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Compostos Heterocíclicos Aromáticos

Porquê?
Aproximadamente 2/3 dos compostos orgânicos conhecidos podem
ser descritos como heterociclos aromáticos
H
N O

N
N O N
nicotina
Me H
H

O que são? MeO


HO
H
N

NHMe
Sistemas em que um ou mais MeO

átomos do benzeno são


staurosporina
substituídos por heteroátomos N
(N, O ou S) e que podem ser
anéis de 5 ou 6 membros. (-)-quinina
Química Orgânica Avançada II 2004/2005 1
Compostos Heterocíclicos Aromáticos
Piridina e Benzeno
O átomo de azoto no anel
N
de piridina:
•é trigonal pelo que a H

geometria planar do
sistema se mantém N H
•tem uma orbital p para
integrar o sistema de 6
electrões deslocalizados
Então a piridina é aromática!
Existem outras evidências ?
O espectro de 1H-RMN:
δH 7,5 ppm
H

H δH 7,1 ppm

δH 7,27 ppm N H δH 8,1 ppm


H
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Compostos Heterocíclicos Aromáticos
Outros compostos com mais de um átomo de C substituídos por N
são igualmente aromáticos
N
N

N
N N N
piridazina pirimidina pirazina

Há uma outra forma de transformar benzeno num heteroaromático: Se


o par de electrões não partilhado do N fizer parte do sistema π é
possível substituir uma unidade CH=CH por um átomo de azoto:

6 electrões no sistema π :
N H quatro das ligações CH=CH e
N
dois do azoto
H
pirrole
E o espectro de NMR?
H
δH 6,2ppm

H
N δH 6,5ppm
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H
Compostos Heterocíclicos Aromáticos
É ainda possível obter outros compostos aromáticos por
substituição de CH por N no pirrole:
N N N N

N N
N N N N

H H H H
pirazole imidazole 1,2,3-triazole 1,2,4-triazole

E a reactividade? A piridina apresenta características de imina estabilizada


O ião piridínio é um
ácido tão forte como
N N N um ácido carboxílico
H
pKa 11,2 pKa ~ 9 pKa 5,5

É um nucleófilo razoável face a carbonílos: utilizado como catalizador em


reacções de acilação:
O
R'OH

R OR'
N N

Cl
O R

R O Química Orgânica Avançada II 2004/2005 4


Compostos Heterocíclicos Aromáticos
Um catalizador mais efectivo do mesmo tipo: DMAP
N N

O
R'OH

R OR'
N N
Cl

O R
R O

Este tipo de catálise é utilizada na O-acilação de β -cetoesteres


O

O O R N
O O
O O
N
Ph OEt Ph H
R
Ph OEt
H
O OEt

N
O O

EtO O

R
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Ph
Compostos Heterocíclicos Aromáticos
A piridina é ainda usada na preparação de agentes de nitração
O2N

OH
N N

N
HO
N O O
O
O

e de sulfonação
O

O S OH
OH
N N R O

O O S
S O HO
O R
O
O

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Compostos Heterocíclicos Aromáticos
Só o átomo de azoto da piridina é nucleófilo por ser impossível
deslocalizar o par de electrões não ligante para dentro do anel:

N N

Então qual é o efeito do átomo de azoto na reactividade da molécula?

N mais electronegativo  orbitais de menor energia

HOMO menor energia  nucleófilo menos reactivo

LUMO menor energia  electrófilo mais reactivo

Substituição electrófila aromática mais difícil que no benzeno,


substituição nucleófila facilitada.

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Compostos Heterocíclicos Aromáticos
O que acontece?

E H E H E

Catião com elemento electronegativo


N N N  Instável

e ainda: piridina é básica:


HNO3
não há reacção
H2SO4

N N

as acilações de Friedel-Crafts são igualmente impossíveis


RCOCl
não há reacção
AlCl3

N N

AlCl3
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Compostos Heterocíclicos Aromáticos
Piridinas activadas podem sofrer substituição electrófila aromática

E H
E
E

MeO N MeO N MeO N

Se a activação for suficiente pode compensar a protonação:


NO2
HNO3

H2SO4
MeO N NH2 MeO N NH2

70%

Usado na síntese industrial de um analgésico

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Compostos Heterocíclicos Aromáticos
Substituição Nucleófila aromática

Nu
Nu

N
N Cl Cl N Nu

intermediário aniónico
tetraédrico
estabilizado pelo elemento electronegativo
o melhor grupo de saída é eliminado do intermediário

O grupo de saída não precisa de sequer de ser Cl-


NO2

NH2
NO2
N N NH2
F H

MeO N NH2 F
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Compostos Heterocíclicos Aromáticos
Substituição Nucleófila aromática

MeI MeI

base base
OH OMe N OH N OMe

São substratos para substituição


nucleófila aromática
O N O N O
H H
O P
N O N O
H Cl Piridona aromática
P Cl
Cl Cl Cl
Cl

O O
OH
P
P
N O Cl
H Cl N Cl Cl
Cl
Cl
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Compostos Heterocíclicos Aromáticos
Eliminação adição em piridinas

H
B
Grupos de saída em posição 3
Em presença de uma base forte
X
podem dar origem a um
intermediário do tipo benzino
N

Nu

Nu

N N
N

Substituição nucleófila por


Conformação mecanismo de
preferencial do eliminação-adição
intermediário

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Compostos Heterocíclicos Aromáticos
O que são N-óxidos de piridina?
m-CPBA

ou
H2O2/ CH3COOH N N
N N N

O O O O

espécie dipolar estável


electrões do O deslocalizados pelo anel
posições 2 e 4 passam a ser nucleófilas
O N O NO2
H NO2

HNO3

H2SO4
N N N N
a posição 4 é a mais
O O O O nucleófila por permitir
uma maior separação
entre cargas no
intermediario
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Compostos Heterocíclicos Aromáticos
O N-óxido de piridina não é o produto pretendido como
retirar o átomo de oxigénio?
NO2
NO2

O fósforo actua como


nucleófilo e electrófilo embora
N
a função de electrófilo domine
POCl3 N a velocidade da reacção:
O
entre P(OMe)3 e PCl3 este é
P mais reactivo
Cl Cl
Cl

O N-óxido de também activa a piridina para substituição


nucleófila
CO2H CO2H CO2H

m-CPBA PCl3

N N N Cl

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Compostos Heterocíclicos Aromáticos
Mecanismo
CO2H COOH COOH
CO2H CO2H

m-CPBA POCl3 Cl

N N Cl N
N N H
O O Cl O Cl
O
P P
P Cl Cl
Cl Cl
Cl

Por poder actuar COOH COOH COOH


Nu
desta forma o PCl3
Cl
não é o reagente de N Nu N N Cl
eleição para converter Nu
Nu
N-óxidos de piridina
em piridinas

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Compostos Heterocíclicos Aromáticos
Outras forma de introduzir nucleófilos na posição 2

Ac2O H3O+/H2O

O N HO N O N
N N H

O O O O

Cl
O O
NO2 como grupo de saída
HCl
OH NO2

OH- N
Br
O

N N
HBr

O O

N
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O
Compostos Heterocíclicos Aromáticos
Introdução de nucleófilos na posição 2’

OAc
Ac2O
H
2 N OAc
N N
2'

O O O O

O O O
mecanismo
iónico mecanismo de
O O rearranjo [3,3]
sigmatrópico

O
O grupo OAc introduzido pode ser N
substituído por outro nucleófilo O

A reacção pode ser explicada por uma mecanismo concertado ou iónico


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Compostos Heterocíclicos Aromáticos
O que são iletos de piridínio?

Espécies zwiteriónicas resultantes da abstracção de um átomo de H a um sal


de piridínio

XCH2Z base

N N N N N N

CH2 CH CH CH CH
X Z
X X X X X

Em alguns
casos os iletos
N2 N
de piridínio são N

tão estáveis que Ph Ph Ph Ph


∆, Ph Ph
são sais
insolúveis -N2

Ph Ph Ph Ph Ph Ph
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Compostos Heterocíclicos Aromáticos
Iletos de piridínio como nucleófilos

Exemplos X

OH R1
OH
N O
N N
R
R R2
R1 R2 H
R1 R2
se R2 = H
N O
Ph R1

N
O
O R1
N R1 R
N N N
Ph
Ph
R2 R2
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Compostos Heterocíclicos Aromáticos
Iletos de piridínio como nucleófilos
Exemplos: Oxidação de Kröhnke ArCH2Br ArCHO

O
N
H2 1) base
Ar N
ArCH2Br Ar C N Ar'
2) Ar'NO

H2 O
H+
OH
O
Ar N
HO Ar' Ar'
N Ar H
H OH

A hidrólise da nitrona em meio básico levaria à formação de produtos secundários


O O

HO Ar' N O HO N N
N Ar N Ar' N Ar'
H
Ar' Ar'
Química Orgânica Avançada II 2004/2005 Azóxi 20
Compostos Heterocíclicos Aromáticos
Sais de iminio-piridínio

OH
OH
Cl OEt

N N N N
X
X
H2N X O
NH2 HN OEt N OEt
H2N O SO3

O O

Estes compostos podem igualmente ser obtidos por reacções de


nitrenos com piridina
O
N
EtO
N3 N

N N
R R
O O O O
O O O

R S N3 R S N R S N N

O O O
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Compostos Heterocíclicos Aromáticos
iletos de piridínio e sais de iminio-piridínio têm utilidade sintética na
síntese de outros compostos heteroaromáricos
CO2Me
H

N N CO2Me N CO2Me

R1
CO2Me R1
R1 R2 R 2
CO2Me CO2Me

Indolizina

R base oxidação

N N R N R

N HN N
R
H R R

Azoindolizina
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Compostos Heterocíclicos Aromáticos
Outros ataques com utilidade sintética
Ph Ph

Ph Ph
X X
Ph
N
N C
Ph R O R O O
O O X
X O

Ph R Ph
O R
O

X = CH, N
Outras espécies zwiteriónicas derivadas da piridina

∆ PhCHO

-CO2 Ph
N
N COO N
R OH
R R ArN2+

Ar
N N N
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R
Compostos Heterocíclicos Aromáticos
Outras espécies zwiteriónicas derivadas da piridina (continuação)

BuLi CO2

N H N N COO

O O O
Br2

Permite a introdução
de electrófilos na
posição 2’ da N Br
piridina
O
NH2 /E+

N CH3 E
N N
CH3
CH3
NH2 /E+
? NH2 /E+
?
N Química Orgânica Avançada II 2004/2005 24
N
Compostos Heterocíclicos Aromáticos
Como sintetizar a piridina: SO I
A teoria retrossintética aponta para as ligações C-heteroátomo como as
primeiras a serem quebradas na direcção retrossintética e as últimas a
serem formadas na direcção sintética
R
R
EtO2C O H CO2Et
EtO2C CO2Et

O NH3 O
N

Síntese de Hantzsch da piridina


R
R

EtO2C O H EtO2C CO2Et


CO2Et
pH 8.5

EtOH
O NH3 N
O H

Química Orgânica Avançada II 2004/2005


Dihidropiridina 25
Compostos Heterocíclicos Aromáticos
Mecanismo
Clayden: um impressionante exemplo de reconhecimento molecular!

R R R R

EtO2C EtO2C EtO2C EtO2C


H EtO2C
O H O OH

O O O O O

O enolato EtO2C
O produto é um
ataca o
excelente aceitador
electrófilo
de Michael: atacado O
mais
pelo enolato em
reactivo R R R
NH3 ataca excesso
EtO2C CO2Et EtO2C CO2Et EtO2C CO2Et
as
NH3
cetonas e
não os N O O O O
ésteres H

Química Orgânica Avançada II 2004/2005 26


Compostos Heterocíclicos Aromáticos
Mecanismo
O passo de oxidação é fácil: o produto oxidado tem uma estabilização
adicional por ser aromático e o par de electrões do átomo de azoto facilita
a reacção:
CN CN
CN
O CN HO CN
O CN

e o oxidante?
Cl
Cl OH Cl OH
O
R H
H Cl Cl
Cl
EtO2C CO2Et é igualmente atingida
a aromaticidade do
oxidante
N R R
H
EtO2C CO2Et EtO2C CO2Et
H+

N N
H

Química Orgânica Avançada II 2004/2005 27


Compostos Heterocíclicos Aromáticos
A síntese de Hantzsch foi descoberta em 1882 mas encontrou
enorme aplicação quando nos anos 80 do sec. XX foi
descoberta a capacidade das di-hidropiridinas para actuarem
como bloqueadores dos canais de Ca2+ e portanto como
agentes importantes no tratamento de da angina de peito ou da
tensão arterial elevada.

R
O método deixou de
R
ser aplicável quando
se pretenderam obter
H EtOH EtO2C CO2Et di-hidropiridinas não
EtO2C O CO2Et simétricas como a
anlopidina (NorvascTM )
N
H
O O
NH3

Química Orgânica Avançada II 2004/2005 28


Compostos Heterocíclicos Aromáticos
Foi necessário introduzir modificações no método que permitissem a
construção de cada uma das metades da molécula de forma independente

Cl Cl
Cl

Cl Cl
Cl
MeO2C CHO MeO2C
MeO2C CO2Et
base

O O
N
CO2Et CO2Et H
NH3

H2N
O felodipina –
bloqueador dos
canais de cálcio

Química Orgânica Avançada II 2004/2005 29


Compostos Heterocíclicos Aromáticos
A necessidade do passo de oxidação final pode ser eliminada pela
presença de um bom grupo de saída no átomo de azoto
H
H

H2NOH

R1 R2 HCl
O O EtOH N R1 N R2

OH

Uma outra síntese da piridina

CH3Li

CH2Cl2
N N
H

Qual o mecanismo desta reacção?

Introdução de um átomo de carbono!


Como é possível?

Química Orgânica Avançada II 2004/2005 30


Compostos Heterocíclicos Aromáticos
O tratamento do diclorometano com uma base forte leva à formação de um
carbeno
CH3Li + CH2Cl2

Cl H
CH4 + Li HC
Cl Cl carbeno
pode ser atacado
começam a evidenciar-se por um bom
propriedades do pirrole: nucleófilo
nucleófilo
Cl
H
H
Cl N N
N H
H N
H

Química Orgânica Avançada II 2004/2005 31


Compostos Heterocíclicos Aromáticos
Quinolinas e isoquinolinas
São as duas formas possíveis de fusão entre um anel de piridina e
um anel de benzeno
5 4 5 4
Numeração: resulta de atribuir o
nº 1 a um dos átomos seguintes a
6 6
3 3

N
uma junção, de modo a que o
7
N 2 7 2
heteroátomo tenha o número
8
8 1 1
isoquinolina
mais baixo possível
quinolina

A substutuição nucleófila ocorre preferencialmente no anel de benzeno


NO2

HNO3 HNO3
+
H2SO4 H2SO4
N N N N

H NO2 42%
50%

e no caso da quinolina,
Química Orgânica Avançada II 2004/2005 é pouco eficiente! 32
Compostos Heterocíclicos Aromáticos
Quinolinas e isoquinolinas
mas bastante mais eficiente no caso da isoquinolina!
NO2

HNO3

H2SO4 N
N
0 ºC

NO2 70%
Selectividade e falta dela:
HNO3
+
H2SO4
N 0 ºC N N
H2O2
NO2 NO2

estes não são produtos


HNO3 únicos
N H2SO4
N
O
O
Química Orgânica Avançada II 2004/2005 33
Compostos Heterocíclicos Aromáticos
Quinolinas
exemplos importantes: a oxidação ocorre no anel de benzeno

HO2C OHC
KMnO4 1. O3

KOH 2. Me2S
HO2C N N OHC N

a substituição nucleófila aromática na posição 2 do N-óxido

PhCOCl TsCl

KCN RNH2
N CN N N NHR

Química Orgânica Avançada II 2004/2005 34


Compostos Heterocíclicos Aromáticos
Quinolinas
bromação em condições neutras

Br Se a substituição
Br2 electrófila se dá no anel
sem heteroátomo qual
N N o mecanismo?
Br Br
H
Br
Br Br
H H

N Br N Br
N
Br
Br Br
Br

O produto resulta de uma adição


Br
reversível de Br2 que altera Br

completamente a reactividade da -Br2 H

molécula e permite a substituição N Br


N
electrófila! Química Orgânica Avançada II 2004/2005 35
Br
Compostos Heterocíclicos Aromáticos
Quinolinas
Substituição nucleófila sem grupo de saída
NH2Na
40%
xileno, 100ºC H
N NH2
N NNa NH2

+
Porquê 40%?
Hidreto como H
grupo de saída? N
O mesmo mecanismo explica as H H

reacções com compostos de lítio: A quinolina é o


aceitador de hidreto
RLi

No caso mais comum


N N R
Liº
CH3Br CH3 Li + LiBr
Química Orgânica Avançada II 2004/2005 36
Compostos Heterocíclicos Aromáticos
Quinolinas
Como promover a entrada de um nucleófilo na posição 4 de uma quinolina?

S O
H
S O
H
H S
O
H
Na H

Nucleófilo
volumoso: ataca a N N N

posição 4 evitando
a nuvem grupo de saída não carregado S
OH
electrónica do
azoto
H+

η = 90% N N
Química Orgânica Avançada II 2004/2005 37
Compostos Heterocíclicos Aromáticos
Quinolinas – sais quaternários
CN

CH3I OH ∆

tamb. tamb.
N N I N N OH
OH H
azoto como CH3 CH3 CH3
nucleófilo troca
CN
Fe3+
NC H iónica

I I quinolona
N O
N
CN CH3
CH3
I2

NC H Substituição nucleófila na posição 4


H
sem grupo de saída!
N
I
I É possível recuperar a quinolina?
CH3
N
Química Orgânica Avançada II 2004/2005 38
CH3
Compostos Heterocíclicos Aromáticos
Quinolinas – sais quaternários
É possível recuperar a quinolina? Sim mas apenas em condições drásticas!
CN CN

200 ºC

N N

I CH3

A quinolina como auxiliar sintético


CN
RCOCl

N C N NH
N N N
O
O
R R
R O

H2O H
N O N
O O N NH
HO O
Química Orgânica Avançada II 2004/2005 O 39
H R
R
Compostos Heterocíclicos Aromáticos
Síntese de Quinolinas
Seguindo o exemplo das piridinas é fácil compreender quais as quebras a efectuar na
desconexão das quinolinas

N NH2 O NH2

Este sintão não é um


No entanto esta aproximação pode ser útil na síntese de reagente adequado.
quinolinas substituídas em 2 e 4: Porquê?
R
O

+ Este sintão pode ser


R
um reagente
N R NH2
R O

Química Orgânica Avançada II 2004/2005 40


Compostos Heterocíclicos Aromáticos
O Síntese de Quinolinas O
O R R
H
R
+
OH
NH2 R O N
N R
H R

HO O O
R R
H

N N N
R H R R
H

R
ciclização orto é um Conformação
processo favorecido preferida da enamina
– dificulta a ciclização
Apenas é utilizável com
substituintes iguais.
N R
Porquê?
Química Orgânica Avançada II 2004/2005 41
Compostos Heterocíclicos Aromáticos
Síntese de Quinolinas
A síntese de Skraup pretende obter uma de-hidroquinolina que é oxidada
posteriormente a quinolina
O HO
R R

R H
O

N N
NH2 H H
H
esta é uma versão modernizada R R
da síntese de Skraup e uma dos
melhores oxidantes a usar é a [O]
diclorodicianoquinona (DDQ)
CN N N
H
O CN

Cl
O

Cl Química Orgânica Avançada II 2004/2005 42


Compostos Heterocíclicos Aromáticos
Síntese de Quinolinas
Variações importantes deste tipo de síntese:
MeO MeO
As2O5
+ HO OH
H2SO4, >100
OH
NH2 ºC N

NO2 NO2
70%
Para que serve o glicerol?
H
H2SO4, >100 ºC
HO OH HO OH
HO OH
OH
OH2
H
O OH
O OH2
O
H
acroleína

E o pentóxido de arsénio?
Oxidante
Química Orgânica Avançada II 2004/2005 43
Compostos Heterocíclicos Aromáticos
Síntese de Quinolinas
A formação da 8-hidroxiquinolina a partir do o-aminofenol permite condições
mais suaves:

CHO
HOAc
Fe2(SO4)3,
NH2 H2SO4 (cat) N

OH OH
90%

O mesmo tipo de desconexão aplicado a quinolonas pode levar a sintões


pouco prováveis como reagentes:
O O

COOH COOH
REAGENTE?
O

CHO COOEt
NH2
N sintão EtO
H
CHO
composto instável
Química Orgânica Avançada II 2004/2005 44
Compostos Heterocíclicos Aromáticos
Síntese de Quinolinas
mas o enol-éter correspondente pode ser preparado com facilidade:
O EtO2C CO2Et
Ac2O
EtO2C
OEt HC(OEt)3 Qual o mecanismo?
EtO
H

O
OH OEt
H
EtO2C
EtO2C OEt OEt
OEt EtO

EtO OEt
e usado na síntese da quinolona
O
O
EtO2C
OEt EtO2C CO2Et CO2Et

NH2 EtO N N
H H
Química Orgânica Avançada II 2004/2005 45
Compostos Heterocíclicos Aromáticos
Síntese de Quinolinas
Não é descabida a aplicação de um outro tipo de desconexão:

CHO R

N O R
NH2

Reagentes adequados para uma condensação


aldólica
Síntese de Friedlander
OH
H H
R R R R
B base
O
O O NH2 NH2
O O
H

NH2 R R

N N
Química Orgânica Avançada II 2004/2005 H OH 46
Compostos Heterocíclicos Aromáticos
Síntese de Quinolinas
A síntese de Friedlander põe algum problema de quimiosselectividade ?
O O
ou mesmo
H2N
H H N

H
NH2 N

O N
H2N
qual a solução? [H]

NH2 NO2
FGI – interconversão de grupo funcional:

O [O]

R R
R
H base Fe/ HCl

ou
NO2 R' NH2 R'
NO2 O R' SnCl2
O O
Química Orgânica Avançada II 2004/2005 47
Compostos Heterocíclicos Aromáticos
Síntese de Quinolinas
O rearranjo de Beckmann e a síntese de quinolinas

NH2OH H2SO4

ou
HClO4
O HN N N
OH OH OH2

OH
H2 O

N O N OH
H N N

Outras formas de converter o grupo OH em bom grupo de saída podem suavizar


as condições do rearranjo de Beckmann
NH2OSO2Ar

N
O N
O SO2Ar
Química Orgânica Avançada II 2004/2005 48
Compostos Heterocíclicos Aromáticos
Síntese de Isoquinolinas
NH2

+
N como pôr em prática na
electrófilo C1
direcção sintética?

NH2
RCOCl POCl3
HN R N R

Cl
Cl O O
Cl Cl
Cl P
Cl
P
O
O
reacção de Vilsmeier

[O]
Cl
N N N
N

R H
R R
R

Química Orgânica Avançada II 2004/2005 49


Compostos Heterocíclicos Aromáticos
Pirrole
1,43 A

1,37 A

N
1,38 A H
Planar, distâncias interatómicas semelhantes, não é básico, mais nucleófilo que
benzeno, não forma N-óxidos.
Estas estruturas de ressonância
justificam a reactividade face a
N nucleófilos e a baixa acidêz do pirrole
N N
H que protona nos átomos de carbono
H
H

Consequências
H
Bromação H
Br Br
H N N N
H N
Br2 H H
H H
H
EtOH, 0 ºC
N N Br
Br
H H Polimerização
Química Orgânica Avançada II 2004/2005 50
Compostos Heterocíclicos Aromáticos
Pirrole – a reactividade pode ser controlada
reacção de Vilsmeier: forma suave da acilação de Friedel-Crafts
evita o uso de ácidos fortes ou de ácidos de Lewis
O
1. POCl3
+ R
2. Na2CO3, H2O
N R NMe2 N
O
H H
1. POCl3
Cl

R R
R NMe2 N
N
HO
H2O NMe2 NMe2 H
H

Esta reacção funciona bem com DMF, permitindo introduzir grupos formilo no
anel de pirrole

Qual a regiosselectividade desta reacção?


Química Orgânica Avançada II 2004/2005 51
Compostos Heterocíclicos Aromáticos
Pirrole – a reactividade pode ser controlada
Electrófilos que reajam de forma controlada com o pirrole atacam
apenas a posição 2 atacando a posição 3 se a 2 estiver ocupada.

Me2NH, HCHO NMe2

N condições de Manich N

Me Me

NMe2
Me2NH, HCHO
O que são condições
N condições de Manich
de Manich? N
Me
Me
O
+H /-H HO
+ +
H2O
H O HN NH H+ (cat)
N
N N

H
sal de imínio
electrófilo activo
Química Orgânica Avançada II 2004/2005 52
Compostos Heterocíclicos Aromáticos
Pirrole – a reactividade pode ser controlada
Porque é que existe esta diferença de reactividade entre as posições 2
e 3 do anel?

E
E
N E N
N H
E
E H
H E H

H
E

N N N

H H H

Um intermediário em que o heteroátomo não está no meio do sistema


conjugado é mais estável E

E H
mais estável que
N N
H
H H
Química Orgânica Avançada II 2004/2005 53
Compostos Heterocíclicos Aromáticos
Pirrole – a reactividade pode ser controlada
Que tipo de substituinte pode ser usado para bloquear posições 2
libertando-as em seguida?

Um grupo éster pode ser o escolhido uma vez que após hidrólise pode
descarboxilar:
R R R
R R R R R

H H
H O
OH OH
R R
R N R H
N N H N
H H H
O O
O

O mecanismo desta descarboxilação corresponde a uma substituição


electrófila onde o electrófilo é o protão. Pode ocorrer com qualquer
substituinte. Apenas o CO2 é um grupo de saída capaz de competir
com o H+.

Química Orgânica Avançada II 2004/2005 54


Compostos Heterocíclicos Aromáticos
Pirrole – a síntese de Knorr
EtO2C Me
CO2Et
1. 0,5 eq NaNO2, HOAc

2. 0,5 eq Zn, HOAc Me CO2Et


O N
Me H

97%
Como funciona?
Na
HOAc
O N O H2O N O N O OH
H
O CO2Et N CO2Et
H CO2Et CO2Et
N

Me O O
O OH Me
Me Me
Zn, HOAc

H Me Me
Me EtO2C O O
EtO2C O EtO2C

HO N CO2Et H2N CO2Et


N CO2Et H O
Química Orgânica Avançada II 2004/2005 Me 55
Compostos Heterocíclicos Aromáticos
Pirrole – a síntese de Knorr
EtO2C Me
CO2Et
1. 0,5 eq NaNO2, HOAc

2. 0,5 eq Zn, HOAc Me CO2Et


O N
Me H

97%
Como funciona?
H Me EtO2C H Me
Me EtO2C O
EtO2C O OH

CO2Et
N CO2Et N
N CO2Et H H

Tal como na síntese de Hantzsch da piridina


A força motriz da reacção é a estabilização do EtO2C Me

sistema fornecida pela aromatização.


O processo é quimiosselectivo devido às
CO2Et
reactividades diferentes dos grupos N
H
funcionais envolvidos
η 87%
Química Orgânica Avançada II 2004/2005 56
Compostos Heterocíclicos Aromáticos
Pirrole – outras sínteses
A cilclização de compostos 1,4-dicarbonílicos com compostos de
azoto leva à formação de pirroles
+ NH3

N O O
H

Exemplos
O

CH3COOH
+ NH2 N

O
17 h η = 70%

NH3
4h

a reacção funciona igualmente bem com


amónia ou aminas primárias
N
H
80%
Química Orgânica Avançada II 2004/2005 57
Compostos Heterocíclicos Aromáticos
Outros heteroaromáticos de 5 membros:
furano e tiofeno

O S

Muito reactivos face à substituição electrófila aromática mas não tanto como o
pirrole
O menos reactivo é o tiofeno. Porquê?
A orbital p envolvida no sistema aromático é 3p que não sobrepõe tão bem
com as orbitais 2p dos átomos de carbono. O tiofeno não é perfeitamente
planar
O
+ ZnCl2

0 ºC Na acilação de Friedel-Crafts
O O O O
são usados electrófilos
O menos reactivos que para
O
+ ZnCl2 acilar o benzeno e ácidos de
100 ºC
Lewis mais fracos do que
O O
S S AlCl3
O
Química Orgânica Avançada II 2004/2005 58
Compostos Heterocíclicos Aromáticos
Outros heteroaromáticos de 5 membros:
furano e tiofeno

Devido à desactivação as cetonas podem ser nitradas usando os mesmos


reagentes que para nitrar o benzeno

HNO3 Qual a posição de nitração?


H2SO4
O O2N O A preferência pelas posições 2
O O
e 5 é muito marcada

Há situações em que furano e tiofeno se comportam como não aromáticos


Br Br

Br2 OK
Br Br
O O
Br2
H H
MeOH
O que se passa?
MeO OMe
O O
Química Orgânica Avançada II 2004/2005 59
Compostos Heterocíclicos Aromáticos
Outros heteroaromáticos de 5 membros:
furano e tiofeno
Br Br

O O Br MeO O Br MeO O MeOH


MeOH

Esta molécula pode ser interessante do ponto de vista


sintético uma vez que pode ser o reagente para o sintão cis-
butenodial um composto demasiado instável para ser isolado.
MeO O OMe
Como?

H H
hidrólise a reacção não pode ser
MeO OMe
de acetais levada a cabo na ausência
O O O
H+, H2O de uma espécie para
H H
diacetal
armadilhar o composto
1,4-diCO formado

Química Orgânica Avançada II 2004/2005 60


Compostos Heterocíclicos Aromáticos
Outros heteroaromáticos de 5 membros:
furano e tiofeno
A abertura de furanos pode ser alargada a qualquer molécula deste tipo:
estamos perante a funcionalidade enol-éter
O
hidrólise de
enol-éter R
R
R R H+, H2O
O
O
1,4-dicetona
enol-éter

Este tipo de comportamento no tiofeno pode torná-lo numa fonte de


compostos 1,6-diCO
1. RCOCl, O
SnCl4 Raney
R' R R'
2. R'COCl, R
SnCl4 S Ni
S
O O O

Como funciona a dessulfurização do tiofeno?


A hidrogenólise dá-se por acção do hidrogénio adsorvido
ao Ra –Ni sendo igualmente reduzido o sistema π
Química Orgânica Avançada II 2004/2005 61
Compostos Heterocíclicos Aromáticos
Outros heteroaromáticos de 5 membros:
furano e tiofeno
Litiação
O que se passa na litiação do benzeno?
BuLi

O O Li
Nos compostos hereroaromáticos a
BuLi necessária activação é fornecida pelo
heteroátomo adjacente
S S Li

Mecanismo
THF
O
O Li
O H O Li
O H O O
BuH
Li Bu
Li Bu ligação σ Li-C
activação de C-H por compostos instáveis
estabilização pelo
coordenação de Li com solúveis em
solvente
O ou S solventes orgânicos
Química Orgânica Avançada II 2004/2005 62
Compostos Heterocíclicos Aromáticos
Outros heteroaromáticos de 5 membros:
furano e tiofeno
Utilidade: funcionalização com a maioria dos electrófilos

1. BuLi

2.
O H O
Br N
O que se pode fazer N
H2N
com esta molécula?
Um exemplo com tiazole
I
N
N N N
1. BuLi RI
S OPP
2. AcOEt
S S S O

O O A intermediários
A que sou da
estruturalmente descarboxilação
semelhante? do ácido pirúvico
Química Orgânica Avançada II 2004/2005 63
Compostos Heterocíclicos Aromáticos
Sinteses de furanos e tiofenos
São obviamente variações de sínteses do pirrole

R''NH2 ou X = NR''
R' O
P2O5 ou R S
R X R'
O O P2S5

Exemplos
O
C6H5

C6H5
P2O5 O
C6H5 150 ºC 62%
C6H5
O
O

P2S5

140 -150 ºC H3C S CH3


O 60%
Química Orgânica Avançada II 2004/2005 64
Compostos Heterocíclicos Aromáticos
Furano e Diels-Alder

O furano é o único heteroaromático que se comporta suficientemente


como dieno e por isso participa em reacções de Diels-Alder
O O O
O
H
H O
O O O
O
H
O
O H
O

Produto endo Produto exo

Devido à estabilidade do dieno aromático a reacção é reversível quando se


forma o produto cinético endo e o produto final é o termodinamicamente
mais estável exo

O pirrole só se pode envolver em reacções deste tipo se a sua


nucleofilia for diminuída

Química Orgânica Avançada II 2004/2005 65


Compostos Heterocíclicos Aromáticos
Indole
O indole é o composto mais comum resultante da fusão entre um
heteroaromático e 5 membros e o benzeno

N
H

Presente num grande número de produtos naturais e faz parte de um dos


aminoácidos essenciais
CO2H H O
H

H N NMe
NH2 HO
H
N H
H

triptofano N
H H

O
O
H N
H
estricnina
ácido lisérgico
Química Orgânica Avançada II 2004/2005 66
Compostos Heterocíclicos Aromáticos
Indole
Pode ser descrito como um pirrole ligado a um benzeno pouco reactivo ou
como um sistema aromático com 10 electrões: 8 das ligações duplas e 2 do
par de electrões do azoto.
A química é dominada pela química do pirrole mas não é igual:
E

E Qual a diferença?
Porquê
N N
H H

H E E
E

N N N
H H H

carbocatião estabilizado por ressonância,


a sua formação não perturba a
aromaticidade do anel benzénico
Química Orgânica Avançada II 2004/2005 67
Compostos Heterocíclicos Aromáticos
Indole

H
E
E E
N N N
H H H

aqui a carga positiva é igualmente


estabilizada por ressonância mas a
formação do intermediário perturba a
aromaticidade do anel bezénico

E se a posição 3 estiver bloqueada?


mecanismo?
OH Como explicar que
se for CH2
BF3
radioactivo metade
da radiação se
N N
H H localize nestas
posições?
Química Orgânica Avançada II 2004/2005 68
Compostos Heterocíclicos Aromáticos
Indole
OH

BF3

N N N
H H H
OH
F3B

O ataque da posição 3
continua a ser preferencial
é é uma migração do tipo
pinacol que permite
recuperar a aromaticidade.
N N
H H
H

As ligações C-C sendo iguais têm a mesma probabilidade de migrar o que


leva a distribuição equitativa da radioactividade pelas duas posições

Química Orgânica Avançada II 2004/2005 69


Compostos Heterocíclicos Aromáticos
Síntese do Indole
O processo fundamental é a vossa conhecida síntese do indole de Fischer

HOAc H
NH2
N
H O HO
NH N
H N
N
H H
H

[3,3]

NH NH NH
NH2 NH N
H H
H
H

N N N
H NH2 H NH3 H
N
Química Orgânica Avançada II 2004/2005 H 70
Compostos Heterocíclicos Aromáticos
Síntese do Indole
Não é aplicável a todos os indoles mas os exemplos seguintes funcionam:
o carbonilo enoliza apenas para um lado
R R
R

NH2
N N
H O H NH
N
H
apenas existe uma posição o livre no anel aromático

F F F

NH2 N NH
N O N
H H
F F Me F
N Me
N
os materiais de partida são simétricos

NMe

NH2 N NH
N O N
H H
Química Orgânica Avançada II 2004/2005 71
Compostos Heterocíclicos Aromáticos
Síntese do Indole
O
O

NH2
N
N H
O
Me
a cetona, após formação
Indole assimétrico. da hidrazona, apenas
Em que resulta a aplicação de uma enoliza para a posição
retrossíntese Indole de Fischer? correcta
O
O O

NH2
N NH
H O N N
N H
H
O

A síntese de Fischer não é


automaticamente excluída pela
assimetria do indole a sintetizar
Química Orgânica Avançada II 2004/2005 N 72
Me