Artigo - Obesidade

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Revista Internacional de
Ciências Moleculares
Análise
Interação gene-dieta e nutrição de precisão na obesidade
Yoriko Heianza 1 e Lu Qi 1,2,*
1
Departamento de Epidemiologia, Escola de Saúde Pública e Medicina Tropical, Tulane University, Nova
Orleans, LA 70112, EUA; yheianza@tulane.edu
2
Departamento de Nutrição, Escola de Saúde Pública Harvard TH Chan, Boston, MA 02115, EUA
* Correspondência: lqi1@tulane.edu; Tel.: +1-504-988-3549; Fax: +1-504-988-1568
Editores Acadêmicos: Lynnette Ferguson e Virginia R. Parslow

Recebido: 22 de fevereiro de 2017; Aceito: 3 de abril de 2017; Publicado: 7 de abril de 2017
Resumo: O rápido aumento da obesidade durante as últimas décadas coincidiu com uma mudança profunda no nosso
ambiente de vida, incluindo padrões alimentares pouco saudáveis, um estilo de vida sedentário e inatividade física.
A predisposição genética para a obesidade pode ter interagido com esse ambiente obesogênico na
determinação da epidemia de obesidade. Estudos crescentes descobriram que mudanças na adiposidade e
na resposta metabólica a dietas de baixa caloria para perda de peso podem ser modificadas por variantes
genéticas relacionadas à obesidade, estado metabólico e preferência por nutrientes. Esta revisão resumiu
dados de estudos recentes sobre interações gene-dieta e discutiu a integração da pesquisa sobre
metabolômica e microbioma intestinal, bem como a aplicação potencial das descobertas na nutrição de precisão.
Palavras-chave: interações gene-dieta; perda de peso; obesidade
1. Introdução
A crescente epidemia de obesidade coincidiu com uma mudança profunda no nosso ambiente de vida, como
padrões alimentares pouco saudáveis, estilo de vida sedentário, inatividade física, maus hábitos de sono, bem como
mudanças no contexto demográfico e cultural [1]. Num estudo recente da coorte nacional dos EUA, a magnitude da
associação entre a obesidade, avaliada pelo índice de massa corporal (IMC) e o risco genético de obesidade, foi mais
forte nas coortes de nascimento mais recentes do que nos anos anteriores das coortes de nascimento, sugerindo que tal
genética a predisposição à obesidade pode ter um efeito maior em ambientes obesogênicos mais recentes [2]. Embora
os fatores de risco ambientais sejam amplamente modificáveis e o desenvolvimento da obesidade seja essencialmente
evitável, as variantes genéticas associadas à adiposidade também podem influenciar as respostas comportamentais,
como a formação do apetite, a ingestão total de energia e as preferências de macronutrientes [3–6]. Além disso, os
padrões de preferência alimentar (como alto consumo de açúcar e carboidratos) [7,8] seriam parcialmente determinados
geneticamente.
A contribuição genética para a obesidade foi extensivamente investigada em estudos de associação
genômica ampla (GWAS) [9–11], que descobriram com sucesso loci suscetíveis e revelaram mecanismos.
No entanto, prever o risco de doenças a partir do contexto genético é complicado pelas interações entre variantes
genéticas e fatores de risco ambientais. As interações gene-ambiente são onipresentes e podem ser responsáveis pela
maior parte do risco de doenças observado entre os genótipos [12]. Com rápidos avanços nas tecnologias ômicas e
abordagens analíticas, análises recentes do genoma revelaram a genética de fenótipos intermediários, como metabólitos
circulantes (metabolômica) e microbioma intestinal [13–18].
A integração de informações de estudos de metabolômica e microbioma intestinal [19] fornecerá novos insights
sobre os papéis da interação gene-ambiente em características complexas, incluindo a obesidade, e contribuirá
para uma prevenção e manejo precisos da obesidade. Aqui, destacamos dados de estudos recentes sobre
interações gene-dieta na obesidade e discutimos como essas descobertas podem informar
Interno. J. Mol. Ciência. 2017, 18, 787; doi:10.3390/ijms18040787 www.mdpi.com/journal/ijms

Interno. J. Mol. Ciência. 2017, 18, 787 2 de 15
compreensão da arquitetura mais complexa de interações entre genes e fatores ambientais na

obesidade e doenças associadas.
2. Estudando interações gene-ambiente
Cada vez mais bases genéticas de doenças metabólicas complexas, como obesidade e diabetes tipo 2, têm
sido reveladas [9–11,20,21], no entanto, as variantes genéticas identificadas até agora explicam apenas uma pequena
proporção da herdabilidade das doenças, sugerindo que chamada de herdabilidade 'ausente' [22]. Por exemplo, o
recente GWAS do consórcio Genetic Investigation of Anthropometric Traits (GIANT) identificou um total de 97 loci
associados ao IMC; no entanto, esses loci representam apenas 2,7% da variação do IMC [11]. Como nós e outros
descrevemos anteriormente [1,23–26], a importância de estudar a interação gene-ambiente tem sido bem reconhecida,
e a falta de herdabilidade da obesidade pode ser parcialmente devida a interações entre as variações genéticas e
fatores ambientais, como estilo de vida e fatores dietéticos. Na seção seguinte de nossa revisão, mostramos vários
estudos sobre estilo de vida e fatores dietéticos que aumentam o risco de obesidade entre indivíduos geneticamente
de alto risco. Os genes podem desencadear a ocorrência de doenças quando uma pessoa com perfil genético de alto
risco é exposta a fatores ambientais de alto risco nos fenômenos de interação gene-ambiente [27]. A interação gene-
ambiente pode refletir um mecanismo causal em que as variantes e as exposições ambientais contribuem para a
causa de uma doença ou condição no mesmo indivíduo, com os fatores genéticos influenciando a sensibilidade aos
fatores ambientais. A forma como estas duas exposições afectam sinergicamente a vulnerabilidade às doenças
permanece por resolver. Em particular, indivíduos obesos são caracterizados por diferentes formas corporais e pode
existir uma heterogeneidade considerável dentro do espectro da obesidade clínica [28–37]. Um recente GWAS
identificou variantes genéticas associadas à forma geral do corpo com base em uma combinação de múltiplas
características antropométricas [38]. Para apoiar a interação gene-dieta e a nutrição de precisão na obesidade, seria
necessário considerar diferentes formas corporais e subtipos de obesidade.
3. Fatores dietéticos e de estilo de vida interagem com variantes genéticas na obesidade
Estudos epidemiológicos têm demonstrado consistentemente que dietas e estilos de vida específicos acentuam
o risco de obesidade entre adultos geneticamente de alto risco (Tabela 1). Por exemplo, evidências replicáveis
mostraram que bebidas açucaradas [39–41], consumo de frituras [42], atividade física e estilos de vida sedentários
[43–45] interagem com variantes genéticas na associação à obesidade.
Tabela 1. Estilo de vida desfavorável e fatores dietéticos que podem acelerar o risco de obesidade entre indivíduos
geneticamente de alto risco.
Fatores Referências
Alta ingestão de bebidas açucaradas [39–41]

Alta ingestão de frituras [42]
Alta ingestão de ácidos graxos saturados [46]
Um estilo de vida sedentário (indicado por assistir TV por muito tempo) [43,45]
Características do sono [47]
Estilo de vida fisicamente inativo [43–45]
A ingestão de açúcares livres ou bebidas adoçadas com açúcar é um determinante do peso corporal [48,49].
Anteriormente, relatamos interações significativas entre fatores genéticos ligados à obesidade (avaliados pelo escore
de risco genético (GRS) com base em 32 loci associados ao IMC) e ingestão de bebidas açucaradas em duas coortes
dos EUA do Nurses' Health Study (NHS) e o Estudo de Acompanhamento de Profissionais de Saúde (HPFS) [39]. A
associação genética com a obesidade foi mais forte entre indivíduos com maior consumo de bebidas açucaradas em
comparação com aqueles com menor consumo [39]. Num estudo recente com adultos suecos, foram observadas
descobertas semelhantes, e a associação de bebidas açucaradas com o IMC foi mais forte em pessoas geneticamente
predispostas à obesidade [40]. Além disso, outro estudo recente relatou interações semelhantes entre um GRS para
obesidade e consumo de refrigerantes em relação a mudanças na
IMC [41]. Numa população hispânica que vive na Costa Rica, houve interações significativas entre a ingestão de
bebidas açucaradas e a variante do cromossoma 9p21 no enfarte do miocárdio, e o elevado consumo de bebidas
açucaradas fortalece o risco genético [50]. O consumo de bebidas açucaradas tem sido implicado na condução da
epidemia de obesidade [51]; evidências reprodutíveis recentes desses estudos nas populações dos EUA e da
Europa sugerem interações potenciais no relacionamento.
A maior ingestão de alimentos fritos, que aumenta a ingestão de energia, é considerada um dos fatores
dietéticos pouco saudáveis que influenciam os riscos de obesidade geral e central [52]. Relatamos anteriormente
pela primeira vez que o consumo de alimentos fritos interagiu com o contexto genético em relação à obesidade nas
coortes do NHS e do HPFS, destacando a importância de reduzir o consumo de alimentos fritos entre indivíduos
geneticamente predispostos à obesidade [42]. Nosso estudo indicou que o genótipo FTO apresentou a interação
mais forte (Pinteração <0,001) entre todas as variantes predisponentes à obesidade [42]. Além de frituras, entre os
participantes da população Genetics of Lipid Lowering Drugs and Diet Network (GOLDN) e do Multi-Ethnic Study of
Atherosclerosis (MESA), maior ingestão de ácidos graxos saturados foi associada a maior IMC entre indivíduos
geneticamente alto risco de obesidade [46]. Em um estudo de três coortes dos EUA, a associação do polimorfismo
APOA2 ÿ 265T > C e o IMC foi modificada pela ingestão de gordura saturada [53].
Por outro lado, os resultados do estudo UK Biobank [45] não mostraram interações significativas entre o IMC-
GRS e o consumo de alimentos queimados ou a ingestão de bebidas gaseificadas. A análise e as definições de
consumo de refrigerantes (como nenhum dado sobre o tipo estava disponível) e ingestão de alimentos fritos (que
foi indicada pela combinação da ingestão relatada de frango frito e batata frita) foram diferentes de outros estudos
[39–42 ], e a ingestão habitual desses alimentos também difere entre as populações estudadas.
Um estudo recente incluindo dados de 18 coortes de ascendência europeia investigou se uma pontuação
composta representando uma dieta saudável (que foi calculada com base na ingestão autorreferida de grãos
integrais, peixe, frutas, vegetais, nozes/sementes e carnes vermelhas/processadas, doces, bebidas açucaradas e
batatas fritas) associações modificadas de variantes genéticas associadas à obesidade usando GRSs com base em
32 polimorfismos de nucleotídeo único ( SNPs ) associados à relação cintura-quadril (RCQ) de 32 IMC (54). Seus
resultados sugeriram que as associações entre predisposição genética e características de obesidade eram mais
fortes entre indivíduos com pontuações de dieta mais saudáveis [54].
Vários estudos investigaram uma interação gene-atividade física na obesidade [43–45,55,56].
Uma meta-análise mostrou que a atividade física atenuou a influência das variantes do FTO na obesidade em
adultos [55]. Enquanto a maior atividade física no lazer atenuou a associação genética , descobriu-se que um estilo
de vida sedentário indicado pela exibição prolongada de TV acentuava a predisposição genética à adiposidade
elevada [43]. Em nosso artigo anterior, demonstramos que tanto em mulheres quanto em homens das coortes do
NHS e do HPFS, a associação genética com o IMC foi fortalecida com o aumento das horas assistindo TV [43]. Um
estudo recente do UK Biobank também fornece resultados semelhantes, e o efeito do risco genético de obesidade
no IMC foi mais forte para as pessoas que assistem pelo menos quatro horas de TV por dia em comparação com
aquelas que assistem três horas ou menos [45]. O estudo UK Biobank também relatou que associações de
predisposição genética e medidas de adiposidade (como IMC e circunferência da cintura) foram modificadas por
uma variedade de características do sono, incluindo duração do sono, cronotipo, cochilo diurno, trabalho por turnos
e trabalho noturno . ]. Seus resultados mostraram que a associação de risco genético e adiposidade foi exacerbada
por características adversas do sono [47].
A obesidade infantil é um forte fator de risco para anormalidades metabólicas na idade adulta posterior [57,58].
Em linha com as evidências em adultos, estudos mostraram que o genótipo FTO rs9939609 estava associado
à obesidade infantil [59–62] e também sugeriram uma associação da variante FTO e ingestão e preferência
alimentar [59,61,63]. Relatamos anteriormente os resultados de uma análise combinada de 16.094 meninos e
meninas de 14 estudos [63] e descobrimos que o alelo de aumento do IMC da variante FTO estava associado
ao aumento da ingestão total de energia, mas não à ingestão de proteínas, carboidratos ou gordura. Além
disso, houve uma interação significativa entre a variante FTO e a ingestão de proteína dietética no IMC,
mostrando que a menor ingestão de proteína atenuou a associação entre a variante FTO e o IMC, sem heterogeneidade
entre os estudos [63]. Um estudo sugere uma interação entre o FTO SNP rs9939609 e
status socioeconômico na obesidade infantil [64], e alguns outros estudos relataram
interações na obesidade infantil [53,65,66]. Em um estudo longitudinal de base populacional no Brasil, Vitamina
O status D modificou significativamente os efeitos do FTO nas alterações de peso em crianças, sugerindo que o SNP do FTO
rs9939609 pode afetar o ganho de peso na infância, e os efeitos genotípicos foram mais pronunciados entre
crianças com níveis insuficientes de vitamina D [67].
4. Variantes genéticas modificam a resposta às intervenções
Foi relatado que a forma como as variantes genéticas modificam o efeito da ingestão alimentar na perda de peso
entre indivíduos com sobrepeso e obesidade. Nos participantes da novela Prevenção do Excesso de Peso
Ensaio de Estratégias Dietéticas (LIBRAS Perdidas) [68] e a Intervenção Dietética Randomizada Controlada
Trial (DIRECT) (69), realizamos uma série de análises sobre interações gene-dieta na obesidade e
fatores de risco metabólicos (Tabela 2) [70–93]. Tem havido debates sobre qual intervenção dietética
é mais eficaz na perda de peso corporal. De acordo com uma meta-análise que avaliou a eficácia
de diferentes dietas populares para melhorar a perda de peso entre indivíduos com sobrepeso e obesos [94],
perda de peso significativa foi observada com qualquer dieta pobre em carboidratos ou gordura, e perda de peso
as diferenças entre as dietas individuais foram pequenas [94]. Por outro lado, nossas descobertas têm consistentemente
mostraram que o efeito de intervenções dietéticas de baixa caloria variando o conteúdo de macronutrientes diferiu
de acordo com a base genética, incluindo suscetibilidade a doenças, estado metabólico e preferência por
alimentos ou nutrientes. Além disso, há muito que se observa uma variação interindividual considerável na resposta
a intervenções dietéticas, e as variações genéticas podem, pelo menos parcialmente, ser responsáveis por tais alterações interindividuais.
variação. Por exemplo, a intervenção dietética com baixo teor de gordura foi associada a uma maior perda de peso entre
indivíduos com sobrepeso e obesidade com genótipo IRS1 rs2943641 CC [81]. Outro estudo indicou
que indivíduos com sobrepeso e obesos portadores do alelo T do PPM1K rs1440581 podem se beneficiar mais em
perda de peso ao realizar uma dieta pobre em carboidratos [87].
Tabela 2. Variante genética que pode alterar o efeito da perda de peso com baixo teor de gordura/alto teor de carboidratos e alto teor de proteínas
dietas sobre obesidade e fatores de risco metabólicos entre indivíduos com sobrepeso e obesos.
Dieta com baixo teor de gordura/rica em carboidratos ou

Dieta rica ou pobre em proteínas
Dieta rica em gordura e pobre em carboidratos
Variantes Genéticas Resultados Variantes Genéticas Resultados
Risco genético de diabetes Risco genético de diabetes Resistência à insulina;

Traços glicêmicos Secreção de insulina
pontuação [85] pontuação [72]
IRS1rs1522813, Resistência a insulina; Metabólico

DHCP7 rs12785878 [84] Resistência à insulina
rs2943641 [81,83] síndrome; Peso corporal;
FTO rs9939609, Composição corporal e

FTO rs1558902 [93] Resistência a insulina
rs1558902 [73,90] distribuição de gordura; Apetite
GIPR rs2287019 [80] Traços glicêmicos; Resistência a insulina
CRY2 rs11605924,
Gasto energético
MTNR1B rs10830963 [79]
TCF7L2 rs12255372 [78] Composição do corpo
PCSK7 rs236918 [71] Resistência a insulina
APOA5 rs964184 [88] Perfis lipídicos
LIPC rs2070895 [86] Perfis lipídicos
CETP rs3764261 [82] Perfis lipídicos
NPY rs16147 [89] Pressão arterial
PPM1K rs1440581 [87] Resistência a insulina; peso corporal
FGF21 rs838147 [70] Composição do corpo
Adiponectina GRS [75] Apetite

Além disso, indivíduos obesos apresentam alto risco de progressão para diabetes tipo 2, e GWAS
anteriores revelaram loci de suscetibilidade para diabetes tipo 2 [95–104]. Examinamos associações entre dietas
para perda de peso e um GRS para diabetes com base em 31 variantes associadas ao diabetes e avaliamos
alterações de 2 anos nos marcadores de resistência à insulina e função das células ÿ no estudo POUNDS Lost (72).
Descobrimos que o menor GRS foi associado a uma maior diminuição na insulina em jejum, HbA1c e resistência à
insulina, conforme avaliado pelo HOMA-IR, e um menor aumento na secreção de insulina, conforme avaliado pelo
HOMA-B, particularmente entre os participantes que consomem um baixo teor de proteína. dieta [72]. Encontramos
uma interação significativa entre o GRS e a proteína dietética nesses resultados, e o efeito genético foi oposto entre
aqueles que consumiram uma dieta rica em proteínas [72]. Além disso, mostramos anteriormente que as mudanças
na adiposidade e na resposta metabólica às dietas para perda de peso, variando o conteúdo de macronutrientes,
foram significativamente influenciadas por várias outras variantes genéticas individuais, como aquelas relacionadas à
obesidade (FTO e NPY) e ao diabetes tipo 2 (TCF7L2 e IRS1, etc.). .). Além disso, uma variante genética na região
FGF21 que determina a preferência pela ingestão de carboidratos foi associada à melhoria da obesidade no estudo POUNDS Lost [70].
Nossa série de estudos através da avaliação da interação gene-dieta apoia um conceito de ' intervenções
dietéticas de precisão' que leva em consideração a variabilidade individual, determinada pelo genoma,
metaboloma, microbioma e outras composições, no planejamento de intervenções. Apesar de serem necessárias
mais replicações externas , o acúmulo de dados sugere que uma intervenção dietética pode ser mais apropriada
do que outras, de acordo com a variabilidade individual. Informações pessoais como o genótipo são úteis para
prever diferenças interindividuais na eficácia das intervenções dietéticas; no entanto, existem preocupações
sobre se o fornecimento de tais informações pessoais pode induzir efeitos adversos no comportamento do
indivíduo. De acordo com os resultados de um ensaio clínico randomizado com adultos saudáveis de meia-idade
[105], em comparação com conselhos padrão sobre estilo de vida, o fornecimento adicional de informações
personalizadas sobre o risco genético (de diabetes tipo 2) não afetou os comportamentos (como atividade física
e dieta). hábito) entre os participantes do estudo. Além disso, o fornecimento de informações pessoais sobre o
risco de diabetes tipo 2 não pareceu causar ansiedade no seu estudo [105].
Além das intervenções dietéticas, a cirurgia bariátrica também é considerada um tratamento eficaz para
pacientes com obesidade grave e complexa [106–108]. Há uma contribuição genética significativa para a perda
de peso após a cirurgia de bypass gástrico em Y-de-Roux (RYGB) [109]. No entanto, apenas alguns GWAS
foram realizados anteriormente para identificar variantes genéticas associadas à resposta à perda de peso após
o bypass gástrico [110,111], e é necessário mais trabalho para compreender o papel da genética após a cirurgia
bariátrica. Se as variantes genéticas podem prever a eficácia da cirurgia de redução do estômago precisa ser
examinado posteriormente.
Além disso, um número crescente de estudos de investigação revela novas variantes genéticas associadas
a doenças, e se ou em que medida os factores modificáveis alterariam o risco genético, necessita de ser mais
investigado no futuro. Numa meta-análise recente de ensaios de intervenção sobre dieta/estilo de vida, o efeito
das intervenções para perda de peso não foi diferente de acordo com o alelo de risco FTO [112]. Por outro lado,
de acordo com os resultados do ensaio Look AHEAD (Action for Health in Diabetes), o risco genético de doença
arterial coronária previu significativamente a morbilidade e mortalidade cardiovascular ao longo de quase 10
anos, e a sua intervenção no estilo de vida não alterou a associação genética [113 ].
5. Abordagem Metabolômica na Interação Gene-Dieta
Além das exposições ambientais clássicas, os metabólitos circulantes poderiam ser usados para prever o
risco de doenças metabólicas [114–116] , bem como para avaliar a perda de peso em resposta a uma
intervenção dietética [91,117]. A metabolômica é o estudo sistemático de pequenas moléculas geradas pelo
processo do metabolismo e tem feito progressos notáveis na compreensão dos mecanismos subjacentes às
doenças metabólicas e na previsão de risco. Entre vários metabólitos, as concentrações de aminoácidos
circulantes, como aminoácidos de cadeia ramificada e aromáticos, têm sido consistentemente associadas a
anormalidades metabólicas, como diabetes tipo 2 e resistência à insulina associada à obesidade [27,114,118,119].
Além disso, a perturbação do metabolismo da taurina está intimamente ligada à obesidade, à resistência à insulina e à
diabetes, e reportámos recentemente que os efeitos do risco genético da diabetes (avaliados por 31 variantes associadas à diabetes)
As alterações na glicemia de jejum, insulina e resistência à insulina foram significativamente modificadas pela circulação de
taurina entre participantes com sobrepeso e obesos no estudo POUNDS Lost [92]. Observamos que concentrações elevadas
de taurina foram associadas a uma maior redução da resistência à insulina entre indivíduos com maior risco genético de
diabetes do que aqueles com menor risco genético [92].
GWAS recentes revelaram loci associados a fenótipos intermediários e metabólitos circulantes [13–15], e essas variantes
seriam úteis para investigar os efeitos do determinante genético dos metabólitos na obesidade. De acordo com o princípio de
randomização mendeliano, as variantes genéticas podem ser um marcador melhor do que os biomarcadores na avaliação da
inferência causal, e é menos provável que sejam afetadas por confusão e causalidade reversa. Examinamos anteriormente as
relações entre uma variante genética que determina os metabólitos de aminoácidos e a obesidade no estudo POUNDS Lost
(87). Identificamos interações significativas entre a gordura dietética e uma variante genética rs1440581 próxima à região do
gene PPM1K que foi associada à proporção de aminoácidos de cadeia ramificada / aminoácidos aromáticos (a proporção de
Fischer) na perda de peso e alterações na resistência à insulina (87). Nossos resultados sugeriram que os mecanismos
biológicos subjacentes às associações de metabólitos e os resultados foram diferentes entre os participantes (87).
Mais estudos são necessários para examinar abordagens metabolômicas na interação gene-dieta para obter insights sobre
mecanismos potenciais.
6. Potenciais interações da dieta com o microbioma intestinal
A microbiota intestinal pode ser um fator potencial para o tratamento da obesidade e doenças metabólicas relacionadas
[120,121], e um estudo também mostrou que indivíduos obesos com menor riqueza bacteriana teriam maior ganho de peso
[120]. As possíveis influências dos hábitos alimentares na microbiota intestinal também têm atraído interesses [19,122,123]. Os
hábitos alimentares a longo prazo influenciariam na determinação da composição da microbiota intestinal [124], sugerindo a
importância de um estudo bem desenhado para investigar a interação da ingestão alimentar a longo prazo e da microbiota
intestinal no início da doença metabólica. Os níveis circulantes de um metabolito microbiano, o N-óxido de trimetilamina
(TMAO), têm sido associados a um risco aumentado de doenças cardiovasculares e mortalidade [125,126], e o seu precursor,
como a betaína, também foi associado a doenças cardiovasculares e diabetes tipo 2 [127,128] . Embora estudos experimentais
em animais sugiram a causalidade da microbiota intestinal no desenvolvimento de doenças metabólicas, estudos de coorte
prospectivos entre indivíduos saudáveis são necessários para investigar como a microbiota intestinal alterada ou em mudança
e seu genoma (metagenoma) estão associados ao risco de doenças complexas.
Recentemente, vários estudos identificaram variantes genéticas do hospedeiro associadas à microbiota intestinal [16–
18], e um estudo mostrou uma interação entre a genética do hospedeiro e a dieta na regulação da composição do microbioma [16].
O estudo identificou uma variante significativa em todo o genoma na região LCT que determina a abundância de Bifidobacterium
no microbioma intestinal, e a variante também foi associada de forma diferente à ingestão de laticínios [16].
Num estudo com a população idosa do Mediterrâneo, uma associação entre a variante LCT e a obesidade foi significativamente
modificada pela lactose láctea e pela ingestão de leite [129], sugerindo que as alterações na microbiota intestinal através do
genótipo LCT podem estar envolvidas nas diferenças na extração calórica do ingerido. alimentação e o risco de obesidade
[129]. Mais estudos considerando o microbioma intestinal, as variantes genéticas relacionadas e o hábito alimentar seriam
necessários.
7. Desafios e oportunidades para estudos de interação gene-dieta
Um grande desafio ao examinar as interações gene-dieta é se as observações são replicáveis em outras populações [23–
25]. Em publicações anteriores sobre interações gene-dieta na obesidade, são apresentados resultados de diferentes
populações para demonstrar que os resultados são replicáveis em outras coortes [39,40,54]. Por outro lado, também são
necessários estudos de colaboração em larga escala para fornecer um nível mais elevado de evidência e também para realizar
análises mais detalhadas, incluindo diferentes tipos de fatores dietéticos, fenótipos e diferentes GRSs de obesidade. Dentro do
consórcio Cohorts for Heart and Aging Research in Genomic Epidemiology (CHARGE), os autores coletaram resultados de
múltiplas coortes e meta-analisaram resultados para examinar as interações gene-dieta [130,131]. Biobancos para toda a
população foram estabelecidos em vários países, como o Reino Unido [132] e a China [133]. Pesquisa baseada na
um grande tamanho de amostra de biobancos com registros eletrônicos de saúde, dados disponíveis sobre a
ingestão alimentar habitual (como o uso de questionários de frequência alimentar) e outros dados de saúde
contribuirão significativamente para a identificação de interações gene-dieta em vários resultados de saúde. Além
disso, é importante fornecer evidências robustas sobre a interação gene-ambiente a partir de um estudo de
colaboração em larga escala em participantes de ensaios clínicos randomizados. Diferentes intervenções dietéticas
foram introduzidas em cada estudo, e testar as interações gene-dieta também é um desafio.
Outros desafios incluem a avaliação imprecisa das exposições ambientais, a dificuldade em definir as variantes
causais e a elaboração de modelos estatísticos padronizados para detectar interações em diferentes padrões [23–
25]. Um estudo [45] introduziu uma variável de controle negativo para controlar fatores de confusão residuais e
também considerou os efeitos da 'heterocedasticidade', uma vez que indivíduos com sobrepeso e obesos têm uma
variação maior no IMC do que indivíduos sem excesso de peso, e essas diferenças no IMC podem criar falsas
evidência positiva de interação.
8. Conclusões
A epidemia de obesidade durante as últimas décadas coincidiu com uma mudança profunda nos padrões
alimentares pouco saudáveis, no sedentarismo e na inatividade física. A predisposição genética para a obesidade
pode ter interagido com esse ambiente obesogênico na determinação da epidemia de obesidade. Evidências
crescentes têm mostrado os efeitos potenciais das interações gene-ambiente na obesidade. Dados de ensaios de
intervenção dietética sugerem que as alterações na adiposidade e na resposta metabólica às dietas de baixa caloria
para perda de peso podem ser significativamente modificadas por variantes genéticas, especialmente aquelas
relacionadas à obesidade, diabetes tipo 2, metabolismo e preferência alimentar. Embora sejam necessárias
replicações externas adicionais e uma análise em larga escala para confirmar estes resultados, os resultados
positivos obtidos até agora tendem a apoiar intervenções dietéticas de precisão, considerando a predisposição
genética para doenças, variantes genéticas que determinam a preferência alimentar e os metabolitos, bem como fenótipos e intermediár
A ideia de nutrição de precisão e intervenção dietética é considerada uma vez que cada hábito e conselho alimentar
é adaptado individualmente para prevenir doenças crónicas com base no contexto genómico, consumo habitual de
alimentos e bebidas, ingestão de nutrientes (especialmente aqueles que contribuem para riscos de doenças), e
também a metabolômica, o microbioma e outros perfis ômicos de uma pessoa. Por outro lado, poucos estudos
investigam os papéis potenciais dos mecanismos metabolômicos e do microbioma intestinal que podem atuar na
interface da variação genética e do ambiente, afetando a obesidade e a saúde. A investigação que integre dados
sobre genes, hábitos alimentares, metabolitos e microbioma intestinal na investigação da saúde humana seria uma
das áreas mais interessantes da nutrição de precisão num futuro próximo.
Agradecimentos: O estudo é apoiado por doações do NIH do National Heart, Lung, and Blood Institute (HL071981, HL034594,
HL126024), do National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (DK091718, DK100383, DK078616), do Boston
Obesity Nutrition Research Center (DK46200) e bolsa da Fundação Científica Binacional Estados Unidos-Israel 2011036. Lu Qi recebeu
o Prêmio de Desenvolvimento Científico da American Heart Association (0730094N). Yoriko Heianza recebeu um subsídio para
pesquisa científica da Sociedade Japonesa para a Promoção da Ciência. Os patrocinadores não tiveram nenhum papel na concepção
ou condução do estudo.
Conflitos de interesse: Os autores declaram não haver conflito de interesses.
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© 2017 pelos autores. Licenciado MDPI, Basileia, Suíça. Este artigo é um artigo de acesso aberto distribuído sob
os termos e condições da Creative Commons Attribution
(CC BY) licença (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/).

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Interação gene-dieta e nutrição de precisão na obesidade

Yoriko Heianza 1 e Lu Qi 1,2,*

Editores Acadêmicos: Lynnette Ferguson e Virginia R. Parslow

Palavras-chave: interações gene-dieta; perda de peso; obesidade

Interno. J. Mol. Ciência. 2017, 18, 787; doi:10.3390/ijms18040787 www.mdpi.com/journal/ijms

Interno. J. Mol. Ciência. 2017, 18, 787 2 de 15

compreensão da arquitetura mais complexa de interações entre genes e fatores ambientais na

2. Estudando interações gene-ambiente

3. Fatores dietéticos e de estilo de vida interagem com variantes genéticas na obesidade

Alta ingestão de bebidas açucaradas [39–41]

Interno. J. Mol. Ciência. 2017, 18, 787 3 de 15

Interno. J. Mol. Ciência. 2017, 18, 787 4 de 15

4. Variantes genéticas modificam a resposta às intervenções

Dieta com baixo teor de gordura/rica em carboidratos ou

Variantes Genéticas Resultados Variantes Genéticas Resultados

Risco genético de diabetes Risco genético de diabetes Resistência à insulina;

IRS1rs1522813, Resistência a insulina; Metabólico

FTO rs9939609, Composição corporal e

GIPR rs2287019 [80] Traços glicêmicos; Resistência a insulina

TCF7L2 rs12255372 [78] Composição do corpo

PCSK7 rs236918 [71] Resistência a insulina

APOA5 rs964184 [88] Perfis lipídicos

LIPC rs2070895 [86] Perfis lipídicos

CETP rs3764261 [82] Perfis lipídicos

NPY rs16147 [89] Pressão arterial

PPM1K rs1440581 [87] Resistência a insulina; peso corporal

FGF21 rs838147 [70] Composição do corpo

Adiponectina GRS [75] Apetite

Interno. J. Mol. Ciência. 2017, 18, 787 5 de 15

5. Abordagem Metabolômica na Interação Gene-Dieta

Interno. J. Mol. Ciência. 2017, 18, 787 6 de 15

6. Potenciais interações da dieta com o microbioma intestinal

7. Desafios e oportunidades para estudos de interação gene-dieta

Interno. J. Mol. Ciência. 2017, 18, 787 7 de 15

Conflitos de interesse: Os autores declaram não haver conflito de interesses.

Interno. J. Mol. Ciência. 2017, 18, 787 8 de 15

Interno. J. Mol. Ciência. 2017, 18, 787 9 de 15

Interno. J. Mol. Ciência. 2017, 18, 787 10 de 15

Interno. J. Mol. Ciência. 2017, 18, 787 11 de 15

Interno. J. Mol. Ciência. 2017, 18, 787 12 de 15

Interno. J. Mol. Ciência. 2017, 18, 787 13 de 15

Interno. J. Mol. Ciência. 2017, 18, 787 14 de 15

Interno. J. Mol. Ciência. 2017, 18, 787 15 de 15

(CC BY) licença (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/).

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