MUTAGÊNESE E

CARCINOGÊNESE
Liliane Werle
 Mutagênese
• Mutação:
– alteração do material genético transmitida a
descendência
– Evento raro e ao acaso
– somáticas: mutações passam as células-
filhas
– germinativas: transmissão aos descendentes
– Taxa de mutação:
• assexuados: n de mutacoes por celula
• Sexuados: n de mutacoes por gameta
 Mutação
• Classificação:
– letais, morfológicas, deletérias, mutação
bioquímica, e outras denominadas
condicionais
• Consequência do funcionamento normal/
interação com o meio:
– quando deletérias: mecanismos de reparo:
eliminação
– vantagens adaptativas são conservadas:
seleção natural
 Mutação
• Tipos:
– Microlesões: afetam apenas 1 par de bases
(“pontuais”)
– Macrolesões: envolvem grandes extensões
do DNA (translocações, deleções, inserções,
duplicações, inversões) - em geral
associadas a carcinogênese.
 Mutações pontuais
• Substituições
– Transição
• Substituição de uma purina por outra, ou uma
pirimidina por outra
– Transversão
• Purina por pirimidina ou vice-versa
 Mutações pontuais
– Despurinações: quebra de ligação N-
glicosídica (A e G) com a desoxirribose
• causa: variações térmicas
– Desaminações:
• adenina = hipoxantina; citosina = uracila
 Mutações pontuais
– Tautomerismo
• Isomeria química
• ceto-enolico (timina e guanina)
• amino-iminico (adenina e citosina)
• Pareamento incorreto
 Mutações
• Mutação espontânea
• Mutação induzida
– Agentes químicos
• Análogos de base: semelhança estrutural
• Ação sobre as bases
– Agentes alquilantes: espécies muito reativas, adicionam
grupos alquila em várias posições do DNA;
» Consequências: pareamento incorreto ou perda de
bases
– Agentes intercalantes: promovem distorções do DNA,
adição ou eliminação de bases (modificam a sequência
de leitura)
 Mutação induzida
• Agentes físicos
– Radiação ionizante
• formação de espécies reativas: ejeção de elétrons
– mutações pontuais
– Radiação UV
• transições eletrônicas - modificações químicas
 Efeitos da mutação
• Substituições:
– Com troca de sentido (mis-sense):
• troca o aminoácido: modificação da proteína
sintetizada
– Sem sentido (non-sense):
• sinalizador de finalização – fragmentos peptídeos
não funcionais
– Silenciosa:
• sinônimo: mesmo aminoácido codificado
• Adições ou perdas: mudam o quadro de
leitura
 Macrolesões do DNA
• Amplificação:
– multiplicação de um segmento de DNA
• Duplicação ou inversão:
– segmentos de DNA mais ou menos longos,
modificação do genoma
• Translocações:
– entre cromossomos
 Reparo do DNA
• Reversão direta:
– processo enzimático onde o dano é remediado em
um único passo.
• Reparo por excisão de base:
– varias enzimas – distorção da hélice
– Retirada da base modificada
– Preenchimento e ligação da fita corrigida
– A fita nao danificada é molde
• Recombinação homóloga:
– quando ocorre quebra da dupla fita – homologia das
extremidades – cromossomo irmão
• Síntese translesão: relaxam mecanismos de
fidelidade
Carcinogênese
 Carcinogênese
• Processo multifatorial (exógenos e endógenos);
• Em geral, são necessárias várias mutações para
seu desenvolvimento e progressão
• Alterações podem ser genéticas (mutação) ou
epigenética (alteração da expressão gênica)
• Agentes
– Químicos, radiações e vírus
 Carcinogênese
• Fases:
1 – Iniciação:
• induzida por mutação química/física: ação
genotóxica
• agentes biológicos (vírus)
• célula com mutação permanece “dormente” por
tempo variável
 Carcinogênese
• Fases:
2 – Promoção
• duração variável
• fatores epigenéticos (ativação da expressão
gênica e da atividade mitótica)
• envolve indução da proliferação celular
desordenada
• aumenta número de células com mutação
• início do dano tecidual
• substâncias promotoras: alcalóides do indol,
ciclamato, sacarina, etc.
 Carcinogênese
• Fases:
3 – Progressão tumoral
• baixa estabilidade genética
• mutações adicionais e seleção
• perda da diferenciação celular (morfologia e
função)
• malignidade
 Carcinogênese
• Mutações que levam ao câncer podem
ocorrer em:
– Sequências de DNA potencialmente
oncogênicas
– proto-oncogenes (codificam proteínas que
estimulam o ciclo celular; mutação
dominante).
– genes supressores de tumores (codificam
proteínas que controlam o ciclo celular;
mutação recessiva).
 Carcinogênese
• Avaliação do potencial mutagênico de agentes
químicos
– Testes in vivo: espécies mais usadas: roedores
– dificuldades/limitações:
• a. testes muito demorados (exposição - consequências)
• b. custo
• c. informações nem sempre válidas para humanos
• d. equivalência entre doses de testes e níveis de exposição
humana
 Refências bibliográficas
• DE ROBERTIS, E. M. F.; HIB, J. Bases da
biologia celular e molecular, 3 ed. Rio de
Janeiro: Guanabara Koogan, 2001.
• OGA, S. et al. Fundamentos de
toxicologia, 3 ed. São Paulo: Atheneu,
2008.