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Manuscrito do autor
J Pediatr. Manuscrito do autor; disponível no PMC 2017, 01 de agosto.
Manuscrito do Autor
Michael K. Georgieff, MD
Professor de Pediatria, Escola de Medicina da Universidade de Minnesota
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Toda criança tem direito a um desenvolvimento comportamental cognitivo, social e emocional ideal. As partes
cognitivas, sociais e emocionais do cérebro continuam a se desenvolver ao longo da vida. No entanto, a
estrutura e capacidade finais do cérebro é moldada cedo na vida, antes dos 3 anos de idade1 A identificação e
definição deste período de tempo particularmente sensível aprimorou a abordagem que as políticas públicas
estão adotando em relação à promoção do desenvolvimento saudável do cérebro. As ramificações são grandes
porque a falha em otimizar o desenvolvimento do cérebro no início da vida parece ter consequências de longo
prazo no que diz respeito à educação, potencial de trabalho e saúde mental do adulto2 Essas consequências de
longo prazo são o “custo final para a sociedade” das adversidades no início da vida.
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Entre os fatores que influenciam o desenvolvimento inicial do cérebro, três se destacam, tendo efeitos
particularmente profundos: redução do estresse tóxico e da inflamação, presença de forte apoio social e apego
seguro e fornecimento de nutrição ideal3 Este artigo enfoca o último, primeiro descrevendo as características
importantes do desenvolvimento do cérebro no final da vida fetal e no início da vida pós-natal, discutindo os
princípios básicos pelos quais os nutrientes regulam o desenvolvimento do cérebro durante esse período de
tempo e apresentando a evidência humana e pré-clínica que ressalta a importância da suficiência de vários
Os formuladores de políticas recentemente colocaram grande ênfase nos “primeiros 1000 dias” e “0–3” (anos)
como oportunidades de ouro para influenciar os resultados da criança. Os primeiros 1000 dias correspondem
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aproximadamente ao tempo desde a concepção até os 2 anos de idade. No entanto, um exame mais detalhado
Correspondência: Michael K. Georgieff, MD, Divisão de Neonatologia, Hospital Infantil Maçônico da Universidade de Minnesota,
Escola de Medicina da Universidade de Minnesota, 2450 Riverside Avenue, Edifício Leste, MB 630, Minneapolis, MN 55454, Telefone:
612-626-0644, Fax: 612-624-2876, georg001@umn.edu.
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estudos clínicos e epidemiológicos de resultados de neurodesenvolvimento sugerem uma janela ligeiramente mais
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ampla que se estende até três anos.1,3 No entanto, os mesmos princípios básicos de desenvolvimento do cérebro
O cérebro não é um órgão homogêneo. Em vez disso, é composto de várias regiões anatômicas e processos (por
exemplo, mielinização), cada um com trajetórias de desenvolvimento exclusivas1 Muitas dessas regiões têm
trajetórias de desenvolvimento que começam e se aceleram na vida fetal ou logo após o nascimento. Por
exemplo, a mielinização aumenta abruptamente na 32ª semana de gestação e é mais ativa nos primeiros 2 anos
continuando em um ritmo acelerado até pelo menos 3 anos de idade. O hipocampo, que é crucial para mediar o
semanas de gestação, continuando por pelo menos 18 meses pós-natal1,5. Até mesmo o córtex pré-frontal, que
orquestra comportamentos de processamento mais complexos, como atenção e multitarefa, tem o início de seu
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surto de crescimento nos primeiros 6 meses pós-natal1,5. Manter as áreas do cérebro na trajetória de
desenvolvimento é crítico não apenas para promover comportamentos atendidos por regiões individuais, mas
também, mais importante, para garantir o desenvolvimento coordenado no tempo de áreas do cérebro que são
projetadas para trabalharem juntas como circuitos que medeiam comportamentos complexos6
Eventos no início da vida, incluindo deficiências nutricionais e estresse tóxico, podem ter efeitos
diferenciais nas regiões e processos do cérebro em desenvolvimento com base no momento, na dose e
na duração desses eventos7 A importância do tempo, em particular, deve ser enfatizada.8 Como
observado, o momento das taxas de pico de desenvolvimento do hipocampo e do córtex pré-frontal são
diferentes. O momento de um evento ambiental adverso que, por exemplo, afeta a arborização
dendrítica neuronal determinará se o hipocampo ou o córtex pré-frontal sustentam maior dano e
comprometimento da integridade funcional. Quanto mais precoce o insulto, maior a probabilidade de o
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hipocampo ser mais afetado do que o córtex pré-frontal. Em um circuito cerebral que requer entrada
equilibrada do hipocampo e pré-frontal (por exemplo, o loop da área tegmental ventral), tal
desequilíbrio pode resultar em patologia comportamental significativa, como esquizofrenia6,9.
Neurocientistas e psicólogos usam termos como “período crítico” e “período sensível” para descrever
épocas de oportunidade e vulnerabilidade. Os períodos críticos são normalmente conceituados como
épocas do início da vida, quando alterações na estrutura ou função do cérebro por um fator ambiental
(por exemplo, nutrição) resultam em consequências irreversíveis a longo prazo10
Os períodos sensíveis implicam uma época em que o cérebro (ou região do cérebro) é mais vulnerável a fatores
ambientais, incluindo deficiências de nutrientes, mas quando o efeito não é necessariamente determinístico
10,11. O termo "período sensível" também pode ser usado de maneira positiva para descrever momentos em
que o cérebro pode ser particularmente receptivo a estimulação nutricional ou social positiva. Ambos os
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conceitos baseiam-se na observação de que o cérebro jovem, de desenvolvimento rápido, é mais vulnerável do
que o cérebro mais velho, mas também retém um maior grau de plasticidade (por exemplo, capacidade de
recuperação). Com o tempo, a distinção entre períodos críticos e sensíveis tornou-se confusa à medida que
mais pesquisas surgiam. Embora a distinção possa se tornar menos significativa, qualquer um dos conceitos
enfatiza a necessidade de os pediatras se concentrarem em garantir que a criança esteja recebendo nutrição
Todos os nutrientes são importantes para o crescimento e função do cérebro, mas alguns têm efeitos
cérebro em desenvolvimento será amplamente impulsionado pela fisiologia metabólica do nutriente, ou seja,
quais processos ele apóia no desenvolvimento do cérebro e também se o déficit coincide com um período
crítico ou sensível para esse processo (Tabela) . Os nutrientes essenciais para o desenvolvimento do cérebro
são definidos como aqueles cuja deficiência simultânea a períodos sensíveis ou críticos no início da vida resulta
Provas biológicas dos efeitos de um único nutriente no desenvolvimento do cérebro são difíceis de demonstrar
em crianças pequenas por causa da sutileza e variabilidade (com base no tempo) dos efeitos dos nutrientes, o
repertório comportamental limitado das crianças mais jovens e vulneráveis, a falta de evidências de tecido
populações de risco e variáveis de confusão não nutricionais, como pobreza e estresse. Os estudos
observacionais dominam a literatura, mas mesmo os ensaios clínicos randomizados (RCTs) correm o risco de
atribuição incorreta dos efeitos ou interpretação incorreta da ausência de efeitos devido a violações de vários
Na seção a seguir, destacamos os principais macro e micronutrientes que são essenciais para o
desenvolvimento do cérebro nos primeiros 1.000 dias de vida, apresentando dados humanos e pré-clínicos
que ressaltam seu impacto significativo. Essas deficiências e, portanto, provavelmente também seu efeito
renda, embora persistam em alto risco, por exemplo, baixa renda, refugiados, insegurança alimentar,
Proteína
A falha no crescimento é uma das manifestações mais comuns de desnutrição em todo o mundo. Em sua
forma fetal, é referido como restrição de crescimento intrauterino (RCIU), normalmente definido como peso
fetal menor que 10º percentil para a idade gestacional. É provável que vários nutrientes, tanto macro quanto
micro, estejam comprometidos no RCIU. O pior resultado de desenvolvimento após RCIU pode, portanto, ser
Painéis de consenso concordam que RCIU e falha de crescimento pós-natal nos primeiros três anos afetam
crianças com RCIU nascidas com 35 semanas de gestação ou mais tarde pontuaram 0,5 unidades de desvio
padrão mais baixas em todas as avaliações de neurodesenvolvimento17 Essa diferença foi de 0,7 unidades de
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desvio padrão em crianças com RCIU nascidas antes de 35 semanas de gestação. Dois estudos individuais
marcantes nas décadas de 1970 e 1980 em quatro aldeias guatemaltecas por Pollitt et al demonstraram a
também é um fator determinante. A taxa de crescimento linear antes, mas não depois dos 12 meses de idade,
e o peso do bebê antes dos quatro meses de idade prediz significativamente o quociente de inteligência (QI)
da criança aos 9 anos. Nem o crescimento linear da criança nem o peso após 12 meses estão associados ao QI
Modelos pré-clínicos de desnutrição no início da vida indicam que a restrição de proteína ou proteína-
energia resulta em cérebros menores com conteúdo reduzido de RNA e DNA, menos neurônios,
arquitetura dendrítica e sináptica mais simples e concentrações reduzidas de neurotransmissores e
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LC-PUFAs
O impacto da suplementação com ácidos graxos poliinsaturados de cadeia longa (LC-PUFA) -
particularmente ácido docosohexaenóico (DHA; 22: 6n-3) e ácido araquidônico (AA, 20: 4n-6) - durante a
gestação, lactação e primeira infância sobre a cognição infantil foi extensivamente revisado23,24. A
suplementação gestacional e pós-natal precoce de LC-PUFA tem sido associada à melhora da cognição e
atenção em alguns estudos, mas as meta-análises relatam achados mistos.23,24 No entanto, um estudo
recente descobriu que o benefício do LC-PUFA administrado no primeiro ano pode não ser aparente até
depois dos 3 a 6 anos de idade25, enfatizando a importância de estender o período de observação dos
estudos nutricionais para acomodar o acompanhamento longitudinal além da primeira infância.
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Os modelos pré-clínicos mostram que o DHA é necessário para a neurogênese e migração neuronal,
composição e fluidez de ácidos graxos da membrana e sinaptogênese26 Os LC-PUFAs têm um efeito
profundo nos sistemas de neurotransmissores monoaminérgicos, colinérgicos e GABAérgicos. Em
particular, o sistema visual e as áreas do córtex pré-frontal que medeiam a atenção, a inibição e a
impulsividade são alvos do status inicial de PUFA em modelos de primatas não humanos27
prazo28
A erradicação das três deficiências de micronutrientes mais prevalentes - ferro, zinco e iodo - poderia
aumentar o QI mundial em 10 pontos29
Ferro
Coletivamente, existe um consenso geral que apóia o princípio de que a prevenção é preferível ao tratamento
da deficiência de ferro, e que quanto mais cedo o cérebro for protegido de níveis de ferro subótimos, por
exemplo, o período pré-natal e a primeira infância, melhor.8 Em um conjunto de estudos no Nepal, crianças
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cujas mães receberam suplementação de ferro / ácido fólico durante a gravidez tiveram melhores resultados
em vários testes de função intelectual, executiva e motora em comparação com controles com placebo30 No
entanto, a suplementação subsequente das crianças com ferro entre 12-35 meses não conferiu nenhum
benefício adicional às crianças cujas mães receberam suplementação de ferro31, nem a suplementação entre
12-35 meses teve um efeito sobre os resultados intelectuais, executivos ou motores de crianças de controles
com placebo32 Além disso, o ferro mal medido ou excessivo pode levar a resultados de desenvolvimento
estudo de suplementação de ferro em bebês no Chile. Nesse estudo, crianças de 6 meses de idade com
hemoglobina alta que receberam fórmula fortificada com ferro tiveram desempenho significativamente pior 10
anos depois em uma bateria de tarefas de neurodesenvolvimento, e crianças com baixa hemoglobina que
receberam fórmula fortificada com ferro tiveram desempenho significativamente melhor33 Esses resultados
enfatizam que um nutriente benéfico em uma dose ou momento pode ser tóxico em outra.
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relacionados ao seu papel nas hemoproteínas e enzimas não heme que dependem da molécula de ferro para
sua atividade15 O ferro é necessário para o desenvolvimento anatômico normal do cérebro fetal34-36,
Zinco
Meta-análises e revisões37,38 da suplementação de zinco não encontraram um efeito significativo na cognição infantil
ou no desenvolvimento motor, provavelmente devido a um grande grau de heterogeneidade nos tamanhos de efeito
e desenhos de estudo. Estudos individuais, no entanto, revelam os principais resultados benéficos quando a
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deficiência de zinco é evitada na primeira infância e também o impacto positivo do zinco quando administrado em
Modelos pré-clínicos indicam que o zinco é necessário para neurogênese e migração normais,
mielinização, sinaptogênese, regulação da liberação de neurotransmissores no neurônio GABA-ergic e
sinalização ERK1 / 241,42 particularmente no córtex fetal, hipocampo, cerebelo e sistema nervoso
autônomo43 Comportamentalmente, a deficiência de zinco no início da vida resulta em pior
aprendizagem, atenção, memória e humor44
Iodo
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O único papel do iodo no desenvolvimento do cérebro é apoiar a síntese do hormônio tireoidiano. O cérebro
fetal em desenvolvimento é mais suscetível à deficiência de iodo durante o primeiro trimestre, quando a
produção fetal de T3 depende inteiramente do suprimento de T4 materno. A deficiência severa de iodo pode
resultar em cretinismo, marcado por déficits na audição, fala e marcha e QI de aproximadamente 3045 A
suplementação de iodo no início da gravidez de mulheres em risco de deficiência de iodo resulta em melhores
Implicações clínicas
No período pré-concepção, os esforços devem se concentrar em aconselhamento nutricional para mulheres em idade
reprodutiva, rastreamento de deficiências nutricionais comuns e manutenção de um peso corporal materno saudável.
A triagem e o tratamento da deficiência de ferro materna têm um rendimento particularmente alto porque mais de
15% das mulheres em idade reprodutiva dos EUA têm deficiência de ferro50
O controle de peso e a redução da obesidade se tornaram uma meta devido às evidências recentes de que a
Durante a gestação, fatores não nutricionais, incluindo hipertensão arterial materna, diabetes mellitus e
estresse, podem afetar o estado nutricional do cérebro fetal. Setenta e cinco por cento dos casos de
RCIU nos Estados Unidos são devidos à hipertensão materna. Cinquenta por cento dos bebês com RCIU
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têm baixos estoques de ferro no nascimento53; todos têm desnutrição protéica. Dez por cento das
gestações são complicadas por diabetes mellitus pré-gestacional ou gestacional; até 65% dos bebês de
mães diabéticas nascem com reservas de ferro abaixo de 5º percentil54 O estresse materno tem um
efeito direto no cérebro fetal, mas também altera a forma como certos nutrientes são traficados na
díade materno-fetal52
No período pós-natal, a estratégia nutricional mais óbvia para sustentar o desenvolvimento saudável do
cérebro é a amamentação. Embora as concentrações de muitos nutrientes no leite humano não sejam uma
função da dieta materna, outros, incluindo LC-PUFAs são55 Assim, o suporte nutricional do recém-nascido inclui
importante. Embora a triagem para verificar o nível de ferro no período neonatal não seja uma rotina, é
importante conscientizar as crianças em risco de apresentar baixo nível de ferro ao nascer. O leite materno é
uma fonte pobre de metais divalentes (por exemplo, zinco, ferro) e não atenderá às necessidades da criança
Manuscrito do Autor
Como na gravidez, a redução de fatores não nutricionais que afetam a absorção e distribuição de
nutrientes ao cérebro é fundamental no período pós-natal. Isso inclui infecção e inflamação, que afetam
significativamente como as proteínas, o zinco e o ferro são processados. No caso do ferro, a infecção
aumenta os níveis de hepcidina, o que reduz a absorção de ferro, sequestra o ferro no sistema retículo-
endotelial e resulta em deficiência funcional de ferro57
Crianças de 1 a 3 anos de idade são particularmente vulneráveis porque normalmente ingerem uma dieta
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semelhante à de seus pais adultos. Assim, são suscetíveis a hábitos alimentares inadequados dos pais e podem
apresentar insegurança alimentar que ocasiona sacrifício da alimentação de qualidade pela quantidade de
alimentos58 Fontes alimentares de nutrientes que são importantes para o desenvolvimento inicial normal
(Tabela) podem ser encontradas no Manual de Nutrição da American Academy of Pedaitrics (AAP)59 e o site da
Academia de Nutrição e Dietética60 Em países de renda baixa e média, as crianças entre 1 e 3 anos de idade
correm alto risco de deficiência nutricional porque a dieta local à base de grãos de cereais é insuficiente para
atender às necessidades substanciais de nutrientes necessários para sustentar seu rápido crescimento. O
monitoramento do crescimento é rotineiro, mas a falha no crescimento é um achado tardio, especialmente para
deficiências de micronutrientes. A anemia também é um achado tardio de deficiência de ferro. O AAP Handbook
on Nutrition afirma que as crianças dessa idade que consomem uma dieta bem balanceada não precisam de
suplementação nutricional, mas pode ser necessária atenção especial ao status de vitaminas e micronutrientes
se a dieta dos pais for considerada arriscada59. Finalmente, a insegurança alimentar, ou alimentação
inadequada devido à falta de dinheiro ou outros recursos, não é apenas um problema de país de baixa renda,
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mas também uma condição comum nos Estados Unidos, onde cerca de 16 milhões de crianças vivem em lares
com insegurança alimentar61 Uma diretriz da AAP de 2015 enfatizou a importância da triagem para insegurança
alimentar, emitindo uma estratégia de 2 perguntas que identifica uma criança com insegurança alimentar com
97% de sensibilidade61 A identificação de famílias com insegurança alimentar é fundamental para que os
Suplementar para Mulheres, Bebês e Crianças (WIC), possam ser feitos, ajudando assim a garantir uma nutrição
Resumo
A nutrição desempenha um papel importante no desenvolvimento do cérebro desde a concepção até
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os 3 anos de idade. As políticas de saúde pública devem enfatizar o acesso a alimentos de qualidade
para gestantes, gestantes e lactantes. As diretrizes devem apoiar a amamentação para bebês durante
o primeiro ano e mais supervisão da qualidade dos alimentos que as crianças recebem de 1 a 3 anos,
quando são mais vulneráveis aos caprichos da dieta dos pais. A obtenção de históricos dietéticos, a
triagem de insegurança alimentar e o ensino ativo dos pais são etapas cruciais que o médico pode
implementar no nível pessoal.
Agradecimentos
Apoiado pelos National Institutes of Health (R-01HD29421-19 [para MG] e 5R03HD74262-2 [para SC]).
Abreviações
Manuscrito do Autor
QI de Crescimento Intrauterino
AA Ácido araquidônico
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Manuscrito do Autor
sensibilidade de 97%.
tabela 1
Em risco durante
Gestação Tardia e
Processo Neurológico Tipo de Célula Função Exemplo de Nutriente 0–3 anos
Anatomia
Química
Fisiologia e Metabolismo