Short-Chain Fatty Acids As A Link Between Diet and Cardiometabolic Risk - A Narrative Review - PMC

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29/03/2023, 22:59 Ácidos graxos de cadeia curta como elo entre dieta e risco cardiometabólico: uma revisão narrativa - PMC
Lipídios Saúde Dis. 2023; 22:40. PMCID: PMC10012717

Publicado online em 14 de março de 2023. doi: 10.1186/s12944-023-01803-5 PMID: 36915164
Ácidos graxos de cadeia curta como um elo entre dieta e risco cardiometabólico: uma narrativa
análise
1 1 2 1,3
Eline Birkeland, Sedegheh Gharagozlian, Jørgen Valeur, e Anne-Marie Aas
Abstrato
Mirar
A dieta tem um impacto profundo nos resultados da saúde cardiometabólica, como obesidade, glicose no
sangue, lipídios no sangue e pressão arterial. Nos últimos anos, a microbiota intestinal emergiu como um dos
vários atores-chave em potencial que explicam os efeitos da dieta nesses resultados. Nesta revisão,
pretendemos resumir o conhecimento atual da interação entre dieta e microbiota intestinal, com foco nos
metabólitos microbianos derivados do intestino, ácidos graxos de cadeia curta e seu papel na modulação do
risco cardiometabólico.
Descobertas
Muitos estudos observacionais e intervencionais em humanos descobriram que dietas ricas em fibras ou
suplementadas com fibras prebióticas têm um efeito favorável na composição da microbiota intestinal, com
aumento da diversidade acompanhada de aumento de ácidos graxos de cadeia curta e bactérias que os
produzem. Dietas ricas em gordura, particularmente dietas ricas em ácidos graxos saturados, mostraram o
efeito oposto. Vários estudos recentes indicam que a microbiota intestinal modula as respostas metabólicas à
dieta em, por exemplo, glicemia pós-prandial e níveis de lipídios no sangue. No entanto, as respostas
metabólicas às intervenções dietéticas parecem variar dependendo de características individuais, como
idade, sexo, etnia e microbiota intestinal existente, bem como genética. Estudos principalmente em
modelos animais e linhagens de células mostraram possíveis caminhos pelos quais os ácidos graxos de cadeia
curta podem mediar esses efeitos dietéticos na regulação metabólica. Estudos de intervenção humana
parecem apoiar o efeito favorável do ácido graxo de cadeia curta em estudos com animais, mas os efeitos
podem ser modestos e variam dependendo de quais cofatores foram levados em consideração.
Conclusão
Este é um campo de pesquisa em expansão e ativo que, em um futuro próximo, provavelmente ampliará nossa
compreensão do papel da microbiota intestinal e dos ácidos graxos de cadeia curta na modulação das respostas
metabólicas à dieta. No entanto, as descobertas até agora parecem apoiar as diretrizes dietéticas atuais,
incentivando a ingestão de alimentos vegetais ricos em fibras e desencorajando a ingestão de alimentos de
origem animal ricos em ácidos graxos saturados.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10012717/ 1/25
Palavras-chave: Dieta, Ácidos graxos de cadeia curta, Microbiota intestinal, Estudos humanos, Efeitos metabólicos
Introdução
O papel da dieta na saúde e nas condições crônicas, como obesidade, resistência à insulina e doenças cardiovasculares,
é bem conhecido [1] e reconhecido em diretrizes clínicas [2, 3]. A dieta também molda a composição da microbiota
intestinal, que nos últimos anos emergiu como um dos vários atores-chave potenciais que explicam os efeitos da dieta na
saúde e na doença [4, 5]. No entanto, estudar a relação entre saúde e microbiota em humanos é difícil devido aos
desafios de controlar os fatores ambientais nos sujeitos do estudo. Ultimamente, uma série de estudos em larga escala,
incluindo mais de 800 pessoas, identificaram interações microbiota intestinal-dieta que se associam a diferentes
marcadores cardiometabólicos [5-7], mas até agora, apenas estudos em animais oferecem alguma evidência de
causalidade. Os estudos em humanos também revelam que as respostas metabólicas aos alimentos variam
substancialmente, em parte devido a diferenças individuais na composição e funções microbianas intestinais.
Numerosos estudos também relatam que o microbioma intestinal de pessoas com doenças, como diabetes tipo 2,
acidente vascular cerebral e doença inflamatória imunomediada, é distintamente diferente daquele de indivíduos saudáveis,
pois apresentam um microbioma com menos diversidade e abundância reduzida de espécies promotoras de saúde
[8-13].
Desvendar as interações entre a dieta e a microbiota intestinal e seu impacto no metabolismo e na doença
cardiometabólica pode abrir novas abordagens para obter uma boa saúde e prevenir e tratar doenças, alimentando
nossa microbiota intestinal com a dieta ideal. Qual é a melhor dieta pode diferir de um indivíduo para outro, dependendo
do fenótipo metabólico, microbioma existente e muito mais [7, 14]. A identificação de preditores de respostas metabólicas
é outro campo de pesquisa que precisa ser mapeado e testado em ensaios de intervenção. Finalmente, essa
pesquisa pode ser útil no desenvolvimento de diretrizes dietéticas e ajudar a otimizar as recomendações personalizadas
de dieta com base em modelos de previsão derivados de grandes estudos de interações dieta-microbiota e efeito na
saúde cardiometabólica.
Neste artigo, revisamos o conhecimento atual da interação entre dieta e microbiota intestinal com foco nos metabólitos
microbianos derivados do intestino de ácidos graxos de cadeia curta (SCFA) e seu papel na modulação do risco de
doença cardiometabólica. Outros compostos derivados da dieta produzidos por bactérias, como trimetilamina (TMA),
outras metilaminas, poliaminas e ácidos biliares secundários também podem afetar a saúde do hospedeiro, mas estão
fora do escopo desta revisão narrativa.
Método
Nesta revisão narrativa, não realizamos uma busca sistemática de artigos, mas as publicações foram selecionadas de
forma discricionária por sua relevância para o objetivo da revisão. Nós nos concentramos em estudos em humanos, mas
incluímos alguns estudos em modelos animais e linhagens celulares nos casos em que
achamos relevante sustentar possíveis caminhos de ação, onde esses estudos orientaram e apoiaram descobertas em
estudos humanos e nos casos em que estudos humanos eram escassos. A maioria dos artigos incluídos usados foram
escolhidos a partir de pesquisas no Pubmed e no Google acadêmico de maio de 2021 a julho de 2022 usando as
palavras-chave: dieta, ácidos graxos de cadeia curta, microbiota intestinal, bactérias intestinais, cardiometabólico,
prebióticos, receptores SCFA, LPS, inflamação, e suas combinações.
Publicações adicionais foram adicionadas usando o método snowballing como uma abordagem complementar,
incluindo artigos relevantes que foram citados em publicações já incluídas e artigos que chegaram ao nosso conhecimento
mencionados por colegas ou citados durante uma conferência.
Microbiota intestinal
Na ciência clínica, microbiota como um termo geralmente descreve bactérias. Embora as bactérias representem a massa
principal, a microbiota também compreende archea, protistas, fungos e vírus (Fig. 1)
[15]. As bactérias são classificadas em filo, ordem, classe, família, gênero e espécie (Fig. 2) [16].
A maior parte das bactérias no intestino são os filos Firmicutes e Bacteroidetes (90%), seguidos por Actinobacteria e
Proteobacteria (Fig. 3) [16]. Cyanobateria, Verrumicrobia, Tenericutes e outros filos ainda não atribuídos também
estão incluídos [16].
Figura 1
Visão geral da microbiota
Figura 2
Classificação simplificada baseada em classificação do produtor de butirato Faecalibacterium prausnitzii
Fig. 3
Os principais filos bacterianos no intestino
Em 2004, uma conexão entre a microbiota intestinal e o desenvolvimento de gordura corporal excessiva e resistência
à insulina foi descoberta em camundongos [17]. Pesquisas adicionais em camundongos relataram aumento da
capacidade de extrair energia de componentes alimentares não digeridos e que a obesidade é transmissível entre
indivíduos através de bactérias intestinais [18]. Isso foi seguido por uma série de estudos epidemiológicos relatando
diferenças nas bactérias intestinais entre humanos saudáveis e humanos com risco aumentado para doenças
cardiometabólicas [8, 9, 12, 19]. Essas diferenças incluem diversidade microbiana reduzida, proporção alterada dos
dois principais filos Firmicutes e Bacteroidetes, concentrações reduzidas de algumas espécies que são
consideradas saudáveis e concentrações aumentadas de outras que são consideradas prejudiciais [8, 9, 12 , 19 ] .
Essas diferenças são freqüentemente chamadas de disbiose. A disbiose como termo, no entanto, é discutível, pois não
está claro o que constitui uma microbiota central saudável ou se ela existe [20]. Até agora, as especulações sobre
quais características enquadram uma composição bacteriana saudável no intestino são deduzidas das características
opostas correspondentes encontradas entre a microbiota em pessoas saudáveis e pessoas com sobrepeso e
problemas de saúde. No entanto, essas descobertas aumentaram o interesse na microbiota intestinal como um
objetivo futuro para o manejo de doenças cardiometabólicas.
O tamanho do pool de microbiota intestinal e a mudança na percepção de seu papel
Há muito tempo, estimava-se que a quantidade de células bacterianas no intestino humano excedia amplamente o
número de células humanas [21]. Um recálculo recente, no entanto, reduziu a contagem de células bacterianas para
corresponder ao número de células humanas [21]. No entanto, os seres humanos têm cerca de 22 000 genes,
enquanto as nossas bactérias juntas têm cem vezes mais, com uma capacidade genética muito maior para produzir e
expressar compostos biologicamente ativos.
Nossa concepção do impacto das bactérias intestinais mudou de habitantes dóceis no intestino para uma sociedade
bacteriana ativa, com meios para modular a biologia de seus hospedeiros humanos. Acredita-se que essa relação
hospedeiro-micróbio beneficie a saúde humana, porque a microbiota intestinal extrai nutrientes de componentes
dietéticos não digeridos, mantém a barreira intestinal, protege o hospedeiro contra bactérias nocivas, produz vitaminas
essenciais e modula o sistema imunológico . ].
Até que ponto nossos habitantes intestinais, com seus genes em maior número, são capazes de regular as funções
corporais humanas, é um campo de pesquisa quente.
O que molda a microbiota intestinal?
A composição bacteriana muda ao longo da vida e é afetada pela genética, idade, tempo de trânsito intestinal e uma
ampla gama de fatores ambientais, incluindo mecanismo de nascimento, amamentação, microbiota materna,
dieta, estilo de vida, medicação e estado de saúde . ].
O conhecimento sobre quais fatores que afetam a microbiota intestinal aumentou consideravelmente nos últimos
anos, incluindo fatores que podem ter confundido estudos anteriores. A importância de controlar a dieta, a residência
geográfica, o status socioeconômico e a medicação ao estudar as relações entre a microbiota e as doenças
cardiometabólicas tem sido enfatizada por vários grupos de pesquisa [23-25]. De fato, os fatores ambientais parecem
ter um impacto ainda maior na microbiota intestinal do que a genética, e um estudo recente [26] descobriu que até
20% da variabilidade entre a microbiota nas pessoas estava associada à dieta, medicamentos e composição corporal
[26] . Os mesmos autores estimaram a herdabilidade geral do microbioma entre 1,9% e 8,1%. Além disso, a
transmissibilidade da obesidade entre camundongos também demonstrou ser dependente da dieta e que uma dieta
rica em frutas e vegetais e pobre em gordura saturada parece ser protetora [27].
Composição, diversidade e função da microbiota intestinal
Embora os filos bacterianos permaneçam relativamente fixos no intestino adulto saudável, as próprias
espécies são altamente suscetíveis [28]. No entanto, a comunidade bacteriana é resiliente, ou seja, normalmente
se restabelece após interrupções temporárias de dieta ou medicação [28]. A diversidade microbiana pode ser
definida como “o número e a distribuição de abundância de tipos distintos de organismos” e a alta diversidade
está associada à boa saúde [29]. Foi relatado que a diversidade aumenta durante a infância, permanece estável
na idade adulta e diminui na velhice [30], embora um estudo de Odamaki et al. sugere que o declínio
observado em idosos pode ser confundido por fatores externos, como residir em casa própria ou em uma
instituição [31].
As bactérias intestinais têm várias capacidades e realizam diferentes tarefas no cólon [29, 32, 33], mas diferentes
espécies podem possuir habilidades comuns. Isso significa que indivíduos saudáveis podem ter composições
diferentes de comunidades bacterianas que funcionam bem. Mesmo que a composição da microbiota intestinal
varie consideravelmente entre as pessoas em nível de espécie, as funções bacterianas parecem variar menos
entre as pessoas do que entre as espécies reais [29, 33]. Um núcleo saudável de funções microbianas pode,
portanto, tornar-se mais relevante do que uma composição de microbiota central saudável.
As fibras dietéticas são fermentadas pela microbiota intestinal em SCFA
Os carboidratos que os humanos não conseguem digerir sozinhos são chamados de fibras dietéticas.
Eles passam pelo intestino delgado para o cólon, onde são fermentados pela microbiota [34]. As fibras
dietéticas não digeríveis, mas fermentáveis, de alimentos à base de plantas são a fonte de energia preferida
para as bactérias intestinais [35], que fermentam as fibras em vários compostos, incluindo SCFA [35].
O processo de fermentação de fibras de alimentos à base de plantas aumenta a acidez luminal no cólon, o
que proporciona um ambiente mais adequado para bactérias saudáveis do que para bactérias nocivas [36].
As bactérias intestinais também são capazes de fermentar proteínas, mas parecem fazê-lo apenas se as fibras
dos alimentos à base de plantas forem escassas [36].
Fibras prebióticas são definidas como; substratos utilizados seletivamente por microrganismos hospedeiros
conferindo um benefício à saúde [37]. Durante os últimos anos, eles foram destacados como uma possível
abordagem de tratamento em doenças cardiometabólicas e com sobrepeso [38-43]. Galactooligossacarídeos
(GOS) e frutanos do tipo inulina (ITF) estão entre os prebióticos mais investigados. Ensaios clínicos relatam
efeitos benéficos na regulação glicêmica, supressão da ingestão de energia e apetite, bem como perda de
peso após o tratamento com fibras prebióticas, incluindo ITF e GOS [ 37, 38, 41-46].
A microbiota modula as respostas pós-prandiais à dieta?
A dieta desempenha um papel importante na formação da microbiota intestinal, mas a microbiota intestinal
modula as respostas pós-prandiais à ingestão de alimentos e isso pode explicar a heterogeneidade nos efeitos
metabólicos das intervenções dietéticas? Em 2015, Zeevi et al. [7] monitoraram os níveis de glicose
continuamente por uma semana em 800 indivíduos saudáveis e pré-diabéticos e mediram as respostas a mais
de 46.000 refeições. Eles descobriram que a resposta a refeições idênticas era altamente variável. Um aprendizado de máquina
O algoritmo de avaliação foi feito com base nos parâmetros sanguíneos medidos, hábitos alimentares,
antropometria, atividade física e microbiota intestinal nesta coorte. O algoritmo previu com precisão as respostas
glicêmicas pós-prandiais individuais às refeições típicas ingeridas durante a intervenção. Os autores validaram essas
previsões em uma nova coorte e realizaram um estudo randomizado controlado usando esse algoritmo. Uma
intervenção dietética baseada nas previsões reduziu significativamente as respostas pós-prandiais e resultou em
mudanças consistentes na composição da microbiota intestinal [7].
Mais recentemente, o estudo PREDICT, com mais de 1.000 homens e mulheres, mostrou que fatores individuais,
como a microbiota intestinal, tiveram mais impacto do que a composição de macronutrientes na lipidemia pós-
prandial (7,1% de variação em comparação com 3,6 %), mas não glicemia pós-prandial (6% vs 15,4%) [14]. Os
autores validaram suas descobertas em uma coorte independente e criaram um modelo de aprendizado de
máquina que previu a resposta de triglicerídeos e glicêmica à ingestão de alimentos.
Curiosamente, as variações genéticas influenciaram apenas parcialmente as previsões (9,5% para glicose,
0,8% para triglicerídeos e 0,2% para peptídeo C) [14]. No estudo PREDICT, também foi realizado o sequenciamento
metagenômico profundo de 1.203 microbiomas intestinais derivados de amostras fecais dos participantes. Foram
encontradas várias associações entre micróbios intestinais e nutrientes específicos, alimentos, grupos de alimentos
e índices dietéticos gerais, que foram impulsionados pela presença e diversidade de alimentos saudáveis e à base
de plantas [5] . A composição geral do microbioma foi preditiva para muitos marcadores sanguíneos
cardiometabólicos, incluindo índices glicêmicos, lipidêmicos e inflamatórios em jejum e pós-prandial. As
assinaturas do microbioma agruparam os componentes do microbioma e da dieta em grupos associados à saúde
que estavam de acordo com a qualidade da dieta e os escores de diversidade.
Um estudo holandês mostrou que os padrões alimentares derivados de análises de cluster de questionários de
frequência alimentar (FFQs), associados a características pró-inflamatórias e anti-inflamatórias do microbioma
intestinal [6]. O sequenciamento metagenômico shotgun foi realizado em amostras fecais de 1.425 indivíduos
para investigar a composição e função microbiana do intestino. Alimentos processados e alimentos derivados de
animais foram consistentemente associados a maiores abundâncias de Firmicutes, espécies de Ruminococcus
do gênero Blautia e vias de síntese de endotoxinas. Por outro lado, alimentos vegetais e peixes correlacionaram-
se positivamente com bactérias produtoras de SCFA e vias de metabolismo de nutrientes. Bactérias intestinais
conhecidas por sua função compartilhada na saúde e na doença foram consistentemente associadas aos padrões
alimentares identificados. Além disso, alimentos e nutrientes específicos correlacionam-se com espécies
bacterianas que são conhecidas por terem efeitos anti-inflamatórios e efeitos protetores na mucosa intestinal.
Essas associações microbioma dieta-intestino foram encontradas tanto em pacientes com doença intestinal quanto
na população em geral [6].
Efeito da dieta na microbiota intestinal e fatores de risco cardiometabólicos
São principalmente fibras de alimentos à base de plantas que podem ser degradadas em SCFA por bactérias
intestinais. Camundongos alimentados com uma dieta sem fibra solúvel desenvolveram inflamação no intestino e
má saúde intestinal, o que por sua vez levou ao ganho de peso [47]. A saúde intestinal foi restaurada após a
reintrodução da fibra solúvel na dieta. Vários estudos com camundongos também mostram que dietas com alto
teor de gordura, em particular dietas com alto teor de gordura ricas em ácidos graxos saturados de cadeia longa
(SFA), estão ligadas a mudanças desfavoráveis no tipo e número de bactérias intestinais, resultando em
disbiose e inflamação, com um subseqüente aumento do risco de doença crônica, como obesidade e síndrome metabólica [48-51].
Ensaios de intervenção dietética em humanos sugerem que o efeito mediado pela microbiota de uma mudança
alimentar no metabolismo e na saúde pode ser modesto [52-55].
Estudos humanos com dietas ricas em gordura
Em pessoas que comeram uma dieta muito pobre em carboidratos que continha pouco carboidrato (4 E %)
e fibra e correspondentemente mais gordura (61 E %) e proteína (35 E %), uma menor colonização bacteriana
no cólon foi demonstrada [56]. Concentrações fecais de butirato e abundância de Roseburia/ E. grupo retal
são ambos reduzidos em pessoas que seguem uma dieta reduzida em carboidratos (24 g/dia) [57]. Em um
estudo randomizado de alimentação controlada, Wan et al. [52] compararam três padrões dietéticos diferindo
em proporções de carboidratos e gorduras: uma dieta com baixo teor de gordura (gordura 20% de energia), uma
dieta moderada em gordura (gordura 30% de energia) e uma dieta com alto teor de gordura (gordura 40%
de energia ). O estudo foi realizado entre 217 adultos jovens e saudáveis durante um período de 6 meses.
Os pesquisadores mostraram que a dieta rica em gordura teve efeitos desfavoráveis na microbiota intestinal,
metabólitos bacterianos fecais e marcadores de inflamação, enquanto a dieta com baixo teor de gordura foi
associada a um perfil mais favorável desses biomarcadores.
Em uma revisão sistemática recente, estudos intervencionais e observacionais mostraram associações entre
a ingestão de dieta rica em gordura, principalmente rica em SFA, e redução da abundância, diversidade e
riqueza bacteriana no intestino [4] . Os estudos de intervenção dietética não mostraram efeitos fortes na
microbiota intestinal e nenhuma associação com resultados metabólicos. No entanto, em estudos
observacionais, a alta ingestão de gordura total foi positivamente correlacionada com a abundância de
Clostridium Bolteae e os níveis séricos circulantes de SFA correlacionados com Blautia, e ambas as
bactérias associadas a resultados metabólicos prejudiciais, ou seja, resistência à insulina e maior IMC ou
circunferência da cintura. ÿ circunferência [4]. Os resultados de estudos sobre dietas ricas em ácidos
graxos monoinsaturados (MUFA) foram menos consistentes com nenhum ou possivelmente efeitos negativos no
número total de bactérias e na riqueza e diversidade da microbiota intestinal. Em contraste, dietas ricas em
ácidos graxos poliinsaturados ômega-3 ou ômega-6 (PUFA) não parecem afetar negativamente a microbiota
intestinal ou os resultados metabólicos de saúde. Dietas enriquecidas com PUFA foram associadas ao aumento
da abundância do filo Tenericutes, que por sua vez foi associado a níveis mais baixos de triglicerídeos no plasma [4].
Evidências de estudos randomizados avaliando o efeito dos PUFA na microbiota intestinal humana são
escassas. Em um estudo cruzado randomizado, Watson et al. [58] mostraram que uma ingestão diária de 4
g de suplemento PUFA ômega-3 (administrado em cápsulas ou bebidas) durante 8 semanas em 22
voluntários saudáveis de meia-idade foi associada a alterações reversíveis nos níveis de família e gênero do
intestino, incluindo um aumento no SCFA produzindo Bifidobacterium, Lactobacillus, Lachnospira e
Roseburia. Os autores concluíram que o aumento na densidade de produtores de butirato estava de acordo
com a literatura pré-clínica existente e compatível com as conhecidas propriedades antiinflamatórias do ômega-3
PUFA.
Estudos humanos com dietas ricas em fibras
Ensaios de intervenção em humanos com suplementos de fibras ou dietas enriquecidas com fibras mostraram
consistentemente um efeito positivo na composição da microbiota intestinal, com um aumento de bactérias
produtoras de SCFA e SCFA nas fezes ou amostras de sangue [59-63] . A suplementação de farelo de trigo
(> 70% de arabinoxilano oligossacarídeos) aumentou a abundância de butirato, acetato e propionato, bem
como as concentrações totais de SCFA em um ensaio de intervenção humana [61]. No entanto, o aumento do
volume fecal e o tempo de trânsito reduzido observados com o aumento da fibra alimentar diminuiriam a
absorção colônica de SCFA e poderiam explicar parcialmente os aumentos nas concentrações fecais de
SCFA observados em estudos com aumento do teor de fibra alimentar [64] .
Uma revisão sistemática e meta-análise do efeito de intervenções dietéticas com fibras (principalmente
suplementos) na microbiota intestinal em pessoas com diabetes tipo 2, mostrou que a fibra alimentar
melhorou a abundância relativa de Bifidobacterium e SCFA total, e melhorou a hemoglobina glicada
[ 65]. Esta revisão sistemática incluiu nosso próprio estudo de intervenção com 16 g por dia de ITF por 6
semanas, que induziu alterações moderadas na composição das bactérias fecais, sendo o aumento da
concentração de bifidobactérias o efeito mais pronunciado [66] .
Comparado ao placebo, o tratamento com prebióticos também aumentou as concentrações fecais de
SCFA total, acetato e propionato, mas não afetou positivamente o butirato ou a diversidade bacteriana
geral [66]. Além disso, os prebióticos não tiveram efeito positivo nas concentrações de glicose, insulina,
hormônios intestinais (GLP-1, GLP-2, PYY e grelina), taxas de apetite ou ingestão de energia [67, 68 ] .
Evidências de uma revisão sistemática recente sugerem que o ITF tem um efeito prebiótico na microbiota
intestinal, promovendo a abundância de Bifidobacterium, Lactobacillus e Faecalibacterium prausnitzii
[69]. Os efeitos benéficos à saúde relatados após a ingestão de ITF incluíram melhora da função da barreira
intestinal e laxação, aumento da sensibilidade à insulina, melhora do perfil lipídico, aumento da absorção de
cálcio e magnésio e aumento da saciedade [69] . No entanto, outra revisão sistemática recente das
intervenções de ITF em humanos observou efeitos favoráveis da ingestão de ITF na glicemia, colesterol
total e concentração de triglicerídeos apenas em indivíduos com pré-diabetes e diabetes [70].
Três dias com uma refeição noturna de pão à base de caroço de cevada rico em fibras ÿ-glucanas,
aumento da atividade de fermentação e níveis séricos de SCFA em adultos saudáveis, resultando em
aumento dos níveis de hormônios intestinais envolvidos na regulação da glicose no sangue e apetite
(GLP -1, PYY e GLP-2), bem como melhor sensibilidade à insulina [71]. Outro estudo mostrou que um
suplemento com 3 g/d de ÿ-glucano de alto peso molecular aumentou a abundância de Bacteroidetes e
diminuiu a abundância de Firmicutes em comparação com o placebo. Ao nível do gênero, o
suplemento de ÿ-glucano aumentou Bacteroides e tendeu a aumentar Prevotella enquanto diminuiu
Dorea [72]. No entanto, o ÿ-glucano de baixo peso molecular não alterou a composição da microbiota
intestinal [72]. A abundância de Bacteroides, Prevotella e Dorea correlacionada com mudanças nos
fatores de risco para doenças cardiovasculares, como IMC, circunferência da cintura, pressão arterial e níveis de trigliceríde
Isso indica que o ÿ-glucano de alto peso molecular pode induzir mudanças na microbiota intestinal que
podem explicar em parte o efeito benéfico das fibras ÿ-glucano no metabolismo [72].
SCFA e efeitos no metabolismo
Produção, absorção e volume de negócios de SCFA
Acredita-se que muitos dos efeitos benéficos para a saúde da fibra dietética, incluindo fibras prebióticas,
sejam mediados pela produção microbiana de SCFA [73-76]. Os SCFA compreendem principalmente
acetato, propionato e butirato, mas também incluem formato e lactato [75]. A proporção molar de acetato,
propionato e butirato nas fezes é de aproximadamente 60:20:20 [77]. As bactérias também podem
metabolizar o lactato em acetato, propionato e butirato [75].
SCFA são facilmente absorvidos em taxas semelhantes em diferentes partes do cólon [78]. Eles são
então metabolizados em três locais principais do corpo: epitélio ceco-colônico, células hepáticas e
células musculares [79]. O butirato é a principal fonte de energia para o epitélio ceco-colônico para vias de
produção de energia de manutenção [80]. O propionato é usado principalmente para gliconeogênese no fígado, para
junto com butirato [81]. O acetato também é amplamente absorvido pelo fígado. Ele entra na circulação periférica
para ser metabolizado pelos tecidos periféricos, onde a oxidação do acetato residual é usada como energia nas
células musculares [82, 83]. O propionato e o acetato parecem menos estudados do que o butirato, mas podem,
além do butirato, ter propriedades anticancerígenas, e sugere-se que o propionato reduza a gordura visceral e a
gordura do fígado [75].
Os SCFA atuam na fisiologia do hospedeiro através de receptores acoplados à proteína G (GPCRs) e modificações
pós-traducionais [84, 85]. Os GPCRs são a maior família de receptores em mamíferos, sendo seis deles sensíveis
a SCFA; GPR41 (também chamado de receptor de ácido graxo livre 3/FFAR3), GPR42, GPR43 (FFAR2),
GPR109, GPR164 e receptor olfatório 78 (Olfr78) [ 86, 87]. Esses receptores são encontrados no epitélio intestinal,
células imunes e células adiposas, mas seu nível de expressão varia entre tecidos e tipos de células [85], e a
ativação dos GPCRs pode induzir efeitos diferentes em vários tecidos [88].
SCFA e inflamação
Um grande corpo de evidências sugere que uma quantidade anormal de lipídios, hiperglicemia e sensibilidade à
insulina prejudicada podem causar disfunção endotelial e inflamação crônica de baixo grau, que têm sido
associadas a doenças cardiovasculares [13, 89, 90 ] . SCFA tem um efeito anti-inflamatório muito potente, que
bloqueia a liberação de mediadores inflamatórios e, assim, reduz o influxo de células imunes para o local da
inflamação, migração de células imunes, proliferação e induz a apoptose [85, 91 ] . Desta forma, as funções
mediadas pela ativação dos GPCRs regulam o processo inflamatório, impedindo que os glóbulos brancos passem
pelo endotélio [92]. Além disso, o butirato e o acetato demonstraram exercer efeitos benéficos na disfunção
endotelial induzida pela angiotensina II em camundongos, aumentando a bioacessibilidade do óxido
nítrico (NO) e, assim, reduzindo o estresse oxidativo [93] . Este efeito foi associado com a ativação do GPR [93].
Os SCFA têm efeitos na permeabilidade intestinal e podem, assim, regular a exposição sistêmica a produtos
bacterianos pró-inflamatórios, como endotoxinas ou lipopolissacarídeos (LPS) [94].
Os LPS são uma parte essencial da superfície celular da maioria das bactérias gram-negativas [95, 96].
A translocação de LPS para a corrente sanguínea induz o desenvolvimento de endotoxemia de baixo grau
principalmente pelo Toll-like receptor 4 (TLR4), agindo como um receptor para LPS, sinalizando em macrófagos,
monócitos e outras células do sistema imunológico inato. Além disso, o cluster de diferenciação 14 (CD14)
desempenha um papel importante na passagem de LPS para o complexo TLR4 [97].
Pacientes com diabetes tipo 2, sobrepeso e aterosclerose têm níveis aumentados de citocinas inflamatórias, como
fator de necrose tumoral alfa (TNF-ÿ) e interleucina-6 (IL-6) [98-101], e LPS, que é causado por endotoxemia de
baixo grau [97, 102, 103].
Dietas com alto teor de gordura demonstraram em estudos com humanos e camundongos aumentar o grau de
microbiota contendo LPS no intestino [104-107]. O aumento dos níveis sanguíneos de LPS (endotoxemia)
provavelmente está ligado a alterações na microbiota intestinal, uma vez que a antibioticoterapia reduz os níveis
cecais e sistêmicos de LPS simultaneamente com redução da intolerância à glicose e desenvolvimento de massa
gorda [97, 107, 108 ] .
Em um experimento em ratos, uma dieta rica em gordura e colesterol aumentou o nível de propionato simultaneamente
com um declínio no butirato, em comparação com um grupo de controle que recebeu comida padrão para ratos de
laboratório [109] . A redução do butirato com o tempo foi associada a um aumento do LPS liberado no sangue.
SCFA e regulação do apetite e glicemia
Foi demonstrado que os SCFA se ligam a GPR41 e GPR43 em células L enteroendócrinas e, assim, aumentam a
liberação dos hormônios intestinais peptídeo YY (PYY), peptídeo semelhante ao glucagon-1 (GLP-1) e peptídeo
semelhante ao glucagon-2 (GLP- 2) após uma refeição (Fig. 4) [110]. Isso tem o potencial de melhorar o controle
glicêmico e a regulação do apetite, pois o GLP-1 aumenta a liberação de insulina do pâncreas e tanto o GLP-1
quanto o PYY são hormônios supressores do apetite [111]. O GLP-2 é importante para preservar a integridade intestinal
[111, 112]. Estudos em animais mostram que o butirato melhora o controle da glicose, promovendo a produção
intestinal de GLP-1 e PYY, bem como protegendo a barreira intestinal [77, 113-115]. Segundo Sakakibara et al. [116],
SCFA também pode aumentar a secreção do hormônio supressor do apetite leptina ativando GPR43, com base em
estudos in vivo e in vitro.
Fig. 4
Efeito da fibra dietética no controle glicêmico e apetite, e possíveis caminhos. A Fibras dietéticas escapam da digestão no
intestino delgado e B) são fermentadas em ácidos SCFA por bactérias intestinais no cólon. C) O SCFA
ligam-se a receptores acoplados à proteína G em células L enteroendócrinas. D Isso causa aumento da secreção de GLP-1,
GLP-2, leptina e PYY em resposta a uma refeição. E) GLP-1 melhora a regulação da glicose no sangue aumentando a
liberação de insulina e suprimindo a liberação de glucagon do pâncreas. O GLP-1 também protege as células beta. GLP-1,
leptina e PYY aumentam a saciedade afetando o cérebro e o sistema gastrointestinal. O GLP-2 mantém a
barreira testicular e pode, assim, prevenir a inflamação sistêmica. GLP-1 e 2, peptídeo semelhante ao glucagon 1 e 2;
PYY, peptídeo YY; SCFA, ácidos graxos de cadeia curta. A figura foi produzida usando a Servier Medical Art e reproduzida
da tese do primeiro autor
SCFA e metabolismo lipídico
Os SCFA podem entrar na circulação como substratos para a síntese de lipídios e colesterol no fígado, mas
também podem ser um fator regulador no metabolismo lipídico [84]. SCFA pode aumentar a oxidação de ácidos
graxos e produção de calor, bloquear a síntese de ácidos graxos e reduzir o armazenamento de gordura no
corpo [117]. Angiopoietinlike 4 (ANGPTL4) é uma proteína sinalizadora com várias funções diferentes que é
sintetizada na maioria dos tecidos [118]. Estudos sugerem que o ANGPTL4 é uma proteína hospedeira chave que
é reativa ao ambiente microbiano intestinal. Ao controlar a absorção de ácidos graxos e o metabolismo nos
tecidos, o ANGPTL4 pode modificar a obesidade em humanos [119, 120]. O SCFA, especialmente o butirato,
afeta o metabolismo lipídico induzindo a secreção de ANGPTL4 em linhagens de células do cólon humano, o
que estimula o receptor ÿ ativado por proliferador de peroxissoma (PPARÿ) e, assim, bloqueia a ativação da
lipoproteína lipase (LPL) [119 , 121 ]. A LPL é importante para a transferência de ácidos graxos dos quilomícrons
e da lipoproteína de densidade muito baixa (VLDL) para os adipócitos [122]. Com baixa atividade de LPL,
menos gordura é armazenada no tecido adiposo [104, 123] e as lipoproteínas ricas em triglicerídeos
permanecem na corrente sanguínea por um período mais longo, aumentando o acúmulo de gordura nas
paredes das artérias, o que pode levar à aterosclerose [ 124]. Além disso, a expressão excessiva de ANGPTL4 no
tecido adiposo branco diminui a massa gorda [125].
Finalmente, o butirato aumenta a produção de calor e a utilização de lipídios através da proteína de

desacoplamento (UCP), que desempenha um papel essencial no metabolismo lipídico e também melhora o
metabolismo lipídico ativando a adiponectina [84].
No entanto, o papel dos SCFA no metabolismo lipídico e na obesidade permanece controverso. Turnbaugh e
outros. [18], demonstraram em 2006 que SCFA pode resultar em ganho de peso adicional devido à contribuição
de calorias extras em camundongos obesos. Perry e outros. [126] também indicou em 2016 que o aumento da
rotatividade do acetato levou ao aumento da obesidade e à diminuição da sensibilidade à insulina em roedores.
SCFA e regulação da pressão arterial
Os três principais SCFA produzidos pela microbiota no lúmen intestinal regulam a pressão sanguínea através
de Olfr78 e GPR41 [127, 128]. Camundongos nocaute para Olfr78 são hipotensos [129], enquanto camundongos
nocaute para GPR41 são hipertensos [130], sugerindo que essas vias podem ser importantes na ligação de
SCFA e controle da pressão sanguínea do hospedeiro. Acetato e propionato operam por meio de uma
interação complexa que resulta em secreção de renina mediada por Olfr78 e contra-regulação por GPR41. O
butirato funciona através da atenuação da expressão induzida pela angiotensina II dos receptores renais de pró-
renina e renina [76]. Olfr78 é expresso em altas taxas no aparelho justaglomerular renal, onde causa aumento
da secreção de renina em resposta à ligação de SCFA [129]. Além disso, tanto Olfr78 quanto GPR41 são
expressos em células musculares lisas de pequenos vasos de resistência, onde mediam diferencialmente o tônus
vascular [129].
Estudos em humanos com suplementação de SCFA
Estudos em humanos com suplementação direta com SCFA são limitados, mas em grande parte alinhados com
os achados de modelos animais e linhagens de células que suportam um papel benéfico de SCFA na regulação
do peso corporal, apetite e gasto de energia, bem como controle glicêmico e sensibilidade à insulina ÿ idade [59].
Em um estudo de Chambers et al. [131], a suplementação com propionato parecia proteger contra o ganho de
peso quando era administrada às pessoas como parte de uma dieta habitual. Três outros estudos em humanos
também mostraram que a suplementação com propionato, visando a entrega no trato gastrointestinal inferior,
pode reduzir a ingestão de energia [131-133]. Além disso, estudos em humanos também apóiam a observação em
roedores de que os SCFA estimulam a oxidação lipídica de todo o corpo e
assim, aumenta o gasto de energia [134-136]. Blaak et al. [59] resumem as descobertas desses e de outros
estudos em uma revisão recente, onde concluem que estudos de administração de SCFA e estudos de intervenção
dietética com prebióticos com o objetivo de aumentar a produção de SCFA em humanos fornecem evidências
diretas e indiretas para um efeito benéfico de SCFA na regulação da glicose no sangue e sensibilidade à
insulina. No entanto, isso não foi demonstrado em todos os estudos bem controlados recentes, e Blaak et al.
[59] mencionam que a falta de efeito é observada principalmente em fenótipos metabolicamente perturbados, o
que sugere uma manipulação/sinalização de SCFA perturbada nesses indivíduos [59]. Curiosamente, isso está
de acordo com nossos achados de nenhum efeito do ITF no controle glicêmico e na regulação do apetite em
pacientes com diabetes tipo 2 [67, 68], mas contrasta com os achados de Liu et al. [70] mencionado anteriormente,
que descobriu que as intervenções com ITF só tiveram efeitos favoráveis nos resultados metabólicos em
pessoas com pré-diabetes e diabetes.
Conclusões e perspectivas futuras
Nesta revisão narrativa, resumimos a pesquisa que apoia o importante papel da dieta na formação da microbiota
intestinal e na produção intestinal de SCFA. Os SCFA parecem ter um impacto significativo na regulação
metabólica e podem, portanto, modular o risco cardiometabólico. Este campo de pesquisa ainda é
relativamente jovem, portanto conclusões robustas sobre causalidade não podem ser feitas.
Embora grandes avanços metodológicos tenham sido feitos, permitindo investigar tanto a composição quanto
as funcionalidades da microbiota intestinal, ainda existem limitações no estudo da interação entre dieta e
microbiota intestinal em humanos. Estudos em animais e linhas celulares abriram caminho para hipóteses a serem
exploradas em estudos humanos, e as evidências limitadas que temos de estudos humanos até agora
parecem apoiar principalmente o papel benéfico do SCFA na regulação da glicose no sangue, lipídios no sangue
e energia homeostase. No entanto, os mecanismos subjacentes aos efeitos do SCFA ainda estão sendo
descobertos e esses estudos são difíceis de replicar em humanos.
Para ampliar nossa compreensão da interação dieta-microbiota na saúde cardiometabólica e o papel dos
SCFA nessa interação, várias lacunas de conhecimento devem ser preenchidas e a metodologia aprimorada:
primeiro, precisamos de métodos de investigação dietética melhores, mais detalhados e precisos.
Os métodos de investigação atuais, como FFQs, são inerentemente imprecisos. O uso de registros
dietéticos, biomarcadores de ingestão alimentar e desafios de refeições padronizadas podem complementar as
informações dos QFAs. É importante olhar além dos nutrientes e alimentos isolados na pesquisa da dieta-
microbioma, e uma maneira de obter uma melhor compreensão dessa interação é realizar análises de
agrupamento não supervisionadas para identificar padrões alimentares e agrupamentos microbianos, como
fizeram no estudo de Bolte et al. [6].
Em segundo lugar, devemos nos esforçar para desenvolver métodos mais detalhados e precisos para identificar
e classificar a microbiota e SCFA no intestino humano. As análises de hoje em estudos humanos são
principalmente restritas a análises fecais, enquanto a maior parte do SCFA é absorvida e usada como
substrato nos colonócitos. Como apenas uma pequena porcentagem dos SCFA produzidos no intestino são
excretados nas fezes, as análises fecais dos SCFA podem dar uma falsa impressão do efeito das intervenções
dietéticas na microbiota intestinal e na produção de SCFA.
Finalmente, precisamos de uma melhor compreensão da relação entre as bactérias intestinais e a saúde
humana. No estudo PREDICT, as associações microbioma-dieta habitual mais fortes foram impulsionadas por
microrganismos mal caracterizados, o que sugere fortemente que nosso conhecimento do
bactérias e suas funções metabólicas, ainda está longe de ser completa e precisa de mais investigação [5].
Futuras investigações dos micróbios remanescentes que acompanham as bactérias no intestino podem
contribuir para uma maior compreensão da saúde humana e meios para vencer a doença.
Mais pesquisas, especialmente estudos de intervenção humana de longo prazo e bem desenvolvidos, são
necessários para entender e promover o papel que a dieta desempenha na modulação da microbiota intestinal e
da produção de SCFA e, portanto, do metabolismo e da saúde humanos. Esses estudos devem ser realizados
em populações que diferem tanto geograficamente quanto em relação a sexo, idade, fenótipos metabólicos e
saúde.
Esta revisão narrativa oferece uma visão geral atualizada de um campo de pesquisa em rápida evolução que
inclui muitas disciplinas de pesquisa diferentes e tenta conectá-las para produzir uma compreensão mais
profunda. Ao mesmo tempo, essa abordagem multidisciplinar pode ignorar detalhes pertencentes às disciplinas
individuais. É importante ressaltar que a influência clínica de estudos básicos experimentais deve eventualmente
ser testada em ensaios clínicos bem desenhados. A maior parte da pesquisa neste campo é in vitro e estudos em
animais. Optamos por focar em estudos humanos nesta revisão e, portanto, podemos ter deixado de fora outros
tipos de estudos de interesse. Muitos dos estudos de intervenção humana incluídos são estudos agudos e
a maioria dos estudos de longo prazo teve uma duração relativamente curta de três a 12 semanas e um
número limitado de participantes ( n = 6-30) [4, 59, 63] . Nossos achados também são limitados pelo fato de a
literatura ter sido coletada de forma não sistemática, o que pode ter causado algum viés de seleção, bem
como pelo fato de não termos analisado formalmente o risco de viés nos estudos de intervenção incluídos.
O que os estudos descobriram para promover a diversidade, aumentar a produção de SCFA e estar associado
a efeitos benéficos nos fatores de risco cardiometabólicos parece estar de acordo com as diretrizes gerais
para uma dieta saudável com ênfase em alimentos à base de plantas, como vegetais, frutas, bagas, grãos
integrais, nozes e peixes. Além disso, um perfil cardiometabólico desfavorável está associado a alimentos
altamente processados, ricos em açúcares, carboidratos refinados, gordura e gordura saturada em particular.
No entanto, as respostas metabólicas às intervenções dietéticas parecem variar dependendo de características
individuais, como sexo e microbiota intestinal existente, bem como genética. Com o aumento do conhecimento
sobre os fatores que moldam a microbiota intestinal, o potencial para desenvolver recomendações dietéticas
personalizadas na prevenção e tratamento de doenças e distúrbios metabólicos parece promissor.
Abreviaturas
ANGPTL4 Semelhante à angiopoietina 4
DISTANTE Receptor de ácido graxo livre
CD14 Grupo de diferenciação 14
QFA Questionário de frequência alimentar
GLP-1 Peptídeo-1 semelhante ao glucagon
GLP-2 Peptídeo-2 semelhante ao glucagon
GOS Galacto-oligossacarídeos
GPCR Receptor acoplado à proteína G
IL-6 Interleucina 6
ITF Frutanos do tipo inulina
LPL Lipoproteína lipase
LPS Lipopolissacarídeos
Jack Ácidos graxos monoinsaturados
Olfr78 Receptor olfativo 78
GALINHA AVELÃ
Peptídeo YY
PUFA Ácidos graxos poliinsaturados
SCFA Ácidos graxos de cadeia curta
SFA Ácidos graxos saturados
TLR Receptor tipo pedágio
TNF-ÿ Fator de necrose tumoral alfa
TMA Trimetilamina
UCP Proteína de desacoplamento
Contribuições dos autores
AMA, EB e SG realizaram as pesquisas relevantes de antecedentes e literatura para a construção desta revisão. Todos os
autores contribuíram na redação e edição, leram e aprovaram o manuscrito final.
Financiamento
Financiamento de acesso aberto fornecido pela Universidade de Oslo (incluindo Hospital Universitário de Oslo)
Disponibilidade de dados e materiais
Não aplicável.
Declarações
Aprovação ética e consentimento para participar
Não aplicável.
Consentimento para publicação
Todos os autores consentem com esta publicação.
Interesses competitivos
Os autores declaram não haver interesses conflitantes.
notas de rodapé
Nota do editor
A Springer Nature permanece neutra em relação a reivindicações jurisdicionais em mapas publicados e afiliações institucionais.
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Short-Chain Fatty Acids As A Link Between Diet and Cardiometabolic Risk - A Narrative Review - PMC

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Lipídios Saúde Dis. 2023; 22:40. PMCID: PMC10012717

Visão geral da microbiota

Classificação simplificada baseada em classificação do produtor de butirato Faecalibacterium prausnitzii

Os principais filos bacterianos no intestino

O tamanho do pool de microbiota intestinal e a mudança na percepção de seu papel

O que molda a microbiota intestinal?

Composição, diversidade e função da microbiota intestinal

As fibras dietéticas são fermentadas pela microbiota intestinal em SCFA

A microbiota modula as respostas pós-prandiais à dieta?

Efeito da dieta na microbiota intestinal e fatores de risco cardiometabólicos

Estudos humanos com dietas ricas em gordura

Estudos humanos com dietas ricas em fibras

SCFA e efeitos no metabolismo

Produção, absorção e volume de negócios de SCFA

SCFA e regulação do apetite e glicemia

da tese do primeiro autor

SCFA e metabolismo lipídico

Finalmente, o butirato aumenta a produção de calor e a utilização de lipídios através da proteína de

SCFA e regulação da pressão arterial

Estudos em humanos com suplementação de SCFA

Conclusões e perspectivas futuras

ANGPTL4 Semelhante à angiopoietina 4

DISTANTE Receptor de ácido graxo livre

CD14 Grupo de diferenciação 14

QFA Questionário de frequência alimentar

GLP-1 Peptídeo-1 semelhante ao glucagon

GLP-2 Peptídeo-2 semelhante ao glucagon

GPCR Receptor acoplado à proteína G

ITF Frutanos do tipo inulina

LPL Lipoproteína lipase

Jack Ácidos graxos monoinsaturados

Olfr78 Receptor olfativo 78

PUFA Ácidos graxos poliinsaturados

SCFA Ácidos graxos de cadeia curta

SFA Ácidos graxos saturados

TLR Receptor tipo pedágio

TNF-ÿ Fator de necrose tumoral alfa

UCP Proteína de desacoplamento

Contribuições dos autores

Disponibilidade de dados e materiais

Aprovação ética e consentimento para participar

Consentimento para publicação

Todos os autores consentem com esta publicação.

Os autores declaram não haver interesses conflitantes.

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