Arana

Biologia Celular
e Tecidual para
Odontologia
Moléculas,
Células e Tecidos
i
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Biologia Celular
e Tecidual para
Odontologia
Moléculas,
Células e Tecidos
Victor Arana
Cirurgião-dentista
Mestre e Doutor em Biologia Celular e Tecidual pela Universidade de São Paulo
Professor Titular do Departamento de Biomateriais e Biologia Oral da Faculdade
de Odontologia da Universidade de São Paulo
Vivian Bradaschia
Cirurgiã-dentista
Doutora em Biologia Celular e Tecidual pela Universidade de São Paulo
Pós-doutoranda no Departamento de Biomateriais e Biologia Oral da Faculdade
de Odontologia da Universidade de São Paulo
© 2012, Elsevier Editora Ltda.
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ISBN: 978-85-352-5747-2
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Nota
O conhecimento médico está em permanente mudança. Os cuidados normais de
segurança devem ser seguidos, mas, como as novas pesquisas e a experiência clínica
ampliam nosso conhecimento, alterações no tratamento e terapia à base de fármacos
podem ser necessárias ou apropriadas. Os leitores são aconselhados a checar in-
formações mais atuais dos produtos, fornecidas pelos fabricantes de cada fármaco
a ser administrado, para verificar a dose recomendada, o método e a duração da
administração e as contraindicações. É responsabilidade do médico, com base na
experiência e contando com o conhecimento do paciente, determinar as dosagens e o
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O Editor
CIP-BRASIL. CATALOGAÇÃO-NA-FONTE
SINDICATO NACIONAL DOS EDITORES DE LIVROS, RJ
A679b
Arana, Victor
Biologia celular e tecidual para odontologia : moléculas, células e tecidos / Victor
Arana, Vivian Bradaschia. - Rio de Janeiro : Elsevier, 2012.
328p. : il. ; 24 cm
Inclui bibliografia e índice
ISBN 978-85-352-5747-2
1. Odontologia. 2. Boca - Citologia. 3. Biologia molecular I. Bradaschia,
Vivian. II. Título.
12-2346. CDD: 617.6

CDU: 616.314
Dedicatórias
Aos meus pais, à minha esposa Ruth e ao meu filho Victor André Arana.
Aos meus pais Paulo Trajano e Suzana Bradaschia.
v
Prefácio
O crescente avanço da biologia celular e molecular tornou imprescindível sua incorpo-

ração no ensino de graduação em odontologia. Na atualidade, esses conhecimentos são
necessários não apenas para completar a formação básica de um currículo moderno,
mas para que o aluno possa entender as matérias básicas subsequentes, como fisiologia,
farmacologia, microbiologia, imunologia etc., além das específicas relacionadas com
a biologia oral.
O tempo dedicado ao estudo da biologia celular e molecular, entretanto, é classica-
mente abordado um tanto quanto rapidamente, devido ao espaço dedicado à estrutura e à
função de diversos sistemas e órgãos, para compor um programa completo de histologia,
muitas vezes seguindo o conteúdo ministrado ao curso de medicina.
O presente livro representa uma proposta de disciplina na qual a biologia celular e
molecular é expandida com o intuito de fornecer os conceitos básicos para entender
como uma célula está constituída e como ela funciona, seguido de uma biologia tecidual
moderna, na qual se apresenta a organização das diversas células e da matriz extracelular
para compor os tecidos básicos do organismo. Dessa maneira, o aluno de odontologia
pode dispor da matéria que lhe permitirá compreender os diversos aspectos da biologia
e patologia oral. Na verdade, esse programa já é adotado nas principais escolas de
odontologia do exterior.
Nossa formação em odontologia e em biologia celular e tecidual, aliada à experiência
no ensino de graduação e pós-graduação, bem como na pesquisa em biologia oral, per-
mitiu o direcionamento dos conceitos consagrados de uma biologia celular e tecidual
moderna, não pretendendo, entretanto, transmitir detalhes sobre novas descobertas neste
campo que muda dia a dia.
Esquemas especialmente preparados, bem como micrografias de luz, de fluorescência e
eletrônicas que ilustram a composição estrutural das células e tecidos aparecem dispostos
de maneira didática ao longo do texto. Além disso, muitos dos exemplos apresentados
são dados a partir de células e tecidos da cavidade oral.
Apesar de havermos tentado dosar o grau de complexidade necessário em todos os
capítulos, é inevitável deixar de ter nesta primeira edição assuntos pouco ou excessiva-
mente abordados e falhas em geral, que esperamos detectar com o auxílio dos colegas
e alunos para corrigi-los nas edições futuras.
Victor Arana
Vivian Bradaschia
vii
Apresentação
Há muito que a biologia celular procura relacionar forma e função de uma célula,
evitando tanto o simples isolamento de uma descrição estática como os efeitos relatados
sem fundamentação sobre como e onde ocorrem os processos a eles vinculados.
Contudo, a biologia celular depende da interação e interpretação de conhecimentos abran-
gentes que podem e devem ser tratados em diferentes níveis, conforme os objetivos que
pretendem alcançar. Ou seja, a biologia celular pode enfocar desde indispensáveis requisitos
básicos até compêndios especializados abordando os mais complexos conhecimentos da ciên-
cia moderna. Em qualquer hipótese, é importante evidenciar o competente mérito de trans-
mitir o conhecimento por intermédio de um texto “leve”, sem ser prolixo e rebuscado, mas
associado a figuras e esquemas didáticos e facilitadores da boa leitura e seu aprendizado.
Estas premissas continuam sendo cuidadosamente respeitadas por Victor Arana na
biologia celular e, em especial, na biologia oral. Basta recordar a qualidade singular do
seu exitoso livro Histologia e Embriologia Oral, no qual, em parceria com Eduardo
Katchburian, foi suprida inquestionável lacuna na bibliografia brasileira.
Neste livro Biologia Celular e Tecidual para Odontologia – Moléculas, Células e
Tecidos, em coautoria com Vivian Bradaschia, ambos se dedicam a uma tarefa mais
difícil, porém indispensável, visando uma adequada compreensão dos fundamentos
básicos da biologia oral por docentes, discentes e profissionais da área odontológica.
Não porque estejam excluídos seus talentos e habilidades pessoais especializadas, mas
porque lhes possibilita a plena capacidade para conferir às suas ações uma segurança
que vai das moléculas às células, tecidos, órgãos e ao próprio corpo.
Este precioso compêndio tem a finalidade primordial de oferecer e permitir à classe
odontológica a oportunidade, de maneira rápida, coloquial e ilustrativa, de sentir-se
conscientemente confortável de que atua com modernidade, por mais estratégico, com-
plexo ou trivial que seja cada procedimento executado.
É com esta adquirida cultura intelectual e científica que se valoriza o capital humanís-
tico e profissional, mas que exige um aprendizado permanente amparado pela vocação
dos que se dedicam com entusiasmo ao ensino, à pesquisa e à socialização do saber.
Os conteúdos temáticos dos diferentes capítulos foram adequadamente selecionados,
pois agregam peculiaridades que, no conjunto, permitem uma compreensão integral do
protagonismo celular.
Estou convicto de que este livro é mais uma relevante contribuição que Victor e
Vivian proporcionam à literatura biomédica brasileira e que, uma vez mais, destaca o
pioneirismo da Odontologia da Universidade de São Paulo.
Prof. Dr. Flavio Fava de Moraes

Diretor-geral da Fundação Faculdade de Medicina e Professor Emérito do Instituto de
Ciências Biomédicas da Universidade de São Paulo
Foi Reitor da Universidade de São Paulo, Diretor Científico da Fundação para o
Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) e Secretário da Ciência e
Tecnologia do Estado de São Paulo ix
Sumário
Capítulo Capítulo
1 3
Núcleo Interfásico Membranas Biológicas
Envelope nuclear e poros 1 Estrutura da membrana 43
A lâmina nuclear 5 A Bicamada lipídica 44
DNA Cromossomal – genoma 6 Proteínas da membrana 48
Histonas 8 A Superfície da membrana 50
Nucleossomos 9 Funções da membrana 51
Replicação do DNA 12 Transporte através da
Síntese e processamento do RNA 15 membrana 52
Nucléolo 17 Junções intercelulares 61
Controle da expressão gênica 18 Junções oclusivas 61
Controle transcricional 19 Junções de adesão 63
Controles pós-transcricionais 20 Junções comunicantes 68
Reconhecimento celular: integrinas 70
Capítulo
A lâmina basal 74
2 Capítulo
Ciclo Celular 4
Fases do ciclo celular 22 Compartimentos
Controle do ciclo celular 24 intracelulares
Intérfase 25 e endereçamento
Período G1 25 de proteínas
Período S 27
Organelas associadas a membranas 78
Período G2 28
Endereçamento de proteínas 80
Fase M (Mitose) 29
Peptídios e regiões-sinal 82
Prófase 30
Transporte de moléculas para dentro
Pró-metáfase 31
e fora do núcleo 82
Metáfase 32
O retículo endoplasmático 82
Anáfase 34
Polirribossomos 90
Telófase 34
Glicosilação no RER 91
Citocinese 35
O complexo de Golgi 92
Apoptose 36
Direcionamento de proteínas para a
Características da apoptose 40 xi
exocitose 97
Sumário
Capítulo Capítulo
5 8
Sistema Endossômico- Tecido Epitelial
Lisossômico
Epitélios de revestimento 156
Fagocitose 99 Características gerais dos epitélios
Pinocitose 101 de revestimento 156
Endocitose mediada por receptor 101 Classificação dos epitélios
Vesículas recobertas 103 de revestimento 156
Endossomos prematuros e tardios 107 Algumas funções dos epitélios
Endocitose de colesterol 107 de revestimento 167
Transcitose 109 Epitélios glandulares 167
Lisossomos 111 Características gerais dos epitélios
glandulares 167
Classificação dos epitélios
Capítulo
glandulares 168
6 Algumas funções dos epitélios
glandulares 173
Organização
e Funções do Capítulo
Citoesqueleto
9
Microtúbulos 114
Cílios, flagelos e centríolos 126 Tecido Conjuntivo
Filamentos intermediários 128
Filamentos de actina 130 Células do tecido conjuntivo 179
Proteínas de ligação à actina 135 Célula mesenquimal 180
Fibroblastos 181
Macrófagos 182
Capítulo Mastócitos 185
7 Leucócitos 187
Plasmócitos 187
Matriz extracelular 187
Mitocôndrias
Fibras 187
e Peroxissomos
Substância fundamental 196
Mitocôndrias 143 Lâmina basal 200
Ultraestrutura 144 Integrinas 200
Conversão de energia 147 Variedades de tecido conjuntivo
Peroxissomos 151 propriamente dito 201
Reações oxidativas realizadas Tecido conjuntivo frouxo 201
xii por peroxissomos 152 Tecido conjuntivo denso 201
Sumário
Tecidos conjuntivos de propriedades Capítulo

especiais 202
Tecido adiposo 202 12
Tecido elástico 204
Tecido reticular 204 Tecido Muscular
Tecido mucoso 204 Músculo estriado esquelético 258
Miogênese 258
Capítulo Organização dos músculos estriados
10 esqueléticos 259
Célula (fibra) muscular estriada
esquelética 260
Tecido Cartilaginoso Músculo estriado cardíaco 271
Cartilagem hialina 206 Célula muscular cardíaca 272
Características gerais 206
Matriz 206 Capítulo
Pericôndrio 208
Condrócitos 208 13
Organização 210
Formação e crescimento 211 Tecido Nervoso
Cartilagem elástica 213
Cartilagem fibrosa 213 Os neurônios 282
Corpo celular ou pericário 284
Dendritos 286
Capítulo
Axônio 286
11 Fibras nervosas mielínicas
e amielínicas 287
Tecido Ósseo Histofisiologia do neurônio 291
Condução do impulso
Osso compacto e osso esponjoso 220
nervoso 291
Células do tecido ósseo 220
Neurotransmissores e sinapses 293
Osteoblastos 222
Neuroglia 296
Osteócitos 223
Células 297
Células de revestimento
Astrócitos 297
ósseo 226
Osteoclastos 227 Oligodendrócitos e células
Matriz extracelular 229 de Schwann 299
Fase mineral 230 Microglia 299
Matriz orgânica 231 Células ependimárias 299
Osteogênese ou ossificação 233 Sistema nervoso central 299
Ossificação intramembranosa 233 Sistema nervoso periférico 303
Ossificação endocondral 244 Gânglios 304
Periósteo e endósteo 254
Índice 307 xiii
Inervação e vascularização 255
Núcleo Interfásico 1
28
Sumário
Envelope Nuclear e Poros 1
A Lâmina Nuclear 5
DNA Cromossomal – Genoma 6
Histonas 8
Nucleossomos 9
Replicação do DNA 12
Síntese e Processamento do RNA 15
Nucléolo 17
Controle da Expressão Gênica 18
Controle Transcricional 19
Controles Pós-transcricionais 20
Uma das principais características que diferencia as células eucariontes das procariontes é
a compartimentalização do ácido desoxirribonucleico (DNA) existente nas eucariontes.
O conjunto formado pelo DNA e seu envoltório é denominado núcleo. A existência de um
núcleo nas células está relacionada com vários eventos que ocorrem com o DNA durante
sua transcrição em ácido ribonucleico (RNA). O volume ocupado pelo núcleo em uma
célula é de cerca de 10%, e sua aparência em preparados histológicos está relacionada
com o formato, a polarização e o grau de atividade da célula (Figura 1-1). O envoltório
que separa o DNA do citoplasma é denominado envelope nuclear, constituído por duas
membranas concêntricas.
Envelope Nuclear e Poros

O envelope ou envoltório nuclear, que separa o conteúdo nuclear do citoplasmático
nas células eucariontes, está constituído por duas membranas que delimitam um espaço 1
1 Biologia Celular e Tecidual para Odontologia: Moléculas, Células e TECIDOS
de 10-50 nm de espessura denominado cisterna perinuclear. A membrana externa

continua-se com o retículo endoplasmático rugoso (RER) e apresenta, portanto, ribossomos
ligados à sua face citoplasmática. Desse modo, a cisterna perinuclear continua-se com
a cisterna do RER, apresentando o mesmo conteúdo. A membrana interna, por sua vez,
apresenta, na sua face voltada para o interior do núcleo, um espessamento chamado
lâmina nuclear, que será visto mais adiante (Figuras 1-2 e 1-3).
As membranas do envelope nuclear apresentam 30% de lipídios e 70% de proteínas.
Os lipídios são principalmente fosfolipídios (90%), enquanto triglicerídeos, colesterol e
ésteres de colesterol estão presentes em proporções menores. As proteínas são as mes-
mas encontradas na membrana do RER, sendo uma delas a glicose-6-fosfatase e duas
pequenas cadeias de transporte de elétrons: a cadeia do citocromo P-450 e a cadeia do
citocromo b5. Nestas membranas, as porções glicídicas das proteínas estão voltadas
para a cisterna perinuclear.
Figura 1-1 Célula eucarionte. Estão apontados o núcleo e o citosol adjacente.

A. Microscopia de luz; B. Microscopia eletrônica de transmissão.
Figura 1-2 Microscopia

eletrônica de transmissão. Envelope
nuclear apresentando poros
nucleares.
2
Figura 1-3 Esquema da

disposição da lâmina nuclear e
a cromatina no núcleo.
Uma característica notável do envoltório nuclear é sua descontinuidade. Ele é inter-

rompido por poros, os quais se formam pela fusão das duas membranas. Os poros são
importantes para o tráfego de macromoléculas entre o núcleo e o citoplasma em ambas
as direções. O número e a distribuição dos poros variam com o tipo de célula e seu estado
funcional, bem como com o lado do envelope nuclear com relação ao citoplasma e a
polarização da mesma (Figura 1-4). Assim, os poros podem cobrir 1% a 25% da área
total do envelope nuclear.
Os poros não são, entretanto, meros orifícios, pois estão associados a cerca de
100 proteínas que formam os complexos de poro nuclear. Estes apresentam uma
característica simetria octogonal com diâmetro externo de 120 nm e diâmetro interno de
9 nm. As proteínas que constituem os complexos de poro se denominam, no conjunto,
Figura 1-4 Microscopia

eletrônica de transmissão.
Criofratura mostrando poros
nucleares distribuídos no
envelope nuclear de um
osteoblasto.
3
nucleoporinas. Elas estão dispostas formando dois anéis periféricos, um deles ligado à
superfície nuclear e o outro à superfície citoplasmática do envelope. Cada subunidade do
anel é conectada por uma subunidade colunar, a qual se ancora na bicamada lipídica,
nos pontos onde se fundem as duas membranas do envelope nuclear, por meio de uma
subunidade luminal, que se projeta para o lume da cisterna perinuclear, enquanto outra,
a subunidade anular, projeta-se radialmente, por uma curta distância, para o centro
do poro. Além disso, estruturas filamentosas ligadas às proteínas dos anéis dirigem-se
tanto para o citoplasma (fibrilas citosólicas) como para o interior do núcleo (fibrilas
nucleares), sendo que, do lado nuclear, ligam-se a uma proteína anular, constituindo a
cesta nuclear, com aspecto de cesta de basquete (Figura 1-5).
Um constante e seletivo tráfego ocorre entre o citosol e o compartimento nuclear nos
dois sentidos. Várias proteínas atuam no núcleo (histonas, DNA e RNA polimerases,
proteínas reguladoras, proteínas envolvidas no processamento do RNA), as quais são
sintetizadas no citosol. Por outro lado, RNAs sintetizados no núcleo são exportados
para o citosol.
A seletividade para a importação de moléculas do citosol para o núcleo também
depende de sinais de localização nuclear. A molécula precisa conter em sua sequência
de aminoácidos algumas sequências-sinal que podem estar localizadas em diferentes
posições, geralmente constituídas por quatro a oito aminoácidos ricos em lisina e argi-
nina, os quais têm carga positiva, bem como em prolina. Estas sequências curtas
estão separadas por cerca de 10 aminoácidos. Assim, os sinais devem formar uma alça
na superfície da proteína.
O transporte de grande parte das moléculas entre o núcleo e o citosol ocorre ativa-
mente, em um processo que requer hidrólise de trifosfato de guanosina (GTP, do
inglês guanosine triphosphate), mediante a atividade da Ran, uma GTPase (proteína
que hidrolisa o GTP) monomérica. A molécula a ser transportada se liga a receptores
nucleares que possuem dois domínios, um que se liga à molécula e outro, à Ran. O
receptor que se liga à molécula que está no citosol e deve ser importada ao núcleo é
Figura 1-5 Representação das moléculas que compõem o complexo de poro nuclear.
4
Figura 1-6 Representação do tráfego de moléculas através do envelope nuclear.

A. Uma molécula é importada do citosol para o núcleo. B. Uma molécula é exportada
a partir do núcleo para o citosol.
chamado importina, sendo denominado exportina o receptor que se liga a moléculas

transportadas no sentido inverso. Estes receptores direcionam a interação inicial da
molécula com o complexo de poros. Elas se ligam aos sinais de localização nuclear e
ajudam no direcionamento da molécula ao poro. Desse modo, a proteína é ativamente
transportada através do poro nuclear, em um processo no qual a GTPase Ran encontra-se
dos dois lados, tanto no citosol como no interior do núcleo, podendo se unir a difosfato
de guanosina (GDP, do inglês guanosine diphosphate) ou a GTP (Figura 1-6).
As moléculas de pequeno tamanho se difundem passivamente pelos complexos de
poro nuclear. Entretanto o tamanho limitado dos poros restringe o tráfego de moléculas
maiores que são formadas no interior do núcleo e devem ser exportadas para atuarem no
citosol. Nesses casos, o transporte destes complexos deve ser mediado pelas proteínas
transportadoras presentes no poro nuclear que possibilitam esse tráfego.
A exportação de subunidades do ribossomo e de moléculas de mRNA através dos
poros também requer um processo seletivo, o que indica que o poro também contém
receptores que reconhecem moléculas de RNA e/ou proteínas a eles ligadas, destinadas
ao citosol. Em todo caso, como o tráfego para e desde o núcleo é realizado através dos
poros, as subunidades ribossomais e as moléculas proteicas são transportadas na sua
conformação final, diferentemente do transporte de proteínas para o interior de organelas,
quando estas devem ser previamente desdobradas (Capítulo 4).
Os sinais de localização nuclear das proteínas do citosol destinadas ao núcleo são,
às vezes, inativados por fosforilação ou pela ligação de algumas proteínas citosólicas
inibitórias. Desse modo, são ancoradas no citosol ou seus sinais de localização nuclear
são ocultados. Quando é recebido o estímulo apropriado, a proteína é liberada e trans-
portada para o núcleo.
A Lâmina Nuclear
Uma rede fibrosa com 10-20 nm de espessura, a lâmina nuclear, está associada à
membrana interna do envelope nuclear, interrompendo-se nos poros. A lâmina nuclear
(Figura 1-7) é formada por proteínas denominadas laminas, dos tipos A, B e C. 5
Figura 1-7 Lâmina nuclear.

Microscopia eletrônica de
transmissão.
As laminas são compostas por filamentos intermediários, os quais apresentam um

domínio-bastão central mais longo do que os outros filamentos intermediários (citoque-
ratinas, por exemplo). A lamina B possui uma porção lipídica que se insere na membrana
interna do envelope nuclear, enquanto as laminas A e C se associam a essa membrana.
As laminas possuem um sinal de transporte que as direciona do citoplasma, onde são
sintetizadas para o núcleo. Durante a mitose, ocorre a fosforilação de vários resíduos de
serina, sendo desestruturada a rede de laminas. Após o término da mitose, os resíduos
são desfosforilados e a rede é reestruturada.
Existem alguns peptídeos associados às membranas do envelope nuclear que se
associam às laminas (peptídeos associados às laminas). Estas associações têm como
principal função a regulação da arquitetura nuclear, mediando a ancoragem da cromatina
compactada à periferia do núcleo. Além disso, é provável que os peptídeos associados
às laminas possam exercer algum papel no controle da expressão de genes.
DNA CROMOSSOMAL – Genoma

A molécula de DNA é um polímero linear muito longo, não ramificado, constituído por
milhões de nucleotídeos, arranjados em uma sequência irregular, em cuja ordem linear
está contida a informação genética da célula. Os nucleotídeos pertencem apenas a quatro
tipos, chamam-se desoxirribonucleotídeos, e contêm as bases adenina (A), citosina
(C), guanina (G) e timina (T). Os nucleotídeos são unidos por ligações fosfodiéster
covalentes que ligam o carbono 5’ de um grupo desoxirribose ao carbono 3’ do próximo.
Como a molécula de DNA é uma dupla-fita, formam-se pares de bases complementares
entre A e T e entre G e C, sendo as duas fitas unidas pelas pontes de hidrogênio entre as
bases dos nucleotídeos (Figura 1-8).
Cada molécula de DNA está compactada em um cromossomo separado. A informação
total armazenada nos cromossomos de um organismo constitui seu genoma. O genoma
humano contém em torno de 3 × 109 pares de nucleotídeos organizados em 24 cromos-
6 somos. Portanto existem 24 moléculas de DNA diferentes que, se estendidas, teriam
Figura 1-8 Representação

de um trecho da molécula
de DNA. À esquerda,
trecho de uma molécula
de DNA estendida. À
direita, a mesma molécula
é retorcida de modo a
formar uma dupla hélice.
um comprimento total de 1,7 a 8,5 cm. Uma célula humana possui 46 cromossomos e

6 × 109 pares de nucleotídeos. No núcleo interfásico, os cromossomos estão ativos na
síntese de RNA, portanto estão menos condensados do que na mitose. Entretanto uma
molécula de DNA deve, também, propagar-se fielmente de uma geração para outra.
Para isso a molécula de DNA requer uma sequência nucleotídica específica, a origem
de replicação, um centrômero, que se liga ao fuso mitótico durante a divisão celular,
e o telômero, em cada uma das extremidades do cromossomo (Figura 1-9).
Figura 1-9 Representação das regiões

de um cromossomo.
7
Figura 1-10 Representação do splicing de uma molécula de RNA.
Como a função principal do genoma é especificar moléculas de RNA, porções selecio-

nadas da sequência nucleotídica do DNA são copiadas em uma sequência nucleotídica
de RNA correspondente. Cada região da dupla hélice de DNA que contém o código para
a produção de uma molécula de RNA funcional constitui um gene.
Embora a maioria dos genes possua mais de 100.000 pares de nucleotídeos de exten-
são, existem genes com mais de 2 milhões de pares de nucleotídeos. Entretanto, como
são necessários apenas 1.000 pares para codificar uma proteína de tamanho médio
(300-400 aminoácidos), grande parte da molécula de DNA consiste em longos segmentos
não codificantes (íntrons), que se alternam com os segmentos relativamente curtos de
DNA codificante (éxons).
Inicialmente, a molécula de RNA é sintetizada a partir da sequência completa de
DNA, isto é, incluindo éxons e íntrons. Por isso a molécula resultante chama-se trans-
crito de RNA. O processo de remoção dos íntrons da molécula chama-se splicing
(Figura 1-10).
As longas moléculas de DNA não estão estendidas no núcleo, pois o seu comprimento
ultrapassaria o tamanho deste em várias centenas de vezes. Elas estão organizadamente
empacotadas, com o auxílio de proteínas especializadas, o que as protege de serem
severamente emaranhadas ou quebradas. Essas proteínas que se ligam ao DNA, consti
tuindo, no conjunto, a cromatina, pertencem a dois grupos: as histonas e as proteínas
cromossomais não histônicas. As histonas estão presentes em grande quantidade, sendo
que sua massa total na cromatina é igual à do DNA.
Histonas
As histonas são moléculas muito pequenas, com uma grande proporção de aminoácidos
positivamente carregados (lisina e arginina), cargas que as auxiliam a se ligarem forte-
mente à molécula de DNA (que tem muitas cargas negativas), independentemente da
8 sequência nucleotídica. Os cinco grupos de histonas são divididos entre histonas H1
Figura 1-11 Estrutura de um octâmero de histonas.
e histonas nucleossômicas. As histonas nucleossômicas são pequenas proteínas, com

102 a 135 aminoácidos, designadas como H2A, H2B, H3 e H4, enquanto as histonas
H1 são maiores, contendo ao redor de 220 aminoácidos.
As histonas desempenham importante papel na compactação organizada do DNA.
Entretanto essa compactação não é uniforme ao longo de toda a molécula, sendo que
a maneira como uma região do genoma é compactada pode influenciar a atividade dos
genes contidos nessa região (Figura 1-11).
Nucleossomos
Os nucleossomos são estruturas compostas pela associação entre um núcleo de
proteínas histônicas e a cromatina que se enrola sobre ele. Estes complexos são
formados com o intuito de compactar a cromatina. Cada um dos núcleos tem forma
de disco, com aproximadamente 10 nm de diâmetro e 6 nm de altura, contendo duas
moléculas de cada uma das quatro histonas nucleossômicas, constituindo, portanto,
um octâmero de histonas. Em volta do octâmero se enrola, por duas vezes, a dupla
hélice do DNA. A molécula de DNA, após se enrolar em um octâmero, segue um
curto trajeto, em geral de até 80 pares de nucleotídeos, para se enrolar em outro
octâmero. Essa porção da dupla hélice de DNA entre dois octâmeros chama-se DNA
de ligação, o qual pode variar em extensão devido a que a flexibilidade local da
dupla fita de DNA determina a posição de cada nucleossomo. Se for considerado
um segmento de vários nucleossomos com seus DNAs de ligação, esta porção da
molécula adota a forma de contas de um rosário, com diâmetro de 10 nm (o diâmetro
dos nucleossomos).
Entretanto, o grau de compactação da molécula de DNA é ainda maior: os nucleos-
somos são compactados uns sobre os outros, formando arranjos regulares em forma de
solenoide, nos quais as histonas desempenham importante papel. Os nucleossomos são
unidos pelas ligações entre as caudas das histonas H4 de cada complexo, além da ligação 9
Figura 1-12 Estrutura dos nucleossomos.
entre as histonas H1 e o DNA. A fibra de 10 nm se enovela, constituindo a fibra

de 30 nm, que é o segundo nível de compactação. Como o enovelamento segue um
padrão helicoidal, cada volta da espiral contém seis nucleossomos organizados radial-
mente, ficando as H1 no centro da fibra de 30 nm. As fibras de 30 nm, entretanto, apre-
sentam curtos trechos nos quais o enovelamento está interrompido, possivelmente pela
ligação, nesses locais, de outras proteínas ligadoras de sequências específicas de DNA
(Figura 1-12).
Apesar desses dois níveis de compactação, uma fibra de 30 nm esticada alcançaria
um comprimento de 0,1 cm, que excederia o diâmetro de um núcleo em mais de 100
vezes. Assim, as fibras de 30 nm são flexionadas e organizadas, compactando ainda
mais a cromatina. Acredita-se que outras proteínas participariam dessa organização,
embora este aspecto da conformação da cromatina não seja completamente entendido
(Figura 1-13).
Figura 1-13 Sequência de compactação da molécula de DNA. A molécula de DNA se

enrola em histonas para se compactar, reduzindo seu comprimento. Uma vez associado
às histonas, o complexo sofre uma série de dobramentos e enovelamentos de modo que,
10 ao final do processo, ocupe espaço muito menor ao que ocupara no estado inicial.
Além de organizarem o DNA, as histonas também podem regular o grau de compac-
tação da cromatina no núcleo. Cada uma das histonas possui uma cauda de aminoácidos
com terminação N’, que se estende para fora do conjunto DNA-histonas. Essas caudas
estão sujeitas a modificações que controlam a estrutura e a função da cromatina, a
serem detalhadas adiante. Existem mecanismos de afrouxamento desse enovelamento
do DNA ao redor das histonas, por meio da atuação de complexos de remodelação da
cromatina dependentes de trifosfato de adenosina (ATP). Estes complexos movem deli
cadamente o DNA com relação ao núcleo de histonas de forma temporária, permitindo,
dessa forma, que porções de DNA dos nucleossomos sejam expostas a outras proteínas.
Os nucleossomos podem ter algumas de suas histonas ou todo o octâmero removido ou
substituído por ação de proteínas denominadas chaperonas de histonas. Esses meca-
nismos de remodelação da cromatina são importantes à medida que determinados genes
são ativados ou inativados na célula.
Outro mecanismo pode regular o nível de condensação do DNA: as modificações
covalentes das caudas das histonas executadas por enzimas específicas. Alguns amino
ácidos lisina na porção N-terminal das caudas podem sofrer acetilação ou metilação (o
que diminui ou aumenta a condensação, respectivamente), e as serinas podem sofrer
fosforilação. Estas modificações têm como objetivo controlar a expressão gênica e, por
fim, a função da célula.
Existem níveis distintos de compactação da cromatina no núcleo interfásico quando
observado ao microscópio de luz: em algumas regiões, aparece altamente condensada,
constituindo a heterocromatina, enquanto o restante, menos condensado, chama-se
eucromatina. Toda a heterocromatina é funcionalmente (transcricionalmente) inativa,
enquanto somente 10% da eucromatina são ativos, porção esta ainda menos conden-
sada do que o restante da eucromatina. A cromatina está organizada em cromossomos,
mas estes não são visíveis no núcleo interfásico devido a estarem dispostos em forma
estendida, fina e emaranhada (Figura 1-14).
Figura 1-14 Diferentes níveis

de compactação da cromatina no
núcleo.
11
Replicação do DNA
Como já mencionado, as regiões da dupla hélice de DNA que produzem moléculas de
RNA funcionais constituem os genes, os quais são distribuídos para cada célula-filha
quando a célula se divide. Portanto a célula necessita fazer uma cópia precisa dos seus
genes antes de se dividir. A replicação do DNA em mamíferos ocorre em taxas de
polimerização de aproximadamente 50 nucleotídeos/segundo.
As sequências de nucleotídeos de uma fita de DNA são copiadas por pareamento
complementar de bases (A-T e G-C) em uma sequência complementar. Para tanto, as
duas fitas da dupla hélice de DNA devem ser separadas, pelo menos transitoriamente,
de modo que cada nucleotídeo presente na fita exposta de DNA seja reconhecido por
um nucleotídeo complementar, não polimerizado, estando as pontes de hidrogênio das
bases da fita original, bem como da nova fita, expostas para que ocorra o pareamento.
Assim, os nucleotídeos a serem pareados são alinhados para a sua polimerização, a qual
é catalisada enzimaticamente pela DNA polimerase. Portanto as duas fitas do DNA
original, chamadas de fitas parentais, são copiadas, originando duas moléculas-filhas
de dupla fita. Entretanto, em cada dupla fita resultante, somente uma fita é recém-sinte-
tizada, enquanto a outra é mantida a partir de uma das fitas parentais. Por esse motivo
a replicação do DNA é chamada de semiconservativa (Figura 1-15).
Deve ser também considerado, a respeito do processo de replicação do DNA, que
nem todas as moléculas de DNA do núcleo se replicam ao mesmo tempo. Isso significa
que nem todas as regiões da mesma molécula estão no mesmo estado de replicação.
Esta última característica faz que uma molécula de DNA possa se replicar por diversos
Figura 1-15 Duplicação semiconservativa da molécula de DNA. Após a separação

das duas fitas em um determinado trecho da molécula de DNA, nucleotídeos contendo
bases complementares ligam-se às fitas parentais, obtendo-se duas novas duplas fitas.
12
pontos diferentes, porém de forma simultânea. Como a velocidade de replicação é de
50 nucleotídeos/segundo, se a molécula inteira de DNA fosse replicada de ponta a ponta
a partir de um único ponto, o processo levaria tempos muito longos. Calcula-se que, se
fosse dessa maneira, um cromossomo levaria ao redor de um mês para se replicar.
Os locais de onde parte da molécula de DNA começa a se replicar se denominam
origens de replicação. Assim, várias unidades de replicação ou réplicons iniciam
simultaneamente a replicação da molécula, constituindo, o conjunto deles, as famílias
de réplicons. Como nem todos os locais começam a replicação ao mesmo tempo,
diferentes famílias de réplicons iniciam o processo em tempos diferentes. Apesar disso,
não existe a possibilidade de um descontrole que eventualmente levaria a que alguns
réplicons pudessem se replicar mais do que uma vez.
A replicação do DNA é bidirecional, isto é, uma vez iniciada a replicação nas ori-
gens, esta se propaga por ambas as fitas, nos dois sentidos, até encontrar os extremos
das fitas em formação dos réplicons vizinhos. Como já mencionado, as duas fitas do
DNA devem separar-se para serem copiadas. Assim, a região de separação das fitas
adota uma forma de “Y”, sendo chamada, por isso, forquilha de replicação do DNA.
Devido à orientação antiparalela das duas fitas de DNA na dupla hélice, uma vez estas
separadas, seria necessário que uma das novas fitas crescesse na direção 5’-3’ e a outra
na direção 3’-5’, precisando, para isso, de duas enzimas DNA-polimerases diferentes.
Entretanto, como a sequência usual ocorre na direção 5’-3’, não é possível a polimeri-
zação na direção contrária.
Levando em consideração este modelo de replicação, uma vez que a forquilha foi
aberta, a fita parental 3’-5’ pode ser copiada continuamente, chamada, por isso, fita
molde líder, enquanto a fita parental 5’-3’ tem que ser copiada em forma intermitente,
por trechos ou fragmentos, sendo denominada fita molde retardatária; os fragmentos
de cada fita retardatária recém-sintetizada são chamados de fragmentos de Okazaki.
(Figura 1-16)
Figura 1-16 Origens de replicação do DNA e direções em que a atividade se propaga

nas duas fitas.
13
A síntese das novas fitas de DNA é feita pela ação de umas enzimas, as DNA-polime-
rases. Para catalisarem essa síntese, os precursores (desoxirribonucleotídeos) devem
estar presentes sob uma forma trifosfatada, isto é, como trifosfatos de desoxirribonu-
cleotídeos. Estes são: dATP, dCTP, dTTP e dGTP, contendo as bases adenina (A),
citosina (C), timina (T) e guanina (G), respectivamente. Um fato importante é que
esses precursores são trifosfatados enquanto livres, mas tornam-se monofosfatados
quando incorporados na nova fita de DNA; desse modo, um dos fosfatos excedentes
fornece energia para a síntese de DNA, enquanto o outro fosfato é liberado como
fosfato inorgânico.
Existem várias DNA-polimerases, tendo sido identificadas cinco destas enzimas nas
células eucariontes. As DNA-polimerases a e d participariam da replicação do DNA
nuclear, enquanto a DNA-polimerase g seria responsável pela replicação do DNA
mitocondrial. Já as DNA-polimerases ε e b participariam da reparação do DNA.
Entretanto, além das DNA-polimerases, são necessárias outras enzimas. Como o
processo se inicia com o desenrolamento da dupla fita, as DNA-helicases trabalham na
frente da DNA-polimerase, desenrolando progressivamente as fitas como uma alavanca.
Parece que duas DNA-helicases atuam simultaneamente, uma deslizando ao longo da
fita líder e a outra, ao longo da fita retardatária. Uma vez separada a dupla-fita, as
proteínas ligadoras de DNA-fita simples ligam-se às fitas expostas de DNA, porém
sem cobrir suas bases, permitindo que estas fiquem expostas para servirem como moldes.
Estas enzimas não conseguiriam abrir a dupla hélice, mas sua ação é fundamental para
estabilizar as fitas desenroladas.
Quando se inicia o processo de síntese da fita cópia, para produzir a fita inicia-
dora pareada, é necessária a enzima DNA-primase, que utiliza ribonucleosídeos
trifosfatos para a síntese de RNA-iniciadores ou primers. Estes RNA-iniciadores
têm a proximadamente 10 nucleotídeos e são feitos espaçosamente na fita retar-
datária para iniciar um fragmento de Okazaki. A síntese de cada fragmento de
Okazaki termina quando a DNA-polimerase desliza até o RNA-iniciador preso na
extremidade 5’ do fragmento anterior. Um sistema especial de reparação atua para
degradar o RNA- iniciador e substituí-lo por DNA. A seguir, a enzima DNA-ligase
une a extremidade 3’ do novo fragmento de DNA à extremidade 5’ do fragmento
anterior. Desse modo, a DNA-primase está diretamente ligada à DNA-helicase,
formando uma unidade na fita retardatária denominada primossomo. Propulsionado
pela DNA-helicase, o primossomo se desloca com a forquilha, sintetizando os RNA
-iniciadores.
Outro aspecto deve ser lembrado. Embora seja usual imaginar a dupla fita de DNA
plana como uma escada, ela é uma hélice. É, portanto, desconsiderado o problema
do enrolamento: cada 10 pares de bases replicados na forquilha correspondem a uma
volta completa ao redor do eixo de uma dupla hélice parental. Isso levaria ao giro na
dupla fita original na frente da forquilha, ou seja, a um superenrolamento. Para impedir
que voltas adicionais ocorram, um suporte giratório é formado na dupla hélice de
DNA por proteínas conhecidas como DNA-topoisomerases. As DNA-topoisomerases
funcionam como uma nuclease reversível que se adiciona covalentemente a um fosfato
no DNA, quebrando, assim, a ponte fosfodiéster da fita. Como essa ligação covalente
14
retém a energia da ponte fosfodiéster clivada, a reação de clivagem é reversível,
sendo que a nova ligação é rápida, não necessitando de energia adicional. A DNA
-topoisomerase-I quebra as pontes fosfodiéster das fitas simples, permitindo que dois
segmentos da hélice de DNA girem livremente uma em relação à outra, utilizando a
ponte fosfodiéster da fita oposta à quebra como um ponto de apoio giratório. A DNA
-topoisomerase-II ou DNA-girase forma, simultaneamente, uma ligação covalente
com as duas fitas da hélice do DNA, promovendo uma quebra transitória da dupla
fita da hélice.
Como o DNA está ligado a outras proteínas, estas também devem ser replicadas.
Uma vez que a molécula de DNA se encontra organizada em nucleossomos, a
montagem do DNA recém-replicado em nucleossomos parece ocorrer logo atrás
da forquilha de replicação de tal maneira que, conforme avança, a fibra nucleos-
sômica vai sendo imediatamente reestruturada nas duas novas moléculas de DNA
nascentes.
Síntese e Processamento do RNA

A replicação do DNA ocorre na fase S do ciclo celular, isto é, antes da divisão celular
(Capítulo 2). Entretanto, no núcleo interfásico, a principal função de um cromossomo,
por meio do DNA do qual é formado, é servir como molde para a síntese de moléculas
de RNA, passando, desse modo, a informação genética para as várias funções da célula.
Por isso a atividade na síntese de RNA é aproximadamente 20 vezes maior do que aquela
verificada durante a replicação do DNA.
A síntese proteica como um todo começa no núcleo, com a transcrição do DNA,
processo que resulta na síntese do RNA. Geram-se, assim, o RNA mensageiro ou mRNA
(que leva a informação para a síntese proteica), o RNA transportador ou tRNA e o
RNA ribossômico ou rRNA, ambos com funções estruturais e catalíticas. A transcrição
do DNA é realizada pela ação de algumas enzimas, as RNA-polimerases, que sintetizam
uma cópia de RNA a partir de parte da molécula de DNA. Existem 3 RNA-polimerases,
sendo a RNA- polimerase-II a que transcreve um gene, cujos RNAs serão traduzidos
em proteínas. A RNA-polimerase-I produz os grandes RNAs ribossomais, enquanto a
RNA-polimerase-III produz vários RNAs estáveis, muito pequenos, incluindo o rRNA
5S e os tRNAs.
A RNA-polimerase-II requer a ajuda de algumas proteínas adicionais para executar sua
função – os fatores de transcrição. Estes fatores são essenciais para o posicionamento
correto da RNA-polimerase-II na região promotora, auxiliam na separação das fitas de
DNA e permitem o deslizamento da polimerase durante a transcrição. Existem fatores
de transcrição que são importantes em praticamente todos os processos transcricionais
e consistem em um conjunto de proteínas que atuam juntas com o papel de integrarem
todos os elementos que agem durante a transcrição. A este conjunto de fatores de trans-
crição é dado o nome fatores de transcrição da polimerase-II (TFII).
Existem, na molécula de DNA, regiões específicas da cadeia nas quais sequências
determinam onde a síntese de RNA deve ser iniciada. Cada uma dessas sequências
15
Figura 1-17 Transcrição da

sequência da molécula de DNA
em RNA mensageiro.
se denomina promotor e nele se liga firmemente a RNA-polimerase. Previamente

a esta ligação, uma sequência formada pelos nucleotídeos T e A alternados deve ser
reconhecida. Esta região é mais conhecida como sequência TATA ou TATA box e fica
situada há 25 nucleotídeos da região promotora. À TATA box liga-se uma subunidade do
fator de transcrição acoplado à polimerase, a TBP (proteína de ligação à TATA). Com
a ligação da polimerase em seguida, abre-se uma região específica da dupla hélice do
DNA, expondo os nucleotídeos de cada fita da molécula de DNA aos monômeros de
ribonucleosídeos trifosfatados disponíveis, dois dos quais são ligados pela RNA-poli-
merase para iniciar a cadeia de RNA. Uma vez ligados esses primeiros nucleotídeos,
a RNA-polimerase se desloca pausadamente ao longo do DNA, na direção 5’-3’,
abrindo mais a dupla hélice e expondo, assim, uma região maior para a síntese do
RNA continuar. O processo de alongamento continua até a RNA-polimerase chegar
em uma sequência especial do DNA, denominada sinal de parada ou terminação,
onde para o deslocamento da RNA-polimerase, deixando livre a molécula de DNA,
que refaz sua dupla hélice enquanto é liberada a recém-sintetizada cadeia de RNA
(Figura 1-17).
Embora se pudesse pensar que duas diferentes moléculas de RNA poderiam ser copia-
das a partir de qualquer região da dupla hélice do DNA, ou seja, uma para cada fita da
hélice exposta, na verdade somente uma fita do DNA é usada como molde. A sequência
de nucleotídeos que constitui o promotor é assimétrica entre as duas fitas e, portanto,
apenas uma das fitas pode ser transcrita. Isto determina que a fita de RNA resultante
seja equivalente à fita de DNA oposta que não serviu como molde.
Com a transcrição, a molécula de RNA retém toda a informação da sequência
de DNA da qual foi copiada. A quantidade de RNA produzida de uma determinada
região de DNA é controlada pelas proteínas reguladoras de genes, as quais se ligam
a sítios específicos do DNA. Isso significa que em um determinado momento algum
gene está sendo transcrito para produzir RNA em grandes quantidades, enquanto
16 outros genes não estão sendo transcritos. Além disso, posteriormente cada molé-
cula de mRNA pode ser traduzida em milhares de cópias de uma cadeia peptídica
(proteína).
Antes da tradução da molécula de mRNA em uma cadeia polipeptídica ocorre o
splicing. Uma molécula de mRNA resultante da transcrição está composta por regiões
codificadoras (éxons), intercaladas com regiões não codificadoras (íntrons). Essa
molécula chama-se transcrito primário de RNA, enquanto o conjunto de transcritos
primários é chamado de RNA nuclear heterogêneo (hnRNA). O conjunto de hnRNA
enrola-se rapidamente em volta de um complexo proteico, condensando-se e formando
partículas. Antes dessas moléculas de RNA deixarem o núcleo, as quais se dirigem
para o citoplasma, um processo enzimático de processamento de RNA remove todas
as sequências de íntrons, deixando as moléculas mais curtas, constituídas apenas
pelos éxons. O núcleo da célula possui também muitos complexos de proteínas com
pequenos RNAs (com menos de 250 nucleotídeos), chamados de ribonucleoproteínas
nucleares pequenas (snRNPs). No splicing do transcrito primário de RNA, algumas
snRNPs se ligam, montando um complexo denominado splicessomo, que efetua a
excisão do íntron na forma de um laço. Frequentemente uma célula pode processar
de diferentes maneiras um transcrito primário, produzindo diferentes cadeias polipep-
tídicas a partir de um mesmo gene, denominadas isoformas de uma dada proteína.
Este processo, que é limitado a apenas alguns tipos de proteínas, chama-se splicing
alternativo. O transporte dos mRNAs para o citoplasma é retardado até que o splicing
seja completado.
Nucléolo
Os nucléolos são estruturas esféricas que estão presentes no núcleo. Devido ao seu tama-
nho (1-7 mm) podem ser vistos ao microscópio de luz, sendo particularmente evidentes
nas células que sintetizam proteínas ativamente, como as células dos embriões ou aquelas
dos tumores malignos.
O nucléolo está constituído principalmente por proteínas e rRNA, que vão compor
as subunidades ribossômicas, além de pequena quantidade de DNA que contém os genes
codificadores dos rRNAs, chamado DNA ribossômico (rDNA). São também encontradas
proteínas e RNAs que participam da transcrição e das modificações pós-transcricionais
dos rRNAs, entre os quais estão RNAs nucleolares de baixo peso molecular (snoRNAs),
bem como algumas proteínas estruturais do nucléolo.
O nucléolo contém três componentes ultraestruturalmente distintos: o centro fibrilar
pouco denso, constituído por fibrilas finas com 4-8 nm de diâmetro, o componente fibri-
lar denso, contendo fibrilas muito finas, com 3-5 nm de diâmetro, e o componente granular,
formado por grânulos com 10-15 nm de diâmetro. O centro fibrilar contém DNA que não
está sendo transcrito ativamente, o componente fibrilar denso contém moléculas de RNA
sendo sintetizadas e o componente granuloso contém partículas ribossomais precursoras
maduras (Figura 1-18).
Estão presentes no nucléolo grandes alças de DNA, das quais emanam vários
cromossomos, e cada uma delas contém um agrupamento de genes de rRNA. Esses
agrupamentos são conhecidos como regiões organizadoras nucleolares (NORs). 17
Figura 1-18 Estrutura do

nucléolo.
Os genes de rRNA são transcritos nas NORs pela RNA-polimerase-I e cada um

produz o mesmo transcrito primário de RNA. Esse transcrito, conhecido como
rRNA 45S, possui aproximadamente 13.000 nucleotídeos de extensão. Antes de
sair do núcleo, o rRNA 45S é clivado enzimaticamente para dar origem a cada uma
das moléculas finais de rRNA: o rRNA 28S (com 5.000 nucleotídeos), o rRNA
18S (com 2.000 nucleotídeos) e o rRNA 5,8S (com 160 nucleotídeos); a porção
remanescente de cada transcrito primário (aproximadamente 6.000 nucleotídeos) é
degradada no núcleo. Outro rRNA, o rRNA 5S (com 120 nucleotídeos) é codificado
separadamente, fora do nucléolo, pela RNA-polimerase-III, migrando depois para
o nucléolo.
Aproximadamente 50 tipos diferentes de proteínas são adicionados aos rRNAs 28S,
5,8S e 5S para formar a subunidade maior do ribossomo, enquanto 33 tipos de proteínas
adicionam-se ao rRNA 18S para formar a subunidade menor. A subunidade menor
torna-se madura antes que a subunidade maior. Os estágios finais de maturação do
ribossomo envolvem a exportação das subunidades para o citoplasma.
Controle da Expressão Gênica

O DNA de um organismo codifica todas as moléculas de proteínas e de RNA necessárias
para formar todas suas células. Entretanto uma dada célula deve saber como os elementos
da sequência de DNA devem ser montados, ou seja, em que condições cada produto
gênico é sintetizado e, uma vez sintetizado, o que será por ele executado.
Os diferentes tipos celulares diferem entre si tanto em estrutura como em função.
Um exemplo disso é considerar duas células tão diferentes quanto um neurônio e
um linfócito, embora ambas contenham o mesmo genoma. Deve ser considerado,
entretanto, que ocorreram mudanças na expressão gênica e que isso possibilitou o
fenômeno de diferenciação celular, geralmente irreversível. Assim, as células passam
18 a apresentar diferentes fenótipos e funções porque sintetizam e acumulam diferentes
conjuntos de moléculas de RNA e de proteínas. Elas geralmente fazem isso sem alterar
a sequência do seu DNA, preservando, portanto, o seu genoma. Estudos do número de
sequências de mRNA diferentes de uma célula eucarionte sugerem que estas sintetizam
10.000 a 20.000 proteínas diferentes, o que significa que proteínas gerais a todas as
células apresentam-se em quantidades mais ou menos constantes em todas elas. Em
contraste, proteínas específicas são sintetizadas apenas em um tipo celular e estas não
podem ser detectadas em outros tipos de células, mesmo utilizando métodos muito
sensíveis de detecção. Um exemplo disso é a hemoglobina, que está presente somente
nas hemácias.
Em face dessas considerações, deve ser entendido que as células especializadas de
um organismo multicelular alteram seu padrão de expressão gênica em resposta a sinais
extracelulares. Além disso, diferentes tipos celulares frequentemente respondem de
diferentes maneiras a um mesmo sinal extracelular. Entretanto cada célula possui carac-
terísticas que não se modificam, mesmo expostas a influências externas, o que outorga
a cada tipo celular suas características permanentes.
O controle da expressão gênica pode ser regulado, portanto, em diversas etapas no
caminho do DNA até chegar a uma dada proteína:
1. controle transcricional: quando e com que frequência um gene é transcrito;
2. controle de processamento de RNA: como o transcrito primário de RNA é
processado;
3. controle de transporte de RNA: selecionando quais mRNA maduros são expor-
tados ao citoplasma;
4. controle de degradação de mRNA: desestabilizando seletivamente certas molé-
culas de mRNA no citoplasma;
5. controle de tradução: selecionando quais mRNAs no citoplasma são traduzidos
pelos ribossomos;
6. controle de atividade de proteína: ativando, inativando, degradando ou compartimen-
talizando seletivamente proteínas específicas depois que elas foram sintetizadas.
Controle Transcricional
Com base nas etapas anteriormente citadas, o controle transcricional é predominante para
a maioria dos genes. Dessa maneira, existe uma região reguladora do DNA próxima
ao sítio onde a transcrição se inicia. Enquanto algumas regiões reguladoras são simples
e atuam como controles que são acionados por um único sinal, outras são complexas
e atuam como miniprocessadores em resposta a uma variedade de sinais que são inter-
pretados e integrados por elas para ativar ou desativar um gene vizinho. Em geral, estas
constituem as regiões de controle gênico do DNA.
Proteínas reguladoras de genes contêm sítios estruturais específicos que reconhecem
pequenas sequências definidas da dupla hélice do DNA e se ligam a elas, ativando ou
desativando conjuntos específicos de genes. Estas proteínas reguladoras também podem
ser classificadas como fatores de transcrição. Assim são definidos quais os milhares
de genes a serem transcritos em uma célula. Centenas de proteínas reguladoras já foram
identificadas e, embora cada uma delas tenha características particulares, a maioria
se liga ao DNA como homodímeros ou heterodímeros e o reconhece por meio de um 19
pequeno número de sítios estruturais, sendo os mais frequentes: o hélice-volta-hélice, o

homeodomínio, os zinc finger, o zíper de leucina e o hélice-alça-hélice. A sequência
de aminoácidos específica que está presente no sítio determina a sequência de DNA
que será reconhecida.
Em geral, uma região de controle gênico consiste em um promotor, em que os fatores
gerais de transcrição e a polimerase se associam, e sequências reguladoras, nas quais
as proteínas reguladoras se ligam para controlar a taxa desses processos de associação
na região do promotor. A maioria das proteínas reguladoras atua ativando a transcrição
gênica, sendo estas, portanto, proteínas ativadoras de genes, enquanto outras suprimem
a transcrição, sendo proteínas repressoras de genes.
Controles Pós-Transcricionais
Muitas das etapas da via entre um RNA e uma proteína são reguladas pela célula,
para controlar a expressão gênica. Embora o controle transcricional pareça ser o mais
efetivo e frequente, muitos genes são regulados em vários níveis. Vários genes são
constantemente transcritos, porém são depois ativados e inativados por processos
reguladores pós-transcricionais. Estes processos incluem: atenuação do transcrito de
RNA por terminação prematura, splicing alternativo de RNA, controle da formação
da extremidade 3’ por clivagem e adição da cauda de poli-A, controle do transporte
do núcleo até o citosol, localização de mRNAs em locais específicos da célula,
edição de RNA, controle do inicio da tradução, degradação controlada do mRNA e
recodificação da tradução.
O splicing alternativo de RNA, de forma semelhante à vista anteriormente, pode ser
realizado de diferentes maneiras para uma mesma sequência precursora, removendo- se
diferentes íntrons aleatoriamente. Dá-se origem, dessa forma, a diferentes cadeias poli-
peptídicas que podem codificar proteínas distintas. Cerca de 75% dos genes humanos
codificam múltiplas proteínas por meio desse mecanismo.
Os micro-RNAs (miRNAs) são RNAs curtos não codificados de grande importância
no controle da expressão gênica por meio de um mecanismo chamado de silenciamento.
Existem 400 diferentes miRNAs expressos por seres humanos, os quais, em conjunto,
regulam mais de um terço dos genes. São sintetizados no núcleo pela RNA-polimerase-II,
apresentando inicialmente formato de grampo de cabelo. Após sua síntese, estas moléculas
sofrem um processamento específico no citosol, no qual são clivadas e associadas a
outras proteínas para compor os complexos de silenciamento induzidos por RNA
ou RISC.
Outros agentes importantes no controle da expressão gênica são os pequenos RNAs
de interferência ou siRNAs. São importantes reguladores de mecanismos de defesa,
nos quais é promovida a degradação de moléculas de RNA estranhas à célula, como
ocorre em infecções virais. Os siRNAs sofrem clivagem de sua molécula e uma de suas
fitas é descartada. A fita simples associada ao complexo RISC direciona-se aos RNAs
estranhos à célula com sequência complementar e causam sua destruição.
20
Leitura Adicional
Inui M, Martello, Piccolo GS. stability. Nature Rev Mol Cel Strambio-De-Castillia C,
MicroRNA control of Biol 2010;11:317-28. Niepel M, Rout MP. The
signal transduction. O’Sullivan RJ, Karlseder nuclear pore complex:
Nature Rev Mol Cel Biol J. Telomeres. protecting bridging nuclear transport
2010;11:252-63. chromosomes against and gene regulation.
Mekhail K, Moazed D. The genome instability. Nature Rev Mol Cel Biol
nuclear envelope in genome Nature Rev Mol Cel Biol 2010;11:490-501.
organization, expression and 2010;11:171-81.
21
2 Ciclo Celular
Sumário
Fases do Ciclo Celular 22
Controle do Ciclo Celular 24
Intérfase 25
Período G1 25
Período S 27
Período G2 28
Fase M (Mitose) 29
Prófase 30
Pró-metáfase 31
Metáfase 32
Anáfase 34
Telófase 34
Citocinese 35
Apoptose 36
Características da Apoptose 40
Ao longo da vida de um organismo, suas células precisam se dividir para que ocorram
crescimento e desenvolvimento dos tecidos e órgãos. Além disso, as células se dividem
para substituir outras células danificadas, funcionalmente deficientes ou perdidas por
morte celular programada. As células podem também se dividir de forma desordenada em
processos patológicos, como no caso dos tumores. Porém, antes de as células se dividirem,
elas precisam duplicar o seu conteúdo, incluindo o seu material genético. O processo total, in-
cluindo a divisão propriamente dita e a duplicação do DNA, é denominado ciclo celular.
Fases do Ciclo Celular

O ciclo celular compreende os processos que ocorrem desde que uma célula é originada
22 até sua divisão, produzindo duas células-filhas. Uma parte do ciclo é aquela compreendida
Ciclo Celular 2
Figura 2-1 Diagrama

ilustrando as quatro
fases do ciclo celular.
O comprimento de
cada fase no diagrama
representa o quanto
duraria em média
cada etapa em relação
ao perímetro total, que
corresponde ao ciclo
completo.
entre duas divisões sucessivas, denominada intérfase, na qual a célula cresce e se prepara
para uma nova divisão. A outra parte do ciclo é a divisão propriamente dita, ou fase M,
que se caracteriza pela divisão do núcleo, chamada de cariocinese ou mitose, seguida
pela divisão do citoplasma, ou citocinese (Figura 2-1).
Quanto à duração do ciclo celular, o período G1 da Intérfase é o mais variável na
maioria das células. Em geral sua duração é de várias horas (6-25 horas), sendo uma das
razões para essa variação o fato de a célula obedecer, neste período, a diversas influências
externas. Uma exceção são as células embrionárias nos estágios iniciais da morfogênese,
nas quais o período G1 é muito curto e, geralmente, pode ser considerado inexistente. O
período S tem uma duração, em quase todas as células, de 7-8 horas, e o período G2, entre
2-4 horas. Em conjunto, a intérfase ocorre em maior intervalo de tempo em comparação
com a fase M, que demora, em geral, 1 hora. Nas células tumorais estão aumentados
tanto o período G2 como a fase M.
Além disso, existem células que, uma vez formadas e integradas a determinado tecido
ou órgão, deixam de se proliferar e passam a desempenhar funções específicas por meio
de um processo denominado diferenciação celular. Por isso as células animais são divi-
didas em três categorias: células que se dividem continuamente (células embrionárias,
epiteliais, dos folículos capilares, do sistema linfático e da medula óssea), células que
geralmente não se dividem, mas que podem fazê-lo em resposta a estímulos (células
endoteliais, hepatócitos, fibroblastos, células renais, do músculo liso, do pâncreas, do
ovário, da glândula adrenal e osteoblastos) e células terminalmente diferenciadas
23
(neurônios, células musculares esqueléticas e cardíacas).
Figura 2-2 A e B.
As moléculas de ciclina
e Cdk separadas e
acopladas, em sua forma
ativa.
Controle do ciclo celular

Cada célula possui um mecanismo para controlar o progresso do ciclo, denominado
sistema-controle do ciclo celular. Este consiste em um dispositivo bioquímico que
opera ciclicamente, construído a partir de uma série de proteínas que interagem entre
si em momentos-chave. Este sistema-controle é regulado por interrupções que podem
parar o ciclo em pontos estratégicos específicos, chamados de pontos de checagem.
Nestes pontos, a célula confere se os eventos inerentes a determinada fase do ciclo
ocorreram de maneira correta e determina se eventuais reparos devem ser feitos ou
se o ciclo pode continuar. Sinais de retroalimentação podem retardar o progresso do
próprio sistema-controle de maneira a preveni-lo de acionar a sequência do processo
antes que a etapa prévia tenha terminado. Outro conceito importante é o de que, uma
vez ultrapassado um ponto de checagem do ciclo, a célula não pode retroceder o mesmo,
estando comprometida a passar para o próximo período.
O sistema-controle do ciclo celular está baseado em duas famílias de proteínas: as
proteinoquinases dependentes de ciclina (Cdk, do inglês cyclin-dependent protein
kinases), as quais induzem processos pela fosforilação de serinas e treoninas em algumas
proteínas selecionadas, e uma família de proteínas ativadoras especializadas, as ciclinas,
que se ligam às Cdk, controlando sua habilidade para fosforilar proteínas-alvo apropriadas
(Figura 2-2). Na verdade, a formação, ativação e separação dos complexos ciclina-Cdk
são os eventos fundamentais que regulam o ciclo celular. As ciclinas são assim chamadas
por serem sintetizadas e degradadas a cada ciclo celular. Existem duas classes principais
de ciclinas: as ciclinas G1, que se ligam às moléculas Cdk no período G1, e as ciclinas mi-
tóticas, que se ligam às moléculas de Cdk no período G2, para iniciar a mitose.
Os complexos ciclina-Cdk permanecem inativos nas células devido à ação da pro-
teína-quinase Wee 1, ou da proteína inibidora de Cdk ou CKI. A Wee 1 atua mediante
24
a fosforilação do sítio ativo da Cdk. A CKI, por sua vez, liga-se à Cdk e modifica seu
Ciclo Celular 2
Figura 2-3 Mecanismos de ativação e inibição do complexo ciclina-Cdk. A. A CAK

fosforila o sítio ativo da Cdk, ativando o complexo ciclina-Cdk. B. A proteína Wee 1
adiciona um fosfato em um sítio inibitório da Cdk, o que impede sua ligação à ciclina.
C. A proteína CKI inativa o complexo ciclina-Cdk já formado.
sítio ativo, inativando-a. Os complexos ciclina-Cdk permanecem inativos até que so-
fram ativação no momento oportuno do ciclo, pela ação de outras moléculas. A Cdc25
desfosforila as Cdks, restaurando sua atividade. A inativação por meio da CKI é revertida
ao dissociar-se da molécula de Cdk. A eficiênica do complexo ciclina-Cdk pode ser
aumentada pela ação de uma proteína-quinase ativadora de Cdk ou CAK, que fosforila
o complexo, tornando-o mais eficaz (Figura 2-3).
Intérfase
Como visto no Capítulo 1, é na intérfase que ocorre a duplicação dos componentes
da célula-mãe, bem como a replicação do DNA. Entretanto a duplicação do material
genético da célula não se inicia logo que a célula se origina, isto é, logo que a célula sai da
divisão celular do ciclo anterior, havendo um período de tempo entre ambas. Além disso,
a replicação do DNA termina algum tempo antes de a célula entrar em mitose. Por essa
razão, a intérfase foi dividida nos períodos G1, S e G2. O período G1 é também chamado
de pós-mitótico ou pré-sintético; o período G2, pré-mitótico ou pós-sintético.
Período G1
Após a divisão celular, de que resultaram duas células-filhas, cada uma delas com seu
conteúdo de DNA completo, reinicia-se a síntese de RNAs e de proteínas. Assim, no 25
Figura 2-4 Durante o período G1 da intérfase a célula pode interromper a evolução
do ciclo e entrar no período G0 e, posteriormente, retornar ao ciclo se houver condições
favoráveis.
período G1 a célula cresce de maneira contínua. Cerca de 80% do RNA sintetizado em

G1 são rRNA.
Além de outras proteínas, neste período são sintetizados componentes que serão
necessários durante o período seguinte, quando da replicação do DNA, principalmente
as enzimas catalisadoras de diversas etapas desse processo, como as que participam
da síntese dos desoxirribonucleotídeos trifosfatados, das DNA-polimerases, enzimas
ativadoras dos genes que codificam as proteínas histônicas etc. (Capítulo 1).
Como nem todas as células se dividem rapidamente, neste período ocorre o controle
da decisão celular de continuar proliferando ou retirar-se do ciclo para entrar em um
período quiescente, chamado de período G0. As células que entram no período G0 são
desprovidas de fatores de crescimento que levariam a sua proliferação, mas outros
fatores como nutrição, hormônios de crescimento ou até estímulos mecânicos podem
fazer que reingressem no ciclo celular. Nesse caso, a reentrada se dá no próprio período
G1, pouco antes de o período S ser iniciado (Figura 2-4). Células podem permanecer
no período G0 durante dias, meses ou anos, até que a própria célula morra ou até a
morte do organismo. Por outro lado, foi comprovado que a probabilidade de entrar em
G0 aumenta proporcionalmente ao número de vezes que a célula se divide, fenômeno
chamado de senescência celular.
Além desses mecanismos, as células de mamíferos respondem a estímulos de fatores
de crescimento, os quais também exercem sua maior ação no ponto de início. Estes são
proteínas altamente específicas, requeridas em concentrações muito baixas, na ordem
de 10-9 a 10-11 molar. Um dos primeiros fatores de crescimento identificado foi o fator
26
de crescimento derivado de plaquetas (PDGF), mas existem mais de 50 fatores de
Ciclo Celular 2
crescimento diferentes. Para cada um deles há um receptor específico ou uma série
de receptores, os quais algumas células expressam na sua superfície e outras não. Os
receptores para fatores de crescimento ativam cascatas de fosforilação intracelular que
levam a alterações na expressão gênica. Outros fatores de crescimento importantes são o
fator de crescimento epidérmico (EGF), que atua nas células epidérmicas e em outras
células epiteliais e não epiteliais; o fator de crescimento de fibroblastos (FGF); o fator
de transformação de crescimento b (TGF-b), que atua em vários tipos de células; o
fator de crescimento semelhante à insulina (IGF); o fator de crescimento neural
(NGF) etc. Em geral, além de regular o ciclo de divisão celular, os fatores de crescimento
têm uma variedade de outras funções, como controle da proliferação, sobrevivência,
diferenciação, migração etc.
Os genes que são induzidos pelos fatores de crescimento pertencem a dois grupos:
genes de resposta inicial, cuja indução não requer síntese proteica, e os genes de
resposta tardia, que, sim, requerem síntese de proteínas. Os genes de resposta inicial
mais bem estudados são os proto-oncogenes myc, fos e jun. Os genes de resposta tardia
requerem produtos dos genes de resposta inicial.
A passagem do período G1 para o S é controlada no chamado ponto de checagem G1 ou
ponto de início. Neste ponto de checagem, as células monitoram seu tamanho e avaliam
a presença de estímulos externos e internos, para então decidirem se irão se comprometer
a entrar na próxima etapa, que é o ciclo de replicação do DNA e divisão. Neste momento,
é indispensável a ação de uma quinase de início, formada pela associação entre uma
Cdk, a proteína Cdk2, e ciclinas G1, sendo a ciclina E a mais frequente em mamíferos.
Parece que existem vários tipos de ciclinas do tipo E que se ligam à proteína Cdk2, mas
a ligação com uma delas ativaria a transcrição dos genes que codificam as outras ciclinas
E. Em termos gerais, a quinase de início de alguma forma induz a replicação do DNA
no período S, ativando a transcrição dos genes para algumas das proteínas necessárias
para a replicação do DNA, como DNA-polimerase, ligase, topoisomerase, bem como
enzimas para a síntese de nucleotídeos, histonas etc. Essa ativação seria exercida por
uma quinase de início resultante da associação cdk2-ciclina A (Figura 2-5).
Outro mecanismo de controle neste período G1 é por meio da proteína p53, que se
acumula na célula em resposta a danos no DNA, exercendo um sinal de parada que
impede que a célula entre no período S e replique um DNA danificado. Antes de seguir
para a o período S da intérfase, ao atingir o ponto de checagem G1, a célula precisa
assegurar-se de que o meio extracelular seja favorável e de que seu DNA não possui
danos antes de sofrer a replicação. A passagem para o período S não ocorre até que
eventuais danos tenham sido reparados.
Período S
Nesta fase, a célula duplica seu conteúdo de DNA, elaborando réplicas perfeitas de todas
as moléculas de DNA que possui (Figura 2-6), como estudado no Capítulo 1. Além disso,
ocorre também a duplicação na quantidade de histonas, cuja síntese, diferentemente das
demais proteínas celulares, está restrita a esta fase do ciclo.
Um tipo de controle do ciclo celular é também importante durante a fase S. É neces-
sário assegurar que a duplicação dos cromossomos ocorra apenas uma vez por ciclo
celular, e isto ocorre em dois momentos. Primeiramente, são ligados à molécula de DNA 27
Figura 2-5 No início do período S do ciclo celular, o complexo ciclina A/E-Cdk-2 envia
sinais ao núcleo e ativa a transcrição de moléculas necessárias à duplicação do DNA.
durante a fase G1 complexos proteicos denominados complexos de pré-replicação

ou pré-RC nas origens de replicação. A presença destes complexos nas origens de
replicação é imprescindível para que se inicie a síntese do DNA. No início da fase S,
os complexos pré-RC agregam-se a outras proteínas, dando origem aos chamados com-
plexos de pré-iniciação, que atuam durante o desenrolamento da hélice e a ligação das
DNA-polimerases. Uma vez que a replicação é ativada pela Cdk2 associada à ciclina A,
o complexo pré-RC é desintegrado e não se forma novamente até o próximo ciclo.
Período G2
Após o DNA da célula ter sido duplicado, a célula realiza os preparativos para a próxima
mitose no período G2. Neste período são ainda sintetizadas as proteínas não histônicas,
que serão necessárias para se associarem aos cromossomos durante sua condensação na
mitose. Ocorre também a síntese de RNAs e de outras proteínas.
Como os mecanismos de controle do ciclo celular agem no ponto de início, controlando
a passagem do período G1 para o período S, outro importante ponto de checagem existe
28
na passagem do período G2 para a fase M. As ciclinas mitóticas aumentam gradualmente
Ciclo Celular 2
Figura 2-6 Imagem de células em cultura, na qual se visualiza o DNA em vermelho

nos núcleos. Duas células no período S apresentam a cor verde no núcleo, que
corresponde ao DNA recém-sintetizado durante a replicação. As células foram
submetidas à reação com bromodeoxiuridina (BrdU), que foi revelada por anticorpo
de fluorescência verde e fotografada em microscópio confocal de varredura a laser.
(Cortesia das Dras. Glaucia Machado-Santelli e Marina Costa Rosa.)
durante o período G2 e, quando se ligam a uma Cdk (geralmente Cdk1), formam um com-
plexo denominado M-Cdk, chamado também de fator promotor de maturação. Uma das
ciclinas mitóticas mais frequentes nas células animais é a ciclina B. Na verdade, este com-
plexo está sempre presente, porém inativo por ação da proteína-quinase Wee 1. O complexo
M-Cdk é convertido na sua forma ativa pela ação da Cdc25, como visto anteriormente. Este
complexo coordena mudanças na célula para conduzi-la à mitose, induzindo a condensação
dos cromossomos, a ruptura do envelope nuclear e a organização do fuso mitótico.
Antes da passagem do período G2 para a fase M existe mais um ponto de checagem,
o ponto de checagem G2/M. Neste momento, a célula deve ter todo o seu conteúdo
de DNA replicado, além de assegurar que o meio extracelular seja favorável para a
sequência do ciclo.
Fase M (Mitose)
Esta fase do ciclo celular é a mais evidente morfologicamente e corresponde à divisão ce-
lular propriamente dita. Em termos gerais, os cromossomos são condensados, o envelope
nuclear é desmontado, o retículo endoplasmático e o complexo de Golgi são fragmentados,
a célula perde sua adesão a outras células e a matriz extracelular e o citoesqueleto são 29
reorganizados para exercerem os movimentos que irão separar os cromossomos e dividir

a célula. Como todo processo celular, embora seja contínuo, este é dividido em cinco
etapas: prófase, pró-metáfase, metáfase, anáfase e telófase.
Prófase
Nesta primeira etapa da mitose, diversos rearranjos ocorrem na célula, controlados pela
ação do complexo M-Cdk. A cromatina que estava difusa na intérfase se condensa, cons-
tituindo os cromossomos mitóticos. As fibras de cromatina, inicialmente muito alongadas
no núcleo, com 30 nm de diâmetro, vão tornando-se mais espessas, chegando a um nível de
compactação até 1.000 vezes superior ao seu estado na intérfase. Como cada cromossomo
foi duplicado no período S, consta de duas cromátides irmãs, cada uma delas contendo
uma sequência de DNA específica conhecida como centrômero, o qual é necessário para
a separação das cromátides. A condensação dos cromossomos é necessária para evitar que
o material genético possa danificar-se durante sua distribuição para as células-filhas. Esse
processo de condensação dos cromossomos é induzido pelo complexo M-Cdk, que fosfo-
rila a histona H1 e as proteínas não histônicas. Complexos de proteínas especializadas, os
cinetócoros, formam-se em cada centrômero com dois cinetócoros em cada cromossomo,
um em cada cromátide, voltados para direções opostas (Figura 2-7).
A condensação da cromatina a torna inativa, terminando tanto a transcrição de RNAs
como as sínteses de mRNA, rRNA e tRNA. Além da condensação dos cromossomos,
os nucléolos se desorganizam. Como a transcrição de rRNA é interrompida, a síntese de
novas moléculas que constituem a região fibrilar do nucléolo também para.
Os centríolos, que se duplicaram na intérfase, se separam, migrando um par (diplos-
somo) para cada polo da célula, constituindo dois centrossomos, enquanto microtúbulos
com proteínas associadas aparecem entre eles, formando o fuso mitótico. O fator
promotor de mitose (MPF, do inglês mitosis-promoting factor) altera o comportamento
dos microtúbulos da célula pela fosforilação das proteínas a eles associadas. As ciclinas
mitóticas reconheceriam os componentes dos centrossomos, recrutando a quinase Cdc2
para esses locais. Assim, o fuso mitótico começa a ser formado fora do núcleo, enquanto
neste os cromossomos estão sendo condensados. Em geral, os microtúbulos do fuso
desempenham-se como verdadeiros trilhos para o deslocamento dos cromossomos
durante as várias fases da mitose. Porém existem em três classes no fuso mitótico:
microtúbulos polares, que chegam até a linha média do fuso, sobrepondo-se um pouco
nessa região; os microtúbulos cinetocóricos, que se ligam ao cinetócoro especializado,
formado no centrômero de cada cromossomo duplicado, manobrando os cromossomos
pelo fuso; e os microtúbulos astrais, que são radiais a partir do centrossomo e que
parecem contribuir com o afastamento dos polos.
O envelope nuclear é desmontado: a lâmina nuclear se despolimeriza pela ação do
MPF, que fosforila as diferentes proteínas laminas, as quais se dissociam em dímeros de
laminas livres, levando à dissolução de toda a lâmina nuclear. Como consequência disso,
as membranas do envelope se rompem simultaneamente em vários pontos, originando
pequenas vesículas membranosas que se dispersam pelo citoplasma. Os complexos
de poro se dissociam. As laminas do tipo B permanecem ligadas aos fragmentos de
membrana, ficando, portanto, contidas nas vesículas; as laminas A e C são dispersas no
30
citoplasma na forma de dímeros solúveis.
Ciclo Celular 2
Figura 2-7 Célula durante a prófase.
Pró-metáfase
Com a ruptura do envoltório nuclear, que se quebra em vesículas, os microtúbulos
do fuso mitótico têm acesso à região nuclear. Complexos proteicos especializados,
chamados cinetócoros, maturam em cada centrômero e se fixam aos cromossomos
cinetocóricos do fuso, tensionando-os. Deve ser considerado que os microtúbulos são
polimerizados e despolimerizados constantemente, nas suas extremidades “mais” e
“menos”, respectivamente, obedecendo a um fenômeno que se denomina instabilidade
dinâmica (que será discutido no Capítulo 6). Esta instabilidade aumenta consideravel-
mente nos microtúbulos do fuso mitótico na prófase e, com isso, a vida média destes
diminui cerca de 20 vezes (de 5 minutos para 15 segundos) e é refletida principalmente
nos curtos, porém numerosos, microtúbulos astrais que se irradiam de cada cen-
trossomo.
Por outro lado, os microtúbulos polares, que se estendem do centrossomo para a região
média do fuso, sobrepondo-se nessa região, parecem ter menos instabilidade, embora
sofram também polimerização e despolimerização nas suas extremidades. Para a sua
manutenção como “pontes” entre os centrossomos, estabelecem-se ligações cruzadas
entre eles, na região de sobreposição. A função dos microtúbulos polares é de separar
os centrossomos à medida que o fuso é formado na prófase (Figura 2-8). 31
Figura 2-8 A. Citoplasma de célula em pró-metáfase, na qual se observam

os microtúbulos se estendendo em direção aos cromossomos. B. Cromossomos
de célula de raiz de cebola em pró-metáfase.
Quanto aos microtúbulos cinetocóricos, estes se ligam aos cinetócoros das cromátides
de cada cromossomo. Cada cinetócoro é um grande complexo multiproteico com es-
trutura trilaminar. A informação que leva à construção de um cinetócoro em um sítio
específico do cromossomo está contida na sequência de DNA do centrômero. Estes
possuem sequências muito longas e diferentes, muitas delas repetidas, que formam
cinetócoros relativamente grandes que podem ligar-se a 30 ou 40 microtúbulos. Nestes
microtúbulos, moléculas de tubulina são incorporadas continuamente na região próxima
ao ponto de ligação com o cinetócoro, fato que faz que essa ligação esteja sempre sob
tensão. Enquanto os microtúbulos cinetocóricos tendem a puxar os cromossomos na
direção dos polos do fuso, outra força atua na direção oposta. Esta força, denominada
força de exclusão astral ou círculo polar, não é completamente entendida, mas po-
deria surgir da repulsão das extremidades crescentes livres dos microtúbulos que são
continuamente nucleados nos polos. Contudo a força de exclusão astral desempenha
importante função no alinhamento dos cromossomos na placa metafásica.
Metáfase
Nos momentos finais da prófase (pró-metáfase), os cromossomos já ligados pelos
cinetócoros aos microtúbulos correspondentes movimentam-se como se estivessem
oscilando de um lado a outro. Entretanto, na metáfase, todos os cromossomos são
mantidos em equilíbrio na região central do fuso, equidistante aos dois polos, cons-
tituindo a placa metafásica (Figura 2-9). O posicionamento central dos cromossomos na
metáfase pode ser devido ao efeito de tração dos microtúbulos para os polos, sendo que,
como cada cromátide está unida pelo cinetócoro a um microtúbulo e as duas cromátides
estão estavelmente unidas, as duas forças opostas se equilibram. Por outro lado, como a
extremidade “mais” de cada microtúbulo cinetocórico está localizada na região central
do fuso, a constante incorporação de tubulinas produziria um efeito que “empurraria”
32
os cromossomos para a região afastada do polo. Essa força se equilibraria com a força
Ciclo Celular 2
Figura 2-9 A. Representação da posição dos cromossomos durante a metáfase.

B. Cromossomos formando a placa metafásica em uma célula de raiz de cebola durante
a metáfase.
exercida pelo microtúbulo cinetocórico ligado à outra cromátide do mesmo cromossomo,

estabilizando-se a posição deste na região central do fuso (Figura 2-10).
A metáfase ocupa um período de tempo significante em relação a toda a mitose.
Aparentemente, o processo sofre uma pausa até que todos os cromossomos estejam
alinhados na região equatorial do fuso.
Figura 2-10 A. As três células no centro da figura estão em metáfase. Os

cromossomos estão corados em vermelho por iodeto de propídio, que emite fluoresência
vermelha em microscópio confocal de varredura a laser. B. As mesmas células apresentam
os microtúbulos corados em verde devido à incubação com anticorpo específico para
tubulina. C. A sobreposição das duas imagens mostra a posição da placa metafásica
e a relação dos microtúbulos com os cromossomos. (Cortesia das Dras. Glaucia
Machado-Santelli e Marina Costa Rosa.) 33
Figura 2-11 A. Célula em anáfase A. As cromátides se separam devido

ao encurtamento dos respectivos microtúbulos. B. O fenômeno é visualizado em uma
célula de raiz de cebola.
Anáfase
A anáfase é ativada pela degradação da ciclina e a consequente inativação do MPF.
Isso gera a divisão de cada cromossomo nas duas cromátides irmãs, cada uma com
um cinetócoro. Com isso, as cromátides se liberam das ligações que as prendiam à
placa metafásica, começando sua movimentação em direção aos polos, onde irão
formar os núcleos das duas novas células-filhas. Isso ocorre como consequência de
dois processos independentes, ambos mediados pelo fuso: o primeiro, chamado de
anáfase A, consiste no movimento propriamente dito das cromátides (que agora
se chamam cromossomos-filhos) em direção ao polo, acompanhado pelo encurtamento
dos microtúbulos cinetocóricos devido à despolimerização das suas unidades de tubulina,
especialmente na extremidade “mais” (Figura 2-11). O segundo processo, chamado de
anáfase B, consiste no aumento da polimerização de novas subunidades de tubulina
nas extremidades “mais” dos microtúbulos polares, isto é, nas regiões de sobreposição,
na região equatorial do fuso. Com isso o comprimento destes aumenta, aumentando a
distância entre os polos (Figura 2-12).
Telófase
Ao final da anáfase, os cromossomos-filhos foram separados em dois grupos iguais, um
em cada lado do fuso, havendo desaparecido os microtúbulos cinetocóricos. A telófase
consiste na remontagem do envelope nuclear ao redor de cada grupo de cromossomos,
formando dois núcleos-filhos (Figura 2-13).
A inativação do MPF que resultou na fosforilação de proteínas nucleares reverte-se
após a anáfase. Com isso, essas proteínas são desfosforiladas, criando-se as condições
necessárias para a reconstituição do envelope nuclear. Como as vesículas formadas
pela desagregação das membranas nucleares permaneceram associadas à lamina B, esta
34
proteína ajuda na reorganização do envoltório. Restabelecem-se, então, a lâmina nuclear
Ciclo Celular 2
Figura 2-12 Durante a anáfase B, os microtúbulos polares se sobrepõem, e

o alongamento das respectivas extremidades “mais” afasta os polos da célula em divisão.
e os complexos de poro, sendo por meio deles importadas para o núcleo as proteínas
nucleares que permaneceram dispersas pelo citoplasma. Depois da reconstrução do
núcleo, a histona H1 é também desfosforilada, descondensando-se os cromossomos. A
capacidade de transcrição é, então, restabelecida e o nucléolo é reorganizado.
Citocinese
O processo pelo qual o citoplasma se divide é chamado de citocinese. A clivagem que
resulta na separação total das duas células-filhas começa na anáfase e termina logo após
a telófase.
Normalmente, o fuso mitótico determina onde e quando a clivagem ocorre. Durante
a anáfase aparece um franzimento e um leve sulco na membrana plasmática, que ocorre 35
Figura 2-13 Célula durante a telófase. Os envelopes nucleares estão em processo de

reorganização.
no plano da placa metafásica, em ângulo reto com o eixo longitudinal do fuso mitótico
(Figs. 2-14 e 2-15). A clivagem é alcançada pela contração de um fino anel composto
por uma rede de filamentos de actina sobrepostos e filamentos bipolares de miosina II.
Esse anel contrátil consiste em um feixe de aproximadamente 20 filamentos de actina
com orientação circunferencial, ligados à face citoplasmática da membrana plasmática.
Esses filamentos de actina e filamentos de miosina deslizam entre si como ocorre nas
células musculares, originando a força no anel contrátil (Figs. 2-16 e 2-17).
Apoptose
O processo normal pelo qual uma célula morre é denominado apoptose, no qual a célula
comete uma espécie de “suicídio”. Para que a célula entre em apoptose, é necessário
que algum sinalizador atue sobre ela. Este sinalizador pode ser um estímulo físico ou
36
químico, proveniente do meio extracelular ou mesmo da própria célula. Ao receber
Ciclo Celular 2
Figura 2-14 Célula entre o final da telófase e o início da citocinese. Um anel contrátil
de actina e miosina se organiza no equador da célula e inicia a separação das duas
células-filhas.
Figura 2-15 A. Cromossomos se organizando no núcleo das células-filhas em

fluorescência vermelha, em microscópio confocal de varredura a laser, no centro da figura.
B. Microtúbulos em fluorescência verde, em que se pode ver uma constrição entre as duas
células-filhas. C. Sobreposição das duas imagens anteriores. (Cortesia das Dras. Glaucia
Machado-Santelli e Marina Costa Rosa.) 37
Figura 2-16 Separação das duas células-filhas durante a citocinese.
Figura 2-17 A. Cromossomos em fluorescência vermelha nos núcleos organizados

das duas células-filhas durante a citocinese. B. Microtúbulos com fluorescência verde na
região do anel contrátil durante a separação das duas células. C. Sobreposição das duas
38 imagens. (Cortesia das Dras. Glaucia Machado-Santelli e Marina Costa Rosa.)
Ciclo Celular 2
o estímulo para a morte, uma série de fenômenos ocorre dentro da célula para que
o processo transcorra de maneira controlada; devido a essa característica, a apoptose
também é conhecida como morte celular programada.
A morte de células por apoptose é fundamental para a manutenção da quantidade de
células no organismo. Como já mencionado, novas células são geradas no processo
de divisão celular para repor as células perdidas. Estas células, após cumprirem sua
função em determinado órgão ou terem sofrido algum dano irreversível, são eliminadas
mediante a morte programada.
Deve ser mencionado, entretanto, que a apoptose não é a única maneira pela qual as
células morrem. Elas também podem morrer de maneira acidental e não organizada, em
resposta a estímulos mais agressivos. Este processo é denominado necrose celular e
acontece quando, por exemplo, as células de determinado tecido sofrem um trauma ou
cessamento de suprimento sanguíneo. Ao sofrer necrose, o volume da célula aumenta
muito, bem como suas organelas, até que ocorra lise (Figura 2-18).
Figura 2-18 Comparação entre os processos de apoptose e necrose celular. Enquanto

na apoptose a célula se fragmenta de maneira organizada, na necrose ocorre lise de
organelas, núcleo e membrana plasmática. 39
Figura 2-19 Célula do retículo estrelado em apoptose durante o desenvolvimento

dentário. A cromatina no interior do núcleo apresenta compactação característica.
( De Baratella et al. Anat Embryol 1999; 200:49-54.)
Características da apoptose
Ao sofrerem apoptose, as células se encolhem e o conteúdo de seu citoplasma se conden-
sa. Os elementos do esqueleto celular se colapsam e o envelope nuclear se fragmenta. É
comum, ao observarmos células em apoptose ao microscópio eletrônico de transmissão,
nos deparar com protuberâncias em sua membrana plasmática, como se houvesse
“brotos” em sua superfície. Também é característica de células em apoptose a presença
de compartimentos no citoplasma delimitados por membrana contendo fragmentos
celulares; estas estruturas são denominadas corpos apoptóticos. O núcleo da célula se
compacta, assim, como a cromatina que se apresenta arranjada em forma de “semilua”
à microscopia eletrônica de transmissão (Figura 2-19).
Existe uma maquinaria de enzimas que atuam dentro da célula durante a apoptose
denominadas caspases. Esta denominação é empregada devido ao fato de estas enzimas
possuírem um resíduo de cisteína em sua porção ativa e por clivarem regiões contendo
ácido aspártico em seus substratos. Atuam na apoptose dois grupos de caspases: as
caspases iniciadoras e as caspases executoras. Estas enzimas estão presentes em todas
as células, formando uma cadeia ou cascata de sinalização, que depende de um sinal
para que seja ativada. Nos casos em que o estímulo para a morte celular for proveniente
do meio extracelular, a via extrínseca da apoptose é ativada por moléculas pertencentes
à família dos fatores de necrose tumoral (TNF). Se o estímulo for proveniente do
interior da própria célula, como no caso de algum defeito irreversível no DNA, outra
via intrínseca de sinalização da apoptose é ativada por meio de uma proteína liberada
pelas mitocôndrias denominada citocromo c, a qual vai ativar a cascata de sinalização
da apoptose (Figura 2-20).
Uma vez ativadas, as caspases iniciadoras se clivam e ativam as caspases executoras
40
em um efeito dominó, promovendo a degradação de estruturas no interior da célula. As
Ciclo Celular 2
Figura 2-20 Eventos durante a cascata da apoptose.
caspases executoras atuam na degradação da lâmina nuclear, ativação das endonucleases

que fragmentam o DNA, degradação do esqueleto celular e de proteínas envolvidas na
adesão a outras células. Um método para a detecção de células em apoptose é o de-
nominado Terminal deoxynucleotidyl transferase dUTP Nick End Labeling (TUNEL)
(Figura 2-21).
A membrana plasmática, que normalmente contém um fosfolipídio denominado
fosfatidilserina ligado a ela do lado citoplasmático, inverte a posição deste fosfolipídio
durante a apoptose. Esta molécula, estando ligada à membrana no lado externo, repre-
senta um sinal de que esta célula deve ser eliminada, atraindo macrófagos (células do
tecido conjuntivo responsáveis pela fagocitose de células e corpos estranhos) (Capítulo
9). O macrófago, ao ser atraído pelo sinal presente na membrana da célula em apoptose,
41
engloba-a e a célula finalmente é digerida.
Figura 2-21 Célula da polpa dentária em apoptose com reação positiva para o método
TUNEL. (Cortesia do Dr. Paulo S. Cerri.)
Leitura adicional
Elledge SJ. Cell cycle envelope disassembly and lessons from fission yeast.
checkpoints: preventing reassembly during mitosis. Nature Rev Mol Cel Biol
an identity crisis. Science Nature Rev Mol Cel Biol 2010;11:149-55.
1996;274:1664-72. 2009;10:178-91.
Güttinger S, Laurell E, Kutay Pollard TD, Wu J.
U. Orchestrating nuclear Understanding cytokinesis:
42
Membranas 3
28
Biológicas
Sumário
Estrutura da Membrana 43
A Bicamada Lipídica 44
Proteínas da Membrana 48
A Superfície da Membrana 50
Funções das Membranas 51
Transporte Através da Membrana 52
Proteínas Carreadoras e Transporte Ativo Através da Membrana 53
Canais Iônicos da Membrana 59
Junções Intercelulares 61
Junções Oclusivas 61
Junções de Adesão 63
Junções Comunicantes 68
Reconhecimento Celular: Integrinas 70
A Lâmina Basal 74
&emsp;As membranas biológicas são indispensáveis para a vida das células eucariontes. Enquan-
to a membrana plasmática envolve a célula, definindo seus limites e estabelecendo a di-
ferença entre o citosol e o meio extracelular, as membranas internas compartimentalizam
a célula, a qual pode, assim, conter organelas diferentes, que podem desenvolver funções
também diferentes. As membranas atuam separando diversos ambientes dentro da célula,
por serem impermeáveis a macromoléculas e seletivamente permeáveis para íons.
Devido a sua fina espessura (7,5 nm), as membranas não são visíveis no microscópio
de luz, sendo evidenciadas no microscópio eletrônico de transmissão como uma estrutura
trilaminar, conhecida como unidade de membrana.
Estrutura da Membrana
As membranas biológicas são um filme muito fino de moléculas de lipídios, os quais
estão mantidos juntos devido a interações não covalentes. As moléculas que constituem 43
a membrana arranjam-se lado a lado, resultando em uma malha; as membranas são

estruturas dinâmicas e fluidas, nas quais suas moléculas se movimentam. As mem-
branas são arranjadas como uma dupla camada contínua em que lipídios constituem a
estrutura básica da bicamada; nesta bicamada lipídica se inserem proteínas integrais
(que atravessam a membrana) e proteínas periféricas (associadas à superfície das
membranas), as quais intermedeiam a maioria das suas funções, como transporte de
moléculas, atuando como receptores, conectando estruturas do citosol com moléculas
da matriz extracelular, ou participando na síntese de trifosfato de adenosina (ATP),
catalisando sua reação (Figuras 3-1 e 3-2).
A Bicamada Lipídica
As moléculas dos lipídios em geral são insolúveis em água, dissolvendo-se apenas em
solventes orgânicos. As moléculas dos lipídios das membranas são anfipáticas, pois
têm uma extremidade hidrófila ou polar e uma extremidade hidrófoba ou não polar.
Os mais abundantes são os fosfolipídios que possuem uma cabeça polar e duas caudas
Figura 3-1 Modelo atual de membrana, que consiste em bicamada fosfolipídica com
44 proteínas periféricas e integrais.
Membranas Biológicas 3
Figura 3-2 Representação tridimensional da membrana.
hidrófobas de hidrocarbonetos. Estes são, geralmente, ácidos graxos, sendo uma das
caudas insaturada, por possuir uma ou mais duplas ligações cis, enquanto a outra é
saturada, por não contê-las. A cauda insaturada apresenta algumas dobras produzidas
pelas duplas ligações (Figura 3-3).
Devido à sua natureza anfipática, as moléculas de lipídios formam micelas esféricas
quando circundadas por água por todos os lados. Entretanto, nessa situação, os fosfoli-
pídios formam bicamadas: as caudas hidrófobas ficam ocultas no interior, enquanto as
cabeças hidrófilas são expostas à água.
Uma característica importante das bicamadas lipídicas é sua fluidez. As moléculas de
fosfolipídios podem rotar sobre seu próprio eixo, flexionar suas caudas e movimentar-se
lateralmente dentro da mesma camada. Desse modo, uma molécula de fosfolipídio pode
difundir-se através da sua camada e percorrer a circunferência da célula em tempos
variáveis. Entretanto, a troca de posição de uma molécula de fosfolipídio de uma camada 45
Figura 3-3 Estrutura do fosfolipídio.
para outra (flip-flop) é também possível, mas não tão frequente, pois para isso é neces-
sária a ação de enzimas ligadas à membrana, chamadas por isso de translocadoras de
fosfolipídios. Porém o grau de fluidez de uma membrana depende da sua composição. A
bicamada lipídica das membranas celulares não está constituída apenas por fosfolipídios,
mas contém também colesterol e glicolipídios.
A composição estrutural das membranas celulares é assimétrica. Isto é, as duas camadas
possuem fosfolipídios, colesterol ou glicolipídios em posições e proporções diferentes.
Como todas as membranas celulares, inclusive a plasmática, são sintetizadas no retículo
endoplasmático rugoso, é nessa organela que as enzimas translocadoras de fosfolipídios
passam moléculas específicas de fosfolipídios de uma camada para outra.
A membrana plasmática das células eucariontes possui quatro tipos abundantes de
fosfolipídios: fosfatidilcolina, esfingomielina, fosfatidilserina e fosfatidiletanola-
mina. Como apenas a fosfatidilserina tem carga negativa, os demais fosfolipídios da
46
membrana são eletricamente neutros em pH fisiológico. Outros fosfolipídios, como o
fosfatidilinositol, importante na sinalização celular, também estão presentes, embora
em pequenas quantidades e dependendo do tipo de membrana e de célula.
A membrana possui colesterol em quantidades relativamente grandes, chegando a
conter até uma molécula de colesterol para cada molécula de fosfolipídio. A presença
de colesterol na membrana aumenta sua propriedade de barreira de permeabilidade.
Cada molécula de colesterol se dispõe na bicamada lipídica com seus grupos hidroxila
próximos dos grupos da cabeça polar dos fosfolipídios. Ao mesmo tempo, seus rígidos
anéis planos de esteroide interagem com as cadeias de hidrocarbonetos mais próximas
da cabeça polar dos fosfolipídios. Essa interação imobiliza parcialmente essa porção
das caudas dos fosfolipídios, tornando-se a região da membrana mais rígida e, portanto,
diminuindo a fluidez. Podem ser formadas ilhotas de esfingolipídios e colesterol no
folheto externo da bicamada da membrana plasmática das células. Essas estruturas são
chamadas de jangadas lipídicas ou rafts e apresentam cerca de 50 nm de diâmetro
(Figura 3-4). A essas jangadas lipídicas estão ancoradas proteínas transmembrana de
forma organizada e concentrada. As regiões da membrana plasmática ricas em colesterol
também dão origem a cavéolas, estruturas associadas ao processo de endocitose.
Algumas moléculas de lipídios presentes na membrana contêm açúcares, sendo,
portanto, glicolipídios. Estas moléculas estão localizadas na camada voltada para o meio
extracelular, ficando expostos seus grupos glicídicos para fora da célula (Figura 3-5).
Figura 3-4 Disposição das moléculas de colesterol na membrana formando jangadas

ou rafts. 47
Figura 3-5 Disposição dos glicolipídios na membrana.
Estima-se que os glicolipídios estejam presentes na membrana plasmática de todas as

células animais, em cerca de 5% da sua composição, estando também presentes nas mem-
branas internas, embora em menor quantidade. Em geral, a presença de maior ou menor
quantidade de glicolipídios nas membranas parece estar diretamente relacionada com
sua função. Os glicolipídios estão presentes na porção apical da membrana das células
epiteliais. Um tipo especial de glicolipídios é composto pelos gangliosídeos, que contêm
oligossacarídeos com um ou mais resíduos de acido siálico, o que lhes confere carga
total negativa. Os gangliosídeos são abundantes na membrana plasmática das células
nervosas, onde desempenham funções elétricas.
Proteínas da Membrana
Apesar de a estrutura básica das membranas ser fornecida pela bicamada lipídica, a
maioria das suas funções específicas é desempenhada por proteínas. Por esse motivo,
a quantidade e o tipo de proteínas presentes em uma dada membrana são muito variáveis.
Nas membranas comuns, as proteínas representam 50% dos seus componentes, enquanto
na membrana de mielina, que atua como isolante elétrico para os axônios, estas
representam apenas 25%; já nas membranas internas das mitocôndrias, onde as proteínas
estão envolvidas na transdução de energia, alcançam 75%. Contudo, essas porcentagens
referem-se à massa ocupada na membrana, e não à quantidade de moléculas, pois uma
48
molécula proteica é quase 50 vezes maior do que uma molécula de fosfolipídio.
As proteínas associam-se às membranas de diferentes maneiras: as proteínas trans-
membrana estendem-se através da bicamada lipídica, deixando parte da sua molécula
em ambos os lados. Essas proteínas são anfipáticas, isto é, possuem regiões hidrófobas,
que ficam no interior da membrana e interagem com as caudas também hidrófobas dos
fosfolipídios, e regiões hidrófilas, que se expõem à água dos meios intra e extracelulares.
Em alguns casos, ainda, essas moléculas proteicas se ligam covalentemente com uma
molécula de acido graxo, a qual se insere na camada interna da membrana plasmática.
Estas proteínas transmembrana que possuem uma parte dentro da bicamada lipídica
chamam-se proteínas integrais da membrana. As proteínas integrais podem atravessar
a membrana uma única vez, sendo chamadas de proteínas transmembrana unipasso,
ou ser muito longas e dobradas, atravessando a bicamada lipídica por várias vezes, sendo
denominadas proteínas transmembrana multipasso (Figura 3-6). São exemplos de
proteínas transmembrana duas proteínas presentes nos eritrócitos: a proteína banda 3
(multipasso) e a glicoforina (unipasso), bem como as porinas (multipasso), presentes
na membrana externa das mitocôndrias.
Outras proteínas da membrana localizam-se inteiramente no citosol, estando as-
sociadas à bicamada lipídica apenas por uma ou mais cadeias de ácidos graxos ligados
covalentemente ou por outros tipos de cadeias lipídicas chamadas de grupos prenila.
Ainda, outras proteínas ficam do lado externo da membrana, ligadas a esta por uma li-
gação covalente, por meio de um oligossacarídeo específico, ao fosfatidilinositol da
camada externa da membrana. Nesse caso, esse complexo que liga a proteína localizada
no meio extracelular à membrana chama-se âncora de glicosilfosfatidilinositol (GPI).
Figura 3-6 Tipos de proteínas associadas às membranas. 49

Outras proteínas ficam no lado externo ou interno da célula, ligadas por interações
não covalentes com proteínas transmembrana. Todas as proteínas deste grupo se
denominam proteínas periféricas da membrana. Pertence a este grupo a espectrina,
uma proteína periférica do lado citoplasmático característica da membrana dos eri-
trócitos.
A fluidez das membranas não está relacionada apenas com a movimentação e a difusão
das moléculas de fosfolipídios, mas também com as proteínas. Entretanto formam-se,
às vezes, domínios de membrana, ou seja, regiões da membrana em que diversos
componentes acumulam-se, diferentemente da sua concentração em outras regiões da
mesma membrana. Isto é característico nas células epiteliais prismáticas ou cilíndricas,
em que as junções oclusivas delimitam um domínio distal (ou apical) de membrana,
diferente do domínio basolateral (Figura 3-7).
A Superfície da Membrana
Em geral, as proteínas da membrana plasmática não fazem protrusão para o meio
extracelular. Elas são revestidas por carboidratos, os quais são tanto cadeias de oligos-
sacarídeos ligados covalentemente a proteínas da membrana, como proteoglicanos,
cujo eixo proteico insere-se na membrana (por essa razão eles são chamados de
proteoglicanos integrais de membrana) ou, então, liga-se à bicamada lipídica por uma
Figura 3-7 Os domínios de membrana são delimitados de acordo com os tipos de

moléculas associadas à membrana em diferentes regiões. Neste exemplo são ilustrados
50 os domínios de membrana de células de um epitélio simples.
Figura 3-8 A. Glicocálice na porção apical das células do epitélio do intestino delgado.
B. Se observam os microvilos na mesma região das células epiteliais e o glicocálice.
Microscopia eletrônica de transmissão.
âncora de GPI. Essa cobertura de carboidratos da membrana plasmática denomina-se

glicocálice (Figura 3-8).
A função do glicocálice está tanto envolvida com proteção mecânica e química,
isolando a célula de proteínas indesejáveis que possam interagir com a célula, como
favorecendo a interação da célula com algumas moléculas do meio extracelular. Um
claro exemplo disso é o reconhecimento proteína-carboidrato que ocorre na reação in-
flamatória, quando os neutrófilos recrutados para o local aderem fortemente à superfície
das células endoteliais dos vasos, introduzindo-se entre células adjacentes e migrando
para fora do vaso, fenômeno denominado diapedese. Para isso as células endoteliais
da região adjacente à inflamação expressam selectinas, especialmente a selectina P, as
quais possuem um domínio ligante de carboidrato (lectina) na extremidade de uma pro-
teína que se projeta a partir da membrana plasmática da célula endotelial. Esse domínio
de lectina reconhece um oligossacarídeo ligado a glicolipídios e/ou a proteínas integrais
da membrana dos neutrófilos. Desse modo, os neutrófilos se ligam a células endoteliais
das regiões de inflamação, estabelecendo depois interações mediadas pelas moléculas de
adesão intercelular-1 (ICAM-1), ICAM-2, integrinas e a Mac-1. Finalmente, o neutrófilo
atravessa a parede endotelial. O processo de diapedese é facilitado pela interação das
moléculas de CD31 presentes tanto na membrana das células endoteliais quanto na
superfície do neutrófilo (Figura 3-9).
Funções da Membrana
Devido à sua natureza lipídica, a qual determina uma região interna hidrófoba, a principal
função da membrana plasmática é desempenhar uma barreira entre a célula e o meio 51
Figura 3-9 Etapas do processo de diapedese.
extracelular. Essa barreira permite à célula manter de maneira independente concen-

trações de solutos (moléculas em solução) tanto no seu citoplasma em geral como
dentro das várias organelas envolvidas por membrana. Entretanto, como as células não
podem permanecer isoladas, a membrana plasmática é uma barreira seletiva que trans-
porta moléculas hidrossolúveis específicas em ambos os sentidos, bem como íons para
manter uma concentração iônica adequada.
Outras funções da membrana plasmática são o reconhecimento e a interação da célula
com o meio externo, função que é desempenhada por proteínas integrais da membrana
denominadas integrinas.
Transporte através da membrana

Uma bicamada lipídica pura, isto é, isenta de proteínas, permitiria a rápida passagem
de moléculas hidrófobas como O2, CO2, N2 etc., enquanto moléculas polares pequenas
sem carga, como H2O, ureia, glicerol e etanol, também passariam através da membrana,
principalmente pelo seu pequeno tamanho. Já moléculas polares grandes como glicose ou
sacarose não conseguiriam atravessá-la. Por outro lado, devido à presença de cargas nas
moléculas (as moléculas carregadas chamam-se íons), estas não conseguiriam atravessar
uma barreira lipídica, independentemente do seu tamanho.
Desse modo, a presença de proteínas na membrana plasmática (e nas outras membranas
celulares) é responsável pela permeabilidade seletiva destas, bem como pelo trans-
porte através de membrana. Essas proteínas denominam-se proteínas transportadoras
52
de membrana, sendo algumas delas chamadas de proteínas carreadoras e outras,
que funcionam como canais, de proteínas-canal. Quer sejam proteínas carreadoras ou
canal, todas são proteínas transmembrana do tipo multipasso.
Proteínas carreadoras e transporte ativo através

da membrana
As proteínas carreadoras ligam um soluto específico a ser transportado e sofrem uma
série de mudanças conformacionais com o objetivo de transferir esse soluto através da
membrana sem entrar em contato direto com o interior hidrófobo desta.
Quando um soluto cruza a membrana passivamente, chama-se transporte passivo
ou difusão facilitada. Isso ocorre quando a molécula transportada não tem carga,
dependendo sua passagem da diferença de sua concentração entre os dois lados da
membrana (gradiente de concentração). Entretanto, se o soluto possui carga elétrica,
o seu transporte dependerá tanto do seu gradiente de concentração quanto da diferença
de potencial elétrico através da membrana (potencial de membrana). Esses dois fatores
combinados representam o gradiente eletroquímico do soluto. Em geral, as membranas
plasmáticas têm uma diferença de potencial elétrico com o interior negativo em relação
ao exterior. Isso favorece a passagem de íons carregados positivamente para o interior
da célula, mas se opõe à entrada de íons com carga negativa. Desse modo, o transporte
de um soluto contra seu gradiente eletroquímico chama-se transporte ativo e é sempre
mediado por proteínas carreadoras (Figuras 3-10 e 3-11).
Cada tipo de proteína carreadora possui um ou mais sítios ligantes para o seu soluto
(substrato). Entretanto a ligação do soluto pode ser bloqueada especificamente por
inibidores competitivos, que competem pelo mesmo sítio ligante e podem ser ou não
transportados pelo carreador.
Figura 3-10 Comparação entre os tipos de transporte através da membrana. 53

Figura 3-11 O gradiente eletroquímico é determinado em função do potencial de

membrana e da concentração iônica no citoplasma e no meio extracelular.
As proteínas carreadoras que transportam um único soluto de um lado da membrana

para o outro são chamadas de uniportadoras; outras possuem uma cinética mais com-
plexa e funcionam como transportadores acoplados em que a transferencia de um
soluto é dependente da transferência simultânea de um segundo soluto ou na mesma
direção (simporte) ou na direção oposta (antiporte) (Figura 3-12). Um bom exemplo
para esses tipos de transporte é aquele que ocorre com a glicose. Em geral, este soluto está
em maior concentração no meio extracelular do que no citosol. Entretanto, devido ao seu
tamanho, sua passagem não ocorre livremente, mas pela ação de proteínas carregadoras,
mediante transporte passivo, que atuam como uniportadoras. Por outro lado, quando as
células intestinais captam glicose da luz intestinal, nesta a concentração desse soluto é
menor do que na célula, necessitando do transporte ativo por mecanismo de simporte,
conjuntamente com o Na+ (Figura 3-13).
Dependendo da célula, a distribuição das proteínas carreadoras na membrana plasmá-
tica pode ser assimétrica, como ocorre nas células polarizadas, como as que formam o
epitélio de revestimento do intestino. Neste tipo de células ocorre o denominado trans-
porte transcelular (transcitose), em que solutos penetram por um lado ou domínio da
membrana (por exemplo, apical) e saem pelo outro (por exemplo, basolateral).
A Bomba de Na+-K+ (Na+-K+ ATPase)

A concentração de K+ no citosol é 10-20 vezes maior do que no meio extracelular,
enquanto o contrário ocorre com o Na+. Entretanto, nas células, ocorre um caracterís-
tico transporte ativo, por mecanismos de antiporte, por meio de uma bomba que leva
Na+ para fora da célula e K+ para dentro. A bomba utiliza, para seu transporte, energia
produzida pela hidrólise do ATP acoplada ao transporte iônico. Para cada molécula de
54
ATP hidrolisada, três Na+ são bombeados para fora e dois K+ são bombeados para dentro
Figura 3-12 Modalidades de transporte mediado por proteínas carreadoras.
Figura 3-13 Trajeto da glicose através das células do epitélio intestinal. 55

Figura 3-14 Funcionamento da bomba Na+-K+ ATPase.
da célula. A bomba Na+-K+ ATPase é constituída por uma subunidade transmem-

brana multipasso e por uma subunidade menor unipasso. A subunidade maior possui, na
sua porção citoplasmática, sítios de ligação para o Na+ e, na sua porção externa, sítios
para o K+. Portanto é a subunidade maior que é fosforilada e desfosforilada durante o
ciclo de bombeamento (Figura 3-14).
Como a cada molécula de ATP hidrolisada são levados três íons positivamente carregados
para fora e apenas dois são levados para o citosol, o resultado é a criação de um potencial
elétrico, com o interior negativo em relação ao meio extracelular.
A bomba Na+-K+ ATPase tem também um papel direto na regulação do volume celular,
controlando a concentração de solutos dentro da célula e regulando, assim, as forças osmó-
ticas que poderiam fazer uma célula aumentar ou diminuir de volume.
As macromoléculas quase não contribuem para a osmolaridade do interior da célula
devido ao seu grande tamanho e a serem constituídas por apenas uma molécula grande,
se comparadas com as numerosas pequenas moléculas também presentes no interior
56
da célula. Entretanto a maioria das macromoléculas é altamente carregada, atraindo,
portanto, muitos íons inorgânicos de carga oposta, os quais, principalmente pelo seu
grande número, contribuem com a osmolaridade intracelular.
Como resultado do transporte ativo e dos processos metabólicos, a célula contém alta
concentração de moléculas inorgânicas pequenas, como açúcares, aminoácidos e nu-
cleotídeos, diante dos quais a membrana plasmática é impermeável. Entretanto, como a
maioria dos pequenos metabólitos tem carga, estes também atraem íons de carga oposta,
com os quais contribuem para a osmolaridade intracelular.
Já no meio extracelular a osmolaridade deve-se a pequenos íons inorgânicos, os quais
vazam lentamente para dentro da célula através da membrana plasmática. Dentro da
célula, eles interagem com moléculas intracelulares, as quais influenciam a sua dis-
tribuição; outros são bombeados de volta para o liquido extracelular. Se não ocorresse
isso, eles poderiam chegar a ficar em equilíbrio de concentrações, dentro e fora da célula.
Contudo a presença de macromoléculas carregadas no interior da célula atraindo esses
íons do meio extracelular faz que a concentração de íons inorgânicos seja sempre maior
dentro do que fora da célula.
Portanto, se a célula não fizer nada para controlar a sua osmolaridade, poderá ter
maior concentração de solutos do que no exterior. Consequentemente, a água estará
mais concentrada fora do que dentro da célula, tentando entrar, por osmose, através da
membrana. Por isso as células bombeiam ativamente íons para fora dela, especialmente
Na+ por meio da bomba Na+-K+ ATPase, de maneira que seu interior contenha menos
íons inorgânicos do que no líquido extracelular, apesar de conter mais solutos.
A Bomba de Ca+2 ATPase

A concentração de Ca+2 no citosol das células em geral (10-7M) é baixa quando com-
parada com a concentração extracelular (10 -3M). Essa concentração intracelular é
mantida por um cotransporte impulsionado pelo gradiente eletroquímico do Na+ e pela
bomba de Ca+2 ATPase. Esta é muito similar à bomba Na+-K+ ATPase, pois tem duas
subunidades e funciona pela fosforilação e desfosforilação a cada ciclo de bombeamento.
A mais abundante Ca+2 ATPase é aquela que funciona no retículo sarcoplasmático das
células musculares, o qual serve como estoque intracelular de Ca+2. Quando um potencial
de ação despolariza a membrana da célula (fibra) muscular, o Ca+2 é liberado do retículo
sarcoplasmático para o citosol para ser utilizado no mecanismo de contração muscular
(Figura 3-15), como será visto no Capítulo 12.
A membrana interna das mitocôndrias contém uma enzima análoga às bombas trans-
portadoras Na+-K+ ATPase e Ca+2 ATPase, mas que trabalha no sentido inverso: em vez
de a hidrólise de ATP fornecer energia para o transporte iônico, gradientes de H+ gerados
durante o transporte de elétrons da fosforilação oxidativa nessa membrana fornecem
energia para a síntese de ATP a partir de difosfato de adenosina (ADP) e fosfato. Portanto
esta enzima é uma ATP-sintetase.
Transporte ativo impulsionado por gradientes Iônicos

Não são todos os sistemas de transporte ativo que utilizam a energia proveniente da
hidrólise do ATP. Alguns deles são impulsionados pela energia estocada em gradientes
iônicos. Assim, a energia livre liberada durante o movimento de um íon inorgânico a 57
Figura 3-15 Funcionamento da bomba Ca+2 ATPase localizada no sarcolema

(membrana plasmática da célula muscular) e no retículo sarcoplasmático (retículo
endoplasmático liso [REL] da célula muscular) após estímulo nervoso, fundamental
para a contração muscular.
favor do seu gradiente eletroquímico é utilizada como fonte de energia para bombear
outros solutos contra seus gradientes eletroquímicos. Em outras palavras, estas proteínas
funcionam como transportadores acoplados, seja como simportadores ou como anti-
portadores. Por exemplo, embora seja transportado ativamente da célula para o exterior
pela bomba Na+-K+ ATPase, o Na+ difunde-se passivamente a favor de gradiente para
dentro da célula.
Regulação do pH citosólico por bombeamento de Na+

Enquanto o pH lisossomal é de cerca de 5, no restante do citoplasma é de 7,2. Em
geral, a manutenção do pH citosólico é feita utilizando-se alguns tipos de antiporta-
dores impulsionados por Na+. Como o pH depende da concentração de íons H+, um
mecanismo simples consiste em utilizar a energia estocada no gradiente de Na+ para
eliminar o excesso de H+. Utilizando outro mecanismo, HCO3- pode ser introduzido na
célula para neutralizar o H+ presente no citosol. Um antiportador, chamado de trocador
de Na+-H+, acopla um influxo (entrada) de Na+ com um efluxo (saída) de H+. Outro
antiportador é o trocador de Cl--HCO3- impulsionado por Na+, que acopla um in-
58
fluxo de Na+ e HCO3- a um efluxo de Cl- e H+ (ou seja, entra NaHCO3 e sai HCl). Este
último é o mecanismo mais utilizado e mais efetivo, pois, além de bombear um H+ para
fora, neutraliza outro que ficou no citosol com cada HCO3- que entra transportado por
um Na+ (Figura 3-16).
Canais iônicos da membrana

As proteínas-canal formam poros hidrófilos estreitos e altamente seletivos através
da membrana plasmática, chamados de canais iônicos. As proteínas-canal estão es-
pecificamente relacionadas com o transporte de íons inorgânicos. O transporte pelos
canais iônicos é mais de mil vezes mais rápido do que o pelas proteínas carreadoras, pois
mais de 1 milhão de íons podem passar através de um canal iônico por segundo. Esse
transporte é sempre passivo, pois os canais iônicos não podem ser acoplados a fontes
de energia. Os íons inorgânicos que difundem pelos canais a favor dos seus gradientes
eletroquímicos são principalmente Na+, K+, Ca+2 e Cl-.
Figura 3-16 O trocador de Na+-H+ e o trocador de Cl--HCO3- impulsionado por Na+

atuam conjuntamente com a finalidade de regular o pH intracelular. 59
Os canais iônicos formados pelas proteínas-canal diferem das porinas que estão
presentes nas membranas externas das mitocôndrias, nas quais os poros são grandes
e altamente permeáveis, razão pela qual não poderiam estar na membrana plasmática,
na interface com o meio extracelular. Contrariamente, os canais iônicos são seletivos e
oscilam entre os estados aberto e fechado.
Devido à sua seletividade iônica, os canais permitem a passagem de apenas alguns
íons inorgânicos, chamados por isso de íons permeantes. Como os poros dos canais
são muito estreitos, os íons são forçados a passar em íntimo contato com as paredes do
canal, determinando que possam passar apenas íons com tamanho e carga adequados.
Assim, os íons permeantes devem perder a maior parte das moléculas de água a eles
associadas para poder passar, em fila única, através do canal.
Os canais iônicos não estão permanentemente abertos, mas possuem uma espécie de
“portão” que se abre em resposta a um estímulo específico, mas se fecha imediatamente.
Esses estímulos podem ser uma mudança na voltagem através da membrana (canais com
portões controlados por voltagem), uma tensão mecânica (canais com portões con-
trolados mecanicamente) ou a ligação de um ligante intra ou extracelular (canais com
portões controlados por ligante). Os ligantes que controlam a abertura dos portões
podem ser íons, neurotransmissores ou nucleotídeos.
Canais vazantes de K+
Os canais iônicos mais comuns são aqueles permeáveis ao K+ e estão presentes na mem-
brana plasmática de quase todas as células animais. Estes canais desempenham papel
importante na manutenção do potencial de membrana da célula.
Um potencial de membrana origina-se quando existe uma diferença de carga elétrica
nos dois lados da membrana, devido a um pequeno excesso de íons positivos em relação
aos negativos em um lado e a um pequeno déficit no outro lado. Essas diferenças resultam
no bombeamento ativo ou na difusão iônica passiva. Embora em algumas membranas,
como na interna da mitocôndria, a maior parte do potencial de membrana seja gerada
por bombas de H+, na maioria delas é o movimento passivo de íons que contribui com
o potencial de membrana.
Como a bomba Na+-K+ ATPase ajuda a manter baixa a concentração de íons Na+ no
citosol, deve existir quantidade suficiente de outros cátions para equilibrar a carga trans-
portada pelos ânions fixos da célula (as moléculas orgânicas celulares negativamente
carregadas). Esse equilíbrio de cargas é realizado, em grande parte, pelo K+, que é ativa-
mente bombeado pela Na+-K+ ATPase, mas também porque este íon transita para dentro e
para fora da célula através dos canais vazantes de K+ existentes na membrana plasmática.
O excesso de cargas negativas existente no citosol atrai o K+ para dentro, enquanto este
tende a escapar para fora de acordo com seu gradiente de concentração. Desse modo, o
potencial de membrana fica estabelecido. A condição de equilíbrio, na qual não existe
fluxo de íons através da membrana, constitui o potencial de membrana de repouso.
A diferença de potencial de membrana de células animais em repouso varia entre –20 e
–200 mv, dependendo do organismo e do tipo celular. Outros íons além do K+ também
têm influência nesse potencial; quanto mais permeável a membrana a um dado íon,
60
mais fortemente o potencial de membrana tenderá a ser levado em direção ao valor de
equilíbrio para esse íon. Isso quer dizer que qualquer mudança na permeabilidade da
membrana a íons causa uma mudança no potencial de membrana.
Junções Intercelulares
As junções intercelulares estabelecem estreitas relações entre pontos específicos das
membranas plasmáticas de células adjacentes. Do ponto de vista funcional, as junções
podem ser divididas em três grupos: oclusivas, de adesão e comunicantes. As junções
intercelulares estão presentes entre as células da maioria dos tecidos. É importante salien-
tar que os tecidos com escassa matriz extracelular, como o tecido epitelial, apresentam
junções intercelulares mais desenvolvidas (Figura 3-17).
Junções Oclusivas
As junções oclusivas, ou tight, apresentam como principal função separar compartimen-
tos e estabelecer barreiras celulares impermeáveis. Nas regiões onde estas junções são
estabelecidas, um complexo de proteínas estabelece uma região de selamento entre as
membranas adjacentes.
As junções tight formam fileiras que impedem o transporte paracelular, realizando,
assim, a compartimentalização entre dois espaços separados pela camada de células
Figura 3-17 Complexo juncional entre duas células do epitélio respiratório. 61

(Figura 3-18). Essas fileiras localizam-se, geralmente, no polo apical das células
dos epitélios de revestimento, fazendo parte dos chamados complexos juncionais, e
podem circundar completamente as células, estabelecendo uma espécie de cinturão,
ou estar restritas a regiões focais. Assim, as junções oclusivas podem ser zonulares,
no primeiro caso, ou maculares ou focais, no segundo. O número de fileiras também
pode variar, ocorrendo desde uma ou duas até 10-12. A localização e a extensão das
junções tight podem ser vistas em réplicas de criofratura. A variabilidade no número de
fileiras resulta em uma variável impermeabilidade dessas camadas celulares. Enquanto
os epitélios que revestem o tubo digestório ou as vias respiratórias possuem cerca de
oito fileiras, o epitélio de bexiga apresenta ao redor de 15, sendo o mais impermeável
do organismo.
Entretanto as junções oclusivas podem ser encontradas também entre células não
epiteliais, porém constituídas por menor número de fileiras e, geralmente, do tipo
macular, em vez do zonular.
Embora as junções tight apareçam nas micrografias eletrônicas de transmissão co-
mo regiões de fusão dos folhetos externos das membranas de células adjacentes, são
proteínas transmembrana do tipo multipasso as responsáveis pela junção. Duas delas
têm sido até hoje identificadas, as claudinas e as ocludinas, ambas de quatro passos
(Figura 3-19). Todavia outras proteínas citoplasmáticas periféricas fazem parte deste
complexo oclusivo: as proteínas ZO-1, ZO-2 e ZO-3, bem como a cingulina, a Rab3B,
a simplequina e a AF-6. Todas elas estão ligadas, sendo que a ZO-1 também estabelece
Figura 3-18 As junções oclusivas têm como função principal segregar espaços
62 através das células unidas entre si.
Figura 3-19 A. Organização das junções oclusivas entre as membranas de duas

células adjacentes. B. Proteínas transmembrana das junções tight na membrana de um
odontoblasto, célula formadora da dentina, vistas pela criofratura. (De Arana-Chavez
V, Katchburian E. Development of tight junctions between odontoblasts in early
dentinogenesis as revealed by freeze-fracture. Anat Rec, 248:332-338, 1997).
ligação com filamentos de actina (Figura 3-20). Assim, a função das junções tight não
está restrita à compartimentalização, mas também participa da polarização das células.
Além disso, o estabelecimento destas junções separa regiões (domínios) de membrana,
impedindo a livre difusão entre os componentes lipídicos e proteicos das membranas
plasmáticas (por exemplo, apical e basolateral), o qual tem também, de certa maneira,
relação com polaridade celular.
Junções de Adesão
Este tipo juncional é o responsável pela manutencão da adesão entre as células, sendo
também muito desenvolvido nos epitélios. Para isto estas junções conectam o citoes-
queleto de duas células adjacentes ou de uma célula com a matriz extracelular. Devido
a esta função, as junções de adesão são também mais desenvolvidas nos epitélios.
No primeiro grupo existem dois tipos de junções de adesão, as junções aderentes e os
desmossomos. No segundo grupo encontram-se os hemidesmossomos.
As junções aderentes estão presentes tanto entre células não epiteliais, nas quais são
em geral focais, como entre células epiteliais, nas quais são zonulares (Figura 3-21).
Nestas junções os filamentos de actina do citoesqueleto das células ligam-se, por meio
de proteínas de ancoragem, com proteínas transmembrana chamadas caderinas,
principalmente a E-caderina. No espaço intercelular, dímeros de caderinas ligam as
anteriores, estabelecendo, dessa meneira a adesão entre as duas células. Pertencem ao
grupo de proteínas de ancoragem que ligam os filamentos de actina às caderinas trans-
membrana: a-catenina, b-catenina, g-catenina (placoglobina), a-actinina e vinculina
63
(Figura 3-22).
Figura 3-20 Relação das moléculas da junção oclusiva com a actina.

64
Figura 3-21 As
junções aderentes,
além de mediarem
a interação entre
células vizinhas,
estão também
ligadas a uma faixa
de filamentos de
actina que circunda
cada célula.
Figura 3-22 As junções aderentes são formadas por ligações entre as caderinas de
células vizinhas. No citoplasma, a porção intracelular da caderina se liga a um filamento
de actina por meio das -cateninas e p120. 65
Os desmossomos são pontos de adesão mais forte do que as anteriores, em que, em

vez de estarem associados filamentos de actina, são filamentos intermediários que
se associam às proteínas juncionais do desmossomo. Como estas junções são mais
frequentes entre as células epiteliais, os filamentos intermediários que se ligam a elas
são as citoqueratinas, também chamadas de tonofilamentos. Nos discos intercalares do
músculo cardíaco (Capítulo 12), no qual também são numerosos, os desmossomos estão
associados a filamentos de desmina (Figura 3-23).
Na região dos desmossomos, uma placa densa é observada no citoplasma adjacente.
Essa placa é formada principalmente pela placoglobina e placofilina, enquanto a
desmoplaquina se associa a esta e aos filamentos intermediários. A placoglobina e a
placofilina associam-se também a proteínas transmembrana da família das caderinas,
Figura 3-23 Diversos desmossomos entre duas células do epitélio da gengiva.

66 Microscopia eletrônica de transmissão.
Figura 3-24 Componentes estruturais dos desmossomos.
a desmogleína e a desmocolina. Estas caderinas se ligam às caderinas da célula vizinha

em um espaço de cerca de 30 nm (Figura 3-24).
Os hemidesmossomos estabelecem a junção entre as células, geralmente epiteliais, e
a lâmina basal, a qual é considerada matriz extracelular nos epitélios. Morfologicamente
apresentam o aspecto da metade de um desmossomo, daí o seu nome. Entretanto diferem
destes por apresentarem proteínas transmembrana do tipo das integrinas, em vez de
caderinas. A razão para isto é que a sua ligação não será com proteínas transmembrana
de outra célula, mas com componentes da lâmina basal. Outra diferença é a ligação da
proteína plectina do lado citoplasmático, a qual realiza a associação a filamentos in-
termediários. Em células epiteliais, por exemplo, as integrinas do tipo a6b4 formam um
complexo com moléculas de colágeno do tipo VII e se ligam à laminina e ao colágeno
67
do tipo IV (Figura 3-25).
Figura 3-25 Os desmossomos ligam células vizinhas entre si e, ao mesmo tempo,

seus componentes se ligam a filamentos intermediários do citoesqueleto, conferindo
resistência mecânica ao tecido. Os hemidesmossomos ligam as células à lâmina basal,
além de seus componentes também se ligarem a filamentos intermediários.
Junções Comunicantes
Este tipo juncional está presente entre as células de quase todos os tecidos. São re-
giões pequenas onde as membranas plasmáticas adjacentes ficam a 2 nm de distância,
formando-se canais de até 1,5 nm de diâmetro que permitem a passagem de pequenas
moléculas e íons. Esses canais denominam-se conéxons e são formados por proteínas
chamadas conexinas (Figuras 3-26 e 3-27).
As conexinas são proteínas transmembrana de quatro passos, seis das quais formam
um conéxon, que pode alinhar-se com o conéxon de uma célula vizinha para formar
o canal, sendo que a permeabilidade deste depende do tipo de conexina pela qual está
formado (Figuras 3-28 e 3-29). No humano existem cerca de 14 conexinas identificadas,
cada uma delas codificada por um gene diferente. A conexina-43 é a mais frequente
entre as várias células, embora outras conexinas às vezes sejam características de alguns
tipos celulares específicos, como, por exemplo, as conexinas 32 e 26 nas glândulas
salivares.
As junções comunicantes, ou gap, são muito importantes nos processos morfogenéti-
cos, permitindo o coordenado desenvolvimento tecidual do embrião. Nos organismos adul-
68
tos desempenham importante papel, permitindo a passagem de moléculas informacionais
Figura 3-26 Junções comunicantes entre duas células. Microscopia eletrônica de

transmissão.
Figura 3-27 Criofratura em que se observam expostos na membrana de um

osteoblasto. Microscopia eletrônica de transmissão. 69
Figura 3-28 Organização das conexinas formando os conéxons, que, por sua vez,
formam os canais intercelulares nas junções comunicantes.
como monofosfato de adenosina cíclico (AMPc), monofosfato de guanosina (GMP), íons

etc. São numerosas, portanto, entre células eletricamente excitáveis, como as células do
músculo cardíaco e entre células como os osteócitos, onde são encontradas entre seus
prolongamentos, no interior dos canalículos da matriz mineralizada do osso.
Reconhecimento Celular: Integrinas

As integrinas são um grande grupo de proteínas transmembrana homólogas que exercem
tanto funções de ligação da célula aos diversos componentes da matriz extracelular como
70
de resposta diante deles. Mediante a ligação às integrinas, componentes presentes na
Figura 3-29 Disposição dos conéxons nas membranas de duas células vizinhas,
formando canais.
matriz extracelular ou partículas na superfície de outras células podem enviar sinais que
regulam a atvividade da célula. As integrinas são diferentes dos receptores de membrana
para hormônios e outras moléculas sinalizadoras solúveis, porque se ligam aos ligantes
com afinidade relativamente baixa, necessária para que a ligação da célula com a matriz
71
não se torne permanente.
As integrinas são heterodímeros de proteínas glicosiladas, isto é, são constituídas por

duas subunidades de glicoproteínas transmembrana denominadas a e b. Existem nos
seres humanos pelo menos 24 tipos de integrinas conhecidas. Como já mencionado,
as integrinas são proteínas transmembrana e apresentam uma curta porção C-terminal
intracelular e porção N-terminal extracelular mais longa. A porção extracelular se liga a
elementos da matriz extracelular ou a moléculas na superfície de outra célula, enquanto
a porção intracelular se liga a um complexo de proteínas que as conecta ao citoesqueleto
(Figura 3-30).
Em sua interação com o citoesqueleto, a maioria das integrinas está conectada a feixes
de filamentos de actina. A cauda citoplasmática da cadeia b da integrina liga-se tanto à
talina como à a-actinina, que por sua vez se ligam a uma molécula de vinculina, a qual
se liga aos filamentos de actina do córtex celular. Essa ligação das integrinas ao citoes-
queleto, além de permitir a adesão célula-matriz, auxilia a manter as integrinas unidas
(Figura 3-31). Nos hemidesmossomos dos epitélios, como já mencionado, a interação
das células com a lâmina basal ocorre pela ancoragem de uma integrina específica, a
a6b4, à laminina.
Existem integrinas que se ligam apenas a um tipo de molécula da matriz extracelular,
como a fibronectina ou laminina; outras se ligam a múltiplas. Além disso, algumas in-
tegrinas reconhecem a sequência RGD de aminoácidos presente em algumas proteínas
(R = arginina; G = glicina; D = ácido aspártico), enquanto outras reconhecem outros
domínios proteicos específicos. A mesma integrina pode estar presente na membrana de
células diferentes, ligando-se, porém, a diferentes ligantes, razão pela qual se acredita
72 Figura 3-30 Molécula de integrina composta por duas subunidades, a e b.

Figura 3-31 Interação da porção citoplasmática da unidade b de uma integrina com

a actina do citoesqueleto.
que outros fatores, específicos para cada tipo celular, modulem a capacidade de ligação
das integrinas.
A interação das integrinas com os ligantes depende de cátions bivalentes (Ca+2 ou
Mg+2, dependendo da integrina) presentes no meio extracelular. Para isso sua cadeia
a possui, na sua porção extracelular, três ou quatro domínios de ligação para cátions
bivalentes. O tipo de cátion pode influenciar a afinidade e a especificidade da ligação
da integrina com o ligante.
Uma proteína da matriz pode ser reconhecida por várias integrinas. Existem vários
tipos de subunidades b (ao redor de nove) e também vários tipos de subunidades
a (cerca de 24), determinando uma extensa variedade de integrinas, dependendo das
múltiplas combinações destes. Além disso, existem isoformas de integrinas devido ao
splicing alternativo de alguns RNAs.
As cadeias b1 formam dímeros com pelo menos nove cadeias a diferentes, os quais
são encontrados em quase todas as células de vertebrados. Em contraste, cadeias b2, 73
que formam dímeros com três tipos de cadeias a, estão presentes apenas na superfície
de leucócitos e têm papel importante na capacitação dessas células no combate a in-
fecções (algumas delas têm denominação específica: LFA-1, Mac-1, por exemplo). As
integrinas com cadeias b2 medeiam interações célula-célula, como, por exemplo, as que
se estabelecem entre os leucócitos e as células endoteliais e que resultam na passagem
destes através da parede dos vasos sanguíneos.
A comunicação via integrinas entre as células e a matriz extracelular determina que as
interações operem nas duas direções. Assim, os filamentos de actina intracelulares podem
influenciar a orientação das moléculas da matriz, por exemplo, da fibronectina. Por sua
vez, as macromoléculas da matriz organizam o citoesqueleto das células com as quais in-
teragem. Isso significa que a matriz pode, a princípio, propagar a ordem célula-célula.
As células podem regular a atividade das suas integrinas, ativando-as temporariamente
ou desativando-as. Diversas vias de sinalização intracelular podem alterar a conformação
da integrina, de modo que sua porção extracelular seja capaz de ligar-se a alguma ma-
cromolécula da matriz. Em outros casos, eventos intracelulares podem fosforilar resíduos
de serina na cauda citoplasmática da cadeia b, prejudicando a capacidade da integrina de
se ligar a algum componente da matriz ou, às vezes, à talina, prejudicando-se a interação
com o citoesqueleto.
As macromoléculas da matriz extracelular podem influenciar a forma, a polaridade,
a movimentação, o desenvolvimento etc. das células. Muitos destes efeitos, os quais
envolvem alterações na expressão gênica, são mediados por integrinas. Desse modo, as
integrinas podem ativar cascatas sinalizadoras intracelulares.
A lâmina basal
A lâmina basal ou membrana basal é um tipo de matriz extracelular encontrada adja-
cente à membrana plasmática de células epiteliais, endoteliais, musculares, adiposas e
também das células de Schwann, formadoras da bainha de mielina ao redor de axônios.
Consiste em um folheto fino e flexível de moléculas interligadas que se interpõe entre
as células mencionadas e o tecido conjuntivo (Figura 3-32).
Entre as funções da lâmina basal, ela determina a polaridade de células a ela adjacentes,
interfere no metabolismo celular e organiza as proteínas presentes na membrana da célula
adjacente, regula a viabilidade, a proliferação e a diferenciação celular. Além disso, possui
um importante papel na resistência mecânica de epitélios, como no caso da epiderme da
pele, por exemplo. A ancoragem de integrinas da membrana plasmática da célula epitelial
à lâmina basal é fundamental para que a epiderme não se desprenda da derme, que é o
tecido conjuntivo subjacente (Figura 3-33).
A matriz da lâmina basal é formada pelas células dos dois tecidos a ela vizinhos. É
composta por moléculas de dois grupos fundamentais, as proteínas fibrilares e os proteo-
glicanos. Os tipos de moléculas que compõem a membrana basal variam de acordo com o
tecido. São componentes típicos de lâminas basais o colágeno do tipo IV, a glicoproteína
laminina, o nidogênio e o proteoglicano perlecan.
O colágeno tipo IV tem suas moléculas formadas por uma tripla hélice interrompida
em 26 regiões, o que permite varias curvaturas. Como os colágenos associados às fibrilas
74
(Capítulo 9), as moléculas de colágeno tipo IV não têm seus pró-peptídios clivados após
Figura 3-32 Lâmina basal subjacente a uma célula do epitélio oral, com a presença de
hemidesmossomos. Microscopia eletrônica de transmissão.
a secreção, o que impede seu empacotamento em fibrilas. Desse modo, elas interagem
umas com as outras por intermédio desses domínios terminais não clivados para formar
extracelularmente uma rede flexível, em folhas dispostas em várias camadas, por meio
de pontes de dissulfeto e outras ligações covalentes. A malha formada pelas moléculas de
colágeno tipo IV forma uma estrutura insolúvel à qual se ligam os outros componentes
da lâmina basal de maneira específica.
Entretanto, apesar de essa malha de colágeno IV servir de arcabouço para a lâmina
basal como um todo, é a laminina uma das primeiras proteínas destes locais a serem
sintetizadas no embrião. A molécula de laminina é um complexo grande e flexível
formado por três cadeias muito longas de peptídios, organizadas em forma de uma cruz
assimétrica, mantida por pontes de dissulfeto.
A laminina possui vários domínios funcionais para se ligar às moléculas de colágeno
tipo IV, ao nidogênio, ao perlecan e aos receptores para laminina das superfícies celula-
res. O nidogênio é uma molécula curta que se liga, de um lado, à laminina e, do outro,
75
ao colágeno IV (Figura 3-34).
Figura 3-33 Relação entre as integrinas da membrana plasmática com

o citoesqueleto, no citosol, e com a lâmina basal, no meio extracelular.
Figura 3-34 Estrutura da lâmina basal e sua interação com as integrinas na membrana
76 plasmática.
Leitura adicional
Barczyc M, Carracedo S, Durbeej M. Laminins. Cell McMillan JR, Akiyama M,
Gullberg D. Integrins. Cell Tissue Res 2010;339: Shimizu H. Epidermal
Tissue Res 2010;339:269-80. 259-68. basement membrane zone
Bryant DM, Mostov KE. From Harris TJ, Tepass CU. components: ultrastructural
cells to organs: building Adherens junctions: from distribution and molecular
polarized tissue. Nature Rev molecules to morphogenesis. interactions. J Dermat Sci
Mol Cel Biol 2008;9:887- Nature Rev Mol Cel Biol 2003;31:169-77.
901. 2010;11:502-14. Paris L, Tonutti L, Vannini
Caswell PT, Vadrevu S, Maeda S, Tsukihara T. C, Bazzoni G. Structural
Norman JC. Integrins. Structure of the gap organization of the tight
masters and slaves of junction channel and its junctions. Biochim Biophys
endocytic transport. implications for its biological Acta 2008;1778:646-59.
Nature Rev Mol Cel Biol functions. Cell Mol Life Sci
2009;10:843-53. 2011;68:1115-29.
77
4 Compartimentos
intracelulares
e endereçamento
de proteínas
Sumário
Organelas Associadas a Membranas 78
Endereçamento de Proteínas 80
Peptídios e Regiões-sinal 82
Transporte de Moléculas para Dentro e Fora do Núcleo 82
O Retículo Endoplasmático 82
Síntese Proteica 83
Polirribossomos 90
Glicosilação no RER 91
O Complexo de Golgi 92
Direcionamento de Proteínas para a Exocitose 97

Como visto no Capítulo 3, a membrana plasmática envolve a célula, separando-a do
meio extracelular, enquanto as membranas internas compartimentalizam seu interior,
delimitando o núcleo e, no citoplasma, as organelas, que podem, dessa maneira, de-
senvolver funções diferentes.
Cada operação executada no interior da célula, seja esta de síntese, modificação, degra-
dação ou produção de energia, ocorre no interior dessas organelas especializadas. A síntese
de proteínas, por exemplo, é executada no retículo endoplasmático rugoso; a produção
de energia necessária para a realizacão de outras atividades pela célula ocorre no interior
das mitocôndrias. Dependendo da localização e da função dos diversos tipos de célula no
organismo, a quantidade e o tamanho de cada organela podem variar (Figura 4-1).
Organelas associadas a membranas

Todas as células do organismo possuem um aparato de organelas fundamentais para
78 sua sobrevivência e para desempenho de suas funções. Processos bioquímicos ocorrem
Compartimentos intracelulares e endereçamento de proteínas 4
Figura 4-1 Célula eucarionte com diversas organelas, compartimentos do citoplasma

especializados em diferentes funções.
no interior destes compartimentos envoltos por membrana e, inclusive, nas próprias

membranas. Como a membrana que delimita as organelas é impermeável à maioria das
moléculas hidrofílicas, o transporte das mesmas ocorre por meio de proteínas de mem-
brana ou, então, por mecanismos especiais para que moléculas sejam incorporadas ao
interior da organela (Figura 4-2).
O núcleo celular, estudado no Capítulo 1, contém o genoma da célula a partir do
qual ocorre a síntese de DNA e RNA. O espaço entre o envelope nuclear e a membrana
plasmática é denominado citoplasma e é preenchido pelo citosol e pelas organelas. O
retículo endoplasmático é uma organela cujas membranas interconectadas se arranjam
de modo a formar uma espécie de labirinto no citoplasma. O retículo endoplasmático
especializado na síntese de proteínas possui ribossomos acoplados à membrana, sendo
denominado retículo endoplasmático rugoso (RER). O retículo endoplasmático que
não possui ribossomos acoplados é denominado retículo endoplasmático liso (REL)
e nele ocorre a síntese de lipídios. As proteínas e lipídios sintetizados no retículo
endoplasmático são enviados ao aparelho ou complexo de Golgi, o qual consiste
em membranas em formato de discos ocos e empilhados, denominados sáculos ou 79
Figura 4-2 Citoplasma de uma célula examinada ao microscópio eletrônico de

transmissão.
cisternas. A partir do Golgi, estas moléculas são modificadas e endereçadas a outros

compartimentos da célula.
As diversas reações bioquímicas que ocorrem no interior da célula necessitam de
energia em forma de trifosfato de adenosina (ATP), o qual é gerado no interior das
mitocôndrias. Os endossomos são organelas que contêm material que foi incorporado
por endocitose. Nos lisossomos ocorre a digestão de macromoléculas e partículas
incorporadas pela célula ou de outras organelas e moléculas produzidas pela própria
célula. Os peroxissomos são organelas que contêm enzimas que executam reações
oxidativas.
Endereçamento de proteínas
Após a transcrição do DNA no interior do núcleo (Capítulo 1), a síntese proteica começa
nos ribossomos do citosol. Algumas das proteínas permanecerão no citosol, enquanto
outras serão destinadas a locais fora deste, seja no núcleo ou no próprio citoplasma
(retículo endoplasmático, mitocôndrias, peroxissomos). As proteínas que são destinadas
80 a outros locais possuem uma sequência específica de aminoácidos, a qual constitui
Figura 4-3 As proteínas sintetizadas no RER são inicialmente transportadas para o

aparelho de Golgi por meio de vesículas. Após sofrerem modificações nas cisternas do
Golgi, as proteínas contidas em grânulos de secreção podem se acumular no citosol, ser
transportadas para a membrana plasmática para exocitose ou, ainda, fundirem-se a um
lisossomo para serem degradadas.
um sinal de distribuição, que determinará o local de destino e a maneira como será

transportada.
Considerando que as membranas delimitam compartimentos intracelulares, as proteínas
que passam do citosol para outros locais devem mover-se através destes compartimentos
membranosos (Figura 4-3). Isso ocorre de três maneiras: transporte por barreiras, trans-
porte transmembrana ou transporte vesicular.
O transporte por barreiras é aquele em que as proteínas sintetizadas nos polirribos-
somos do citosol se movimentam para o núcleo. A entrada no compartimento nuclear
é realizado por meio dos complexos de poro deste, os quais representam uma barreira
seletiva (Capítulo 1).
No transporte transmembrana, as proteínas precisam se ligar a proteínas trans-
portadoras que estão ligadas às membranas. Estas se ligam apenas a proteínas especificas.
Quando ocorre este tipo de transporte, geralmente as moléculas transportadas perdem
sua conformação inicial (Capítulo 3).
No transporte vesicular, as proteínas são levadas de um compartimento para outro
por vesículas, as quais se desligam do primeiro compartimento e fundem-se com a mem-
81
brana do compartimento de destino, descarregando neste o seu conteúdo.
Peptídios e regiões-sinal
A molécula de uma proteína que vai ser transportada precisa ter uma ou mais regiões
específicas chamadas de sinal, as quais poderão ser reconhecidas pelo transportador e/
ou pela membrana da organela receptora.
O peptídio-sinal é constituído por uma sequência de aminoácidos, geralmente conten-
do entre 15 e 60 resíduos. As proteínas que são transportadas para o RE, mitocôndrias,
peroxissomos e núcleo possuem um peptídio-sinal, o qual é geralmente removido da
proteína madura por uma sinal-peptidase quando o processo de localização e reco-
nhecimento está terminado.
As regiões-sinal são arranjos tridimensionais de átomos na superfície da proteína,
as quais se formam quando esta se dobra. Os resíduos de aminoácidos que constituem
estas regiões estão distantes um do outro na sequência linear de aminoácidos. Este tipo
de sinal é característico de enzimas, as quais são marcadas com açúcares para serem,
então, transportadas do complexo de Golgi para os lisossomos.
Transporte de moléculas para dentro e fora do

núcleo
O tráfego de moléculas do citosol para o compartimento nuclear, como estudado no
Capítulo 1, depende da presença de sinais de localização nuclear. As importinas se ligam
aos sinais de localização nuclear e ajudam no direcionamento da proteína nuclear ao poro.
Subunidades ribossômicas e moléculas de RNA mensageiro (mRNA) trafegam através
dos poros do interior do núcleo para o citosol por meio de receptores específicos.
O retículo endoplasmático
Uma vez exportado do interior do núcleo para o citosol, a tradução do mRNA se inicia
no citosol. As proteínas sintetizadas por esse processo nos ribossomos começam a ser
importadas para o RER por transportadores em sua membrana no momento da síntese. Estas
podem ser proteínas transmembrana, que permanecerão embebidas na membrana do
RER, ou proteínas solúveis em água, que passam até o lúmen do RER. Na verdade, essa
importação ocorre ao mesmo tempo em que a cadeia polipeptídica é sintetizada, ou seja,
ocorre cotraducionalmente. Desse modo, uma das extremidades da proteína é transportada
para o RER enquanto o restante da cadeia está sendo sintetizado (Figura 4-4). A proteína
recém-sintetizada nunca é, portanto, liberada diretamente para o citosol; primeiramente ela
é transportada através da proteína transportadora da membrana do RER (Figura 4-5).
A proteína em formação apresenta um peptídio-sinal aminoterminal que a direciona
para a membrana do RER, quando associado a uma partícula de reconhecimento de
sinal (SRP), a qual se liga ao peptídio-sinal e posteriormente se ligará também a um
receptor SRP ou proteína doca, que é uma proteína integral da membrana do RER ex-
posta na sua superfície citosólica. A SRP liga-se ao peptídio-sinal assim que este emerge
do ribossomo, com o qual a síntese proteica sofre uma pausa, enquanto o ribossomo
se liga à membrana do RER, evitando, assim, que a proteína destinada à cisterna do
RER possa cair no citoplasma. Uma vez formado, o complexo SRP-ribossomo liga-se
ao receptor SRP da membrana do RER, ao mesmo tempo em que o ribossomo liga-se a
82
um receptor especifico, também presente na membrana do RER, pela sua subunidade
Figura 4-4 O processo de síntese de proteínas se inicia após a trancrição do DNA

contido no núcleo em mRNA. Após ser transportado para o citosol, o mRNA é traduzido
no RER, dando origem a uma cadeia polipeptídica, que é posteriormente transportada
pela vesícula para o aparelho de Golgi.
maior. Estabelecida a ancoragem do ribossomo, a SRP é liberada da sua ligação com

o receptor SRP e com o peptídio-sinal, sendo reciclada no citoplasma. A partir daí, a
cadeia polipeptídica que começou a ser sintetizada é transportada para o lúmen do RER
por uma proteína transportadora que funciona como um poro aquoso, onde fica ligado
o peptídio-sinal, até o término da síntese da cadeia proteica.
Síntese proteica
A síntese proteica como um todo começa no núcleo, com a transcrição do DNA, processo
que resulta na síntese do RNA. Geram-se, assim, o mRNA (que leva a informação para
a síntese proteica), o RNA transportador (tRNA) e o RNA ribossomal (rRNA), todos
com funções estruturais e catalíticas. A transcrição do DNA é realizada pela ação de uma 83
Figura 4-5 A tradução do mRNA no ribossomo se inicia no citosol e é concluída no RER.
enzima, a RNA-polimerase, que sintetiza uma cópia de RNA a partir de parte da molécula
de DNA. O processo de transcrição do DNA em mRNA foi descrito no Capítulo 1.
Antes de essa molécula de RNA deixar o núcleo, um processo enzimático de pro-
cessamento de RNA remove todas as sequências de íntrons, deixando a molécula mais
curta, constituída apenas pelos éxons, a qual se dirige para o citoplasma. Frequentemente
uma célula pode processar um transcrito primário de diferentes maneiras, produzindo
diferentes cadeias polipeptídicas a partir de um mesmo gene. Este processo, que é
limitado a apenas alguns tipos de proteínas, chama-se de splicing alternativo.
Uma vez no citoplasma, a molécula de mRNA pode executar a tradução da in-
formação que contém em uma cadeia polipeptídica (proteína). Nessa cadeia, a cada
três nucleotídeos constitui-se um códon. A partir de cada códon será especificamente
traduzido um aminoácido (Figura 4-6).
Cada códon não reconhece diretamente o aminoácido correspondente, sendo neces-
sárias moléculas adaptadoras que reconheçam tanto o códon como o aminoácido a ele
correspondente. Esses adaptadores são as moléculas de tRNA, constituídas por cerca de
80 nucleotídeos de extensão. Os nucleotídeos estão dispostos na molécula de tRNA
de maneira tal que, em determinados trechos, alguns deles poderiam estabelecer interações
não covalentes com outros nucleotídeos da própria cadeia, formando pareamento de bases
84
como aquelas das duas fitas da hélice do DNA, fazendo que a molécula de tRNA se dobre.
Figura 4-6 Tabela com os aminoácidos e respectivos códons.
Isso ocorre em quatro regiões, onde se estabelece esse pareamento de bases. O dobramento
determina que a molécula adote uma forma de trevo com a forma tridimensional de um
“L”. Nas duas extremidades desse “L”, curtas sequências de três nucleotídeos não se
paream com outros nucleotídeos da molécula, podendo interagir com outros elementos.
Desse modo, uma dessas extremidades forma o anticódon, que pareia com algum códon
de mRNA, enquanto a sequência CCA na extremidade 3’ da molécula de tRNA liga-se
covalentemente ao aminoácido correspondente. Assim, são os tRNAs que permitem o
alinhamento dos aminoácidos de acordo com a sequência de nucleotídeos do mRNA,
processo denominado tradução, ou seja, uma sequência de nucleotídeos do mRNA é
traduzida em uma sequência de aminoácidos pelo tRNA (Figura 4-7).
Cada tRNA é sintetizado para carregar apenas um dos 20 aminoácidos utilizados na
síntese proteica. Entretanto cada um dos 20 aminoácidos pode ter um ou mais tRNA a
ele designado. Antes que um aminoácido seja incorporado a uma cadeia peptídica, ele
é ligado covalentemente pelo seu terminal carboxila à extremidade 3’ da molécula de
tRNA que contém o anticódon correto. Como resultado desta ligação, o aminoácido
é ativado, gerando-se uma ligação de alta energia na sua extremidade carboxila, de
forma que possa depois interagir com a extremidade amina do próximo aminoácido, na
sequência da proteína, para formar a ligação peptídica.
Como mencionado, uma molécula de tRNA se liga covalentemente a apenas um
aminoácido, que é seu par específico. Esse mecanismo depende de enzimas denomi-
nadas aminoacil-tRNA-sintetases, que acoplam cada aminoácido ao seu conjunto
apropriado de moléculas de tRNA, de acordo com o código genético universal.
Existe uma aminoacil-tRNA-sintetase distinta para cada aminoácido. Por essa razão,
as enzimas aminoacil-tRNA-sintetases são também consideradas, além das moléculas
85
de tRNA, adaptadores indispensáveis no processo de tradução das proteínas.
Figura 4-7 Molécula de tRNA e suas regiões funcionais.
A reação fundamental na síntese proteica é a formação de uma ligação peptídica entre

o grupo carboxila da extremidade da cadeia polipeptídica crescente e o grupo amino
de um novo aminoácido. Portanto a proteína é sintetizada a partir da sua extremidade
aminoterminal para sua extremidade carboxiterminal. Ao longo do processo, a ex-
tremidade carboxila crescente da cadeia polipeptídica permanece ativada pela sua
ligação covalente à molécula de tRNA. Essa ligação de alta energia é rompida a cada
ciclo, mas é imediatamente substituída por uma ligação similar do último aminoácido
adicionado.
Assim, durante a síntese proteica o aparato de tradução se movimenta na direção 5’-3’
ao longo de uma molécula de mRNA, sendo que a sequência de nucleotídeos é lida a cada
três por vez (códon), que pareia com três nucleotídeos complementares (anticódon) da
molécula de tRNA, o qual determina a ligação de um aminoácido em particular à cadeia
polipeptídica crescente. A adição de um aminoácido depende do código genético universal,
86
segundo o qual existem 64 sequências possíveis (de três nucleotídeos cada). Delas, três
sequências não codificam aminoácidos, sendo chamadas de códons de terminação.
Restam, assim, 61 códons para especificar os 20 aminoácidos que formam as proteínas
nos organismos eucariontes, indicando que a maioria dos aminoácidos é representada por
mais de um códon. Somente a metionina e o triptofano têm apenas um códon cada, razão
pela qual são os aminoácidos menos frequentes nas proteínas em geral. Isso significa
também que existe mais do que um tRNA para cada aminoácido e que uma única molécula
de tRNA poderia parear com mais de um códon.
Entretanto, apesar das estreitas relação e interação entre a molécula de mRNA e as de
tRNA, com a participação das aminoacil-tRNA-sintetases, a síntese proteica só acontece
na presença de um complexo aparato catalítico para guiá-la. A extremidade crescente
de uma cadeia polipeptídica deve ser mantida em sincronia com a molécula de tRNA
para que cada códon sucessivo do mRNA se encaixe com exatidão com o anticódon de
uma molécula de tRNA e não deslize por um nucleotídeo, causando uma mudança na
leitura. Estes processos precisos são catalisados pelos ribossomos, que são grandes com-
plexos de moléculas de rRNA (mais da metade do seu peso molecular) e de proteínas. Os
ribossomos são compostos por uma massa de vários milhões de daltons, constituídos por
uma subunidade maior, que catalisa a formação das ligações peptídicas e outra menor,
que liga o mRNA e o tRNA.
A síntese proteica ocorre em três etapas fundamentais, sendo elas iniciação, alonga-
mento e terminação.
Durante a iniciação ocorre a associação entre uma subunidade menor do ribossomo e
um tRNA iniciador portador do aminoácido metionina, ou Met-tRNAi (Figura 4-8).
A subunidade menor do ribossomo contém três sítios de ligação para moléculas de RNA:
um para mRNA e dois para tRNA. Aquele denominado sítio de ligação peptidil-tRNA,
ou sítio P, prende a molécula de tRNA que está ligada à extremidade crescente da cadeia
Figura 4-8 O tRNA se liga ao códon correspondente à metionina no início da síntese

proteica. 87
polipeptídica. Outro sítio, chamado sítio de ligação aminoacil-tRNA, ou sítio A, prende

a molécula de tRNA que está entrando, carregada com aminoácido a ser incorporado
subsequentemente. Como os dois sítios estão muito próximos, as moléculas dos dois
tRNAs são obrigadas a parear também muito próximas, ou seja, na sequência de dois
códons adjacentes. A sequência do processo catalisado pelo ribossomo é mais ou menos a
seguinte: uma molécula de aminoacil-tRNA liga-se ao ribossomo no sítio A adjacente a um
sítio P ocupado, pareando o anticódon com o códon exposto nesse sítio A; a extremidade
carboxila da cadeia polipeptídica se separa da molécula de tRNA no sítio P e se liga,
mediante uma ligação peptídica, ao aminoácido ligado a um tRNA do sítio A. Esta reação
é catalisada por uma peptidil transferase (Figura 4-9); o novo peptidil-tRNA localizado
Figura 4-9 Tradução do mRNA associado a um ribossomo, dando origem a uma

88 cadeia polipeptídica.
no sítio A é translocado para o sítio P, enquanto o ribossomo desliza exatamente sobre
três nucleotídeos da molécula de mRNA. Esse deslizamento requer energia, obtida
pela hidrólise de uma molécula de trifosfato de guanosina (GTP). Ao mesmo tempo,
a molécula de tRNA que estava ligada no sítio P até a segunda etapa, mas que ficou
sem aminoácido quando este se ligou à cadeia crescente, é liberada para compor o
pool de tRNAs citoplasmáticos. Por outro lado, o sítio A, agora desocupado, está livre
para aceitar uma molécula de tRNA ligada ao próximo aminoácido, reiniciando-se
o ciclo.
Como a leitura é feita a cada três nucleotídeos, a princípio esta poderia começar por
qualquer um dos três primeiros nucleotídeos, o qual alteraria a sequência dos aminoá-
cidos traduzidos. Por isso o processo de iniciação é muito complexo, envolvendo várias
etapas catalisadas por proteínas denominadas fatores de iniciação (IFs), muitos dos
quais são compostos por várias cadeias polipeptídicas. Um dos fatores de iniciação mais
importantes é o fator de iniciação eucariótico 2 (eIF-2). Apesar dessa complexidade,
está claro que cada ribossomo é montado em uma cadeia de mRNA em duas etapas:
primeiramente a subunidade ribossomal menor, carregada com fatores de iniciação, deve
encontrar o códon de iniciação (AUG) para, depois, ocorrer a ligação da subunidade
maior.
Deve ser lembrado que, durante o alongamento da cadeia polipeptídica, os ribossomos
se deslocam ao longo de uma molécula de mRNA na direção 5’-3’. A cadeia polipep-
tídica é terminada e liberada do ribossomo quando é alcançado um dos três códons
de terminação do código genético. Quando isso ocorre, proteínas citoplasmáticas
chamadas de fatores de liberação ligam-se diretamente a qualquer códon que alcance
o sítio A no ribossomo, ligação que afeta a atividade da peptidil transferase, fazendo
que ela catalise a adição de uma molécula de água, em vez de um aminoácido, ao
peptidil-tRNA. Com essa reação, a extremidade carboxila da cadeia é liberada da sua
ligação com a molécula de tRNA, sendo, assim, liberada a cadeia polipeptídica. Após
isso o ribossomo libera o mRNA ou se dissocia nas suas duas subunidades, podendo
montar-se em outra molécula de mRNA para começar outro ciclo de síntese proteica
(Figura 4-10).
Após o terminal carboxila da proteína ter atravessado a membrana do RER, sinal-pep-
tidases do lúmen do RER clivam o peptídio-sinal, liberando-o do poro da proteína de
transporte e degradando-o até aminoácidos pela ação de proteases.
Enquanto algumas das proteínas transportadas para o lúmen do RER ali ficarão, ou
seja, são proteínas residentes do RER, a maioria está em trânsito para outros destinos.
As primeiras contêm um sinal de retenção do RER, que consta de quatro aminoácidos
no seu terminal carboxila.
Depois do seu nascimento em um ribossomo até sua degradação por proteólise, uma
proteína deve sofrer algumas modificações em sua molécula. Para que seja útil no desempe-
nho de suas funções no interior da célula ou no meio extracelular, a cadeia polipeptídica
deve se dobrar para adquirir sua estrutura tridimensional típica, além de serem ligados a
ela cofatores necessários para sua atividade, ser modificada por proteínas quinases e outras
enzimas ou se associar a outras proteínas para integrar uma unidade funcional maior. Para
que ocorra o dobramento, a cadeia polipeptídica é acompanhada por chaperonas e outros
mecanismos de inspeção, cuja função é manejá-la até adquirir certa forma, repará-la ou 89
Figura 4-10 No final da síntese da cadeia polipeptídica, um fator de terminação se

liga ao códon de terminação (1). O polipeptídeo é liberado após a adição do radical OH à
extremidade da molécula, processo que consome uma molécula de H2O (2). Finalmente,
uma série de reações ocorre para a dissociação das duas subunidades do ribossomo (3).
eliminá-la (Figura 4-11). As chaperonas ajudam no dobramento das proteínas recém-sintetiza-

das, assim como sua montagem em estruturas maiores. Proteínas erroneamente dobradas são
primeiramente induzidas a se redobrarem corretamente pelas chaperoninas hsp70 e hsp60. Se
esse mecanismo falhar, elas são acopladas à ubiquitina e, então, marcadas para digestão nos
proteossomos. A ubiquitina existe na célula, seja em forma livre ou covalentemente ligada a
proteínas. Ao se ligar à proteína, forma, em sua extremidade, uma cadeia de poliubiquitina
que é reconhecida pela capa do proteossomo que a digerirá (Figuras 4-12 e 4-13).
Polirribossomos
A síntese das diversas proteínas que compõem e atuam no organismo ocorre muito rápido
e continuamente. A duração do processo de síntese destas moléculas pode durar desde
poucos segundos até diversos minutos e, geralmente, é necessária a síntese um grande
número de moléculas da mesma proteína ao mesmo tempo. Para otimização e maior
90
rendimento do processo, a mesma cadeia de mRNA é traduzida simultaneamente em
Figura 4-11 À medida que são sintetizadas, as chaperonas são ligadas à extremidade
NH2 da cadeia polipeptídica no lúmen do RER.
unidades ribossomais que transladam em diversos pontos diferentes da sequência de nu-

cleotídeos. O conjunto formado por diversos ribossomos que traduzem simultaneamente
a mesma molécula de mRNA é denominado polirribossomo.
No polirribossomo, os ribossomos transladam respeitando uma distância de aproxi-
madamente 80 nucleotídeos entre si. A tradução do mRNA por múltiplos ribossomos
simultaneamente permite que muito mais proteínas sejam sintetizadas em um determi-
nado período do que se apenas um único ribossomo pudesse traduzir cada molécula de
mRNA (Figuras 4-14 e 4-15).
Glicosilação no RER
Diferentemente das proteínas citosólicas, a maioria das proteínas presentes no RER,
sejam residentes ou em trânsito, é glicosilada, sendo, portanto, glicoproteínas.
Existe um oligossacarídeo pré-formado que é transferido em bloco para proteínas do
RER. Este é composto de N-acetilglicosamina, manose, glicose e mais 14 resíduos de açúcar.
Este oligossacarídeo é transferido para um grupo NH2 da cadeia lateral da aspargina, sendo,
por isso, chamado N-ligado ou aspargina-ligado. Essa transferência é catalisada por uma
enzima ligada à membrana do RER, uma oligossacaril-transferase que tem seu sítio ativo
voltado para o lúmen. O oligossacarídeo precursor fica preso à membrana do RER por uma
molécula especial de lipídio, chamada de dolicol, por meio de uma ligação pirofosfato de
alta energia. Graças a isso é transferido para a aspargina-alvo em um único passo enzimático,
imediatamente depois que o aminoácido aparece no lúmen do RER, ou seja, durante a síntese 91
Figura 4-12 Proteínas incorretamente dobradas são novamente ligadas a chaperonas.

Inicialmente, as chaperonas Hsp70 se ligam à molécula e provocam mudanças
conformacionais na mesma. Se este processo falhar, a molécula é destinada ao
complexo proteico das chaperonas Hsp60 para ser redobrada novamente.
proteica. Enquanto ainda presentes no RER, as glicoproteínas que serão transferidas para o
Golgi sofrem a remoção de três resíduos de glicose e um de manose.
Os oligossacarídeos N-ligados são os mais comumente encontrados nas glicoproteínas,
mas existem também oligossacarídeos ligados ao grupo hidroxila na cadeia lateral de uma
serina, treonina ou hidroxilisina, chamados por isso de oligossacarídeos O-ligados.
O complexo de Golgi
Como grande parte das proteínas que passam para o RER é destinada a locais fora da célu-
la, a via biossintética-secretora inclui a passagem pelo complexo de Golgi, uma estrutura
de sáculos e vesículas também membranosos onde as moléculas proteicas são modificadas
em uma série de etapas controladas, armazenadas até o momento oportuno, quando serão
entregues para um domínio específico da membrana plasmática e enviadas para o meio
extracelular por meio de um processo denominado exocitose (Figura 4-16).
Entretanto, macromoléculas são também incorporadas pelas células mediante o proces-
so de endocitose e, por vezes, entregues a enzimas digestivas, as quais são estocadas
92
nos lisossomos, organelas derivadas do complexo de Golgi.
Figura 4-13 Quando a ação das chaperonas Hsp70 e Hsp60 não é capaz de realizar
o correto dobramento da proteína, moléculas de ubiquitina se ligam à proteína formando
a cadeia de poliubiquitina. Este complexo é direcionado a um proteossomo, onde é
degradado.
Assim, as vias biossintética-secretora e endocítica são constituídas por uma série de

compartimentos, os quais estão em constante comunicação por meio de vesículas de trans-
porte que brotam continuamente da membrana de um compartimento e se fundem na mem-
brana de outro. Para isso cada vesícula que brota de um compartimento deve captar apenas
as proteínas apropriadas e deve fundir-se apenas com a membrana do compartimento de
destino. Para que as vesículas, durante seu trajeto pelo citosol, se fundam apenas com uma
organela específica entre todos os outros tipos, elas recebem recobrimentos especiais que
atuam como um marcador que será reconhecido pelo compartimento correto.
Desse modo, a passagem de proteínas recém-sintetizadas no RER para o Golgi é
realizada por meio de vesículas. O Golgi é o principal sítio de síntese de carboidratos,
bem como uma estação de seleção e despacho dos produtos oriundos do RER. Muitos
desses carboidratos são ligados, sob a forma de cadeias laterais de oligossacarídeos, a
proteínas e lipídios que o RER sintetiza. Esses oligossacarídeos servem também como
marcas para direcionar proteínas específicas para vesículas que irão transportá-las aos
lisossomos ou a outros destinos. 93
Figura 4-14 Os polirribossomos podem traduzir simultaneamente a mesma molécula

de mRNA.
Vesículas destinadas ao Golgi brotam do RER a partir de uma região deste denominada
elementos de transição, cuja membrana não apresenta ribossomos ligados. Acredita-se
que o conteúdo dessas vesículas não tenha sido selecionado. As vesículas transportadoras
levariam qualquer proteína sintetizada no RER, desde que esta estivesse corretamente
montada e dobrada. As proteínas incorretamente dobradas e montadas ficariam no RER,
ligadas a binding proteins (BiP), em agregados que não podem ser empacotados, ou sim-
plesmente seriam degradadas no lúmen do RER. Ou seja, para que proteínas saiam do RER
com destino ao Golgi elas não precisam de sinal; porém as proteínas destinadas a ficarem no
RER, como é o caso da BiP, devem estar ligadas a um sinal específico (sinal de retenção
no RER). O sinal de retenção não funciona apenas por ancoramento da proteína no RER,
mas também recupera as proteínas que tenham saído em vesículas e chegado na face cis do
Golgi. Na face cis, uma proteína receptora ligada à membrana liga-se ao sinal de retenção e
empacota as proteínas que possuam este sinal em vesículas de transporte que retornam ao
RER. Isso mostra que o transporte entre o RER e o Golgi ocorre em ambas as direções.
Existem drogas, como a brefeldina A, que desorganizam o Golgi. Quando isto ocorre,
94
todas as proteínas ali contidas voltam ao RER, onde se misturam com as proteínas ali
Figura 4-15 Aspecto de polirribossomos no citoplasma do corpo celular de um

neurônio. (Cortesia do Dr. Jarbas A. Bauer.)
Figura 4-16 Aparência ultraestrutural do complexo de Golgi de um odontoblasto,

célula formadora da dentina. 95
existentes. Como o efeito dessa droga é transitório, quando este cessa, o complexo de
Golgi é reconstituído e suas proteínas retornam aos seus compartimentos originais.
Como já mencionado, uma forma de oligossacarídeo N-ligado é adicionada às proteí-
nas no lúmen do RER. Entretanto, modificações e adições posteriores também ocorrem
no Golgi. Assim, duas classes de oligossacarídeos N-ligados são encontradas ligadas
a proteínas: os oligossacarídeos ricos em manose e os oligossacarídeos complexos. Os
oligossacarídeos ricos em manose têm apenas duas N-acetilglicosaminas e muitos
resíduos de manose; porém essa constituição é frequentemente a que trouxeram do RER,
pois no Golgi não são adicionadas mais cadeias de açúcares. Por sua vez, os oligos-
sacarídeos complexos podem conter várias N-acetilglicosaminas e muitos resíduos de
galactoses e ácido siálico e, em alguns casos, fucose. Deve ser mencionado que o ácido
siálico é o único açúcar presente nas glicoproteínas que apresenta carga negativa. Estes
oligossacarídeos são formados pela combinação de processamento dos oligossacarídeos
originais adicionados no RER e da adição de outros açúcares no Golgi.
As várias modificações e adições que ocorrem no Golgi são levadas a cabo enquanto as
proteínas se movem através das várias cisternas do Golgi (Figura 4-17). Cada compartimento
possui seu próprio conjunto de enzimas de processamento. Assim, cada enzima que processa
oligossacarídeos só aceita uma glicoproteína como substrato quando foi devidamente
processada pela enzima precedente da via. Em geral, na face cis, ocorre a fosforilação de
96 Figura 4-17 Processamento de moléculas nas diferentes regiões do complexo de Golgi.

oligossacarídeos em proteínas lisossomais e começaria também a remoção de manose, a
qual se completa nas cisternas da região mediana, onde também ocorre a adição de cadeias
de N-acetilglicosamina. A adição de galactose e de acido siálico ocorre na região trans.
Direcionamento de Proteínas para a Exocitose

Macromoléculas a serem transportadas se ligam a receptores complementares (que são
proteínas transmembrana) na superfície da membrana, acumulam-se em cavidades da
membrana recobertas por clatrina e formam vesículas recobertas por clatrina. Todavia,
apesar de as estruturas de transporte serem consideradas vesículas, nem sempre estas são
esféricas: em muitos casos estruturas tubulares se formam da face trans do Golgi ou mesmo
sendo endossomos provenientes do meio extracelular (Figura 4-18). Detalhes sobre o
direcionamento destas moléculas para a exocitose serão abordados no próximo capítulo.
Figura 4-18 Vesículas contendo a proteína amelogenina no citoplasma de

ameloblastos sendo direcionadas à membrana plasmática para secreção durante a
formação do esmalte dentário. Notar que há grande quantidade da mesma proteína, já
secretada, na matriz extracelular. As proteínas são identificadas por imunomarcação com
ouro coloidal na microscopia eletrônica de transmissão. 97
Leitura Adicional
Jackson RJ, Hellen CUT, termination on the ribosome. of proteasome assembly.
Pestova TV. The mechanism RNA 2011;178:1409-21. Nature Rev Mol Cell Biol
of eukaryotic translation Miyawaki A. Proteins on 2009;10:104-15.
initiation and principles the move: insights gained Voeltz GK, Prinz WA. Sheets,
of its regulation. Nature from fluorescent protein ribbons and tubules – how
Rev Molec Cell Biol technologies. Nature Rev Mol organelles get their shape.
2010;11:113-27. Cell Biol 2011;12:656-68. Nature Rev Mol Cell Biol
Korostelev AA. Structural Murata S, Yashiroda H, Tanaka 2007;8:258-64.
aspects of translation K. Molecular mechanisms
98
Sistema 5
28
Endossômico-
Lisossômico
Sumário
Fagocitose 99
Pinocitose 101
Endocitose Mediada por Receptor 101
Vesículas Recobertas 103
Endossomos Prematuros e Tardios 107
Endocitose de Colesterol 107
Transcitose 109
Lisossomos 111

O conjunto de processos gerais pelos quais a célula capta macromoléculas, partículas
ou até mesmo células chama-se endocitose. Assim, o material a ser endocitado é pro-
gressivamente envolvido por uma porção da membrana plasmática, formando-se uma
vesícula intracelular. Em geral, dependendo do tamanho do material e da sua natureza,
sólida ou líquida, distinguem-se dois tipos de endocitose: fagocitose e pinocitose
(Figura 5-1).
Fagocitose
É a forma de endocitose em que partículas grandes, as quais podem ser microrga-
nismos ou pedaços de células, são ingeridas por grandes vesículas endocíticas deno-
minadas fagossomos. Apesar de os organismos unicelulares utilizarem a fagocitose
como uma maneira de se alimentar, este processo não é frequente nos organismos
multicelulares, pois as células do epitélio intestinal, onde se realiza a absorção,
requerem que as partículas de alimentos sejam quebradas antes de serem importadas
para as células. Por esse motivo, a fagocitose é realizada por células especializadas, 99
Figura 5-1 Diferença entre fagocitose e endocitose.
também chamadas de fagócitos profissionais. Estes são os macrófagos e os neu-

trófilos. Estes dois tipos de célula ingerem principalmente agentes agressores como
microrganismos, enquanto os macrófagos fagocitam também células senescentes e
danificadas.
Os fagossomos não têm forma nem tamanho definidos, pois estes dependem da partícu-
la fagocitada. A degradação do material fagocitado resulta da fusão dos fagossomos com
lisossomos. Quando existem algumas substâncias não degradáveis, estas permanecem
nos lisossomos como corpos residuais.
Para que ocorra fagocitose as partículas devem ligar-se à superfície do fagócito,
que possui receptores de superfície que estão ligados a maquinarias intracelulares. Os
receptores, quando ativados, transmitem sinais para o interior da célula para iniciar a
resposta. Um grupo importante destes receptores para fagocitose são os receptores
específicos para Fc, os quais reconhecem a região Fc de anticorpos que recobrem
microrganismos ou partículas a serem fagocitadas. A célula emite pseudópodos que
engolfam a partícula, fundindo suas extremidades e formando um fagossomo. Outros
receptores reconhecem o complemento (moléculas que circulam no sangue e colaboram
na seleção de células a serem destruídas), enquanto outros reconhecem oligossacarídeos
da superfície de microrganismos.
A membrana plasmática da região dos pseudópodos voltada para a partícula fago-
citada apresenta um acúmulo de fosfatidilinositol difosfato ou PI(4,5)P2. A enzima
PI3-quinase converte o fosfatidilinositol difosfato em fosfatidilinositol trifosfato ou
PI(3,4,5)P3, até que a partícula seja englobada e se forme a cavidade do fagossomo
100 revestida por uma membrana contínua.
Sistema Endossômico-Lisossômico 5
Figura 5-2 Mudanças na membrana plasmática e no citoesqueleto durante a

fagocitose.
A formação dos pseudópodos depende de mudanças no esqueleto celular, especial-

mente nos filamentos de actina na região subjacente ao acúmulo de fosfatidilinositol na
membrana plasmática. GTPases Rho ativam esse rearranjo dos filamentos de actina para
modelar o formato dos pseudópodos desenvolvidos pela célula (Figura 5-2).
Pinocitose
Todas as células eucariontes ingerem continuamente pedaços da sua membrana plas-
mática, originando pequenas vesículas. Nessa incorporação são englobadas pequenas
quantidades de líquidos e solutos, razão pela qual o processo chama-se pinocitose
(“célula bebendo”). A velocidade com a qual isto ocorre varia dependendo da célula. Um
fibroblasto realiza pinocitose muito lentamente, enquanto os macrófagos ingerem 3% da
sua membrana plasmática a cada minuto, isto é, praticamente, toda sua membrana em
cerca de meia hora. Entretanto, simultaneamente, as células repõem sua membrana por
exocitose.
Um dos mecanismos pelos quais a célula forma vesículas de pinocitose é pela for-
mação de cavéolas. As cavéolas são vesículas endocíticas pequenas presentes na mem-
brana plasmática da maioria dos tipos celulares. Na superfície da membrana onde se
desenvolvem as cavéolas há uma cobertura formada pela proteína caveolina. As cavéolas
se formam a partir de regiões da membrana plasmática ricas em colesterol (Capítulo 3)
(Figuras 5-3 e 5-4).
Endocitose mediada por receptor

Macromoléculas a serem endocitadas se ligam a receptores complementares (que são
proteínas transmembrana) na superfície da célula, acumulam-se em cavidades da mem-
brana recobertas por clatrina e entram na célula como complexos receptor-macromolécula,
constituindo vesículas recobertas por clatrina (Figura 5-5). Em outros casos, os recep-
tores medeiam a endocitose de colesterol. Todavia, apesar de as estruturas de transporte 101
Figura 5-3 As cavéolas são formadas nas áreas da membrana plasmática chamadas
de rafts ou jangadas lipídicas.
Figura 5-4 Cavéolas na membrana plasmática de uma célula analisada ao

microscópio eletrônico de transmissão.
102
Figura 5-5 Cavidades recobertas por clatrina no processo de endocitose.
serem consideradas vesículas, nem sempre estas são esféricas: em muitos casos estruturas
tubulares se formam da face trans do Golgi ou mesmo sendo endossomos provenientes
do exterior.
Vesículas Recobertas
Em algumas regiões da superfície da célula formam-se pequenas cavidades nas quais a
face citosólica da membrana plasmática recobre-se com clatrina. Estas se denominam
cavidades recobertas por clatrina, por possuírem esta proteína, associada a outras
proteínas como adaptina e dinamina.
A clatrina forma um complexo proteico constituído por três cadeias polipeptídicas
grandes e três pequenas, dispostas de maneira tal que formam uma estrutura de três per-
nas, denominada trisquélion. Vários trisquélions de clatrina formam cestas compostas
por hexágonos e pentágonos que revestem concavidades da membrana plasmática, as
quais invaginam, formando vesículas intracelulares recobertas pela cesta de clatrina.
As vesículas recobertas por clatrina também se formam na face trans do aparelho de
103
Golgi (Figura 5-6).
Figura 5-6 A clatrina é formada por trisquélions que revestem as porções de

membrana plasmática a serem endocitadas ou transportadas.
Uma molécula proteica associada a clatrina é a adaptina, necessária para a ligação

da cesta de clatrina com a membrana e, sobretudo, com receptores transmembrana que
se ligam, por sua vez, a moléculas-carga, chamados por isso de receptores de carga.
Acredita-se que existam pelo menos quatro tipos de adaptinas.
Quando se forma o broto na membrana para o surgimento da vesícula, já com as
ligações clatrina-adaptina-receptores de carga-moléculas-carga, o estrangulamento final
para a formação da vesícula é devido à participação de uma molécula, a dinamina, que
forma uma espécie de anel ao redor do colo do broto. A dinamina é uma GTPase
que regula a velocidade com que uma vesícula se destaca da membrana.
Uma vez que as vesículas são formadas, isto é, após seu completo brotamento da mem-
brana, o recobrimento de clatrina é rapidamente retirado. Participa deste “descapamento”
a chaperona hsp70, que atua como uma ATPase, usando a energia da hidrólise de ATP.
Outra proteína que auxilia na retirada do recobrimento de clatrina é a auxilina, que se
liga à vesícula e provavelmente ativa a ATPase.
Desse modo, embora as vesículas recobertas por clatrina sejam as mais conhecidas,
existem mais dois tipos de vesículas recobertas: as recobertas por COPI e as recobertas por
104 COPII. Estes dois tipos medeiam o transporte de vesículas entre o retículo endoplasmático
Figura 5-7 Tráfego das moléculas recobertas por clatrina, COPI e COPII no citoplasma.
rugoso e o complexo de Golgi. As vesículas recobertas por COPI (do inglês “coat
protein I”) mediariam o tráfego de vesículas que brotam nas pilhas do Golgi, bem
como das cisternas da face cis deste de volta para o retículo endoplasmático rugoso
(RER). Já as vesículas recobertas por COPII (do inglês “coat protein II”) mediariam
a passagem de vesículas do RER para a face cis do Golgi (Figura 5-7).
Em geral, o tráfego de vesículas recobertas por clatrina ou por COPs depende de
uma variedade de proteínas que se ligam ao GTP (proteínas ligadoras de GTP), as
quais controlam os aspectos espaciais e temporais do intercâmbio de membranas. Essas
proteínas são os fatores que mudam o nucleotídeo guanina (GEFs), que catalisam
a substituição de GDP por GTP e as proteínas ativadoras de GTPase (GAPs), que
disparam a hidrólise do GTP ligado. Entre as proteínas ligadoras de GTP existem as
monoméricas ou GTPases monoméricas e as triméricas ou proteínas G, sendo
as primeiras as mais importantes.
Um dos mecanismos de regulação do tráfego de vesículas é o controle da montagem
das proteínas recobredoras, somente quando e onde é necessário. Uma das proteínas que
exercem essa função é a proteína ARF, responsável pela montagem de COPI e de clatrina 105
nas membranas do complexo de Golgi; a proteína Sar1 é responsável pela montagem de

COPII na membrana do RER. Por outro lado, desconhece-se qual a proteína que controla
a montagem de clatrina na membrana plasmática, apesar de ser também uma GTPase.
As GTPases monoméricas encontram-se no citosol em um estado inativo, ligadas ao
GDP. Quando, por exemplo, uma vesícula recoberta por COPII precisa brotar do RER,
um GEF (do inglês “guanine nucleotide-exchange factor”) presente na membrana deste
liga-se a uma Sar1 citosólica, a qual libera seu GDP e liga um GTP no seu lugar (o GTP
está presente no citosol em maior concentração do que o GDP). Nesse estado, ligada ao
GTP, a proteína Sar1 expõe sua cauda de ácido graxo, a qual se insere na membrana do
RER. Uma vez ancorada na membrana da organela doadora, a Sar1 recruta moléculas de
COPII, iniciando o processo. Com isso, a membrana se curva, formando um broto, que
depois se destaca como uma vesícula recoberta.
Uma vez formada a vesícula, são necessários mecanismos que garantam que esta
chegue ao destino correto. Cada vesícula possui, na sua superfície, marcadores que a
identificam de acordo com sua origem e a carga que transporta. Por sua vez, as membra-
nas de destino possuem receptores que reconhecem especificamente os marcadores das
vesículas. Este reconhecimento específico é controlado por duas classes de proteínas: as
proteínas SNARE e as proteínas Rab. As proteínas SNARE outorgam a especificidade
e catalisam a fusão com a membrana de destino, enquanto as proteínas Rab regulam o
ancoramento da vesícula na membrana de destino (Figura 5-8). Existem pelo menos 20
106 Figura 5-8 Mecanismo de reconhecimento de vesículas pelas proteínas Rab e SNARE.
diferentes SNAREs, cada uma associada a uma membrana em particular, envolvida na
via endocítica ou biossintética-secretora. Algumas SNAREs são associadas às mem-
branas das vesículas, sendo denominadas v-SNAREs, enquanto outras estão associadas
à membrana de destino (target), sendo chamadas de t-SNAREs. As t-SNARES são, na
verdade, um complexo composto por duas ou três proteínas associadas.
Quando uma v-SNARE interage com uma t-SNARE, os domínios helicoides de uma
se enrolam com os domínios helicoides da outra, constituindo complexos trans-SNARE
estáveis, que mantêm as duas membranas unidas.
As proteínas Rab são GTPases monoméricas que, apesar de serem conhecidas cerca
de 30 delas, têm localização específica em membranas e participam da regulação da
associação entre as v-SNAREs e as correspondentes t-SNAREs.
Uma vez que a vesícula está ligada à membrana de destino, deve ocorrer a fu-
são das duas membranas, a qual é mediada pelas proteínas SNAREs. O complexo
trans-SNARE atua como um guincho, aproximando as duas membranas, até uma
distância de pelo menos 1,5 nm, enquanto a água é expelida para fora da interface.
Então, as camadas lipídicas externas das duas membranas se fundem, formando um
canal contínuo que conecta a região central hidrófoba das duas membranas. Logo
após, as camadas lipídicas internas das membranas contatam entre si, formando-se
uma membrana única, como uma ponte, no local da fusão. A ruptura dessa membrana
completa o processo (Figura 5-9).
Endossomos Prematuros e Tardios

O chamado compartimento endossomal ou endossômico é um conjunto de túbulos e
vesículas ligados à membrana plasmática, os quais se estendem até a região perinuclear,
próximo ao aparelho de Golgi. Neste conjunto são distinguidos dois grupos de endos-
somos, os prematuros, próximos à membrana plasmática, e os tardios, próximos ao
Golgi e ao núcleo.
No compartimento endossômico o pH é ácido (ao redor de 6), o qual é mantido por
bombas de prótons (H+), propelidas por ATP, na membrana do endossomo, que bombeia
o H+ do citosol para o lúmen da vesícula endossômica. Em geral, os endossomos tardios
são mais ácidos que os prematuros. Uma H+ATPase vacuolar acidifica todas as organelas
endocíticas, bem como os fagossomos, lisossomos, alguns compartimentos selecionados
do Golgi e vesículas de transporte e secretoras.
O compartimento endossômico prematuro desempenha-se como estação principal
na seleção na via endocítica. No ambiente ácido, muitas das proteínas internalizadas
alteram sua conformação e liberam seu ligante (Figura 5-10).
Endocitose de Colesterol
Muitas das células animais captam colesterol por meio de endocitose mediada por
receptor, adquirindo parte do colesterol de que precisam para a síntese de nova mem-
brana. O bloqueio deste processo faz que o colesterol se acumule no sangue, formando
107
placas arterioscleróticas.
5
108
Figura 5-9 Sequência do processo de fusão de duas membranas mediado por SNARES.
Figura 5-10 Trajeto dos endossomos no citoplasma.
O colesterol é geralmente transportado na corrente sanguínea ligado a proteínas,

formando partículas conhecidas como lipoproteínas de baixa densidade (LDL). A
célula que necessita de colesterol para a síntese de membrana produz proteínas trans-
membrana receptoras para LDL, inserindo-as na membrana plasmática, onde se difundem
até associar-se a regiões recobertas com clatrina. Estando partículas de LDL ligadas aos
receptores, forma-se uma vesícula endocítica, a qual é internalizada, perdendo logo sua
cobertura de clatrina. O conteúdo destas vesículas é então liberado para endossomos
prematuros, que estão localizados na periferia da célula. Logo após estes passam para
endossomos tardios e, em seguida, para lisossomos, onde são hidrolisados os ésteres de
colesterol, liberando-se colesterol livre, o qual se torna disponível para a célula sintetizar
membranas (Figura 5-11).
O bloqueio deste sistema pode estar em genes defeituosos que codificam as proteínas
transmembrana. Em alguns casos, os receptores estão totalmente ausentes.
Transcitose
Alguns receptores na superfície de células polarizadas transportam macromoléculas
desde um espaço extracelular para outro, mediante o processo denominado de trans-
109
citose (Figura 5-12).
Figura 5-11 Processo de endocitose do colesterol.
110
Figura 5-12 Transcitose de partículas endocitadas em uma da célula para serem
exocitadas em outra região.
Partículas ou proteínas endocitadas em cavidades da membrana plasmática recobertas
por clatrina passam para os endossomos prematuros. Estes são conduzidos até outras
regiões da membrana plasmática por meio de sinais de seleção, fundindo-se nessa
membrana e sendo exocitados para o meio extracelular. Os osteoclastos, células que
reabsorvem matriz mineralizada no tecido ósseo, transportam material orgânico da
lacuna de reabsorção por transcitose (Capítulo 11).
Lisossomos
Os lisossomos são sacos envolvidos por membrana que contêm quase 40 tipos de enzimas
hidrolíticas ácidas, usadas para a digestão intracelular controlada. Elas incluem proteases,
nucleases, lipases, glicosidases, fosfolipases, fosfatases, sulfatases etc. Como essas
enzimas precisam de um meio ácido para atuar, o interior dos lisossomos mantém um
pH de cerca de 5 (enquanto o pH do citosol é de 7,2). Esse pH é mantido pela presença
da bomba de H+ ATPase vacuolar (V-ATPase), responsável pelo bombeamento de
prótons (H+) a partir da membrana do lisossomo, utilizando a energia da hidrólise de ATP.
Por outro lado, as proteínas da membrana dos lisossomos são, na sua maioria, muito
glicosiladas, fator que ajuda a protegé-las das proteases do lúmen. A grande variedade
de enzimas que os lisossomos contêm resulta na marcada heterogeneidade morfológica
que estes apresentam.
As enzimas são levadas até os lisossomos por uma via que sai do RER e passa pelo
aparelho de Golgi. Por outro lado, as substâncias que serão digeridas nos lisossomos
podem chegar por meio de três vias: pela endocitose, por mecanismos de autofagia ou
pela fagocitose de partículas grandes e microrganismos.
As moléculas endocitadas são levadas até os endossomos prematuros, que são
vesículas intracelulares pequenas e de forma irregular. Nessas vesículas, algumas das
moléculas ingeridas são seletivamente recuperadas e recicladas, enquanto outras passam
para os endossomos tardios. O pH no interior dos autofagossomos é levemente ácido,
estando em torno de 6. Estes encontram outros lisossomos saindo do Golgi, fundindo-se
com estes e formando lisossomos maduros (Figura 5-13).
Quanto à autofagia, este é um processo que ocorre em todas as células, pelo qual a
célula pode descartar partes obsoletas. Forma-se um autofagossomo, o qual se funde
com um lisossomo ou com um endossomo tardio. Este processo é altamente regulado,
sendo que as organelas ou componentes celulares são marcados para a destruição, o que
leva à renovação celular.
Finalmente, a terceira via que fornece materiais para degradação lisossomal ocorre
em células especializadas para a fagocitose de partículas grandes ou microrganismos.
Estas células, que são em geral macrófagos e neutrófilos, englobam partículas, for-
mando um fagossomo, que subsequentemente funde-se com um lisossomo ou com
um endossomo tardio.
Existe, entretanto, outra via de chegada de material para degradação lisossomal:
algumas proteínas possuem um sinal, chamado de sequência KFERQ (K = lisina;
F = fenilalanina; E = glutamato; R = arginina e Q = g lutamina). Essa sequência torna a
proteína que a possui capaz de ser seletivamente levada aos lisossomos para degradação. 111
Figura 5-13 Trajeto de substâncias endocitadas/fagocitadas ou de organelas

autofagocitadas até o lisossomo.
É possível que proteínas contendo a sequência KFERQ se liguem a organelas que vão
ser autofagocitadas.
As hidrolases ácidas e as proteínas da membrana dos lisossomos são sintetizadas no
RER e transportadas até o aparelho de Golgi. As vesículas transportadoras que carregam
estas proteínas até os endossomos tardios brotam da rede trans do Golgi, incorporando,
assim, enzimas lisossomais. Grupos manose-6-fosfato (M6P) são adicionados ex-
clusivamente aos oligossacarídeos N-ligados destas enzimas lisossomais solúveis.
Acredita-se que esses grupos sejam acrescentados na face cis do Golgi. Desse modo,
os grupos M6P são reconhecidos por proteínas receptoras de M6P, que são proteínas
transmembrana presentes na rede trans, as quais são montadas na superfície da mem-
brana, ajudando o brotamento de vesículas da membrana desta região. Essas proteínas
receptoras ligam-se às hidrolases lisossomais e ajudam a empacotá-las em vesículas
transportadoras específicas.
A proteína receptora de M6P liga oligossacarídeos específicos em pH 7, na rede
trans do Golgi, e os libera em pH 6, nos endossomos tardios. Logo após, dissocia-se do
receptor M6P para iniciar a digestão do material endocitado proveniente dos endossomos
prematuros. Uma vez feito isso, os receptores M6P localizam-se nas vesículas de trans-
porte que brotam dos endossomos tardios e retornam para a membrana da rede trans do
112 Golgi para serem reutilizados, fenômeno que se chama reciclagem de membrana.
As hidrolases ácidas são selecionadas mediante um processo mediado por vesículas
de transporte, entre as muitas proteínas sintetizadas no RER. Moléculas a serem trans-
portadas são reconhecidas e capturadas por receptores de transporte ligados à mem-
brana durante o brotamento de vesículas específicas recobertas por clatrina. Desse modo,
estas vesículas carregadas movem-se e fundem-se com a membrana-alvo, as moléculas
são liberadas no compartimento-alvo e os receptores vazios são reciclados de volta para
seu compartimento de origem.
O sistema de seleção que segrega as hidrolases lisossomais e as envia para os endos-
somos tardios atua porque grupos M6P são adicionados, no Golgi, apenas às glico-
proteínas apropriadas. Isso requer que as hidrolases sejam reconhecidas, no Golgi, pela
enzima responsável pela adição de M6P. Entretanto, o sinal para a adição de M6P deve
residir em algum lugar na cadeia polipeptídica da hidrolase, pois todas as glicoproteínas
deixam o RER contendo oligossacarídeos N-ligados idênticos.
A primeira enzima que atua para adicionar os grupos M6P nas hidrolases ácidas é uma
fosfotransferase, que possui um sítio de reconhecimento, que se liga especificamente à
hidrolase, e um sítio catalítico, para a própria reação da fosfotransferase. O local reco-
nhecido pelo sítio de reconhecimento é uma região-sinal, mas não um peptídio-sinal.
Uma vez que a hidrolase está ligada, a fosfotransferase adiciona GlcNAC-fosfato a um
dos dois resíduos de manose em cada cadeia de oligossacarídeo. Uma segunda enzima
cliva o resíduo GlcNAC, produzindo a M6P marcadora. Como a maioria das hidrolases
ácidas possui muitos oligossacarídeos, estas podem adquirir muitos resíduos M6P, o que
facilita o reconhecimento da enzima pelo receptor de M6P.
Leitura Adicional
Grant BD, Donaldson JG. Mol Cel Biol 2011;12: rafts: new tools and insights.
Pathways and mechanisms 517-33. Nature Rev Mol Cel Biol
of endocytic recycling. Saftig P, Klumperman J. 2010;11:688-99.
Nature Rev Mol Cel Lysosome biogenesis Sorkin A, Von Zastrow M.
2009;10:597-608. and lysosomal membrane Endocytosis and signalling:
McMahon HT, Boucrot E. proteins: trafficking meets intertwining molecular
Molecular mechanism and function. Nature Rev Mol networks. Nature Rev
physiological functions Cel Biol 2009;10:623-35. Mol Cel Biol 2009;10:
of clathrin-mediated Simons K, Gerl MJ. 609-22.
endocytosis. Nature Rev Revitalizing membrane
113
6 Organização e
Funções do
Citoesqueleto
Sumário
Microtúbulos 114
Cílios, Flagelos e Centríolos 126
Filamentos Intermediários 128
Filamentos de Actina 130
Proteínas de Ligação à Actina 135
P
;psme& ara uma célula manter ou adotar uma forma específica, arredondada, fusiforme, prismáti-
ca, ou, ainda, para mudar sua morfologia, contrair-se ou se movimentar, necessita de uma
série de elementos filamentosos ou tubulares, os quais constituem o denominado citoes-
queleto. Milhares de monômeros idênticos se organizam no citoplasma de uma célula em
filamentos lineares, os quais podem ser o suficientemente longos para atravessar a célula
em grandes extensões ou até em todo o seu comprimento. Outros componentes proteicos
ou organelas conectam-se aos elementos do citoesqueleto que, dessa maneira, constitui o
verdadeiro arcabouço celular. Esses componentes ou organelas apoiam-se no citoesqueleto
para movimentar-se dentro da célula ou simplesmente como suporte (Figura 6-1).
Os principais componentes do citoesqueleto das células eucariontes são os microtúbulos,
os filamentos intermediários, os filamentos de actina e as proteínas motoras (Figura 6-2).
Diversas proteínas acessórias participam da interação entre os elementos do citoes-
queleto e os diversos componentes celulares, com os quais interagem. Essas proteínas
possibilitam não apenas a movimentação das organelas ou outros componentes ao
longo dos filamentos do citoesqueleto, mas também a movimentação destes elementos.
Chamam-se, por isso, proteínas motoras.
Microtúbulos
São polímeros longos e rígidos de forma cilíndrica com 24-25 nm de diâmetro, cons-
114
tituídos pela associação de dois polipeptídios globulares, a a- e a b-tubulina. Pares
Organização e Funções do Citoesqueleto 6
Figura 6-1 Os filamentos do citoesqueleto em células do tecido epitelial são

fundamentais para o funcionamento de cada célula e também influenciam o formato
e a polarização.
Figura 6-2 Imagem de células em cultura e incubadas pelo método de imuno

fluorescência, onde se visualizam o DNA dos núcleos em azul, os microtúbulos
em vermelho e os filamentos de actina em verde, pela microscopia confocal de varredura
a laser. Notar que os microtúbulos irradiam da região perinuclear em direção à membrana
plasmática. Os filamentos de actina, por sua vez, se distribuem pelo citoplasma
e paralelamente à membrana plasmática, na região do córtex celular. (Cortesia das
Dras. Glaucia Machado-Santelli e Marina Costa Rosa.)
115
destes dois polipeptídios formam heterodímeros. A associação desses heterodímeros

forma fileiras, os protofilamentos, os quais se reúnem paralelamente em grupos de
13 para formar os microtúbulos que são, portanto, tubos ocos (Figuras 6-3 e 6-4).
Pelo fato de serem formadas por polipeptídios globulares, por sua vez associados
a heterodímeros, as extremidades dos microtúbulos são locais onde estes podem
se polimerizar (agregar-se) ou despolimerizar (desagregar-se) do microtúbulo.
Entretanto, existe mais polimerização em uma direção do que na outra, o que gera
aumento no comprimento do microtúbulo. Os microtúbulos apresentam, em geral,
um local comum de origem, na região dos centríolos, denominada, por isso, cen-
trossomo (Figura 6-5). Assim, como os microtúbulos têm uma extremidade voltada
para o centrossomo e outra em direção a uma região da periferia da célula, estas duas
extremidades denominam-se, respectivamente, extremidade “menos” e extremidade
“mais” (Figura 6-6). O aumento no comprimento do microtúbulo é, consequentemente,
maior na sua extremidade “mais”.
Quando o microtúbulo não está associado ao centrossomo, este mostra nitidamente a
polimerização de heterodímeros na sua extremidade “mais” e a despolimerização na sua ex-
tremidade “menos”. O aumento no comprimento do microtúbulo ocorre, consequentemente,
Figura 6-3 O heterodímero de tubulina é a subunidade básica que compõe os

microtúbulos. As subunidades se organizam de modo a formar os protofilamentos.
Os microtúbulos são compostos por 13 protofilamentos que se alinham paralela e
116 concentricamente de modo a formar um tubo oco e rígido.
Figura 6-4 Visão de um microtúbulo cortado transversalmente.
se a polimerização na extremidade “mais” é mais rápida do que a despolimerização na ex-

tremidade “menos”. Essa característica determina que os microtúbulos sejam considerados
elementos polares.
Como mencionado anteriormente, os polipeptídios que formam os microtúbulos são
agrupados em a- e b-tubulinas. Entretanto, existem várias formas de cada uma delas,
sendo que sua presença e número dependem do tipo de célula onde estão presentes.
Portanto, cada uma delas é codificada por um gene diferente. De qualquer maneira,
uma a-tubulina sempre se polimeriza em associação a uma b-tubulina para formar um
heterodímero de tubulina. A polimerização de heterodímeros forma os protofilamentos,
e a reunião de 13 protofilamentos em paralelo constitui o microtúbulo.
A polimerização e a despolimerização dos heterodímeros representam fenômenos com-
plexos. O alongamento dos microtúbulos, ou seja, a polimerização aumentada, é mais fácil
de ocorrer do que o início da formação (nucleação) do microtúbulo. A nucleação passa-se
no centrossomo e dela participa outro tipo de tubulina, a g-tubulina, que está presente na
matriz pericentriolar do centrossomo. Em geral, seja na nucleação ou no alongamento de
um microtúbulo, a polimerização de heterodímeros depende da concentração disponível 117
Figura 6-5 Organização

dos microtúbulos no
citoplasma de células em
cultura após incubação
com anticorpo antitubulina
conjugado a fluoresceína
vermelha. (Cortesia
das Dras. Glaucia
Machado-Santelli e Marina
Costa Rosa.)
Figura 6-6 Localização do centrossomo.
de tubulinas a e b, o que se denomina concentração crítica. Contudo os microtúbulos

se polimerizam e despolimerizam continuamente. A vida média de um microtúbulo de
uma célula animal está em torno de 10 minutos, enquanto a vida média de uma molécula
118
de tubulina, desde sua síntese até sua degradação, é de aproximadamente 20 horas. Isso
significa que cada molécula de tubulina faz parte várias vezes de microtúbulos diferentes
ou de regiões diferentes do mesmo microtúbulo. A polimerização e a despolimerização
de heterodímeros nas extremidades dos microtúbulos são causadas pela necessidade
da célula e deve-se à chamada instabilidade dinâmica, em que é necessária energia,
sob a forma de trifosfato de guanosina (GTP), para alterar o balanço químico entre a
polimerização e a despolimerização, além da presença de íons Ca+2. Existe no citosol um
gradiente de heterodímeros de tubulina não polimerizados, de modo que a formação de
microtúbulos ou o alongamento dos já existentes não é dependente de uma concomitante
síntese proteica de tubulinas (Figura 6-7).
A molécula de GTP se liga à subunidade b-tubulina do heterodímero. Quando adi-
cionado à extremidade do microtúbulo, o GTP confere estabilidade e rigidez ao mesmo.
Como é necessário que, quando requerido, o microtúbulo possa despolimerizar uma das
suas extremidades, ocorre a hidrólise do GTP em difosfato de guanosina (GDP), o que
automaticamente reduz a rigidez do microtúbulo e favorece sua despolimerização. A perda
acidental da extremidade recoberta por GTP é denominada catástrofe, ocorrendo rápido
encurtamento do microtúbulo. O processo de recuperação do recobrimento por GTP é
Figura 6-7 Uma curta porção na extremidade do microtúbulo contendo GTP nos seus
heterodímeros tem a função de estabilização, impedindo a despolimerização do mesmo.
Quando há perda desta região com GTP, o microtúbulo tende a se despolimerizar (catástrofe). 119
Figura 6-8 A incorporação de heterodímeros com GTP confere estabilidade ao

microtúbulo. Após a catástrofe, a recuperação da extremidade com heterodímeros
de GTP, denominada resgate, permite que o microtúbulo volte a se alongar.
denominado resgate (Figura 6-8). A não hidrolisação do GTP deixaria o microtúbulo

muito rígido, o que não é conveniente para a dinâmica necessária neste componente do
citoesqueleto. Certamente, a necessidade da célula determinará a dinâmica dos microtú-
bulos de toda ela ou de alguma região específica do citoplasma. Por exemplo, durante a
diferenciação celular geralmente os microtúbulos tornam-se mais estáveis, pois a célula
precisa manter uma forma determinada enquanto organiza as outras organelas do seu
citoplasma. Nesses casos, quando a polarização da célula está ocorrendo simultaneamente
com outros eventos da diferenciação, as extremidades “mais” são estabilizadas por
moléculas localizadas próximas ao córtex celular, as quais evitam a despolimerização
dos microtúbulos nesta região.
Uma vez fazendo parte do microtúbulo, ou seja, polimerizadas, as moléculas de
a-tubulina sofrem duas importantes modificações pós-transducionais: acetilação
e detirosinação. Um resíduo específico de lisina é acetilado enquanto é removido
um resíduo de tirosina da extremidade carboxiterminal da proteína. Posteriormente,
120
devido à dinâmica já mencionada nos microtúbulos, quando os heterodímeros são
Figura 6-9 Arranjo das proteínas associadas a microtúbulos ou MAPs.
despolimerizados e a a-tubulina é liberada para o citoplasma, estas modificações são

revertidas.
A interação dos microtúbulos com outros componentes celulares e a associação
entre microtúbulos no citosol são mediadas por proteínas acessórias. A associação
dos microtúbulos às proteínas MAPs (do inglês microtubule associated proteins)
proporciona estabilidade contra a desagregação ao associarem-se paralelamente ao
microtúbulo (Figura 6-9). As subclasses tau (Figura 6-10) e MAP-2 (Figura 6-11)
medeiam a ligação cruzada entre microtúbulos, permitindo que eles formem uma
rede. A plectina (Figura 6-12) é uma proteína que liga os microtúbulos a filamentos
intermediários. Os microtúbulos também podem se ligar a outras estruturas celulares
(Figura 6-13), como membranas, por meio das proteínas +TIPs, as quais se ligam à
extremidade “mais” (Figura 6-14). Existem MAPs comuns aos vários tipos celulares,
enquanto outras são específicas de um determinado tipo celular. No sistema nervoso
central (SNC), onde existe grande quantidade de microtúbulos (principalmente nos
axônios), duas grandes classes de MAPs estão presentes: um grupo de proteínas de
alto peso molecular, entre 200 e 300 kD (têm sido identificadas a MAP-1 e a MAP-2)
e as proteínas tau, com peso molecular entre 55 e 62 kD.
Todas as MAPs possuem uma extremidade (domínio) que interage com o microtúbulo e
outra que se liga a outros componentes citoplasmáticos ou a outro microtúbulo. O domínio
interage no microtúbulo com várias moléculas de tubulina ao mesmo tempo, fazendo
uma espécie de “L”. Isso contribui para a estabilização do microtúbulo, impedindo sua
despolimerização. Entretanto uma função mais importante das MAPs é a territorialização
do citoplasma a partir da mediação de organelas ou componentes com os microtúbulos. 121
Figura 6-10 A proteína tau promove a ligação cruzada entre microtúbulos.
Figura 6-11 A proteína MAP-2 também promove a ligação cruzada entre microtúbulos.
122
Figura 6-12 A proteína plectina promove a ligação entre microtúbulos e filamentos

intermediários do citoesqueleto.
Diversas regiões do citoplasma de uma célula apresentam uma distinta distribuição de

componentes, mesmo sem uma membrana que as separe. Um exemplo pode ser visto nas
células que apresentam extensos prolongamentos, como os neurônios, em que os dendritos
e os axônios exibem diferentes conteúdos e, caracteristicamente as extremidades “mais” e
“menos” dos seus microtúbulos estão localizadas em direções opostas em relação ao peri-
cário. Nos axônios as extremidades “mais” estão localizadas na região mais afastada, oposta
ao pericário, enquanto o inverso é observado em alguns microtúbulos dos dendritos; nestes,
ocorrem microtúbulos com as duas orientações. O deslocamento de diversos componentes
celulares ao longo dos microtúbulos faz com que as MAPs determinem previamente o
sentido da polaridade destes, para que a direção do deslocamento possa ser a correta.
Existem, entretanto, algumas proteínas com efeito contrário ao das MAPs. Estas,
entre as quais foram identificadas a cinesina 13, que promove a desestabilização dos
microtúbulos, e catanina, que os corta. Estas proteínas atuam, portanto, em regiões da
célula onde é necessária sua rápida renovação.
As proteínas motoras são as responsáveis pelo deslocamento de diversos componentes
ao longo dos microtúbulos. Estas são divididas em dois grandes grupos: as cinesinas, que
deslocam componentes na direção da extremidade “mais”, e as dineínas, que têm uma
direção inversa, ou seja, para a extremidade “menos” (Figura 6-15). As cinesinas apresen-
tam uma grande diversidade e estão envolvidas no transporte de organelas, de vesículas
sinápticas por meio dos axônios até o terminal axônico, enquanto as dineínas ligadas aos
microtúbulos fazem parte das chamadas dineínas citoplasmáticas, para diferenciá-las
das dineínas específicas dos cílios e flagelos (dineínas ciliares). Tanto as cinesinas como
as dineínas citoplasmáticas possuem duas cadeias pesadas e várias cadeias leves. Cada
cadeia pesada possui uma cabeça globular, que liga trifosfato de adenosina (ATP), e uma
cauda, composta de uma fileira de domínios em forma de bastão. Os domínios da cabeça
globular se ligam ao microtúbulo e apresentam atividade ATPásica; as caudas se ligam a
componentes citoplasmáticos específicos, determinando o tipo de “carga” a ser transportado 123
Figura 6-13 Microtúbulos no citoplasma de um ameloblasto, célula formadora do

esmalte dentário.
pelo microtúbulo. Apesar de ser necessária a conversão da energia resultante da hidrólise

do ATP em movimento vetorial, é desconhecido como isso ocorre.
Levando em consideração os conceitos descritos, segundo os quais os microtúbulos são
estruturas muito dinâmicas que estão em constante polimerização e despolimerização,
existem algumas drogas que afetam essa dinâmica. Algumas delas, como a colchicina,
interferem na polimerização dos heterodímeros de tubulina. Formam-se complexos entre
a droga e os heterodímeros, os quais são adicionados ao microtúbulo, impedindo que
novos heterodímeros possam ser adicionados. Como a despolimerização na extremidade
“menos” não cessa, o microtúbulo encurta-se e acaba por desaparecer. Outras drogas,
como a vincristina e a vimblastina, agem de maneira semelhante à colchicina e são
usadas principalmente para estudos do ciclo celular toda vez que despolimerizam os
microtúbulos do fuso mitótico. Todavia, como essas drogas interrompem a divisão celu-
124
lar, são utilizadas no tratamento de alguns tumores malignos. O taxol, atua de maneira
Figura 6-14 As proteínas + TIPs promovem a ligação da extremidade “mais”

do microtúbulo à membrana plasmáticas ou outras estruturas no citoplasma.
Figura 6-15 As cinesinas transportam vesículas ou organelas em direção

à extremidade “mais” no microtúbulo. As dineínas realizam o trajeto inverso, em direção
à extremidade “menos” do microtúbulo.
oposta às anteriores, mas também acaba interferindo na dinâmica dos microtúbulos.

O taxol acelera a polimerização das moléculas livres de tubulina e, com isso, cessa a
despolimerização, ficando os microtúbulos estabilizados. Como são necessários os dois
eventos para que os microtúbulos desempenhem suas funções na célula, a ação do taxol
interrompe também processos como a divisão celular. 125
Além de interferirem na divisão celular, as drogas que despolimerizam microtúbulos

acabam desorganizando o citoplasma como um todo. Por exemplo, quando isso ocorre,
células sintetizadoras e secretoras de proteínas, com abundantes cisternas de retículo
endoplasmático rugoso e complexo de Golgi desenvolvido, interrompem os processos
de síntese e secreção. As cisternas de RER movimentam-se para o centro da célula,
próximo ao núcleo, enquanto o complexo de Golgi é desfeito em pequenas vesículas
que se dispersam por todo o citoplasma. Entretanto, quando a droga é removida, essas
organelas voltam a sua posição original, conduzidas por proteínas motoras que se deslo-
cam ao longo de microtúbulos repolimerizados. Acredita-se que as membranas do RER
e do Golgi possuam uma proteína receptora que se ligaria a proteínas motoras, cinesinas
no caso do RER e dineínas no Golgi. Desse modo, as cisternas do RER se deslocariam
para as regiões do citoplasma próximas à membrana plasmática (extremidades “mais”
dos microtúbulos), enquanto os sáculos de Golgi se deslocariam para o centrossomo
(extremidades “menos” dos microtúbulos).
Cílios, Flagelos E Centríolos

Tanto os cílios como os flagelos são constituídos por um par central de microtúbulos
rodeados por nove pares dispostos em círculo (disposição “9 + 2”). Enquanto os pares
centrais encontram-se um ao lado do outro, cada par periférico é formado por microtú-
bulos fundidos (Figura 6-16). Assim, um desses microtúbulos é completo (13 protofila-
mentos), enquanto o outro é parcial (11 protofilamentos), compartilhando uma parede
tubular comum (Figura 6-17). Diferentemente dos microtúbulos citoplasmáticos, os
microtúbulos que fazem parte dos cilios e flagelos são extremamente estáveis, não sendo
afetados, portanto, pelas drogas que interferem na polimerização ou despolimerização
de heterodímeros de tubulina.
Figura 6-16 Cílios

em corte transversal,
examinados no microscópio
126 eletrônico de transmissão.
Figura 6-17 Arranjo dos microtúbulos em um cílio cortado transversalmente.
A unidade funcional dos cílios e flagelos não está constituída apenas pelos micro-
túbulos dispostos em “9 + 2”, mas contêm várias proteínas associadas, especialmente
motoras; o conjunto forma o chamado axonema. Algumas proteínas (nexinas) servem
para manter unidos os pares de microtúbulos, mediante pontes transversais; outras, no
caso dos cílios, geram a força que dirige o movimento de curvatura; já no caso dos
flagelos, algumas proteínas formam um sistema de revezamento ativado mecanica-
mente, que controla o movimento que gera a onda. Em geral, as proteínas que geram
os movimentos nos cílios e flagelos são as dineínas, que ligam um par de microtúbulos
com o par vizinho por meio de dois braços, um externo e um interno. Entretanto, o
que resultaria no deslocamento de um par de microtúbulos ao longo do outro, devido
à presença das nexinas que fixam ambos os pares vizinhos, um par de microtúbulos
acaba inclinando-se em relação ao vizinho, gerando, no conjunto, a inclinação do cílio
ou do flagelo. 127
Tanto os cílios como os flagelos inserem-se em estruturas semelhantes aos centríolos,

denominadas corpúsculos basais, que apresentam nove tripletes de microtúbulos, in-
clinados para dentro como as lâminas de uma turbina, porém sem microtúbulos centrais;
tênues raios proteicos unem os tripletes entre si, como a roda de uma carroça.
Filamentos Intermediários
Os elementos fibrosos do citoesqueleto cujo diâmetro aparece nas micrografias eletrôni-
cas entre 8 e 10 nm foram denominados filamentos intermediários (diâmetro intermediá-
rio entre os filamentos de actina e de miosina e os microtúbulos). Estes são frequentes
nas células sujeitas à tensão mecânica, como, por exemplo, as células dos epitélios de
revestimento, os fibroblastos, os axônios dos neurônios, as células musculares etc.
Diferentemente dos filamentos de actina e dos microtúbulos que possuem monômeros
globulares, os filamentos intermediários estão constituídos por moléculas fibrosas e
alongadas, as quais têm uma cabeça aminoterminal, um domínio-bastão central e uma
cauda carboxiterminal. O domínio-bastão central consiste em uma região em a-hélice
contendo repetições de uma sequência de sete aminoácidos diferentes que formam as
chamadas repetições hepta. Graças a essas repetições hepta é possível a formação de
estruturas diméricas torcidas entre duas a-hélices paralelas. Ainda mais, dois dímeros
assim enrolados se associam de maneira antiparalela, formando uma estrutura te-
tramérica. Os tetrâmeros constituem, portanto, a subunidade básica a partir da qual os
filamentos intermediários se organizam. Essa maneira de organização significa também
que os filamentos intermediários são, diferentemente dos microtúbulos e dos filamentos
de actina, estruturas não polarizadas do citoesqueleto. As extremidades dos filamentos in-
termediários apresentam uma torção helicoidal que, seguramente, mantém os tetrâmeros
unidos, constituindo o filamento propriamente dito (Figura 6-18).
As células regulam a montagem dos seus filamentos intermediários e determinam sua
localização, quantidade e comprimento. Entretanto, na maioria das células, praticamente
todas as moléculas que formam os filamentos intermediários estão polimerizadas, o que
sugere seu baixo índice de renovação. Além disso, quando tratadas células com solução
salina concentrada ou com detergentes não iônicos, os filamentos intermediários per-
manecem, enquanto a maioria dos outros elementos do citoesqueleto é perdida.
Os filamentos intermediários das células dos vertebrados podem ser agrupados em
quatro classes: filamentos de queratina (ou citoqueratinas), filamentos de vimentina (e
filamentos relacionados com a vimentina), as laminas nucleares e os neurofilamentos.
Os filamentos de citoqueratinas estão presentes nas células epiteliais e apresentam grande
diversidade. Com base na sua sequência de aminoácidos, estes podem ser subdivididos em
dois tipos: citoqueratinas tipo I (ácidas) e citoqueratinas tipo II (neutras e básicas). Uma
única célula epitelial é capaz de sintetizar citoqueratinas diferentes, as quais copolimerizam
para formar um único sistema de filamentos. Nos epitélios estratificados, como a epiderme ou
o epitélio oral, células de camadas diferentes sintetizam classes diferentes de citoqueratinas.
Os filamentos de citoqueratinas das camadas mais superficiais dos epitélios estratificados
queratinizados estão ligados covalentemente uns aos outros e a algumas proteínas associadas;
128 à medida que as células morrem, as ligações cruzadas entre as citoqueratinas persistem,
Figura 6-18 Arranjo dos monômeros que constroem o filamento intermediário.
constituindo a camada de queratina desses epitélios. Uma característica distribuição das

citoqueratinas é sua conexão com os desmossomos, junções típicas das células epiteliais. No
total existem ao redor de 20 classes de citoqueratinas, além das chamadas citoqueratinas
duras, que são em torno de oito e constituem os cabelos e unhas.
A vimentina, por outro lado, é a mais abundante em células de origem mesenquimal,
especialmente nos fibroblastos, estando presente também em macrófagos, células
musculares lisas e glóbulos brancos. Além disso, algumas células expressam vimentina
transitoriamente durante o desenvolvimento. Os filamentos de vimentina dispõem-se lado
a lado e em sobreposição, o que lhes outorga maior resistência a forças de estiramento
do que seria suportado pelos microtúbulos ou filamentos de actina.
As proteínas relacionadas com a vimentina são a desmina, a proteína ácida fibrilar
glial e a periferina. A desmina é encontrada principalmente nas células musculares:
nas linhas Z das fibras estriadas esquelética e cardíaca, enquanto nas células musculares
lisas está distribuída ao longo do citoplasma, promovendo a ligação entre miofibrilas
adjacentes, isto é, entre os feixes de actina e miosina; encontram-se também filamentos
de desmina frequentemente conectados às junções intercelulares no tecido muscular. A
proteína ácida fibrilar glial está presente nos astrócitos do SNC e em algumas células
de Schwann dos nervos periféricos. 129
As laminas nucleares são filamentos intermediários que constituem uma rede de 10

a 20 nm que recobre a superfície interna do envoltório nuclear (Capítulo 2), a qual é
apenas interrompida nos poros nucleares. São três tipos de laminas, A, B e C, as quais
apresentam um domínio-bastão central mais longo do que os outros filamentos interme-
diários. Porém sua principal particularidade é que possuem um sinal de transporte que as
direciona do citoplasma, onde são sintetizadas, para o núcleo. Durante a mitose, ocorre a
fosforilação de vários resíduos de serina, sendo desestruturada a rede de laminas. Após
o término da mitose, os resíduos são desfosforilados e a rede é reestruturada.
Os neurofilamentos são os filamentos intermediários presentes nos neurônios,
localizados principalmente nos axônios. Os neurofilamentos são formados por proteínas
exclusivas, denominadas NF-L, NF-M e NF-H, devido ao seu peso molecular (low,
middle ou high). Caracteristicamente, os monômeros que formam os neurofilamentos
possuem uma cauda carboxiterminal longa, a qual, aparentemente, contribuiria para
determinar uma disposição regular dos neurofilamentos ao longo do axônio.
Apesar da sua função mais estrutural, pois são os elementos do citoesqueleto que mais
estão relacionados com a função de arcabouço da célula, os filamentos intermediários estão
em íntima associação com os outros elementos dinâmicos do citoesqueleto. Por exemplo,
a despolimerização de microtúbulos gera a desorganização dos filamentos intermediários,
os quais mudam sua distribuição no citoplasma. Os filamentos intermediários estão
também associados a filamentos de actina e a organelas citoplasmáticas, bem como ao
envoltório nuclear e à membrana plasmática. Algumas proteínas, como a filagrina, nas
células epiteliais, ou a plectina, em outras células, mantêm unidos grupos de filamentos
intermediários, formando feixes.
Filamentos De Actina
Os filamentos de actina são os mais abundantes nas células eucariontes. São formados
pela polimerização de monômeros globulares da proteína actina (chamada, por isso,
de actina G). Assim, a actina constitui 5% ou mais das proteínas citoplasmáticas na
maioria das células, embora em algumas delas, particularmente nas fibras musculares
esqueléticas, essa porcentagem alcance até 20%.
Existem várias isoformas de actina codificadas por uma família de genes. Assim, as
isoformas de actina dividem-se em a, b e g, sendo que as a-actinas estão presentes
nas células musculares e as b- e g-actinas são constituintes dos filamentos das demais
células do organismo. Apesar dessa diferença nas moléculas de actina, todas formam
filamentos, os quais parecem idênticos.
O diâmetro dos filamentos de actina é de apenas 5-8 nm e estes são constituídos por
monômeros de actina G, polimerizados de maneira a formarem uma estrutura quaternária
fibrosa que lembra um colar de pérolas enrolado helicoidalmente (chamada, portanto, de
actina F). À semelhança dos microtúbulos, os filamentos de actina são estruturas polares,
possuindo, por isso, uma extremidade “mais”, de crescimento rápido, e uma “menos”, de
crescimento lento ou ausente. Como os filamentos de actina interagem muito com a miosina,
130 adotando uma forma que lembra uma “ponta de flecha”, a extremidade “mais” dos filamen-
tos de actina é chamada de “extremidade farpada”, enquanto a extremidade “menos” é
chamada de “extremidade penetrante”. Entretanto os filamentos de actina são, em geral,
mais curtos e flexíveis do que os microtúbulos, mas, se for considerado o comprimento total
de todos os filamentos, estes alcançam um tamanho pelo menos 30 vezes maior do que o
comprimento total dos microtúbulos. Uma característica adicional é que os filamentos de
actina formam geralmente feixes, estando raramente isolados (Figura 6-19).
131
Figura 6-19 Monômeros de actina se arranjam em filamento contorcido helicoidalmente.
Como no caso da polimerização dos heterodímeros de tubulina, a polimerização dos

monômeros de actina depende de uma concentração crítica de actina disponível. A
agregação de subunidades na extremidade farpada (mais) é 10 vezes maior do que na
extremidade penetrante (menos). A nucleação da actina ocorre na periferia da célula, em
relação à membrana plasmática, geralmente em resposta a sinais externos. Esta nucleação
é catalisada pela proteína formina e também pelo grupo de proteínas relacionadas
com a actina (ARPs), sendo as principais a ARP-2 e a ARP-3, as quais se associam
formando o complexo ARP-2/3, que, quando ativado, favorece o processo de adição
de novos monômeros de actina ao filamento (Figura 6-20).
A polimerização da actina requer ATP; porém, uma vez ocorrida a polimerização,
o fosfato terminal do ATP ligado à actina é hidrolisado (como ocorre com o GTP
quando da polimerização dos microtúbulos), sendo que o difosfato de adenosina (ADP)
resultante permanece ligado ao polímero. Como a conformação da molécula de actina é
semelhante à concha de um bivalvo, o ATP está ligado na fenda entre as duas metades,
Figura 6-20 A formina e o complexo ARP-2/3 são proteínas que atuam na adição de
monômeros aos filamentos de actina. A timosina se liga aos monômeros livres no citoplasma
132 e impedem sua ligação aos filamentos existentes. A profilina acelera este processo.
enquanto a molécula pode abrir e fechar. Quando a actina polimeriza, os aminoácidos
das bordas da concha interagem entre si e com a parte posterior da subunidade seguinte
que está sendo incorporada ao polímero, fechando a concha. Esse fechamento dispa-
raria o processo de hidrólise do ATP, ficando incorporada a subunidade ao polímero
(filamento) e sendo aprisionado o ADP resultante no interior da subunidade.
Também como no caso da polimerização dos microtúbulos, a hidrólise do ATP não é
indispensável para a polimerização dos filamentos de actina, mas serve para manter as
ligações estáveis, porém enfraquecidas, permitindo sua fácil despolimerização, quando
necessário. Entretanto, a substituição do ADP pelo ATP na molécula liberada após a
despolimerização de subunidades é muito mais lenta do que o que ocorre com o GDP-
GTP nas subunidades de tubulina recém-liberadas. Isso determina que as moléculas
recém-liberadas demorem tempos longos antes de serem reutilizadas para nova polime-
rização de filamentos de actina.
A grande concentração de actina livre na célula indica que existem algumas outras
proteínas que, ligando-se às moléculas livres de actina, controlariam sua agregação aos
filamentos. Estas são a timosina, presente principalmente em plaquetas e neutrófilos, e
a profilina, presente na maioria das células. A timosina bloquearia os sítios de ligação
de uma subunidade à outra ou cobriria o sítio da abertura da concha, aprisionando o ADP
e impedindo sua troca em ATP. A profilina, pelo contrário, participaria da aceleração da
polimerização, ajudando na troca do ADP pelo ATP.
Uma localização frequente dos filamentos de actina é logo abaixo da membrana
plasmática, formando uma rede característica denominada córtex celular (Figuras 6-21
e 6-22). Nele, os filamentos de actina estão associados a outras proteínas, sendo que o
conjunto responde a estímulos produzidos pela “colisão” de sinais externos com uma
Figura 6-21 Distribuição

dos filamentos de actina
no citoplasma. No
córtex celular, abaixo da
membrana plasmática,
os filamentos formam
uma rede de consistência
semelhante a gel. Os
filamentos paralelos
formam as fibras de
estresse, com função
contrátil.
133
Figura 6-22 Organização

dos filamentos de actina
no citoplasma de células
em cultura após incubação
com anticorpo antiactina
conjugado a fluoresceína
verde, observado pela
microscopia confocal
de varredura a laser.
(Cortesia das Dras.Glaucia
Machado-Santelli e Marina
Costa Rosa.)
região determinada da membrana plasmática. Por sua vez, a organização do córtex de

actina pode influenciar no comportamento da membrana plasmática acima dele. Desse
modo, podem ser formadas projeções celulares, como os lamelipódios e filopódios, ou
invaginações que podem até gerar a separação de duas ou mais partes da célula, como
ocorre durante a divisão celular. A formação de projeções celulares, como, por exemplo,
os lamelipódios, é importante na locomoção das células. O fibroblasto, por exemplo,
locomove-se na matriz extracelular do tecido conjuntivo projetando para frente um
lamelipódio. Neste, há uma densa rede de filamentos de actina com suas extremidades
“mais” orientadas para a periferia. Para permitirem o crescimento dos filamentos em
direção à membrana plasmática, porções das extremidades “mais” são “estabilizadas”
no córtex. Desse modo, as subunidades de actina são agregadas aos filamentos, os quais
crescem para a periferia, “empurrando” o córtex para frente e alongando a projeção
citoplasmática como um todo (Figura 6-23).
Assim, mudanças no córtex de actina fazem parte das respostas celulares a sinais
externos. Às vezes, essas mudanças estão relacionadas com movimentações celulares,
como ocorre, por exemplo, com os neutrófilos, células que apresentam quimiotaxia e se
movimentam em direção ao estímulo quimiotático, no caso, algumas toxinas bacterianas.
Existem receptores na superfície dos neutrófilos que detectam concentrações muito
baixas de peptídios N-formilados, os quais são derivados de proteínas bacterianas. Os
filamentos de actina são reorientados no citoplasma dos neutrófilos, de forma tal que se
geram projeções do tipo lamelipódios que impulsionam a célula na direção das bactérias.
O receptor ativaria uma proteína G heterotrimérica, a qual poderia liberar moléculas de
profilina que se encontram ligadas aos fosfolipídios do inositol da membrana plasmática.
Como a profilina ativa a substituição de ADP pelo ATP nas subunidades livres de actina,
estas se tornariam capazes de agregar-se aos filamentos existentes. Além disso, duas
GTPases, Rho e Rac, ambas relacionadas com a proteína Ras, não apenas controlariam
a polimerização da actina em filamentos, mas também regulariam a organização desses
134
Figura 6-23 Distribuição dos filamentos de actina nos lamelipódios.
filamentos em estruturas específicas (feixes, por exemplo) com distribuições também

específicas
Os filopódios são projeções citoplasmáticas em forma de curtos dedos que são emitidas
por células quando necessitam explorar o ambiente ao seu redor (Figura 6-24).
Como no caso dos microtúbulos, existem algumas drogas, como as citocalasinas e as
faloidinas, ambas extraídas de fungos, que interferem na polimerização de filamentos
de actina. As citocalasinas se ligam às extremidades “mais” dos filamentos de actina,
impedindo a polimerização de novas subunidades. Contrariamente, as faloidinas se ligam
aos filamentos ao longo de todo seu comprimento, estabilizando-os.
Proteínas De Ligação À Actina

Como foi mencionado até aqui, os filamentos de actina estão presentes em diversas
regiões das células, dependendo do tipo celular e da função por elas realizada. Entre-
tanto os diferentes arranjos que determinam o número, a disposição e o comprimento
dos filamentos, bem como sua estabilidade e sua relação com diversos componentes
celulares, são dependentes de um grande grupo de proteínas, denominadas, por isso,
proteínas de ligação à actina. Embora todas elas sejam relevantes, ressaltam-se as
miosinas como importantes proteínas motoras na relação e função dos filamentos de
actina nas células.
135
Figura 6-24 Arranjo dos filamentos de actina nos filopódios.
Levando em consideração que os filamentos de actina podem ser caracteristica-

mente divididos naqueles que constituem o córtex celular e os localizados no restante
do citoplasma, várias proteínas que se ligam a estes filamentos serão abordadas,
começando por aquelas relacionadas com o córtex da célula.
De fato, a organizada rede de filamentos de actina que constitui o córtex celular está
intimamente relacionada com a própria membrana plasmática. Diversas proteínas,
entre as quais as mais conhecidas são a espectrina e a anquirina, relacionam-se com
os filamentos. A espectrina é constituída por tetrâmeros, os quais são conectados entre
si, nas suas extremidades, por curtos filamentos de actina (Figura 6-25). Interagindo
nesses locais, estão também a aducina e a banda 4.1. Os longos tetrâmeros de espec-
trina ligam-se à porção citoplasmática da membrana plasmática por meio de complexos
anquirina-banda 3, estando a primeira em contato com a espectrina e a segunda
delas, com a membrana. Entretanto, enquanto parte dos filamentos de actina conecta
os tetrâmeros de espectrina, outros dirigem-se para o citoplasma, fazendo parte da rede
tridimensional de filamentos.
Diferentemente dos filamentos de actina que conectam espectrina, outros estão
conectados à membrana plasmática como um fenômeno de ancoragem. Para isso, várias
proteínas de conexão ligam os filamentos com integrinas, isto é, proteínas transmem-
brana que desempenham o papel de receptores. É frequente a ligação com integrinas
de fibronectina, uma glicoproteína da matriz extracelular dos tecidos conjuntivos.
Nesse caso, a porção citoplasmática da integrina liga-se à proteína talina, que, por
sua vez, liga-se à vinculina. Por fim, a vinculina liga-se aos filamentos de actina,
porém mediada por dímeros de a-actinina. Este tipo de relação entre fibronectina da
136
Figura 6-25 A proteína espectrina promove a interligação de filamentos de actina

e também a ligação dos filamentos à membrana plasmática.
matriz extracelular e filamentos de actina citoplasmáticos é frequente nos fibroblastos

(Figura 6-26).
Os filamentos de actina do citoplasma adotam, em geral, três tipos de disposição: em
feixes paralelos, em feixes contráteis e em rede semelhante a gel. Os primeiros estão
presentes nas projeções citoplasmáticas, como os lamelipódios em que os feixes, além
de serem paralelos, estão densamente empacotados. Por outro lado, nos feixes contráteis,
estes são também paralelos, mas a distância entre eles é maior, estando geralmente
presentes neles a proteína motora miosina-II. Nas regiões onde os filamentos de actina
formam redes semelhantes a gel, os filamentos se dispõem de maneira frouxa, em forma
de rede, com ligações ortogonais entre eles.
Assim, existem duas classes de proteínas que fazem ligações cruzadas entre fila-
mentos de actina: as proteínas empacotadoras e as proteínas formadoras de gel. A
fimbrina e a a-actinina são empacotadoras (Figura 6-27), enquanto a filamina é
formadora de gel (Figura 6-28). A fimbrina é constituída por um monômero proteico
e liga os filamentos de actina com escassa distância entre eles, sendo excluída desse 137
Figura 6-26 Moléculas que medeiam a interação entre uma proteína da matriz
extracelular (fibronectina) e os filamentos de actina do citoesqueleto.
arranjo a miosina-II. Nas vilosidades intestinais, entretanto, participa mais uma pro-
teína, a vilina, que estabelece, juntamente com a fimbrina, as ligações cruzadas entre
os filamentos paralelos de actina (Figura 6-29). Além disso, os filamentos de actina
mais periféricos interagem com moléculas de miosina-I, cada uma das quais ligada
pela sua cauda a uma calmodulina, que por sua vez liga-se à membrana plasmática
lateral da vilosidade.
A a-actinina é um dímero proteico e está concentrada nas áreas tensionais. Já a fila-
mina é um homopolímero longo que, dispondo-se em forma de V, mantém unidos dois
filamentos de actina cruzados, estabelecendo uma ligação flexível entre eles. Quando
estas regiões de filamentos de actina semelhantes a gel sofrem liquefação, o processo
denomina-se solação. Acredita-se que isso seja devido à ação de um grupo de proteínas
138
chamadas de cortadoras da rede de filamentos de actina. A gelsolina é a proteína mais
Figura 6-27 Organização das moléculas de a-actinina formando feixes de filamentos

de actina.
Figura 6-28 A filamina é uma das proteínas que promovem a ligação cruzada entre
filamentos de actina.
bem caracterizada deste grupo e atua na presença de concentrações aumentadas de Ca+2.

Esta liquefação da rede de filamentos de actina é, às vezes, necessária na região do
córtex, por exemplo, para eventos de fusão de membranas, como a que ocorre quando 139
Figura 6-29 Arranjo do citoesqueleto nos microvilos das células do epitélio intestinal.
uma célula fagocitária engloba um microrganismo. Nesses casos, o fagossomo resultante

é coberto, na sua face citoplasmática, por uma rede de filamentos de actina derivados
do córtex. Posteriormente, para que ocorra a fusão do fagossomo com os lisossomos,
os filamentos são removidos, aumentando-se a concentração local de Ca+2 e atuando a
proteína gelsolina.
Além das proteínas de ligação à actina mencionadas, existem outras que são também
típicas proteínas motoras – as miosinas. A miosina foi (como a actina) primeiramente
identificada no músculo estriado esquelético. As miosinas presentes no tecido muscular
constituem o grupo das miosinas II. A miosina II possui duas cabeças e uma longa cauda
em forma de bastão, sendo que cada cabeça apresenta atividades ATPásica e motora. A
miosina II é formada por duas cadeias pesadas idênticas, uma das quais forma um domínio
motor (cabeça) na sua extremidade aminoterminal, enquanto a metade carboxiterminal
forma uma a-hélice estendida, porém que se enrola helicoidalmente com a a-hélice da
outra cadeia pesada. Forma-se, assim, um dímero estável com duas cabeças e uma única
cauda em forma de bastão (Figura 6-30). Devido à cauda, duas moléculas de miosina II
podem associar-se, constituindo filamentos bipolares; depois, mais filamentos podem
agregar-se. Isso é útil levando-se em consideração que a miosina fará que filamentos de
actina se deslizem interagindo com eles, em direções opostas. Além das fibras muscu-
lares, os filamentos de miosina II estão também presentes no córtex celular, sobretudo
em células móveis, como os fibroblastos. Por outro lado, as miosinas I parecem ser
precursoras das miosinas II, dada sua estrutura mais simples. Cada uma delas possui um
domínio motor (cabeça), enquanto a cauda pode ter um sítio de ligação para a membrana
(por exemplo, de uma vesícula) ou para outro filamento de actina. Todas as miosinas
hidrolisam ATP para se mover ao longo dos filamentos de actina, da extremidade “menos”
140 para a extremidade “mais”.
Figura 6-30 Estrutura da molécula de miosina II.
Os filamentos de actina funcionam, em muitas ocasiões, em conjunto com as mio-

sinas. Um exemplo disso é o anel contrátil que aparece na fase M do ciclo celular, em
que estes dois elementos do citoesqueleto estabelecem um cinturão que puxa a mem-
brana plasmática para dentro, levando à separação (citocinese) das duas células-filhas
(Capítulo 2).
Outra situação característica ocorre nas fibras tensionais de células como os fibro-
blastos. Nesses casos, uma das extremidades da rede de filamentos está ancorada na
membrana plasmática, em sítios denominados contatos focais, onde esta está intima-
mente ligada à matriz extracelular; a outra extremidade da rede é ancorada em outro
contato focal ou na rede de filamentos intermediários que rodeiam o núcleo. Dessa
maneira, os deslizamentos dos filamentos de actina ao longo dos filamentos de miosina
produzem contração na célula ou em parte desta, dependendo da localização dos pontos
de ancoragem. Em geral, esses sistemas contráteis são transitórios, dependendo da
necessidade da célula de exercer tensão na matriz colágena. Células que se locomovem
em um substrato usam esse sistema para tracionar parte do seu corpo celular após ter
emitido projeções para frente.
Sistemas contráteis mais estáveis de interação entre redes de filamentos de ac-
tina e regiões da membrana plasmática, inclusive com participação de filamentos
de miosina, ocorrem em relação às junções aderentes do tipo fáscia das células epite-
liais, denominada trama terminal. No caso das vilosidades intestinais, o feixe de
20-30 filamentos de actina que forma o eixo da vilosidade está ancorado na trama
terminal da célula epitelial, o qual manteria as vilosidades em ângulo reto em relação
a esta. Nestas regiões às vezes ocorre nítida contração da célula, especialmente
durante a morfogênese, por exemplo, na invaginação de epitélios para formação
de glândulas. Nessa trama terminal, os filamentos de actina se ligam a moléculas
de adesão (caderinas) das junções aderentes. Os filamentos de actina associam-se
também à proteína ZO-1, integrante do complexo proteico que formam as junções
oclusivas (Capítulo 3).
Outra proteína que interage com os filamentos de actina é a tropomiosina, chamada
assim pela sua semelhança com a miosina II. Esta é uma proteína rígida em forma de
bastão formada por um dímero com duas cadeias a-helicoidais que se enrolam uma
ao redor da outra, como a cauda da miosina II. A ligação da tropomiosina enrijece os
filamentos de actina, além de inibir a ligação de filamina e de aumentar a capacidade
de ligação de miosina II (Figura 6-31). 141
Figura 6-31 Arranjo das moléculas de tropomiosina entre os filamentos de actina.
Leitura Adicional
Ivaskaa J, Pallarib HM, Nevo Mikhailov A, Gundersen functions. Nature Rev Mol
J, Eriksson JE. Novel GG. Relationship between Cel Biol 2008;9:446-54.
functions of vimentin in microtubule dynamics and Olson EN, Nordheim A.
cell adhesion, migration, lamellipodium formation Linking actin dynamics and
and signaling. Exp Cell Res revealed by direct imaging gene transcription to drive
2007;313:2050-62. of microtubules in cells cellular motile functions.
Lambrechts A, Van Troys treated with nocodazole or Nature Rev Mol Cel Biol
M, Ampe C. The actin taxol. Cell Motil Cytoskel 2010;11:353-65.
cytoskeleton in normal and 1998;41:325-40. Siegrist SE, Doe CQ.
pathological cell motility. Mattila PK, Lappalainen Microtubule-induced cortical
Int J Biochem Cell Biol P. Filopodia. molecular cell polarity. Genes Dev
2004;36:1890-909. architecture and cellular 2007;21:483-96.
142
Mitocôndrias e 7
28
Peroxissomos
Sumário
Mitocôndrias 143
Ultraestrutura 144
Conversão de Energia 147
Glicólise 148
Fosforilação Oxidativa 148
Produção de Acetilcoenzima A 149
Ciclo do Ácido Cítrico (Krebs) 149
Sistema Transportador de Elétrons 150
Peroxissomos 151
Reações Oxidativas Realizadas por Peroxissomos 152
Para poderem desempenhar plenamente todas as suas funções, as células animais

necessitam de energia. Quando ingerimos alimentos, o processo digestivo disponibiliza
carboidratos ricos em energia e ácidos graxos para as células do organismo. Uma vez
que as moléculas de carboidratos são capturadas pelas células, uma série de reações
ocorre no citosol para que seja formado o trifosfato de adenosina (ATP), que é a moeda
energética das células. A produção do ATP ocorre no interior de organelas denominadas
mitocôndrias. O ATP pode também ser obtido a partir de ácidos graxos, os quais são
metabolizados no interior de organelas denominadas peroxissomos.
Mitocôndrias
As mitocôndrias são organelas de forma arredondada ou ovalada presentes no citoplasma
das células eucariontes que participam da respiração aeróbia. Sua forma, porém, é variá-
vel, podendo apresentar-se como longos cilindros, retos ou curvados, mas, em geral, com
diâmetro variando entre 0,5 e 1 mm (Figura 7-1). São mais numerosas nas células com
alto metabolismo energético, como as fibras musculares estriadas. Na maioria das células, 143
Figura 7-1 Forma variável das mitocôndrias.
as mitocôndrias distribuem-se ao longo do citoplasma, mudando sua posição mediante

a ação de proteínas motoras do citoesqueleto, ou permanecendo em maior número em
regiões específicas do citoplasma. Por exemplo, nos espermatozoides localizam-se na
porção inicial do flagelo; nos epitélios ciliados, localizam-se próximas aos cílios; nas
células dos túbulos contorcidos renais e nas células dos ductos estriados das glândulas
salivares, acumulam-se nas regiões de transporte de íons.
As mitocôndrias possuem seu próprio DNA, o qual codifica algumas das enzimas
importantes em sua função. Esta característica peculiar desta organela se deve à sua
origem evolutiva, pois se acredita que as mitocôndrias foram originadas de seres proca-
riontes que foram internalizados por células eucariontes primitivas, os quais passaram
a conviver de forma simbiótica. Deve ser mencionado, entretanto, que as mitocôndrias
são organelas altamente dependentes das proteínas codificadas pelo genoma contido
no núcleo da célula, da mesma forma que a célula é altamente dependente da energia
produzida pelas mitocôndrias para exercer suas funções.
Ultraestrutura
As mitocôndrias apresentam caracteristicamente duas membranas, sendo a externa
contínua, enquanto a interna apresenta numerosas invaginações, constituindo prateleiras
chamadas cristas mitocondriais. O estreito espaço entre as duas membranas denomina-se
espaço intermembranas ou intermembranoso, enquanto o espaço maior rodeado pela
membrana interna chama-se matriz mitocondrial (Figuras 7-2 e 7-3).
A membrana externa possui muitas semelhanças com as outras membranas da célula,
144 apresentando, porém, a presença de abundantes proteínas transportadoras, as porinas,
Mitocôndrias e Peroxissomos 7
Figura 7-2 Estrutura de uma mitocôndria.
145
Figura 7-3 Mitocôndrias. Microscopia eletrônica de transmissão.
que formam canais aquosos com diâmetro de 1 nm na bicamada lipídica (Figura 7-4).
Por isso a membrana externa assemelha-se a um filtro permeável a todas as moléculas
com tamanho inferior a 5.000 dáltons, incluindo pequenas proteínas. Devido a isso, o
espaço intermembranoso é quimicamente equivalente ao citosol.
A membrana interna é altamente especializada. Contém um fosfolipídio, a cardio-
lipina, constituído por quatro ácidos graxos, responsável pela impermeabilidade desta
membrana à passagem de íons, isto é, partículas com carga elétrica. Isto é importante para
a função da mitocôndria na respiração celular, pois uma concentração elevada de íons
na matriz perturbaria o gradiente que gera o fluxo de prótons e a captação de energia na
forma de ATP pelo processo quimiosmótico, como será visto mais adiante. Esta mem-
brana possui, também, proteínas transportadoras específicas que a tornam seletivamente
permeável àquelas moléculas que são metabolizadas na matriz ou requeridas nesta pelas
várias enzimas mitocondriais. As numerosas invaginações da membrana interna (as
cristas) proporcionam um grande aumento da superfície desta região da mitocôndria,
o que gera condições para que grandes quantidades de ATP sejam fornecidas por uma
organela que ocupe pequeno espaço no citoplasma.
146 Figura 7-4 As mitocôndrias apresentam porinas em sua membrana externa.

Figura 7-5 Moléculas

de ATP-sintase
nas cristas
da membrana interna
das mitocôndrias.
Na superfície da membrana interna que está voltada para a matriz existem pequenas
partículas em forma de raquete que se inserem pelos seus cabos nesta membrana. São
enzimas denominadas ATP-sintases, com cerca de 10 nm de diâmetro, nas quais se
geram ATP e calor (Figura 7-5).
A constituição molecular das duas membranas parece corresponder à possível origem
evolutiva das mitocôndrias: a membrana externa é parecida com as membranas celulares
em geral das células eucariontes, enquanto a interna tem semelhança com a membrana
das bactérias. Contudo, os fosfolipídios das duas membranas mitocondriais não são
sintetizados por ela, e sim no retículo endoplasmático liso da célula. Entretanto, as
mitocôndrias modificam as moléculas recebidas na hora da sua incorporação nas mem-
branas.
A matriz mitocondrial contém uma mistura altamente concentrada de centenas de
enzimas, incluindo aquelas necessárias para a oxidação do piruvato e ácidos graxos e
para o ciclo do ácido cítrico. Existem também, na matriz, várias cópias idênticas do DNA
genômico mitocondrial, ribossomos mitocondriais especiais, tRNAs e várias enzimas
requeridas para a expressão dos genes mitocondriais.
Conversão de Energia
A energia utilizada pelas células na realização das suas funções é originada da ruptura
gradual de ligações covalentes de moléculas de compostos orgânicos ricos em energia.
Assim, as células não usam diretamente a energia liberada dos hidratos de carbono e
das gorduras, mas utilizam um composto intermediário, o ATP, contido nas moléculas
147
de glicose e dos ácidos graxos.
Os ácidos graxos são quantitativamente mais importantes energeticamente do que a

glicose, devido ao mecanismo desenvolvido pelas células animais para a conversão de
energia. Enquanto 1 mol (molécula-grama) de glicose gera 38 mols de ATP, 1 mol de um
ácido graxo gera 126 mols de ATP.
O processo como um todo começa com a digestão, que ocorre principalmente no
intestino, onde grandes moléculas poliméricas são quebradas nas suas unidades mono-
méricas (proteínas em aminoácidos, polissacarídeos em açúcares, gorduras em ácidos
graxos e glicerol). Assim, para assegurar um suprimento contínuo de combustível para
o metabolismo oxidativo, as células animais armazenam glicose na forma de glicogênio
e ácidos graxos na forma de gorduras. Em um segundo estágio, pequenas moléculas
geradas na digestão entram na célula, onde são degradadas. A maioria dos átomos
de carbono e hidrogênio dos açúcares é convertida pela glicólise em piruvato, que é
levado para o interior da mitocôndria, obtendo-se 2 mols de ATP. Os ácidos graxos são
também levados para a mitocôndria. A partir de ambos é produzida a acetilcoenzima A
(acetil-CoA), utilizada na fosforilação oxidativa no interior da mitocôndria, após o que
são gerados CO2 e H2O e obtidos 36 mols de ATP.
Glicólise
A glicólise é o processo pelo qual uma sequência de aproximadamente 11 enzimas
do citosol transformam gradualmente uma molécula de glicose, com seis carbonos,
produzindo duas moléculas de piruvato, cada uma com três carbonos, e 2 mols de ATP.
Estas reações ocorrem sem consumo de oxigênio, razão pela qual se chama também
de glicólise anaeróbia. Na verdade, o processo de glicólise consome duas moléculas de
ATP para impulsionar estágios preliminares: uma molécula de glicose (glicose 1-fosfato)
é convertida primeiramente em frutose (frutose 1,6-bifosfato), processo que requer a
hidrólise de duas moléculas de ATP para fornecer dois fosfatos. Subsequentemente,
a molécula de bifosfato de frutose é clivada em duas moléculas de gliceraldeído
3-fosfato, um aldeído de três carbonos, pela enzima aldolase. A oxidação das molé-
culas de gliceraldeído 3-fosfato ocorre pela remoção de elétrons pela molécula de
nicotina adenina dinucleotídeo (NAD), que é reduzida a NADH. A NAD é uma
coenzima que participa de uma reação de oxidação, aceitando um íon hidreto (H-)
de uma molécula doadora. A NADH resultante é uma molécula que desempenhará
importante papel nas etapas seguintes da conversão de energia, atuando como uma
conveniente fonte de grupos fosfato prontos para transferência. A sequência de
reações enzimáticas que convertem o gliceraldeído 3-fosfato em piruvato produz,
finalmente, quatro moléculas de ATP, resultando num ganho de dois ATPs ao final
da glicólise (Figura 7-6).
Fosforilação oxidativa
Após a conversão de açúcares em piruvato no citosol pela glicólise, o piruvato é ime-
diatamente transportado para o interior de mitocôndrias. É provável que a obtenção de
ATP por meio da glicólise tenha sido a única via antes do aparecimento do oxigênio
na atmosfera. Entretanto, com ele, desenvolveu-se uma nova via de maior rendimento
148
energético, denominada fosforilação oxidativa. Por meio deste processo, o piruvato
Figura 7-6 A glicólise ocorre no citosol das células, gerando duas moléculas de ATP
e duas de NADH por molécula de glicose.
originado na glicólise é oxidado até se formarem água e gás carbônico. A fosforilação

oxidativa desenvolve-se no interior da mitocôndria e tem três etapas: a produção da
acetil-CoA, o ciclo do ácido cítrico e o sistema transportador de elétrons.
Produção de acetilcoenzima A
A acetil-CoA é originada a partir de duas fontes: o piruvato e os ácidos graxos. A
transformação de piruvato em acetil-CoA deve-se a um sistema multienzimático da
matriz mitocondrial denominado complexo piruvato desidrogenase, constituído por
três enzimas, cinco coenzimas e duas proteínas reguladoras. Esse complexo converte o
piruvato em acetil-CoA, liberando CO2, que é eliminado da mitocôndria.
Os ácidos graxos que penetram na matriz mitocondrial são degradados por um ciclo de
reações denominado b-oxidação dos ácidos graxos, que remove dois átomos de carbono
de cada vez, produzindo uma molécula de acetil-CoA. Tanto a acetil-CoA produzida a
partir do piruvato como aquela originada dos ácidos graxos entram no ciclo do ácido
cítrico (Figuras 7-7 e 7-8).
Ciclo do ácido cítrico (Krebs)

Uma vez obtida a acetil-CoA a partir de carboidratos ou ácidos graxos, esta entra no
ciclo do ácido cítrico (também conhecido como ciclo de Krebs). A principal função
do ciclo do ácido cítrico é oxidar os grupos acetil que entram em forma de moléculas 149
Figura 7-7 Produção de acetil-CoA na mitocôndria a partir do piruvato.
de acetil-CoA. O grupo acetil não é oxidado diretamente, mas somente depois que ele
é covalentemente adicionado a uma molécula de oxaloacetato, de quatro carbonos, a
qual é regenerada ao final de um ciclo. A adição do grupo acetil ao oxaloacetato forma
uma molécula de ácido tricarboxílico (cítrico), de seis carbonos, daí o nome do ciclo.
Após uma série de reações enzimáticas catalisadas, dois dos seis carbonos do ácido
cítrico são oxidados em CO2, formando-se novamente uma molécula de oxaloacetato,
que entra novamente em outro ciclo, enquanto o CO2 difunde-se para fora da mitocôn-
dria e deixa a célula.
Os átomos de oxigênio necessários para produzir CO2 são fornecidos pela água e não
provêm do oxigênio molecular da atmosfera: três moléculas de água são quebradas a
cada ciclo. Por outro lado, pela ação de desidrogenases, ocorre a produção de hidrogênio,
gerando-se prótons e elétrons. Os elétrons são captados por moléculas carreadoras de
hidrogênio: a cada ciclo, três moléculas de NAD são convertidas em NADH, enquanto
uma molécula de flavina adenina nucleotídeo (FAD) é convertida em FADH2. Os
prótons são liberados na matriz mitocondrial (Figura 7-9).
Sistema transportador de elétrons

Como mencionado anteriormente, nas reações do ciclo do ácido cítrico não é utilizado
oxigênio molecular para a produção de NADH e FADH2. Isso só ocorrerá nas reações
metabólicas finais, na membrana mitocondrial interna. Assim, à medida que os elétrons
150
de alta energia, derivados dos hidrogênios de NADH e FADH2, são transportados para
Figura 7-8 Produção de acetil-CoA a partir de ácidos graxos. Os ácidos graxos são
oriundos de estoques de gordura nos adipócitos e chegam até as células pela corrente
sanguínea.
a cadeia respiratória na membrana mitocondrial interna, a energia liberada pelas suas

passagens de uma molécula carreadora para a próxima é utilizada para bombear prótons
(H+) da matriz mitocondrial para o espaço intermembranas. Isso gera um gradiente
eletroquímico de prótons através da membrana mitocondrial interna. O refluxo de
prótons a favor desse gradiente é utilizado para dirigir a enzima ATP-sintase, ligada à
membrana, a qual catalisa a conversão de ADP + Pi em ATP, completando-se o processo
de fosforilação oxidativa. O mecanismo pelo qual é realizado o transporte de elétrons
chama-se acoplamento quimiosmótico, pois une processos químicos com processos
de transporte osmóticos.
Acredita-se que, por meio da fosforilação oxidativa, cada par de elétrons do NADH
fornece energia para a formação de cerca de 2,5 moléculas de ATP; um par de elétrons
do FADH2 gera somente 1,5 molécula de ATP (Figura 7-10).
Peroxissomos
Peroxissomos são organelas de forma arredondada cercados por uma única membrana,
diferentemente das mitocôndrias, que possuem membrana externa e interna. Estas
organelas importam moléculas seletivamente a partir do citosol ou a partir do retículo
endoplasmático. 151
Figura 7-9 Ciclo do ácido cítrico. A cada volta do ciclo são geradas três moléculas
de NADH, uma de GTP, uma de FADH2 e duas de CO2.
Os peroxissomos contêm enzimas oxidativas como a urato oxidase e a catalase em

concentrações relativamente altas, o que faz que estas organelas apresentem um material
elétron-opaco e cristalino no seu interior. Apesar de a maioria das reações oxidativas
com finalidade de obtenção de energia ocorrer nas mitocôndrias, os peroxissomos ainda
são responsáveis por uma parcela do metabolismo celular.
Reações oxidativas realizadas por peroxissomos

As enzimas presentes nos peroxissomos utilizam moléculas de oxigênio para remover
átomos de hidrogênio de seus substratos, de modo a produzir peróxido de hidrogênio
(H2O2).
As moléculas de peróxido de hidrogênio geradas pela atividade das outras enzimas do
peroxissomo são utilizadas pela enzima catalase para a oxidação de outros substratos
como fenóis, ácido fórmico e formaldeído (Figura 7-11).
As reações oxidativas executadas nos peroxissomos são de grande importância em
órgãos do corpo como o fígado e os rins, onde toxinas que percorrem a corrente sanguínea
são neutralizadas. Um exemplo de toxina que atinge a corrente sanguínea e é neutralizada
por este mecanismo é o álcool etílico proveniente de bebidas. Cerca de 25% do álcool con-
sumido são oxidados em acetaldeído. Outro mecanismo que o peroxissomo utiliza quando
152
há acúmulo de peróxido de hidrogênio na célula é a conversão em água pela catalase.
Figura 7-10 O sistema de transporte de elétrons dentro do contexto do mecanismo de

obtenção de energia na mitocôndria.
Ocorre também, nos peroxissomos, a degradação de ácidos graxos por meio de um

processo denominado b-oxidação. Neste, as cadeias dos ácidos graxos são convertidas
em acetil-CoA, que, por sua vez, é utilizada pelas mitocôndrias. Vale ressaltar, entretanto,
que a b-oxidação também ocorre nas mitocôndrias.
Figura 7-11 Reações de oxidação

que produzem H2O2 e reações de
oxidação pela catalase no peroxissomo. 153
Outra função fundamental dos peroxissomos é catalisar algumas das reações que ocor-
rem durante a formação dos plasmalogênios, os principais fosfolipídios que constituem
a bainha de mielina dos neurônios. A falha nessa função gera a deficiência de plasmalo-
gênios no organismo, a qual, por sua vez, resulta na mielinização deficiente dos axônios
dos neurônios.
As proteínas peroxissômicas são sintetizadas pelos ribossomos e possuem uma
sequência sinal-específica composta pelos aminoácidos serina-lisina-leucina (Ser-Lys-
Leu) próxima ao terminal N ou C, que serve como sinal para que sejam importadas ao
peroxissomo. As proteínas que promovem a importação destas outras proteínas são
denominadas peroxinas (Pex).
Leitura adicional
Manella CA. Structure McBride HM, Neuspiel M, peroxisomes revisited. Annu
and dynamics of the Wasiak S. Mitochondria: Rev Biochem 2006;75:
mitochondrial inner more than just a powerhouse. 295-332.
membrane cristae. Curr Biol 2006;16:551-60.
Biochimica et Biophysica Wanders RJA, Waterham HR.
Acta 2006;1763:542-8. Biochemistry of mammalian
154
Tecido Epitelial 8
28
Sumário
Epitélios de Revestimento 156
Características Gerais dos Epitélios de Revestimento 156
Classificação dos Epitélios de Revestimento 156
Glicocálice 160
Membrana Basal 163
Junções Intercelulares 164
Citoesqueleto 164
Microvilos, Estereocílios, Cílios e Flagelos 165
Algumas Funções dos Epitélios de Revestimento 167
Transporte Ativo 167
Pinocitose 167
Epitélios Glandulares 167
Características Gerais dos Epitélios Glandulares 167
Classificação dos Epitélios Glandulares 168
Glândulas Exócrinas 168
Glândulas Endócrinas 171
Algumas Funções dos Epitélios Glandulares 173
Transporte Transcelular 173
Secreção Proteica e Glicoproteica 174
Secreção de Hormônios Esteroides 176
O tecido epitelial, derivado do ectoderma e do endoderma, reveste as superfícies externas

e internas do embrião, respectivamente, desde as primeiras semanas de desenvolvi
mento. Enquanto na maioria dessas superfícies o epitélio se especializa na função de
revestimento, em algumas regiões as células epiteliais se proliferam e se invaginam no
mesênquima (tecido conjuntivo embrionário) subjacente, formando glândulas. Assim,
desde a vida embrionária, são reconhecidos dois tipos de tecido epitelial, de revestimento
e glandular. Os epitélios são nutridos e inervados por vasos sanguíneos e plexos nervosos
presentes no tecido conjuntivo, respectivamente. 155
Os epitélios de revestimento possuem suas células estreitamente justapostas, com

escasso ou nenhum material intercelular. As células epiteliais se aderem firmemente
umas às outras, formando camadas contínuas que revestem as superfícies do corpo,
tanto externas, como no caso do epitélio (epiderme) da pele, como as internas, como no
caso das mucosas. Entretanto, a função dos epitélios de revestimento não se restringe
ao recobrimento, pois eles dividem o organismo em compartimentos ou desempenham
funções como a de absorção, no caso do epitélio intestinal, ou de transporte de íons e
macromoléculas, como nos túbulos contorcidos renais ou nos ductos de glândulas como
as salivares. Alguns epitélios, ainda, realizam funções de captação de estímulos prove
nientes do ambiente (audição, olfação e gustação), como no caso dos neuroepitélios.
Os epitélios glandulares são constituídos por células especializadas em sintetizar,
armazenar e secretar substâncias, que podem ser proteínas, lipídios ou carboidratos.
À medida que são sintetizadas, são armazenadas dentro do citoplasma em vesículas
envoltas por membrana, denominadas grânulos de secreção.
EPITÉLIOS DE REVESTIMENTO
CARACTERÍSTICAS GERAIS DOS EPITÉLIOS DE REVESTIMENTO
A forma das células epiteliais varia desde achatadas ou pavimentosas até prismáticas
ou cilíndricas altas, com todas suas formas intermediárias. Entretanto, como estas estão
usualmente dispostas nos epitélios com uma justaposição muito estreita, frequentemente
assumem forma poliédrica. Seu núcleo geralmente acompanha a forma da célula; assim,
uma célula pavimentosa tem núcleo na forma de um disco biconvexo, uma célula cúbica
apresenta núcleo esférico, enquanto uma célula prismática possui núcleo elíptico com seu
eixo maior acompanhando o longo eixo celular. Essa característica facilita a visualização
da forma das células na microscopia de luz toda vez que nesta não é possível identificar
nitidamente os limites celulares.
Classificação dos epitélios de revestimento

Os epitélios de revestimento, por recobrirem superfícies do corpo, apoiam-se sempre
em tecido conjuntivo, onde estão contidos os vasos sanguíneos cujo sangue nutre o
epitélio. Para exercerem essa função de recobrimento, os epitélios se dispõem em uma
ou mais camadas. Desse modo, eles podem ser simples ou estratificados. Além disso,
levando em consideração que a forma das células varia, os epitélios simples podem ser
pavimentosos (endotélios dos vasos sanguíneos, mesotélio da cavidade abdominal etc.),
cúbicos (superfície do ovário) ou prismáticos/cilíndricos (epitélio da mucosa intestinal)
(Figuras 8-1 a 8-4).
Nos epitélios estratificados, a forma da camada superficial determina a classificação do
epitélio. Assim, os epitélios estratificados mais frequentes são os pavimentosos, como
os que revestem a epiderme e algumas mucosas, como a mucosa oral (Figuras 8-5 a 8-8).
Os epitélios estratificados pavimentosos podem ser queratinizados, como na epiderme
ou na mucosa da gengiva e do palato duro, ou não queratinizados, como na mucosa que
156 reveste a bochecha (mucosa jugal), o assoalho da boca, o esôfago e a vagina; todavia,
Tecido Epitelial 8
Figura 8-1 Tipos de epitélio simples.
quando na camada superficial de queratina não são observados núcleos, o epitélio é

ortoqueratinizado (queratinização completa), enquanto a presença de núcleos na
camada de queratina classifica o epitélio como paraqueratinizado (queratinização
incompleta) (Figura 8-9). Os epitélios estratificados prismáticos ou cilíndricos têm
uma distribuição mais reduzida, estando presentes na conjuntiva ocular e nas porções
terminais dos ductos de algumas glândulas exócrinas, como as glândulas salivares.
Todavia, tanto nos epitélios simples como nos estratificados existem tipos que não se
enquadram exatamente na classificação anterior. No caso dos epitélios simples, existe
um tipo em que as células estão muito compactadas entre si, apresentando os núcleos
em várias alturas, dando a impressão de serem mais de uma camada celular.
Figura 8-2 Epitélio de revestimento

cúbico simples do ovário. 157
Figura 8-3 Epitélio de revestimento cilíndrico simples do intestino delgado.
158 Figura 8-4 Endotélio de um capilar sanguíneo, uma espécie de epitélio de revestimento
do tipo pavimentoso simples. Microscopia eletrônica de transmissão.
Tecido Epitelial 8
Figura 8-5 Epitélio de revestimento estratificado pavimentoso (epiderme) em uma

região de pele fina.
159
Figura 8-6 Epitélio estratificado pavimentoso ortoqueratinizado do palato.
Figura 8-7 Epitélio estratificado pavimentoso não queratinizado da mucosa do lábio.
Um exemplo deste tipo epitelial, chamado de pseudoestratificado, é o epitélio

da mucosa respiratória, em que as células possuem cílios na sua face voltada para a
superfície (Figura 8-10). No caso dos epitélios estratificados, existe um tipo em que
todas as células são globosas, inclusive as superficiais, denominando-se epitélio de
transição (Figura 8-11); este epitélio reveste internamente a bexiga, sofrendo mudança
na forma das suas células conforme ocorra distensão ou não das paredes desse órgão
(Figura 8-12).
Glicocálice
Em geral, as proteínas da membrana plasmática não fazem protrusão para o meio ex
tracelular. Como foi visto no Capítulo 3, estas proteínas são revestidas por carboidratos,
os quais são tanto cadeias de oligossacarídeos ligados covalentemente a proteínas da
membrana, como proteoglicanos, cujo eixo proteico insere-se na membrana (por essa
razão eles são chamados de proteoglicanos integrais de membrana) ou, então, liga-se
160
à bicamada lipídica por uma âncora de glicosilfosfatidilinositol (GPI). Essa cobertura de
Tecido Epitelial 8
Figura 8-8 Epitélio estratificado pavimentoso não queratinizado da mucosa jugal.
Figura 8-9 Epitélios de revestimento estratificado pavimentoso para e ortoqueratinizados. 161

Figura 8-10 Epitélio pseudoestratificado ciliado da mucosa respiratória.
162 Figura 8-11 Epitélio de transição da bexiga.

Tecido Epitelial 8
Figura 8-12 Ilustração da morfologia do epitélio de transição da bexiga em condições

diferentes. Quando há pouca urina no interior da bexiga, as células do epitélio têm
formato cúbico. Com grande quantidade de urina armazenada na bexiga, ocorre
distensão do epitélio e, com isso, as células apresentam transitoriamente formato
pavimentoso. Após o esvaziamento da bexiga, as células do epitélio retomam seu
formato cúbico.
carboidratos da membrana plasmática denomina-se glicocálice ou cobertura celular. A

função do glicocálice está envolvida tanto com proteção mecânica e química, isolando
a célula de proteínas indesejáveis que possam interagir com a célula e favorecendo a
interação da célula com algumas moléculas do meio extracelular.
Muitos dos carboidratos e proteoglicanos que fazem parte do glicocálice foram se
cretados pela própria célula e, então, adsorvidos para a sua superfície. Assim, é difícil
determinar onde termina a célula, isto é, sua membrana plasmática com glicocálice, e
onde começa a matriz extracelular.
Membrana basal
A lâmina basal é uma camada fina (40-120 nm de espessura) e flexível, formada por
uma matriz extracelular especializada e localizada na interface entre tecido conjuntivo
e células epiteliais e endoteliais. A lâmina basal determina a polaridade celular nos
epitélios simples, influencia o metabolismo celular, organiza as proteínas nas membranas
plasmáticas adjacentes, participa da indução da diferenciação celular e atua como rota
163
para a migração celular (Figura 8-13).
Figura 8-13 Lâmina basal sob célula secretora de uma glândula salivar.
Junções intercelulares
Como as células epiteliais revestem superfícies do corpo e possuem escassa ou ausente
matriz extracelular, as junções intercelulares estão altamente desenvolvidas entre elas.
A delimitação das regiões funcionais das células epiteliais polarizadas é determinada
por complexos juncionais situados entre as porções apical e basolateral.
As junções oclusivas são o tipo juncional que se apresenta mais desenvolvido entre
as células epiteliais. Todos os epitélios separam compartimentos e para isso devem
estabelecer uma barreira impermeável. As junções oclusivas ou tight cumprem essa
função. As junções de adesão são responsáveis pela manutencão da aderência entre as
células, sendo também muito desenvolvidos nos epitélios, nos quais o desmossomo é uma
das junções mais frequentes (Figura 8-14). Os hemidesmossomos estabelecem a junção entre
a célula epitelial e a lâmina basal. Maiores detalhes a respeito de cada uma destas junções são
fornecidos no Capítulo 3.
Citoesqueleto
Os filamentos do citoesqueleto das células epiteliais apresentam peculiaridades que os
diferem das células de outros tecidos, além do papel estrutural comum a todas as células.
Nas células polarizadas, a distribuição de cada tipo de filamento determina a morfologia
e as regiões funcionais destas. Na região apical há maior concentração de feixes de
filamentos de actina, associada às junções intercelulares. Os filamentos intermediários
164
Tecido Epitelial 8
Figura 8-14 Desmossomos e filamentos de citoqueratina em células epiteliais

da mucosa oral.
são ancorados aos desmossomos e aos hemidesmossomos, contribuindo para a coesão

do tecido epitelial e sua firme inserção e ancoragem ao tecido conjuntivo subjacente. Os
microtúbulos influenciam a morfologia celular, além de direcionar o tráfego dos grânulos
de secreção, no caso das células secretoras dos epitélios glandulares.
Células de epitélios sujeitos a constantes estímulos mecânicos apresentam grande
quantidade de filamentos intermediários do tipo citoqueratina, que as tornam mais
resistentes a atritos (Figura 8-14).
Microvilos, estereocílios, cílios e flagelos

Os microvilos são projeções da célula com forma de dedo de luva na superfície apical,
visíveis apenas ao microscópio eletrônico. São estruturas características de células que
precisam aumentar a área da sua membrana visando facilitar funções como a de absorção,
como no epitélio de revestimento do intestino delgado. Frequentemente a membrana
plasmática correspondente aos microvilos possui um característico glicocálice. Por outro
lado, o citosol contido no microvilo possui abundantes filamentos de actina dispostos,
formando um feixe que segue o longo eixo do microvilo (Figura 8-15).
Os estereocílios são estruturas imóveis, apesar de seu nome sugerir a falsa impressão de
serem algum tipo de cílios, estruturas estas que, como será visto adiante, possuem movi
mentos. São prolongamentos celulares semelhantes aos microvilos, porém mais longos e
ramificados.
Os cílios são apêndices celulares muito finos (0,25 mm de diâmetro) que contêm
um feixe de microtúbulos no seu interior. Estão presentes na superfície de várias
células, sendo sua principal função movimentar algum fluido presente na superfície
celular ou deslocar células isoladas ou partículas através desse fluido. Por exem
plo, os cílios das células da tuba uterina auxiliam no deslocamento do óvulo para
a cavidade uterina; no trato respiratório, milhares de células movimentam muco
165
Figura 8-15 A. A região mais intensamente corada no ápice das células epiteliais
apresenta numerosos microvilos. B. Microscopia eletrônica de transmissão em que os
microvilos são observados.
contendo partículas de poeira e células mortas para o exterior até a cavidade oral,
onde será eliminado (Figura 8-16).
Enquanto os cílios são numerosos e curtos, estando presentes geralmente na superfície
apical de células epiteliais, os flagelos são estruturas únicas em uma célula (no organismo
humano, os flagelos são encontrados apenas nos espermatozoides). O movimento dos
cílios é unidirecional, na forma de chicote, movimentando também o fluido (muco)
em uma única direção, enquanto a movimentação do flagelo é ondulada, na forma de
166
vaivém, impulsionando o espermatozoide para frente.
Tecido Epitelial 8
Figura 8-16 Cílios na região apical

de células do epitélio respiratório.
Algumas funções dos epitélios de revestimento

Transporte ativo
As células epiteliais têm capacidade de transportar íons contrariando o gradiente de
concentração e o potencial elétrico intracelular. Como abordado no Capítulo 3, este
fenômeno é possível por meio do transporte ativo, que consome trifosfato de adenosina
(ATP) durante a execução. O transporte ativo é realizado na manutenção dos níveis in
tracelulares do íon sódio, que é bombeado do meio intracelular (que possui concentração
10 vezes menor do íon em comparação com o meio extracelular) para o fluido extracelular
pela bomba Na+-K+ ATPase.
Pinocitose
Nos epitélios, as células realizam frequentemente o processo de pinocitose para in
corporar pequenas quantidades de líquidos e solutos (Capítulo 5).
Epitélios Glandulares
Características gerais dos epitélios glandulares
As glândulas são originadas a partir da proliferação de células do epitélio de revestimento que
invadem o tecido conjuntivo subjacente. Após a invasão, estas células sofrem um processo
de diferenciação que as tornará especializadas na síntese, no armazenamento e na secreção
de substâncias de acordo com sua função no organismo, constituindo a porção secretora
(Figuras 8-17 e 8-18). Os epitélios glandulares que mantêm continuidade com o epitélio
de revestimento, tanto diretamente com as células secretoras quanto através de ductos,
são denominados glândulas exócrinas. Quando houver descontinuidade entre o epitélio
glandular e o epitélio de revestimento que o originou, denomina-se glândula endócrina. Por 167
Figura 8-17 Formação dos dois tipos de glândulas, exócrina e endócrina.
não possuírem sistema de ductos, o produto secretado pela glândula é lançado sobre o sistema
circulatório, por meio do qual circulará pelo organismo e atingirá seu local de ação.
Classificação dos epitélios glandulares

Os epitélios glandulares podem ser classificados sob diversos critérios. Podem ser uni-
celulares, constituídos por uma única célula com função glandular, ou multicelulares,
quando constituídos por diversas células. Um exemplo de glândula unicelular é a célula
caliciforme, encontrada entre as células do epitélio de revestimento de órgãos como o
intestino grosso ou a traqueia (Figuras 8-19 e 8-20).
Como mencionado anteriormente, de acordo com a presença ou não de continuidade
com o epitélio de revestimento, as glândulas podem ser classificadas em glândulas
exócrinas ou glândulas endócrinas.
Glândulas exócrinas
As glândulas exócrinas possuem uma porção secretora constituída por células espe
cializadas no processo secretório e por ductos que transportam o produto secretado. De
acordo com o sistema de ductos das glândulas, podemos classificá-las em glândulas
simples, quando possuem somente um ducto não ramificado, ou glândulas compostas
168
quando possuem ductos ramificados.
Tecido Epitelial 8
Figura 8-18 Glândula salivar (exócrina) em desenvolvimento.
De acordo com a forma como se organizam as células da porção secretora da glândula

(Figura 8-21), as glândulas podem ser tubulosas simples, quando sua porção secretora
possuir o formato de um tubo, tubulosas enoveladas, quando sua porção secretora tiver
o formato de um tubo contorcido, tubulosas ramificadas (Figura 8-22) ou, ainda,
tubulosas compostas (Figura 8-23), quando os túbulos secretores estiverem arranjados
nas extremidades de diversos ductos que convergem em um ducto extcretor comum.
As glândulas são classificadas como acinosas quando a porção secretora possuir
formato esférico ou arredondado. As glândulas acinosas podem ser acinosas simples
ramificadas, quando possuirem um único ducto excretor, ou acinosas compostas, quando
os ácinos estiverem arranjados nas extremidades de diversos ductos que convergem
em um ducto excretor comum (Figuras 8-24 a 8-26). Existem ainda as glândulas
tubuloacinosas compostas, cujas porções secretoras consistem em túbulos com ex
tremidade acinosa.
Podem-se classificar as glândulas exócrinas também de acordo com o mecanismo
de liberação do produto de secreção. As células de glândulas merócrinas, como as
salivares e o pâncreas, liberam a secreção por meio de exocitose, sem que haja perda de 169
Figura 8-19 Células caliciformes – glândulas unicelulares na mucosa do intestino grosso.
material celular. Nas glândulas holócrinas, como as sebáceas, o processo de secreção

acarreta a destruição de diversas células secretoras, que sofrem ruptura de suas mem
branas e são eliminadas juntamente com a secreção. As glândulas apócrinas, como as
mamárias, liberam uma porção do conteúdo citoplasmático de suas células junto com
o produto de secreção.
Estrutura das glândulas compostas

As glândulas compostas são envoltas por uma cápsula de tecido conjuntivo. No interior
desta cápsula, prolongamentos deste tecido conjuntivo denominados septos delimitam
regiões maiores do parênquima glandular, os lobos. Os lobos são subdivididos em
subunidades menores denominadas lóbulos, as quais também são delimitadas por tecido
conjuntivo. Por estes septos de tecido conjuntivo, nervos e vasos sanguíneos percorrem
a glândula.
A partir das unidades secretoras, a secreção é drenada para um sistema de ductos.
Inicialmente, os ductos são situados no interior do lóbulo; estes ductos convergem em
ductos maiores, que passam pelos septos da glândula. Nas glândulas compostas, toda a
170
porção epitelial, isto é, as unidades secretoras terminais e o sistema de ductos, constitui
Tecido Epitelial 8
Figura 8-20 Célula caliciforme na mucosa respiratória. Microscopia eletrônica de

transmissão.
o parênquima glandular, enquanto a cápsula e os septos de tecido conjuntivo formam

o estroma da glândula.
Glândulas endócrinas
As glândulas endócrinas podem ser classificadas de acordo com a organização de suas
células (Figura 8-27). As glândulas cordonais (Figura 8-28) são constituídas por cordões
de células anastomosadas, situadas nos arredores de vasos sanguíneos; as glândulas
foliculares (Figura 8-29) dispõem suas células formando vesículas que delimitam uma
171
área preenchida por material secretado.
8
Figura 8-21 Tipos de glândula exócrina tubulosa.
172
Figura 8-22 Glândula exócrina tubulosa simples ramificada na mucosa do esôfago.
Tecido Epitelial 8
Figura 8-23 Glândula salivar sublingual, um exemplo de glândula tubulosa composta.
Algumas funções dos epitélios glandulares

Transporte transcelular
Algumas células epiteliais, como as dos ductos estriados das glândulas salivares, têm
como função transportar íons a partir do meio extracelular da região apical para o
meio extracelular da região basal. Para tanto os íons de sódio devem ser transportados
através do epitélio utilizando as bombas de sódio, processo conhecido como transporte
transcelular.
Os íons sódio se difundem livremente através da membrana apical seguindo o gra
diente eletroquímico; eles atravessam o citoplasma em direção à membrana da região
basal, que possui numerosas invaginações para proporcionar maior superfície em contato
com o meio extracelular. Na região basal da membrana, há bombas Na+-K+ ATPase
que bombeiam os íons para fora da célula em um processo de transporte ativo. Como 173
Figura 8-24 Tipos de glândula exócrina acinosa e um exemplo de glândula mista

(tubuloacinosa).
este processo consome ATP, muitas mitocôndrias se localizam no citoplasma próximas

à membrana nessa região.
Secreção proteica e glicoproteica

As células epiteliais de glândulas como o pâncreas e das glândulas salivares são espe
cializadas em secreção proteica, sendo denominadas acinosas serosas. Possuem formato
de trapézio e apresentam características ultraestruturais típicas de células com intensa
atividade de síntese e secreção proteica. A região basal de seu citoplasma é repleta em
retículo endoplasmático rugoso, e a região apical apresenta o aparelho de Golgi bem
desenvolvido, além de muitas vesículas ou grânulos de secreção de formato arredon
dado e envoltos por membrana, contendo material rico em proteínas. Os grânulos de
174 secreção são originados a partir das cisternas do aparelho de Golgi, sofrem maturação
Tecido Epitelial 8
Figura 8-25 A parte exócrina do pâncreas é composta por glândulas acinosas.
e são armazenados no citoplasma até o momento em que a célula recebe estímulo para
a secreção. O processo de secreção ocorre por exocitose, quando a membrana que
envolve o grânulo de secreção se funde à membrana plasmática e expõe o conteúdo ao
meio extracelular. Os detalhes sobre o processo de transporte de vesículas e exocitose
são abordados no Capítulo 5.
Figura 8-26 A glândula salivar parótida é um exemplo de glândula acinosa. 175

Figura 8-27 Glândulas endócrinas do tipo cordonal e folicular.
Secreção de hormônios esteroides

Os hormônios esteroides são secretados por células de órgãos como ovários e testículos.
Estas células possuem muitas gotículas de lipídios em seu citoplasma, que são funda
mentais para a síntese dos hormônios. As mitocôndrias das células especializadas na
Figura 8-28 Glândula paratireoide, um exemplo de glândula cordonal.

176
Tecido Epitelial 8
Figura 8-29 Glândula tireoide, um tipo de glândula folicular.
síntese de hormônios esteroides, além de produzirem energia para a célula, produzem

a pregnenolona, que é uma molécula precursora dos hormônios, além de modificarem
as moléculas de colesterol produzidas no retículo endoplasmático liso. As abundantes
cisternas de retículo endoplasmático liso presentes no citoplasma destas células são res
ponsáveis pela síntese do colesterol e pela transformação de pregnenolona em hormônios
andrógenos e estrógenos.
Leitura adicional
Affolter M, Bellusci S, Itoh elaboration. Develop Biol progress. Curr Gastroenterol
N, Shilo B, Thiery JP, 2010;341:34-55. 2010;12:319-30.
Werb Z. Tube or not tube: Johnston DS, Ahringer J. Cell Knust E, Bossinger O.
remodeling epithelial tissues polarity in eggs and epithelia: Compositoin and formation
by branching morphogenesis. Parallels and diversity. Cell of intercellular junctions
Develop Cell 2003;4:11-8. 2010;141:757-74. in epithelial cells. Science
Andrew DJ, Ewald AJ. Kim YS, Samule BH. 2002;298:1955-9.
Morphogenesis of epithelial Intestinal goblet cells
tubes: insights into tube and mucins in health and
formation, elongation, and disease: recent insights and
177
9 Tecido Conjuntivo
Sumário
Células do Tecido Conjuntivo 179
Célula Mesenquimal 180
Fibroblastos 181
Macrófagos 182
Mastócitos 185
Leucócitos 187
Plasmócitos 187
Matriz Extracelular 187
Fibras 187
Fibras Colágenas 187
Fibras Reticulares 193
Fibras Elásticas 193
Substância Fundamental 196
Proteoglicanos 196
Glicoproteínas Adesivas 199
Lâmina Basal 200
Integrinas 200
Variedades de Tecido Conjuntivo Propriamente Dito 201
Tecido Conjuntivo Frouxo 201
Tecido Conjuntivo Denso 201
Tecidos Conjuntivos de Propriedades Especiais 202
Tecido Adiposo 202
Tecido Adiposo Unilocular 203
Tecido Adiposo Multilocular (Marrom) 204
Tecido Elástico 204
Tecido Reticular 204
Tecido Mucoso 204
178
Tecido Conjuntivo 9
Os tecidos conjuntivos suportam, unem e conectam os outros tecidos do organismo.
São compostos por células e matriz extracelular que, dependendo do tipo de tecido
conjuntivo, são encontradas em proporções diferentes. Nos tecidos conjuntivos, a matriz
extracelular é presente em grande quantidade em relação aos demais tecidos fundamen-
tais, que são constituídos predominantemente por células (Figura 9-1). Dependendo de
sua natureza, os componentes da matriz extracelular, tanto orgânicos como inorgânicos,
tornam os tecidos conjuntivos peculiares entre si, como será visto adiante.
Serão abordados neste capítulo o tecido conjuntivo propriamente dito e, brevemente,
alguns tecidos conjuntivos com características especiais, como os tecidos adiposo,
reticular e mucoso. Outros tecidos conjuntivos especiais, como o cartilaginoso e o
ósseo, serão tratados em capítulos específicos.
Células do Tecido Conjuntivo

Nos tecidos conjuntivos, as células podem ter duas origens diferentes. Células originadas
no próprio tecido e que ali permanecem são denominadas células residentes. Estas
células são formadas a partir da mitose de outra célula residente do mesmo tecido. São
Figura 9-1 Enquanto o tecido epitelial possui escasso material extracelular, o tecido
conjuntivo subjacente apresenta matriz extracelular em abundância. 179
exemplos de células residentes do tecido conjuntivo os fibroblastos, os macrófagos e as

células adiposas. O outro tipo de célula tem origem a partir de precursores que residem
em outro tecido e, ao receber um estímulo, migra para outro território de tecido con-
juntivo. Estas células são recrutadas em situações de trauma ou invasão por patógenos,
sendo denominadas células imigrantes, como os linfócitos e plasmócitos.
Apesar das origens distintas anteriormente descritas, todas as células dos tecidos
conjuntivos têm origem mesodérmica. As células do mesoderma dão origem às cé-
lulas mesenquimais indiferenciadas, as quais originam células do tecido conjuntivo
formadoras de matriz extracelular e outras células residentes; também dão origem às
células-tronco hematopoiéticas, que são precursoras de células que participam das
respostas a injúrias e realizam a manutenção dos tecidos (Figura 9-2).
Célula Mesenquimal
Os tecidos conjuntivos constituem um grande grupo de variedades teciduais, com uma
série de características comuns. A principal delas é, sem dúvida, a presença de uma célula
formadora típica, responsável pela síntese e secreção da matriz extracelular. Esta, por
sua vez, é constituída, em grande parte, pelo colágeno. Assim, as células formadoras
dos vários tecidos conjuntivos derivam de uma única célula indiferenciada, chamada
de célula mesenquimal indiferenciada pluripotente. Apesar dos numerosos avanços
e estudos das últimas décadas, ainda não se conhecem todas as maneiras pelas quais é
conduzida a diferenciação de uma célula mesenquimal em fibroblasto, osteoblasto
ou condroblasto (Figura 9-3).
Figura 9-2 Linhagens celulares que podem derivam-se de uma célula-tronco

180 hematopoiética.
Tecido Conjuntivo 9
Figura 9-3 Linhagens celulares que podem derivar de uma célula mesenquimal
indiferenciada.
A célula mesenquimal indiferenciada possui escasso citoplasma, com poucas organe-

las, a maioria delas responsável pela síntese de produtos para consumo interno da célula.
O núcleo é grande em relação ao tamanho total da célula.
Fibroblastos
O fibroblasto é a célula mais abundante dos tecidos conjuntivos e, portanto, é conside-
rada a célula representativa.
O fibroblasto é uma célula fusiforme, com prolongamentos citoplasmáticos longos e
irregulares. O núcleo é claro, grande, elíptico, com cromatina frouxa e nucléolo evidente.
O citoplasma é rico em retículo endoplasmático rugoso (RER) e aparelho de Golgi de-
senvolvido, características que denotam sua atividade de síntese e secreção de proteínas.
Os fibroblastos secretam os componentes da matriz extracelular do tecido conjuntivo, a
qual contém abundante colágeno do tipo I. As moléculas da matriz, sintetizadas no RER,
são transportadas para o Golgi por meio de vesículas de transição, onde são modificadas,
geralmente sofrendo glicosilação. O fibroblasto não armazena grânulos de secreção, os
quais são imediatamente transportados para a membrana plasmática, para sua liberação
na matriz.
Além da sua desenvolvida maquinaria de síntese e secreção, o fibroblasto possui as
outras organelas comuns a todas as células, isto é, mitocôndrias, acúmulos de lipídios,
lisossomos primários e secundários e um citoesqueleto proeminente. Este é representado 181
Figura 9-4 A. Citoplasma de um fibroblasto em atividade secretora. B.Vários fibrócitos

apresentando citoplasma pouco volumoso. Microscopia eletrônica de transmissão.
(Cortesia do Dr. Paulo S. Cerri.)
por microtúbulos, os quais participam do transporte das vesículas de secreção, e por

filamentos de actina, que atuam na movimentação do fibroblasto na matriz.
O fibroblasto tem períodos em que sua atividade de síntese e secreção diminui,
tornando-se uma célula em repouso conhecida como fibrócito. Assim, o fibrócito
representa um estado funcional inativo do fibroblasto, sendo uma célula mais fina
e alongada, com núcleo também alongado e mais corado, por apresentar cromatina
mais condensada. Desse modo, o fibrócito tornar-se-á novamente fibroblasto ativo em
momentos em que o tecido assim necessitar.
Os fibroblastos estão dispersos no tecido conjuntivo e derivam da célula mesenquimal
indiferenciada (Figura 9-4).
Macrófagos
Os macrófagos são células tipicamente fagocíticas, as quais foram assim denominadas
por Metchnifoff, em 1882, que observou dois tipos celulares fagocíticos: os neutrófilos, a
quem denominou micrófagos, e estes, que foram chamados, portanto, de macrófagos.
O macrófago é uma célula com grande capacidade de fagocitose. Sua forma é variável,
dependendo de seu estado funcional e sua localização. Seu núcleo tem, em geral, forma
de rim, com cromatina condensada. O citoplasma contém muitos lisossomos, os quais se
fundem com vacúolos que têm material englobado, formando os fagossomos. Sua mem-
brana plasmática apresenta numerosas, porém curtas, projeções e dobras (Figura 9-5).
Os macrófagos originam-se dos monócitos, os quais, após circular no sangue em torno
de 40 horas, atravessam a parede das vênulas e capilares, penetrando no tecido conjuntivo
e adquirindo, neste, o estado de macrófago. Apesar de inicialmente imigrantes a partir de
outro tecido, os macrófagos permanecem no tecido conjuntivo por período relativamente
longo e são considerados, por esse motivo, células residentes. Nesse processo de trans-
formação do monócito em macrófago ocorre aumento da síntese proteica, do aparelho
de Golgi e do número de lisossomos, microtúbulos e filamentos de actina. Com isso
aumenta o tamanho da célula como um todo. Os macrófagos são recrutados em locais
de inflamação em resposta a mediadores químicos como a C5a, uma molécula membro
da cascata do sistema complemento. Em geral, os macrófagos recém-diferenciados
182
são ativados, sofrendo modificações morfológicas e metabólicas após o contato com
Tecido Conjuntivo 9
Figura 9-5 Macrófago apresentando numerosos fagossomos contendo bactérias no

citoplasma. Microscopia eletrônica de transmissão. (Cortesia dos Drs. Wilson Delgado e
Luis Piaggio.)
diversas substâncias como linfocinas. Um dos resultados da ativação dos macrófagos

é que estes ganham poder de adesão e produzem mais enzimas, passando a ter maior
poder microbicida e citotóxico.
Pela sua alta capacidade fagocitária, os macrófagos são importantes elementos de defesa.
Fagocitam restos de células, regiões de matriz extracelular alterada, bactérias e partículas
inertes. Assim, o macrófago está constantemente realizando pinocitose e fagocitose. Na
pinocitose são englobadas pequenas quantidades de líquidos e solutos. A velocidade com
a qual isto ocorre nos macrófagos é muito rápida, sendo que estes ingerem cerca de 3%
da sua membrana plasmática a cada minuto, isto é, praticamente, toda sua membrana em
cerca de meia hora. Entretanto, simultaneamente a membrana é reposta por exocitose.
A fagocitose é a forma de endocitose em que partículas grandes, as quais podem ser
microrganismos ou pedaços de células, são ingeridas por grandes vesículas endocíticas
denominadas fagossomos. Os macrófagos, ao lado dos neutrófilos, constituem os
chamados fagócitos profissionais, ao ingerirem principalmente agentes agressores como
microrganismos, além de células senescentes e danificadas.
Os fagossomos não têm forma nem tamanho definidos, pois estes dependem da
partícula fagocitada. A degradação do material fagocitado resulta da fusão dos fagos-
somos com lisossomos. Quando existem algumas substâncias não degradáveis, estas
permanecem nos lisossomos como corpos residuais.
Para que ocorra fagocitose as partículas devem ligar-se à superfície do fagócito. Os
favoritos possuem receptores de superfície que estão ligados a maquinarias intracelulares. 183
Os receptores, quando ativados, transmitem sinais para o interior da célula para iniciar
a resposta. Um grupo importante destes receptores para fagocitose são os receptores
específicos para Fc, os quais reconhecem a região Fc de antígenos que recobrem micro-
rganismos ou partículas a serem fagocitadas. A célula emite pseudópodos que engolfam a
partícula, fundindo suas extremidades, formando um fagossomo. Outros receptores reco-
nhecem o complemento (moléculas que circulam no sangue e colaboram na seleção de
células a serem destruídas), enquanto outros reconhecem oligossacarídeos da superfície
de microrganismos. O fagossomo contendo os antígenos internalizados se funde a um
lisossomo e, em seguida, estes são fragmentados em pequenos peptídeos que se ligam a
uma molécula do complexo principal de histocompatibilidade (MHC). Este complexo
é então levado à membrana plasmática para ser apresentado aos linfócitos T ou B, que
darão sequência à resposta imunológica. Esse procedimento realizado pelos macrófagos
os permite serem considerados células apresentadoras de antígenos (Figura 9-6).
Outra forma em que os macrófagos podem estar presentes nos tecidos conjuntivos é
constituindo grandes células denominadas células gigantes multinucleadas, originadas
pela fusão de numerosos macrófagos. Isto ocorre quando macrófagos comuns não
conseguem fagocitar e degradar bactérias ou corpos estranhos e são, portanto, caracterís-
ticas de algumas regiões de inflamação crônica, como os granulomas.
Figura 9-6 Após a fagocitose de um antígeno, o endossomo se funde a um lisossomo

formando um fagossomo. Após a lise deste antígeno, os peptídeos resultantes se ligam
a moléculas do MHC presentes na membrana do fagossomo. Este fagossomo se funde
à membrana plasmática e expõe o peptídeo a um linfócito T, que sinalizará as etapas
184 seguintes da resposta inflamatória.
Tecido Conjuntivo 9
Outras células derivadas do mesmo precursor que desempenham atividade fagocitária
apresentam morfologia diferenciada e se situam em determinados órgãos do corpo.
Portanto não são denominadas macrófagos. No fígado, são denominados células de
Kupffer (Figura 9-7); no sistema nervoso central, denominam-se microglia e, na pele,
células de Langerhans.
Mastócitos
O mastócito é uma célula grande e globosa (20-30 mm), com núcleo esférico e central
e com seu citoplasma ocupado por numerosos grânulos basófilos, além de mitocôn-
drias, retículo endoplasmático rugoso, complexo de Golgi e elementos do citoesqueleto
(Figura 9-8). A origem do seu nome deriva das primeiras observações, por Paul Ehrlich,
em 1877, quando acreditou que esses grânulos continham nutrientes (do alemão “mas-
tzellen” – mast: alimento; zellen: células). Esses grânulos apresentam metacromasia
quando corados pelo azul de toluidina, com o qual se coram em vermelho. O conteúdo
dos grânulos é principalmente heparina, além de sulfato de condroitina e de histamina,
bem como do fator quimiotático dos eosinófilos na anafilaxia (ECF-A).
Apesar de serem numerosos nos tecidos conjuntivos, os mastócitos são difíceis de
reconhecer nas preparações coradas com hematoxilina-eosina (HE). Acredita-se que
existam pelo menos duas populações de mastócitos, uma das quais contém grânulos de
heparina e estaria presente nos tecidos conjuntivos em geral; a outra, contendo sulfato
de condroitina, estaria presente na lâmina própria das mucosas, como, por exemplo, na
região ventral da língua.
Os mastócitos secretam também alguns leucotrienos (C4, D4 e E4) ou slow reacting
substance of anaphylaxis (SRS-A ), os quais, entretanto, são sintetizados a partir dos fos-
folipídios da membrana plasmática e liberados imediatamente ao meio extracelular.
Figura 9-7
Células de Kupffer
no fígado. 185
Figura 9-8 Mastócito na mucosa da região ventral da língua. Microscopia eletrônica de

transmissão.
A heparina é um anticoagulante, enquanto a histamina é um mediador químico

da inflamação que causa também contração da musculatura lisa, dilatação dos capi-
lares sanguíneos, aumentando com isso sua permeabilidade. Assim, a liberação dos
grânulos dos mastócitos provoca reações alérgicas rápidas, as quais ocorrem poucos
minutos após a penetração do antígeno em indivíduo previamente sensibilizado pelo
mesmo antígeno. Por essa razão, estas se chamam reações de sensibilidade imediata,
sendo o choque anafilático uma de suas formas graves.
Os mastócitos possuem, na sua superfície, receptores específicos para imunoglobulina
E (IgE), a qual é produzida pelos plasmócitos. No choque anafilático, que ocorre certo
tempo após se ter contato uma ou várias vezes com a mesma substância, na primeira
vez, forma-se IgE, que se liga aos receptores da membrana dos mastócitos. No contato
subsequente com a mesma substância, esta reage com as moléculas de IgE presas à
membrana dos mastócitos, os quais liberam maciçamente os seus grânulos. Como efeito
da histamina, a musculatura lisa dos bronquíolos se contrai violentamente enquanto
o sangue sai dos capilares, que têm sua permeabilidade aumentada, provocando uma
rápida diminuição do volume sanguíneo e uma queda na pressão intravascular, ficando
186
prejudicada a distribuição de sangue aos tecidos.
Tecido Conjuntivo 9
Leucócitos
São células do sangue que migram para os tecidos conjuntivos atravessando a parede
dos capilares e vênulas (pelo mecanismo de diapedese). No tecido conjuntivo normal,
são frequentes os eosinófilos e linfócitos. Nos casos de inflamação, migram inicialmente
numerosos neutrófilos (inflamação aguda), enquanto, quando a inflamação persiste por
mais tempo (crônica), aumentam os linfócitos e aparecem os plasmócitos.
Plasmócitos
Os plasmócitos são células ovoides com núcleo esférico, deslocado para uma posição
excêntrica, que possui sua cromatina disposta em grumos compactos que se alternam
com áreas claras, conferindo ao núcleo um aspecto de “roda de carroça”. O citoplasma é
muito basófilo, devido à grande quantidade de retículo endoplasmático rugoso, enquanto
o aparelho de Golgi localiza-se em uma posição central, próximo do núcleo, geralmente
associado a centríolos (Figuras 9-9 e 9-10).
Os plasmócitos se originam dos linfócitos B ativados e, por isso, são pouco numerosos
nos tecidos conjuntivos normais, exceto nos locais onde ocorre penetração de bactérias
e/ou proteínas estranhas ou em locais de inflamação crônica, onde também predominam
linfócitos e macrófagos.
Os plasmócitos sintetizam e secretam anticorpos, que são proteínas específicas
denominadas também imunoglobulinas. Cada anticorpo é fabricado em resposta à
penetração de moléculas estranhas, chamadas de antígenos. Cada anticorpo é especifico
para o antígeno que provocou sua formação.
Matriz Extracelular
Os tecidos conjuntivos são locais em que é característica a presença de elementos
macromoleculares dispostos entre as células, constituindo a matriz extracelular. Os
componentes da matriz exibem uma complexa organização, tanto entre eles como com
as células do tecido.
Em geral, os componentes da matriz extracelular são formados pelas células que
formam o tecido. No caso dos tecidos conjuntivos propriamente ditos, são os fibroblastos
que sintetizam e secretam os diversos componentes da matriz.
Existem proteínas que formam fibras evidentemente identificadas (chamadas, por isso,
proteínas estruturais) e outras que têm propriedades de adesão com as células e/ou
com outros elementos da matriz (denominadas proteínas adesivas), enquanto outros
componentes da matriz são cadeias de polissacarídeos (glicosaminoglicanos) que se
ligam às proteínas (constituindo os proteoglicanos).
Fibras
Fibras colágenas
Os colágenos são uma família de proteínas fibrosas presentes nos tecidos conjuntivos,
187
constituindo cerca de 30% do total de proteínas do organismo.
Figura 9-9 Linfócitos e plasmócitos em um granuloma periapical, lesão inflamatória

crônica que acomete os tecidos adjacentes ao ápice radicular.
188 Figura 9-10 Os plasmócitos apresentam o núcleo com cromatina em “roda de carroça”.
Tecido Conjuntivo 9
Figura 9-11 Em A, organização das cadeias a 1 e 2 no tropocolágeno. Em B,

moléculas de tropocolágeno organizadas formando uma fibrila.
A molécula de colágeno (tropocolágeno) é uma estrutura longa e rígida constituída

por uma tripla hélice, na qual três cadeias polipeptídicas, chamadas de cadeias a, são
enroladas em hélice, formando uma espécie de corda muito torcida (Figura 9-11). As
cadeias a contêm abundantes prolina (12%) e glicina (33,3%), além da hidroxiprolina
(10%) e hidroxilisina, duas formas hidroxiladas dos aminoácidos prolina e lisina. A
prolina, com sua estrutura em anel, estabiliza a conformação inicial em cada cadeia
a, enquanto a glicina é espaçada regularmente a cada dois aminoácidos, constituindo
unidades de repetição chamadas de Gly-X-Y. Devido ao seu tamanho reduzido, a
presença de glicina nas cadeias permite que estas se agrupem firmemente, formando a
tripla hélice final do colágeno.
Existem ao redor de 25 tipos diferentes de cadeias a, cada uma delas codificada por
um gene diferente. Combinações entre cadeias a diferentes formam as moléculas de
colágeno e, finalmente, as fibrilas e fibras colágenas presentes nos diversos tecidos. En-
tretanto, apesar de existir a possibilidade de combinações múltiplas entre esses 25 tipos
de cadeias a, não foram encontrados mais do que 15 tipos de moléculas de colágeno.
Alguns tipos de cadeias a formam colágenos que constituem fibrilas, sendo chamados
de colágenos fibrilares (tipos I, II, III, V e XI), enquanto outros se associam a fibrilas 189
dos colágenos antes mencionados, sendo denominados colágenos associados às fibrilas

(tipos IX e XII). Outros tipos de colágeno são chamados de colágenos formadores
de redes, pois se entrelaçam, formando redes na lâmina basal (tipo IV) ou auxiliando
na conexão da lâmina basal com o tecido conjuntivo subjacente, formando fibrilas de
ancoragem (tipo VII), especialmente abaixo de epitélios estratificados.
Biossíntese do colágeno
As cadeias polipeptídicas individuais são sintetizadas em ribossomos ligados à mem-
brana do RER, para o qual são descarregadas como grandes precursores, chamados de
cadeias a do procolágeno ou pró-a. Estes possuem, na sua extremidade aminoterminal,
além do peptídio-sinal, alguns aminoácidos adicionais, chamados de pró-peptídios ou
peptídios de registro, os quais estão também presentes na extremidade carboxiterminal.
Uma vez no RER, algumas prolinas e lisinas são hidroxiladas, com a participação da
prolina hidroxilase e da lisina hidroxilase em um processo dependente de vitamina C,
formando-se a hidroxiprolina e a hidroxilisina. Na sequência, ainda no RER, algumas
hidroxilisinas são glicosiladas com moléculas de galactose e glicose. Cada cadeia pró-a
liga-se com outras duas, por meio de pontes de hidrogênio que se estabelecem entre os
grupos hidroxila da hidroxilisina e hidroxiprolina, formando uma molécula helicoidal
tripla, denominada procolágeno. As moléculas de procolágeno são transportadas para o
Golgi, onde são empacotadas em vesículas, sendo estas direcionadas para a membrana
plasmática.
Em estados de deficiência de vitamina C ou escorbuto, a hidroxilação da lisina é
defeituosa, sendo prejudicada a estabilidade das ligações entre as cadeias a, resultando
em moléculas de procolágeno com sua tripla hélice instável. A presença dos pró-peptídios
nas extremidades das cadeias a e, portanto, nas moléculas de procolágeno, impede que
várias moléculas se agreguem dentro da célula, o que só ocorrerá no meio extracelular. O
resultado clínico da deficiência de vitamina C no organismo é a cicatrização inadequada
de ferimentos que atinjam o tecido conjuntivo.
Assim, após sua secreção para o meio extracelular, os peptídios de registro das ex-
tremidades das moléculas de procolágeno são clivados por enzimas específicas, as
procolágeno-peptidases. Com isso, as moléculas de procolágeno são convertidas em
colágeno (chamadas também de tropocolágeno), as quais possuem 280 nm de com-
primento e 1,5 nm de espessura. As moléculas de tropocolágeno se agregam seguindo
uma disposição alternada, porém extremamente organizada, resultando em fibrilas que
apresentam uma periodicidade uniforme a cada 64 nm. Ligações intermoleculares entre
as cadeias laterais de lisinas e hidroxilisinas, as quais são deaminadas pela enzima
lisil-oxidase, formando grupos aldeídicos que reagem para formar ligações covalentes
entre eles, mantêm as moléculas ligadas para formar as fibrilas (Figura 9-12).
Nos colágenos tipos I e III, as fibrilas se agregam espontaneamente para formar fi-
bras (Figuras 9-13 a 9-15). Entretanto, independente da sua montagem em fibrilas, ou
até em feixes, a orientação destas é determinada, pelo menos em parte, pelas células
formadoras do tecido. Tanto a orientação como a velocidade de secreção das moléculas
e, consequentemente da fibrilogênese, são reguladas pela célula, particularmente pelo
190
citoesqueleto e pela membrana plasmática. Entretanto a interação das moléculas no meio
Tecido Conjuntivo 9
Figura 9-12 Etapas da síntese do colágeno no citoplasma de um fibroblasto,

e a organização da fibrila de colágeno do tipo I no meio extracelular.
Figura 9-13 Esquema mostrando como as fibrilas colágenas se organizam formando

fibras. As fibras, por sua vez, se organizam em feixes. 191
Figura 9-14 Fibrilas colágenas do tipo I na matriz de dentina com bandas claras e
escuras alternadas. Microscopia eletrônica de transmissão.
Figura 9-15
Fibroblasto
em meio
a abundantes
fibrilas colágenas
do ligamento
periodontal.
Microscopia
eletrônica de
transmissão.
192
Tecido Conjuntivo 9
extracelular com outras moléculas da matriz pode influenciar a sua disposição final. Os
colágenos associados às fibrilas, como as moléculas de colágenos tipos IX e XII, são
importantes neste aspecto. As moléculas desses colágenos têm sua estrutura helicoidal in-
terrompida por alguns domínios não helicoidais, possuindo, portanto, certa flexibilidade.
Além disso, essas moléculas não sofrem clivagem dos seus pró-peptídios, razão pela
qual não se agrupam para formar uma fibrila, e, sim, associam-se à fibrilas de outros
tipos de colágeno. Moléculas de colágeno tipo XII associam-se a fibrilas de colágeno
tipo I, enquanto as de tipo IX se associam a fibrilas de colágeno tipo II. Por outro lado,
as células formadoras exercem certa pressão na matriz em formação, deslizando-se sobre
fibrilas colágenas, por exemplo, para compactá-las.
Algumas patologias estão diretamente ligadas a deficiências na síntese do colágeno.
Um exemplo é a síndrome de Ehlers-Danlos, defeito hereditário na atividade da pro-
colágeno peptidase, na qual os peptídios de registro não são removidos do procolágeno
e resultam na formação de fibrilas colágenas defeituosas. Outra variação desta sín-
drome é o defeito no gene que codifica a lisil-hidroxilase, que promove a hidroxilação
dos resíduos de lisina, o que ocasiona fragilidade das fibrilas colágenas. A síndrome de
Ehlers-Danlos é clinicamente caracterizada pelo frequente deslocamento de articulações
e pela hiperelasticidade da pele. Outro exemplo é a síndrome de Strickler, que ocasiona
hipoplasia de mandíbula e artrite associada à displasia de epífises ósseas, devido à
mutação no gene Col2A1, que codifica a molécula de colágeno do tipo II. Mutações no
gene Col1A1, que codifica o colágeno do tipo I, ocasionam a diminuição da produção
desta variedade de colágeno, sendo insuficiente para o processo de ossificação. Isso gera
um quadro de fragilidade óssea característico da osteogênese imperfeita.
Fibras reticulares
As fibras reticulares são formadas por colágeno tipo III associado a grande quantidade de
glicoproteínas e proteoglicanos. Por essa razão, as fibras reticulares coram-se fortemente
com sais de prata (impregnação argêntica) ou colorações do tipo ácido periódico de
Schiff (PAS).
As fibras reticulares constituem o arcabouço de sustentação das células dos órgãos
hematopoiéticos e de órgãos epiteliais como fígado, rins e glândulas endócrinas.
Devido ao seu fino diâmetro (0,5-2 mm), sustentam também órgãos que sofrem modi-
ficações de forma e volume, como artérias, baço, útero e camada muscular do intestino
(Figura 9-16).
Fibras elásticas
As fibras elásticas estão presentes em alguns tecidos conjuntivos onde é necessária
a distensão temporária destes. Estas fibras são finas, não apresentam estriação trans-
versal e ligam-se umas às outras, formando uma malha irregular (Figura 9-17). Cada
fibra contém elastina, uma proteína altamente hidrófoba que contém muita prolina e
glicina, mas, diferente do colágeno, não é glicosilada e possui pouca hidroxiprolina e
hidroxilisina. Existem dois tipos de segmentos que se alternam na cadeia polipeptídica,
os hidrófobos e aqueles em a-hélice, ricos em alanina e lisina, que formam ligações
cruzadas entre moléculas adjacentes. As moléculas de elastina estão rodeadas por um 193
Figura 9-16 Fibras reticulares no fígado coradas por impregnação pela prata.
194 Figura 9-17 Fibras elásticas na aorta.

Tecido Conjuntivo 9
arcabouço de microfibrilas com 10 nm de diâmetro. As microfibrilas são constituídas
por várias glicoproteínas, sendo a mais abundante a fibrilina (subtipos 1 e 2).
As fibras elásticas são também sintetizadas pelos fibroblastos em órgãos como pele
e tendões, por condroblastos e condrócitos na cartilagem elástica no pavilhão auricular
e epiglote, por exemplo, e também pelas células musculares lisas dos grandes vasos
sanguíneos. A proelastina, molécula precursora da elastina, é secretada como tropoelas-
tina para o meio extracelular. A tropoelastina secretada interage com as glicoproteínas
associadas à microfibrila (MAGPs) e à fibrilina (Figura 9-18). No início do desenvolvi-
mento, as fibras elásticas apresentam maior quantidade de fibrilina e pouca proteína elas-
tina, sendo denominadas fibras oxitalânicas. À medida que o desenvolvimento avança,
a proteína elastina forma agregados entre as microfibrilas de fibrilina, sendo denominada
fibra elaunínica. A fibra elástica madura apresenta grande acúmulo de elastina no
centro da fibra, que é envolvido por microfibrilas de fibrilina (Figura 9-19).
A molécula de elastina apresenta dois aminoácidos, a desmosina e a isodesmosina,
que são responsáveis pela ligação cruzada entre as moléculas de modo a formar uma
rede extensível. Isto torna a fibra elástica passível de estiramento sob força de tração ou
torção e retorno à forma inicial após a remoção da força (Figura 9-20).
Figura 9-18 Etapas da síntese da fibra elástica. 195

Figura 9-19 Estágios de desenvolvimento das fibras elásticas.
Substância Fundamental
A parte não fibrilar da matriz extracelular é chamada de substância fundamental. Até
alguns anos utilizava-se o termo substância fundamental amorfa; entretanto, como a
análise ultraestrutural de diversos componentes da matriz revela sua morfologia, o
termo “amorfa” não é mais considerado adequado. A substância fundamental como um
todo adquire a aparência e a consistência de um gel, muito hidratado e transparente, e
preenche os espaços entre as células e as fibrilas da matriz. Está formado principalmente
por proteoglicanos e um grupo de glicoproteínas adesivas.
Proteoglicanos
Os proteoglicanos (PGs) são complexos constituídos por glicosaminoglicanos (GAGs)
ligados a um eixo proteico, constituindo um conjunto com a forma de uma escova de
limpar tubos de ensaio.
Os GAGs são cadeias lineares, isto é, não ramificadas, de polissacarídeos, constituídos
por unidades repetidas de dissacarídeos, sendo que um dos açúcares do dissacarídeo
repetido sempre é um açúcar aminado (N-acetilglicosamina ou N-acetilgalactosamina),
geralmente sulfatado. O segundo açúcar é um ácido urônico (glicurônico ou idurônico).
Assim, devido aos seus grupos sulfato e carboxila, os GAGs são poliânions e possuem,
portanto, carga negativa. A alta densidade de cargas negativas contribui para serem
moléculas que atraem cátions, como o Na+, que é osmoticamente ativo, resultando na
entrada de grandes quantidades de água. Devido a essa característica, os PGs são res-
ponsáveis pelo turgor que faz que a matriz extracelular resista à compressão. Por esse
196
motivo, tecidos como a cartilagem hialina são ricos em PGs.
Tecido Conjuntivo 9
Figura 9-20 Aspecto de uma fibra elástica relaxada e esticada.
Nos tecidos conjuntivos propriamente ditos, as GAGs representam apenas um máximo

de 10% da quantidade de proteínas fibrosas. Entretanto, como formam géis hidratados, as
cadeias de GAGs preenchem a maior parte da matriz extracelular, fornecendo suporte ao
tecido e permitindo a rápida difusão de moléculas hidrossolúveis, bem como facilitando
a migração celular.
O GAG mais simples é o ácido hialurônico, que consiste em sequências repetidas de
até 25 mil unidades de um dissacarídeo não sulfatado. É muito abundante nos estágios
embrionários, em que ocorre muita migração celular. Em geral, quando a migração
celular cessa, o excesso de ácido hialurônico é degradado pela hialuronidase. Os outros
GAGs são o sulfato de condroitin, o sulfato de dermatan, o sulfato de heparan e o
sulfato de queratan. Existe, ainda, um grupo de PGs com apenas uma ou duas cadeias
de GAGs. Esses PGs são ricos no aminoácido leucina e são denominados, por isso,
proteoglicanos de moléculas pequenas ricas em leucina (SLRPs – do inglês “small
leucin-rich proteoglycan”). Pertencem a este grupo o decorin, o biglican, o perlecan,
197
o lumican e o osteoaderin.
Com exceção do ácido hialurônico, os demais GAGs contêm açúcares sulfatados e um

número diferente de unidades de dissacarídeo arranjadas em estruturas complexas. Em
geral, os GAGs sulfatados têm cadeias curtas e são ligadas covalentemente a proteínas,
constituindo os PGs. Esse eixo proteico é sintetizado em ribossomos ligados ao RER e
empacotado no lúmen deste. Na sequência, as cadeias de polissacarídeo são montadas
no núcleo da proteína, principalmente no Golgi: um tetrassacarídeo de ligação interage
com o aminoácido serina do núcleo proteico, servindo como o iniciador para o cres-
cimento do polissacarídeo. Em seguida, uma molécula de açúcar é adicionada de cada
vez por enzimas glicosiltransferases específicas. Ainda no Golgi, várias das unidades
de açúcar já polimerizadas são modificadas covalentemente por uma série de reações de
sulfatação e epimerização. Na epimerização, a configuração dos substituintes ao redor
dos átomos de carbono na molécula de açúcar aumenta as sulfatações e, com isso, a
carga negativa dos PGs.
Podem existir PGs de tamanhos diversos, desde muito pequenos, como os SLRPs, que
possuem uma ou duas cadeias de GAG, até o agrecan, constituinte das cartilagens, com
mais de 100 cadeias de GAGs. Além disso, o núcleo ou eixo proteico dos PGs variam
de 10 mil a mais de 600 mil dáltons. Os PGs estão na matriz, associados às fibrilas
colágenas e com proteínas estruturais com as quais formam a lâmina basal.
Apesar da sua conhecida função amortecedora, os PGs desempenham outras impor-
tantes funções nos tecidos conjuntivos. Uma delas já foi mencionada, sobre o papel do
ácido hialurônico na migração celular, principalmente no desenvolvimento embrionário.
Outros PGs, como o perlecan (sulfato de heparan) presente nas lâminas basais, participa
da filtração de moléculas que atravessam a membrana basal do glomérulo renal, da
corrente sanguínea para a urina.
Em geral, os PGs participam da sinalização química entre as células ao se ligarem
a várias moléculas sinalizadoras. O fator de crescimento de fibroblastos (FGF), por
exemplo, liga-se a cadeias de sulfato de heparan de PGs para, em algumas células,
o FGF assim ligado poder ativar os receptores de superfície celular, que são do tipo
tirosinoquinase transmembrana. Em outros casos, entretanto, a ligação de moléculas
sinalizadoras aos PGs pode inibir o efeito, como o decorin, que, quando ligado ao TGF-b,
inibe a atividade deste.
Outras moléculas, como proteases (enzimas proteolíticas) e inibidores de proteases,
também podem ter sua atividade modificada quando ligadas a PGs. Isso pode ocorrer
pelos seguintes mecanismos: os PGs podem imobilizar a proteína próximo ao sítio
onde ela é produzida, limitando seu espectro de ação; mediante o bloqueio espacial da
atividade da enzima; servindo de reservatório da enzima para liberação tardia; protegendo
a enzima contra degradação proteolítica, prolongando sua ação; alterando a concentração
da proteína para sua posterior apresentação a receptores de superfície mais eficientes.
Existem também PGs que não estão presentes na matriz extracelular, como o ser-
glicin, que constitui as vesículas secretoras intracelulares, onde auxilia na montagem
e estocagem de produtos secretores. Outros PGs são componentes da membrana plas-
mática, possuindo seu núcleo proteico inserido diretamente nesta, ou ancorado por meio
do glicosilfosfatidilinositol (GPI). Um deles é o sindecan, cujo eixo proteico atravessa a
membrana, chegando a interagir com o córtex de actina da célula. O domínio extracelular
198
deste PG transmembrana contém número variado de cadeias de sulfato de condroitin e
Tecido Conjuntivo 9
de heparan. O papel do sindecan é atuar como receptor, junto com as integrinas, para
colágeno, fibronectina e outras proteínas da matriz, desempenhando, portanto, papel de
correceptor.
Glicoproteínas adesivas
Além dos proteoglicanos, a substância fundamental contém uma série de proteínas,
chamadas de adesivas, as quais têm domínios múltiplos para interagir com os vários
componentes do tecido, isto é, células, fibrilas e PGs, desempenhando, portanto, impor-
tante papel na interação entre todos os elementos da matriz.
Fibronectina
A fibronectina é a proteína adesiva da matriz extracelular mais conhecida. É um dímero
proteico composto de duas subunidades unidas por duas pontes dissulfeto próximas
às suas extremidades carboxiterminais. Cada subunidade é dobrada em vários domí-
nios funcionalmente diferentes, em forma de bastão, separados por curtas regiões de
cadeias flexíveis. Cada domínio, por sua vez, consiste em módulos menores, cada um
repetido em série e codificado por diferentes éxons. Um módulo importante é o módulo de
repetição de fibronectina tipo III, que se repete pelo menos 15 vezes em cada subunidade.
Um dos domínios liga-se ao colágeno; outro, à heparina; outro, a receptores específicos
da membrana plasmática e assim por diante. A fibronectina possui uma região constituída
pela sequência de três aminoácidos, Arg-Gly-Asp, chamada, por isso, de sequência RGD,
especialmente responsável pela sua ligação a células. Outras proteínas da matriz também
possuem esta sequência RGD e, portanto, irão competir com a fibronectina pelos sítios
de ligação nas células. Na matriz extracelular do tecido ósseo e do cemento que recobre
a raiz do dente estão presentes duas proteínas não colágenas que possuem também esta
sequência, a osteopontina e a sialoproteína óssea, ligando-se a receptores de membrana
das células desses tecidos.
Existem várias isoformas de fibronectina produzidas pelo splicing alternativo do
RNA. Assim, todas são codificadas pelo mesmo gene, possuindo cerca de 50 quilobases
e 50 éxons de tamanhos semelhantes. A transcrição produz uma única e grande molécula
de RNA que pode sofrer splicing em três regiões diferentes, dependendo dos estados de
desenvolvimento e funcional do tecido. Acredita-se que em humanos sejam produzidos
ao redor de 20 mRNAs diferentes, cada um codificando diferentes subunidades de
fibronectina.
Além da sua importância na adesão celular, a fibronectina participa também da mi-
gração celular que ocorre nos embriões, provavelmente auxiliando as células na sua
fixação na matriz.
Tenascina
A tenascina é um enorme complexo glicoproteico formado por seis cadeias polipeptídicas
idênticas ou muito semelhantes, ligadas por pontes dissulfeto que se projetam do centro
para fora, como os raios de uma roda. Cada uma das cadeias polipeptídicas é composta
por vários tipos de sequências de aminoácidos que se repetem várias vezes. Por exem-
plo, a repetição da fibronectina tipo III ocorre oito vezes em cada cadeia. Cada cadeia 199
polipeptídica dobra-se em domínios funcionalmente distintos, um dos quais se liga ao

sindecan, enquanto outro, à fibronectina. As propriedades da tenascina incluem tanto
a capacidade adesiva como antiadesiva. A tenascina é mais abundante nos tecidos em-
brionários, participando também da migração celular.
Lâmina Basal
A lâmina basal é uma camada fina (40-120 nm de espessura) e flexível, formada por
uma matriz extracelular especializada e localizada na interface entre tecido conjuntivo
e células epiteliais e endoteliais, células musculares lisas, células adiposas e células de
Schwann (Capítulo 3).
A lâmina basal tem papel de filtração em locais como glomérulos renais, determina a
polaridade celular nos epitélios simples, influencia o metabolismo celular, organiza as
proteínas nas membranas plasmáticas adjacentes, participa da indução da diferenciação
celular e atua como rota para a migração celular.
A lâmina basal é sintetizada tanto pelas células epiteliais que nela repousam como
pelo próprio tecido conjuntivo subjacente. Apesar de a composição precisa das lâminas
basais ser muito variável entre os tecidos e até entre diferentes regiões da mesma lâmina,
todas elas possuem colágeno tipo IV, perlecan (sulfato de heparan) e as glicoproteínas
laminina e entactina.
O colágeno tipo IV não forma fibrilas e tem suas moléculas formadas por uma tripla
hélice interrompida em 26 regiões, o que permite várias curvaturas. Desse modo, elas
interagem umas com as outras por meio dos seus domínios terminais para formar uma
rede flexível, à qual se ligam os outros componentes da lâmina basal de maneira es-
pecífica.
A molécula de laminina é um complexo grande e flexível formado por três cadeias
muito longas de peptídios, organizadas em forma de uma cruz assimétrica e mantida
por pontes de dissulfeto. A laminina possui vários domínios funcionais para se ligar às
moléculas de colágeno tipo IV, ao perlecan, à entactina e aos receptores para laminina
das superfícies celulares. A entactina é uma molécula curta em forma de haltere que se
liga, de um lado, à laminina e, do outro, ao colágeno IV.
Integrinas
Integrinas são um grande grupo de proteínas transmembrana homólogas, tanto de ligação
com os diversos componentes da matriz extracelular, como de resposta frente a eles. As
integrinas são diferentes dos receptores de membrana para hormônios e outras moléculas
sinalizadoras solúveis, porque se ligam aos ligantes com afinidade relativamente baixa,
necessária para que a ligação da célula com a matriz não se torne permanente.
Como foi visto no Capítulo 3, as integrinas são heterodímeros de proteínas glicosi-
ladas, isto é, são constituídas por duas subunidades de glicoproteínas transmembrana
denominadas a e b, ambas contribuindo para a sua ligação com a matriz.
Existem integrinas que se ligam apenas a um tipo de molécula, como a fibronectina
ou laminina; outras se ligam a vários tipos de moléculas. Além disso, algumas integrinas
reconhecem a sequência RGD, enquanto outras reconhecem outros domínios específicos.
200
A mesma integrina pode estar presente na membrana de células diferentes, ligando-se,
Tecido Conjuntivo 9
porém, a diferentes ligantes, razão pela qual se acredita que outros fatores, específicos
para cada tipo celular, modulem a capacidade de ligação das integrinas.
Variedades de tecido conjuntivo propriamente

dito
Os tecidos conjuntivos propriamente ditos podem ser classificados em duas classes
principais: frouxos ou densos. Esta classificação é baseada na proporção entre o número
de células do tecido e a quantidade de material extracelular, e será detalhada a seguir.
Tecido conjuntivo frouxo

O tecido conjuntivo frouxo recebe esta denominação devido à grande quantidade de célu-
las cercadas por matriz extracelular, ambas em proporção semelhante. Esta variedade de
tecido conjuntivo propriamente dito normalmente preenche espaços em órgãos sujeitos
a pressão e atritos leves. É encontrado na derme da pele fina, no estroma de glândulas,
na polpa dentária e preenchendo espaços entre fibras musculares (Figura 9-21).
Tecido conjuntivo denso

O tecido conjuntivo denso apresenta proporção diferente entre seus componentes. Há
predominância de fibras colágenas da matriz extracelular e reduzido número de células.
Tal abundância em fibras colágenas é explicada pela localização dos tecidos conjuntivos
densos: estes se situam em regiões do organismo sujeitas a diversas modalidades de
força mecânica, como atritos, trações e compressões.
Figura 9-21 Tecido conjuntivo frouxo que compõe a derme da pele. Numerosos
fibroblastos são visualizados entre as fibras colágenas da matriz extracelular. 201
Figura 9-22 Tecido conjuntivo denso não modelado na derme da pele grossa de uma
região do corpo sujeita a atritos constantes. Notar a abundância de fibras colágenas
da matriz extracelular.
Os tecidos conjuntivos densos ainda podem ser subclassificados de acordo com a

organização das fibras colágenas de sua matriz. Fibras colágenas arranjadas de maneira
aleatória na matriz são características do tecido conjuntivo denso não modelado.
A derme profunda da pele grossa é um exemplo de localização deste tecido, onde
confere resistência às forças que incidem sobre esta (Figura 9-22). Este tipo de tecido
conjuntivo é também característico de áreas da mucosa oral onde esta recebe o atrito
da mastigação, como, por exemplo, na gengiva e no palato duro. Feixes de fibras
colágenas arranjados de maneira paralela são característicos do tecido conjuntivo
denso modelado, tecido este que sofre tensões sempre em um mesmo sentido. Nes-
te tecido, as fibras são formadas de modo a se orientarem de acordo com as forças
sofridas e desempenham um importante papel na resistência à tração de tendões, por
exemplo (Figura 9-23).
Tecidos conjuntivos de propriedades especiais

Serão abordados neste capítulo os tecidos conjuntivos dos tipos adiposo, elástico,
reticular e mucoso.
Tecido adiposo
O tecido adiposo apresenta células especiais, os adipócitos. Estas células são encon-
tradas em pequenos grupos em regiões de tecido conjuntivo frouxo, ou em grandes
grupos distribuídos pelo corpo. Os adipócitos são importantes reservas de energia do
organismo, sendo esta armazenada em forma de triglicerídeos. O conteúdo armazenado
nos adipócitos é renovado constantemente à medida que é consumido, sendo o consumo
202
influenciado por fatores hormonais e por estímulos do sistema nervoso.
Tecido Conjuntivo 9
Figura 9-23 Tecido conjuntivo denso modelado de tendão, composto de feixes

paralelos de fibras colágenas. Os núcleos das células são orientados na mesma direção
que as fibras.
Além de reserva energética, o tecido adiposo é um importante artefato de proteção

quando situado sob a derme da pele em regiões sujeitas a constantes estímulos mecânicos,
como a palma das mãos e a planta dos pés, e contribui para o isolamento térmico corporal.
Desempenha também papel estrutural, preenchendo espaços entre órgãos e tecidos, além
de ser secretor do hormônio leptina.
Os tipos de tecido adiposo são: amarelo ou unilocular, cujas células possuem uma
única gotícula de gordura que preenche quase totalmente o citoplasma; e marrom ou mul-
tilocular, que possui células que apresentam numerosas gotículas lipídicas e mitocôndrias.
Os adipócitos são derivados de células mesenquimais indiferenciadas, que inicialmente
se diferenciam em lipoblastos e, finalmente, em adipócitos.
Tecido adiposo unilocular

O tecido adiposo unilocular é o tipo de tecido adiposo presente em indivíduos adultos,
e sua quantidade e distribuição pelo organismo são influenciadas por sexo, idade e
hábitos alimentares. Quando observados ao microscópio de luz, os adipócitos apresentam
formato arredondado, são relativamente grandes (50-150 mm de diâmetro) e seu citoplas-
ma possui um grande espaço vazio. Este espaço é ocasionado pela remoção da gotícula
lipídica pelos solventes orgânicos empregados no processamento histológico. O tecido
adiposo unilocular apresenta septos de tecido conjuntivo contendo fibras reticulares
entre os adipócitos e grande quantidade de vasos sanguíneos.
O hormônio leptina é secretado pelo tecido adiposo unilocular, sendo considerado
um mecanismo de regulação do peso corporal. Os níveis deste hormônio na circulação 203
sanguínea fornecem informações ao hipotálamo, no sistema nervoso central, sobre a

massa adiposa e o estado nutricional do indivíduo. Dessa forma, são regulados o apetite
e o equilíbrio energético do organismo.
Tecido adiposo multilocular (marrom)

O tecido adiposo multilocular é também denominado marrom devido a sua cor caracterís-
tica. Esta cor é oriunda da grande quantidade de vasos sanguíneos no tecido, além das
numerosas mitocôndrias ricas em citocromos presentes nos adipócitos. O tecido adiposo
multilocular é encontrado em animais hibernantes e, nos seres humanos, apenas em fetos
e recém-nascidos. Uma vez que é especializado na produção de calor, o tecido adiposo
multilocular auxilia na termorregulação de recém nascidos.
Tecido elástico
O tecido elástico é encontrado em ligamentos da coluna vertebral, por exemplo. É
composto por abundantes fibras elásticas arranjadas paralelamente em grossos feixes,
apresentando ainda algumas fibras colágenas e fibroblastos. A abundância de fibras
colágenas deste tecido lhe confere cor amarelada a fresco.
Tecido Reticular
O tecido reticular forma uma rede que sustenta células em alguns órgãos. É constituído
por delicadas fibras reticulares formadas pelas células reticulares, que são uma linhagem
de fibroblastos especializada na síntese destas fibras. O tecido reticular está presente
entre as células de órgãos linfoides e hematopoiéticos, como medula óssea, linfonodos
e baço, formando um arcabouço.
Tecido mucoso
O tecido mucoso tem localização no cordão umbilical, onde é denominado geleia de
Wharton. A matriz extracelular do tecido mucoso é composta, em grande parte, por
ácido hialurônico e escassas fibras.
Leitura adicional
Herzog EL, Bucala R. Schaefer L, Schaefer RM. Tsang KY, Cheung MCH,
Fibrocytes in health and Proteoglycans. from Chan D, Cheah KSE. The
disease. Experim Hematol structural compounds to developmental roles of the
2010;38:548-56. signaling molecules. Cell extracellular matrix: beyond
Park H, Ishihara D, Cox D. Tissue Res 2010;339:237-46. structure to regulation. Cell
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phosphorilation in Schwarzbauer JE. Assembly Weller CL, Collington SJ,
macrophage phagocytosis and of fibronectin extracellular Williams T, Lamb JR. Mast
chemotaxis. Arch Biochem matrix. Annu Rev Cell Dev cells in health and disease.
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Biophys 2011;510:101-11. Biol 2010;26:397-419. Clin Sci 2011;120:473-84.
Tecido 10
28
Cartilaginoso
Sumário
Cartilagem Hialina 206
Características Gerais 206
Matriz 206
Pericôndrio 208
Condrócitos 208
Organização 210
Formação e Crescimento 211
Cartilagem Elástica 213
Cartilagem Fibrosa 213
O tecido cartilaginoso é um tecido conjuntivo especializado. Por sua consistência rígida

e firme, desempenha funções no organismo relacionadas com suporte e proteção de
tecidos moles. Por ser um tecido que, apesar de sua rigidez, é altamente hidratado,
também desempenha importantes funções nas articulações do corpo, revestindo-as
e absorvendo os impactos que o esqueleto sofre durante os movimentos. Durante a
vida intrauterina, o tecido cartilaginoso compõe os moldes a partir dos quais serão
formados os ossos longos do corpo, estando também presente durante o crescimento
dos mesmos.
A cartilagem é constituída, sendo um tecido conjuntivo, por células e matriz extrace-
lular revestidas pelo pericôndrio. A matriz orgânica do tecido cartilaginoso é a grande
responsável pelas propriedades físicas do tecido. Os glicosaminoglicanos associados a
proteínas (proteoglicanos) abundantes na matriz cartilaginosa são altamente hidrofílicos,
o que confere turgidez à matriz. Por não ser vascularizado, o tecido cartilaginoso é
nutrido pelos vasos sanguíneos presentes no pericôndrio, que envolve a cartilagem. É
também um tecido desprovido de inervação.
Existem três tipos de tecido cartilaginoso: cartilagem hialina, cartilagem elástica e
cartilagem fibrosa. Cada um possui diferentes funções e peculiaridades em sua matriz,
205
que serão abordadas a seguir.
Cartilagem Hialina
Características gerais
A cartilagem hialina é a mais abundante no corpo humano. É encontrada no revestimento
das articulações de ossos longos, traqueia, fossas nasais e, no embrião, forma o arcabouço
do esqueleto que é substituído por tecido ósseo. Sua aparência a fresco é branco-azulada
e translúcida. O termo hialos, de origem grega, que significa vítreo, é adotado para
denominar esta variedade de tecido cartilaginoso.
Matriz
Cerca de 70% a 80% da matriz da cartilagem hialina são compostos por água.
Retirando-se a água, a porção orgânica da cartilagem hialina é formada por 40% de
colágeno do tipo II, ácido hialurônico, glicoproteínas e proteoglicanos. Os proteo-
glicanos, como já mencionado (Capítulo 9), são compostos por um cerne ou eixo
proteico, ao qual se ligam cerca de 200 moléculas de glicosaminoglicanos sulfatados
(GAGs). Os principais GAGs que compõem os proteoglicanos são sulfato de con-
Figura 10-1 Esquema da macromolécula de agrecan composta por diversos

206 proteoglicanos ligados a um eixo de ácido hialurônico e a moléculas de água.
Tecido Cartilaginoso 10
droitin e sulfato de queratan. Devido ao arranjo radial dos GAGs em torno do cerne
proteico, os proteoglicanos se assemelham a escovas de mamadeira. A condronectina
é uma macromolécula que possui sítios de ligação para condrócitos e colágeno do
tipo II, e seu papel é mediar a relação célula-matriz entre os condrócitos e a matriz
extracelular.
Por serem os GAGs dos proteoglicanos altamente hidrofílicos, moléculas de água se
ligam a eles, dando origem à chamada água de solvatação. O alto conteúdo de água de
solvatação na matriz faz que a cartilagem hialina atue como um coxim em articulações,
capaz de absorver choques mecânicos.
Na matriz cartilaginosa, os diferentes componentes citados anteriormente se organizam
de modo a conferir rigidez à matriz. O agrecan é uma macromolécula composta por
um eixo de ácido hialurônico ao qual se ligam proteoglicanos perpendicularmente por
covalência (Figura 10-1). É uma macromolécula extensa, que chega a medir até 4 mm. As
moléculas de sulfato de condroitin presentes nos proteoglicanos do agrecan se associam
às fibrilas de colágeno do tipo II, sendo esta ligação essencial para a rigidez do tecido
(Figura 10-2).
Figura 10-2 Proteoglicanos da matriz cartilaginosa. Microscopia eletrônica de

transmissão. 207
Figura 10-3 Pericôndrio que reveste a cartilagem hialina. Observar as camadas fibrosa
e condrogênica.
Pericôndrio
O pericôndrio é uma membrana fibrosa que envolve a cartilagem hialina, exceto
nas superfícies articulares em que a cartilagem está em contato com o líquido sino-
vial. O pericôndrio é responsável pela nutrição da cartilagem hialina devido a sua
irrigação sanguínea e linfática, a qual também recolhe os produtos metabólicos da
cartilagem.
Existem duas camadas que compõem o pericôndrio, a camada fibrosa externa, que
apresenta células progenitoras de formato achatado e é rica em colágeno do tipo I e
elastina, e a camada interna ou condrogênica, que apresenta condroblastos alinhados
tangencialmente à margem da cartilagem (Figuras 10-3 e 10-4).
As células condrogênicas do pericôndrio expressam o fator de transcrição Sox9 na sua
diferenciação em condrócitos, o qual regula a expressão do colágeno tipo II e do agrecan.
A mutação neste gene impede a diferenciação das células condrogênicas em condrócitos
e ocasiona a displasia campomélica, que consiste em hipoplasia das extremidades
articulares, arqueamento de ossos longos e anomalias craniofaciais.
Condrócitos
As células da cartilagem são cercadas pela matriz extracelular. Nas regiões mais
208
periféricas, as células apresentam formato alongado com o longo eixo paralelo à
Figura 10-4 Fibroblastos da camada fibrosa do pericôndrio envolvidos por abundante

matriz fibrosa. Microscopia eletrônica de transmissão.
superfície. As células localizadas mais profundamente apresentam formato arredon-

dado e ocupam lacunas dentro da matriz (Figura 10-5). Ao se examinar um corte
histológico de cartilagem, é frequente observarem-se condrócitos arranjados em
grupos de dois até oito células muito próximas umas das outras, chamados grupos
isógenos (Figura 10-6). As células de um grupo isógeno têm origem no mesmo con-
droblasto (Figura 10-7).
Os condrócitos são células secretoras dos elementos orgânicos da matriz, como o
colágeno do tipo II, proteoglicanos e condronectina (Figura 10-8). Para tanto apresentam
em seu citoplasma o retículo endoplasmático rugoso, aparelho de Golgi bem desen-
volvido e nucléolo proeminente (Figura 10-9). Em seu citoplasma são armazenados
lipídios e grânulos de glicogênio. A regulação da atividade dos condrócitos é exercida
por hormônios esteroidais, sendo aumentada por testosterona e tiroxina e diminuída
por estradiol, cortisona e hidrocortisona. A somatomedina C produzida no fígado
em resposta ao hormônio do crescimento secretado pela hipófise também estimula a
síntese de moléculas da matriz pelos condrócitos e a multiplicação dos mesmos durante
209
o crescimento da cartilagem.
Figura 10-5 Condrócitos alojados no interior da matriz de cartilagem hialina da traqueia.
Como mencionado anteriormente, a cartilagem não é um tecido vascularizado, e os

condrócitos obtêm nutrição e oxigenação em níveis baixos. A partir da irrigação sanguínea
presente no pericôndrio, os nutrientes penetram na matriz cartilaginosa e chegam aos con-
drócitos por difusão por meio da água de solvatação e pela compressão e descompressão
durante os movimentos do corpo. Como a oxigenação da cartilagem é muito baixa, os
condrócitos realizam muitas reações em seu metabolismo de maneira anaeróbia.
Organização
Os condrócitos presentes na matriz cartilaginosa são envoltos por uma matriz territorial
composta por fibrilas de colágeno do tipo II em maior densidade arranjadas aleatoria-
mente e associadas aos proteoglicanos e à tenascina R. Observada ao microscópio de luz,
a matriz territorial é corada intensamente. Ao redor da matriz territorial, que envolve os
diversos grupos isógenos no interior da matriz, há a matriz interterritorial, que é mais
ampla e, ao microscópio de luz, é corada com menor intensidade, onde está presente a
210 COMP (proteína oligomérica da matriz cartilaginosa) (Figuras 10-10 a 10-12).
Figura 10-6 Grupos isógenos de condrócitos alojados na matriz cartilaginosa.
Formação e crescimento
A condrogênese é iniciada durante o período embrionário, quando células mesen-
quimais expressam o fator Sox9 e se proliferam, aglomeram-se e iniciam sua dife-
renciação, que é evidenciada pela mudança em seu formato, que passa de estrelado/
fusiforme para arredondado. As células diferenciadas, denominadas condroblastos,
iniciam a síntese da matriz extracelular. À medida que a matriz é secretada, ela preenche
os espaços entre os condroblastos que se afastam progressivamente uns dos outros.
Com isso ocorre o crescimento do órgão cartilaginoso do centro para a periferia. As
células localizadas nas regiões mais profundas da cartilagem em crescimento sofrem
maturação, passando a apresentar características de condrócitos. Estas células ainda
sofrem algumas poucas divisões nesta fase, que dão origem aos grupos isógenos.
Nas regiões mais periféricas, enquanto há crescimento, as células ainda apresentam
características de condroblastos. As células mesenquimais ao redor da cartilagem em
formação dão origem ao pericôndrio.
O crescimento da cartilagem pode ocorrer por dois mecanismos. No crescimento in-
tersticial, condrócitos preexistentes no interior da matriz cartilaginosa realizam mitose.
O crescimeto intersticial ocorre quando a matriz cartilaginosa ainda é jovem e tem pouca
rigidez, e acontece durante o início da condrogênese. Este tipo de crescimento é muito 211
Figura 10-7 Os condrócitos são originados por condroblastos na camada condrogênica

do pericôndrio. Após se diferenciarem em condrócitos, dividem-se no interior da matriz
originando grupos isógenos.
ativo durante a ossificação endocondral, que será abordada no Capítulo 11. O outro
mecanismo é o crescimento aposicional, que ocorre a partir de células indiferenciadas
do pericôndrio. No crescimento aposicional, incrementos de matriz extracelular são
depositados sobre a cartilagem já existente. Em ambas as modalidades, os condrócitos
sintetizam e secretam colágeno tipo II, proteoglicanos e glicoproteínas para a matriz
extracelular.
O tecido cartilaginoso, por não conter vascularização, dificilmente se regenera ao so-
frer lesões. Em indivíduos muito jovens a regeneração ocorre com maior probabilidade,
porém, em indivíduos adultos, é raro o preenchimento da área lesada com cartilagem
de reparo. Quando há lesão, ocorre a proliferação do pericôndrio, que preenche a área
com novo tecido cartilaginoso. Em lesões extensas, o pericôndrio preenche a área lesada
212 formando uma cicatriz de tecido conjuntivo denso.
Figura 10-8 Condrócitos rodeados por matriz cartilaginosa. Microscopia eletrônica de

transmissão.
Cartilagem Elástica
A cartilagem elástica possui como principal característica a flexibilidade, a qual, aliada
às demais propriedades do tecido cartilaginoso, faz dela o tecido ideal para compor
órgãos que precisam de suporte e, ao mesmo tempo, serem flexíveis. Ainda, a cartilagem
elástica, após sofrer deformação, é capaz de recuperar sua forma original. Como exem-
plos de órgãos que possuem cartilagem elástica em sua estrutura podem ser citados
orelha externa, parte da epiglote e cartilagem cuneiforme da laringe.
Esta variedade de tecido cartilaginoso possui estrutura semelhante à da cartilagem
hialina: é envolta por pericôndrio e apresenta condrócitos aprisionados em lacunas na
matriz territorial, a qual é cercada por matriz interterritorial. A matriz da cartilagem
elástica é constituída por fibrilas de colágeno do tipo II e abundantes fibras elásticas. A
cartilagem elástica cresce, principalmente, pelo processo de aposição (Figura 10-13).
Devido à presença de fibras elásticas, a cartilagem elástica examinada a fresco apresen-
ta cor amarelada. Ao microscópio de luz, preparados histológicos corados com orceína
evidenciam as fibras elásticas da matriz.
Cartilagem Fibrosa
A cartilagem fibrosa ou fibrocartilagem é uma variedade de tecido cartilaginoso que
apresenta grande força tensora. Desta forma, compõe parte dos discos intervertebrais,
213
sínfise pubiana e está presente nas inserções de tendões e ligamentos aos ossos.
Figura 10-9 Citoplasma do condrócito apresentando abundante retículo

endoplasmático rugoso e aparelho de Golgi. Microscopia eletrônica de transmissão.
A matriz da cartilagem fibrosa contém fibras colágenas do tipo I, e os outros com-

ponentes, como o ácido hialurônico, proteoglicanos, glicoproteínas e água, são encon-
trados em menor proporção com relação aos outros tipos de cartilagem. A cartilagem
fibrosa não possui pericôndrio e está sempre associada a tecido conjuntivo denso. Seus
condrócitos são alojados no interior de lacunas que se arranjam em fileiras alongadas
e paralelas (Figura 10-14). A fresco, a cartilagem fibrosa apresenta aspecto opaco.
214
Figura 10-10 A matriz territorial envolve os grupos isógenos; o espaço entre eles é
preenchido por matriz interterritorial.
Figura 10-11 Organização dos diferentes tipos de matriz na cartilagem hialina.
215
Figura 10-12 Interação entre as moléculas da matriz cartilaginosa associadas ao

colágeno do tipo II e ao agrecan.
216
Figura 10-13 Cartilagem elástica onde se observam as fibras elásticas coradas em

violeta pela orceína.
217
Figura 10-14 Cartilagem fibrosa na qual se observam grupos isógenos em meio à matriz
rica em colágeno do tipo I.
Leitura adicional
Becerra J, Andrades JA, development of cartilage: the Heinegard D. Proteoglycans
Guerardo E, Zamora-Navas P, search for the origin of the and more – from molecules
López-Puertas JM, Reddi AH. chondrocyte. Eur Cell Mater to biology. Int J Exp Path
Articular cartilage: structure 2011;21:122-9. 2009;90:575-86.
and regeneration. Tissue Eng Dudhia J. Aggrecan, aging
Part B 2010;16:617-27. and assembly in articular
Cole AG. A review of diversity cartilage. Cell Mol Life Sci
in the evolution and 2005;62:2241-56.
218
Tecido Ósseo 11
28
Sumário
Osso Compacto e Osso Esponjoso 220
Células do Tecido Ósseo 220
Osteoblastos 222
Osteócitos 223
Células de Revestimento Ósseo 226
Osteoclastos 227
Matriz Extracelular 229
Fase Mineral 230
Matriz Orgânica 231
Osteogênese ou Ossificação 233
Ossificação Intramembranosa 233
Secreção da Matriz Orgânica e Mineralização 236
Remodelação Óssea 240
Osso Primário e Osso Secundário 242
Ossificação Endocondral 244
Molde de Cartilagem Hialina e Ossificação Pericondral 245
Alterações na Cartilagem 246
Crescimento Ósseo na Ossificação Endocondral: O Disco Epifisário 250
Periósteo e Endósteo 254
Inervação e Vascularização 255
O tecido ósseo é um dos tecidos conjuntivos especiais caracterizado pela sua

consistência dura devido ao componente mineral (cristais de hidroxiapatita) na
sua matriz. O tecido ósseo se organiza constituindo órgãos, os ossos, que, no seu
conjunto, formam o esqueleto. O esqueleto oferece proteção para tecidos e órgãos
moles como cérebro, medula espinhal e sistema nervoso central, bem como para
medula óssea e tecido hematopoiético localizado nas cavidades presentes no interior 219
de todos os ossos do organismo. O esqueleto fornece suporte e sustentação ao corpo

em geral, constituindo, conjuntamente com os músculos, o sistema musculoesque
lético. Os músculos se inserem nos ossos e, por meio da contração de suas fibras
(Capítulo 12), geram diversas forças de alavanca que resultam na movimentação
das várias partes do corpo. Na cavidade oral, os ossos maxilares (maxila e man-
díbula) fornecem inserção para os dentes, por meio de um especializado sistema
de ancoragem denominado periodonto. Nesses ossos e em outros ossos do crânio
e da face inserem-se os músculos da mastigação, responsáveis pelos movimentos
mandibulares.
O tecido ósseo, apesar da sua aparência inerte, possui grande dinâmica: durante a
vida toda do indivíduo, inclusive no adulto, diversas regiões do osso são reabsorvidas,
enquanto outras áreas são neoformadas. Esses eventos de reabsorção e neoformação se
alternam durante a vida e ambas constituem o fenômeno de remodelação óssea. Desse
modo, dependendo do osso, este é completamente substituído a cada seis a nove anos. A
remodelação óssea responde a diversos estímulos sistêmicos e, principalmente, locais.
Impactos são gerados a cada passo que um indivíduo dá ao andar, correr ou saltar, ou no
complexo craniofacial, toda vez que os dentes contactam durante a mastigação. Esses
impactos incidem nos ossos, sendo distribuídos pela região correspondente do esqueleto
até serem dissipados.
Osso Compacto e Osso Esponjoso

O tecido ósseo está macroscopicamente disposto nos ossos sob duas formas: osso
compacto e osso esponjoso. O osso compacto se localiza especialmente na superfície,
sendo por isso chamado também de cortical óssea, enquanto o osso esponjoso constitui
o trabeculado da parte interna, deixando cavidades que são preenchidas pela medula
óssea. A circulação medular, na qual as células do sangue são formadas, é responsável
pela nutrição das células ósseas localizadas entre as trabéculas do osso esponjoso. O
osso compacto, entretanto, pela sua espessura, necessita da presença de capilares no seu
interior, os quais percorrem finos canais vasculares. Seja na forma de osso compacto
ou esponjoso, o tecido ósseo requer vascularização para a difusão de nutrientes pelo
interior dos finos canalículos que percorrem sua matriz mineralizada e que conectam
suas células (Figura 11-1).
Células do tecido ósseo

Dois grupos de células existem no tecido ósseo: as relacionadas com a formação
e a mineralização da matriz e as relacionadas com a reabsorção. As células in
diferenciadas de origem mesenquimal (ou ectomesenquimal na região craniofacial)
são induzidas a se diferenciarem em osteoblastos, as células sintetizadoras e se-
cretoras dos elementos da matriz orgânica óssea. Alguns osteoblastos são rodeados
pela matriz óssea, ficando alojados em lacunas conectadas por finos canalículos,
sendo então chamados de osteócitos. Em períodos de repouso, quando os osteo-
220
Tecido Ósseo 11
Figura 11-1 Fotomicrografia de tecido ósseo onde se podem observar osso compacto
e osso esponjoso.
blastos da superfície óssea param de secretar matriz orgânica, estes se tornam

achatados, recobrindo a última camada de matriz orgânica secretada (osteoide),
denominando-se então células de revestimento ósseo. Diferentemente, as células
envolvidas na reabsorção óssea provêm da fusão de células da linhagem monocítica
do sangue, as quais formam células gigantes multinucleadas, os osteoclastos, que,
quando ativados, aderem-se à superfície óssea mineralizada, reabsorvendo-a. As
células ósseas interagem entre si, sendo a atividade osteoclástica dependente da
osteoblástica e vice-versa.
221
Osteoblastos
Os osteoblastos, as células que formam o tecido ósseo, derivam das células mesenquimais
indiferenciadas, as quais se proliferam e iniciam o processo de diferenciação em osteo-
blastos, respondendo a um complexo sistema de sinalização no qual o fator de transcrição
Runx2 desempenha um importante papel (Figura 11-2). Proteínas Wnt são liberadas por
células sinalizadoras ou estão presentes na superfície destas, ativando proteínas como
Axina e Frat-1, que atuam como sinais nas células indiferenciadas. Essa liberação
inibe a atividade da enzima glicogênio sintetase quinase 3 e produz a hipofosforilação
da b-catenina, aumentando sua estabilidade pós-translacional. Assim, a b-catenina
se acumula no citosol da célula indiferenciada e depois se desloca para o núcleo, para
ativar a transcrição de alguns genes como Osterix e, principalmente, Runx2. Outra via
de sinalização é por meio das proteínas morfogenéticas ósseas (BMPs), as quais per-
tencem à superfamília do fator beta de crescimento transformador (TGF-b) e, portanto,
exercem importante papel sinalizador sobre as células ósseas. Enquanto as BMPs 2, 4,
6 e 7 possuem efeito indutor, a BMP-3 regula negativamente a formação óssea, inibindo
a diferenciação de osteoblastos. As BMPs induzem a expressão de Runx2 nas células
indiferenciadas com a participação de Smads, bem como a expressão de Osterix.
Quando os osteoblastos iniciam sua diferenciação, estes se aproximam entre si,
estabelecendo grupos. No citoplasma, desenvolvem-se organelas de síntese e secreção
proteica, cisternas de retículo endoplasmático rugoso (RER), o complexo de Golgi e
Figura 11-2 Fatores de transcrição envolvidos em cada etapa do processo de

222 diferenciação dos osteoblastos.
Tecido Ósseo 11
Figura 11-3 Osteoblasto em intensa atividade secretora, cujo citoplasma apresenta

RER e aparelho de Golgi bem desenvolvidos. Microscopia eletrônica de transmissão.
grânulos de secreção, os quais se direcionam para o lado da célula onde a matriz está
sendo depositada; os osteoblastos são, portanto, células polarizadas. Dessa maneira,
os osteoblastos formam uma camada contínua com aparência “epitelioide” em torno
da matriz. Os osteoblastos secretores são células ovoides, globosas, com o núcleo
levemente deslocado lateralmente (Figura 11-3). A grande quantidade de organelas de
síntese e secreção proteica outorga aos osteoblastos uma forte basofilia na micros-
copia de luz.
Na sua membrana plasmática, especialmente no domínio basolateral, ou seja, aquele
oposto à matriz óssea, os osteoblastos apresentam receptores para o paratormônio
(PTH), bem como para as proteínas sinalizadoras Wnt, SHH, IHH, Smad e para fatores
de crescimento como TGF-b fibroblástico (FGF) (Figura 11-4).
Osteócitos
Os osteócitos são as células contidas na matriz óssea mineralizada. Como mencionado
anteriormente, os osteócitos são osteoblastos que ficaram envolvidos pela matriz mine-
ralizada e, portanto, cessaram sua atividade secretora. Possuem um corpo celular cen-
tral, onde está localizado o núcleo esférico rodeado por escasso citoplasma com poucas
organelas, refletindo seu baixo metabolismo; do corpo celular se originam numerosos e
finos prolongamentos (Figuras 11-5 e 11-6), os quais contatam com os prolongamentos
dos osteócitos vizinhos, estabelecendo junções comunicantes, as quais contêm, princi-
palmente, conexina 43 (Cx43) nos seus conéxons (Figuras 11-7 e 11-8). A b-catenina
se liga ao promotor da Cx43, estimulando sua expressão e o adequado funcionamento 223
Figura 11-4 Principais vias de sinalização da diferenciação dos osteoblastos.
Figura 11-5 Osteócitos alojados em lacunas no interior da matriz mineralizada. Notar

224 os numerosos prolongamentos que partem dos corpos celulares.
Tecido Ósseo 11
Figura 11-6 Parte de um osteócito no interior de uma lacuna, do qual parte um fino
prolongamento alojado no canalículo. Microscopia eletrônica de transmissão.
das junções comunicantes entre os prolongamentos dos osteócitos. Desse modo, a matriz
óssea mineralizada contém numerosas lacunas onde são alojados os corpos celulares
dos osteócitos e milhares de canalículos, que contêm os prolongamentos destas células,
formando o sistema lacuno-canalicular. Existe, portanto, tanto no osso compacto como
no osso esponjoso, intenso tráfego no interior da matriz mineralizada de um fluido ósseo,
cuja composição é semelhante à do plasma sanguíneo e pelo qual chegam os nutrientes
e sinais a todos os osteócitos.
As pressões e trações que ocorrem nos ossos, seja pelas atividades fisiológicas ou
estimuladas por exercícios físicos, movimentam o tráfego do fluido ósseo pelos cana-
lículos, estimulando a expressão de esclerostina nos osteócitos, a qual funciona como
antagonista do receptor 5 para lipoproteína (LRP5), que por sua vez é um estimulador
da manutenção da massa óssea. Além disso, a esclerostina inibe a via Wnt/b-catenina,
inibindo, dessa maneira, a diferenciação e/ou a ativação osteoblástica. Contrariamente,
a redução na difusão do fluido ósseo pelos canalículos desencadeia alterações nos 225
Figura 11-7 As extremidades dos prolongamentos de osteócitos vizinhos

parecem se encontrar no interior dos canalículos, não sendo nítido onde termina um
prolongamento e começa o outro.
osteócitos, que frequentemente entram em apoptose, liberando receptor ativador do fator

nuclear κB ligante (RANKL), um estimulador da atividade osteoclástica (ver adiante).
Assim, a viabilidade dos osteócitos desempenha importante papel na manutenção da
homeostase e da integridade óssea. Diversos estudos calcularam que a distância máxima
para permitir a adequada difusão de nutrientes dos vasos sanguíneos para as lacunas dos
osteócitos é de 100 mm.
Células de Revestimento Ósseo

Todas as superfícies ósseas nas quais não está ocorrendo formação e deposição de ma-
triz nem reabsorção óssea são recobertas por osteoblastos em repouso, denominadas,
por isso, células de revestimento ósseo. Estas células são achatadas, lembrando um
epitélio pavimentoso simples, pois recobrem continuamente o osteoide e separam a
matriz óssea dos tecidos circundantes. Por serem osteoblastos em repouso, as células
de revestimento ósseo possuem receptores no domínio basolateral da sua membrana
plasmática para vários fatores reguladores da sua atividade (Figura 11-4). As células de
revestimento ósseo, portanto, podem voltar à atividade, tornando-se osteoblastos ativos,
desenvolvendo, então organelas de síntese e secreção proteica, aumentando seu tamanho
226
e adotando uma aparência volumosa. As células de revestimento ósseo participam da
Tecido Ósseo 11
Figura 11-8 Prolongamentos de dois osteócitos vizinhos que se encontram no interior

de um canalículo. Notar a presença de junção comunicante entre as duas estruturas.
Microscopia eletrônica de transmissão. (De Arana-Chavez & Nanci. J Histochem
Cytochem 2001; 49:1099-1109.)
regulação da atividade osteoclástica, liberando os fatores osteoprotegerina (OPG) ou

RANKL, dependendo da necessidade fisiológica do osso (ver adiante).
Osteoclastos
Os osteoclastos são as células que reabsorvem a matriz mineralizada do osso. Di-
ferentemente das células vistas anteriormente, os osteoclastos derivam de células
precursoras mononucleares, as quais, por sua vez, originam-se de células da medula
óssea. As células-tronco multipotentes da medula óssea originam as células mie
loides, capazes de se proliferar e se diferenciar em células sanguíneas da família dos
leucócitos, entre as quais se encontra a denominada célula formadora de colônias da
linhagem monocítica-macrofágica, cujo recrutamento depende de interações entre
osteoblastos/células de revestimento ósseo, células do estroma da medula óssea e as
próprias células hematopoiéticas, as quais liberam fatores como a interleucina-3 (IL-3)
e o fator estimulante de colônias da linhagem monocítica (M-CFS), para os quais
os precursores dos osteoclastos respondem se proliferando e, em seguida, fundindo-se,
originando células multinucleadas, contendo entre três e 50 núcleos. Além disso, os
precursores possuem, na sua membrana plasmática, um receptor denominado receptor
ativador de NF-κB (RANK), o qual é ativado por uma molécula ligante, chamada,
portanto, de RANKL. As células multinucleadas são também ativadas pela interação 227
Figura 11-9 Principais moléculas envolvidas durante o recrutamento e a ativação

dos osteoclastososteoclastos. (Adaptada de Arana-Chavez & Bradaschia-Correa, Int J
Biochem Cell Biol 2009; 41:446-450.)
RANKL-RANK. A expressão e a secreção do RANKL pelos osteoblastos/células

de revestimento ósseo e por células indiferenciadas são reguladas pela vitamina D
(1,25(OH)2D3), pelo PTH, por prostaglandinas e pelo M-CSF. As mesmas células
secretam uma proteína solúvel, a OPG, que se liga ao RANKL, imobilizando-o, re-
gulando negativamente a ativação dos osteoclastos e seus precursores (Figura 11-9).
Células do sistema imune, especialmente linfócitos T, também secretam RANKL e
OPG. Com a ativação, o citoesqueleto dos osteoclastos se reorganiza pela ação da
proteína intracelular c-Src, estabelecendo a polarização da célula, pela qual uma face
chamada de podossomo se adere à matriz mineralizada. Nesta, a periferia do osteo-
clasto forma uma borda chamada de zona clara, por não apresentar organelas, ou zona
de selamento, enquanto a região contida entre as bordas, também adjacente à matriz
mineralizada, sofre uma série de dobras que determinam que essa região seja chamada
de borda em escova ou pregueada (Figura 11-10). A zona clara possui, na sua mem-
brana plasmática, as integrinas avb3, que se ligam à sequência RGD da osteopontina
e da sialoproteína óssea presentes na matriz mineralizada, enquanto no citoplasma um
desenvolvido citoesqueleto mantém a adesão e a polaridade do osteoclasto à matriz
óssea. Esse selamento periférico separa a região central correspondente à borda em
escova dos arredores da célula.
A dissolução dos cristais de mineral na região central ocorre pela acidificação do
meio, devido ao bombeamento de íons de hidrogênio que levam a uma queda do pH
inicialmente neutro para 4-5. Esse bombeamento ocorre por meio da bomba de prótons
228
trifosfatase de adenosina (ATPase) e pela presença de canais de cloreto na membrana
Tecido Ósseo 11
Figura 11-10 Osteoclasto ativado aderido à matriz óssea, apresentando zona clara
(de adesão) e borda em escova. Notar a lacuna de Howship formada. Microscopia
eletrônica de transmissão.
plasmática da borda em escova. Os prótons se originam no citoplasma, da quebra do

ácido carbônico pela enzima anidrase carbônica.
Após a dissolução do mineral, o osteoclasto libera uma série de enzimas proteolíticas,
entre elas cisteína proteases, serina proteases, metaloproteinases, catepsinas e fosfa
tase ácida resistente ao tartarato (TRAP). Os componentes orgânicos degradados são
fagocitados e levados para o lado oposto da célula (domínio basolateral) por mecanismos
de transcitose (Figuras 11-11 e 11-12).
Matriz Extracelular
Como todo tecido conjuntivo, o tecido ósseo possui células embebidas em matriz ex-
tracelular. A matriz extracelular óssea, entretanto, contém um componente adicional:
cristais de hidroxiapatita estão depositados na matriz orgânica secretada pelos osteo-
blastos, constituindo, assim, o componente inorgânico ou fase mineral da matriz do
229
tecido ósseo.
Figura 11-11 Durante o processo de reabsorção óssea ocorre intenso tráfego de

moléculas através de vesículas no citoplasma, e também de íons nos diferentes domínios
da membrana plasmática. (Adaptada de Arana-Chavez & Bradaschia-Correa, Int J
Biochem Cell Biol 2009; 41:446-450.)
Fase Mineral
O componente mineral do osso, bem como dos tecidos mineralizados dentários (esmalte,
dentina e cemento) dos vertebrados e, ainda, em regiões de mineralização patológica, é
constituído por fosfato de cálcio na forma de cristais de hidroxiapatita, portanto, em fase
ou estado sólido, razão pela qual o componente inorgânico destes tecidos se denomina
fase mineral. A fórmula da hidroxiapatita pura, que é Ca10(PO4)6OH2 e que significa
uma relação 10/6 entre o cálcio e o fosfato, não se apresenta nos sistemas biológicos,
onde os cristais também contêm carbonato e alguns outros íons, como citrato, sódio,
magnésio, flúor e cloreto, sendo considerada uma apatita deficiente em cálcio, ou uma
apatita carbonatada, contudo a forma de fosfato de cálcio mais estável e, portanto, menos
solúvel, em pH neutro.
Uma condição para que ocorra a precipitação de cristais de hidroxiapatita é a su
persaturação local de íons cálcio e fosfato, fenômeno denominado nucleação. Os
íons cálcio e fosfato estão presentes nos diversos tecidos, combinados com outras
macromoléculas, exercendo importantes funções, como, por exemplo, os íons cálcio
na contração muscular, bem como circulando no sangue e nos fluidos do organismo.
Nestes, tanto o cálcio como o fosfato iônicos estão em concentrações médias (5 mg/dl
230
e 3,5 mg/dl, respectivamente) supersaturadas em relação ao mineral do tecido ósseo.
Tecido Ósseo 11
Figura 11-12 Osteoclasto aderido à matriz óssea apresentando reação positiva para a
enzima TRAP, detectada por método histoquímico.
Essa concentração maior impede a dissolução do mineral do osso, mas não é suficiente
para provocar a nucleação de cristais. Além disso, a supersaturação necessária para
que ocorra nucleação deve ser local, pois de outra maneira ocorreria a mineralização
generalizada no organismo. Isso significa que a nucleação espontânea por supersatu-
ração de íons cálcio e fosfato, que se denomina nucleação homogênea, não ocorre
nos sistemas biológicos, nos quais geralmente existe(m) alguma(s) macromolécula(s)
mediando o processo, denominado, neste caso, nucleação heterogênea. Assim, quando
regiões específicas do organismo necessitam mineralizar, células, no caso do osso, os
osteoblastos, controlam o processo de nucleação heterogênea dos primeiros cristais
de mineral e, posteriormente, o seu crescimento, para garantir a presença da fase
mineral na matriz extracelular óssea, como será explicado na seção correspondente à
ossificação.
Matriz Orgânica
No início da formação óssea, isto é, quando os osteoblastos começam sua diferenciação,
estes depositam uma matriz constituída principalmente por numerosas fibrilas colágenas
do tipo I e abundantes proteoglicanos sulfatados de cadeias longas, do tipo condroitin, 231
Figura 11-13 Osso imaturo apresentando forte imunomarcação para osteopontina

(em marrom) na matriz e no citoplasma de osteoblastos. A marcação foi obtida pelo
método imuno-histoquímico.
heparan e sulfato de dermatan. Posteriormente, quando a mineralização se inicia, os

osteoblastos diferenciados secretam uma matriz constituída por 90% de colágeno, dos
quais a maior parte corresponde ao colágeno do tipo I, contendo também colágeno dos
tipos III e V. Os 10% restantes são constituídos por uma variedade de componentes não
colágenos, a maioria dos quais se associa às fibrilas colágenas, outorgando à matriz as
características especiais que fazem que esta mineralize e mantenha o mineral confinado
à matriz óssea. Assim, na matriz mineralizada do osso, os componentes não colágenos
mais importantes são as glicoproteínas osteopontina (Figuras 11-13 e 11-14) e sialo
proteína óssea (Figura 11-15), ambas altamente fosforiladas, consequentemente com
grande afinidade pela hidroxiapatita, além de possuir a sequência RGD que se liga a
integrinas da membrana plasmática das células, de maneira semelhante à fibronectina
dos tecidos conjuntivos não mineralizados. Além das células e da hidroxiapatita, a
osteopontina e a sialoproteína óssea se ligam ao colágeno e às outras proteínas da ma-
triz, resultando na propriedade de adesão, razão pela qual sua presença é importante nas
linhas cimentantes (ver adiante). Outras proteínas não colágenas são a osteonectina,
uma proteína acídica, rica em cisteína (chamada, por isso, de proteína SPARC, do inglês
secreted protein, acidic, cysteine-rich), e a osteocalcina, rica no aminoácido glutamina.
232
Os proteoglicanos ricos em leucina de cadeias pequenas, como decorin, biglican,
Tecido Ósseo 11
Figura 11-14 Matriz óssea onde se visualizam fibrilas colágenas e algumas regiões
nas quais a proteína osteopontina está intensamente marcada com partículas de ouro.
A marcação foi obtida pelo método imunocitoquímico. Microscopia eletrônica de transmissão.
lumican e, especialmente osteoaderin, estão presentes na matriz mineralizada, além de

proteínas morfogenéticas ósseas (BMPs) e algumas proteínas séricas.
Osteogênese ou Ossificação
A formação do osso, denominada osteogênese ou ossificação, pode ser de dois tipos: em
alguns locais, principalmente na região craniofacial, os osteoblastos se diferenciam direta-
mente das células mesenquimais, as quais inicialmente se proliferam, formando áreas com
aparência macroscópica de membrana, havendo sido este tipo de processo chamado, por isso,
de ossificação intramembranosa. Em outros locais, particularmente em regiões onde é ne-
cessário crescimento, como nos ossos longos ou na base do crânio e na cabeça do côndilo da
mandíbula, é necessária a formação inicial de uma cartilagem hialina, a qual é gradualmente
substituída por tecido ósseo, processo chamado de ossificação endocondral.
Ossificação Intramembranosa
Na maioria das regiões cefálicas do embrião, células indiferenciadas se proliferam e
estabelecem áreas denominadas blastemas ósseos, nas quais se diferenciam em osteo
blastos e formam tecido ósseo. O nome de ossificação intramembranosa deriva das
primeiras observações da segunda metade do século XIX, em que os blastemas das 233
Figura 11-15 A sialoproteína óssea é encontrada na matriz óssea e no citoplasma

de osteoblastos (em marrom). A marcação foi obtida pelo método imuno-histoquímico.
regiões onde os ossos da calota craniana, especialmente frontal e parietal, aparecem

como finas “membranas”, nas quais posteriormente era verificada a formação de tecido
ósseo. Este tipo de ossificação é responsável pela formação da maioria dos ossos do
crânio e da face: o frontal, o parietal, parte do occipital e do temporal, ossos pequenos
como o nasal, o vômer, o palatino e parte do esfenoide, a maxila e a mandíbula, com
exceção apenas do côndilo. Além deles, a clavícula se forma também por ossificação
intramembranosa (Figura 11-16).
A proliferação das células indiferenciadas ocorre em áreas profusamente vasculari-
zadas, respondendo a um complexo conjunto de fatores indutores e sinalizadores como
Runx2, Osterix e BMPs (ver em “Osteoblastos”). As células então se aproximam entre
si, estabelecendo grupos. Os contatos entre suas membranas plasmáticas rapidamente
estabelecem junções intercelulares, principalmente dos tipos comunicante e aderente.
Com isso, a membrana plasmática de cada osteoblasto em diferenciação estabelece um
domínio apical, voltado para o lado onde a célula inicia a secreção da matriz orgânica,
diferente do restante da membrana, denominado domínio basolateral (Figuras 11-16
234
e 11-17).
Tecido Ósseo 11
Figura 11-16 A. Observam-se osteoblastos secretando matriz rica em colágeno

durante a fase inicial da ossificação intramembranosa. B. Nota-se que os osteoblastos
estão mais organizados em torno da matriz em um momento mais avançado.
235
Figura 11-17 Osteoblastos polarizados e muito próximos entre si selando

o compartimento onde são secretadas as fibrilas colágenas da matriz óssea, no
início da ossificação intramembranosa. Microscopia eletrônica de transmissão.
Secreção da matriz orgânica e mineralização

Os osteoblastos em diferenciação passam a expressar atividade da enzima fosfatase
alcalina, principalmente no domínio apical da sua membrana plasmática. No citoplasma,
desenvolvem-se organelas de síntese e secreção proteica, começando a deposição de ma-
triz orgânica. A diferenciação dos osteoblastos inclui a polarização da célula, secretando
matriz apenas para um lado do osteoblasto. Como os osteoblastos formaram grupos desde
o início da sua diferenciação, a secreção de todos os osteoblastos é direcionada para a
região central do grupo. Assim, as cisternas de RER, o complexo de Golgi e os grânulos
de secreção se direcionam para o lado da célula onde a matriz está sendo depositada.
Além disso, pequenas porções do domínio apical de membrana dos osteoblastos em di-
ferenciação se destacam, originando, por brotamento, pequenas vesículas de 50 a 200 nm
de diâmetro, denominadas vesículas da matriz, as quais se misturam aos primeiros
componentes orgânicos secretados. Destes, complexos de proteoglicanos sulfatados,
236
do tipo condroitin, heparan e sulfato de dermatan, se ligam às membranas das vesículas
Tecido Ósseo 11
da matriz. Os proteoglicanos sulfatados, devido a sua carga negativa, imobilizam íons
cálcio, os quais se acumulam em torno das vesículas da matriz (Figura 11-18). Quando
os osteoblastos liberam enzimas que degradam esses proteoglicanos, os íons cálcio ficam
livres e atravessam canais de cálcio representados por proteínas denominadas anexinas,
presentes nas membranas das vesículas da matriz. Assim, a presença de íons cálcio no
interior desses compartimentos nanométricos rapidamente alcança altas concentrações.
Além disso, devido á presença da enzima fosfatase alcalina, compostos contendo fosfato
são quebrados, liberando-se íons fosfato também no interior das vesículas. Desse modo,
as vesículas da matriz, por serem envolvidas por membrana, representam nanocompar-
timentos onde se estabelece a condição para a nucleação de cristais de hidroxiapatita: a
alta concentração local de cálcio e fosfato iônicos, verificando-se a deposição dos primeiros
cristais de mineral (Figura 11-19).
Os osteoblastos que rodeiam a matriz em formação, onde está ocorrendo mineralização
no interior das vesículas da matriz, aproximam-se ainda mais, desenvolvendo junções
intercelulares oclusivas ou tight (porém do tipo focal, não como aquelas do tipo “faixa”
vistas entre as células epiteliais) e completando sua diferenciação (Figura 11-20). Assim,
os osteoblastos completamente diferenciados não mais liberam vesículas da matriz, pas-
sando a secretar proteínas não colágenas acídicas, com alta afinidade pela hidroxiapatita
e pelo colágeno do tipo I. Nessas condições, os cristais de mineral presentes no interior
das vesículas da matriz, nas quais a membrana se torna descontínua, ficam em contato
com os componentes da matriz orgânica adjacente. A presença de junções oclusivas
focais entre os osteoblastos restringe o trânsito intercelular e garante que a matriz óssea
em formação se compartimentalize, mantendo condições que garantam a progressão da
mineralização das vesículas da matriz para o restante da matriz orgânica. Os cristais
de mineral, então, depositam-se, no interior das fibrilas colágenas e nas regiões interfi-
brilares, estabelecendo, inicialmente, glóbulos de mineralização, os quais crescem e se
fundem uns aos outros, mineralizando a matriz como um todo (Figuras 11-21 e 11-22).
Desse modo, o início da mineralização óssea ocorre em duas fases: a primeira, vesicular,
em que os primeiros cristais são nucleados nas vesículas da matriz, e a segunda, fibrilar,
na qual a deposição dos cristais ocorre nas fibrilas colágenas e demais regiões da matriz
orgânica.
Com a mineralização da matriz em progressão, os osteoblastos localizados na periferia
continuam secretando a matriz orgânica, a qual se denomina osteoide. A mineralização
da matriz avança gradualmente em direção à última camada de osteoide secretada.
Denomina-se frente de mineralização a linha de progressão da deposição mineral, a
qual é controlada pela degradação dos proteoglicanos sulfatados por enzimas liberadas
pelos osteoblastos; os proteoglicanos, enquanto presentes, imobilizam os íons cálcio
e os liberam quando são degradados. Por esse motivo, sempre existe uma camada de
osteoide separando a matriz mineralizada da membrana plasmática dos osteoblastos,
mesmo quando cessa a deposição de matriz óssea, pois os proteoglicanos sulfatados são
mantidos no osteoide, nesse caso, inibindo sua mineralização.
Os osteoblastos de cada grupo se localizam, então, na periferia, continuando a secreção
de matriz orgânica (osteoide) e avançando progressivamente a deposição de mineral
na frente de mineralização. Alguns osteoblastos, entretanto, diminuem a velocidade de
secreção da matriz e se despolarizam, porém mantendo as junções, especialmente as 237
Figura 11-18 Pequenas porções de citoplasma dos osteoblastos se desprendem

dando origem a vesículas da matriz. Estas vesículas acumulam íons fosfato em seu
interior e íons cálcio se acumulam nos proteoglicanos da membrana.
238
Tecido Ósseo 11
Figura 11-19 Internalização do cálcio ao interior da vesícula, onde ocorre a nucleação

de cristais de hidroxiapatita. A mineralização das fibrilas ocorre em seguida, com
participação das proteínas osteopontina (OPN) e sialoproteína óssea (BSP).
comunicantes ou gap, com os osteoblastos vizinhos, os quais continuam secretando

matriz. Desse modo, alguns osteoblastos ficam englobados na matriz óssea, a qual mine
raliza em sua volta, formando as lacunas das células que agora se denominam osteócitos.
Como as junções entre osteócitos e os osteoblastos adjacentes foram mantidas, longas
extensões do citoplasma formam os prolongamentos dos osteócitos, em torno dos quais
239
a matriz também mineraliza, formando-se os canalículos ósseos.
Figura 11-20 Diagrama das células e da matriz extracelular durante o início da

ossificação intramembranosa.
A confluência de áreas adjacentes de matriz formada por grupos de osteoblastos

estabelece as trabéculas ou traves de osso primário (Figuras 11-23 e 11-24).
Remodelação óssea
Quando as trabéculas de osso primário estão sendo formadas, aumentando sua espessura
240
e extensão, surge a primeira necessidade de mudança estrutural: o aumento na espessura
Tecido Ósseo 11
Figura 11-21 Matriz óssea em mineralização, onde se observam glóbulos e uma parte
da matriz em que há maior mineralização das fibrilas colágenas. Microscopia eletrônica
de transmissão.
da trabécula aumentaria a distância entre os osteócitos da região central da trabécula e

a superfície, onde está a vascularização. Os primeiros osteoclastos então aparecem.
Os osteoblastos de uma determinada área cessam a deposição da matriz, degradam o
osteoide e se afastam da superfície óssea, sofrendo apoptose. Os osteoclastos se aderem
à matriz mineralizada e iniciam o processo de reabsorção. Como em geral vários osteo-
clastos adjacentes reabsorvem uma área determinada, quando estes terminam a fase de
reabsorção, afastam-se da matriz, sofrendo também apoptose. Células indiferenciadas
são atraídas para a região, diferenciando-se em novos osteoblastos, os quais inicialmente
depositam as proteínas não colágenas osteopontina e sialoproteína óssea, que, devido às
suas propriedades adesivas, desempenham importante papel na adesão entre a superfície
mineralizada onde parou a reabsorção e a nova matriz secretada. Dessa maneira, uma
linha cimentante é formada entre ambas as matrizes. Por ser essa uma linha cimentante
originada entre uma superfície reabsorvida e uma nova matriz, denomina-se linha de
reversão (Figura 11-25 e 11-26). Existe outro tipo de linha cimentante: a deposição ós-
sea pelos osteoblastos sofre, às vezes, períodos repouso, quanto os osteoblastos retomam
a deposição de matriz, em geral primeiro depositam as duas proteínas não colágenas
adesivas, formando uma linha cimentante do tipo aposicional. Em geral as linhas
aposicionais são lisas e regulares, enquanto as linhas de reversão são irregulares,
especialmente quando vistas ao microscópio eletrônico de transmissão. As linhas
cimentantes são numerosas no tecido ósseo e revelam a intensa remodelação que
ocorre neste tecido.
A remodelação óssea não ocorre somente durante o crescimento. Algumas áreas
são reabsorvidas, enquanto outras são neoformadas de maneira alternada durante toda
a vida. Isso é devido à necessidade de adaptação do osso à função, aos estímulos, 241
Figura 11-22 A proteína osteopontina se localiza nas regiões em mineralização

da matriz, marcada com partículas de ouro. A marcação foi obtida pelo método
imunocitoquímico. Microscopia eletrônica de transmissão.
principalmente locais, e à necessidade de renovar pequenas áreas eventualmente

microfraturadas pelos impactos. Como mencionado, os dois processos ocorrem
alternadamente, sendo que o desequilíbrio gera desordens como a osteoporose, na
qual a atividade reabsortiva é maior que a formativa, resultando na diminuição da
massa óssea, com a consequente queda na resistência dos ossos e sua predisposição
a fraturas.
Osso primário e osso secundário

Como visto anteriormente, o primeiro osso é formado rapidamente, sendo, portanto,
desorganizado. No embrião, sempre o primeiro esboço ósseo é constituído por finas
trabéculas nas quais os osteócitos estão dispostos de maneira desorganizada na matriz
mineralizada, a qual contém fibrilas colágenas também dispostas de maneira irregular,
deixando áreas interfibrilares relativamente numerosas, as quais contêm abundantes
242
Tecido Ósseo 11
Figura 11-23 Durante a secreção da matriz óssea alguns osteoblastos são aprisionados
na matriz e se diferenciam em osteócitos.
proteínas não colágenas, especialmente osteopontina e sialoproteína óssea. O osso

primário é também chamado de osso imaturo.
Diferentemente, o osso secundário é formado mais lentamente e apresenta
seus osteócitos localizados em fileiras; a matriz contém fibrilas colágenas mais
densamente dispostas e de maneira organizada, deixando, portanto, áreas interfi-
brilares menores. A matriz do osso secundário apresenta camadas ou lamelas, sendo
chamado também de osso lamelar ou maduro. As fibrilas colágenas possuem a 243
Figura 11-24 Matriz óssea em mineralização no interior da qual se observa parte

de um osteoblasto que foi englobado durante o processo de secreção da matriz.
mesma orientação dentro da mesma lamela; essa orientação, entretanto, muda na

lamela adjacente.
O osso secundário ou lamelar pode apresentar lamelas paralelas ou concêntricas,
dependendo da espessura da região do osso e da necessidade de conter vasos sanguíneos
no seu interior. Em geral, o osso esponjoso apresenta lamelas paralelas, enquanto as
concêntricas estão presentes no osso compacto ou cortical e nas áreas de fusão entre
as trabéculas do osso esponjoso (Figuras 11-27 e 11-28).
Nos ossos longos, os canais que contêm os vasos do osso compacto, que seguem a orien-
tação do longo eixo da diáfise do osso, denominam-se canais de Havers (Figura 11-29),
enquanto os transversais, que comunicam dois ou mais canais de Havers, são chamados
de canais de Volkmann (Figura 11-30). Entretanto, como nas corticais de ossos com
outro formato é difícil determinar o longo eixo, na atualidade prefere-se utilizar a simples
denominação de canais vasculares.
Ossificação endocondral
Com exceção do crânio e da face, os demais ossos do organismo se desenvolvem
subsequentemente à formação de uma cartilagem hialina. A razão fisiológica para isso é
que esses ossos possuem um formato alongado, necessitando, portanto, de um acentuado
crescimento longitudinal. Os condrócitos, como será visto em seguida, respondem
a fatores que geram proliferação. Por esse motivo, a base do crânio e o côndilo da
mandíbula, que são centros de crescimento craniofacial, se desenvolvem também por
244
ossificação endocondral.
Tecido Ósseo 11
Figura 11-25 A e B. Diagrama ilustrando as células e os eventos do processo

de remodelação óssea.
Molde de cartilagem hialina e ossificação pericondral

Nos locais onde será formado um osso por ossificação endocondral, células indiferen-
ciadas em meio a uma região pouco vascularizada diferenciam-se em condroblastos e
formam cartilagem hialina pelos mesmos mecanismos já descritos no capítulo anterior.
Essa cartilagem, embora muito pequena, possui a forma do futuro osso, sendo chamada,
por isso, molde de cartilagem.
No pericôndrio da porção central desse molde de cartilagem, células indiferenciadas
estabelecem contato com as células mais superficiais do pericôndrio e se diferenciam em
osteoblastos. Assim, duas fileiras de células são vistas em contato, uma de condroblastos e outra
de osteoblastos, passando em seguida ambas a secretar matriz óssea entre as duas fileiras.
Dessa maneira, forma-se uma fina camada de matriz mineralizada que rodeia em forma de
fita o molde de cartilagem, a qual é classicamente chamada de colar ósseo; o processo de
245
formação desse colar se denomina, portanto, ossificação pericondral (Figura 11-31).
Figura 11-26 Linha de revesão entre dois incrementos de matriz óssea. Os pontos
representam a proteína osteopontina marcada com partículas de ouro pelo método
imunocitoquímico. Microscopia eletrônica de transmissão.
Alterações na cartilagem
A presença de um colar de matriz mineralizada envolvendo o molde de cartilagem na
sua porção central passa a representar uma barreira à difusão dos nutrientes para o
centro da cartilagem. Esse fenômeno inicia a ossificação endocondral propriamente
dita, a qual, basicamente, consiste em três etapas (Figura 11-32): hipertrofia dos
condrócitos, mineralização da matriz de cartilagem e apoptose dos condróci
tos e deposição de matriz óssea sobre os finos tabiques de matriz cartilaginosa
calcificada.
Ao terem dificultada sua nutrição, os condrócitos dos grupos isógenos do centro
da cartilagem hialina aumentam seu tamanho, param de secretar colágeno do tipo II
e passam a sintetizar colágeno do tipo X e a liberar algumas metaloproteinases, a
MMP-13 e a MMP-9, as quais degradam fibrilas de colágeno do tipo II, bem como
outras metaloproteinases contendo trombospondina, as ADAMST 1, 4 e 5, que degra-
dam proteoglicanos e complexos de agrecan como um todo. Essa degradação da matriz
permite a expansão do citoplasma dos condrócitos, fenômeno denominado hipertrofia.
O hormônio tireoidiano T3 participa no desencadeamento da hipertrofia dos condró-
citos. Enquanto os condrócitos se hipertrofiam, pequenas porções se destacam da sua
246 membrana plasmática, formando vesículas entre os elementos da matriz cartilaginosa.
Tecido Ósseo 11
Figura 11-27 Diagrama de ossos cortical e esponjoso, que apresentam lamelas

de matriz arranjadas concentricamente e paralelamente.
Nelas, inicia-se o processo de mineralização da matriz cartilaginosa, razão pela qual,

como aquelas derivadas dos osteoblastos durante a mineralização na osssificação
intramembranosa, são denominadas vesículas da matriz. Entretanto, diferentemente
do que ocorre na mineralização do osso primário, as vesículas da matriz na cartilagem
mineralizam as regiões interfibrilares, sendo que as fibrilas colágenas do tipo II são
rodeadas pelos depósitos de mineral, em vez de mineralizarem-se no seu interior.
Com a matriz cartilaginosa calcificada, os condrócitos continuam hipertrofiando, ex-
pressam o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), estimulando, portanto,
a neoformação vascular na região, e RANKL, que, como foi visto anteriormente,
participa da regulação da atividade osteoclástica e, finalmente, entram em apoptose
(Figura 11-33). 247
11
Figura 11-28 Matriz óssea apresentando regiões com lamelas concêntricas, onde
no centro se observam canais vasculares.
248 Figura 11-29 Canal de Havers localizado no interior de um sistema de Havers.

Observar que os prolongamentos dos osteócitos atingem o canal.
Tecido Ósseo 11
Figura 11-30 Canal de Volkmann unindo transversalmente dois canais de Havers no

osso compacto.
Assim, estas áreas, localizadas na região central do molde de cartilagem, aparecem

constituídas por finos tabiques de matriz cartilaginosa mineralizada contendo restos dos
condrócitos degenerados no seu interior. Nessa fase do desenvolvimento, o colar ósseo
externo começa a sofrer remodelação, sendo reabsorvido em algumas áreas. Devido à sua
fina espessura, várias perfurações aparecem como resultado da atividade clástica, comuni-
cando-se com a região periférica da cartilagem, onde existe grande quantidade de células
indiferenciadas. Esse tecido invade a região central, sendo parcialmente reabsorvidos os
tabiques de cartilagem calcificada por células clásticas, que, por isso, são chamadas de
condroclastos.
Ao alcançarem a cartilagem calcificada, as células indiferenciadas se diferenciam
em osteoblastos e secretam, inicialmente, duas proteínas não colágenas ósseas com
propriedades adesivas, a osteopontina e a sialoproteína óssea, as quais se depositam
sobre a superfície da cartilagem. Em seguida, secretam matriz óssea, a qual se adere à
cartilaginosa por meio das proteínas anteriormente secretadas. Dessa maneira, formam-se
trabéculas de osso primário contendo finos tabiques de matriz cartilaginosa calcificada
no seu interior, os quais desempenharam o papel de um arcabouço para a formação óssea
neste processo de ossificação endocondral (Figuras 11-34 e 11-35).
Nos ossos longos, as áreas adjacentes a essa região central, no sentido das duas
extremidades, passam pelas mesmas etapas, avançando a ossificação endocondral do
249
centro para as extremidades.
Figura 11-31 Formação de um colar ósseo ao redor do molde de cartilagem hialina.
Crescimento ósseo na ossificação endocondral:

o disco epifisário
O processo descrito anteriormente levaria à relativamente rápida ossificação de todo o mol-
de cartilaginoso. Entretanto, como foi mencionado no início da explicação deste processo,
a ossificação endocondral ocorre nas regiões onde é necessário o crescimento ósseo.
Nas fases do desenvolvimento embrionário nas quais os moldes cartilaginosos estão
sofrendo ossificação endocondral, o hormônio do crescimento começa a ser produzido,
estimulando os hepatócitos, no fígado em formação e os próprios condrócitos das extremi-
dades do molde cartilaginoso a produzir fator de crescimento semelhante à insulina-1
(IGF-1); além disso, os condrócitos secretam também IGF-2. Com isso, os condrócitos co-
meçam uma série de divisões celulares, produzindo também a proteína sinalizadora Indian
hedgehog (IHH), a qual reprime os fatores de transcrição da família Gli, especialmente
o Gli-3; na matriz da cartilagem, o IHH se liga às moléculas de sulfato de condroitin dos
250
complexos de agrecan, permitindo sua expansão enquanto as células se proliferam. Além
Tecido Ósseo 11
Figura 11-32 Início da ossificação endocondral propriamente dita, onde se observam

os condrócitos em três etapas diferentes.
da regulação da proliferação pelo IHH, a via Wnt também é ativada, bem como a via de
sinalização pelas proteínas morfogenéticas ósseas (BMPs). Nesta última, são ativadas
as moléculas sinalizadoras Smad 1 e 5, as quais também regulam a expressão de IHH
pelos condrócitos. O FGF, especialmente o receptor 3 (FGFR3), também desempenha um
importante papel na regulação da proliferação dos condrócitos. As divisões celulares dos
condrócitos fazem que a faixa de cartilagem da extremidade do molde não seja alcançada
pelas alterações que levam à hipertrofia dos condrócitos e, com isso, gera-se crescimento
direcionado do osso como um todo. A proliferação dos condrócitos ocorre enquanto esses
fatores são liberados, ou seja, até terminar a fase de crescimento do indivíduo.
Nos ossos longos, desenvolvem-se centros secundários de ossificação, os quais
formarão as epífises do osso. Assim, nesses ossos, as regiões da cartilagem em repouso e
a cartilagem em proliferação ficam localizadas entre as epífises em formação e o antigo
molde de cartilagem, que passa a ser a diáfise do osso em crescimento, ou seja, nas
denominadas metáfises, e são chamadas de discos epifisários ou placas de crescimento.
Neles, são sempre observadas cinco zonas, as quais representam a sequência do processo
de ossificação endocondral quando está ocorrendo crescimento longitudinal do osso.
Estas são, no sentido da epífise para o centro da diáfise: zona de cartilagem em repouso,
onde a cartilagem hialina não apresenta alterações; zona de cartilagem em proliferação
ou de cartilagem seriada, onde os condrócitos estão se multiplicando e formando fileiras 251
Figura 11-33 A e B. Após a calcificação da cartilagem, condroclastos a reabsorvem e

as cavidades são vascularizadas e preenchidas por células indiferenciadas.
de células empilhadas, alinhadas seguindo o sentido do crescimento; zona de cartilagem

hipertrófica, onde os condrócitos estão volumosos; zona de cartilagem calcificada,
na qual os condrócitos estão em apoptose e a matriz em mineralização, reduzindo-se a
252 finos tabiques; e, finalmente, a zona de ossificação, onde osteoblastos secretam matriz
óssea sobre a cartilagem calcificada.
Tecido Ósseo 11
Figura 11-34 Cartilagem calcificada corada por prata pela técnica de Von Kossa.
Figura 11-35 A. Osteoblastos secretam matriz contendo osteopontina. B. Sialoproteína

óssea sobre os tabiques de cartilagem calcificada. A marcação das proteínas pelo método
imuno-histoquímico é observada em cor marrom.
Quando os condrócitos do disco epifisário não mais se dividem, as células da carti-

lagem em repouso se hipertrofiam, degeneram, a matriz cartilaginosa se calcifica, os
condrócitos entram em apoptose e trabéculas ósseas são formadas sobre os tabiques de
matriz cartilaginosa calcificada. Com isso termina o crescimento ósseo, o qual passa a 253
sofrer remodelação durante toda a vida do indivíduo.
Periósteo e endósteo
As superfícies ósseas estão sempre revestidas por uma camada de células: as áreas em
repouso por células de revestimento ósseo, as áreas de formação ou neoformação por
osteoblastos e as áreas onde está ocorrendo reabsorção por osteoclastos. Como nas
superfícies externas, existe uma transição gradual entre a camada de células ósseas e o
tecido conjuntivo que rodeia o osso; nesses locais se observa uma espécie de membrana
fibrosa, denominada periósteo. Diferentemente, nas superfícies internas o revestimento
consiste apenas em uma camada celular, o qual se denomina endósteo.
O periósteo é formado por duas camadas, uma mais profunda, sobreposta às células
ósseas, na qual estão presentes células indiferenciadas, denominada, por isso, camada
osteogênica, e outra, a camada fibrosa, em continuidade com essas células, onde se
encontram algumas camadas de fibroblastos, com fibras colágenas entre eles. O periósteo
desempenha importante papel na reparação óssea, especialmente após fraturas, enquanto
a camada fibrosa é vascularizada, fornecendo, assim, o suprimento sanguíneo necessário.
A camada osteogênica é responsável pelo fornecimento das células que se diferenciarão
em novos osteoblastos (Figura 11-36).
254 Figura 11-36 Periósteo revestindo osso compacto.

Tecido Ósseo 11
O endósteo, por sua vez, recobre todas as superfícies internas, ou seja, as trabéculas
em contato com a medula óssea e os canais vasculares. Suas células, portanto, estão
frequentemente em contato com a medula óssea.
Inervação e Vascularização
O periósteo que envolve o osso é altamente vascularizado. Entretanto poucos canais
vasculares se originam do periósteo para o interior do osso compacto. Geralmente todo
osso possui um canal através do qual penetram arteríolas e saem vênulas. Assim, os vasos
se ramificam na medula óssea e das cavidades medulares se origina a maioria dos finos
capilares contidos nos canais vasculares. Como mencionado anteriormente, o tecido
ósseo é altamente dependente de vascularização (Figuras 11-37 e 11-38).
As fibras nervosas presentes no periósteo penetram também no interior das cavidades
medulares. Porém, estas não estão presentes nos canais vasculares do osso compacto,
sendo raramente encontradas no seu interior.
Figura 11-37 Canais vasculares adentrando a matriz do osso compacto a partir do

periósteo. 255
Figura 11-38 Diagrama da organização do tecido ósseo compacto, revestimentos

interno e externo e vascularização.
Leitura adicional
Anderson HC. Matrix vesicles Bonewald LF. The amazing into bone in the developing
and calcification. Curr osteocyte. J Bone Miner Res skeleton. Int J Biochem Cell
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Arana-Chavez VE, Cerri PS, Boabaid F, Soltanoff CS, Chen W,
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disease. Int J Biochem Cell cells are inside vacuoles of differentiation of bone cells.
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chondrocyte. Matrix Biol Endochondral ossification:
1998;17:185-92. how cartilage is converted
256
Tecido Muscular 12
28
Sumário
Músculo Estriado Esquelético 258
Miogênese 258
Organização dos Músculos Estriados Esqueléticos 259
Célula (Fibra) Muscular Estriada Esquelética 260
Miofibrilas 260
Mecanismo de Contração Muscular Esquelética 264
Túbulos “T” e Tríade 267
Unidade Motora 268
Fuso Neuromuscular 270
Músculo Estriado Cardíaco 271
Célula Muscular Cardíaca 272
Discos Intercalares 273
Miofibrilas e Túbulos “T” no Músculo Cardíaco 274
Mecanismo de Contração Cardíaca 274
Músculo Liso 275
Célula Muscular Lisa 275
Regeneração Muscular 278
O tecido muscular é responsável pela movimentação corporal devido à contração das

suas células. Tem origem mesodérmica e sua diferenciação ocorre por um processo de
alongamento gradativo das células, acompanhado pela síntese de proteínas filamentosas
no citoplasma que formarão o aparato contrátil.
Existem três tipos de músculos, dois deles constituídos por células estriadas, o músculo
esquelético e o cardíaco, enquanto o terceiro é formado por células sem estriações, cha-
mado, por isso, músculo liso (Figura 12-1). O músculo estriado esquelético tem contração
voluntária, rápida e vigorosa. O músculo estriado cardíaco se contrai involuntariamente,
porém rítmica e vigorosamente. O músculo liso não responde ao controle voluntário, 257
Figura 12-1 Organização dos três tipos de tecido muscular.
sendo sua contração lenta. Em todos os tipos de músculo, a energia liberada pela hidrólise
do trifosfato de adenosina (ATP) é convertida em energia mecânica que gera a contração
muscular.
Músculo Estriado Esquelético

Os músculos estriados esqueléticos são formados por feixes de células muito longas,
muitas das quais se estendem ao longo de todo o músculo, razão pela qual são chamadas
de fibras. As fibras musculares estriadas esqueléticas são, portanto, muito longas, cilín-
dricas e multinucledas. Seu diâmetro varia de 10 a 100 mm, sendo seu comprimento
muito mais variável, podendo alcançar até 30 cm (Figura 12-2).
Miogênese
A miogênese é um processo embrionário que começa com o comprometimento de
precursores originados de alguns somitos do embrião. Esses precursores se proliferam,
abandonam o ciclo celular e entram em um processo de diferenciação em mioblastos,
tornando-se, depois, miócitos pós-mitóticos, os quais se fundem para formar miotubos
multinucleados. O processo de miogênese é controlado por alguns fatores de trans-
258
crição miogênicos que atuam como efetores terminais de cascatas de sinalização,
Tecido Muscular 12
Figura 12-2 Tecido muscular estriado esquelético, onde se veem fibras alongadas
apresentando diversos núcleos.
produzindo transcritos específicos. O paired-box protein 7 (Pax7) e o fator miogê-

nico 5 (Myo5) ativam os mioblastos, os quais terminam sua diferenciação graças à
proteína de diferenciação mioblástica (MyoD). A MyoD, em associação à miogenina
e o fator estimulante do miócito-2 (MEF2), induz a fusão de miócitos, originando
os miotubos multinucleados. Finalmente, o fator regulador específico muscular-4
(MRF4) induz a hipertrofia dos miotubos, ou seja, a síntese de proteínas contráteis
e, com isso, o aumento da fibra muscular. Para os mioblastos se diferenciarem, eles
precisam ligar-se à matriz extracelular: os mioblastos e as fibras musculares em
formação são mantidos entre malhas de armação do tecido conjuntivo adjacente, o
qual guia o desenvolvimento muscular e controla o arranjo e orientação das fibras.
Além disso, os miócitos que estão se fundindo secretam fatores que induzem outros
mioblastos a se fundirem.
Organização dos Músculos Estriados Esqueléticos

Como as fibras musculares podem se estender ao longo do músculo em todo o seu
comprimento, estas se organizam em feixes, os quais são, por sua vez, organizados
em grupos, constituindo, assim, o músculo como um todo. Desse modo, o músculo é
envolvido por uma camada de tecido conjuntivo chamado de epimísio, do qual partem
septos para o interior, os quais separam feixes; esses septos são chamados de perimí-
sios. Do perimísio surgem, ainda, finos septos (endomísios) constituídos apenas por
fibras reticulares, as quais se associam à lamina basal que rodeia cada fibra muscular 259
Figura 12-3 Organização do tecido muscular estriado esquelético. Cada fibra

muscular é revestida pelo endomísio. Os fascículos contendo diversas fibras são
envolvidos pelo perimísio, e o conjunto de vários fascículos, pelo epimísio.
(Figura 12-3). O tecido conjuntivo desempenha importante papel de sustentação no

músculo, mantendo unidas as fibras musculares, permitindo que a força de contração
gerada individualmente pelas fibras resulte na contração de todo o músculo, bem como
na transmissão da contração para os tecidos vizinhos, especialmente tendões, ligamentos
e ossos. Além disso, o tecido conjuntivo aloja a vascularização e inervação que chega
até as fibras musculares.
Célula (Fibra) Muscular Estriada Esquelética

Como já mencionado, as células musculares, especialmente as estriadas esqueléticas, são
denominadas fibras. Da mesma forma, alguns dos seus componentes recebem denomina-
ções especiais: a membrana plasmática, por exemplo, denomina-se sarcolema, enquanto o
retículo endoplasmático liso chama-se retículo sarcoplasmático; o citoplasma chama-se
sarcoplasma e contém numerosas miofibrilas, as quais ocupam quase sua totalidade e
são as responsáveis pela sua estriação. As fibras musculares estriadas esqueléticas são
multinucleadas, sendo que os núcleos se dispõem na periferia da fibra.
Miofibrilas
As miofibrilas são cilíndricas, com diâmetro de 1 a 2 mm, e estão dispostas longitudinalmente
à fibra muscular e são os elementos contráteis desta. A estriação característica observada ao
microscópio de luz deve-se à alternância de bandas escuras e claras. A banda escura denomi-
na-se banda A, devido a ser anisotrópica na microscopia de polarização; por sua vez, a banda
260
clara chama-se banda I, por ser isotrópica. A banda I apresenta uma linha escura, chamada
Tecido Muscular 12
Figura 12-4 A. Músculo estriado esquelético da língua. Um sarcômero é apontado.

B. As as regiões do sarcômero são mostradas em maior detalhe. Microscopia eletrônica
de transmissão.
de linha Z, enquanto a banda A apresenta uma zona mais clara no seu centro, chamada de
banda H. Como a alternância das bandas se repete ao longo da miofibrila, foi estabelecida
uma unidade de repetição denominada sarcômero (Figura 12-4). Cada sarcômero possui
2,2 mm de comprimento e compreende a parte da miofibrila contida entre duas linhas Z,
261
sendo constituído, portanto, de uma banda A no meio de duas hemibandas I.
Figura 12-5 Esquema mostrando a estrutura da molécula de miosina II e como

diversas moléculas se arranjam formando uma estrutura bipolar.
Quando é examinada a ultraestrutura da miofibrila, observa-se que esta contém

filamentos finos de actina com proteínas associadas e filamentos grossos de miosina,
organizados simétrica e paralelamente, os quais são parcialmente sobrepostos, originando
a estriação. Assim, o encurtamento do sarcômero resulta do deslizamento dos filamentos
de miosina pelos filamentos de actina, sem mudança do seu comprimento.
Os filamentos de miosina possuem uma cabeça constituída por miosina II (Figura 12-5).
Durante a contração, a cabeça globular ou domínio motor da miosina II liga-se aos
filamentos de actina e hidrolisa ATP. Cada molécula de actina (actina G) do filamento
de actina (actina F) pode se ligar a uma cabeça de miosina, formando um complexo.
O diâmetro dos filamentos de actina é de apenas 5-8 nm e estes são constituídos por
monômeros de actina G, polimerizados de maneira a formarem uma estrutura quaternária
fibrosa que lembra um colar de pérolas enrolado helicoidalmente (como estudado no
Capítulo 6).
A molécula de miosina II possui duas cabeças e uma longa cauda em forma de bastão,
sendo que cada cabeça apresenta atividades ATPásica e motora. A miosina II é formada
por duas cadeias pesadas idênticas, e cada uma das quais forma, na sua extremidade
aminoterminal, um domínio motor (cabeça), enquanto a metade carboxiterminal forma
uma a-hélice estendida, mas que se enrola helicoidalmente com a a-hélice da outra
cadeia pesada, formando-se, assim, um dímero estável com duas cabeças e uma única
cauda em forma de bastão. A cabeça é também chamada de meromiosina pesada,
enquanto a cauda, de meromiosina leve. Graças à cauda, duas moléculas de miosina
II podem associar-se constituindo filamentos bipolares de miosina II e, depois, mais
filamentos podem agregar-se. Isso é útil levando em consideração que a miosina fará
que filamentos de actina se deslizem interagindo com eles, em direções opostas. Todas
as miosinas hidrolisam ATP para se mover ao longo dos filamentos de actina, da extre-
midade “menos” para a extremidade “mais”. As extremidades “mais” dos filamentos
262
de actina estão inseridas na linha Z, enquanto as extremidades “menos” se dirigem para
Tecido Muscular 12
Figura 12-6 Complexo actina-troponina-tropomiosina.
o centro da banda A. Os filamentos grossos de miosina possuem uma região central a

partir da qual as cabeças de miosina se dirigem para ambas as direções.
Outra proteína que interage com os filamentos de actina nas miofibrilas é a tropomiosi-
na, chamada assim pela sua semelhança com a miosina II e a troponina. A tropomiosina
é uma proteína rígida em forma de bastão formada por um dímero constituído por duas
cadeias a-helicoidais que se enrolam uma ao redor da outra, como ocorre com a cauda da
miosina II. A ligação da tropomiosina aos filamentos de actina os enrijece, além de inibir
a ligação de filamina e de aumentar a capacidade de ligação de miosina II. A troponina
é um complexo formado por três subunidades: T, I e C, assim denominadas por se unir
à tropomiosina, ser inibitória e se ligar ao cálcio, respectivamente (Figura 12-6).
Entretanto, a disposição dos filamentos de actina e miosina para constituírem as miofi-
brilas, bem como a disposição destas na fibra muscular, depende também da presença de
proteínas acessórias. Os filamentos de actina estão ligados, na sua extremidade “mais”,
à linha Z, na qual existe uma malha quadriculada onde estão presentes proteínas como a
a-actinina. Já dentro do sarcômero existem duas proteínas grandes, a titina e a nebulina,
associadas aos filamentos de actina e de miosina. A titina tem suas moléculas em forma
de corda, estendendo-se desde o filamento grosso até a linha Z, sendo sua função a de
atuar como molas, mantendo os filamentos de miosina centralizados no sarcômero. A
nebulina é constituída pela repetição de sequências de 35 aminoácidos, associando-se
aos filamentos de actina. Esta molécula serve como um modelo que auxilia a regulação
do comprimento do filamento de actina (Figura 12-7).
As miofibrilas ligam-se entre elas, lado a lado, por filamentos intermediários de
desmina. O conjunto de miofibrilas como um todo é fixado a proteínas integrais da
membrana plasmática por meio de proteínas como a distrofina, uma proteína alongada 263
Figura 12-7 Organização molecular do sarcômero.
e flexível que liga a actina ao sarcolema. Esta ligação estabiliza o sarcolema durante as
tensões sofridas por este durante a contração muscular. Esta proteína está ausente nos
pacientes com distrofia muscular.
Mecanismo de contração muscular esquelética

A contração muscular começa quando a cabeça de miosina hidrolisa ATP, dissociando-se
este em dois produtos, difosfato de adenosina (ADP) e Pi, o qual gera uma série ordenada
de alterações na conformação da miosina. Como resultado disso, parte da energia liberada
é acoplada à produção de movimento.
Quando o músculo esquelético recebe um estímulo vindo de um nervo motor, dis-
para-se um potencial de ação na membrana plasmática da célula (fibra) muscular. Essa
excitação elétrica se espalha pelas dobras da membrana que constituem o sistema de
túbulos “T” (transversos). O sinal atravessa um pequeno espaço e alcança o retículo
sarcoplasmático adjacente constituindo a tríade. Grandes canais liberadores de cálcio
estendem-se a partir da membrana do retículo sarcoplasmático, conectando-se com a
membrana do túbulo “T”, onde proteínas sensíveis à voltagem são ativadas pelo potencial
de ação que está chegando. Essas proteínas provocam a abertura de alguns dos canais de
Ca+2, após o que o Ca+2 é liberado do retículo sarcoplasmático, provocando a abertura
de mais canais de cálcio, espalhando-se a resposta (Figura 12-8). A entrada de grande
quantidade de Ca+2 no citoplasma inicia a contração das miofibrilas: o Ca+2 age sobre a
troponina C, que se deforma, causando mudança de posição da troponina I e a separação
da tropomiosina da actina, expondo os sítios de ligação para miosina nos filamentos
finos. Com isso as cabeças de miosina se contactam com os filamentos de actina.
Uma molécula de ATP se liga a uma parte da cabeça de miosina pelo lado oposto à
face voltada para o filamento de actina, causando uma leve mudança na conformação
dos domínios no sítio de ligação à actina, separando-se levemente a cabeça de miosina
do filamento. Nesse momento a cabeça se desloca ao redor de 5 nm no sentido da ex-
264 tremidade “mais” do filamento, isto é, no sentido da linha Z do sarcômero, aumentando
Tecido Muscular 12
Figura 12-8 Sequência de eventos durante o estímulo da contração muscular,

partindo do impulso nervoso até a disponibilização de cálcio para as miofibrilas.
o ângulo da cabeça com a cauda (que era ângulo reto) para um pouco mais de 90°. Com
isso ocorre hidrólise do ATP, porém os seus produtos ADP e Pi permanecem firmemente
ligados à cabeça de miosina. Entretanto, a cabeça liga-se ao filamento por meio de uma
ligação fraca que promove a liberação do Pi, aumentando a força de ligação da cabeça
com o filamento de actina, produzindo-se o movimento de potência pelo qual a cabeça
readquire sua posição (e angulação) original. Como esta está ligada ao filamento,
sua “dobra” para a angulação original desloca o filamento no sentido da extremidade
“menos”, terminando um ciclo de contração. Com o movimento, a cabeça perde o ADP,
retornando tudo ao momento inicial de um novo ciclo (Figura 12-9).
Dessa maneira, a cabeça de miosina “caminha” ao longo do filamento de actina em
uma única direção, no sentido da extremidade “mais” deste, ou seja, aproximando-se da
linha Z (Figura 12-10). Como cada filamento de miosina possui ao redor de 300 cabeças, 265
Figura 12-9 Esquemas mostrando a relação dos filamentos do citoesqueleto durante

a contração muscular, com a “dobra” da cabeça de miosina e a mudança conformacional
das moléculas de troponina e tropomiosina.
cada cabeça realiza cinco ciclos de contração por segundo, fazendo os filamentos de
actina e miosina deslizarem com uma velocidade de 15 nm/s.
Todas as miofibrilas se contraem ao mesmo tempo porque o sinal proveniente da
membrana plasmática da célula muscular é transmitido, via túbulos “T” e retículo
sarcoplasmático, num intervalo de milissegundos para cada sarcômero. O aumento da
concentração do Ca+2 é transitório, pois este é recaptado para o retículo sarcoplasmático
por uma Ca+2-ATPase existente na membrana do retículo. Aproximadamente em 30
milissegundos a concentração de Ca+2 no citoplasma alcança níveis de repouso, com o
266
qual as miofibrilas relaxam.
Tecido Muscular 12
Figura 12-10 Aspecto dos sarcômeros no músculo estirado e contraído. Observar

que no músculo contraído as regiões onde se situam as cabeças de miosina (em azul) se
aproximam do disco Z.
Túbulos “T” e tríade

Como já mencionado, a saída de Ca+2 estocado no retículo sarcoplasmático inicia a
contração muscular. A despolarização da membrana do retículo sarcoplasmático é, en-
tretanto, estimulada pela despolarização do sarcolema. Isso requer a proximidade tanto
das miofibrilas com as cisternas tubulares de retículo sarcoplasmático, como da mem-
brana destas com o sarcolema. Para cumprir esse requerimento, o sarcolema se invagina
profusamente, formando o chamado sistema de túbulos transversais ou sistema T.
Essa ramificação do sarcolema é tal que os túbulos T chegam a todas as miofibrilas, nos
limites entre as bandas A e I dos sarcômeros. Em cada lado de cada túbulo T existe uma
expansão ou cisterna terminal de retículo sarcoplasmático, constituindo-se um complexo
conhecido como tríade (Figura 12-11).
Outros componentes do sarcoplasma

O sarcoplasma contém pequenas quantidades de retículo endoplasmático rugoso e
ribossomos, porém abundantes mitocôndrias. Estas estão localizadas em maior número 267
Figura 12-11 Disposição das tríades, estruturas formadas pelos túbulos T e cisternas
do retículo sarcoplasmático adjacentes, no interior de uma fibra muscular.
nas regiões das tríades e das placas motoras e ocupam ao redor de 2% do volume do
sarcoplasma.
Um componente abundante nas fibras musculares estriadas é o glicogênio, disposto
em grânulos que constituem 0,5%-1% do peso do músculo. O glicogênio representa
depósito de energia para a contração muscular. A mioglobina também está presente em
consideráveis quantidades por ser uma proteína que armazena oxigênio e é a responsável
pela cor vermelho-escura dos músculos, especialmente aqueles que contêm as chama-
das fibras do tipo I, que se contraem continuamente; nestas fibras a energia é obtida
principalmente da fosforilação oxidativa dos ácidos graxos. Nos músculos em que a
quantidade de mioglobina é menor, a cor é vermelho-clara; estas são as fibras do tipo II,
que se contraem rápida, porém descontinuamente. Os músculos estriados esqueléticos
humanos possuem proporções diferentes dos diferentes tipos de fibras.
Unidade motora
Uma fibra nervosa pode inervar entre uma e 160 ou mais fibras musculares estriadas
esqueléticas, constituindo uma unidade motora. Assim, várias fibras nervosas podem
inervar um mesmo músculo, o qual estaria então constituindo várias unidades motoras.
Essa característica determina que, em um dado músculo, algumas fibras possam se con-
trair, enquanto outras possam permanecer relaxadas. Por essa razão o grau de contração
268
de um músculo é determinado pelo número de unidades motoras acionadas e o tamanho
Tecido Muscular 12
Figura 12-12 Placas motoras ou junções neuromusculares em duas fibras musculares.
de cada unidade, ou seja, pelo número de fibras musculares que se contraem. Por isso,
quanto maior o número de unidades motoras de um músculo, maior a precisão dos
movimentos gerados por este, enquanto um músculo com menor número de unidades
motoras contrair-se-á de maneira menos precisa, porém mais potente.
No local da inervação, o nervo perde sua bainha de mielina e forma uma dilatação
que se localiza em uma depressão da superfície da fibra muscular, estabelecendo, com
o sarcolema desta região, a placa motora, um tipo especializado de sinapse química
chamado também de junção neuromuscular (Figura 12-12). Quando o impulso nervoso
vindo pela fibra do nervo motor atinge o terminal do nervo, despolariza a membrana
do terminal. Essa despolarização abre transitoriamente canais de Ca+2 controlados por
voltagem nessa membrana. Como a concentração de Ca+2 é 1.000 vezes maior fora da
célula, entra Ca+2 no terminal nervoso. O aumento da concentração de Ca+2 no citosol
do terminal nervoso dispara a liberação do neurotransmissor acetilcolina, que se difunde
pela fenda sináptica. O neurotransmissor descarregado na fenda sináptica vai prender-se
nos receptores de acetilcolina do sarcolema, ficando este mais permeável ao sódio,
resultando na despolarização da membrana (Figura 12-13).
O receptor de acetilcolina é composto de cinco polipeptídios transmembrana dis-
postos em anel ao redor de um canal transmembrana preenchido por água: dois poli-
peptídios são de um tipo e os outros três, de tipos diferentes, codificados por quatro
genes distintos. Como estes são muito semelhantes nas suas sequências, acredita-se
que os quatro evoluíram de um único gene ancestral. Cada um dos dois polipeptídios
idênticos do pentâmero tem um sítio ligador para acetilcolina. Quando duas moléculas
de acetilcolina ligam-se ao pentâmero, introduzem uma mudança conformacional
que abre o canal, que permanece aberto por cerca de 1 milissegundo e então se fecha. 269
Figura 12-13 Estrutura da placa motora e liberação do neurotransmissor acetilcolina

na junção neuromuscular.
Subsequentemente, as moléculas de acetilcolina dissociam-se do receptor, sendo hi-

drolisadas pela acetilcolinesterase presente na junção neuromuscular. Com isso, o
receptor reverte ao seu estado de repouso.
A abertura dos canais nos receptores de acetilcolina permite a entrada (influxo) de
Na+, que leva à despolarização local da membrana da fibra muscular. Essa despolari-
zação abre canais de Na+ controlados por voltagem, permitindo a entrada de mais Na+,
despolarizando-se ainda mais a membrana plasmática da fibra, despolarização que se
propaga por toda ela. Essa despolarização chega às regiões dos túbulos T, causando a
abertura transitória de canais de liberação de Ca+2 na membrana do retículo sarcoplas-
mático adjacente, na tríade, e desencadeia o mecanismo de contração muscular.
Há substâncias que podem afetar a transmissão sináptica na junção neuromuscular,
como no caso da toxina botulínica. Esta toxina produzida pela bactéria Clostridium
botulinum se liga à membrana pré-sináptica e impede a liberação de acetilcolina. Nos
casos de intoxicação alimentar por essa toxina, ocorrem paralisia muscular e disfunção
do sistema nervoso autônomo. Além disso, o uso terapêutico dessa substância tem sido
difundido em casos em que a paralisia muscular local controlada é necessária. Para esta
finalidade é também utilizado o curare, substância que se liga ao receptor de acetilcolina,
bloqueando-o (Figura 12-14).
Fuso neuromuscular
A posição dos membros do aparelho locomotor e o estado de contração dos diversos
270
músculos do corpo são continuamente controlados pelo sistema nervoso central (SNC)
Tecido Muscular 12
Figura 12-14 Representação do mecanismo de ação da toxina botulínica e do curare.
por meio da propriocepção. Para isso os músculos possuem uma estrutura sensorial
denominada fuso neuromuscular.
Cada fuso neuromuscular é composto por um conjunto de 12 a 14 fibras mus-
culares estriadas e fibras nervosas motoras e sensitivas. No centro do fuso há uma
ou mais fibras musculares intrafusais especializadas, que são cercadas pelas
demais fibras musculares extrafusais não especializadas. As fibras intrafusais
são inervadas pelos neurônios motores gama, enquanto as extrafusais recebem
inervação de neurônios motores alfa (Figura 12-15).
As terminações nervosas sensoriais presentes nas fibras intrafusais percebem o grau
de tensão e o comprimento do músculo. Na contração muscular, o músculo é encurtado,
o fuso neuromuscular se relaxa e não sofre tensão. Neste momento, os neurônios-gama
são ativados e estimulam a contração dos polos do fuso, o que estimula o estiramento do
músculo.
Além do fuso neuromuscular, estruturas denominadas órgãos tendinosos de Golgi
localizadas nas fibras extrafusais transmitem ao SNC informações sobre a força de con-
tração e o estiramento muscular.
A percepção da posição e do comprimento dos músculos pelos fusos neuromusculares
e órgãos tendinosos de Golgi promove a alternância de estímulos de contração e es-
tiramento, permitindo o controle da postura corporal e dos movimentos.
Músculo Estriado Cardíaco

O músculo cardíaco é também estriado, mas possui células menos alongadas do que
as do músculo esquelético. A contração do músculo cardíaco é involuntária, vigorosa 271
Figura 12-15 Estrutura e inervação de um fuso neuromuscular.
e rítmica. O músculo cardíaco constitui o miocárdio do coração. Suas fibras correm

em várias direções, algumas delas apoiando-se no esqueleto fibroso, que fica na região
central do coração.
Célula muscular cardíaca

As células do músculo cardíaco também possuem estriações transversais. Entretanto,
diferentemente das fibras musculares esqueléticas, as cardíacas não são multinucleadas,
possuindo apenas um ou, às vezes, dois núcleos, localizados centralmente. As células
272
musculares cardíacas são alongadas e ramificadas, anastomosando-se irregularmente.
Tecido Muscular 12
Figura 12-16 O músculo estriado cardíaco apresenta células com aparência estriada,
com um ou dois núcleos.
Estão envolvidas por um delicado tecido conjuntivo que é equivalente ao endomísio do

músculo esquelético e que aloja uma rica rede de finos capilares sanguíneos.
O número de mitocôndrias presentes no músculo cardíaco é maior do que no es-
quelético. Dado o intenso metabolismo aeróbio do músculo cardíaco, as mitocôndrias
ocupam cerca de 40% do volume citoplasmático. A fonte principal de energia para o
músculo cardíaco são os ácidos graxos, trazidos pelas lipoproteínas do sangue. Assim,
as células do músculo cardíaco armazenam no seu citoplasma abundantes gotículas
lipídicas contendo triglicerídeos.
Discos intercalares
Como as células musculares cardíacas se anastomosam, nas regiões de contato entre
elas aparecem linhas transversais fortemente coradas chamadas de discos intercalares
(Figura 12-16). Estes representam junções intercelulares formadas em linha reta ou com
aspecto de escada entre as extremidades de duas células musculares cardíacas. Estão
localizados nestas regiões dois tipos juncionais: aderentes e comunicantes. As junções
aderentes incluem tanto zônula de adesão como desmossomos. Na zônula de adesão,
que contém a-actinina e vinculina, ancoram-se os filamentos de actina dos sarcômeros
terminais. Os desmossomos exercem forte adesão entre as células, mantendo-as unidas
mesmo durante a contração do músculo cardíaco. As junções comunicantes se situam
na porção longitudinal da célula e são responsáveis pela continuidade iônica das células
273
adjacentes e a contração sincrônica do músculo.
Figura 12-17 Estrutura da célula muscular cardíaca.
O arranjo do aparato contrátil das células musculares cardíacas é idêntico ao das fibras
musculares esqueléticas, ou seja, os filamentos de actina e miosina do citoesqueleto e
demais proteínas se organizam formando sarcômeros (Figura 12-17).
Miofibrilas e túbulos “T” no músculo cardíaco

As miofibrilas do músculo cardíaco, quanto à sua composição, são praticamente iguais
às do músculo esquelético. Entretanto, tanto o sistema T como o retículo sarcoplasmático
não são tão organizados nem abundantes, embora na musculatura dos ventrículos os
túbulos T sejam mais numerosos do que no músculo esquelético. No músculo cardíaco,
os túbulos T são encontrados ao nível da linha Z, e não na junção das bandas A e I, como
no esquelético. Como o retículo sarcoplasmático não é tão desenvolvido, os túbulos T
nem sempre estão associados a duas expansões deste, mas apenas a uma, razão pela qual
são mais frequentes as díades do que as tríades.
Mecanismo de contração cardíaca

Uma vez que consiste em um músculo de contração rítmica, o controle destas contrações
ocorre pela importação e liberação de determinados íons para a contração sistólica e o
relaxamento diastólico. A porção longitudinal do sarcolema apresenta os transportadores
canal de Ca+2, canal de Na + , canal de K+ regulado por voltagem, que regulam os
níveis intracelulares dos íons Na+ e K + , além de receptores b-adrenérgicos. O trans-
porte ativo de íons Ca+2 para o retículo sarcoplasmático pela bomba Ca+2-ATPase é con-
trolado pela proteína fosfolamban. Esta proteína é regulada pelo hormônio da tireoide, e
274
a diminuição dos níveis desta proteína ou mesmo sua ativação pode acarretar insuficiência
Tecido Muscular 12
Figura 12-18 Músculo liso. As células musculares são alongadas, mononucleadas

e possuem o núcleo também alongado.
cardíaca. O hipertireoidismo provoca diminuição da frequência e débito cardíaco devido

às mudanças na quantidade de fosfolamban.
Músculo liso
Diferentemente dos dois tipos anteriores de tecido muscular, o músculo liso não apresenta
estriação. Está presente nas paredes contráteis do tubo digestório, do útero, das paredes
das artérias e em outras estruturas que precisam de contração lenta e sustentada. Suas
células são longas, porém afiladas nas suas extremidades, apresentando um único núcleo
central alongado (Figuras 12-18 e 12-19). O tamanho das células varia, sendo muito
pequenas nas paredes dos vasos sanguíneos (20 mm) e muito grandes nas paredes do útero
grávido (500 mm). Todavia, em algumas ocasiões, como na gravidez, são aumentados
tanto o número das células como o tamanho destas.
Célula muscular lisa

As células musculares lisas são revestidas por uma lâmina basal e são mantidas juntas
por uma delicada rede de fibras reticulares. O sarcolema apresenta grande quantidade
de cavéolas em diferentes estágios de formação, que funcionam como um “túbulo T”
rudimentar, e transmitem sinais de despolarização ao retículo sarcoplasmático. Em 275
Figura 12-19 Células musculares lisas na região central de uma vilosidade do

intestino delgado.
algumas regiões, estabelecem-se junções comunicantes entre duas células, as quais

participam da transmissão do impulso de uma célula para outra. O sarcoplasma apresenta
algumas mitocôndrias, cisternas de retículo endoplasmático rugoso e complexo de
Golgi pouco desenvolvidos, bem como poucos grânulos de glicogênio. Além da sua
capacidade contrátil, as células musculares lisas sintetizam também colágeno do tipo
III, fibras elásticas e proteoglicanos.
Os filamentos de actina e miosina das células musculares lisas não estão organizados
como nos músculos esquelético e cardíaco, razão da ausência de estriação. No mús-
culo liso, os feixes de miofilamentos se cruzam em todas as direções, formando uma
verdadeira trama tridimensional. Os filamentos de actina possuem 5-7 nm de diâmetro,
enquanto os de miosina II apresentam 12-16 nm. Associada à actina está a tropomiosina,
mas não a troponina. Entretanto a contração no músculo liso ocorre por deslizamento
dos filamentos, como ocorre nos músculos estriados, mas com algumas diferenças no
mecanismo: o processo também se inicia pela entrada de Ca+2 no sarcoplasma; porém,
aqui, a miosina só interage com a actina quando ela, a miosina, está fosforilada. Devido
276 à falta de troponina (troponina C), o Ca+2 que entra no citosol forma complexos com a
Tecido Muscular 12
Figura 12-20 As células musculares lisas se comunicam entre si por junções

comunicantes. Os filamentos de actina do citoesqueleto são ancorados a corpos densos
na membrana plasmática e no citoplasma.
calmodulina, uma proteína com afinidade por este íon e que participa da contração em
células não musculares. Os complexos Ca+2-calmodulina ativam a quinase da cadeia
leve de miosina, enzima que catalisa a fosforilação da miosina, mudando a conformação
da cabeça de miosina, resultando no deslizamento dos filamentos de actina, contraindo-se
a célula e, portanto, o músculo liso. Como as células musculares lisas não possuem
sistema T e seu retículo sarcoplasmático é muito reduzido, elas não estocam Ca+2,
como ocorre nos músculos estriados. A entrada de Ca+2 ocorre por meio de numerosas
vesículas de pinocitose.
Além dos filamentos de actina e miosina, as células musculares lisas contêm filamentos
intermediários de desmina, embora as células do músculo liso dos vasos sanguíneos
possuam também vimentina associada à desmina.
Umas estruturas características das células musculares lisas são os corpos densos, loca-
lizados tanto associados a regiões do sarcolema como presentes no interior do sarcoplas-
ma. Estes contêm a-actinina, sendo semelhantes à linha Z dos músculos estriados e ser-
vindo de ponto de ancoragem durante a contração muscular (Figuras 12-20 e 12-21).
A inervação do músculo liso provém basicamente do sistema nervoso autônomo. Os
axônios penetram no músculo e terminam formando dilatações a distâncias variáveis
(10-100 nm) das células musculares lisas. Nessas dilatações existem vesículas sinápticas
contendo os neurotransmissores acetilcolina (terminações colinérgicas) ou noradrenalina
(terminações adrenérgicas). Estas terminações têm efeito antagônico; porém esse efeito
não é o mesmo: enquanto para um dado músculo as terminações colinérgicas estimulam
e as adrenérgicas inibem a contração, para outros o efeito é inverso. 277
Figura 12-21 Aspecto da célula muscular lisa não contraída e, abaixo, a célula
contraída. Na contração, os corpos densos se aproximam.
Regeneração muscular
A regeneração não é uma característica notável no tecido muscular. O músculo cardíaco
não se regenera, enquanto esta capacidade é muito limitada no músculo estriado esque-
lético. Entretanto o músculo liso, sim, possui capacidade regenerativa.
No músculo estriado esquelético existem algumas células presentes dentro da lâ-
mina basal que rodeia as fibras, as quais são chamadas de células-satélites. Estas são
mononucleadas e fusiformes, sendo consideradas mioblastos mitoticamente quies-
centes. Quando ocorre uma lesão no músculo esquelético, estas células são ativadas e
expressam o fator de transcrição MyoD, que estimula seu retorno ao ciclo celular e,
com isso, ocorre a proliferação destas células. As novas células se fundem às fibras mus-
culares preexistentes para formar novas fibras musculares (Figura 12-22). Acredita-se
que estas células possam ser ativadas após trauma ou sob estímulos constantes, como
os exercícios físicos intensos. Assim, elas contribuiriam para a hipertrofia muscular
resultante da atividade física.
Já o músculo liso responde melhor a estímulos, entrando em mitose. No músculo liso
presente nas paredes dos vasos sanguíneos a regeneração é possível também graças a
células presentes nestes locais, denominadas pericitos, as quais entram em mitose e
originam novas células musculares lisas.
278
Tecido Muscular 12
Figura 12-22 Mecanismo pelo qual a célula-satélite se incorpora ao músculo estriado

esquelético em regeneração.
279
Leitura adicional
Aoki MS, Miyabara EH, the size of the locomotor Sorrentino V. Sarcoplasmic
Soares AG, Saito ET, cell. J Biochem Cell Biol reticulum: Structural
Moriscot AS. mTOR 2010;42:1376-79. determinants and protein
pathway inhibition attenuates Knight JDR, Kothary R. dynamics. Int J Biochem
skeletal muscle growth The myogenic kinome: Cell Biol 2011;43:1075-78.
induced by stretching. Cell protein kinases critical Vierck J, O’Reilly B, Hossner
Tissue Res 2006;324:149-56. to mammalian skeletal K, Antonio J, Byrne K,
Glass DJ. Skeletal muscle myogenesis. Skel Muscle Bucci L, Dodson M. Satellite
hypertrophy and atrophy 2011;1:29-47. cell regulation following
signaling pathways. Int Kresh JY, Chopra A. myotrauma caused by
J Biochem Cell Biol Intercellular and extracellular resistance exercise. Cell Biol
2005;37:1974-84. mechanotransduction in Int 2000;24:263-72.
Karagounis LG, Hawley JA. cardiac myocytes. Eur J
Skeletal muscle: Increasing Physiol 2011;462:75-87.
280
Tecido Nervoso 13
28
Sumário
Os Neurônios 282
Corpo Celular ou Pericário 284
Dendritos 286
Axônio 286
Fibras Nervosas Mielínicas e Amielínicas 287
Histofisiologia do Neurônio 291
Condução do Impulso Nervoso 291
Neurotransmissores e Sinapses 293
Neuroglia 296
Células 297
Astrócitos 297
Oligodendrócitos e Células de Schwann 299
Microglia 299
Células Ependimárias 299
Sistema Nervoso Central 299
Sistema Nervoso Periférico 303
Gânglios 304
O tecido nervoso é o responsável por detectar e processar estímulos de diversas naturezas

que provêm tanto do ambiente externo quanto do interior do organismo. As células
do tecido nervoso também são responsáveis por coordenar, direta ou indiretamente, o
funcionamento dos órgãos e suas diversas funções.
O tecido nervoso é o conjunto de células que compõem o sistema nervoso. No orga
nismo, o sistema nervoso se divide em sistema nervoso central (SNC), que é formado 281
por encéfalo, medula espinhal e porção neural do olho (retina), e sistema nervoso
periférico (SNP), formado por nervos e gânglios.
As células que compõem o tecido nervoso são os neurônios as células da glia,
e, dependendo do sistema (central ou periférico), estas apresentam denominações e
características específicas. No SNC, as diferentes partes dos neurônios se localizam em
regiões diferentes dos órgãos. No cérebro, por exemplo, os corpos celulares ou pericários
dos neurônios (parte da célula onde se situa o núcleo) são localizados na substância
cinzenta, enquanto seus axônios são localizados na substância branca.
Os neurônios
As células que representam a unidade funcional do sistema nervoso são os neurônios,
cuja tarefa fundamental é receber, conduzir e transmitir sinais. Para isso eles apresentam
regiões diferentes de seu citoplasma responsáveis por funções distintas. A porção do
neurônio cujo citoplasma possui o núcleo celular é chamada de pericário, enquanto
sua membrana plasmática apresenta uma série de prolongamentos. Estes são divididos
em dois grupos: os dendritos, que são numerosos prolongamentos arranjados como
galhos de uma árvore, responsáveis em receber os estímulos do ambiente e também de
outros neurônios; e o axônio, que é, na maioria dos casos, um prolongamento único,
que conduz impulsos e transmite informações para outros neurônios ou para células de
outros tecidos.
A superfície dos dendritos apresenta estruturas protrusas denominadas espinhas den-
dríticas, onde são estabelecidas as conexões sinápticas com outro neurônio. O axônio
dos neurônios geralmente apresenta uma ramificação terminal, a qual é denominada
telodendro. As porções terminais de cada ramificação do telodendro apresentam uma
dilatação, que é denominada botão sináptico (Figura 13-1).
As dimensões dos neurônios e dos seus prolongamentos são muito variáveis. O corpo
celular pode ser esférico, piriforme ou anguloso. De acordo com a morfologia dos
neurônios, eles podem ser classificados de maneiras diferentes. Os neurônios multi-
polares apresentam numerosos dendritos originados do pericário e geralmente apenas
um axônio, o qual pode alcançar até 1 metro de comprimento. Os neurônios bipolares
têm apenas um dendrito e um axônio; além disso, alguns neurônios apresentam um só
prolongamento originando-se do pericário, o qual logo se divide em dois, dirigindo-se
um para o SNC e outro para o SNP, denominando-se neurônios pseudounipolares.
Os neurônios bipolares localizam-se nos gânglios coclear e vestibular, na retina e na
mucosa olfatória. Os neurônios pseudounipolares aparecem na vida embrionária como
neurônios bipolares, mas logo os dois prolongamentos se aproximam e fundem. Portanto,
no organismo adulto, são encontrados nos gânglios espinhais, que são gânglios sensitivos
(Figura 13-2).
Os neurônios também são classificados pela sua função: os neurônios motores con
trolam órgãos efetores como glândulas e músculos; os neurônios sensoriais recebem
estímulos sensoriais tanto do meio externo como do próprio organismo. Os interneu-
282
rônios estabelecem a conexão entre diferentes neurônios.
Tecido Nervoso 13
Figura 13-1 Estrutura do neurônio. A bainha de mielina não faz parte do neurônio, ela
envolve o axônio e é formada por outras células.
283
Figura 13-2 Tipos de neurônio de acordo com a morfologia.
Corpo Celular ou Pericário

O corpo celular ou pericário é o centro trófico do neurônio. No pericário está contido o
núcleo, esférico e pouco corado devido à alta atividade sintética, que determina que os
cromossomos estejam muito distendidos. O núcleo tem apenas um nucléolo, e próximo
a ele pode-se observar a cromatina sexual em indivíduos do sexo feminino.
O citoplasma do pericário possui retículo endoplasmático rugoso muito desenvolvido,
constituído por numerosas cisternas paralelas, entre as quais existem numerosos polirri
bossomos livres. Esses componentes resultam em intensa basofilia nos cortes examinados
ao microscópio de luz, ocorrendo como manchas chamadas de corpúsculos de Nissl,
abundantes principalmente nos neurônios motores. No pericário também está presente
o complexo de Golgi, localizado ao redor do núcleo (Figuras 13-3 a 13-5).
São característicos nos neurônios, tanto no pericário como nos prolongamentos, os
neurofilamentos, filamentos intermediários de 10 nm de diâmetro, bem como micro-
túbulos.
O citoplasma do pericário apresenta, às vezes, grânulos de melanina, embora sua
função nestas células seja desconhecida (Figura 13-6), bem como lipofucsina, pigmento
de cor parda que contém lipídios, originado de resíduos de material parcialmente digerido
por lisossomos. A lipofucsina se acumula com o decorrer da idade.
Figura 13-3 Estruturas encontradas em parte de um neurônio e componentes

284 citoplasmáticos do pericário.
Tecido Nervoso 13
Figura 13-4 Parte do pericário de um neurônio, onde se observam o núcleo,

corpúsculos de Nissl e complexo de Golgi. Microscopia eletrônica de transmissão.
(Cortesia do Dr. Jarbas A. Bauer.)
Figura 13-5 Pericário de um neurônio motor da medula espinhal, no citoplasma, no

qual é possível visualizar os corpúsculos de Nissl. 285
Figura 13-6 Pericários contendo grânulos de melanina no citoplasma.
Dendritos
Os dendritos são prolongamentos que se originam no pericário, cuja principal
função é aumentar consideravelmente a superfície celular para esta receber impulsos
trazidos por numerosos terminais axônicos. Os dendritos ramificam-se muito, como
galhos de uma árvore, tornando-se a cada vez mais finos nas extremidades. Apre
sentam pequenas projeções citoplasmáticas chamadas de espinhos ou gêmulas, que
correspondem a locais de contato sináptico. O citoplasma da região dos dendritos
próxima ao pericário apresenta composição semelhante à do pericário, exceto pela
ausência de aparelho de Golgi.
Axônio
O axônio é uma projeção única do neurônio, com diâmetro uniforme e muito longo,
podendo alcançar até 1 metro de comprimento. Origina-se de uma estrutura piramidal
do corpo celular, chamada de cone de implantação, a qual é pobre em retículo endo
plasmático rugoso e em polirribossomos. A porção inicial do axônio, próxima do cone
de implantação, denomina-se segmento inicial e recebe numerosos estímulos a partir
dos quais pode originar-se um potencial de ação. Já a porção final do axônio é muito
ramificada e chama-se telodendro.
O citoplasma contido no axônio denomina-se axoplasma e apresenta poucas organelas,
como mitocôndrias e cisternas de retículo endoplasmático liso, porém possui abundantes
microtúbulos e neurofilamentos. A presença desses neurofilamentos é devida ao intenso
tráfego de moléculas e organelas ao longo do axônio. As moléculas proteicas sintetizadas
286
no pericário migram pelos axônios, constituindo o fluxo anterógrado. Consequentemente
Tecido Nervoso 13
Figura 13-7 Transporte de vesículas contendo neurotransmissores até o botão sináptico

do neurônio. O conteúdo da vesícula é liberado na fenda sináptica e a membrana da
vesícula é incorporada ao axolema ou retorna ao pericário, executando a trajetória inversa.
existe também o transporte de substâncias em sentido contrário, o fluxo retrógrado,

que leva diversas moléculas para serem reutilizadas no pericário ou material captado
por endocitose. A membrana plasmática do axônio chama-se axolema.
Sobre os microtúbulos transitam as proteínas motoras dineína, que realiza o fluxo
retrógrado, e cinesina, que leva o fluxo anterógrado. Como ambas são trifosfatases
de adenosina (ATPases), hidrolisam trifosfato de adenosina (ATP), liberando energia
(Figura 13-7).
Fibras Nervosas Mielínicas e Amielínicas

Uma fibra nervosa é constituída por um axônio e suas bainhas envoltórias. Os grupos
de fibras nervosas formam os feixes ou tratos no SNC e os nervos no SNP.
Todos os axônios, no organismo adulto, estão envolvidos por dobras únicas ou múlti
plas formadas pelas chamadas células envoltórias. No SNC estas células são os oli-
godendrócitos (Figura 13-8), enquanto no SNP são as células de Schwann. Quando
um axônio, geralmente de pequeno calibre, é rodeado por apenas uma dobra da célula
envoltória, constitui uma fibra nervosa amielínica (Figura 13-9). Por outro lado, os
axônios mais calibrosos são geralmente envolvidos por uma dobra enrolada em espiral
em torno dele, nas quais se deposita um complexo lipoproteico, a bainha de mielina,
razão pela qual estas fibras chamam-se fibras nervosas mielínicas. Por ter a mielina
natureza lipoproteica, esta é removida durante os processamentos histológicos de rotina,
observando-se, nos cortes corados com hematoxilina-eosina (HE), um espaço, ou seja, 287
Figura 13-8 A. Os prolongamentos do oligodendrócito formam as bainhas de mielina

de fibras nervosas do sistema nervoso central. B. Abundantes neurofilamentos estão
presentes no prolongamento do oligodendrócito. Microscopia eletrônica de transmissão.
(Cortesia do Dr. Jarbas A. Bauer.)
a imagem negativa da mielina. Entretanto, na microscopia eletrônica, em que é usado

o tetróxido de ósmio que fixa os lipídios, a mielina é observada como depósito muito
elétron-opaco.
A bainha de mielina é descontínua, interrompendo-se a intervalos regulares, cons
tituindo os nódulos de Ranvier. A região em que o axônio possui bainha de mielina
denomina-se internódulo e tem cerca de 1 mm de comprimento. Como o espiral
enrolado ao redor do axônio é formado pela célula de Schwann (cada internódulo é
formado por uma célula de Schwann), as bordas do sulco denominam-se mesaxônio,
havendo, portanto, um mesaxônio interno e um externo. O número de voltas em es
piral determina a espessura da bainha de mielina, sendo que regularmente aparecem
umas fendas, denominadas incisuras de Schmidt-Lantermann, onde o citoplasma
da célula de Schwann permaneceu durante o enrolamento, não sendo ocupado por
mielina. O núcleo da célula de Schwann é alongado, paralelo ao longo eixo do
axônio. Enquanto a mielina isola a membrana do axônio, nos nódulos de Ranvier
concentram-se numerosos canais iônicos. Assim, o impulso nervoso “salta”, pois
o potencial de ação da membrana propaga-se saltando de nodo a nodo, razão pela
qual se chama de condução saltatória. Nos nódulos de Ranvier não existe bainha
de mielina, mas prolongamentos de células de Schwann recobrem essa porção do
axônio.
As fibras amielínicas existem tanto no SNC como no SNP. No SNP elas são também
rodeadas por células de Schwann, mas estas não se enrolaram em espiral. Uma célula
de Schwann pode rodear um ou mais axônios, podendo estar cada um alojado em um
mesaxônio ou vários axônios, geralmente muito finos; podem compartilhar um só
288 mesaxônio e existirem vários destes na mesma célula de Schwann.
Tecido Nervoso 13
Figura 13-9 Estrutura de fibras nervosas amielínicas. No desenho superior, as fibras

nervosas são envolvidas isoladamente pela célula de Schwann. No inferior, fibras nervosas
delgadas se agregam e dividem o mesmo compartimento na célula de Schwann.
Os nervos do SNP são constituídos por várias fibras nervosas. Como geralmente estas
fibras são mielínicas, a cor desta outorga uma cor esbranquiçada aos nervos. O nervo é
rodeado externamente por um tecido conjuntivo denso chamado de epineuro. Entretanto,
como geralmente um nervo tem vários feixes de fibras nervosas, cada um desses feixes
está envolvido por septos de tecido conjuntivo denominado, no conjunto, perineuro. As
células do perineuro estabelecem junções entre si, as quais incluem junções oclusivas,
constituindo uma barreira à passagem de macromoléculas. Além disso, cada fibra nervosa
rodeada por uma célula de Schwann, a qual possui uma lâmina basal, está rodeada por
finas fibras reticulares sintetizadas pelas próprias células de Schwann, que constituem
289
o endoneuro (Figuras 13-10 a 13-14).
Figura 13-10 Organização de um nervo. Cada fibra nervosa mielínica é envolta

pelo endoneuro. As fibras nervosas se agrupam em fascículos envoltos pelo perineuro.
O nervo todo é envolvido pelo epineuro.
290
Figura 13-11 Nervo composto por diversos fascículos. Observam-se o perineuro
e o epineuro.
Tecido Nervoso 13
Figura 13-12 Fotomicrografia ilustrando um fascículo de um nervo.
Histofisiologia do Neurônio
Condução do Impulso Nervoso
Seja qual for o estímulo ou a intensidade deste, a forma do sinal transportado pelo neu
rônio é sempre a mesma, consistindo em mudanças no potencial elétrico por meio da sua
membrana plasmática. A comunicação ocorre porque uma perturbação elétrica ocorreu
em uma região da membrana. Para a manutenção da intensidade desta perturbação,
evitando que esta se torne fraca à medida que se afasta da região inicial, ocorre gasto de
energia para amplificá-la durante sua propagação. Assim, um estímulo elétrico que exceda
certo limiar dispara uma explosão de atividade que é propagada ao longo da membrana
plasmática do neurônio e mantida por amplificação automática. Essa onda propagada de
excitação elétrica chama-se potencial de ação ou impulso nervoso. Os potenciais de
ação são devidos à presença de canais de cátions regulados por voltagem.
As membranas das células eletricamente excitáveis (neurônios, fibras musculares, cé
lulas endócrinas, células do óvulo) contêm canais de cátions com portões controlados
por voltagem, os quais são responsáveis pela geração de potenciais de ação.
Um potencial de ação é disparado por uma despolarização da membrana plasmática,
ou seja, por um deslocamento do potencial de membrana para um valor menos negativo.
Um estímulo que cause uma suficiente despolarização faz imediatamente abrir canais de
Na+ controlados por voltagem, o que permite que uma pequena quantidade de Na+ entre
na célula a favor do seu gradiente eletroquímico. Essa entrada (influxo) de íons positivos
despolariza mais a membrana, abrindo mais canais de Na+, entrando mais íons Na+ com
os quais a despolarização aumenta. Entretanto, os canais de Na+ possuem um mecanismo
automático de inativação, fechando-se rapidamente, apesar de a membrana ainda estar 291
Figura 13-13 Nervo apresentando fibras nervosas mielínicas e amielínicas. Observar

um mesaxônio em uma das fibras amielínicas. Microscopia eletrônica de transmissão.
despolarizada. Os canais de Na+ permanecem no estado inativado até alguns milissegundos

após o potencial de membrana ter retornado ao seu valor negativo inicial.
Além da inativação dos canais de Na+, um segundo mecanismo atua em muitas
células nervosas para auxiliar a levar mais rapidamente a membrana plasmática ativada
de volta ao seu potencial negativo original, para que possa estar pronta para transmitir
um segundo impulso: canais de K+ controlados por voltagem abrem de modo que o
influxo de Na+ é rapidamente superado pelo efluxo de K+, o qual leva rapidamente a
membrana de volta para o potencial de equilíbrio de K+, mesmo antes de ter se com
pletado a inativação dos canais de Na+.
A bainha de mielina presente ao redor de muitos axônios aumenta muito a velocidade
com a qual estes podem conduzir um potencial de ação. Nestas fibras mielínicas, quase
todos os canais de Na+ do axônio estão concentrados nos nodos de Ranvier. Como as
292 porções de membrana axonal (axolema) recobertas pela mielina exercem excelentes
Tecido Nervoso 13
Figura 13-14 Feixe vasculonervoso onde se observam fibras nervosas mielínicas e

amielínicas. Microscopia eletrônica de transmissão.
propriedades isolantes, a despolarização de membrana em um nodo quase imediatamente

propaga-se passivamente para o próximo nodo. Com isso o potencial de ação propaga-se
saltando de nodo em nodo ao longo de um axônio mielínico, em um processo chamado
de condução saltatória. Neste tipo de condução, além de os potenciais de ação pro
pagarem-se mais rapidamente, como a despolarização é restrita aos nodos, a energia
metabólica é conservada.
Neurotransmissores e sinapses
Os impulsos nervosos são transmitidos de um neurônio para outro ou para uma célula
efetora por meio de mediadores químicos acumulados nas vesículas sinápticas, cha
293
mados, por isso, de neurotransmissores.
Figura 13-15 Tipos de sinapses entre neurônios.
As sinapses são estruturas altamente especializadas pelas quais o impulso nervoso é trans
mitido no sistema nervoso. A maioria das sinapses ocorre entre um axônio e um dendrito
(axodendríticas) ou entre um axônio e o pericário (axossomática), mas também ocorrem
entre dendritos (dendrodendríticas) e entre axônios (axoaxônicas) (Figura 13-15).
Na porção terminal de um axônio, estabelecem-se expansões em forma de bulbo,
chamadas de botões terminais. Todavia, quando nessa porção terminal os botões
ocorrem um a continuação do outro, denominam-se botões em passagem.
Nas sinapses, as membranas das duas células nervosas estão separadas por um espaço de
20-30 nm, denominado fenda sináptica. A membrana do terminal axônico é a membrana
pré-sináptica, enquanto a membrana do dendrito, pericário ou axônio é a membrana
póssináptica. Em ambas existe um acúmulo de material proteico elétron-opaco na face
interna (citosólica) que outorga um aspecto espessado a essas regiões da membrana plas
mática (Figura 13-16). Na membrana pré-sináptica, esta característica se deve à grande
quantidade de filamentos da proteína sinapsina.
O botão terminal contém escassos neurofilamentos, diferentemente do axônio. Entretanto
estão presentes nessas terminações abundantes mitocôndrias e numerosas vesículas sinápti
cas contendo neurotransmissores. Estas vesículas formadas na região do pericário transitam
pelo axônio até o botão terminal, sendo carreadas pela proteína cinesina. Na membrana da
294 vesícula estão presentes proteínas de ancoragem vesicular, as quais se ligam às proteínas
de ancoragem da membrana, localizadas na membrana pré-sináptica (Figura 13-17).
Tecido Nervoso 13
Figura 13–16 Sinapses entre dendrito e alguns axônios. Observar a presença de

numerosas vesículas sinápticas na região pré-sináptica. As fendas sinápticas apresentam típica
elétron-opacidade. Microscopia eletrônica de transmissão. (Cortesia do Dr. Jarbas A. Bauer.)
Figura 13-17 Esquema de uma sinapse. A liberação do conteúdo das vesículas na

fenda sináptica depende da entrada de íons cálcio no citoplasma do botão sináptico.
As vesículas são ancoradas ao axolema, o neurotransmissor é liberado e logo se liga ao
receptor na membrana pós-sináptica. 295
Quando a região da membrana plasmática do botão terminal é alcançada pela mudança

do potencial elétrico, isto é, pelo impulso nervoso, um significante influxo de íons Ca+2
ocorre para dentro do citosol, e isso induz à exocitose do conteúdo da vesícula sináptica.
Os neurotransmissores se difundem pela fenda sináptica e se ligam aos receptores da
membrana pós-sináptica, os quais são canais iônicos controlados por neurotransmissor.
Estes canais convertem rapidamente os sinais químicos em sinais elétricos, mas são
insensíveis ao potencial de membrana, ao contrário das outras regiões da membrana plas
mática onde existem canais controlados por voltagem. Assim, em resposta ao estímulo
dos neurotransmissores, estes canais produzem mudanças de permeabilidade naquela
região, que se traduzem em mudanças no potencial de membrana, as quais são graduadas
segundo a quantidade do neurotransmissor liberada pela membrana pré-sináptica e o
tempo que este permanece na fenda. Um potencial de ação pode ser disparado desse sítio
somente se o potencial de membrana local aumentar o bastante para abrir, na vizinhança
da sinapse, um número suficiente de canais de cátions controlados por voltagem.
Os canais iônicos controlados por neurotransmissor diferem entre si em várias ca
racterísticas. Como receptores, eles têm um sítio de ligação altamente seletivo para o
neurotransmissor que é liberado no terminal nervoso pré-sináptico. Além disso, como
canais, eles são seletivos quanto ao tipo de íons que deixam passar pela membrana
plasmática, ou seja, eles determinam a natureza da resposta pós-sináptica.
Existem neurotransmissores excitatórios e inibitórios. Ao primeiro grupo pertencem a
acetilcolina, o glutamato e a serotonina, os quais abrem canais de cátions, causando um
influxo de Na+ que despolariza a membrana até alcançar o potencial limiar que desencadeia
o disparo do potencial de ação. Ao segundo grupo pertencem o ácido g-aminobutírico
(GABA) e a glicina, os quais abrem canais de Cl-, suprimindo, com isso, as descargas. A
abertura de canais de Cl- tende a hiperpolarizar a membrana por permitir que o seu interior
se torne mais negativo, mantendo com isso a membrana pós-sináptica polarizada.
Após o neurotransmissor ter sido secretado, ele é rapidamente removido ou por
enzimas específicas na fenda sináptica, ou por recaptação. Isso pode ser efetuado pelo
próprio terminal pré-sináptico que o liberou ou por células gliais adjacentes. Contudo, a
recaptação é mediada por diversas proteínas carreadoras de neurotransmissor, as quais
são Na+-dependentes. A rápida remoção é importante para outorgar precisão espacial
e temporal à transmissão do impulso por meio da sinapse. Com isso, impede-se que
o eventual acúmulo de neurotransmissor possa sair da fenda para regiões vizinhas e
influenciar outras células, bem como limpa-se a fenda antes que outro pulso de neuro
transmissor seja liberado, de modo que, se houver sinais rápidos e repetidos, isso possa
ser também transmitido da mesma maneira à membrana pós-sináptica.
Neuroglia
A neuroglia, ou simplesmente glia, é o conjunto de células que estão presentes no
SNC, ao lado dos neurônios. O termo neuroglia, ou “cola nervosa”, foi dado porque se
acreditava que estas células constituíssem uma espécie de tecido conjuntivo do SNC.
Estas células são abundantes, calculando-se sua população em 10 células da glia para
296
cada neurônio. Entretanto, elas são pequenas, representando cerca da metade do volume
Tecido Nervoso 13
Figura 13-18 Células da neuroglia.
celular no SNC. Além disso, devido ao seu reduzido tamanho, as células da glia não são
visíveis nos preparados histológicos de rotina, devendo ser impregnadas pela prata ou
ouro para serem identificadas.
As células da glia orientam o crescimento dos dendritos e axônios durante o desen
volvimento do SNC. No adulto, estas células cobrem completamente os neurônios,
desempenhando, portanto, papel de isolantes elétricos, possibilitando o estabelecimento
de circuitos neuronais independentes e evitando a propagação de impulsos além da região
desejada (Figura 13-18).
Células
As células da neuroglia são os astrócitos, os oligodendrócitos, a microglia e as células
ependimárias. Todavia as células de Schwann do SNP são equivalentes às células da
neuroglia do SNC, razão pela qual serão também abordadas.
Astrócitos
Os astrócitos são as maiores células da neuroglia. Possuem um núcleo esférico e central e
numerosos prolongamentos. O citoplasma destas células é pobre em organelas e rico em
filamentos intermediários (Figura 13-19). Os prolongamentos dos astrócitos dirigem-se
a capilares sanguíneos, envolvendo-os completamente, formando as junções oclusivas
que constituem a barreira hematoencefálica (Figura 13-20). Na sua relação com os
capilares, os prolongamentos dos astrócitos formam dilatações, chamadas de pés vas
culares. Além disso, prolongamentos dos astrócitos dirigem-se para a parte mais externa 297
Figura 13-19 A. Astrócitos fibrosos apresentando prolongamentos apoiados em vaso

sanguíneo. Coloração com ouro sublimado. B. Abundantes neurofilamentos no córtex
celular. Observar numerosas fibras nervosas, mielínicas e amielínicas adjacentes ao
astrócito. Microscopia eletrônica de transmissão. (Cortesia do Dr. Jarbas A. Bauer.)
Figura 13-20 Esquema ilustrando as meninges que revestem o sistema nervoso

central e a vascularização da região. A lâmina basal adjacente aos vasos e os astrócitos
constituem a barreira hematoencefálica.
dos órgãos do SNC, formando uma camada logo abaixo da pia-máter. Desse modo, criam
um compartimento entre a superfície e os capilares sanguíneos, com moléculas e íons
adequados para o bom funcionamento dos neurônios. Outras funções dos astrócitos são
a síntese de substâncias tróficas para os neurônios e a retirada de excesso de K+ e de
298
neurotransmissores como glutamato e GABA.
Tecido Nervoso 13
Existem dois tipos principais de astrócitos, os protoplasmáticos, na substância branca,
e os fibrosos, na substancia cinzenta. Contudo considera-se que ambos os tipos sejam,
na verdade, duas variedades morfológicas da mesma célula, devido a sua adequação a
diferentes localizações.
Oligodendrócitos e células de Schwann

Os oligodendrócitos, além de serem menores que os astrócitos, possuem poucos prolonga
mentos. Além disso, seu citoplasma possui mais organelas e aparece mais elétron-opaco.
Estão presentes na substância cinzenta, ao lado dos pericários dos neurônios, constituindo
“células-satélites”, pois estabelecem uma espécie de simbiose com os neurônios, existindo
certa interdependência no seu funcionamento. Na substância branca, os oligodendrócitos
dispõem-se em fileiras entre as fibras nervosas, sendo denominados oligodendrócitos
interfasciculares. Nessa localização, essas células são as responsáveis pela formação
da mielina em torno dos axônios. Cada oligodendrócito é capaz de fornecer bainha de
mielina a diferentes axônios, por meio de seus prolongamentos.
As células de Schwann estão localizadas no SNP e sua função é semelhante à dos
oligodendrócitos. Estas células formam o envoltório de fibras nervosas mielínicas e
também amielínicas, como visto anteriormente.
Microglia
As células que constituem a microglia são pequenas, com seu corpo celular alongado
e curtos prolongamentos cobertos por saliências finas que lhes conferem um aspecto
espinhoso. Este grupo celular da neuroglia é menos numeroso que os anteriormente
abordados, porém encontra-se tanto na substância cinzenta quanto na branca. São
células com capacidade macrofágica, pertencendo, portanto, ao sistema mononuclear
fagocitário.
Células ependimárias
As células ependimárias derivam do revestimento interno do tubo neural embrionário e
se mantêm em arranjo epitelial. Assim, estas células revestem as cavidades do encéfalo
e da medula espinhal, estando em contato com o líquido cefalorraquidiano presente
nestas cavidades.
As células ependimárias são cilíndricas, porém com base afiada, que dá origem a
prolongamentos que se colocam no interior do tecido nervoso.
Sistema nervoso central

Ao examinar peças seccionadas de órgãos do SNC como o cérebro, o cerebelo e a medula
espinhal, observam-se regiões de cor esbranquiçada e acinzentadas. Tal diferença de
cor em distintas regiões do tecido se deve à presença da mielina, restrita às regiões
de cor esbranquiçada. Dessa forma, as regiões acinzentadas são denominadas substância
cinzenta, e as esbranquiçadas, substância branca (Figuras 13-21 e 13-22).
A substância cinzenta é composta por pericários de neurônios e seus dendritos,
juntamente com a porção inicial dos axônios que, geralmente, não é mielinizada. Além 299
Figura 13-21 Corte de cérebro onde se observam as substâncias cinzenta e branca.

As células observadas são da glia coradas com ouro sublimado.
destas partes dos neurônios, também estão presentes as células da glia (astrócitos proto
plasmáticos e microglia).
Na substância branca do SNC são encontrados axônios mielinizados, oligodendrócitos
e demais células da glia, sendo ausentes os corpos celulares de neurônios.
No cérebro e no cerebelo, a substância cinzenta se localiza na periferia destes órgãos e
constitui o córtex cerebral e o córtex cerebelar, respectivamente. A substância branca,
por sua vez, tem localização central. Eventuais regiões de subtância cinzenta podem ser
encontradas em meio à substância branca, e denominam-se núcleos.
No córtex cerebral, os neurônios têm propriedades diferentes dependendo de sua
localização. Alguns neurônios recebem e processam informações sensoriais, sendo
considerados neurônios aferentes. Em outras regiões, os neurônios geram impulsos
que comandam movimentos, sendo estes chamados neurônios eferentes.
No córtex cerebelar, diferentemente do cérebro, que tem apenas uma camada, há três
camadas distintas com diferentes grupos de células em cada uma delas (Figura 13-23). A
camada mais externa é a camada molecular. Na camada intermediária estão localizadas
as células de Purkinje, que são neurônios de corpos celulares muito grandes, com nume
rosos dendritos arranjados em leque que preenchem grande parte da camada molecular
(Figura 13-24). Na camada granulosa, que constitui a camada interna, encontram-se muitos
300
pequenos neurônios. No centro do cerebelo há substância branca, como no cérebro.
Tecido Nervoso 13
Figura 13-22 Substância

cinzenta do cérebro com
pericários de neurônios.
Figura 13-23 Córtex cerebelar e suas diferentes regiões. 301

Figura 13-24 Células de Purkinje.
Figura 13-25 Medula espinhal, onde se observam as substâncias branca e cinzenta

e o canal central da medula.
302
Tecido Nervoso 13
Figura 13-26 Medula espinhal corada pelo método de Bielschowsky, onde

se observam corpos celulares de neurônios.
A medula espinhal também apresenta subtância branca e substância cinzenta, à seme

lhança do cérebro. Porém, quando vista em cortes transversais, a substância cinzenta é
localizada na região central da medula, arranjada no formato da letra H. Nela se localizam
os corpos celulares de neurônios que, dependendo de sua localização, apresentam funções
diferentes. Na substância cinzenta da porção anterior dos traços verticais da letra H,
denominados cornos anteriores, localizam-se neurônios motores, cujos axônios dão
origem às fibras nervosas dos nervos raquidianos ventrais. Estes neurônios apresentam
corpo celular grande e volumoso. Na porção posterior, os cornos posteriores, os neu
rônios recebem estímulos provenientes das fibras nervosas dos gânglios do SNP, sendo
considerados, portanto, fibras sensitivas. No centro do traço horizontal da substância
cinzenta há um orifício, o canal central da medula, que é revestido pelas células
ependimárias e por onde passa o líquido cefalorraquidiano (Figuras 13-25 e 13-26).
O SNC é envolvido por meninges, membranas que os revestem no interior da calota
craniana e do canal vertebral. São formadas por três camadas, a dura-máter mais ex
ternamente, aracnoide na região intermediária e a pia-máter, que fica em contato com
o tecido nervoso, mais precisamente com os astrócitos.
Sistema Nervoso Periférico

O SNP é composto pelos neurônios não pertencentes ao cérebro ou à medula espinhal.
São nervos periféricos os 10 pares de nervos cranianos e os nervos espinhais.
Além dos neurônios, o SNP apresenta as seguintes células de suporte: as de Schwann,
303
formadoras das bainhas de mielina, e as células-satélite.
Figura 13-27 Terminações nervosas sensitivas na pele. Coloração pelo método de Cajal.
Gânglios
Os gânglios são acúmulos de corpos celulares de neurônios fora do SNC. São estruturas
arredondadas revestidas por cápsula de tecido conjuntivo, situadas em regiões específicas
do organismo e até mesmo em alguns órgãos. Os gânglios podem ser classificados de
acordo com a natureza de seus impulsos nervosos: sensoriais ou gânglios do sistema
nervoso autônomo.
Os gânglios sensoriais apresentam neurônios pseudounipolares, que transmitem
para o SNC informações capturadas a partir de estímulos de órgãos sensoriais, como a
pele (Figura 13-27). Geralmente estão associados aos nervos cranianos ou aos nervos
espinhais (Figura 13-28). As células da glia situadas nos gânglios são denominadas
células-satélites.
Os gânglios do sistema nervoso autônomo se localizam no interior de alguns órgãos,
especialmente no tubo digestivo, formando os gânglios intramurais. Estes gânglios não
apresentam cápsula conjuntiva e são constituídos por neurônios multipolares e poucas
células-satélites (Figura 13-29).
304
Tecido Nervoso 13
Figura 13-28 Fibras nervosas do nervo trigêmeo apresentando algumas sinapses.

Microscopia eletrônica de transmissão. (Cortesia do Dr. Jarbas A. Bauer.)
305
Figura 13-29 Gânglio do sistema nervoso periférico na glândula submandibular, onde

se observam diversos pericários.
Leitura adicional
Baas PW, Lin S. Hooks Lee A, Pow DV. Astrocytes: transport in neuronal
and comets: the story Glutamate transport polarization. Develop
of microtubule polarity and alternate splicing of Neurobiol 2011;71:445-57.
orientation in the neuron. transporters. Int J Biochem Wirenfeldt M, Babcock AA,
Develop Neurobiol Cell Biol 2010;42:1901-06. Vinters HV. Microglia
2010;71:403-18. Monifa M, Burnstockb G, – insights into immune
Casatti CA, Frigo L, Bauer Williams DA. Microglia: system structure, function,
JA. Origin of sensory and Proliferation and activation and reactivity in the central
autonomic innervation of the driven by the P2X7 receptor. nervous system. Histol
rat temporomandibular joint: Int J Biochem Cell Biol Histopathol 2011;26:519-30.
a retrograde axonal tracing 2010;42:1753-56.
study with the fluorescent Namba T, Nakamuta S,
306
dye fast blue. J Dent Res Funajashi Y, Kaibuchi
1999;78:776-83. K. The role of selective
Índice
A axônio, 282, 286 cardiolipina, 146

acetil-CoA, 149 axoplasma, 286 cariocinese, 22
acetilação, 120 cartilagem
acetilcoenzima A, 148 B calcificada, 252
acetilcolina, 269, 296 bainha de mielina, 287 de reparo, 212
acetilcolinesterase, 269 banda A, 260 elástica, 213
ácido desoxirribonucleico banda H, 261 em proliferação, 251
(DNA), 1 banda I, 260 em repouso, 251
ácido hialurônico, 197 barreira hematencefálica, 297 fibrosa, 213
ácido ribonucleico (RNA), 1 bicamada lipídica, 44 hialina, 206
ácido tricarboxílico, 149 biglican, 197, 232 hipertrófica, 252
ácido urônico, 196 blastemas, 233 seriada, 251
ácido g-aminobutírico (GABA), bomba Na+-K+ (Na+-K+ ATPase), cascata de sinalização, 40
296 54 caspases, 40
acoplamento quimiosmótico, 151 borda em escova ou pregueada, executoras, 40
actina, 130 228 iniciadoras, 40
F, 262 botão sináptico, 282 catalase, 153
G, 262 botões em passagem, 294 catástrofe, 119
a-actinina, 63, 273 botões terminais, 294 catepsinas, 229
adaptina, 103, 104 brefeldina A, 96 a-catenina, 63
adenina, 6 b-catenina, 63
adipócitos, 202 C g-catenina (placoglobina), 63
aducina, 136 cabeça, 262 cauda, 262
AF-6, 62 cadeia de poliubiquitina, 89 de poli-A, 20
agrecan, 198, 207 caderinas, 63 insaturada, 44
água de solvatação, 207 CAK, 25 saturada, 44
aminoácido, 84 calmodulina, 277 cavéolas, 47, 101
aminoacil-tRNA-sintetases, 85 camada caveolina, 101
anáfase, 34 fibrosa externa, 208 cavidades recobertas
A, 34 granulosa, 300 por clatrina, 103
B, 34 intermediária, 300 Cdc25, 25
âncora de glicosilfosfatidilinositol, molecular, 300 Cdk, 24
49 canais, 52 Cdk2, 27
anéis periféricos, 4 com portões células, 179
anel contrátil, 35 controlados mecanicamente, apresentadoras
anexinas, 237 60 de antígenos, 184
anfipáticas, 44 controlados por ligante, 60 caliciforme, 168
anquirina, 136 controlados por voltagem, 60 da glia, 282
anticódon, 84 de cátions com portões de Kupffer, 185
anticorpos, 187 controlados por voltagem, de Langerhans, 185
antígenos, 187 291 de Purkinje, 300
antiporte, 54 de Havers, 244 de revestimento ósseo, 221,
aparelho ou complexo de Golgi, de Na+ controlados por 226
80 voltagem, 291 de Schwann, 287, 299
apoptose, 36 de Volkmann, 244 do músculo cardíaco, 272
dos condrócitos, 246 iônicos, 59 do tecido conjuntivo, 179
aracnoide, 303 da membrana, 59 ependimárias, 299
aspargina-ligado, 91 liberadores de cálcio, 264 estriadas, 257
associação cdk2-ciclina A, 27 vasculares, 220, 244 formadora de colônias
astrócitos, 297 canal de Ca+2, 274 da linhagem
ATP, 147 canal de K+ regulado por monocítica-macrofágica, 227
ATP-sintetase, 57, 147 voltagem, 274 gigantes multinucleadas, 184
autofagossomo, 111 canal de Na+, 274 imigrantes, 180
auxilina, 104 canal central da medula, 303 mesenquimal, 180
axolema, 287, 292 canalículos, 220 mieloides, 227
carbonato, 230 musculares lisas, 275 307
axonema, 127
Índice
células (cont.) complexo piruvato cromossomos

que geralmente não desidrogenase, 149 mitóticos, 30
se dividem, 23 complexos anquirina-banda 3, 136 filhos, 34
que se dividem complexos ciclina-Cdk, 24 curare, 270
continuamente, 23 complexos de poro nuclear, 3
residentes, 179 complexos de pré-iniciação, 27 D
-satélites, 278, 304 complexos de pré-replicação, 27 dATP, 14
terminalmente diferenciadas, 23 complexos de remodelação dCTP, 14
-tronco multipotentes da da cromatina, 11 decorin, 197, 232
medula óssea, 227 complexos de silenciamento dendritos, 282, 286
centríolos, 30, 128 induzidos por RNA, 20 deposição de matriz
centro fibrilar, 17 complexos juncionais, 61 óssea, 246
centros secundários de componente fibrilar denso, 17 desmina, 66, 129, 263, 277
ossificação, 251 componente granular, 17 desmocolina, 66
centrômero, 6, 30, 31 concentração crítica, 118 desmogleína, 66
centrossomo, 30, 116 condroblasto, 209 desmoplaquina, 66
cesta nuclear, 3 condrócitos, 208 desmosina, 195
chaperonas, 89 condroclastos, 249 desmossomos, 66
de histonas, 11 condrogênese, 211 desoxirribonucleotídeos, 6
hsp70, 104 condronectina, 207 despolarização, 291
cicatriz de tecido conjuntivo condução saltatória, 288, 293 detirosinação, 120
denso, 212 cone de implantação, 286 dGTP, 14
ciclina, 24, 34 conexina-26, 68 diapedese, 51, 187
B, 28 conexina-32, 68 diferenciação celular, 18, 23
E, 27 conexina-43, 68 difusão facilitada, 53
conexinas, 68 digestão, 148
G1, 24, 27
conexões sinápticas, 282 dinamina, 103, 104
mitótica, 24, 28
conéxons, 68 dineína, 123, 287
ciclo celular, 22
contatos focais, 141 diplossomo, 30
ciclo do ácido cítrico, 149
controle da expressão gênica, 18 discos intercalares, 273
cílios, 126, 165
controle de atividade distrofina, 263
cinesinas, 123, 287
de proteína, 19 DNA
cinetócoros, 30, 31 de ligação, 9
controle de degradação
cingulina, 62 polimerase, 12
de mRNA, 19
círculo polar, 32 ribossômico (rDNA), 17
controle de processamento
cisteína proteases, 229 de RNA, 19 girase, 14
cisterna, 80 controle de tradução, 19 helicases, 14
perinuclear, 2 controle de transporte de ligase, 14
citocalasinas, 135 RNA, 19 polimerase a, 14
citocinese, 22 controle transcricional, 19 polimerase b, 14
citocromo b5, 2 controles pós-transcricionais, 20 polimerase g, 14
citocromo P-450, 2 cornos anteriores, 303 polimerase d, 14
citoesqueleto, 114, 164 cornos posteriores, 303 polimerases ε, 14
citoplasma, 79 corpo celular, 284 primase, 14
citoqueratinas, 66, 128 corpos apoptóticos, 40 topoisomerase-I, 14
citosina, 6 corpos densos, 277 topoisomerase-II, 14
citosol, 79 corpos residuais, 100, 183 topoisomerases, 14
CKI, 24 corpúsculos de Nissl, 284 dolicol, 91
clatrina, 97, 101 cortadoras da rede, 138 domínio apical, 234
claudinas, 62 córtex domínios de membrana,
cobertura celular, 156 celular, 133 50, 62
código genético universal, 85 cerebelar, 300 dTTP, 14
códon, 84 cerebral, 300 duplas ligações cis, 44
colágeno do tipo IV, 67, 74, 200 cortical óssea, 220 dura-máter, 303
colágeno do tipo VII, 67 crescimento
colágeno do tipo X, 246 aposicional, 212 E
colágenos, 187 intersticial, 211 e-caderina, 63
colar ósseo, 245 cristais de hidroxiapatita, 219 elastina, 193
colchicina, 124 cristas mitocondriais, 144 elementos polares, 117
colesterol, 47, 101 cromátides, 30 endocitose, 99
compartimento endossomal, 107 irmãs, 30 de colesterol, 107
endomísio, 259, 273
308 complemento, 100 cromatina, 8
endoneuro, 289
complexo de Golgi, 92 sexual, 284
Índice
endossomos, 80 do tipo II, 268 intramurais, 304

prematuros, 107 elástica, 193, 195, 213 sensoriais, 304
tardios, 107 elásticas gangliosídeos, 47
endósteo, 254 elaunínica, 195 geleia de Wharton, 204
energia, 147 intrafusais, 271 gelsolina, 138
entactina, 200 musculares extrafusais não gêmulas, 286
envelope nuclear, 1 especializadas, 271 genes, 8, 12
enzimas oxidativas, 153 musculares intrafusais de resposta inicial, 27
epimísio, 259 especializadas, 271 de resposta tardia, 27
epineuro, 289 nervosa amielínica, 287 genoma, 6
epitélios nervosas mielínicas, 287 glândulas
de revestimento, 156 oxitalânicas, 195 compostas, 170
glandulares, 156, 168 reticulares, 193 endócrinas, 167, 171
esclerostina, 225 fibrilas exócrinas, 167, 168
escorbuto, 190 citosólicas, 3 glia, 296
esfingomielina, 46 nucleares, 3 glicina, 296
espaço intermembranas, 144 fibrilina, 195 glicocálice, 50, 156, 160
espectrina, 49, 136 fibroblasto, 181 glicoforina, 49
espinhas dendríticas, 282 fibrocartilagem, 213 glicogênio, 268
espinhos, 286 fibronectina, 199 glicolipídios, 47
estereocílios, 165 fibrosos, 299 glicólise anaeróbia, 148
eucromatina, 11 filamentos glicoproteína, 74, 91
exocitose, 92, 101, 183 de actina, 130 adesivas, 199
éxons, 8, 17 intermediários, 66 associadas à microfibrila, 195
exportina, 4 lineares, 114 glicosaminoglicanos, 187, 196
filamina, 263 glicose-6-fosfatase, 2
F filopódios, 133 glicosilfosfatidilinositol, 156
fita molde glóbulos de mineralização,
fagócitos profissionais, 99, 183
líder, 13 237
fagocitose, 99, 183
retardatária, 13 glutamato, 296
fagossomos, 99, 183
fitas parentais, 12 gradiente
faloidinas, 135
flagelos, 126, 166 de concentração, 53
famílias de réplicons, 13
flavina adenina nucleotídeo, 151 eletroquímico, 53
fase M, 22, 29
fluidez, 45 grânulos de secreção, 174
fase mineral, 230
fluxo grupos isógenos, 209
fator de crescimento anterógrado, 286
de fibroblastos, 26, 198 grupos prenila, 49
retrógrado, 287 guanina, 6
derivado de plaquetas (PDGF), 26 força de exclusão astral, 32
endotelial vascular, 247 formina, 132
epidérmico, 26 forquilha de replicação do DNA, 13
H
neural, 26 H2A, 9
fosfatase
semelhante à insulina, 26 ácida resistente ao tartarato, 229 H2B, 9
semelhante à insulina-1, 250 alcalina, 236 H3, 9
fator de iniciação eucariótico 2, 89 fosfatidilcolina, 46 H4, 9
fator de transformação de fosfatidiletanolamina, 46 hélice-alça-hélice, 19
crescimento b, 26 fosfatidilinositol, 46 hélice-volta-hélice, 19
fator estimulante de colônias da difosfato, 100 heparina, 185
linhagem monocítica, 227 trifosfato, 100 heterocromatina, 11
fator promotor fosfatidilserina, 41, 46 heterodímeros, 116
de maturação, 28 fosfato de cálcio, 230 de tubulina, 117
de mitose, 30 fosfolamban, 274 hialuronidase, 197
fator quimiotático dos eosinófilos fosfolipídios, 44 hidrófila, 44
na anafilaxia, 185 fosforilação oxidativa, 148 hidrófoba, 44
fatores de iniciação, 89 fosfotransferase, 113 hidrólise de trifosfato
fatores de liberação, 89 fragmentos de Okazaki, 13 de guanosina, 4
fatores de necrose tumoral, 40 frente de mineralização, 237 hipertrofia, 246
fatores de transcrição, 15, 19 funções da membrana, 51 dos condrócitos, 246
da polimerase-II (TFII), 15 fuso mitótico, 30 muscular, 278
miogênicos, 258 fuso neuromuscular, 270 histamina, 185
fenda sináptica, 269, 294 histonas, 8
fibras, 187, 258, 260 G H1, 8
de 10 nm, 9 gânglios nucleossômicas, 9
de 30 nm, 9 do sistema nervoso autônomo, homeodomínio, 20
309
do tipo I, 268 304 hormônios esteroides, 176
Índice
I M N
importina, 5 M-Cdk, 29, 30 NADH, 148
impulso nervoso, 269, 291 macrófagos, 99, 182 não polar, 44
imunoglobulinas, 187 mastócito, 185 nebulina, 263
incisuras de Schmidt-Lantermann, matriz, 206 necrose celular, 39
288 extracelular, 179, 187, neurofilamentos, 128, 130,
influxo, 291 229 284, 286
inibidores interterritorial, 210 neuroglia, 296
competitivos, 53 mitocondrial, 144 neurônios, 282
de proteases, 198 pericentriolar, 118 aferentes, 300
iniciação, 87 territorial, 210 bipolares, 282
instabilidade dinâmica, 31, 118 mediadores químicos, 293 eferentes, 300
integrinas, 52, 67, 70, 200 melanina, 284 motores, 282
intérfase, 22 membrana motores alfa, 271
interleucina-3, 227 basal, 74, 163 motores gama, 271
interneurônios, 282 estrutura da, 43 multipolares, 282
internódulo, 288 externa, 146 pseudounipolares, 282
íntrons, 8, 17 interna, 146 sensoriais, 282
íons, 52 pós-sináptica, 294 neurotransmissores, 293
permeantes, 60 pré-sináptica, 294 neutrófilos, 99, 183
isodesmosina, 195 meninges, 303 nexinas, 127
isoformas, 17, 199 meromiosina leve, 262 nicotina adenina dinucleotídeo
meromiosina pesada, 262 (NAD), 148
J mesaxônio, 288 nidogênio, 74, 75
jangadas lipídicas, 47 mesênquima, 155 nódulos de Ranvier, 288
junção neuromuscular, 269 metabolismo aeróbio, 273 nucleação, 230
junções metáfase, 32 heterogênea, 231
aderentes, 63 metaloproteinases, 229, 246 homogênea, 231
comunicantes, 61, 68 micelas, 45 núcleo, 1
de adesão, 61, 63 celular, 79
micro-RNAs, 20
intercelulares, 61, 164 nucléolos, 17
microglia, 185, 299
oclusivas, 61, 61 nucleoporinas, 4
microtúbulos, 284
focais, 61 núcleos, 300
astrais, 30, 31
maculares, 61 nucleossomos, 9
cinetocóricos, 30, 32
zonulares, 61 nucleotídeos, 6
polares, 30, 31
L microvilos, 165
lacunas, 220 mineralização da matriz O
lamelas, 243 de cartilagem, 246 ocludinas, 62
lamelipódios, 133 mioblastos, 258 octâmero de histonas, 9
lamina A, 6 miocárdio, 272 oligodendrócitos, 287, 299
lamina B, 6 miócitos, 258 oligossacarídeos
lamina C, 6 miofibrilas, 260 complexos, 96
lâmina basal, 74, 200 miogênese, 258 oligossacarídeos ricos em
lâmina nuclear, 1, 5, 128, 130 mioglobina, 268 manose, 96
laminas, 30 miosina II, 35 oligossacaril-transferase, 91
laminina, 67, 74, 75, 200 miosinas, 140 organelas, 78
lectina, 51 miotubos, 258 órgãos tendinosos
leptina, 203 miRNAs, 20 de Golgi, 271
leucócitos, 187 mitocôndrias, 80, 143 origem de replicação, 7, 13
leucotrienos, 185 mitose, 23, 29 ossificação, 233
ligação peptídica, 85 molde de cartilagem, endocondral, 233, 244
linha cimentante, 241 245 intramembranosa, 233
linha de reversão, 241 moléculas adaptadoras, 84 pericondral, 245
linha Z, 261 monócitos, 182 osso, 219
linhas cimentantes, 232 monômeros, 114 compacto, 220
lipídios, 43 morte celular programada, 39 esponjoso, 220
lipofucsina, 284 mRNA, 15 imaturo, 243
lipoproteínas de baixa densidade, músculo lamelar, 243
109 cardíaco, 257 primário, 242
lisossomos, 80, 111 esquelético, 257 secundário, 243
lobos, 170 estriado cardíaco, 271 osteoaderin, 197, 233
estriado esquelético, 258 osteoblastos, 220, 222
310 lóbulos, 170
lumican, 197, 233 liso, 257, 275 osteocalcina, 232
Índice
osteócitos, 220, 223 primers, 14 proteossomos, 89

osteoclastos, 221, 227 primossomo, 14 proto-oncogene
osteogênese, 233 pró-metáfase, 31 fos, 27
imperfeita, 193 proelastina, 195 jun, 27
osteoide, 221, 237 prófase, 30 myc, 27
osteonectina, 232 profilina, 133 protofilamentos, 116
osteopontina, 232 promotor, 20, 20 protoplasmáticos, 299
oxaloacetato, 149 propriocepção, 271
b-oxidação, 153 prostaglandinas, 228 Q
proteases, 198 queratina, 128
P proteína ácida fibrilar glial, 129 quinase
paratormônio, 223 proteína ARF, 105 da cadeia leve de miosina, 276
pareamento complementar proteína banda 3, 49 de início, 27
de bases, 12 proteína Cdk2, 27
pares de bases complementares, 6 proteína de ligação à TATA, 15 R
partícula de reconhecimento proteína doca, 82 Rab3B, 62
de sinal, 82 proteína p53, 27 Ran, 4
peptídeos associados às laminas, 6 proteína Sar1, 105 receptor 5 para lipoproteína, 225
peptídio-sinal, 82 proteína transportadora, 82 receptor de acetilcolina, 269
aminoterminal, 82 proteína-quinase ativadora de receptor SRP, 82
pequenos RNAs de interferência, 20 Cdk, 25 receptores de carga, 104
pericário, 282, 284 proteínas adesivas, 187 receptores de transporte, 113
proteínas ativadoras de genes, 20 receptores específicos para Fc, 100
pericitos, 278
proteínas carreadoras, 52, 53 receptores b-adrenérgicos, 274
pericôndrio, 205, 208
proteínas cromossomais não reciclagem de membrana, 112
periferina, 129
histônicas, 8 região reguladora do DNA, 19
perimísios, 259
proteínas da membrana, 48 regiões de controle gênico, 19
perineuro, 289
proteínas de ancoragem, 63
período G0, 26 regiões organizadoras nucleolares
vesicular, 294
período G1, 23, 25 (NORs), 17
proteínas estruturais, 187
período G2, 23, 25, 28 regiões-sinal, 82
proteínas integrais, 43, 49
período S, 23, 25, 27 remodelação óssea, 220, 240
proteínas ligadoras de DNA-fita
periósteo, 254 replicação
simples, 14
perlecan, 197, 198, 200 bidirecional, 13
proteínas ligadoras de sequências
peróxido de hidrogênio, 153 do DNA, 12
específicas de DNA, 10
peroxinas, 154 semiconservativa, 12
proteínas morfogenéticas ósseas,
peroxissomos, 80, 143, 152 222, 251 réplicons, 13
pH citosólico, 58 proteínas motoras, 114, 123 resgate, 119
pia-máter, 303 proteínas periféricas, 43, 49 retículo endoplasmático rugoso,
pinocitose, 101, 167, 183 proteínas Rab, 106 79
piruvato, 148 proteínas reguladoras de genes, retículo sarcoplasmático, 260
placa metafásica, 32 16, 19 ribonucleoproteínas nucleares
placa motora, 269 proteínas relacionadas com a pequenas (snRNPs), 17
placofilina, 66 actina, 132 ribossomos, 82
placoglobina, 66 proteínas repressoras de genes, 20 RISC, 20
plasmócitos, 187 proteínas residentes do RER, 89 RNA
plectina, 67 proteínas SNARE, 106 iniciadores, 14
plectina, 121 proteínas solúveis em água, 82 mensageiro, 15
polar, 44 proteínas transmembrana, 49, 82 nuclear heterogêneo (hnRNA), 17
polarização, 62 multipasso, 49 polimerase, 15, 83
polirribossomos, 90 unipasso, 49 polimerase-I, 15, 18
ponto de checagem G1, 27 proteínas transportadoras de polimerase-II, 15
ponto de checagem G2/M, 29 membrana, 52 polimerase-III, 15
ponto de início, 27 proteínas ZO-1, ZO-2 e ZO-3, 62 polimerase-III, 15, 18
pontos de checagem, 24 proteínas-canal, 52, 59 ribossômico, 15
porção secretora, 167 proteinoquinases dependentes de transportador, 15
porinas, 49, 146 ciclina, 24 RNAs nucleolares de baixo peso
poros, 3 proteoglicanos integrais de molecular (snoRNAs), 17
potencial de ação, 291 membrana, 50 rRNA, 15
potencial de membrana, 53, 60 proteoglicanos, 187, 196, 205 28S, 18
de repouso, 60 de moléculas pequenas ricas 45S, 18
potencial elétrico, 56 em leucina, 197 5, 8S, 18
pré-RC, 27 integrais de membrana, 160 5S, 18
311
pregnenolona, 176 perlecan, 74 18S, 18
Índice
S splicessomo, 17 transportadores acoplados, 54, 57

sáculos, 79 splicing, 8, 17 transporte ativo, 53, 167
sarcolema, 260 alternativo, 17, 84 através da membrana, 52, 53
sarcômero, 261 substância branca, 299 transporte paracelular, 61
sarcoplasma, 260 substância cinzenta, 299 transporte passivo, 53
segmento inicial, 286 substância fundamental, 196 transporte por barreiras, 81
selectina P, 51 substrato, 53 transporte transcelular, 54, 173
selectinas, 51 subunidade transporte transmembrana, 81
seletividade iônica, 60 a, 73 transporte vesicular, 81
senescência celular, 26 b, 73 trifosfato de adenosina, 143
septos, 170 anular, 4 trifosfato de guanosina, 87, 118
sequência colunar, 4 trifosfatos de
CCA, 84 do anel, 4 desoxirribonucleotídeos, 14
reguladoras, 20 luminal, 4 trisquélion, 103
RGD, 72 maior, 18 tRNA, 15
TATA, 16 menor, 18 trocador de Na+-H+, 58
serina proteases, 229 sulfato de condroitin, 197 trombospondina, 246
serotonina, 296 sulfato de dermatan, 197 tropocolágeno, 190
sialoproteína óssea, 199, 231 sulfato de heparan, 197 tropoelastina, 195
silenciamento, 20 sulfato de queratan, 197 tropomiosina, 141, 263
simplequina, 62 superfície da membrana, 50 troponina, 263
simporte, 54 supersaturação, 230 tubulina, 116
sinais de localização nuclear, 4
sinal, 82 T U
de distribuição, 80 talina, 136 ubiquitina, 89
de parada ou terminação, 15 TATA box, 16 unidade de membrana, 43
de retenção do RER, 89 taxol, 124 unidade motora, 268
peptidase, 82 tecido adiposo, 202 unidades de replicação, 13
sinapsina, 294 multilocular, 204 uniportadoras, 54
síndrome de Ehlers-Danlos, 193 unilocular, 203 urato oxidase, 153
síndrome de Strickler, 193 tecido conjuntivo
siRNAs, 20 denso, 201 V
sistema complemento, 182 modelado, 202 vesículas, 174
sistema de túbulos “T”, 264 não modelado, 202 da matriz, 236, 247
sistema de túbulos transversais, 267 frouxo, 201 recobertas por clatrina,
sistema lacuno-canalicular, 225 tecido elástico, 204 97, 101
sistema musculoesquelético, 220 tecido mucoso, 204 recobertas por COPI, 104
sistema nervoso central, 282 tecido reticular, 204 via extrínseca da apoptose, 40
sistema nervoso periférico, 282, telodendro, 282, 286 via intrínseca de sinalização da
303 telófase, 34 apoptose, 40
sistema T, 267 telômero, 7 vimentina, 128, 129, 277
sistema transportador de elétrons, tenascina, 199 vinblastina, 124
151 timina, 6 vincristina, 124
sistema-controle do ciclo celular, timosina, 133 vinculina, 63, 136, 273
24 titina, 263 vitamina D, 228
sítio A, 87 tonofilamentos, 66
sítio catalítico, 113 toxina botulínica, 270 W
sítio de ligação aminoacil-tRNA, trabeculado, 220 Wee 1, 24
87 tradução, 84
sítio de ligação peptidil-tRNA, 87 trama terminal, 141 Z
sítio de reconhecimento, 113 transcitose, 54, 109 zinc finger, 20
sítio P, 87 transcrição do DNA, 15, 83 zíper de leucina, 20
solação, 138 transcrito de RNA, 8 zona clara, 228
solutos, 51 primário, 17 zona de selamento, 228
somatomedina C, 209 translocadoras de fosfolipídios, 45 zônula de adesão, 273
312

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Biologia Celular

12-2346. CDD: 617.6

Aos meus pais Paulo Trajano e Suzana Bradaschia.

O crescente avanço da biologia celular e molecular tornou imprescindível sua incorpo-

Prof. Dr. Flavio Fava de Moraes

Tecidos conjuntivos de propriedades Capítulo

Envelope Nuclear e Poros

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Figura 1-3 Esquema da

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Figura 1-4 Microscopia

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Figura 1-7 Lâmina nuclear.

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Figura 1-8 Representação

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Figura 1-9 Representação das regiões

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Figura 1-12 Estrutura dos nucleossomos.

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Figura 1-13 Sequência de compactação da molécula de DNA. A molécula de DNA se

Figura 1-14 Diferentes níveis

Figura 1-15 Duplicação semiconservativa da molécula de DNA. Após a separação

Figura 1-16 Origens de replicação do DNA e direções em que a atividade se propaga

Síntese e Processamento do RNA

Figura 1-17 Transcrição da

se denomina promotor e nele se liga firmemente a RNA-polimerase. Previamente

Figura 1-18 Estrutura do

Os genes de rRNA são transcritos nas NORs pela RNA-polimerase-I e cada um

Controle da Expressão Gênica

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Fases do Ciclo Celular

Figura 2-1 Diagrama

Controle do ciclo celular

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reorganizados para exercerem os movimentos que irão separar os cromossomos e dividir

Figura 2-7 Célula durante a prófase.

Figura 2-8 A. Citoplasma de célula em pró-metáfase, na qual se observam

Figura 2-9 A. Representação da posição dos cromossomos durante a metáfase.

exercida pelo microtúbulo cinetocórico ligado à outra cromátide do mesmo cromossomo,

Figura 2-10 A. As três células no centro da figura estão em metáfase. Os

Figura 2-11 A. Célula em anáfase A. As cromátides se separam devido

Figura 2-12 Durante a anáfase B, os microtúbulos polares se sobrepõem, e

Figura 2-13 Célula durante a telófase. Os envelopes nucleares estão em processo de

Figura 2-15 A. Cromossomos se organizando no núcleo das células-filhas em

Figura 2-16 Separação das duas células-filhas durante a citocinese.

Figura 2-17 A. Cromossomos em fluorescência vermelha nos núcleos organizados

Figura 2-18 Comparação entre os processos de apoptose e necrose celular. Enquanto

Figura 2-19 Célula do retículo estrelado em apoptose durante o desenvolvimento

Figura 2-20 Eventos durante a cascata da apoptose.

caspases executoras atuam na degradação da lâmina nuclear, ativação das endonucleases

a membrana arranjam-se lado a lado, resultando em uma malha; as membranas são

Figura 3-2 Representação tridimensional da membrana.

Figura 3-3 Estrutura do fosfolipídio.