QUÍMICA DOS

ANTIBACTERIANOS
MESTRADO EM MICROBIOLOGIA - UEL
Profª. Anna Paola Butera (paolabut@uel.br)
Dep. de Química/CCE/UEL
 Antibacterianos - Classes

PENICILINAS, TETRACICLINAS, MACROLÍDEO QUINOLONAS E

CEFALOSPORINAS E E AMINOGLICOSÍDEOS FLUOROQUINOLONAS
GLICOPEPTÍDEOS INIBIDORES DA SÍNTESE PROTEICA INIBIDORES DA REPLICAÇÃO E
INIBIDORES DA BIOSSÍNTESE DA TRANSCRIÇÃO DE ÁCIDOS
PAREDE CELULAR NUCLEICOS
 β-LACTÂMICOS E
GLICOPETÍDEOS
INIBIDORES DA BIOSSÍNTESE DA PAREDE CELULAR
 Penicilinas
Estrutura

Sistema bicíclico:
Tensões angular e
torcional;
Benzilpenicilina:
Descoberta por Carbonila lactâmica
Fleming em 1928; menos estabilizada por
efeitos eletrônicos
Estrutura
elucidada por
Dorothy Hodgkins PubChem
em 1945 https://molview.org/?cid=2349 CID 5904
amida acíclica
baixa reatividade à
beta-lactama
alta reatividade à Penicilinas
hidrólise química hidrólise química
Reatividade
N N C N
O O
O
O Anel β-lactâmico reativo
H H
frente à nucleófilos;
hidrólise
hidrólise

hidrólise ocorre Reatividade do anel β-

mais rapidamente lactâmico estão
em meio aquoso associadas a atividade
ácido ou básico antibacteriana
H
OH HO N
+ HN
O O
 Estrutura da parede celular de
bactérias Gram positivas
Parede celular:
Peptideoglicano
Estrutura da
parede celular
de bactérias
Gram positivas
peptideogligano PG
(terminação D-Ala-D-Ala) PG
O
N
H
CO2 O
O
NH O
PG Síntese do
H3C H3C O H3C HN
O
NH
H
CH3
H
H3N
O
NH
NH2
H3N
O
H3N
peptideoglicano
OH O OH
PG Lis PG Lis Lis
Ser D-Ala Ser Ser Formação da ligação
sítio catalítico da cruzada
transpeptidase
peptideogligano PG
(terminação D-Ala-D-Ala) PG
O
N
H
CO2 O
O
NH O
PG Síntese do
H3C H3C O H3C HN
O
NH
H
CH3
H
H3N
O
NH
NH2
H3N
O
H3N
peptideoglicano
OH O OH
PG Lis PG Lis Lis
Ser D-Ala Ser Ser Formação da ligação
sítio catalítico da cruzada
transpeptidase

Transpeptidase: Serina
reativa em rosa
 Inibição irreversível
da transpeptidase
https://www.rcsb.org/3d-view/2J8Y por penicilinas

Estrutura do complex
PBP-A acil-enzyma com
penicilina-G(PDB 2J8Y)
 Inibição irreversível
da transpeptidase
por penicilinas

Transpeptidase (PBP) ligada à penicilina-V

Penicilinas semi-sintéticas
Muitas das penicilinas semi-sintéticas apresentam
propriedades químicas e farmacológicas que a
benzilpenicilinas; H
R NH H
S
Outras apresentam: O N
Maior resistência à degradação em meio O
CO2H
ácido;
Maior resistência à degradação por beta- Estrutura geral das penicilinas
lactamases semi-sintéticas
Porção 6-APA (em azul), de
Maior espectro de ação (ativas frente a origem natural pode ser acilada
bactérias Gram negativas)
Penicilinas semi-sintéticas
Mais resistentes a degradação ácida

Penicilinas de uso oral:

Apresentam grupo
retirador de elétrons
ligado ao carbono alfa-
carbonílico da cadeia
lateral
 Penicilinas semi-
H H
R
N R
N S sintéticas
S H3 O+ Mais resistentes a
O O N
N A O CO2H degradação ácida
O OH H
CO2H

A: Reatividade associada
B H3O+
ao mecanismo de ação

R B: Reatividade se deve à
N S participação do grupo
ácidos
O penílicos e acila da cadeia lateral.
N
H CO2H penicilênicos Pode ser modificada
O

em azul: produtos inativos

Penicilinas semi-sintéticas
Mais resistentes a degradação por beta-lactamases

O
OMe N H
Apresentam anéis orto- N
H S
N R'
dissubtituídos na cadeia S R
O
N
lateral que bloqueiam OMe O N
O
CO2H
encaixe no sítio de beta- O
CO2H
meticilina R e R' = H oxacilina
lactamases R = Cl e R' = H cloxacilina
R = Cl e R' = F flucloxacilina
 Beta-lactamase

Transpeptidase
 Degradação de
penicilinas por
beta-lactamases

A penicilina e a resistência
a antibióticos:
https://pdb101.rcsb.org/le
arn/videos/penicillin-and-
antibiotic-resistance

Ação de beta-lactamase
(3:51)
https://youtu.be/m0V6DRJ
Muitas bactérias possuem beta-lactamases
capazes de abrir o anel beta-lactâmico BBGY?t=231
(destacado em rosa), inativando o fármaco.
Inibição beta-
lactamases por
ácido
clavulânico
Ácido clavulânico
não tem ação
antibacteriana;
Utilizado em associação
com penicilinas sensíveis à
beta-lactamase
As beta-lactamases geralmente
conferem resistência ao quebrar o
anel beta-lactâmico dos
antibióticos semelhantes à
penicilina. Para superar a
resistência, os pesquisadores estão
trabalhando para desenvolver
inibidores de beta-lactamases que
podem ser uma alternativa no
tratamento de infecções por
bactérias resistentes.
Penicilinas semi-sintéticas
Ativas frente a bactérias Gram negativas

A partir da triagem de grande número de análogos, concluiu-se que:

GRUPOS HIDROFÓBICOS na cadeia lateral favorecem a atividade sobre bactérias
Gram positivas e reduzem a atividade sobre Gram negativas
GRUPOS HIDROFÍLICOS (-NH2, -OH, -CO2H) pouco afetam ou reduzem a atividade
sobre bactérias Gram positivas e aumentam a atividade sobre Gram negativas
Estrutura da parede celular de bactérias Gram
negativas

Parede celular:
Peptideoglicano e
membrana externa
 Estrutura da parede celular de bactérias
Gram negativas
Estrutura cristalina
da porina OmpF de
E. coli em complex
com ampicilina
(PDB 4GCP)

https://www.rcsb.org/3d-view/4GCP
Cefalosporinas Mecanismo da reação com
transpeptidase alvo
Estrutura e mecanismo de ação H
R N S

O N O CH3
O
CO2H O
..
Transpeptidase O
..
H

transferência de
próton
Isolada em 1948; sem uso terapêutico O

Em relação a Benzilpenicilina R NH
 Menos potente, mas menos alergênica O S
 Mais estável a hidrólise ácida e a ação de
beta-lactamases HO CH3
O N
 Maior espectro de ação Transpeptidase +
O
CO2H
Cefalosporinas
Representantes de uso clínico

Cefuroxima ligada
covalentemente à beta-
lactamase (PBD 3NBL)

https://www.rcsb.org/3d-
view/3NBL/1
Glicopeptídeo
Estrutura da Vancomicina
HO OH
OH

O OH

NH2 HN O
NH O O
H H H O
N N N
N N
H H O
O O
HO OH

O O
Cl Cl
O O
HO
vancomicina
HO O
OH
O

H2N
OH
 Complexo da vamcomicina com

Glicopeptídeo di-acetil-Lys-D-Ala-D-Ala
(PDB 1FVM)
Mecanismo de ação

Inibe a síntese da
parede bacteriana por
interagir com a porção
L-Lis-D-Ala-D-Ala
 Resistência à
vancomicina
O gene VanA permite a
construção de novo tipo
de bloco constructor que
não se liga à
vancomicina.

Ilustração de enzima expressada pelo

gene VanA
TETRACICLINAS, MACROLÍDEO
E AMINOGLICOSÍDEOS
INIBIDORES DA SÍNTESE PROTEICA
 Síntese
proteica
Tetraciclinas, macrolídeos
e aminoglicosídeos:
Inibem a síntese protéica
bacteriana ao se ligarem
aos ribossomos
A toxicidade seletiva destes
agentes se deve às
diferenças nas velocidades
de difusão pelas barreiras
celulares ou às diferenças
nas estruturas dos ribossomos
de células bacterianas e de
mamíferos
16/08/2021
 Tetraciclinas
Representantes

16/08/2021
Tetraciclinas
Mecanismo de ação

Estrutura de ribossomo de E. coli ligado à tetraciclina PDB 5J5B)

Tetraciclinas Complexação com íons di- e trivalentes
Inativação
Inconvenientes

 Preparação de formulações aquosas

 Afeta biodisponibilidade oral se

houver co-administração com
antiácidos, suplementos de ferro e
alimentos ricos em cálcio

 Possibilidade de se acumular nos

ossos e nos dentes
Macrolídeos Macrolídeos resistentes ao meio ácido

O
Me Me
OH OH
Me Me OH N(Me)2
OH
Me
O O
Me O
O O CH3
Me
O
Me
Me
OH
OH
eritromicina
Mecanismo de ação
Interagem com RNA ribossomal, na subunidade
30S e bloqueiam a síntese protéica
Estrutura do
ribossomo de
Thermus
thermophilus
complexado com
Macrolídeos
eritromicina Mecanismo de ação:
(PDB 4V7X)
Macrolídeos interagem
com RNA ribossomal, na
subunidade 30S e
bloqueiam a síntese
protéica

17/08/2021
Macrolídeos
Degradação em meio ácido
 Macrolídeos:
Resistência
A proteína TetM desloca o
macrolídeo, restaurando a
função normal do
macrolídeo.

Proteína TetM ligada ao ribossomo bacteriano

Aminoglicosídeos

Substâncias de hidrofílicas
 Aminoglicosídeos:
Mecanismo de
ação
Os aminoglicosídeos são
antibióticos de amplo
espectro eficazes, porque
eles têm como alvo os
ribossomos em muitos tipos
de bactérias. Esta estrutura
mostra como a neomicina
se liga aos ribossomos e
altera sua estrutura,
Neomicina (amarelo) ligada ao
bloqueando a reciclagem
ribossomo bacteriano
dos ribossomos, afetando a
síntese proteica

Paramomicina ligada ao ribossomo

Aminoglicosídeos
Mecanismo de ação
Os aminoglicosídeos são antibióticos de amplo espectro eficazes, porque eles têm como alvo os
ribossomos em muitos tipos de bactérias. Esta estrutura mostra como a neomicina se liga aos ribossomos e
altera sua estrutura, bloqueando a reciclagem dos ribossomos, afetando a síntese proteica

Porção ribossômica
Porção ribossômica livre (conformação
ligada neomicina original)

https://pdb101.rcsb.org/learn/structural-biology-highlights/antibiotics-and-ribosome-function
 Aminoglicosídeos
Resistência O-nucleotidiltransferase
complexada com
aminoglicosídeo

Canamicina B

Mecanismos de resistência:
Bombas de efluxo;
Mutações no alvo ribossômico;
Inativação por ação de enzimas
modificadoras (N-
acetiltransferases, O-
nucleotidiltransferases e O-
fosfotransferases)
 Aminoglicosídeos
Associação com beta-lactâmicos

-lactâmico

gentamicina aduto
inativo
Vantagem:
O β-lactâmico fragiliza a parede bacteriana, aumenta a permeabilidade do aminoglicosídeo
Desvantagem:
Não podem ser administrados concomitantemente pela mesma via
 QUINOLONAS E
FLUOROQUINOLONAS
 Fluoroquinolonas

Mecanismo de ação: Inibem a replicação e transcrição do DNA bacteriano ao estabilizarem o

complexo formado entre o DNA e topoisomerase
 Quinolonas e
fluoroquinolona

Mecanismo de ação:
Inibem a replicação e
transcrição do DNA
bacteriano ao
estabilizarem o complexo
formado entre o DNA e
topoisomerase

Estrutura do complexo DNA-

topoisomerase-ciprofloxacino (PDB
2XCT)

https://www.rcsb.org/3d-view/ngl/2xct
 Bibliografia (Livros)

PATRICK, G. L. An Introduction to Medicinal Chemistry. 4ª edição.

Oxford: Oxford University Press, 2009. 752 p.

LEMKE T. Foye's Principles of Medicinal Chemistry. 7ª edição.

Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins, 2012. 1408 p.

SILVERMAN, R. B. The Organic Chemistry of Drug Design and Drug

Action. 2ª edição. San Diego, CA: Academic Press, 2004. 617 p.

BEALE, J. M.; BLOCK, J. Wilson and Gisvold's Textbook of Organic

Medicinal and Pharmaceutical Chemistry. 20ª edição. Philadelphia,
PA: Lippincott Williams & Wilkins, 2010. 1008 p.