FARMACOLOGIA DO TRATO Objetivos desta aula:

GASTROINTESTINAL
• Entender as principais classes de fármacos
que são utilizados para tratar
Prof. Dr. Cliomar Alves doenças/distúrbios do trato gastrointestinal
(TGI).

Disciplina de Farmacologia

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 TGI Fármacos que afetam o TGI
Trato gastrointestinal: 1) Secreção gástrica:
Função de digestão e absorção Antagonistas H2
Funções endócrinas Inibidores da bomba de prótons
Antiácidos
Protetores da mucosa gástrica

Controle neural: 2) Vômito e náuseas:

-Plexo mioentérico Antieméticos
-Plexo submucoso
3) Motilidade intestinal e eliminação de fezes:
Purgativos
Estimuladores de motilidade (sem purgação)
Controle hormonal:
Antidiarreicos
-Secreções endócrinas
Antimotilidade e espasmolíticos
(ex: gastrina, colecistocinina)
- Secreções parácrinas 4) Doenças inflamatórias intestinais
(ex: histamina)

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 Secreção gástrica Secreção gástrica
1) Secreção gástrica:
Antagonistas H2
Inibidores da bomba de prótons
Antiácidos
Protetores da mucosa gástrica
Regulação da
Estômago: secreção de HCl
~2,5 L de suco gástrico/dia (HCl), pH~1-2.
Muco e bicarbonato

Função de digestão proteolítica de alimentos, absorção

do ferro e eliminação de patógenos.

Adaptado de Rang & Dale, 8th ed.

5 6
 Secreção gástrica Secreção gástrica

Regulação da
célula parietal
gástrica
Antagonistas do
receptor H2
Antagonistas competitivos
• Cimetidina
• Ranitidina
• Nizatidina
• Famotidina

 secreção de HCl e o volume

Adaptado de
Rang & Dale, 8th
gástrico (pepsina)
Adaptado de Rang & Dale, 8th ed.
ed.

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 Nervo Proteção da Mucosa Gástrica Secreção gástrica
vago
Histamina vs. Antagonistas H2
Célula Parietal Cl-
ACh M3 Cl- Cl-
+ K+ K+ Cl-

Gastrina CCK2
+
K+ K+
+
Histamina H2 - H+,K+
ATPase
H+
H+ H+
PGE2 EP3 H+
AINEs Misoprostol +

PGI2 EP3 Muco

+

ACh M?
+ HCO3-
Célula Epitelial
10

9 10
 Secreção gástrica Secreção gástrica

Antagonistas H2 Inibidores irreversíveis da

H+/K+ ATPase
Usados principalmente no tratamento de úlcera péptica e • Omeprazol
esofagite de refluxo. • Esomeprazol
• Lansoprazol
Efeitos indesejados: • Dexlansoprazol
• Pantoprazol
Fármacos bastante seguros; efeitos colaterais em ~3% dos • Rabeprazol
pacientes
Diarreia, cefaleia, fadiga, mialgias e constipação intestinal.  secreção de HCl
Confusão em idosos.

Cimetidina a longo prazo: ginecomastia nos homens e

galactorreia nas mulheres.
Inibidores da
Cimetidina: inibidora de metabolismo hepático (várias CYPs)
bomba de prótons
Adaptado de Rang
& Dale, 8th ed.

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 Secreção gástrica
Inibidores da bomba de prótons
H+
Uso Terapêutico:
•Úlcera péptica
•Esofagite de refluxo
•Adjuvante na terapia contra H. pylori
•Síndrome de Zollinger-Ellison (doença rara causada por tumores
secretores de gastrina)
H2O
-Pró-fármacos usados em cápsulas de revestimento entérico
-Biodisponibilidade reduzida em 50% por alimentos

Enzima-SH Efeitos indesejados:

Fármacos seguros; Diarreia, cefaleia e dor abdominal em 1-5% dos pacientes
Problemas relacionados à redução da acidez gástrica:
- Risco de redução de absorção de vitamina B12 e alguns minerais ligados a
alimentos (Fe, Ca, Mg), risco de fraturas
- Risco aumentado de infecções
13 Podem atuar com inibidores de metabolismo hepático (CYP2C19 e CYP3A4)

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 Secreção gástrica Secreção gástrica
Antiácidos
Neutralizam diretamente o ácido, mas também inibem as
enzimas pépticas, que são dependentes de pH.

•Trissilicato de magnésio
•Hidróxido de alumínio

Usados na dispepsia e no alívio sintomático da úlcera péptica

ou refluxo esofágico.

Sais de Mg2+: podem causar diarreia

Uso de combinações
Sais de Al3+: podem causar constipação

Alginatos e Simeticona: em combinação com antiácidos

Comparação entre o sucesso do tratamento com antagonistas H2 e Alginato: viscosidade e aderência do muco a mucosa esofágica
inibidores da bomba de protons Simeticona (Flagass®): agente antiespumante (alívio da distençao
(DRGE: doença do refluxo gastroesofágico) abdominal e flatulência)
Adaptado de Goodman e Gilman, 12a ed.

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 Secreção gástrica Secreção gástrica
Protetores da mucosa gástrica ou citoprotetores Resumo dos fármacos que afetam a secreção gástrica

Quelato de bismuto
-Usado em esquemas combinados para tratar H. pylori
Efeitos protetores a mucosa gástrica

Sucralfato (Al(OH)3 e sacarose sulfatada)

- Forma géis complexos com o muco, reduzindo a
degradação pela pepsina
- Exige ambiente ácido para ativação (não pode ser
administrado com antiácidos)
- Reduz a absorção de vários fármacos, causa
constipação

Misoprostol (análogo de prostaglandina E1)

-Estimula a proteção da mucosa gástrica
-Abortivo Adaptado de Goodman e Gilman, 12a ed.

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 Fármacos que afetam o TGI Êmese
1) Secreção gástrica:
Antagonistas H2
Inibidores da bomba de prótons Estímulos para o vômito:
Antiácidos
Protetores da mucosa gástrica
 Dor, visão e odor repulsivos
2) Vômito e náuseas:
Antieméticos  Fatores emocionais

3) Motilidade intestinal e eliminação de fezes:  Cinetose

Purgativos  Fármacos
Estimuladores de motilidade (sem purgação)
Antidiarreicos  Toxinas endógenas
Antimotilidade e espasmolíticos
 Estímulos da faringe e do estômago
4) Doenças inflamatórias intestinais

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 21 22
Adaptado de Goodman e Gilman, 12a ed.

21 22
 Antieméticos Antieméticos

Fármacos antieméticos:
Antagonistas 5-HT3
Antagonistas D2
Antagonistas NK1
Antagonistas H1
Antagonistas muscarínicos
Canabinoides
Glicocorticóides
Benzodizepínicos

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Adaptado de Goodman e Gilman, 12a ed.

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 Antieméticos Êmese
Antagonistas 5-HT3: ondansentrona, granissetrona, dolassetrona, Antagonistas H1: ciclizina, prometazina, difenidramina.

palonossetrona. Antagonistas muscarínicos: escopolamina (hioscina)

Tratamento de náuseas e vômitos induzidos por quimioterapia, pós- Canabinoides (agonista): dronabinol (9-tetra-hidrocanabinol sintético)
operatório e pós-radioterapia.
Antagonistas NK1: aprepitanto, fosaprepitanto
Glicocorticóides: dexametasona
Antagonistas D2 :
-Proclorperazina, clorpromazina: ação central; úteis no tratamento de
vômito por câncer, antineoplásicos, radioterapia, opioides e outros Efeitos indesejados:
fármacos; Sonolência e efeitos antimuscarínicos

-Metoclopramida: ação central (ZGQ) e periférica: tratamento do refluxo Reações distônicas (metoclopramida)

gastroesofágico, distúrbios hepáticos e biliares; Cefaleia, tontura, desconforto gastrointestinal (antg 5-HT3 e NK1)

-Domperidona: não atravessa a BHE, menos efeitos centrais. Inibição do metabolismo pela CYP3A4
Efeitos centrais e aumento do apetite (canabinoides)

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 Antieméticos Antieméticos

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Adaptado de Goodman e Gilman, 12a ed.
Adaptado de Goodman e Gilman, 12a ed.

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 Fármacos que afetam o TGI Motilidade intestinal e eliminação de fezes
1) Secreção gástrica:
Antagonistas H2
Inibidores da bomba de prótons
Antiácidos
Protetores da mucosa gástrica Purgativos
Estimuladores de motilidade (sem purgação)
2) Vômito e náuseas:
Antieméticos Antidiarreicos
Antimotilidade e espasmolíticos
3) Motilidade intestinal e eliminação de fezes:
Purgativos
Estimuladores de motilidade (sem purgação)
Antidiarreicos
Antimotilidade e espasmolíticos

4) Doenças inflamatórias intestinais

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 Purgativos

Purgativos ou laxantes Laxativos formadores de volume:

Fibras dietéticas ou polímeros
polissacarídeos que  a massa
hidratada na luz intestinal
(metilcelulose, sterculia, ágar etc)
Purgar: “Limpar esvaziando completamente”
Laxantes osmóticos: sais
inorgânicos que produzem carga
osmótica e  o volume na luz
Objetivo: Aliviar constipação ou evacuar o intestinal (sulfato ou hidróxido de
magnésio.
intestino antes de cirurgia ou exame. Emolientes: surfactantes aniônicos
que  a tensão superficial das
fezes = amolecimento
Purgativos estimulantes, laxativos e emolientes
fecais (amolecedores)

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Adaptado de Goodman e Gilman, 12a ed.

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 Motilidade intestinal e eliminação de fezes

Laxativos estimulantes:
Purgativos
 A secreção de eletrólitos e água
pela mucosa e  o peristaltismo. Estimuladores de motilidade (sem purgação)
Efeito colateral: cólicas abdominais
Antidiarreicos
Bisacodil (Dulcolax®, Lactopurga®)
Supositórios de glicerol Antimotilidade e espasmolíticos
Laxantes do tipo antraquinona:
Estimula diretamente o plexo
mioentérico,  o peristaltismo.
Sena (planta, Cassia acutifolia) e
dantrona (irritante de pele e
carcinogênico, usado em pacientes
terminais)

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Adaptado de Goodman e Gilman, 12a ed.

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 Motilidade intestinal e eliminação de fezes

Estimuladores de motilidade (pró-cinéticos)

Agonista 5-HT4
Tegaserode (retirado do mercado em 2007 - arritmias cardíacas fatais)

Antagonistas dopaminérgicos
Domperidona e metoclopramida (antieméticos)
 A pressão no esfíncter esofágico inferior (inibe o refluxo esofágico)
 O esvaziamento gástrico
 O peristaltismo duodenal (sem efeito importante sobre a motilidade)

Motilídios
Eritomicina – estimula os receptores de motilina e  o esvaziamento gástrico
Usada na gastroparesia, por exemplo em diabéticos.

Estimuladores de molitidade
(Pró-cinéticos)
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Adaptado de Goodman e Gilman, 12a ed.

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 Motilidade intestinal e eliminação de fezes Motilidade intestinal e eliminação de fezes
Diarreia
• Causas: infecção, doença subjacente, toxinas, efeito adverso de
terapia medicamentosa ou de radioterapia; “Diarreia do viajante”.

Purgativos • Sintomas: de leve desconforto e inconveniência até emergência

Estimuladores de motilidade (sem purgação) médica (internação, hidratação e reposição eletrolítica)

Antidiarreicos • A doença diarreica aguda é uma das principais causas de morte

Antimotilidade e espasmolíticos em lactentes desnutridos

Características:
 de motilidade gastrointestinal,
 das secreções
 da absorção de líquidos
perda de eletrólitos (particularmente Na+) e água
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37 38
 Motilidade intestinal e eliminação de fezes Fármacos que afetam o TGI
Tratamento da diarreia 1) Secreção gástrica:
• Manutenção do equilíbrio hidroeletrolítico Antagonistas H2
• Uso de anti-infecciosos Inibidores da bomba de prótons
• Uso de espasmolíticos ou outros antidiarreicos Antiácidos
Protetores da mucosa gástrica
 Fármacos antidiarreicos (Antimotilidade e espasmolíticos)
2) Vômito e náuseas:
• Loperamida e difenoxilato: Agonistas opioides (Reduzem a Antieméticos
motilidade com poucos centrais, pois atravessam menos a BHE)
• Racecadotril: pró-fármaco do tiorfano, um inibidor da encefalinase
3) Motilidade intestinal e eliminação de fezes:
• Propantelina e dicicloverina: Antagonistas muscarínicos Purgativos
(tratamento da síndrome do cólon irritável) Estimuladores de motilidade (sem purgação)
• Clonidina: agonista α2 Antidiarreicos
• Octreotida: análogo da somastotatina, que inibe secreções de vários Antimotilidade e espasmolíticos
hormônios, do líquido intestinal, pancreática além de reduzir a
motilidade intestinal. 4) Doenças inflamatórias intestinais
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39 40
 Tratamento de doenças inflamatórias intestinais Tratamento de doenças inflamatórias intestinais
Ligação
diazo

Adaptado de Goodman e Gilman, 12a ed. (Agentes biológicos)

Atenção aos efeitos indesejados dos corticoides!

 IL-1 e TNF-α
 Lipoxigenase
Outros fármacos imunossupressores: ex. Ciclosporina. Adaptado de Katzung, 12a ed.
 Radicais livres
 NF-B 42
Mecanismo pouco definido, não diretamente relacionado a inibição da COX.

41 42
 Tratamento de doenças inflamatórias intestinais Tratamento de doenças inflamatórias intestinais

Adaptado de Goodman e Gilman, 12a ed.

Efeitos indesejados:
- Sulfassalazina: (10-45% dos pacientes, relacionados a molécula de sulfa)
Reações alérgicas (erupções) febre, hepatite, pneumonite, anemia hemolítica,
supressão da medula óssea, redução da absorção do folato, redução do número
de espermatozóides (reversível).
- Mesalazina é melhor tolerada: cefaleia, dyspepsia, erupção cutânea são os Adaptado de Goodman e Gilman, 12a ed.
43 44
efeitos mais comuns.

43 44
 Imunossupressores no tratamento de doenças inflamatórias intestinais
Mecanismo de Ação da Ciclosporina
Linfócito T

Núcleo
Inibidores da calcineurina mRNA de
Ciclofilina IL-2
Ciclosporina Gene da IL-2
Ciclosporina ↑Ca2+

NFATc NFATn
Calcineurina

-
P – NFATc NFATc IL-2

Pi

Citoplasma

Inibição da ativação
NFATc = fator nuclear de células T ativadas
(afeta também a produção de outras citocinas) de linfócitos T
Ciclofilina é uma IMUNOFILINA IL-2

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 Imunossupressores no tratamento de doenças inflamatórias intestinais Imunossupressores no tratamento de doenças inflamatórias intestinais

Ciclosporina: Efeitos Adversos Ciclosporina: Interações

Drogas que inibem a CYP3A
Disfunção renal: maior causa de modificação da terapia Bloqueadores de canais de Ca2+: verapamil, nicardipina
Tremor Antifúngicos: fluconazol, cetoconazol
Antibióticos: eritromicina
Hirsutismo Glicocorticóides: metilprednisolona
Hipertensão: principalmente no transplante renal (50%) Inibidores da HIV-protease: indinavir
Alopurinol, metoclopramida
Hiperlipidemia: elevações no LDL
Hiperplasia de gengiva Drogas que induzem a CYP3A
Antibióticos: nafcilina, rifampina
Hiperuricemia Anticonvulsivantes: fenobarbital, fenitoína
Octreotida

Maior probabilidade de efeitos adversos em pacientes obesos, Necessidade de monitoramento das

afro-americanos e hispânicos. concentrações plasmáticas de ciclosporina

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 Fármacos que afetam o TGI

1) Secreção gástrica:
Antagonistas H2
Inibidores da bomba de prótons
Antiácidos
Protetores da mucosa gástrica

2) Vômito e náuseas:
Antieméticos

3) Motilidade intestinal e eliminação de

fezes:
Purgativos
Estimuladores de motilidade (sem
purgação)
Antidiarreicos
Antimotilidade e espasmolíticos

4) Doenças inflamatórias intestinais

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