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Relatórios de Biologia Molecular (2021) 48:6987–6998

https://doi.org/10.1007/s11033-021-06690-6

REVEJA

Acinetobacter baumannii multirresistente como uma preocupação

emergente em hospitais

Susan Ibrahim1 · Nadal AlÿSaryi1 · Israa M. S. AlÿKadmy1 · Sarah Naji Aziz1

Recebido: 22 de junho de 2021 / Aceito: 24 de agosto de 2021 / Publicado online: 30 de agosto de 2021
© O(s) Autor(es), sob licença exclusiva da Springer Nature BV 2021

Abstrato
Acinetobacter baumannii tornou-se uma grande preocupação para a atenção científica devido à extensa resistência antimicrobiana.
Essa resistência causa um aumento na taxa de mortalidade, pois cepas resistentes a agentes antimicrobianos são um grande desafio
para médicos e profissionais de saúde na erradicação de infecções hospitalares ou comunitárias. Essas cepas com resistência
emergente são um problema sério para pacientes na unidade de terapia intensiva (UTI). A resistência aos antibióticos aumentou
devido à aquisição de elementos genéticos móveis, como transposons, plasmídeos e integrons e causa a prevalência de cepas de
resistência a múltiplas drogas (MDR). Além disso, um aumento na resistência aos carbapenêmicos, que é usado como tratamento
antibiótico de última linha para eliminar infecções por bactérias Gram-negativas multirresistentes, é uma grande preocupação. A.
baumannii resistente a carbapenêmicos (CR-Ab) é um problema mundial. Porque essas cepas são muitas vezes resistentes a todos
os outros antibióticos comumente usados. Portanto, infecções associadas a multirresistência patogênica A. baumannii (MDR-Ab) tornam-se difíceis d
A resistência mediada por plasmídeos causa surtos de resistência extensa a medicamentos. A. baumannii (XDR-Ab). Além disso,
surtos recentes relacionados a ambientes de gado e comunidades ilustram a existência de grandes reservatórios de cepas MDR-Ab
dentro e fora de ambientes hospitalares. O objetivo desta revisão, monitoramento adequado, prevenção e tratamento são necessários
para controlar infecções (XDR-Ab). A fixação, a formação de bioflmes e a secreção de toxinas e a baixa ativação de respostas
inflamatórias são mecanismos utilizados pela cepa patogênica de A. baumannii . Esta revisão discutirá alguns aspectos associados à
resistência a antibióticos em A. baumannii , bem como abordará a terapia fágica breve como tratamento terapêutico alternativo.

Palavras -chave Acinetobacter baumannii · Multirresistência · Extensa resistência a medicamentos · Terapia bacteriófaga

Introdução morte associada às suas infecções [4-6]. Pacientes hospitalizados

Acinetobacter baumannii (A. baumannii) é cocobacilo gram-
negativo, aeróbio, imóvel. A. baumannii pertence a “ESKAPE”
seis patógenos com multirresistência e virulência. Este grupo é
responsável pela maioria das infecções nosocomi e pode evitar
o efeito biocida dos antimicrobianos.
agentes. A. baumannii pode ser identificada usando RNA
ribossômico 16 s, bem como região conservada de sete genes
de manutenção: gltA, gyrB, gdhB, recA, cpn60, gpi e rpoD
usando tipagem de sequência multilocus (MLST) [1-3] . Infecções
de A. baumannii têm sido consideradas uma grande preocupação
por apresentar extensa resistência a antibióticos e alta molaridade
* Israa MS Al-Kadmy
israaalkadmy@gmail.com; stsf@uomustansiriyah.edu.iq
1
Ramo de Biotecnologia, Departamento de Biologia, Faculdade de
Ciências, Universidade Mustansiriyah, POX 10422, Bagdá,
Iraque
e vulneráveis correm maior risco de infecções por A. baumannii
porque penetra através da pele e defeitos das vias aéreas.
Além disso, a maioria das infecções causadas por essa bactéria
acomete pacientes internados em unidade de terapia intensiva
(UTI) [7–10]. A. baumannii causa muitas infecções, incluindo
pele e tecidos moles, infecções de feridas, bacteremia,
endocardite, infecções do trato urinário (ITUs), meningite e pneumonia [8-10].
A infecção hospitalar mais comum associada a A.
baumannii é pneumonia principalmente em pacientes internados
em UTI e respirando pelo ventilador. A taxa de mortalidade por
A. baumannii causada por pneumonia associada à ventilação
mecânica (PAV) varia de 40 a 70% [11, 12]. Alguns fatores de
risco relacionados ao infarto agudo do miocárdio envolvem
infecções da corrente sanguínea, imunossupressão, ventilação
artificial, tratamento antibiótico anterior e colonização viral
invasiva [13]. A taxa de mortalidade As infecções da corrente
sanguínea de A. baumannii variam de 28 a 43% [14]. Juntamente
com outros importantes agentes, A. baumannii interfere no desenvolvimento de

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queimaduras, onde a existência de cepas Multi-Drug Resistance
(MDR) e baixa penetração de muitos antibióticos são os principais
problemas para a quimioterapia [15-18]. A taxa de infecções por
queimaduras associadas a A. baumannii é de cerca de 22% e se
espalha principalmente entre militares, com uma taxa de MDR de
cerca de 53% [19]. Além disso, A. baumannii pode causar infecções
relacionadas ao sistema nervoso central (SNC) que podem ser
tratadas com antibióticos colistina [20]. Cepas de A. baumannii
podem sobreviver por longos períodos no ambiente, o que auxilia
na contribuição de sua disseminação e disseminação de cepas
patogênicas de MDR. O aumento no uso de antibióticos ÿ-
lactâmicos contribuiu para o surgimento de resistência a
medicamentos e rápido desenvolvimento de A. baumannii
cepas resistentes. As infecções causadas por essas cepas
resistentes são tratadas com carbapenêmicos. No entanto, o
surgimento e disseminação de A. baumannii (CR-Ab) resistente
aos carbapenêmicos tem limitado a eficácia desta droga. Além
disso, a emergência de cepas de A. baumannii (Col-R-Ab)
resistentes à colistina foi registrada e essa resistência ocorreu
devido a alterações na estrutura do lipopolissacarídeo (LPS). A
resistência à colistina ocorre devido a mutações nos genes lpxA/
D/ C e pmrA/ B resultando em regulação para baixo e modificação
da biossíntese de lipídio A [21, 23]. Além disso, outro mecanismo
de resistência à colistina envolve o plasmídeo carryin três genes
(mcr-1, mcr-2 e mcr-3) e um estudo recente isolou um novo
plasmídeo carregando o gene mcr-4.3 [22, 23]. Desde que o mcr-1
foi descrito pela primeira vez de Escherichia coli, muitos genes
mcr- foram identificados entre as cepas de Enterobacteriaceae ,
incluindo: mcr-1, mcr 2, mcr-3, mcr-4, mcr-5, mcr-6, mcr-7, mcr -8
e mcr-10, mas apenas mcr1, mcr-2, mcr3 e mcr-4 identificados em
A. bauman nii [23]. Infecções causadas por A. baumannii
extensivamente resistente a drogas (XDR-Ab) e Col-R-Ab mediado
por plasmídeo/cromossomo são o principal desafio e precisam de
um programa de controle bem planejado e tratamento adequado
[24]. Os surtos são críticos para o gado e a comunidade que
recentemente destacaram a existência de grandes reservatórios
de cepas de MDR Ab [25, 26].
A resistência a antibióticos em A. baumannii
As cepas de Acinetobacter baumannii podem desenvolver
múltiplos mecanismos de resistência antibiótica, que causam um
grande problema de saúde em pacientes imunocomprometidos.
Essas cepas mostraram resistência a antibióticos ÿ-lactâmicos de
amplo espectro envolvendo carboxi-pencilinas, a terceira geração
de cefalosporinas e resistência mais recente aos carbapenêmicos.
Além disso, essas cepas podem produzir várias enzimas
modificadoras de aminoglicosídeos e a maioria dessas enzimas
está relacionada à resistência às fuoroquinolonas [10, 27]. Além
disso, surgiram isolados resistentes à colistina, que restringem as
escolhas de tratamento quimioterápico para esses isolados.
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[21, 22]. A baumannii resistente a pan-ÿ-lactâmicos se espalha
amplamente e isso dá evidências da alta capacidade dessas
bactérias em adquirir diferentes mecanismos de resistência, como
abaixo:
Oxacilinases (ÿ-lactamases de classe D)
As oxacilinases são B-lactamases específicas, que são classificadas
em vários grupos dependendo das propriedades estruturais e
bioquímicas [7, 28]. O grupo do tipo OXA é indicado principalmente
em Acinetobacter spp. e Pseudomonas aeruginosa.
Essas enzimas podem hidrolisar meticilina, amoxicilina e alguns
antibióticos pertencem às cefalosporinas. Além disso, a atividade
de hidrólise do grupo do tipo OXA é mais eficaz contra a oxacilina
do que a benzilpenicilina. Geralmente, as enzimas do tipo OXA
não são consideradas ESBLs porque não podem hidrolisar a
cefalosporina do espectro de placa, embora existam algumas
exceções, como OXA-20 em P. aeruginosa e OXA-37 em A.
baumannii [29].
Cerca de 350 enzimas OXA (ver https://www.lahey.
org/studies/webt.asp) foram identificados dependendo da proteína
de superfície recentemente. A classe D de oxacilinases são
enzimas codificadas cromossomicamente e mediadas por
plasmídeos [30]. A primeira descoberta de blaOXA-5 foi em P. aer
uginosa, enquanto blaOXA-23-like blaOXA-51-like e blaOXA-134
enzimas são isoladas da radiorresistência de Acinetobacter, A.
baumannii e A. lwof respectivamente [5, 31].
oxacilinases do tipo blaOXA-23
Essas enzimas foram as primeiras ÿ-lactamases do tipo OXA
resistentes a carbapenem, identificadas entre cepas de A.
baumannii , na Escócia e posteriormente renomeadas como
enzimas blaOXA-23-like com base em sua sequência. A primeira
descrição do gene que codifica essas enzimas foi em 1985 dentro
de um plasmídeo isolado da cepa de A. baumannii , que apresentou
nível de CIM = 16 mg/L para Imipenem [32]. A enzima blaOXA-27
foi isolada no poro Singa, que compartilhou 99% de homologia
com uma blaOXA-23. Além disso, outro tipo dessas enzimas foi
identificado na China conhecido como blaOXA-49, que é isolado
de Acinetobacter spp. resistente a carabpenem, [33].
Mais tarde, o blaOXA-23 foi detectado em A. baumannii
em todo o mundo, como Brasil, China, Londres e Cingapura e
essas enzimas são codificadas por genes cromossômicos ou
localizadas em plasmídeos [34, 35]. In vivo, blaOXA-23-
A enzima semelhante confere o mecanismo de resistência aos
antibióticos à ticarcelina, meropenem, amoxicilina e imipenem. Em
um estudo, uma nova cepa adquiriu um plasmídeo contendo o
gene blaOXA 23-like apresentou uma CIM variando de moderado
a alto, o que equivale a 16 a 32 mg/L contra carbapenêmicos e
levou à superexpressão da bomba efux Ade-ABC, que refere-se
ao envolvimento de outros fatores genéticos associados à
resistência ao carbapenam do gene blaOXA-23-like [36].
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Vários bla Enzimas semelhantes a OXA-23 foram descobertas
ing bla blá blá blá
OXA-27, OXA-102, OXA-103, OXA-105
bla Além disso, a pesquisa da ferramenta BLAST na web
OXA-133,
do NCBI mostra várias outras enzimas relacionadas, incluindo
blaOXA-146 (FJ194494), blaOXA-168 (HM488990), blaOXA-169
(HM488991), blaOXA-170 (HM488992), blaOXA-171
(HM488992) e genes blaOXA-225 (JN638887). Além disso, o
blaOXA-33 foi identificado na radiorresistência de A. [37].
A enzima blaOXA-134 tem uma identidade de 63 por cento de
aminoácidos com a enzima blaOXA-23 e está inerentemente presente
em A. lwof. Um gene como o blaOXA-23 também foi detectado com o
DNA cromossômico em Proteus mirabilis. O blaOXA-73
foi descoberto em Klebsiella pneumoniae [38]. Isolamento CR-Ab com
gene blaOXA-23-like foi encontrado na América do Sul e no Sudeste
Asiático [39, 40]. Em um estudo realizado na Colômbia, o blaOXA-23-
like foi encontrado em 65/66 isolados de cepas CR-Ab e mostrou a
presença de um clone comum em dois hospitais da cidade [39]. Na
China, notou-se um aumento na taxa de resistência aos carbapenêmicos
nos hospitais de treinamento de 5 e 50% na UTI em um período de 6
anos. 97,7% dessas proporções pertenciam a CR-Ab contendo o
blaOXA-23-like.
Além disso, uma pesquisa na China identificou os principais portadores
de disseminação do blaOXA-23-like entre A. baumanniii incluem;
Tn2008 transposon, que blaOXA-23-like fanked pela sequência de
inserção a montante ISAba1 [41].
ÿ-lactamases do tipo blaOXA-40
As ÿ-lactamases do tipo blaOXA-40 foram o segundo grupo de ÿ-
lactamases do tipo OXA a serem identificadas em A. baumanniii
solados do surto na Espanha. Essas enzimas podem hidrolisar
penicilinas, mas apresentam propriedades hidrolíticas fracas contra
cefalosporinas e carbapenêmicos, como imipenam e ceftazidima.
Essas enzimas são resistentes a inibidores como tazobactam, ácido
sulbactam clavulânico e NaCl. A enzima blaOXA-40-like (inicialmente
chamada de blaOXA-24-like) foi isolada de cepas de A. baumannii ,
que apresentaram altos níveis de CIM de carbapenem em um estudo
realizado na Espanha e similaridade de aminoácidos entre blaOXA-40-
like e duas outras ers enzimas bla e bla OXA-23-like enzimas foi de
63% e 60%, respectivamente.
OXA-51/69 Além
bla edisso,
os genes
o grupo
OXA-24,
OXA-26, inclui OXA-25,
bla bla
OXA-72, bla bla
OXA-139
e bla OXA-26 foram
genes bla OXA-160 . O bla OXA-25
isolado da Espanha e da Bélgica. Outro estudo da Tailândia,
originalmente identificou o gene bla OXA-72 de cepas CR-Ab [37,
42-45].
Apesar da fraca hidrolisação da enzima contra o carbapenem, a
CIM>128 mg/L para o imipenem foi demonstrada em isolados
expressos como blaOXA-40-like [46]. Após a introdução do gene
blaOXA-40-like em cepas sensíveis de A. baumannii , uma resistência
baixa a moderada foi relatada ao imipenem. Essa resistência pertence
principalmente à superexpressão do
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bomba efux do AdeABC, sugerindo envolvimento de outros mecanismos
incluindo e de fenótipo de alto padrão [47, 48].
ÿ-lactamases do tipo blaOXAÿ51
blaOXA-51 ÿ-lactamase é relatada a partir de cepas de A. baumannii
resistentes a carbapenem em todo o mundo e foi inicialmente
identificada em isolados de A. baumannii da Argentina isolados em
1996. Desde então, muitas dessas enzimas foram identificadas. ÿ-
lactamases semelhantes a blaOXA-51 compartilham similaridade de
aminoácidos cerca de 56% com enzimas semelhantes a blaOXA-23 ,
61-62% homólogas a enzimas semelhantes a blaOXA-40 , enquanto
compartilham menos de 50% com enzimas semelhantes a blaOXA-58 [49, 50].
A atividade dessas enzimas pode ser efetivamente bloqueada
com ácido clavulânico, tazobactam ou NaCl [51]. Atualmente, noventa
e cinco enzimas são identificadas como pertencentes ao grupo bla
Enzimas semelhantes a OXA-51. Os genes blaOXA-51 são tipicamente
intransferíveis e codificados pelo DNA cromossômico (34).
No entanto, a pesquisa de 2009 mostrou que blaOXA-51-like
gene poderia ser transferido para outros organismos por meio de
plas. A transformação de um bla OXA-51-like e blaOXA-87,
pseudo-gene para DH5ÿ E. coli mostrou a probabilidade de transmissão
entre plasmídeos e DNA cromossômico.
As enzimas do tipo blaOXA-51 foram identificadas pela primeira vez
em outras espécies de Acinetobacter (A. nosocomialis) de Taiwan, que
são genes intrínsecos da carbapenemase em A. bauman nii. Assim,
isso sugere a disseminação desses genes de resistência entre o
complexo baumannii - calcoaceticus [52] e verificou-se que o contato
GC blaOXA-51 e blaOXA-69 desses genes foi comparável ao conteúdo
de GC do A. baumannii, o que sugeriu que eles são nativas de
Acinetobacter spp. [53].
Um estudo cinético mostrou uma baixa atividade enzimática de
blaOXA-51 e blaOXA-69 contra coloxacilina e oxacilina, o que é
mostrado entre oxacilinases hidrolisadoras de carbapenem, o que
desafiará qualquer tentativa de estudar a atividade de hidrólise delas.
Foi proposto que o nível de expressão do tipo bla OXA-51 é fraco, mas
quando os elementos da sequência de inserção (IS), como ISAba1,
estão localizados a montante dos genes blaOXA, ocorre alto nível de
resistência.
Os elementos da sequência de inserção fornecem um promotor mais
forte para esses genes [54].
Um grande grupo de enzimas em torno do blaOXA-66-like
enzimas são registradas em isolados de A. baumannii , que envolvem
o clone europeu comum 2. Entretanto, enzimas pertencentes ao clone
1 na Europa são detectadas ao redor da enzima blaOXA-69 e a enzima
blaOXA-71 está relacionada ao clone 3 [55]. As enzimas mais comuns
na América do Sul e Ásia são tipicamente os clusters do tipo
blaOXA-66 , enquanto na Europa Oriental há uma presença comum
de enzimas cluster de blaOXA-69. O clone europeu 3-associado
blaOXA-71 foi amplamente detectado em isolados da Península Ibérica
[55].
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ÿ-lactamase tipo blaOXAÿ58
O gene relacionado às enzimas blaOXA-58-like foi inicialmente
identificado em cepa de A. baumannii resistente a carbapenem em Tou
louse, França. O mecanismo de hidrólise dessas enzimas foi contra
penicilina, imipenem e oxacilina, enquanto não pode hidrólise de
cefalosporinas de espectro gasto. O gene de blaOXA-58-like foi
encontrado em um plasma não transferível de 30 k. Quando este
plasmídeo transformado em cepa encalhado de A. baumannii mostrou
sensibilidade reduzida aos carbapenem [56].
O gene blaOXA-58-like só foi encontrado em Acinetobacter
spp. A enzima blaOXA-58-like mostrou características idênticas a outros
tipos de enzimas blaOXA . No entanto, a hidrólise do imipenem ocorre
duas vezes mais que a da enzima blaOXA-40-like .
A atividade da enzima contra a penicilina ou o imipenem é fraca, o
meropenem muito fraco e os cerebrospinomas e cefpiromas têm pouca
atividade, mas a ceftazidima ou a celotaxima não são ativos [54]. Além
disso, promotores fortes de inserção a montante desses genes causam
um aumento na expressão sinérgica levando a um alto nível de resistência
aos carbapenem [54].
As enzimas blaOXA-58-like são fracamente relacionadas a outras
oxacilinases e apresentaram menos de 50% de aminoácidos semelhantes
idade. Para algumas espécies de Acinetobacter , as pseudoenzimas do
tipo blaOXA-58 são transportadas por plasmídeos; no entanto, a
localização cromossômica também é descrita [57]. tipo blaOXA-58
isolados foram registrados na Europa, América do Sul, América do Norte,
Anatólia, Ásia e Austrália [58, 59].
Além de sua dependência de IS-Elements, o grau de expressão de genes
blaOXA-58-like pode estar relacionado ao número de cópias do gene
como mostrado em um clone italiano [60] e a prevalência de resistência a
carbapenem foi relatada em A. genospecies , A. pittii e A. nosocomialis
isolados [61, 62].
Nas espécies de Acinetobacter , outros tipos dos genes são bla
OXA-58
bla bla e bla OXA-164 [37, 63].
OXA-96, OXA-97
Resistência a biocidas
A resistência a antimicrobianos e biocidas, incluindo substâncias
antissépticas e desinfetantes, pode causar a disseminação de cepas
multirresistentes, que levam a incidências de surtos intratáveis em
hospitais. A relação entre o aumento da resistência antimicrobiana e a
redução da atividade dos desinfetantes tem sido relatada em algumas
bactérias como Proteus, P. aeruginosa, Staphylococcus aureus resistente
à meticilina
(MRSA), espécie providencia , Ente rococci resistente à vancomicina e
Serrasia marcessens. A mesma correlação foi
sugeridos para A.baumannii como estudo in vitro mostraram que
antissépticos e desinfetantes (álcool etílico a 70%, clorexidina,
iodopovidona, cloreto de didecildimetilamônio) são utilizados de forma
efetiva e eficiente entre 81 cepas contra sua prevalência. No entanto, o
uso de iodopovidona diluído (1/3) aumentou a resistência das bactérias
em 18,5% (64). Embora a resistência antisséptica não tenha
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desempenham um papel importante na disseminação de surtos de MDR-
Ab, protocolos recomendados não seguidos podem resultar em
concentrações mais baixas ou exposição a desinfetantes de curto prazo
pode levar à contaminação cruzada em ambientes hospitalares [64].
Virulência e patogenicidade de A. baumannii
Apesar de extensas pesquisas apoiando o A. baumannii como um
patógeno emergente, pouco ainda se sabe sobre os fatores eminentes
que afetam a epidemia, a virulência e patogenicidade desta bactéria. No
entanto, existem vias notáveis para a fixação de cepas de A. baumannii
às células epiteliais, componentes antifagocitários superficiais e enzimas
de produção e toxinas [65].
A pesquisa genética comparativa entre A. baylyi não patogênico e A.
baumannii identificou os genes potenciais para a virulência em A.
baumannii. Esses genes desempenham um papel importante no quorum
sensing, na regulação do ferro e na síntese de pílulas. Um estudo mostrou
que o tipo VI de sistemas de secreção [T6SS] estimula a resposta imune
em células eucarióticas, o que sugere que pode contribuir nas interações
entre bactérias e células hospedeiras em Acinetobacter spp. [65].
A colonização de A. baumannii na pele humana e superfícies inertes é
responsável pela infecção, propagação de doenças e persistência de
bactérias no ambiente. A ligação de A. bauman nii a células epiteliais
brônquicas humanas demonstrou ser mais eficaz do que as cepas IC1,
mas não houve associação substancial entre infecções relacionadas
estirpes e proporção de células [66].
A. baumannii pode invadir células eucarióticas e causar apoptose
após fixação e colonização. Um importante fator de virulência em A.
baumannii é a proteína de membrana externa (OmpA), que aumenta a
morte celular via direcionamento mitocondrial e nuclear [67]. Além disso,
o OMP38 puro induz apoptose de monócitos humanos e células epiteliais.
A apoptose de células epiteliais pode reduzir a superfície da mucosa e
pode fornecer um caminho para a infecção de tecidos profundos por
bactérias ou em seus produtos [68].
Além disso, os principais fatores de virulência para bactérias Gram-
negativas são o polissacarídeo capsular (K), as glicoproteínas e o antígeno
O (LpS) contido no lipopolissacarídeo. Os polissacarídeos de superfície
têm um papel essencial na motilidade bacteriana e servem como barreiras
antibacterianas. Em A. baumannii, o antígeno K1 foi indicado como
necessário para o crescimento em fuido de ascite humano, resistência à
morte de soro humano e o modelo de rato de infecção de tecidos moles
[65, 69].
Um estudo do genoma de A. baumannii mostrou que ele não possui o
gene codificador de ligase waaL e este gene é necessário para adicionar
O-antígeno ao grupo glicose do LPS, composição do folheto externo de
bactérias Gram-negativas de membrana externa [67] . Um gene semelhante
a waaL encontrado nos genomas de A. baumannii foi sugerido como pré-
paciado em proteínas
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glicosilação, mas não ligação O-antígeno [65]. No entanto, há um
segundo gene waaaL no A. baumannii foi encontrado em algumas
cepas, que se pensava ser necessário na ligação do antígeno O, pois
não contém um domínio para glicosilação de proteínas [69, 70]. Em
contraste com estudo anterior, genômica comparativa recente de A.
baumannii no brasil não sugeriu waaL
foi identificado nas cepas usando blastp e Pfam para identificação de
genes, e Artemis compara o arranjo de genes [71].
Em 2010, Russo et al. identificaram dois genes predicados
envolvidos na polimerização e montagem da cápsula usando mutantes
de transposon aleatório (Tn) derivados da cepa AB307-0294 de A. bau
mannii. Esses dois genes consistem em ptks
(codificação da tirosina quinase) necessária para polimerizar a cápsula
e epsA (codificação da proteína de membrana externa polissacarídica
(EpsA) A cápsula de Acinetobacter baumannii AB307-0294 K1 foi
associada ao desenvolvimento de fluido ascético humano, soro e
sistema complementar, bem como infecção de camundongos. Embora
a ausência de ptk ou epsA contribua para a morte de cepas in vivo,
ambas as enzimas são possíveis candidatas a alvos de drogas . e
lipídio A. LPS de A. baumannii leva à morte em camundongos, efeitos
pirogênicos em coelhos e desencadeia a neutralização do complemento.
Outro fator que aumenta a gravidade das doenças durante a sepse de
A. baumannii é a secreção de endotoxinas. Um estudo mostrou que
Acinetobacter baumannii e Acinetobacter genomo espécies nove
endotoxinas podem induzir sinais inflamatórios dentro de monócitos
humanos e respostas dependentes de receptores Toll-like (TLR2 e
TLR4). apesar da capacidade do Aci netobacter spp de se ligar às
células humanas, a estimulação da resposta inflamatória dessas
bactérias é fraca, o que auxilia na disseminação da bactéria e supera a
defesa do sistema imunológico, conforme definido anteriormente para
Haemophilus infu enzae [72-75] .
Sensor de quorum de Aceintobacter baumannii
Quorum sensing (QS) é um mecanismo estimulante do autoindutor-
receptor. na verdade, forma contato bacteriano célula a célula através
da produção de um agente estimulante. Diferentes formas de sistemas
QS podem ser empregadas com bactérias Gram-negativas:
(I) Acil homosserina lactonas (AHLs), denominadas AI-1
(AutoInducer-1), são geradas principalmente em bactérias.
Cada molécula consiste em um anel de lactona e uma cadeia
alifática com diferentes comprimentos e características como
Pseudomonas spp., Acinetobacter
spp., Burkholderia spp.
(II) Diéster de Furanosil-Borato, Autoindutor-2 (AI-2), presente tanto
em Gram-Negativos como Gram-positivos
6991
bactérias por exemplo Vibrio spp. e Pectobacte rium spp.
(III) A epinefrina e a norepinefrina, conhecidas como Autoindutor-3
(AI-3) são comumente caracterizadas em patógenos
oportunistas humanos como Entero bacter spp., Escherichia
spp., Klebsiella spp. e Salmonella spp. Além disso, outras
moléculas também foram encontradas, como (IV) ácidos
graxos DSF em Xanthomonas spp., (V) éster metílico de
ácido palmítico (PAME) em Ralstonia solanacearum, (VI) ÿ-
Hydroxyketone em Legionella spp. e Vibrio spp. ou (VII) 2-
heptil-3-hidroxi-4-quinolona (PQS) Pseudomonas aeruginosa
[76-85].
A maioria das cepas de A. baumannii gera mais de uma molécula
de AHL. As comunicações entre as células visam coincidir com a
expressão dos genes-alvo e organizar as funções biológicas da
população. Este mecanismo tem um papel importante relacionado à
expressão de fatores de virulência, transformação de plasmídeos,
motilidade, secreção de compostos antimicrobianos, fixação bacteriana,
formação de biofilme e esporulação. Nenhum dos sinais de AHL pode
ser exclusivo de uma espécie particular de Acinetobacter . Além disso,
os sinais de QS não foram distribuídos homogeneamente, dificultando
a diferenciação entre cepas virulentas e não virulentas. o
Os genes abaI e abaR não foram adquiridos horizontalmente de
Halothiobacillus neapolitanus em cepas de A. bauman nii [82-87]. O
combate ao QS é chamado de quorum quenching (QQ), que pode
ocorrer em diferentes métodos, como inibição de proteínas homólogas
de LuxR, inibição da atividade enzimática, destruição de sinais de QS,
destruição de proteínas AHL efux e antagonistas de QS [78, 80, 81, 85,
88].
A. baumannii e interações com o hospedeiro
As interações entre patógenos e hospedeiro podem ser controladas por
diversos fatores, como virulência, carga bacteriana e fatores do
hospedeiro, além de ter um papel significativo no desenvolvimento de
infecções causando sérios efeitos no hospedeiro. Constatou-se que um
conjunto de 28 genes é exclusivo de A. baumannii em comparação com
a cepa Acinetobacter 17978, espécies não patogênicas de A. baylyi .
16 genes desses clusters desempenham um papel importante na
virulência [89]. 6 genes estão presentes no operon polici trônico csu
csuA/ B, csuA, csuB, csuC, csuD e csuE e alguns deles são homólogos
para codificar genes relacionados a chaperonas, que participam do
acúmulo de células germinativas em bactérias Gram-negativas [ 87,
88]. É provavel; formação de bioflme desempenha um papel importante
nas interações de A. baumannii com seu hospedeiro além de
contribuição do bioflme para
infecções associadas a dispositivos médicos [65, 90].
A formação de biofilme em A. baumannii tem sido demoníaca
demonstrou que está fenotipicamente relacionado com a produção de
exo polissacarídeos e estruturas de pilus como proteção do hospedeiro
13
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6992
bactérias. Dentro de estruturas semelhantes aos Pilli, a medula óssea de
células brônquicas humanas e eritrócitos também é mostrada.
Através dessas estruturas de superfície, as cepas de A. baumannii se ligam
às células hospedeiras [78, 84, 91, 92]. O papel da imunidade inata contra
infecções por A. baumannii foi abordado através da sinalização do receptor
Toll-like (TLR). No modelo de camundongo com pneumonia, camundongos
sem TLR4 apresentaram número elevado de bactérias resultando em
bacteremia, distúrbios citocina/quimiocina e inflamação pulmonar lenta no
grupo de comparação no estudo. O LPS desempenha um papel importante
no desencadeamento da resposta imune e este resultado foi ainda
demonstrado pela diminuição dos efeitos de A. baumannii em camundongos
com deficiência de CD14, que é um receptor de LPS eficaz para fixação de
TLR4 [93].
Esses resultados foram confirmados por estudos em modelos de células
de camundongos e humanos demonstrando que o TLR2 desempenhou
papel importante na via de sinalização e indução de LPS (endotoxina) de
A. baumannii através da estimulação de citocinas inflamatórias, TNF-ÿ
(fator de necrose tumoral alfa), interleucina 8 próxima a efeitos estimulantes
induzidos por LPS de Escherichia coli [74].
Esses estudos sugeriram que uma forte resposta inflamatória durante a
infecção pelo A. baumannii poderia estar relacionada à endodotoxina. Os
anticorpos, que se ligam às OMPs supressoras de ferro e ao antígeno O
no LPS, também produzem uma resposta imune humoral à infecção por A.
baumannii . Anticorpos monoclonais derivados do camundongo contra A.
baumannii
As OMPs em meio CDM-Fe mostraram opsonização, atividade
antimicrobiana e inibição da captação de ferro [94].
Formação de biofilme
A formação de biofilme nas superfícies de dispositivos médicos é
considerada uma das principais fontes de infecções em hospitais em todo
o mundo. Agentes como a hidrofobicidade bacteriana são mediados pela
ligação não específica [95, 96]. A interação com as células hospedeiras,
principalmente por meio de receptores específicos, é o estágio inicial do
ciclo de colonização ou infecção. As bactérias estão agora desenvolvendo
micro-colônias contribuindo para a criação de uma rede de estrutura
cumulativa conhecida como biofilme. Biofilmes
são formados em superfícies vivas e não vivas e sua matriz é composta de
carboidratos, ácidos nucléicos, proteínas e outras macromoléculas. Bioflm
protege as bactérias dos danos do ambiente como respostas do hospedeiro,
antibióticos, produtos de limpeza e desinfetantes. Portanto, os bioflmes
contribuem para efeitos bacterianos prolongados e mais graves. Além
disso, diferentes fatores, como estruturas bacterianas, nutrientes,
componentes de superfície, QS e moléculas ocultas bacterianas, afetam
os bioflmes [97]. Uma variedade de redes reguladoras são menos
conhecidas, incluindo um sistema regulador de dois componentes (TCS) e
sistemas reguladores de transcrição reativos ambientais, que regulam a
expressão de genes de biofilme. A formação do bioflme em A. baumanni
depende da biossíntese e montagem dos pili, que estão envolvidos na
fixação das superfícies e
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codificado através do sistema chaperon-usher csuA/BABCDE [95].
O resultado mostrou que a inativação das ORFs csuC e csuE que se
localizam dentro do operon csuA/BABCDE leva a células não-piliadas e
abole a fixação celular. Isso sugeriu que o sistema CsuA/BABCDE está
envolvido no estágio inicial da formação do biofilme [95]. Outro TCS regula
a expressão do operon csuA/BABCDE envolvendo um sensor quinase
codificado pelo gene bfmS e um regulador de resposta codificado pelo
bfmR [97]. A supressão de bfmR causa a falta do nível de expressão do
operon csu , o que afeta a expressão de Pilli e a formação de bioflm. Além
disso, a ligação entre os receptores da célula hospedeira e Pilli desencadeia
a indução de mediadores inflamatórios, como quimiocinas e citocinas. Um
pilus curto independente de CsuA/BABCDE é produzido, o que auxilia na
fixação bacteriana a superfícies bióticas, como células respiratórias
humanas [87]. Além disso, outro TCS conhecido como LuxI /LuxR QS está
envolvido neste processo. A. baumannii produtora de biofilme
cepas apresentaram maior taxa de sobrevivência do que cepas não formam
bioflme [98]. As cepas de A. baumannii mostraram uma taxa de
sobrevivência de cerca de 10 a 13 dias em superfícies secas não
perturbadas nas configurações da UTI em comparação com outras bactérias Gram-negativa
Além disso, essas cepas são capazes de sobreviver nas grades de leitos
hospitalares e em ambientes úmidos [99]. A camada de polissacarídeo foi
observada fora da superfície de cepas produtoras de bioflme, mas não
entre aquelas não produtoras de bioflme usando microscopia eletrônica.
Além disso, a camada de LPS é utilizada pelas bactérias para proteger de
alterações na umidade do ambiente e auxilia na resistência a antibióticos
[100]. Foi observado onde ocorre uma mutação no gene abaI que codifica
o gene auto-indutor sintase, o que leva à redução da capacidade de formar
bioflm [101].
Regulagem de ferro
A deficiência de ferro aumenta durante o processo de invasão de A.
baumannii , mas essas bactérias podem adquirir íons férricos sob condições
limitadas de ferro via sideróforo [102]. Portanto, a expressão de múltiplos
sidephores é comum entre bactérias patogênicas e está associada à sua
virulência. Sideróforos sintetizados por A. baumannii são agentes de peso
molecular relativamente baixo e capazes de converter oxi-hidróxidos
férricos poliméricos em quelatos de ferro solúveis sob condições de
estresse de ferro. [6, 19].
Dez sideróforos distintos são elaborados por A. bauman nii e codificados
por três diferentes loci. O principal sideforo para A. baumannii é a
acinetobactina, que se mostra como o único sideróforo associado à
virulência [103]. Este é um estudo recente de 2020 (105).
Bacteriófago como terapêutico para MDR A. baumannii
Um aumento na resistência aos antibióticos disponíveis causa um alarme
forte para investigar opções terapêuticas alternativas.
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O interesse clínico signifcativo tem se concentrado na terapia
bacteriófaga. Os bacteriófagos são antibióticos naturais capazes de
atuar contra bactérias Gram-positivas e Gram-negativas [104, 105]. Os
fagos podem ser isolados rapidamente, devido à sua natureza ubíqua e
são abundantes em todos os nichos ecológicos, o que reduz seus custos
de desenvolvimento em comparação com os antibióticos. Bacteriófagos
são vírus restritos a bactérias e encontrados em diferentes ambientes e
podem ser isolados da água, solo, esgoto, hospitais, fontes termais e
material fecal, e também do trato gastrointestinal de humanos, solo e
animais [106]. Parece que a terapia fágica sem efeitos colaterais
detectáveis e alta especificidade ao patógeno que infectam em espécies
ou nível de cepa, o que reduz o efeito em microforos dentro do intestino
humano em comparação com antibióticos [107].
Outra vantagem dos fagos pode se espalhar rapidamente por todo o
corpo e órgãos como cérebro, próstata e ossos, que geralmente os
antibióticos não atingem. Além disso, a presença de hospedeiros fagos
auxilia no sucesso do tratamento de infecções causadas por esses
hospedeiros. Além disso, nenhuma resistência cruzada pode ser
desenvolvida contra antibióticos do tipo fago, cujas bactérias podem
desenvolver mecanismos de resistência facilmente.
Assim, a terapia com bacteriófagos pode fornecer um tratamento eficaz
contra bactérias MDR, XDR e PDR [108-110].
O uso de terapia fágica tem sido estudado para tratar infecções
bacterianas por cerca de 100 anos. Esses fagos atacam e matam seus
hospedeiros bacterianos por lise sem atacar as células humanas. Além
disso, os bacteriófagos são específicos para bactérias e se ligam a um
receptor específico na parede celular bacteriana, seguido pela injeção
de seu material genético para lise das células [111]. Apesar das
vantagens da terapia fágica mencionadas acima e de muitos ensaios
clínicos para utilizá-la, algumas desvantagens são mencionadas na
literatura, enumeramos algumas delas: a especificidade do fago pode
ser considerada uma desvantagem, pois antes de qualquer tratamento
é necessário especificar o microrganismo etiológico causando infecção.
Outro problema é a capacidade desses fagos de transferir DNA entre
bactérias, o que pode transferir patogenicidade
Fig. 1 Ilustre a terapia fágica contra
Acinetobacter bauman
nii
6993
determinantes e fatores de virulência de uma bactéria para
outro. Isso pode levar ao desenvolvimento de um microrganismo mais
resistente ou até mesmo de um novo. Além disso, os bacteriófagos são
vírus e podem ser vistos como patógenos oportunistas pelo sistema
imunológico do paciente, o que os leva a eliminá-los principalmente em
caso de aplicações prolongadas ou repetidas. Outra preocupação é a
capacidade do hospedeiro bacteriano de desenvolver resistência a partir
de mutação e seleção ou por aquisição de fago temperado revisto por
[109].
Muitas tentativas recentes foram iniciadas para abordar a terapia
com bacteriófagos contra MDR A baumannii Fig. 1. Um relatório recente
mostrou que um paciente mais velho com MDR A bauman nii foi tratado
com bacteriófagos. Esses pacientes sofreram agressão, hematoma
subdural e lesão cerebral traumática e levaram a consequências
complicadas. Um baumannii isolado deste paciente foi resistente a todos
os antibióticos e o tratamento combinado com antibióticos não apresentou
melhora. O paciente estava na UTI durante a administração do fago e
esta estátua era frequentemente monitorada para alterações neurológicas
ou hemodinâmicas. A primeira dose foi sem complicações esperadas
após duas horas, ele sofreu hipotensão, mas não necessitou de
vasopressores. Mesmo as infecções começaram a cicatrizar, o paciente
não respondeu [112]. Portanto, eles não tinham o conjunto completo de
dados para monitorar a eficácia dos fagos além do estado clínico do
paciente e não podem concluir a falta ou o fracasso da terapia fágica
nesse paciente, o que requer outras trilhas nesse campo.
Outro estudo isolou um novo fago de A. baumannii ÿÿ-R2096 de
água de esgoto para A. baumannii resistente à lise de carbapenem
isolado de um paciente no hospital universitário na Coréia do Sul. Eles
usaram larvas de Galleria mellonella em modelo animal e um modelo de
camundongo de pneumonia aguda para estudar a eficiência do fago Bÿ-
R2096 de A. baumannii . Eles mostraram que o fago foi eficaz em virto
e mostrou uma melhora significativa nas taxas de sobrevivência de
Galleria
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6994
larvas de mellonella sem qualquer toxicidade. No entanto, as taxas de
sobrevivência foram maiores no modelo de infecção do camundongo [113].
Estudo in vitro muito recente, Altamirano et al. mostraram que a terapia
fágica foi eficaz em A. bau mannii resistente a carbapenem. Os mutantes
isolados fizeram com que as cepas fossem resistentes
ant ao fago e encontraram esses mutantes no locus K, que está envolvido
no polissacarídeo capsular. Este polissacarídeo foi hipotetizado que os
fagos os usavam como receptores. Assim, a perda ou qualquer modificação
desses receptores causa uma falta de adsorção de fagos e subsequente
resistência ao fago em A. baumannii. Além disso, eles descobriram que
esses mutantes mostraram uma diminuição na resistência a antibióticos de
formação de biofilme.
Este estudo sugeriu que esses bacteriófagos não podem ser usados apenas
por sua atividade lítica, mas a combinação entre a compreensão dos
receptores de fagos e o mecanismo de resistência bacteriana fornece o
melhor conhecimento do potencial efeito de sinergia de ambos os fagos e
agentes antimicrobianos [91, 114]. Portanto, atenção futura deve ser focada
na terapia com bacteriófagos, especialmente para A. baumannii com
resistência MDR, que causa muitas epidemias em hospitais. No Iraque,
essas bactérias mostraram resistência a todos os antibióticos em uso e
causam uma endemia dentro dos hospitais de Bagdá (dados não publicados).
Assim, quaisquer melhores opções de tratamento disponíveis contra
bactérias MDR salvarão a vida de muitos pacientes que frequentam hospitais
em todo o mundo.
Conclusão
Acinetobacter baumannii tem chamado a atenção como um problema de
saúde pública e sua prevalência de infecções e surtos devido à extensa
resistência a antibióticos. Poucos antibióticos conhecidos são eficazes no
tratamento de infecções causadas por essas bactérias. A alta taxa de
mortalidade causada por bactérias multirresistentes é um sério problema
que desafia médicos e profissionais de saúde a eliminar essas infecções
oriundas dos hospitais ou da comunidade. A maioria das infecções causadas
por essas cepas emergentes está entre pacientes em UTI que desenvolveram
resistência a antimicrobianos nas últimas três décadas, incluindo resistência
aos carbapenêmicos, que são usados como antibióticos de última linha para
o tratamento
de infecções causadas por bactérias Gram-negativas. Elementos genéticos
como transposons, plasmídeos ou integrons e portadores de cassetes
resistentes têm um papel importante na aquisição de resistência
antimicrobiana e disseminação de cepas MDR.
Um aumento na prevalência de A. baumannii resistente a carbapenem em
todo o mundo tornou-se um problema crítico e o desenvolvimento de MDR-
Ab patogênico tornará as infecções causadas por essas bactérias difíceis
de serem tratadas e Col-R Ab foi registrado. Fixação, formação de biofilme,
secreção de toxinas além de fraca indução de respostas inflamatórias são
mecanismos associados a cepas patogênicas de A. baumannii . Portanto,
para superar o problema associado à
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dessas infecções, a investigação da patogênese e dos mecanismos de
resistência a antibióticos de A. baumannii é importante.
Além disso, novas estratégias de tratamentos como a terapia fágica são
necessárias para superar as infecções causadas por essas bactérias
resistentes.
Agradecimentos Os autores gostariam de agradecer à Universidade Mustansiriyah
(https://uomustansiriyah.edu.iq/)/Baghdad, Iraque por seu apoio para concluir este
trabalho.
Contribuições dos autores Todos os autores contribuíram igualmente por escrito—
preparação do rascunho original. Todos os autores leram e concordaram com a versão
publicada do manuscrito.
Financiamento Esta pesquisa não recebeu financiamento externo.
Declarações
Conflitos de interesse Os autores declaram não haver conflito de interesse.
Aprovação ética Não precisa de aprovação.
Pesquisa envolvendo participantes humanos Nenhuma amostra humana foi utilizada.
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Nota do editor Springer Nature permanece neutro em relação a reivindicações
jurisdicionais em mapas publicados e afiliações institucionais.

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S, Morris FC, Oliveira C, Kielty L, Korneev

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