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AVALIAÇÕES

Disbiose e o sistema imunológico

Maayan Levy *, Aleksandra A. Kolodziejczyk *, Christoph A. Thaiss * e Eran Elinav
Resumo | Ao longo do século passado, vimos o surgimento de um grande número de doenças
multifatoriais, incluindo doenças inflamatórias, autoimunes, metabólicas, neoplásicas e
neurodegenerativas, muitas das quais foram recentemente associadas à disbiose intestinal - isto é,
alterações composicionais e funcionais do microbioma intestinal. Ao ligar a patogênese de doenças
comuns à disbiose, o campo do microbioma é desafiado a decifrar os mecanismos envolvidos nade
novo geração e persistência de configurações de microbioma disbiótico e para diferenciar
associações hospedeiro-microbioma causais de alterações microbianas secundárias que
acompanham o curso da doença. Nesta revisão, categorizamos a disbiose em termos conceituais e
fornecemos uma visão geral das associações imunológicas; as causas e consequências da disbiose
bacteriana e seu envolvimento na etiologia molecular de doenças comuns; e implicações para o
desenho racional de novas abordagens terapêuticas. Uma compreensão em nível molecular das
origens da disbiose, seus processos regulatórios endógenos e ambientais e seus efeitos a jusante
podem nos permitir desenvolver terapias direcionadas ao microbioma para uma infinidade de
doenças imunomediadas comuns.

A incidência de muitas doenças humanas multifatoriais mudanças que caracterizaram a revolução

Xenobióticos
Pequenos compostos químicos que
entram em um organismo de forma
não natural, como drogas ou
poluentes.
Departamento de Imunologia,
Instituto Weizmann de
Science, Rehovot 76100,
Israel.
comuns, como diabetes e obesidade, alergia e asma,
neurodegeneração e doença inflamatória intestinal (DII),
aumentou substancialmente durante os últimos dois
séculos. A curta duração deste período, que abrange apenas
um número limitado de gerações humanas, torna
improvável que esses distúrbios possam ser explicados
apenas por fatores genéticos1. Em vez disso, as mudanças no
estilo de vida e nos fatores ambientais, amplamente
adotados pelas sociedades pós-revolução industrial, em
comparação com as condições prevalentes durante a
evolução anterior do pool genético humano estão
provavelmente associadas ao aumento da incidência dessas
doenças autoimunes, inflamatórias e metabólicas2. Esses
fatores ambientais e de estilo de vida incluem alterações na
dieta, atividade física, higiene, longevidade, exposição a
xenobióticose uma habilidade humana recém-adquirida de
controlar a luz e a temperatura. Na busca de melhor
compreender a origem destas pandemias, foi recentemente
reconhecido que outro pool genético precisa ser
considerado na avaliação do impacto de tais fatores
ambientais na saúde humana, a saber, o metagenoma da
totalidade dos microrganismos que colonizam o corpo
humano , que é denominado coletivamente de microbioma3.
industrial ocorrida nos últimos dois séculos. Os
tempos de geração substancialmente mais curtos
de microrganismos comensais, em relação aos
humanos, tornam o microbioma passível de
mudanças evolutivas rápidas em uma escala de
tempo muito mais curta e pode sugerir que a
adaptação do metagenoma às mudanças nas
condições ambientais é mais rápida do que a do
genoma do hospedeiro. Nos últimos anos, muitas
das doenças multifatoriais modernas que
apresentam uma incidência crescente têm sido
associadas a uma estrutura microbiana anormal,
denominada disbiose, que afeta a composição
taxonômica e também a função metagenômica da
comunidade microbiana. O microbioma consiste
em comunidades complexas de bactérias,
arquéias, fungos, vírus e protozoários que
colonizam vários locais do corpo. Nesta revisão,
A comunidade microbiana intestinal saudável pode ser
caracterizada em termos de diversidade, estabilidade e
resistência e resiliência4, que são definidas, respectivamente,
como a riqueza do ecossistema, sua capacidade de perturbação e
sua capacidade de retornar ao estado de pré-perturbação. Dados

Correspondência para EE
eran.elinav@weizmann.ac.il
* Estes autores contribuíram
igualmente a este trabalho.
O microbioma co-evoluiu com o genoma eucariótico de seu de grandes estudos de coorte humana sugerem que vários
hospedeiro e coloniza as interfaces do hospedeiro com o estados estáveis do ecossistema microbiano podem colonizar
mundo exterior, incluindo o trato gastrointestinal, pele, trato um hospedeiro na ausência de sinais evidentes de doença5-7
respiratório e trato urogenital. Tanto o genoma humano (FIGURA 1). Uma definição comum de disbiose a descreve como uma

doi:10.1038 / nri.2017.7Publicado
quanto o microbiano estão sujeitos a pressões dietéticas e alteração composicional e funcional na microbiota que é impulsionada
online em 6 de março de 2017 ambientais, incluindo o rápido ambiente por um conjunto de fatores ambientais e relacionados ao hospedeiro.

AVALIAÇÕES DA NATUREZA | IMUNOLOGIA VOLUME 17 | ABRIL DE 2017 |219

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AVALIAÇÕES
Dieta
Figura 1 | Um esquema de uma paisagem de energia conceitual abrigando vários estados
estáveis possíveis de simbiose e disbiose. A transição entre o estado saudável e o estado
disbiótico requer estímulos como dieta, genética do hospedeiro, infecção ou inflamação.
Postulados de Koch
Uma lista de critérios que um
microrganismo deve cumprir para
ser considerado o agente causador
de uma doença, incluindo sua
presença em todos os casos da
doença, a capacidade de cultivar o
microrganismo em cultura pura,
transmissibilidade da doença por
inoculação de um organismo
saudável e o reisolamento do
microorganismo de
o hospedeiro infectado.
220 | ABRIL DE 2017 | VOLUME 17
Disbiose
Hospedeiro
genética
Infecção ou
inflamação
Simbiose
fatores que perturbam o ecossistema microbiano em uma
extensão que excede sua capacidade de resistência e resiliência.
Uma vez que a configuração da microbiota é alterada, a disbiose
da mesma forma persiste como um estado estável e pode
assumir várias manifestações composicionais dependendo do
gatilho8. Assim, a estabilidade da comunidade microbiana
intestinal pode ser vista em uma paisagem energética conceitual
(FIGURA 1), em que os estados saudáveis e disbióticos podem
existir em várias configurações diferentes, mas a transição entre
eles requer forças externas que são mais fortes do que as
propriedades de estabilidade do sistema9.
Existem várias limitações para a definição básica de disbiose
como um estado alterado da comunidade bacteriana intestinal.
Em primeiro lugar, a enorme variabilidade interindividual na
composição da microbiota taxonômica entre indivíduos saudáveis
ao longo da geografia, idade e hábitos alimentares5-7,9 levanta a
questão do que pode ser considerado uma população de
referência e permite que quase qualquer configuração
microbiana intestinal seja considerada 'disbiótica' quando
comparada com um controle particular. Da mesma forma, a
microbiota de ratos de laboratório é dramaticamente
influenciada por vivários (condições de criação) e a dieta de
roedores10. É, portanto, crucial que os estudos em humanos e
modelos animais sejam controlados com muito cuidado para
evitar que conclusões sejam tiradas de disbiose "espúria"
causada por variabilidade interindividual, transmissão vertical,
efeitos de habitação, variações na triagem de patógenos em
instalações de animais e outros fatores incidentais desvios da
composição do microbioma de uma determinada população de
referência10. Em contraste, no caso da verdadeira disbiose
associada ao fenótipo, as causas inflamatórias, genéticas ou
dietéticas são suficientes para provocar ode novo manifestação
de disbiose, e a microbiota disbiota é suficiente para causar a
doença
© 2017MacmillanPublishersLimited, partofSpringerNature.All rightsreserved.
em modelos experimentais10. Em segundo lugar, as adaptações
do microbioma a condições ambientais alteradas ou mudanças
no estado do hospedeiro - que resultam em composição e função
anormais da comunidade - podem geralmente ter consequências
benéficas, neutras ou prejudiciais para o hospedeiro. Tal como
acontece com os desvios do tecido do hospedeiro da
homeostase, as mudanças adaptativas no microbioma em
resposta às perturbações do estado estacionário podem se
tornar prejudiciais nos casos em que a comunidade microbiana
não retorna ao estado anterior após a normalização das
condições ambientais, mas em vez disso persiste cronicamente
em um estado 'desadaptativo' que tem consequências
prejudiciais para o hospedeiro11,12. Nesta revisão, sugerimos,
portanto, o uso de uma definição restrita de disbiose, ou seja, um
estado da comunidade microbiana que não está apenas
estatisticamente associado a uma doença, mas também contribui
funcionalmente para a etiologia, diagnóstico ou tratamento da
doença. Assim, uma configuração de microbioma disbiótico deve
cumprirPostulados de Koch para a definição de um agente
microbiano causador de doenças, com exceção dos requisitos de
cultivabilidade e ausência de um hospedeiro saudável.
Tipos de disbiose
A disbiose normalmente apresenta uma ou mais das seguintes
características não mutuamente exclusivas.
Bloom of pathobionts. Membros da microbiota comensal
que têm o potencial de causar patologia foram denominados
patobiontes13. Essas bactérias estão normalmente presentes
em baixas abundâncias relativas, mas proliferam quando
ocorrem aberrações no ecossistema intestinal. Um exemplo
prototípico de tal expansão populacional é o crescimento da
família de bactérias Enterobacteriaceae, que é
frequentemente observada em infecções entéricas e
inflamação14. É importante ressaltar que esta proliferação de
Enterobacteriaceae é observada de forma consistente em
ambos os pacientes com DII15 e modelos de mouse de IBD16,
o que sugere que mecanismos conservados e robustos estão
por trás desse fenômeno. No entanto, o florescimento de
Enterobacteriaceae pode representar uma consequência, e
não uma causa, da remodelação induzida por inflamação do
ecossistema intestinal.
Perda de comensais. Ao contrário do crescimento de
patobiontes, a disbiose frequentemente apresenta a redução ou
perda completa de membros normalmente residentes da
microbiota, o que pode ser a consequência da morte microbiana
ou diminuição da proliferação bacteriana17. Essa perda de
comensais pode ser funcionalmente importante e a restauração
das bactérias eliminadas ou de seus metabólitos tem o potencial
de reverter os fenótipos associados à disbiose. Isso foi
demonstrado, por exemplo, em dois modelos de camundongo do
transtorno do espectro do autismo nos quais a reconstituição de
Lactobacillus reuteri em um modelo induzido por dieta18 e de
Bacteroides fragilis em um modelo transmitido pela mãe19
redução da gravidade da doença. A reposição de bactérias
comensais diminuídas também se mostrou eficaz contra a
infecção entérica, como no caso deClostridium difficile-
inflamação induzida, que foi melhorada pela colonização
com Clostridium scindens20. Esses estudos sugerem
www.nature.com/nri

Diversidade alfa
A diversidade alfa descreve a riqueza
de espécies dentro de um local, em
contraste com a diversidade beta, que
se refere às diferenças na composição
de espécies entre locais.
Peptídeos antimicrobianos
Peptídeos derivados do hospedeiro que
fazem parte do corpo inato
sistema imunológico e função na
defesa do hospedeiro contra
microorganismos.
AVALIAÇÕES DA NATUREZA | IMUNOLOGIA
que a reconstituição da microbiota direcionada pode ser
uma maneira eficaz de aproveitar nossa compreensão da
importância funcional da disbiose associada a doenças21. O
conhecimento sobre determinados metabólitos derivados do
microbioma pode aumentar ainda mais o poder desta
abordagem, como foi demonstrado, por exemplo, para o
impacto da microbiota na função da microglia22, produção
intestinal de citocinas23 e neurodegeneração24.
Perda de diversidade. Uma característica recorrente da disbiose
associada à doença é uma redução na diversidade alfa. A riqueza da
microbiota intestinal aumenta durante os primeiros anos de vida7
, pode ser influenciado por padrões dietéticos25
e está associado à saúde metabólica26. Em contraste, a
baixa diversidade bacteriana foi documentada no
contexto de disbiose induzida por composição dietética
anormal21, IBD27, AUXILIA28 e diabetes tipo 1 (T1D)29,
entre muitas outras condições30.
Origens da disbiose
Dada a definição acima de disbiose como um estado
ecológico microbiano distinto que está causalmente ligado à
manifestação, diagnóstico ou tratamento de uma doença
específica, é crucial considerar os mecanismos que
contribuem para o desenvolvimento e manutenção de um
estado disbiótico. Nesta seção, enfocamos as categorias
mais prevalentes de fatores que influenciam a composição
da comunidade microbiana intestinal(FIGO. 1).
Infecção e inflamação. A disbiose causada por infecção entérica
foi observada pela primeira vez em modelos de camundongos de
infecção com Citrobacter rodentium31 e Salmonella enterica
subsp. entérica serovar Typhimurium32, em que a inflamação
compromete a capacidade da microbiota de fornecer resistência
à colonização contra microorganismos invasores. Inflamação
induzida por sulfato de dextrano de sódio ou deficiência genética
de interleucina-10 (Il10) em camundongos levou a mudanças
semelhantes na comunidade microbiana e favoreceu o
crescimento de patógenos entéricos31,32. Além da infecção
intestinal, a proliferação induzida por inflamação de membros da
família Enterobacteriaceae pode promover o desenvolvimento de
câncer colorretal33
e sepse34. Os mecanismos moleculares que levam ao
estabelecimento de Enterobacteriaceae no intestino
inflamado são múltiplos e incluem a liberação de nutrientes
35, o uso de íons metálicos36, competição intermicrobiana e
transferência horizontal de genes37, a exploração de
peptídeos antimicrobianos38, bem como o aproveitamento da
respiração celular aeróbica e anaeróbica39,40.
Dieta e xenobióticos. A dieta tem um prazo considerável41 e
longo prazo6 influência na composição da microbiota intestinal.
Em ratos alimentados com uma dieta pobre em fibras, a
diversidade microbiana é progressivamente reduzida ao longo de
gerações consecutivas21. Da mesma forma, uma dieta rica em
gordura reduz a diversidade microbiana em camundongos42.
Além do conteúdo nutricional dos alimentos, os xenobióticos
dietéticos têm o potencial de alterar a colonização comensal
homeostática. Isso é mais intuitivo no caso de antibióticos43, mas
também foi descrito para adoçantes artificiais não calóricos44 e
emulsionantes dietéticos45, Apesar de
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AVALIAÇÕES
os mecanismos pelos quais os dois últimos exemplos moldam o
microbioma ainda precisam ser determinados. A disbiose induzida por
dieta e induzida por xenobióticos podem ser fortes impulsionadores
das manifestações da doença, como foi documentado em
camundongos46 e, em certos casos, mesmo em humanos47.
Genética. Além dos fatores ambientais mencionados acima, a
genética do hospedeiro está envolvida na formação da
composição da microbiota intestinal.48. Um estudo duplo
identificou a abundância de táxons múltiplos da microbiota
intestinal influenciada pela genética do hospedeiro.49, como a
associação do Bifidobacterium gênero e o locus do gene humano
que codifica a lactase. Esta associação, entre várias outras,
também foi encontrada por estudos de associação de todo o
genoma que ligaram loci genéticos a táxons microbianos e vias
funcionais50,51. Além disso, o locus que codifica o receptor de
vitamina D humano, e vários outros loci humanos envolvidos nas
funções imunológicas e metabólicas, foram destacados como
potenciais condutores do controle microbiano através da
genética do hospedeiro52. Em camundongos, estudos genômicos
também identificaram um impacto da genética do hospedeiro na
colonização por táxons específicos53. Em certos casos, a influência
genética na composição microbiana pode estar envolvida na
manifestação de certos fenótipos, como demonstrado para
Christensenellaceae e baixo índice de massa corporal51,
atendendo assim à definição restrita de disbiose. As
contribuições relativas da dieta versus genética do hospedeiro
em humanos aguardam maiores elucidações. No entanto, o
impacto da dieta parece superar o histórico genético do
hospedeiro em modelos de camundongos.54, o que sugere que
uma dieta específica pode compensar a predisposição genética
do hospedeiro para a colonização intestinal por um
microrganismo específico.
Transmissão familiar. A sucessão inicial da colonização intestinal
após o nascimento é determinada pela microbiota materna55 e,
em particular, pelo modo de entrega56. Assim, a transmissão
através das gerações é um contribuidor importante que molda os
microbiomas individuais, embora estudos em camundongos
livres de germes e neonatos humanos tenham demonstrado que
fatores maternos por si só não são suficientes para explicar a
montagem da microbiota de um indivíduo.55,57. A transmissão
ambiental parece ser de importância adicional, uma vez que as
famílias apresentam assinaturas microbiomas características e os
microbiomas dos membros de uma determinada família são mais
semelhantes entre si do que com os microbiomas dos membros
de outras famílias58. Em camundongos de laboratório, os efeitos
da coprofagia e das condições de alojamento isoladas
potencializam esse efeito, levando ao estabelecimento de
microbiomas específicos para linhagem de camundongos ou até
mesmo para biotérios.59. A transmissão do microbioma familiar e
ambiental pode ser de importância fenotípica em alguns
distúrbios, por meio da introdução de um componente da
microbiota transmissível a doenças não infecciosas, mas também
pode resultar em disbiose "espúria" incidental10.
Outras causas. Vários outros fatores foram sugeridos como
potenciais instigadores de disbiose que está causalmente
envolvida na manifestação de fenótipos do hospedeiro, incluindo
perturbação circadiana60,61, dieta maternal rica em gordura18,
VOLUME 17 | ABRIL DE 2017 |221
AVALIAÇÕES

Muco Lúmen intestinal Microbiota

camada

Peptidoglicano

Apertado
AMPs
junção e
NOD2 mucina ?

RIP2
Lâmina NF-κB
propria Flagelina
AMPs
Muco
AMPs IL-4
Intestinal Microbiano e
epitelial metabólitos IL-10
célula

TLR5 γδ IEL iNKT

célula

Flagelina
NLRP6 TCR
IL-22

sIgA CD1d
Flagelina
IL-23
TLR5
ILC
IL-18
PD1
CD103+ TFH célula Célula B
DC PDL1

Figura 2 | Imunidade inata e adaptativa na regulação da homeostase microbiana. Os mecanismos inatos de regulação
incluem o reconhecimento do domínio de oligomerização contendo a proteína 2 (NOD2) mediado pelo peptidoglicano
microbiano, que contribui para a homeostase intestinal por sinalização através da proteína 2 que interage com o receptor
da quinase (RIP2; também conhecido como RIPK2) e fator nuclear -κB (NF-κB), e por indução da produção de peptídeos
antimicrobianos (AMPs) e mucina. Outros produtos microbianos, como flagelina e lipoproteínas, estimulam o receptor Toll-
like 5 (TLR5) em células dendríticas (DCs) e células epiteliais para aumentar a expressão epitelial de AMPs. O inflamassoma 6
contendo o domínio NOD, LRR e pirina (NLRP6) é ativado por metabólitos microbianos, resultando na secreção de
interleucina-18 (IL-18) e AMPs.FH) células - bem como a ativação mediada por CD1d de células T assassinas naturais
invariantes (iNKT) e secreção de citocinas antiinflamatórias. Da mesma forma, a microbiota modula a atividade dos linfócitos
intraepiteliais γδ (IELs). IL, interleucina; ILC, célula linfóide inata; PD1, proteína 1 de morte celular programada; PDL1,
ligando 1 de PD1; TCR, receptor de células T.

Síndrome metabólica
Uma síndrome de condições
concomitantes, incluindo níveis
elevados de glicose plasmática,
pressão alta, obesidade abdominal,
níveis elevados de triglicerídeos
séricos e níveis séricos baixos de
lipoproteínas de alta densidade, que
coletivamente aumentam o risco de
diabetes, derrame e doenças
cardíacas.
gravidez62 e lesão física63. Dada a importância do
microbioma em influenciar a fisiologia do hospedeiro e o
alto grau de receptividade do microbioma às mudanças
pelas condições ambientais, é provável que esta lista
seja expandida em estudos futuros.
Controle imunológico da homeostase microbiana
O sistema imunológico é considerado uma das forças mais
importantes pelas quais o hospedeiro molda a configuração do
microbioma normal e disbiótico. Como tal, a compreensão da
crosstalk do sistema imunológico-microbioma é crucial para
definir os efeitos diretos e indiretos da imunidade do hospedeiro
nas doenças causadas pela disbiose(FIGO. 2).
O sistema imunológico inato na regulação da composição
microbiana. A detecção microbiana por meio de receptores de
reconhecimento de padrões codificados pela linha germinativa
(PRRs) foi sugerida para influenciar a colonização microbiana em
camundongos64. Por exemplo, camundongos deficientes no
adaptador de sinalização do receptor Toll-like (TLR) da proteína
de resposta primária de diferenciação mieloide 88 (MYD88)
abrigam uma microbiota intestinal distinta65. Além disso, a perda
da sinalização MYD88 especificamente em células epiteliais
resulta em um aumento do número de bactérias associadas à
mucosa e aumento da translocação de bactérias para os nódulos
linfáticos mesentéricos, bem como composição bacteriana
alterada66. Um TLR particular que foi sugerido estar envolvido na
prevenção da disbiose é o sensor de flagelina TLR5.Tlr5- / -
camundongos desenvolvem microbiota intestinal alterada em
comparação com controles de tipo selvagem de ninhada, e essa
alteração leva à manifestação de hiperfagia (alimentação
excessiva) e síndrome metabólica, enquanto a depleção da
microbiota com antibióticos corrigiu o fenótipo metabólico67.
Além disso,Tlr5- / - camundongos apresentam altos níveis de
Enterobacteriaceae nas proximidades do epitélio intestinal68. Por
contraste,Myd88- / - ratos não desenvolveram

222 | ABRIL DE 2017 | VOLUME 17 www.nature.com/nri

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Inflamassoma
Complexos multiproteicos
composto por uma proteína
receptora semelhante a NOD, a
proteína adaptadora ASC e caspase
1. Os inflamassomas contribuem
para a secreção de interleucina-1β
(IL-1β) e IL-18 ativando a caspase 1.
Células linfóides inatas
(ILCs). Células da linhagem linfóide
que não expressam receptores
específicos para o antígeno, mas
orquestram a homeostase e a
imunidade do tecido por meio da
secreção de citocinas.
AVALIAÇÕES DA NATUREZA | IMUNOLOGIA
síndrome metabólica, que sugere a existência de mecanismos
compensatórios adicionais67. Apesar das diferenças relatadas na
composição microbiana, o papel da sinalização de TLR no
controle da ecologia microbiana intestinal permanece não
resolvido, pois estudos de acompanhamento sugeriram que a
transmissão materna, ao invés da deficiência genética, pode
explicar as diferenças microbianas observadas em camundongos
deficientes em TLR59. PRRs adicionais com uma ligação sugerida à
disbiose microbiana são os receptores semelhantes a NOD
(NLRs). Na ausência de proteína 1 contendo domínio de
oligomerização de ligação de nucleotídeo (NOD1), que reconhece
peptidoglicano de bactérias Gram-negativas, a população
bacteriana é expandida, e isso inclui um aumento em
Clostridiales comensais,Bacteroidesspp., bactérias filamentosas
segmentadas (SFB) e Enterobacteriaceae69. De forma similar,
Nod2- / - camundongos têm uma composição de microbiota
alterada que é caracterizada por um aumento da carga de
comensais, bem como uma proporção aumentada de bactérias
associadas à mucosa, predispondo assim os camundongos à
inflamação intestinal e câncer colorretal70-72. Semelhante a essas
observações feitas em camundongos, humanosNOD2
polimorfismos também estão associados à disbiose na doença de
Crohn73. Curiosamente, a expressão de NOD2 é dependente da
presença de bactérias comensais, sugerindo, portanto, uma
relação de feedback negativo entre as bactérias comensais e
NOD2. Consequentemente, a deficiência de NOD2 quebra essa
interação homeostática, levando ao desenvolvimento de disbiose
71 . No entanto, como no caso dos TLRs, um estudo usando a
criação de irmãos da mesma ninhada não conseguiu observar
alterações grosseiras na estrutura da microbiota intestinal de
camundongos semNod1 ou Nod2, e isso levantou a possibilidade
de que essas observações divergentes pudessem ser explicadas
por diferentes projetos experimentais e fontes ambientais de
variação74. Esses exemplos destacam a importância de controles
experimentais bem projetados no estudo da disbiose em
camundongos com defeitos imunológicos inatos.
Além de NOD1 e NOD2, algumas proteínas NLR se reúnem
em complexos multiproteicos conhecidos comoinflamassoma,
levando à ativação da caspase 1, que então processa as citocinas
interleucina-1β (IL-1β) e IL-18 (REF. 75). NOD-, LRR- e domínio de
pirina contendo 6 (NLRP6) é uma dessas proteínas que induz ou
afeta a formação de inflamassoma epitelial intestinal. A formação
do inflamassoma NLRP6 foi mostradaem vitro, e sua deficiência
na Vivo levou à ativação da caspase 1 prejudicada e à secreção de
IL-18; no entanto, ainda não está associado à formação de
partículas ASC23. Foi demonstrado que o NLRP6 desempenha um
papel na manutenção de uma comunidade microbiana estável no
intestino. Camundongos deficientes em NLRP6 apresentam uma
microbiota disbiótica que confere suscetibilidade transmissível à
colite, características de síndrome metabólica, infecção
patogênica e câncer colorretal associado à colite23,76-79.
Mecanicamente, metabólitos derivados da microbiota comensal
ativam o inflamassoma associado a NLRP6, mantendo assim um
ambiente homeostático de muco e peptídeos antimicrobianos
que agem para controlar a composição da microbiota23,79,80. Da
mesma forma, deficiências em outros componentes do
inflamassoma - a saber, ASC e caspase 1 - foram
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AVALIAÇÕES
associada a uma microbiota disbiótica e aumento da
suscetibilidade ao desenvolvimento de colite induzida por sulfato
de sódio dextrana76. Emborana Vivo A formação do inflamassoma
NLRP6 não foi estruturalmente comprovada até o momento,
uma composição da microbiota alterada de forma semelhante e
função metagenômica foram encontradas em instalações de
animais em camundongos deficientes em NLRP6 e componentes
do inflamassoma a jusante; no entanto, os camundongos locais
do tipo selvagem diferiam consideravelmente entre os viveiros23.
A maior congruência funcional do que composicional dos
microbiomas associados à deficiência de NLRP6 nas instalações23
está de acordo com os achados em humanos, nos quais as
funções metagenômicas centrais são compartilhadas por uma
ampla variabilidade de sortimentos taxonômicos5. Esta
descoberta também ilustra a importância de uma interpretação
cuidadosa da disbiose, uma vez que depende crucialmente da
natureza da população de referência, que no caso de
camundongos de laboratório e populações humanas está
subjacente à variabilidade global7,81. Isso foi recentemente
exemplificado pela descoberta de que um protista comensal,
Tritrichomonas musculis, induz a ativação do inflamassoma em
células epiteliais que resulta na secreção de IL-18 e na ativação a
jusante do sistema imunológico intestinal, incluindo alterações
nas células mieloides e células linfóides inatas (ILCs), e a expansão do
T helper 1 (TH1) e TH17 células82. Assim, a colonização por
protozoários altera marcadamente a sinalização do inflamassoma
epitelial e o estado de ativação do sistema imunológico, e é uma
fonte potencial de variação entre instalações.
Um outro exemplo da centralidade do controle microbiano
através da secreção de células epiteliais de peptídeos
antimicrobianos é fornecido pelas α-defensinas, que são
expressas por células de Paneth e são reguladores essenciais da
ecologia intestinal. Camundongos que carecem de α-defensinas
exibem uma composição microbiana alterada em comparação
com controles de tipo selvagem, embora com números
bacterianos normais83. Da mesma forma, as células de Paneth
secretam a lectina antimicrobiana REGIIIγ, que tem como alvo as
bactérias Gram-positivas, é expressa em resposta à colonização
bacteriana e é importante para a manutenção da separação entre
a microbiota e a superfície epitelial84.
Além das células epiteliais, foi recentemente sugerido
que as ILCs têm um papel na regulação da colonização
microbiana homeostática85,86. Por exemplo, RORγt+ ILCs são a
fonte dominante de IL-22, que se mostrou importante para a
produção epitelial de peptídeos antimicrobianos, como
REGIIIγ, REGIIIβ, S100A8 e S100A9(REF. 87). A redução dos
níveis de IL-22 resulta na expansão das populações SFB88 e
colonização sistêmica com comensais89. Além disso, T-bet+
ILCs são uma fonte de interferon-γ (IFNγ) e fator de necrose
tumoral (TNF), e podem ter um papel importante na
regulação da composição da microbiota, já que
camundongos deficientes em T-bet no sistema imunológico
inato desenvolvem colite transmissível e disbiose
caracterizado pelo crescimento deHelicobacter typhlonius
16,90.
O sistema imunológico adaptativo na regulação da
composição microbiana. Semelhante ao papel do sistema
imunológico inato na regulação de uma microbiota saudável,
o acúmulo de evidências sugere um papel para
VOLUME 17 | ABRIL DE 2017 |223
AVALIAÇÕES
o sistema imunológico adaptativo no controle do microbioma
(FIGURA 2). Em particular, as células B são atores cruciais na
manutenção da homeostase intestinal por meio da produção de
IgA secretora. Os anticorpos IgA secretores podem ser
direcionados para bactérias específicas91 e até mesmo funções
bacterianas específicas, como a produção de flagelos92.
Curiosamente, as bactérias mais preferencialmente visadas por
IgA secretora são aquelas que estão associadas à colonização
proximal da mucosa e ao potencial colitogênico93. Em
camundongos livres de germes, o número de células B secretoras
de IgA é reduzido, embora o número total de células B seja
comparável ao número de células B encontradas em
camundongos colonizados94. Na ausência de IgA secretora, a
quantidade total de DNA microbiano luminal é normal; no
entanto, as concentrações de lipopolissacarídeo sérico (LPS) são
maiores do que na presença de IgA secretora e são observadas
alterações moderadas na composição bacteriana95. No caso de
deficiência de citidina desaminase induzida por ativação, a
ausência de hipermutação somática resulta em aumento da
colonização de SFB no intestino delgado e expansão de
anaeróbios, enquanto a reconstituição de IgA reverte essas
anormalidades microbianas96,97. Além disso, um subconjunto de
CD4+ Células T conhecidas como auxiliares foliculares T (TFH)
células, que promovem a seleção de IgA, estão associadas ao
controle do microbioma no intestino. TFH as células expressam
níveis elevados da proteína 1 de morte celular programada do
receptor inibitório (PD1). As comunidades bacterianas e a
produção de IgA são reguladas pela sinalização de PD1, e a
deficiência de PD1 resulta em uma frequência reduzida de
bactérias fecais revestidas com IgA e em uma composição
microbiana alterada caracterizada por uma frequência reduzida
deBifidobacterium espécies e um aumento da frequência de
Enterobacteriaceae, embora o número total de bactérias seja
comparável98. As células T assassinas naturais invariantes (iNKT)
compreendem uma classe adicional de células imunes
envolvidas na regulação da composição bacteriana. Essas células
respondem a uma ampla gama de glicolipídeos microbianos.
Camundongos deficientes na molécula do tipo MHC classe I CD1d
têm uma composição alterada da microbiota fecal caracterizada
por uma frequência aumentada de bactérias aderentes,
localização SFB em estreita proximidade com células epiteliais e
colonização aumentada por patógenos99. Além disso, os linfócitos
intraepiteliais que expressam os receptores de células T γδ
evitam a disseminação da bactéria na mucosa através da
secreção de citocinas e moléculas antimicrobianas após lesão da
mucosa. Na ausência de linfócitos intraepiteliais γδ, o controle de
bactérias invasivas é comprometido e as populações de bactérias
invasivas são expandidas100.
Impacto da disbiose no sistema imunológico do
hospedeiroEmbora os mecanismos acima estejam envolvidos
na prevenção do desenvolvimento da disbiose, uma comunidade
microbiana disbiótica, uma vez estabelecida, afeta
substancialmente a mucosa local e a paisagem sistêmica das
células imunes, criando assim um ciclo de feedback no qual o
sistema imunológico do hospedeiro e sua microbiota se cruzam.
regular um ao outro101. A microbiota apresenta um grande
repertório de sinais e mecanismos pelos quais pode afetar a
ativação imunológica, incluindo remodelação epigenética e
expressão gênica alterada (resumido emCAIXA 1) Curiosamente,
224 | ABRIL DE 2017 | VOLUME 17
© 2017MacmillanPublishersLimited, partofSpringerNature.All rightsreserved.
no contexto da disbiose, a sinalização microbiana para o sistema
imunológico pode ser importante para a manutenção do estado
disbiótico, que é alcançado por pelo menos dois fenômenos. Em
primeiro lugar, os patobiontes que surgem sob condições
inflamatórias contribuem para a perpetuação da inflamação,
preservando assim as condições que favorecem o seu próprio
crescimento. Em segundo lugar, uma microbiota disbiota pode, em
alguns casos, ser transferida predominantemente para um novo
hospedeiro, no qual o sequestro do sistema imunológico altera o nicho
de colonização microbiana(FIGO. 3).
Sinalizando para imunidade inata. Uma microbiota saudável ou
disbiótica pode influenciar o sistema imunológico inato do
hospedeiro por meio de dois tipos de sinal: componentes da
célula microbiana e metabólitos. Em um estado disbiótico,
alterações na assinatura de moléculas microbianas detectadas
pelo hospedeiro podem levar a um estado diferente de ativação
do sistema imunológico. Isso é exemplificado por um estudo
recente de três coortes de bebês cujos microbiomas diferiam em
termos de imunogenicidade de LPS e, portanto, em sua
capacidade de estimular TLR4, ativar o fator nuclear κB e tolerar
endotoxina102. É importante ressaltar que o LPS menos
imunogênico foi encontrado para ser produzido por espécies
bacterianas em crianças de países nos quais há uma alta
prevalência de doenças autoimunes, o que sugere uma ligação
direta entre a estrutura da microbiota, ativação imunológica e
suscetibilidade à doença.
Um TLR adicional que é modulado por bactérias é o
TLR2 (REF. 103). A bactéria anaeróbia oralPorphyromonas
gingivalis transforma a microbiota oral em uma
comunidade disbiótica e contribui para a inflamação104.
P. gingivalis tem a capacidade de manipular a resposta
imune do hospedeiro, promovendo a degradação de
MYD88 e, assim, inibindo a resposta antimicrobiana,
enquanto mantém a inflamação por meio do crosstalk
entre TLR2 e o receptor do complemento C5aR103. O
desacoplamento da erradicação bacteriana da
inflamação do tecido é um exemplo em que um único
comensal pode interromper a homeostase da microbiota
do hospedeiro para causar inflamação e manter a
disbiose persistente. Da mesma forma, a microbiota
perpetua a imunidade anormal do tecido após a infecção
comYersinia pseudotuberculosis, induzindo vazamento
linfático para o tecido adiposo mesentérico12.
Da mesma forma que a sinalização TLR, a sinalização NLR é
controlada por sinais derivados da microbiota. A ativação do
inflamassoma associada ao NLRP6 no intestino leva à secreção de
IL-18, regulando assim a inflamação intestinal, o reparo epitelial e
a defesa do hospedeiro contra infecções. Conforme descrito
brevemente acima, sugere-se que a sinalização de NLRP6 esteja
envolvida na construção do nicho de colonização intestinal
através da secreção de muco e peptídeos antimicrobianos, e a
ausência desses mecanismos facilita o desenvolvimento da
disbiose23. Notavelmente, a configuração disbiótica pode ser
transferida de forma estável para camundongos do tipo
selvagem e promove manifestações de doenças no novo
hospedeiro23,76-79. A atividade de NLRP6 é influenciada pelas
concentrações de metabólitos modulados por micróbios,
incluindo o conjugado de ácido biliar taurina, o aminoácido
histamina e a poliamina espermina23. Na ausência de NLRP6, o
metabólito
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 AVALIAÇÕES

o perfil muda para um que tem uma capacidade de supressão de
inflamassomas, de modo que, na transferência para um novo
hospedeiro, a configuração disbiótica modula a paisagem do
peptídeo antimicrobiano de uma forma que favorece sua
colonização preferencial em relação à configuração do
microbioma de tipo selvagem invadido.
Fenômeno semelhante pode ser observado no caso da IL-22.
A ausência de IL-22 leva a uma microbiota promotora de doença
alterada e transmissível, e o co-alojamento de camundongos do
tipo selvagem com camundongos deficientes em IL-22 reduziu
sua expressão de proteínas antimicrobianas induzidas por IL-22
para os níveis encontrados em IL-22 - ratos deficientes105. Esses
exemplos representam estratégias pelas quais uma composição
alterada da microbiota pode contribuir para sua própria
manutenção, regulando fatores específicos envolvidos na
orquestração da imunidade da mucosa.
Sinalização para células imunes adaptativas. Foi sugerido
que mecanismos sofisticados de modulação microbiana
envolvem o braço adaptativo do sistema imunológico. Um
mecanismo notável pelo qual a microbiota pode afetar o
nicho de colonização é por meio da degradação da IgA
secretora.106. Sutterella espécies estão associadas a baixos
níveis de secreção de IgA, uma vez que podem degradar
tanto IgA quanto o peptídeo estabilizador associado106. A
transferência de microbiota de camundongos que têm níveis
baixos de IgA secretora fecal por cohousing ou transplante
fecal pode alterar o ambiente intestinal no novo hospedeiro
de níveis altos para baixos de IgA secretora, transferindo
assim também a suscetibilidade à inflamação intestinal
induzida quimicamente106. Coletivamente, essas observações
na imunidade inata e adaptativa fornecem evidências para a
noção intrigante de que

Caixa 1 | O microbioma molda o sistema imunológico

A última década de pesquisas sobre as interações entre o microbioma e a imunidade do hospedeiro elucidou um grande número de
mecanismos pelos quais a microbiota afeta as células imunes inatas e adaptativas.101 (veja a figura).
A microbiota influencia fortemente a programação transcricional das células imunes inatas. Isso foi descrito, por exemplo, no caso
das células linfoides inatas (ILCs), nas quais a ablação da microbiota tem um efeito epigenético e transcricional em todo o genoma.85.
Além disso, a paisagem de expressão gênica das células mieloides pode ser afetada diretamente pela microbiota, e isso foi estudado
principalmente no contexto da expressão gênica pró-inflamatória.152. Mecanicamente, a comunicação entre a microbiota e o sistema
imunológico inato parece depender particularmente de metabólitos, como metabólitos de triptofano no caso de ILCs.153 e ácidos
graxos de cadeia curta (SCFAs) no caso de células mieloides152. Digno de nota, este crosstalk da imunidade inata do metabólito se
origina antes do nascimento e envolve a transferência mediada por anticorpos de moléculas microbianas para a prole durante a
gravidez e no leite154.
No caso das células imunes adaptativas, foi demonstrado que espécies bacterianas específicas influenciam diretamente o desenvolvimento
e a diferenciação do sistema imune. A ligação de bactérias filamentosas segmentadas (SFB) ao epitélio intestinal induz a função de auxiliar T
antígeno-específico 17 (TH17) células por meio de proteínas interleucina-23 (IL-23), IL-22 e amilóide sérica A (SAA)147.155.156, e promove a
síntese de IgA157. O comensalBacteroides fragilis influencia o equilíbrio entre TH1 células e TH2 células, e direciona T regulador (Treg)
desenvolvimento de células através do polissacarídeo A (PSA)158. Treg as células são induzidas por uma variedade de espécies bacterianas159,
incluindo cepas selecionadas de Clostridia spp.160. SCFAs derivados de bactérias são mediadores poderosos deste efeito da microbiota sobre
Treg indução celular161-163. Além disso, a microbiota induz a secreção de IgA (IgA secretora (sIgA))94. O microbioma afeta o acúmulo de células
plasmáticas intestinais que produzem sIgA, bem como a diversidade de especificidades de sIgA, enquanto alguns membros do microbioma
podem degradar sIgA106. Por exemplo, a bactéria revestida com sIgA SFB eMucispirillum spp. estão localizados nas proximidades do epitélio
intestinal, onde induzem uma resposta mediada por sIgA dependente de células T93.164.

Lúmen intestinal

Microbiota B. fragilis
SFB PSA Mucispirillum spp.

Camada de muco SCFAs

Intestinal
epitelial
célula

Lâmina
CD4+
propria IL-22
Célula T
sIgA
SAA

IL-23

ILC3 IL-10 Treg célula IL-10

Célula de plasma
IL-17
Célula T 17
Células dendríticas H

AVALIAÇÕES DA NATUREZA | IMUNOLOGIA VOLUME 17 | ABRIL DE 2017 |225

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AVALIAÇÕES
lúmen intestinal
Disbiose Sutterella spp.
sIgA
Sutterella spp.-
sIgA induzida
degradação
Metabólitos de AMPs Porfiromonas
gengivalis
Muco TLR2
camada
MYD88
NLRP6
NF-κB
Lâmina Célula epitelial intestinal
IL-18
propria ↓IL-18
Figura 3 | O impacto da disbiose no sistema imunológico do hospedeiro. Uma microbiota disbiótica
pode sequestrar o sistema imunológico do hospedeiro por meio de vários mecanismos que contribuem
coletivamente para a estabilização da configuração disbiótica. Esses mecanismos incluem a modulação
da sinalização do inflamassoma por meio de metabólitos microbianos, a modulação da sinalização do
receptor Toll-like (TLR) e a degradação da IgA secretora (sIgA). AMPs, peptídeos antimicrobianos; IL,
interleucina; MYD88, proteína de resposta primária de diferenciação mieloide 88; NF-κB, fator nuclear-κB;
NLRP6, NOD-, LRR- e domínio de pirina contendo 6.
os microrganismos moldam os mesmíssimos mecanismos que
organizam as suas condições de colonização - nomeadamente, a
produção de péptidos antimicrobianos, muco e IgA secretora.
Como tal, os comensais não são meros espectadores, mas são
participantes ativos na construção do nicho intestinal. No caso da
disbiose, esses mecanismos controlados por micróbios
contribuem para a perpetuação de uma comunidade
estavelmente alterada(FIGO. 3).
Disbiose e doenças imunológicas
Apesar do recente aumento nas associações de doenças
imunomediadas com disbiose, ainda não está claro para muitas
associações se a disbiose é uma causa direta da manifestação da
doença ou se as mudanças nas comunidades microbianas em
indivíduos com doença são resultado de uma mudança no
sistema imunológico do hospedeiro , dieta ou metabolismo. A
contribuição causal de um microbioma disbiótico para a
patogênese da doença pode ser demonstrada de várias
maneiras, desde estudos de coorte prospectivos a ensaios de
intervenção em humanos e estudos pré-clínicos envolvendo
transferências de microbioma de camundongos gnotobióticos
para camundongos livres de germe. Por meio do impacto
múltiplo da microbiota na imunidade do hospedeiro, a disbiose
pode influenciar diretamente as doenças imunomediadas,
conforme discutido nesta seção e resumido emFIGO. 4.
IBD. IBD é um grupo de doenças multifatoriais que são
caracterizadas por inflamação crônica recorrente da
mucosa intestinal e órgãos extra-intestinais. A
microbiota é central na patogênese da IBD, e a IBD está
associada à diminuição da riqueza microbiana15.107.
226 | ABRIL DE 2017 | VOLUME 17
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Várias tentativas foram feitas para identificar uma única
bactéria que poderia ser uma causa mono-associada de IBD,
entre elas patogênicas Escherichia coli, C. difficile e
Fusobacterium nucleatum108. No entanto, observações
inconsistentes em relação às composições microbianas de
pacientes com IBD têm dificultado os esforços para avaliar o
papel etiológico de espécies bacterianas específicas na
fisiopatologia da IBD, e uma relação causal ainda não foi
estabelecida. Além disso, é possível que a análise funcional
do microbioma seja mais relevante para a patogênese da DII
do que a análise composicional. Por exemplo, foi sugerido
que a disbiose em IBD envolve uma diminuição na
frequência de bactérias produtoras de butirato juntamente
com um aumento na redução de sulfato, o que resulta em
níveis reduzidos de butirato e aumento da permeabilidade
epitelial e translocação bacteriana109. Vários mecanismos
adicionais foram sugeridos para contribuir para a
patogênese da IBD, como detecção microbiana,
processamento de antígenos e níveis de oxigênio110. No
entanto, ainda não está claro se a disbiose é uma das causas
da inflamação em pacientes com DII ou se é apenas o
resultado de um ambiente intestinal perturbado.
Doença celíaca. A doença celíaca é uma doença intestinal
autoimune desencadeada por uma resposta imune a
peptídeos encontrados no glúten da dieta e é acompanhada
por alterações disbióticas. No entanto, nenhuma assinatura
microbiana consistente foi determinada em pacientes com
doença celíaca até o momento111. A patogênese da doença
celíaca envolve a indução de uma T inflamatória específica
do glútenH1 e THResposta celular 17, bem como a morte
direcionada de células epiteliais intestinais por células T112.
Vários estudos têm sugerido que a composição e função da
microbiota intestinal podem contribuir para o
desenvolvimento da doença celíaca de várias maneiras.113,
ainda nenhum estudo foi realizado para elucidar os
mecanismos pelos quais a disbiose pode conduzir a
suscetibilidade à doença. Os níveis de ácidos graxos de
cadeia curta (SCFAs) são modificados em pacientes com
doença celíaca113, que potencialmente indica um mecanismo
pelo qual a microbiota modula a tolerância oral. Estabelecer
se a disbiose é uma causa ou consequência da doença
celíaca permanece um desafio para o futuro.
Artrite reumatóide. A artrite reumatóide é uma doença
inflamatória sistêmica que resulta na destruição das
articulações. Camundongos livres de germes são protegidos
do desenvolvimento de artrite experimental114, que indica
um papel fundamental das bactérias comensais intestinais
no desenvolvimento e progressão da doença. Em humanos,
a presença dePrevotella copri correlacionado com a doença
em uma coorte de pacientes com artrite reumatóide de início
recente115. Um recente estudo de associação de todo o
metagenoma também destacouLactobacillus salivariuscomo
um marcador de artrite reumatóide116. A comunidade
intestinal em pacientes com artrite reumatóide apresentou
desvios em várias funções metagenômicas, incluindo
metabolismo de íons metálicos, funções redox e
metabolismo de arginina116; no entanto, a contribuição do
microbioma para a patogênese da artrite reumatóide
humana merece um estudo mais aprofundado.
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Infecção ou Dieta Xenobióticos Higiene Genética
inflamação
Microbiota saudável Disbiose
Metabólitos e toxinas bacterianas
(TMAO, 4-EPS, SCFAs, ácidos biliares e
ligantes de AHR)
Cérebro Pulmão Fígado Tecido adiposo Intestino Doenças sistêmicas
• Estresse • Asma • NAFLD • Obesidade • IBD • Diabetes tipo 1
• Autismo • NASH • Metabólico • Celíaca • Aterosclerose
• Múltiplo doença doença • Reumatóide
esclerose artrite
Figura 4 | A microbiota intestinal e o desenvolvimento de doenças. Vários fatores podem contribuir
para o desenvolvimento e manutenção de um estado disbiótico. A microbiota disbiótica, por meio de
metabólitos e toxinas, pode influenciar o desenvolvimento de doenças no intestino, bem como em
órgãos distais. 4-EPS, 4-etilfenilsulfato; AHR, receptor de hidrocarboneto de arilo; IBD, doença
inflamatória intestinal; NAFLD, doença hepática gordurosa não alcoólica; NASH, esteatohepatite não
alcoólica; SCFAs, ácidos graxos de cadeia curta; TMAO, trimetilamina-N-óxido.
T1D. T1D é uma doença autoimune que se origina da destruição
mediada por células T de células produtoras de insulina no
pâncreas. Embora aproximadamente dois terços de todos os
pacientes com DM1 tenham sido encontrados para terHLAalelos
de risco, menos de 10% de todos os indivíduos portadores desses
alelos realmente desenvolvem a doença, o que sugere uma
importante contribuição de fatores não genéticos na
determinação da proporção de indivíduos que desenvolvem este
tipo de autoimunidade.117. Em um modelo de camundongo de
T1D, a microbiota foi apontada como um importante contribuinte
para a patogênese da doença65. Um estudo recente em humanos
concluiu que alterações na comunidade intestinal, incluindo
perda de diversidade bacteriana, ocorrem após a soroconversão
de pacientes com DM1, mas precedem o início dos sintomas de
diabetes29, o que levanta a possibilidade de que a microbiota
contribua causalmente para a instigação da autoimunidade.
Asma. A colonização microbiana precoce dos tecidos da mucosa
durante a infância tem influências duradouras, entre elas o
desenvolvimento de doenças mais tarde na vida. Condições livres
de germes e exposição precoce a antibióticos estão associadas a
maior suscetibilidade a alergia e asma118. Estudos em modelos
animais de asma sugerem que a colonização neonatal influencia
a educação do sistema imunológico. Por exemplo, a frequência
de T regulador intestinal (Treg) células é reduzido em
camundongos tratados com vancomicina, e os níveis de IgE são
concomitantemente elevados119. Em um estudo adicional, o
tratamento com antibióticos aumentou a inflamação pulmonar,
AVALIAÇÕES DA NATUREZA | IMUNOLOGIA
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AVALIAÇÕES
Títulos de IgE e números de basófilos circulantes. Postulou-se
que a microbiota, por meio da sinalização intrínseca de células B
MYD88, limita os níveis séricos de IgE e abundância de basófilos.
120 , e que, na ausência de microbiota, as células B
preferencialmente sofrem mudança de isotipo para IgE (em vez
de IgA), que suporta a inflamação alérgica121. As células iNKT
representam um tipo de célula adicional que tem um papel na
asma causada pela microbiota. Camundongos livres de germes
têm elevado número de células iNKT na lâmina própria do cólon e
nos pulmões, o que leva a uma maior suscetibilidade desses
camundongos ao desenvolvimento de asma122. A exposição
precoce à microbiota intestinal reduz a abundância de células
iNKT, em parte por meio da modificação epigenética do gene que
codifica o ligante de quimiocina CXC 16(REF. 122). Em estudos em
humanos, disbiose intestinal e pulmonar caracterizada por
diversidade bacteriana reduzida correlacionada com asma123. A
microbiota intestinal de crianças com risco de asma exibiu
disbiose microbiana acompanhada por níveis reduzidos de
acetato fecal e restauração de quatro gêneros bacterianos que
têm uma abundância diminuída em crianças com risco de asma
melhorou a inflamação das vias aéreas em camundongos livres
de germes124. No entanto, estudos adicionais são necessários
para fornecer uma ligação causal entre a disbiose e a resposta
inflamatória que inclui o aumento do número de células iNKT,
níveis elevados de IgE e T reduzidareg número de células na asma.
Esclerose múltipla. A esclerose múltipla é uma doença
imunomediada que afeta o sistema nervoso central, e
fatores genéticos e ambientais contribuem para sua
patogênese. O perfil do microbioma intestinal de pacientes
humanos com esclerose múltipla é diferente daquele de
controles saudáveis, com diminuição da riqueza de espécies
em pacientes com doença ativa125. Em um modelo de
camundongo de esclerose múltipla recorrente-remitente,
encefalomielite autoimune experimental espontânea (EAE)
em camundongos transgênicos TCR, foi sugerido que a
microbiota comensal, além do reconhecimento do
autoantígeno, é necessária para a indução de uma resposta
autoimune126. Camundongos livres de germes não
desenvolveram sintomas de doença, enquanto a colonização
microbiana foi suficiente para induzir o desenvolvimento de
EAE por meio da ativação de CD4 autorreativo+ Células T126.
Uma maior elucidação das contribuições microbianas para a
patogênese da esclerose múltipla constituirá uma área
estimulante de pesquisas futuras.
Assim, por meio da alteração da reatividade normal do
sistema imunológico, os estados de disbiose podem influenciar
diretamente a doença imunológica. Além disso, a disbiose pode
contribuir para a grande variedade de doenças humanas
modernas que não são classicamente consideradas como
imunomediadas, mas apresentam um componente inflamatório
que muitas vezes contribui para o desenvolvimento, progressão e
manifestações clínicas da doença (verCAIXA 2)
Disbiose em diagnósticos e terapia
Dada a associação da disbiose com a etiologia de inúmeras
doenças, a possibilidade de usar informações sobre o estado
e a função da microbiota para o diagnóstico e terapia de
doenças humanas imunomediadas ou associadas é
fascinante. Na verdade, nós
VOLUME 17 | ABRIL DE 2017 |227
AVALIAÇÕES

Metaboloma
A totalidade dos metabólitos de moléculas
pequenas em um determinado local.
testemunharam recentemente uma revolução nas ferramentas
de análise para levantamento do microbioma, incluindo
sequenciamento de DNA para a identificação de cepas e seus
genomas, sequenciamento de RNA para a determinação da
atividade do gene microbiano e metaboloma análise. Várias
doenças estão associadas ao desenvolvimento inicial da disbiose,
de forma que ela ocorre antes do desenvolvimento de
manifestações clínicas evidentes. Em uma grande coorte de
pacientes não tratados com doença de Crohn recém-
diagnosticada, um 'índice de disbiose' foi proposto e mostrou
estar associado a parâmetros clínicos107. As condições
inflamatórias se correlacionaram fortemente com uma
diminuição geral na riqueza de espécies da microbiota e uma
alteração na abundância de vários táxons, com as amostras de
mucosa se correlacionando melhor com a gravidade da doença
do que as amostras fecais luminais, enquanto o uso de
antibióticos exacerbou a disbiose microbiana associada à doença.
Isso demonstra o potencial do sequenciamento
metagenômico shotgun e da metabolômica não direcionada
para caracterizar a função da comunidade microbiana em
IBD, o que pode permitir a identificação de biomarcadores
microbianos127. Permanece possível que a dificuldade em
identificar um perfil disbiótico claro associado à doença na
DII tenha sua origem na complexidade da doença e no fato
de que várias manifestações diferentes de inflamação
intestinal e envolvimento extraintestinal são conjuntamente
classificadas como DII. Uma abordagem mais individualizada
que liga a estrutura da comunidade microbiana e
o fenótipo da doença pode, portanto, ser mais eficaz no que
diz respeito ao diagnóstico da progressão precoce da doença
com base em biomarcadores microbianos. Como tal, o valor
diagnóstico do microbioma pode residir na diferenciação de
subtipos de IBD que compartilham sintomas clínicos
comuns, e as assinaturas do microbioma que diferenciam
entre IBD e outras doenças inflamatórias intestinais podem
ser mais valiosas do que aquelas que meramente
distinguem entre indivíduos com doença e indivíduos que
são saudáveis128.
O potencial do microbioma como ferramenta de diagnóstico
para doenças imunomediadas vai muito além do intestino. Por
exemplo, na doença de Parkinson, constipação crônica e
mudanças na composição da microbiota precedem os sintomas
motores em anos e podem ser biomarcadores promissores para
testes de triagem para auxiliar na detecção precoce da doença
entre indivíduos com risco de desenvolver este distúrbio129. Da
mesma forma, a microbiota tem sido implicada no
desenvolvimento da doença de Alzheimer.130, que enfatiza a
noção de que o diagnóstico baseado em microbioma pode
fornecer oportunidades para a detecção precoce de doenças
neurodegenerativas. Outros estudos bem desenvolvidos e
devidamente analisados devem levar em consideração todas as
camadas da complexidade do microbioma, incluindo o perfil do
metagenoma, metatranscriptoma e assinaturas do metaboloma
da microbiota, para maximizar o repertório de biomarcadores
microbianos que estão disponíveis para a detecção precoce da
doença. Além disso, como medicamentos

Caixa 2 | Disbiose e doença inflamatória

O microbioma tem sido implicado na regulação de processos inflamatórios que estão por trás de inúmeras doenças crônicas. Por exemplo,
pacientes com doença hepática gordurosa não alcoólica e aqueles com esteatohepatite não alcoólica (NASH), duas condições inflamatórias
metabólicas comuns do fígado, têm comunidades microbianas distintas que são sugeridas como tendo um papel na patogênese da doença
. Além disso, como aparente em camundongos disbióticos com deficiência de inflamassoma, o aumento do influxo hepático de ligantes
165

microbianos do receptor Toll-like através da barreira intestinal e da veia porta promove um aumento da gravidade de NASH através da
indução da sinalização do fator de necrose tumoral no fígado77. Além disso, no caso da síndrome metabólica associada à obesidade, a
evidência de um papel causal da disbiose no desenvolvimento da doença existe em camundongos e humanos166.167, embora um estudo
recente sobre o uso de antibióticos em indivíduos obesos tenha lançado dúvidas sobre a eficácia da modulação da microbiota como uma
ferramenta para melhorar as complicações metabólicas associadas à obesidade168. A inflamação do tecido adiposo é uma marca registrada
da doença metabólica progressiva. A observação recente em camundongos de que a microbiota conduz o recrutamento induzido pela dieta
de células inflamatórias para o tecido adiposo169 levanta a possibilidade de que sinais microbianos podem contribuir para a obesidade e
intolerância à glicose por meio da perpetuação da inflamação do tecido adiposo.
Da mesma forma, uma quantidade crescente de evidências sugere um papel fundamental para a microbiota no desenvolvimento do
câncer, que é parcialmente mediado por seu efeito na inflamação associada ao tumor. O comensalFusobacterium nucleatum é enriquecido
em carcinoma colorretal humano (CRC)170.171 e promove o desenvolvimento de câncer em modelos de camundongos de CRC170.171. A
inflamação intestinal promove a expansão da produção de colibactinaEscherichia coli, que aumenta o CRC por meio da indução de danos ao
DNA33. Além desses efeitos de microrganismos específicos, o desenvolvimento de câncer também pode ser atribuído aos efeitos
inflamatórios de mudanças globais na microbiota, incluindo a sinalização por meio de interleucina-23 (IL-23) e IL-17, cuja produção é induzida
por microrganismos translocação no local da neoplasia. O efeito de promoção de tumores do microbioma foi ainda corroborado por estudos
usando camundongos livres de germes, bem como camundongos tratados com antibióticos, que apresentavam redução no desenvolvimento
de câncer em vários órgãos46.172.
A disbiose pode até afetar doenças neurodegenerativas, algumas das quais são modificadas por componentes inflamatórios. Um exemplo
é o transtorno do espectro do autismo; Foi sugerido que a infecção viral durante a gravidez em um modelo animal da doença modifica as
manifestações da doença na prole por meio de um mecanismo dependente de IL-17173. Em estudos que compararam a abundância de
bactérias específicas em crianças com autismo de início tardio com a dos controles, o número e o tipo de espécies microbianas em crianças
com autismo foram alterados174. Além disso, o tratamento com antibióticos foi sugerido para melhorar temporariamente os parâmetros
comportamentais175. Em um modelo de camundongo de ativação imune materna que imita infecção viral, que modela alguns
comportamentos semelhantes ao autismo, a prole desenvolveu alterações microbianas associadas a sintomas comportamentais
semelhantes ao autismo e neuropatologia19. Além disso, os níveis do metabólito microbiano 4-etilfenilsulfato foram aumentados no soro da
prole que exibiu comportamento semelhante ao autismo e induziram sintomas comportamentais em camundongos controle, sugerindo um
papel para metabólitos microbianos no autismo19. Essas observações merecem mais estudos prospectivos em humanos.

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Probióticos
Microrganismos que são
administrados a um organismo
para beneficiar o hospedeiro.
Prebióticos
Ingredientes alimentares que
promovem o crescimento e o
metabolismo de microrganismos
benéficos no hospedeiro.
Projeto de microbioma humano
Um projeto de consórcio com o
objetivo de descrever de forma
abrangente os microrganismos
comensais associados à saúde e às
doenças em humanos.
AVALIAÇÕES DA NATUREZA | IMUNOLOGIA
podem afetar e são metabolizados pelo microbioma, a
identificação dos microbiomas associados à doença é mais
informativa antes que os pacientes sejam submetidos a qualquer
tratamento. Quando os pacientes são amostrados durante a
terapia médica, uma possível disbiose induzida por
medicamentos deve ser levada em consideração131.
Direcionamento de disbiose para terapia. Devido à nossa
crescente compreensão das causas e consequências da disbiose,
um esforço intensivo está sendo feito para projetar ou
reconstituir a microbiota para prevenir ou tratar doenças. A
reconstituição mais dramática é alcançada pelo transplante de
microbiota fecal (FMT), no qual toda a comunidade intestinal de
um paciente é substituída pela microbiota de um doador
saudável. FMT alcançou resultados espetaculares em pacientes
com colite pseudomembranosa causada por infecção recorrente
com resistência a antibióticos
C. difficile132. Compreender os mecanismos específicos de
competição intermicrobiana e a atividade estimuladora do
hospedeiro de determinados microrganismos pode permitir
o desenvolvimento de intervenções mais direcionadas contra
a colite pseudomembranosa no futuro20. O sucesso da FMT
emC. difficile A infecção deu origem à esperança de que
esse procedimento possa ter o potencial de ser igualmente
eficaz no tratamento de outras doenças que envolvem
disbiose, como DII e câncer colorretal. No entanto, a
estabilidade crônica do microbioma transferido no FMT
permanece indefinida, assim como a eficácia a longo prazo
do FMT quando realizada repetidamente133. Assim, se o FMT
pode ser uma alternativa eficiente aos protocolos de
tratamento atuais, aguarda a geração de dados robustos em
estudos futuros. Da mesma forma, a aplicação de
antibióticos tem sido amplamente praticada na DII, já que
vários estudos controlados randomizados sugeriram que
essa abordagem seja benéfica. No entanto, outros estudos
consideraram esses resultados inconsistentes, impedindo
assim conclusões claras sobre a eficácia do tratamento com
antibióticos na DII134.
Outra forma de engenharia de microbioma consiste na
administração de probióticos, como Lactobacilluse Bifidobacterium
espécies, para apoiar a expansão de uma microbiota saudável.
No entanto, há evidências muito limitadas que apóiam a eficácia
dos probióticos em doenças associadas ao microbioma135. Por
exemplo, um grande número de estudos foi realizado sobre o
uso de probióticos na doença de Crohn, mas atualmente não há
evidências gerais para apoiar seu uso generalizado. A razão para
as inconsistências entre os estudos com relação aos antibióticos e
probióticos para o tratamento da disbiose na DII pode estar na
forte variabilidade interindividual na suscetibilidade da
comunidade microbiana intestinal à intervenção biótica. Por
exemplo, um estudo recente examinando a cinética de
Bifidobacterium longum enxerto em humanos descobriram que
os baixos níveis de pré-tratamento de ambos B. longum e a
expressão do gene de utilização de carboidratos microbianos são
um requisito para a colonização probiótica eficiente136. O
conhecimento melhorado sobre os pré-requisitos para um
enxerto probiótico eficaz e a faixa de variabilidade interindividual
na suscetibilidade da microbiota à intervenção probiótica pode,
portanto, ser fundamental para abordagens eficientes e
personalizadas.
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AVALIAÇÕES
Em contraste com a administração de probióticos de cepas
específicas, dietéticas prebióticos visam modificar a composição do
ecossistema intestinal por meio de mudanças nutricionais. Dada
a capacidade de resposta rápida e reprodutível da microbiota à
intervenção dietética41, uma abordagem promissora de
modulação do microbioma consiste no design racional de dietas
personalizadas137. No caso de doenças metabólicas, o
conhecimento sobre a composição da microbiota auxilia na
previsão das respostas individuais à intervenção dietética138.
Decifrar a capacidade de mudança do microbioma de um
paciente individual por meio de intervenção dietética ou biótica
pode, da mesma forma, oferecer a chance de adaptar melhor
uma intervenção terapêutica às características específicas de um
determinado ecossistema microbiano. Um excelente exemplo de
como uma compreensão mecanicista da contribuição da dieta e
do microbioma para as doenças imunomediadas pode facilitar o
desenho de novas opções de tratamento relacionadas à
aterosclerose. O metabolismo da fosfatidilcolina lipídica da dieta,
bem como da l-carnitina, um componente da carne vermelha, por
bactérias comensais resulta no acúmulo de trimetilamina.N-óxido
(TMAO), que promove aterosclerose e trombose47.139.140. A inibição
direcionada desta reação pode reverter o acúmulo de TMAO e
melhorar o desenvolvimento da doença141. A compreensão
adicional de quais bactérias levam à produção de grandes
quantidades de TMAO permitirá a identificação de grupos de
indivíduos que estão em maior risco de desenvolver doenças, e
esses indivíduos poderiam potencialmente passar por correção
de microbioma antes que a doença se desenvolvesse.
Curiosamente, em certos contextos clínicos, induzir uma
mudança na composição da microbiota intestinal pode ter
efeitos positivos no hospedeiro. A administração do
medicamento anticâncer ciclofosfamida altera a comunidade
microbiana intestinal, em particular induzindo o crescimento
de bactérias Gram-positivas e sua translocação para órgãos
linfoides secundários. Isso leva TH1 e TH17 respostas
celulares, que ajudam a potencializar o efeito anticâncer da
droga142. Da mesma forma, o tratamento do câncer com
anticorpos contra o antígeno 4 dos linfócitos T citotóxicos
(CTLA4) foi associado ao crescimento de
B. fragilis, que por sua vez promoveu efeitos anticâncer
imunoestimuladores143. Além disso, descobriu-se que a
colonização com bifidobactérias contribui para a imunoterapia
contra o câncer direcionada ao ligante PD1 1 (PDL1) por meio de
efeitos no CD8+ Células T144.
Desafios e caminhos futurosEmbora o objetivo principal do
projeto de microbioma humano foi estabelecer a normalidade da
composição e função microbiana intestinal145, esforços
subsequentes têm como objetivo definir e compreender os
estados disbióticos associados a doenças humanas146. Isso
resultou em uma onda de associações recentes de composição
microbiana aberrante com manifestações fenotípicas do
hospedeiro em camundongos e humanos. Embora várias dessas
novas associações tenham trazido implicações promissoras para
futuras abordagens diagnósticas e terapêuticas, vários desafios
precisam ser superados pelo campo para aproveitar a nova
riqueza de informações sobre os diferentes estados do
ecossistema microbiano e seu papel no desenvolvimento de
doenças.
VOLUME 17 | ABRIL DE 2017 |229
AVALIAÇÕES

Em primeiro lugar, dada a ampla gama de composição que a
microbiota intestinal pode assumir na ausência de doença
evidente, a importância de controles apropriados para definir um
ecossistema microbiano como disbiótico é iminente.10. Assim,
para estudos de microbiomas associados a doenças humanas,
pode não ser suficiente comparar indivíduos com uma coorte de
controle livre de doença, mas pode exigir a análise de amostras
de controle do mesmo ambiente de vida, idealmente corrigido
para hábitos alimentares7, tempo de amostragem60 e localização6.
Além disso, em vez de simplesmente comparar indivíduos
saudáveis com aqueles com doença, pode ser mais perspicaz
comparar os microbiomas de pacientes em diferentes doenças, e
particularmente em diferentes manifestações da mesma doença,
para usar as informações fornecidas pelo microbioma para
definir melhor e estratificar os pacientes de acordo com os
subtipos da doença. Uma abordagem semelhante se aplica a
estudos em ratos. A microbiota de camundongos selvagens varia
consideravelmente entre criadouros e vendedores comerciais
23.147, diminuindo assim a universalidade das comparações
composicionais locais dos táxons microbianos presentes em
diferentes camundongos.
Em segundo lugar, como a coevolução hospedeiro-
microbioma provavelmente selecionada para função microbiana,
em vez de composição microbiana5, o conceito de disbiose
também merece uma interpretação funcional e não taxonômica.
Em relação à composição microbiana, as funcionalidades
microbianas e os perfis metabólicos associados a uma
determinada condição ou genótipo podem ser não apenas mais
consistentes entre as populações, geografia e instalações de
animais23, mas também de relevância causal muito maior para a
manifestação da doença associada. Como tal, o campo deve se
esforçar para alcançar uma compreensão da disbiose, seus
gatilhos e a manutenção de seus diferentes estados estáveis no
nível da expressão do gene metagenômico e abundância de
metabólitos(FIGO. 1).
Terceiro, a extensão e a manifestação da disbiose
parecem ser altamente dependentes do contexto. A
evolução da microbiota ocorreu no contexto de vários
milhares de genes do hospedeiro, e os papéis de
complementaridade e redundância precisam ser levados em
consideração ao avaliar as interações bioma-fenômeno. Por
exemplo, o efeito de uma determinada mutação genômica
na suscetibilidade a doenças pode apenas se tornar
aparente no contexto de uma configuração microbiana
específica148. Da mesma forma, a suscetibilidade ao
desenvolvimento de disbiose só pode se tornar relevante no
contexto combinatório do genótipo do hospedeiro e do
'repertório' microbiano ambiental, incluindo dieta e domicílio
(ou biotério).
Finalmente, uma melhor compreensão das moléculas
precisas derivadas da microbiota ou moduladas pela microbiota
que medeiam o impacto da disbiose no desenvolvimento da
doença pode permitir a concepção de intervenções baseadas em
metabólitos que atuam diretamente na fisiologia do hospedeiro,
contornando assim a vasta complexidade de variabilidade
interindividual na composição da microbiota e associações de
doenças. Tais intervenções, apropriadamente denominadas 'pós-
bióticos', provaram ser eficazes em modelos de camundongos de
IBD23.149 e inflamação alérgica150, entre outros modelos de
condições associadas ao microbioma151. A superioridade
potencial da abordagem pós-biótica reside em sua facilidade de
aplicação e sua complexidade reduzida em comparação com
intervenções que visam modular todo o ecossistema microbiano
que reside no intestino. Como tal, o avanço dos insights sobre os
mecanismos moleculares que impulsionam as patologias
associadas à disbiose pode permitir o desenvolvimento de
intervenções dietéticas, probióticas e pós-bióticas
individualizadas que podem controlar o desenvolvimento, a
progressão e as manifestações variáveis de doenças
imunomediadas e imunomediadas.

1 Bach, JF O efeito das infecções na suscetibilidade a
doenças auto-imunes e alérgicas. N. Engl. J. Med.347,
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4 Lozupone, CA, Stombaugh, JI, Gordon, JI, Jansson, JK &
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microbiota intestinal humana. Natureza 489, 220–230
(2012).
5 Consórcio do Projeto Microbioma Humano. Estrutura,
função e diversidade do microbioma humano
saudável.Natureza 486, 207–214 (2012).Este estudo
destaca a extensa variabilidade interindividual na
composição do microbioma de indivíduos
saudáveis.
6 Wu, GD et al. Vinculando padrões dietéticos de longo
prazo com enterótipos microbianos intestinais. Ciência
334, 105–108 (2011).
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todas as idades e geografias. Natureza 486, 222-227 (2012).
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9 Lloyd-Price, J., Abu-Ali, G. & Huttenhower, C. The healthy
human microbiome. Genome Med. 8, 51 (2016).
10 Stappenbeck, TS & Virgin, HW Contabilidade para
interações recíprocas hospedeiro-microbioma em
ciência experimental. Natureza 534, 191-199
(2016).
11 Thaiss, CA et al. Alterações persistentes no microbioma
modulam a taxa de ganho de peso pós-dieta.Natureza
540, 544–551 (2016).
12 Fonseca, DM et al. Sequelas dependentes de microbiota de
infecção aguda comprometem tecido-específico
imunidade. Célula 163, 354-366 (2015).
Este artigo descreve o papel do microbioma na
mediação de aberrações do sistema imunológico pós-
infecção.
13 Chow, J. & Mazmanian, SK A pathobiont of the microbiota
equilibra a colonização do hospedeiro e a inflamação
intestinal. Micróbio hospedeiro celular 7, 265-276 (2010).
14 Stecher, B., Maier, L. & Hardt, WD 'Blooming' no intestino:
como a disbiose pode contribuir para a evolução do
patógeno. Nat. Rev. Microbiol.11, 277-284 (2013).
15 Frank, DN et al. Caracterização molecular-filogenética dos
desequilíbrios da comunidade microbiana em doenças
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104, 13780–13785 (2007).
16 Garrett, WS et al. Colite ulcerosa transmissível induzida
por deficiência de T-bet no sistema imunológico inato.
Célula 131, 33–45 (2007).
Este estudo descreve a colite microbialmente transmissível em
camundongos que não possuem T-bet no sistema imunológico
inato.
17 Korem, T. et al. Dinâmica de crescimento da microbiota intestinal
na saúde e na doença inferida a partir de amostras
metagenômicas únicas. Ciência 349, 1101-1106 (2015).
18 Buffington, SA et al. A reconstituição microbiana reverte
os déficits sociais e sinápticos induzidos pela dieta
materna na prole. Célula 165, 1762-1775 (2016).
19 Hsiao, EY et al. A microbiota modula anormalidades
comportamentais e fisiológicas associadas a distúrbios
do neurodesenvolvimento. Célula 155, 1451–1463 (2013).
20 Buffie, CG et al. A reconstituição de precisão do microbioma
restaura a resistência mediada por ácido biliar a Clostridium
difficile. Natureza517, 205–208 (2015).As referências 18-20
descrevem como as abordagens de reconstituição de
microbioma podem ser usadas para tratar fenótipos
associados à disbiose.
21 Sonnenburg, ED et al. Extinções induzidas por dieta no
composto da microbiota intestinal ao longo de gerações.
Natureza 529, 212–215 (2016).
22 Erny, D. et al. A microbiota do hospedeiro controla
constantemente a maturação e a função da microglia no
SNC.Nat. Neurosci.18, 965–977 (2015).
23 Levy, M. et al. Os metabólitos modulados pela microbiota
moldam o microambiente intestinal ao regular a
sinalização do inflamassoma NLRP6. Célula 163, 1428–
1443 (2015).
Este estudo demonstra que o sequestro
microbiano do sistema imunológico inato contribui
para o estabelecimento da disbiose.
24 Sampson, TR et al. A microbiota intestinal regula déficits
motores e neuroinflamação em um modelo de
Mal de Parkinson. Célula 167, 1469–1480.e12
(2016).
25 Cotillard, A. et al. Impacto da intervenção dietética na riqueza de
genes microbianos intestinais. Natureza 500, 585–588 (2013).
26 Le Chatelier, E. et al. A riqueza do microbioma intestinal
humano se correlaciona com marcadores metabólicos.
Natureza 500, 541–546 (2013).
As referências 25 e 26 relatam que a diminuição na
riqueza do microbioma predispõe os pacientes ao
dismetabolismo e à inflamação de baixo grau.
27 Norman, JM et al. Alterações específicas da doença no
viroma entérico na doença inflamatória intestinal.
Célula 160, 447–460 (2015).

230 | ABRIL DE 2017 | VOLUME 17 www.nature.com/nri

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inflamassoma com o câncer transmissível. Proc. Natl
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AVALIAÇÕES
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interface microbiana-hospedeiro do cólon regulando a
secreção de muco das células caliciformes. Célula 156,
1045–1059 (2014).
80 Birchenough, GM, Nystrom, EE, Johansson, ME & Hansson,
GC Uma célula de cálice sentinela protege a cripta do
cólon ao desencadear a secreção de Muc2 dependente
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81 Rausch, P. et al. Análise dos fatores que contribuem para a
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bacterianos. Nat. Med.14, 282-289 (2008).
88 Qiu, J. et al. As células linfoides inatas do grupo 3 inibem a
inflamação intestinal mediada por células T por meio da
sinalização do receptor de hidrocarboneto aril e regulação
da microflora. Imunidade 39, 386–399 (2013).
89 Sonnenberg, GF et al. As células linfoides inatas promovem
a contenção anatômica do residente linfoide
bactérias comensais. Ciência 336, 1321–1325
(2012).
90 Powell, N. et al. O fator de transcrição T-bet regula
a inflamação intestinal mediada pelo receptor
da interleucina-7+ células linfóides inatas.
Imunidade 37, 674–684 (2012).
91 Peterson, DA, McNulty, NP, Guruge, JL & Gordon,
resposta JI IgA a bactérias simbióticas como mediador
da homeostase intestinal. Micróbio hospedeiro celular
2, 328-339 (2007).
92 Cullender, TC et al. As imunidades inata e adaptativa interagem
para extinguir a motilidade flagelar do microbioma no
intestino. Micróbio hospedeiro celular 14, 571–581 (2013).
93 Palm, NW et al. O revestimento de imunoglobulina A identifica
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Célula 158, 1000–1010 (2014).
94 Hapfelmeier, S. et al. A colonização microbiana reversível de
camundongos livres de germes revela a dinâmica das
respostas imunes de IgA. Ciência 328, 1705-1709 (2010).
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induzida por ativação na homeostase da flora intestinal.
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colonização bacteriana no intestino de camundongos.
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100 Ismail, AS et al. γδ linfócitos intraepiteliais são
mediadores essenciais da homeostase microbiana do
hospedeiro na superfície da mucosa intestinal. Proc. Natl
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101 Thaiss, CA, Zmora, N., Levy, M. & Elinav, E.
O microbioma e a imunidade inata. Natureza 535, 65–
74 (2016).
102 Vatanen, T. et al. Variação no LPS do microbioma
a imunogenicidade contribui para a autoimunidade em
humanos. Célula 165, 842-853 (2016).
Este estudo demonstra que variações na atividade
imunoestimuladora do LPS em diferentes
microbiomas estão associadas ao desenvolvimento
de doenças autoimunes em crianças.
103 Maekawa, T. et al. Porphyromonas gingivalis
manipula a sinalização do complemento e TLR para
desacoplar a depuração bacteriana da inflamação e
promover a disbiose. Micróbio hospedeiro celular 15,
768-778 (2014).
VOLUME 17 | ABRIL DE 2017 |231
AVALIAÇÕES
104 Hajishengallis, G. et al. Espécies de biofilme de baixa abundância
orquestra a doença periodontal inflamatória por meio da
microbiota comensal e do complemento. Micróbio hospedeiro
celular 10, 497–506 (2011).
105 Zenewicz, LA et al. A deficiência de IL-22 altera o cólon
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J. Immunol. 190, 5306–5312 (2013).
106 Moon, C. et al. Níveis de IgA fecal transmitidos verticalmente
determinar a variação fenotípica extra-cromossômica.
Natureza 521, 90-93 (2015).
Este artigo mostra que as bactérias comensais modulam os
níveis de anticorpos intestinais por meio da degradação de
IgA secretora.
107 Gevers, D. et al. O microbioma ingênuo de tratamento em
doença de Crohn de início recente. Micróbio hospedeiro celular
15, 382-392 (2014).
108 Strauss, J. et al. Potencial invasivo da mucosa intestinal
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232 | ABRIL DE 2017 | VOLUME 17
© 2017MacmillanPublishersLimited, partofSpringerNature.All rightsreserved.
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Reconhecimentos
Os autores agradecem aos membros do laboratório Elinav
pelas discussões frutíferas. Eles pedem desculpas aos autores
cujos trabalhos não puderam ser citados devido a limitações
de espaço. A AAK é apoiada por uma bolsa de pós-doutorado
da Organização Europeia de Biologia Molecular. CAT recebeu
um Boehringer Ingelheim Fonds Ph.D. Companheirismo. EE é
apoiado por Yael e Rami Ungar, Israel; Leona M. e Harry B.
Helmsley Charitable Trust; o Fundo da Família Gurwin para
Pesquisa Científica; o Crown Endowment Fund for
Immunological Research; a propriedade de Jack Gitlitz; a
propriedade de Lydia Hershkovich; o Fundo de Doação
Benoziyo para o Avanço da Ciência; a Fundação Adelis; John L. e
Vera Schwartz, Pacific Palisades, Califórnia, EUA; Alan
Markovitz, Canadá; Cynthia Adelson, Canadá; Centre National
de la Recherche Scientifique; a propriedade de Samuel e Alwyn
J. Weber; Sr. e Sra. Schwarz, Sherman Oaks, Califórnia, EUA;
subvenções financiadas pelo Conselho Europeu de Pesquisa; a
Fundação Binacional Alemão-Israel; a Fundação para a Ciência
de Israel; a Fundação Minerva; a Fundação Rising Tide; e o
prêmio acadêmico da Alon Foundation. EE é o titular da cadeira
de desenvolvimento de carreira Rina Gudinski e membro
sênior do Instituto Canadense de Pesquisa Avançada.
Declaração de interesses concorrentes
Os autores declaram não haver interesses conflitantes.
www.nature.com/nri