Bioquímica 2
Parte da amônia
Degradação de Aminoácidos: Balanço
Nitrogenado, Transaminases e ciclo da
ureia
Os aminoácidos diferem dos carboidratos e
lipídios no fato de além de serem
compostos por carbono, hidrogênio e
oxigênio, contém também nitrogênio. O
Balanço Nitrogenado, ou seja, a
quantidade de nitrogênio ingerido menos a
quantidade de nitrogênio secretado em um
certo intervalo de tempo em indivíduos
adultos tende a ser zero. Isto significa que
os adultos normais não acumulam
proteínas e tem a massa de proteína
estável independe da quantidade de
proteína ingerida. Se uma grande
quantidade de proteína é ingerida,
também uma grande quantidade de
nitrogênio é secretada. O metabolismo de
degradação dos aminoácidos que compõe
a proteína envolve a separação do
nitrogênio da cadeia carbônica. O
nitrogênio pode ser utilizado para síntese
de compostos nitrogenados, mas o excesso
é eliminado na forma de ureia. As cadeias
carbônicas dos aminoácidos são
direcionadas para outras vias já conhecidas
para a geração de energia ou para a
formação de reservas energéticas como a
de triacilgliceróis.
Aminoácidos
Destinos metabólicos dos grupos amino o
nitrogênio, N2, é abundante na atmosfera,
mas é inerte para a utilização na maioria
dos processos bioquímicos. Pelo fato de
que apenas poucos organismos conseguem
converter o N2 em formas biologicamente
úteis, como NH3, os grupos amino são
cuidadosamente gerenciados nos sistemas
biológicos.
Os aminoácidos derivados das proteínas da
dieta são a origem da maioria dos grupos
amino. A maior parte dos aminoácidos é
metabolizada no fígado.
gerada nesse processo é reciclada e
utilizada em uma variedade de vias
biossintéticas; o excesso é excretado
diretamente ou convertido em ureia ou
ácido úrico para excreção, dependendo do
organismo.
O excesso de amônia produzido em outros
tecidos (extra-hepáticos) é enviado ao
fígado para conversão em sua forma de
excreção.
Quatro aminoácidos desempenham papéis
centrais no metabolismo do nitrogênio:
glutamato, glutamina, alanina e aspartato.
Esses aminoácidos em especial são aqueles
mais facilmente convertidos em
intermediários do ciclo do ácido cítrico:
glutamato e glutamina são convertidos em
a-cetoglutarato, alanina em piruvato e
aspartato em oxaloacetato.
Glutamato e glutamina são especialmente
importantes, atuando como uma espécie
de ponto de encontro para os grupos
amino. No citosol das células do fígado
(hepatócitos), os grupos amino da maior
parte dos aminoácidos são transferidos
para o a-cetoglutarato, formando
glutamato, que entra na mitocôndria e
perde seu grupo amino para formar NH4.
O excesso de amônia produzido na maior
parte dos demais tecidos é convertido no
nitrogênio amídico da glutamina, que
circula até chegar ao fígado, entrando na
mitocôndria hepática. Glutamina,
glutamato ou ambos estão presentes na
maior parte dos tecidos em concentrações
mais elevadas que os demais aminoácidos.
No músculo esquelético, os grupos amino
que excedem as necessidades geralmente
são transferidos ao piruvato para formar
alanina, outra molécula importante para o
transporte de grupos amino até o fígado.
Catabolismo dos grupos amino. (a) Visão
geral do catabolismo dos grupos amino
(sombreados) no fígado de vertebrados. (b)
Formas de excreção do nitrogênio. O
excesso de NH4 1 é excretado como
amônia (micróbios, peixes ósseos), ureia
(maior parte dos vertebrados terrestres)
ou ácido úrico (aves e répteis terrestres).
Observe que os átomos de carbono da
ureia e do ácido úrico estão altamente
oxidados; o organismo descarta carbonos
apenas após extrair a maior parte da
energia de oxidação disponível. As proteínas da dieta são
enzimaticamente degradadas até
aminoácidos

Em humanos, a degradação das proteínas

ingeridas até seus aminoácidos
constituintes acontece no trato
gastrintestinal.

A chegada de proteínas da dieta ao

estômago estimula a mucosa gástrica a
secretar o hormônio gastrina, que, por sua
vez, estimula a secreção de ácido clorídrico
pelas células parietais e de pepsinogênio
pelas células principais das glândulas
gástricas. A acidez do suco gástrico (pH 1,0
a 2,5) lhe permite funcionar tanto como
antisséptico, matando a maior parte das
bactérias e de outras células estranhas ao
organismo, quanto como agente
desnaturante, desenovelando proteínas
globulares e tornando suas ligações
peptídicas internas mais suscetíveis à
hidrólise enzimática.

O pepsinogênio, precursor inativo ou

zimogênio, é convertido na pepsina ativa
por meio de uma clivagem autocatalisada
(clivagem mediada pelo próprio
pepsinogênio) que ocorre apenas em pH
baixo.

No estômago, a pepsina hidrolisa as

proteínas ingeridas, atuando em ligações
peptídicas em que o resíduo de aminoácido
localizado na porção amino terminal
provém dos aminoácidos aromáticos Phe,
Trp e Tyr, clivando cadeias polipeptídicas
longas em uma mistura de peptídeos enzimas proteolíticas ativas dentro das
menores. células pancreáticas.

À medida que o conteúdo ácido do A tripsina e a quimotripsina continuam a

estômago passa para o intestino delgado, o hidrólise dos peptídeos produzidos pela
pH baixo desencadeia a secreção do pepsina no estômago. Esse estágio da
hormônio secretina na corrente sanguínea. digestão proteica é realizado com grande
A secretina estimula o pâncreas a secretar eficiência, pois a pepsina, a tripsina e a
bicarbonato no intestino delgado, para quimotripsina apresentam especificidades
neutralizar o HCl gástrico, aumentando distintas quanto aos aminoácidos sobre os
abruptamente o pH, que fica próximo a 7. quais atuam.
(Todas as secreções pancreáticas chegam
A degradação de pequenos peptídeos no
ao intestino delgado pelo ducto
intestino delgado é então completada por
pancreático.)
outras peptidases intestinais. Estas incluem
A digestão das proteínas prossegue agora as carboxipeptidases A e B (duas enzimas
no intestino delgado. A chegada de que contêm zinco), as quais removem
aminoácidos na parte superior do intestino resíduos sucessivos da extremidade
delgado (duodeno) determina a liberação carboxiterminal dos peptídeos e uma
para o sangue do hormônio colecistocinina, aminopeptidase, que hidrolisa resíduos
que estimula a secreção de diversas sucessivos da extremidade aminoterminal
enzimas pancreáticas com atividades de peptídeos pequenos.
ótimas em pH 7 a 8. O tripsinogênio, o
A mistura resultante de aminoácidos livres
quimotripsinogênio e as
é transportada para dentro das células
procarboxipeptidases A e B – os
epiteliais que revestem o intestino
zimogênios da tripsina, da quimotripsina e
delgado, através dos quais os aminoácidos
das carboxipeptidases A e B – são
entram nos capilares sanguíneos nas
sintetizados e secretados pelas células
vilosidades e são transportados até o
exócrinas do pâncreas.
fígado.
O tripsinogênio é convertido em sua forma
Nos humanos, a maior parte das proteínas
ativa, a tripsina, pela enteropeptidase, uma
globulares obtidas a partir de animais é
enzima proteolítica secretada pelas células
hidrolisada quase completamente até
intestinais. A tripsina livre catalisa então a
aminoácidos no trato gastrintestinal, mas
conversão de moléculas adicionais de
algumas proteínas fibrosas, como a
tripsinogênio em tripsina. A tripsina
queratina, são digeridas apenas
também ativa o quimotripsinogênio, as
parcialmente.
procarboxipeptidases e a proelastase.
Além disso, o conteúdo proteico de alguns
Qual a razão para esse mecanismo
alimentos obtidos a partir de vegetais está
elaborado ativar enzimas digestivas
protegido contra a degradação por
dentro do trato gastrintestinal? A síntese
envoltórios não digeríveis de celulose.
dessas enzimas como precursores inativos
protege as células exócrinas do ataque Em resumo:
proteolítico destrutivo. O pâncreas se
protege ainda mais da autodigestão por
meio da síntese de um inibidor específico,
a proteína denominada inibidor
pancreático da tripsina, que previne
efetivamente a produção prematura de

Mistura de aminoácido absorvida pela
mucosa do intestino delgado e é
transportada para os tecidos através da
corrente sanguínea;
Parte do trato digestório (gastrintestinal)
humano. (a) As células parietais e as
células principais das glândulas gástricas
secretam seus produtos em resposta ao
hormônio gastrina. A pepsina inicia o
processo de degradação das proteínas no
estômago. (b) O citoplasma das células
exócrinas é completamente preenchido
pelo retículo endoplasmático rugoso, o
sítio de síntese dos zimogênios e de muitas
enzimas digestivas. Os zimogênios são
concentrados em partículas de transporte
circundadas por membranas, denominadas
grânulos de zimogênios. Quando uma
célula exócrina é estimulada, sua
membrana plasmática funde-se com a
membrana do grânulo de zimogênio e
estes são liberados por exocitose no lúmen
do ducto coletor. Os ductos coletores, por
fim, levam ao ducto pancreático e daí ao
intestino delgado. (c) Os aminoácidos são
absorvidos pela camada de células
epiteliais (mucosa intestinal) das
vilosidades e chegam aos capilares.
Lembre-se que os produtos da hidrólise
dos lipídeos no intestino delgado, após sua
absorção pela mucosa intestinal, entram
no sistema linfático;
NPU: utilidade líquido da proteína;
Em que situações o Balanço Nitrogenado
(BN) é zero, positivo ou negativo?
BN: quanto de proteína, nitrogênio você
ingeriu, aproveitou ou eliminou, ou seja, é
o quanto de nitrogênio e retido na
alimentação;
1 - No indivíduo adulto e em condições
normais, o BN é zero, já que o organismo
não armazena proteínas como tal; excesso
de N ingerido é excretado na urina. intermediários do ciclo de Krebs usado
(quantidade ingerida= perdida); para produzir energia ou reserva
energética já o NH4 vai servir para síntese
2 - O BN é positivo em casos de crianças
de bases nitrogenadas, ou para sintetizar
em fase crescimento, na adolescência, na
aminoácidos (não- essenciais) ou ele
gestação e lactação e em adultos em fase
secreta o excesso de nitrogênio em ureia e
de recuperação nutricional. Anabolizantes,
é eliminado na urina;
geram um efeito artificial. Atletas em fase
de ganho de massa muscular também têm Uma característica importante distingue a
BN positivo. (aumentou a massa proteica, degradação dos aminoácidos de outros
quantidade de proteínas do corpo -> processos catabólicos descritos até aqui:
ingerindo mais que perdendo); todos os aminoácidos contêm um grupo
amino, e as vias para a degradação dos
3 - O BN é negativo em casos de: dieta zero
aminoácidos incluem, portanto, uma etapa
ou ingestão inadequada de proteínas,
fundamental, na qual o grupo a-amino é
jejum ou inanição por tempo prolongado e
separado do esqueleto de carbono e
situações clínicas associadas ao estresse
desviado para as vias do metabolismo do
orgânico (trauma, infecção inflamação,
grupo amino;
algumas neoplasias etc.), O BN pode ser
negativo no caso de consumo dietas
hipocalóricas, em que parte da proteína
ingerida é utilizada como fonte de energia.
Proteínas com quantidades inadequadas
de aminoácidos essenciais também podem
determinar BN negativo. (perde mais que
ingere);

Metabolismo de Aminoácidos

Turnover: reciclagem de proteínas
Dieta: degradação das proteínas em
aminoácidos
Aminoácido: NH4 (grupamento amina) +
esqueleto carbônico (que varia) com essa
separação temos: o esqueleto carbônico
podendo gerar piruvato, ou acetil-coa ou
O piridoxal-fosfato participa da
transferência de grupos a-amino para o a-
cetoglutarato
O piruvato é primeiro transportado do
citosol para a mitocôndria ou é gerado
dentro da mitocôndria a partir da
transaminação da alanina; nessa reação, o
grupamento a- -amino é transferido da
alanina (gerando piruvato) para um a-
cetoácido carboxílico;
Chegando ao fígado, a primeira etapa no Transaminações catalisadas por enzimas.
catabolismo da maioria dos L-aminoácidos Em muitas reações de aminotransferases, o
é a remoção de seus grupos α-amino, a-cetoglutarato é o aceptor do grupo
realizada por enzimas denominadas amino. Todas as aminotransferases
aminotransferases ou transaminases. necessitam de piridoxal-fosfato (PLP) como
cofator. Embora a reação esteja mostrada
Nessas reações de transaminação, o grupo
aqui no sentido da transferência do grupo
α-amino é transferido para o carbono a do
amino para o a-cetoglutarato, ela é
α-cetoglutarato, liberando o
facilmente reversível (reações em
correspondente α-cetoácido, análogo do
equilíbrio), tendo uma constante de
aminoácido.
equilíbrio de cerca de 1,0 (ΔG= 0 KJ/Mol);
Não ocorre desaminação (perda de grupos
Obs: alanina-aminotransferase e aspartato-
amino) efetiva nessas reações, pois o α-
aminotransferase são muito ativas no
cetoglutarato torna-se aminado enquanto
fígado é uma lesão hepática as libera no
o α-aminoácido é desaminado.
plasma sanguíneo -> detectam lesão
O efeito das reações de transaminação é hepática;
coletar grupos amino de diferentes
aminoácidos, na forma de L-glutamato. O
glutamato então funciona como doador de
grupos amino para vias biossintéticas ou
para vias de excreção, que levam à
eliminação de produtos de excreção
nitrogenados.

As células contêm tipos diferentes de

aminotransferases. Muitas são específicas
para o α-cetoglutarato como aceptor do O glutamato libera seu grupo amino na
grupo amino, mas diferem em sua forma de amônia no fígado
especificidade para o L-aminoácido. Essas
Como foi visto, os grupos amino de muitos
enzimas são denominadas em função do
α-aminoácidos são coletados, no fígado, na
doador do grupo amino (p. ex., alanina-
forma do grupo amino de moléculas de L-
aminotransferase, aspartato-
glutamato. Esses grupos amino devem ser
aminotransferase). As reações catalisadas
removidos do glutamato e preparados para
pelas aminotransferases são livremente
excreção. Nos hepatócitos, o glutamato é
reversíveis.
transportado do citosol para a mitocôndria,
onde sofre desaminação oxidativa,
catalisada pela L-glutamato-desidrogenase.

Nos mamíferos, essa enzima está presente

na matriz mitocondrial. É a única enzima
que utiliza NAD+ ou NADP+ como aceptor
de equivalentes redutores.

A ação combinada de uma

aminotransferase e da glutamato-
desidrogenase é conhecida como
transdesaminação. Uns poucos
aminoácidos contornam a via de
transdesaminação e sofrem diretamente
desaminação oxidativa.
O a-cetoglutarato formado a partir da
desaminação do glutamato pode ser
utilizado no ciclo do ácido cítrico e para a
síntese de glicose.
A glutamato-desidrogenase opera em uma
importante intersecção do metabolismo do
carbono e do nitrogênio. Essa enzima
alostérica com seis subunidades idênticas
tem sua atividade influenciada por um
arranjo complicado de moduladores
alostéricos.
Os mais bem estudados são o modulador
positivo ADP e o modulador negativo GTP.
A razão metabólica para esse padrão de
regulação ainda não foi esclarecida em
detalhe. Mutações que alterem o sítio
alostérico para a ligação do GTP ou que
causem ativação permanente da
glutamato-desidrogenase levam a uma
doença genética humana, denominada
síndrome do hiperinsulinismo com
hiperamonemia, caracterizada por níveis
elevados de amônia na corrente sanguínea
e hipoglicemia.
Reação catalisada pela glutamato-
desidrogenase. A glutamato-desidrogenase
do fígado de mamíferos tem a capacidade
incomum de utilizar tanto NAD1 quanto
NADP1 como cofator. As glutamato- -
desidrogenases de plantas e
microrganismos normalmente são
específicas para um ou outro desses
aceptores de elétrons. A enzima dos
mamíferos é regulada alostericamente por
GTP e ADP (falta-> estimulada, excesso ->
inibição);
A amônia é tóxica para os animais
A produção catabólica de amônia impõe
um sério problema bioquímico, por ser
muito tóxica. A base molecular para essa
toxicidade não é completamente
compreendida. Os estágios finais da
intoxicação por amônia em humanos são
caracterizados por indução de um estado
de coma, acompanhado por edema
cerebral (aumento no conteúdo de água do
cérebro) e aumento da pressão
intracraniana.
A amônia facilmente cruza a barreira
hematoencefálica, de modo que qualquer
condição que aumente os níveis de amônia
na circulação sanguínea também exporá o
cérebro a altas concentrações. O cérebro
em desenvolvimento é mais suscetível aos
efeitos deletérios do íon amônio que o
cérebro adulto. Os danos causados pela
toxicidade do amônio incluem perda de
neurônios, alteração na formação de
sinapses e deficiência geral no
metabolismo energético celular.
A remoção do excesso de amônia presente
no citosol requer a aminação redutora do
α-cetoglutarato a glutamato pela
glutamato-desidrogenase e a conversão de
glutamato em glutamina pela glutamina-
sintetase. Ambas as enzimas estão
presentes em níveis altos no cérebro,
embora a reação da glutamina-sintetase
seja quase certamente a via mais
importante para a remoção da amônia.
Altos níveis de NH4+ levam a um aumento
nos níveis de glutamina, que atua como
soluto osmoticamente ativo (osmólito) nos
astrócitos do cérebro, os quais são células
do sistema nervoso em forma de estrela,
que fornecem nutrientes, suporte e
isolamento elétrico para os neurônios. Isso
desencadeia um aumento na captação de
água, que entra nos astrócitos para manter
o equilíbrio osmótico, levando ao edema
das células e do cérebro e ao coma. A
depleção de glutamato pela reação da
glutamina-sintetase pode ter efeitos
adicionais no cérebro. O glutamato e seu
derivado g-aminobutirato (GABA), são
importantes neurotransmissores; a
sensibilidade do cérebro à amônia pode
refletir uma depleção de
neurotransmissores, assim como
alterações no balanço osmótico celular;
Essa amônia não pode ser jogada para
corrente sanguínea, mas sim para o fígado,
caso ocorra em excesso ocorre:
Intoxicação por NH4 -> Aumento na
concentração de amônia leva a aumento
na concentração de glutamina -> Soluto
ativo (osmólito) -> Captação de água pelos
astrócitos para manter o balanço osmótico
-> Inchaço (edema cerebral, acúmulo de
água no cérebro e aumento da pressão do
crânio)
A glutamina transporta a amônia na
corrente sanguínea
A amônia é bastante tóxica para os tecidos
animais e seus níveis no sangue são
regulados. Em muitos tecidos, incluindo o
cérebro, alguns processos, como a
degradação de nucleotídeos, geram
amônia livre. Na maioria dos animais, a
maior parte dessa amônia livre é
convertida em um composto não tóxico
antes de ser exportada dos tecidos extra-
hepáticos para o sangue e transportada até
o fígado ou até os rins.
Para essa função de transporte, o
glutamato, essencial para o metabolismo
intracelular do grupo amino, é substituído
pela L-glutamina. A amônia livre produzida
nos tecidos combina-se com o glutamato,
produzindo glutamina, pela ação da
glutamina-sintetase.
Essa reação requer ATP e ocorre em duas
etapas. Inicialmente, o glutamato e o ATP
reagem para formar ADP e um
intermediário g-glutamil-fosfato, que então
reage com a amônia, produzindo glutamina
e fosfato inorgânico. A glutamina é uma
forma de transporte não tóxico para a
amônia; ela normalmente está presente no
sangue em concentrações muito maiores
que os demais aminoácidos.
A glutamina também serve como fonte de
grupos amino em várias reações
biossintéticas. A glutamina-sintetase é
encontrada em todos os organismos,
sempre desempenhando um papel
metabólico central. Nos microrganismos,
essa enzima serve como via de entrada
essencial do nitrogênio fixado em sistemas
biológicos.
Na maioria dos animais terrestres, a
glutamina que excede as necessidades de
biossíntese é transportada pelo sangue
para o intestino, o fígado e os rins, para ser
processada. Nesses tecidos, o nitrogênio
amídico é liberado como íon amônio na
mitocôndria, onde a enzima glutaminase
converte glutamina em glutamato e NH4+.
O NH4+ do intestino e dos rins é
transportado no sangue para o fígado. No
fígado, a amônia de todas essas fontes é
utilizada na síntese da ureia. Parte do
glutamato produzido na reação da
glutaminase pode ser adicionalmente
processada no fígado pela glutamato-
desidrogenase, liberando mais amônia e
produzindo esqueletos de carbono para
utilização como combustível.
Contudo, a maior parte do glutamato entra
em reações de transaminação necessárias
para a biossíntese de aminoácidos e para
outros processos.
Na acidose metabólica, há um aumento do
processamento da glutamina pelos rins.
Nem todo o excesso de NH4+ assim
produzido é liberado para a corrente
sanguínea ou convertido em ureia; parte é
excretado diretamente na urina. No rim, o
NH4+ forma sais com ácidos metabólicos,
facilitando sua remoção na urina. O
bicarbonato produzido pela
descarboxilação do α-cetoglutarato no
ciclo do ácido cítrico também pode
funcionar como tampão no plasma
sanguíneo. Tomados em conjunto, esses
efeitos do metabolismo da glutamina no
rim tendem a contrabalançar a acidose.
Transporte de amônia na forma de
glutamina. O excesso de amônia nos
tecidos é adicionado ao glutamato para
formar glutamina, processo catalisado pela
glutamina-sintetase. Após ser transportada
pela corrente sanguínea, a glutamina entra
no fígado e NH4 1 é liberado na
mitocôndria pela enzima glutaminase.
A alanina transporta a amônia dos
músculos esqueléticos para o fígado
A alanina também desempenha um papel
especial no transporte dos grupos amino
para o fígado em uma forma não tóxica,
por meio de uma via denominada ciclo da
glicose -alanina.
No músculo e em alguns outros tecidos
que degradam aminoácidos como
combustível, os grupos amino são
coletados na forma de glutamato, por
transaminação.
O glutamato pode ser convertido em
glutamina para transporte ao fígado, como
descrito anteriormente, ou pode transferir
seu grupo a-amino para o piruvato,
produto da glicólise muscular facilmente
disponível, pela ação da alanina-
aminotransferase.
A alanina assim produzida passa para o
sangue e segue para o fígado. No citosol
dos hepatócitos, a alanina -
aminotransferase transfere o grupo amino
da alanina para o a-cetoglutarato,
formando piruvato e glutamato.
O glutamato então entra na mitocôndria,
onde a reação da glutamato-desidrogenase
libera NH4 +, ou sofre transaminação com
o oxaloacetato para formar aspartato,
outro doador de nitrogênio para a síntese
de ureia. A utilização de alanina para o
transporte da amônia dos músculos
esqueléticos para o fígado é outro exemplo
da economia intrínseca dos organismos
vivos.
Os músculos esqueléticos em contração
vigorosa operam anaerobiamente,
produzindo piruvato e lactato pela
glicólise, assim como amônia pela
degradação proteica. De algum modo,
esses produtos devem chegar ao fígado,
onde o piruvato e o lactato são
incorporados na glicose, que volta aos
músculos, e a amônia é convertida em
ureia para excreção.
O ciclo da glicose-alanina, em conjunto
com o ciclo de Cori, realiza essa operação.
O custo energético da gliconeogênese é
assim imposto ao fígado e não ao músculo,
e todo o ATP disponível no músculo é
destinado à contração muscular.
maioria das proteases é primeiramente
sintetizada como zimogênios inativos.
A primeira etapa no catabolismo dos
aminoácidos é separar o grupo amino do
esqueleto de carbono. Na maior parte dos
casos, o grupo amino é transferido para o
a-cetoglutarato, formando glutamato. Essa
reação de transaminação requer a
coenzima piridoxal- -fosfato.

O glutamato é transportado à mitocôndria

hepática, onde a glutamato-desidrogenase
libera o grupo amino na forma de íon
amônio (NH4+).

A amônia produzida em outros tecidos é

transportada ao fígado como o nitrogênio
amídico da glutamina ou, no transporte a
partir do músculo esquelético, como o
grupo amino da alanina.

O piruvato produzido pela desaminação da

alanina no fígado é convertido em glicose,
a qual é transportada de volta ao músculo
como parte do ciclo da glicose-alanina.
O ciclo da glicose-alanina. A alanina
funciona como transportadora de amônia e
do esqueleto de carbono do piruvato do
músculo esquelético até o fígado. A amônia
é excretada, e o piruvato é utilizado para
produzir glicose, que é devolvida ao
músculo.

Em resumo, destinos metabólicos dos

grupos amino:

Humanos obtêm uma pequena fração de

sua energia oxidativa a partir do
catabolismo dos aminoácidos.

Os aminoácidos provêm da degradação

normal de proteínas celulares (reciclagem),
da degradação de proteínas da dieta e da
degradação de proteínas teciduais no lugar Ciclo da ureia
de outros combustíveis, durante o jejum
ou no diabetes melito não controlado. Excreção de nitrogênio e ciclo da ureia

Proteases degradam as proteínas da dieta Se não forem reutilizados para a síntese de

no estômago e no intestino delgado. A novos aminoácidos ou de outros produtos
nitrogenados, os grupos amino são
canalizados em um único produto final de
excreção.
A maioria das espécies aquáticas, como os
peixes ósseos, é amoniotélica e excreta o
nitrogênio amínico como amônia. A
amônia tóxica é simplesmente diluída na
água do ambiente. Os animais terrestres
necessitam de vias para a excreção do
nitrogênio que minimizem a toxicidade e a
perda de água. A maior parte dos animais
terrestres é ureotélica e excreta o
nitrogênio amínico na forma de ureia; aves
e répteis são uricotélicos, excretando o
nitrogênio amínico como ácido úrico.
As plantas reciclam praticamente todos os
grupos amino, e a excreção de nitrogênio
ocorre apenas em circunstâncias muito
incomuns. Nos organismos ureotélicos, a
amônia depositada na mitocôndria dos
hepatócitos é convertida em ureia no ciclo
da ureia.
Essa via foi descoberta em 1932 por Hans
Krebs (que mais tarde também descobriu o
ciclo do ácido cítrico) e seu colaborador
Kurt Henseleit, estudante de medicina. A
produção de ureia ocorre quase
exclusivamente no fígado, sendo o destino
da maior parte da amônia canalizada para
esse órgão. A ureia passa para a circulação
sanguínea e chega aos rins, sendo
excretada na urina. A produção de ureia é
agora o foco desta discussão.
A ureia é produzida a partir da amônia por
meio de cinco etapas enzimáticas
O ciclo da ureia inicia dentro da
mitocôndria hepática, mas três de suas
etapas seguintes ocorrem no citosol; o
ciclo assim abrange dois compartimentos
celulares.
O primeiro grupo amino que entra no ciclo
da ureia é derivado da amônia na matriz
mitocondrial – a maior parte desse NH4 + é
fornecida pelas vias descritas
anteriormente. O fígado também recebe
parte da amônia pela veia porta, sendo
essa amônia produzida no intestino pela
oxidação bacteriana de aminoácidos.
Qualquer que seja sua fonte, o NH4 +
presente na mitocôndria hepática é
utilizado imediatamente, juntamente com
o CO2 (como HCO3-) produzido pela
respiração mitocondrial, para formar
carbamoil-fosfato na matriz.
Essa reação é dependente de ATP, sendo
catalisada pela carbamoil-fosfato-sintetase
I, enzima regulatória. A forma mitocondrial
da enzima é diferente da forma citosólica
(II), a qual tem uma função distinta na
biossíntese das pirimidinas.
O carbamoil-fosfato, que funciona como
doador ativado de grupos carbamoila,
entra no ciclo da ureia. O ciclo tem apenas
quatro etapas enzimáticas.
Primeiro, o carbamoil- -fosfato doa seu
grupo carbamoila para a ornitina,
formando citrulina, com a liberação de Pi
(etapa ➊). A reação é catalisada pela
ornitina-transcarbamoilase. A ornitina não
é um dos 20 aminoácidos encontrados nas
proteínas, mas é um intermediário-chave
no metabolismo do nitrogênio. Ela é
sintetizada a partir do glutamato, em uma
via com cinco etapas.
A ornitina desempenha um papel que se
assemelha àquele do oxaloacetato no ciclo
do ácido cítrico, aceitando material a cada
volta do ciclo da ureia. A citrulina
produzida no primeiro passo do ciclo da
ureia passa da mitocôndria para o citosol.
Os próximos dois passos trazem o segundo
grupo amino. A fonte é o aspartato
produzido na mitocôndria por
transaminação e transportado para o
citosol.
A reação de condensação entre o grupo
amino do aspartato e o grupo ureido
(carbonila) da citrulina forma arginino-
succinato (etapa ➋). Essa reação citosólica,
catalisada pela arginino-succinato-
sintetase, requer ATP e ocorre via um via um intermediário citrulil-AMP (entrada
intermediário citrulil-AMP. do segundo grupo amino). ➌ Formação da
arginina a partir do arginino-succinato;
O arginino-succinato é então clivado pela
essa reação libera fumarato, que entra no
arginino-succinase (etapa ➌), formando
ciclo do ácido cítrico. ➍ Formação de ureia;
arginina e fumarato; este último é
esta reação também regenera a ornitina.
convertido em malato e a seguir entra na
As vias pelas quais o NH4 1 chega à matriz
mitocôndria para unir-se aos
mitocondrial dos hepatócitos
intermediários do ciclo do ácido cítrico.
Esse passo é a única reação reversível do
ciclo da ureia.

Na última etapa do ciclo (etapa ➍), a

enzima citosólica arginase cliva a arginina,
produzindo ureia e ornitina. A ornitina é
transportada para a mitocôndria para
iniciar outra volta do ciclo da ureia. Como
foi observado no Capítulo 16, as enzimas
de muitas vias metabólicas encontram-se
agrupadas, com o produto de uma reação
enzimática sendo canalizado diretamente
para a próxima enzima da via. No ciclo da
ureia, as enzimas mitocondriais e citosólica
parecem estar agrupadas dessa forma. A
citrulina transportada para fora da
mitocôndria não é diluída no conjunto
geral de metabólitos no citosol, mas passa
diretamente para o sítio ativo da arginino-
succinato-sintetase. Essa canalização entre
enzimas continua para o arginino-
succinato, a arginina e a ornitina. Apenas a
ureia é liberada para o conjunto geral de
metabólitos no citosol. (ver os slides)

O ciclo da ureia e as reações que fornecem

grupos amino para o ciclo. As enzimas que
catalisam essas reações estão distribuídas
entre a matriz mitocondrial e o citosol. Um Cada etapa:
grupo amino entra no ciclo da ureia como
carbamoil-fosfato, formado na matriz; o
outro entra como aspartato, produzido na
matriz pela transaminação entre
oxaloacetato e glutamato, catalisada pela
aspartato-aminotransferase. O ciclo da
ureia consiste em quatro passos. ➊
Formação de citrulina a partir de ornitina e
carbamoil-fosfato (entrada do primeiro
grupo amino); a citrulina passa para o
citosol. ➋ Produção de arginino-succinato,
 Em vegetais e microrganismos, essa enzima
catalisa a primeira etapa na síntese de
Obs:
novo de arginina a partir do glutamato,
mas, nos mamíferos, a atividade da N-
acetil-glutamato-sintase no fígado exerce
função puramente reguladora (os
mamíferos não têm as demais enzimas
necessárias para a conversão de glutamato
em arginina).

Os níveis estacionários de N-acetil-

A atividade do ciclo da ureia é regulada glutamato são determinados pelas
em dois níveis concentrações de glutamato e acetil-CoA
(os substratos da N-acetil-glutamato-
O fluxo de nitrogênio no ciclo da ureia em
sintase) e arginina (ativador da N-acetil-
determinado animal varia com a dieta.
glutamato-sintase e, portanto, ativador do
Quando a ingestão dietética é basicamente
ciclo da ureia);
proteica, os esqueletos de carbono dos
aminoácidos são utilizados como
combustível, produzindo muita ureia a
partir dos grupos amino excedentes.

Durante o jejum prolongado, quando a

degradação de proteína muscular começa
a suprir boa parte da energia metabólica
do organismo, a produção de ureia
também aumenta significativamente. Essas
alterações de demanda com relação à
atividade do ciclo da ureia são realizadas, a
longo prazo, pela regulação das
velocidades de síntese das quatro enzimas
do ciclo da ureia e da carbamoil-fosfato-
sintetase I, no fígado. Essas cinco enzimas
são sintetizadas em taxas mais altas em
animais em jejum e em animais com dietas
de alto conteúdo proteico, em comparação
a animais alimentados cujas dietas
contenham principalmente carboidratos e
gorduras. Animais com dietas desprovidas
de proteínas produzem níveis mais baixos
das enzimas do ciclo da ureia. Em uma Os ciclos do ácido cítrico e da ureia podem
escala de tempo mais curta, a regulação ser ligados
alostérica de pelo menos uma enzima-
chave ajusta o fluxo pelo ciclo da ureia. Uma vez que o fumarato produzido na
reação da arginino- -succinase também é
A primeira enzima da via, a carbamoil- um intermediário do ciclo do ácido cítrico,
fosfato-sintetase I, é ativada os ciclos estão, a princípio,
alostericamente por N-acetil- -glutamato, interconectados – em processo apelidado
sintetizado a partir de acetil-CoA e de “bicicleta de Krebs”.
glutamato pela N-acetil-glutamato-sintase.
Contudo, cada ciclo opera Destino dos esqueletos de carbono dos
independentemente e a comunicação aminoácidos
entre eles depende do transporte de
intermediários -chave entre a mitocôndria
e o citosol.

Vínculos entre o ciclo da ureia e o ciclo do

ácido cítrico. Esses dois ciclos
interconectados têm sido denominados
Geração de energia ou na gliconeogênese;
“bicicleta de Krebs”. As vias que unem o
ciclo do ácido cítrico ao ciclo da ureia são
conhecidas como lançadeira do aspartato-
arginino-succinato; elas unem
efetivamente os destinos dos grupos amino
e dos esqueletos de carbono dos
aminoácidos. As interconexões são
bastante elaboradas. Por exemplo,
algumas enzimas do ciclo do ácido cítrico,
como a fumarase e a malato- -
desidrogenase, apresentam isoenzimas
citosólicas e mitocondriais. O fumarato
produzido no citosol, seja no ciclo da ureia,
na biossíntese de purinas ou em outros
processos, pode ser convertido em malato
As vias do catabolismo dos aminoácidos,
citosólico, utilizado no citosol ou
em conjunto, representam normalmente
transportado para a mitocôndria para
apenas 10 a 15% da produção de energia
entrar no ciclo do ácido cítrico. Esses
no organismo humano; essas vias são bem
processos são ainda interligados com a
menos ativas que a glicólise e a oxidação
lançadeira do malato-aspartato, conjunto
dos ácidos graxos. O fluxo ao longo das vias
de reações que traz equivalentes redutores
catabólicas também varia muito,
para a mitocôndria. Esses diferentes ciclos
dependendo do equilíbrio entre as
ou processos contam com um número
necessidades para processos biossintéticos
limitado de transportadores na membrana
e a disponibilidade de determinado
mitocondrial interna.
aminoácido. As 20 vias catabólicas
convergem para formar apenas seis aminoácidos são tanto glicogênicos quanto
produtos principais, os quais podem entrar cetogênicos. Os aminoácidos que
no ciclo do ácido cítrico. produzem piruvato também são
potencialmente cetogênicos. Apenas dois
Desse ponto, os esqueletos de carbono
aminoácidos, lisina e leucina, são
tomam vias distintas, sendo direcionados
exclusivamente cetogênicos.
para a gliconeogênese ou para a
cetogênese, ou oxidados completamente a
CO2 e H2O. Sete dos aminoácidos podem
ter seus esqueletos de carbono, total ou
parcialmente, degradados para produzir
acetil-CoA. Cinco aminoácidos são
convertidos em a-cetoglutarato, quatro em
succinil-CoA, dois em fumarato e dois em
oxaloacetato. Seis aminoácidos têm seu
esqueleto carbonado, total ou
parcialmente, convertido em piruvato, o
qual pode ser transformado em acetil-CoA
ou em oxaloacetato. Posteriormente, serão
resumidas as vias individuais para os 20
aminoácidos em diagramas de fluxo, cada
um levando a um ponto específico de
entrada no ciclo do ácido cítrico. Nesses
diagramas, os átomos de carbono que
entram no ciclo do ácido cítrico são
mostrados coloridos. Observe que alguns
aminoácidos aparecem mais de uma vez,
refletindo diferentes destinos para
diferentes partes de seus esqueletos de
carbono.

Resumo do catabolismo dos aminoácidos.

Os aminoácidos estão agrupados
conforme seu principal produto final de
degradação. Alguns aminoácidos estão
listados mais de uma vez, pois diferentes
partes de seus esqueletos de carbono são
degradadas em diferentes produtos finais.
A figura mostra as vias catabólicas mais
importantes em vertebrados; há, contudo,
variações menores entre diferentes
espécies de vertebrados. A treonina, por
exemplo, é degradada por no mínimo duas
vias diferentes, e a importância de
determinada via pode variar com o
organismo e as condições metabólicas.
Aminoácidos glicogênicos e cetogênicos
também estão delineados na figura,
sombreados em cores. Observe que cinco