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Virulência

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Patogenicidade e virulência deEntamoeba

histolítica, o agente da amebíase

Nancy Guillén

Para citar este artigo:Nancy Guillén (2023) Patogenicidade e virulência deEntamoeba histolítica,
o agente da amebíase, Virulence, 14:1, 2158656, DOI:10.1080/21505594.2022.2158656

Para vincular a este artigo:https://doi.org/10.1080/21505594.2022.2158656

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Limited, negociado como Taylor & Francis Group.

Publicado on-line: 04 de janeiro de 2023.

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VIRULÊNCIA
2023, vol. 14, NÃO. 1, 2158656 https://doi.org/
10.1080/21505594.2022.2158656

AVALIAÇÕES DE ASSINATURA

Patogenicidade e virulência deEntamoeba histolítica, o agente da amebíase

Nancy Guillén

Departamento de Biologia Celular e Infecção, Institut Pasteur e Centre National de la Recherche Scientifique CNRS-ERM9195, Paris, França

ABSTRATO HISTORIA DO ARTIGO

O parasita amebaEntamoeba histolíticaé o agente causador da amebíase humana, uma doença enteropática que Recebido em 27 de setembro de 2022
afeta milhões de pessoas em todo o mundo. Este antigo protozoário é um exemplo elementar de como os Revisado em 3 de dezembro de 2022

parasitas evoluem com os humanos, por exemplo, aproveitando múltiplos mecanismos para escapar às Aceito em 11 de dezembro de 2022

respostas imunitárias, interagindo com a microbiota para necessidades nutricionais e de protecção, utilizando
PALAVRAS-CHAVE
recursos do hospedeiro para crescimento, divisão e encistamento. Essas habilidades de
Entamoeba; vida útil; respostas
E. histolíticaperpetuar a espécie e a incidência da infecção. Porém, em 10% dos casos infectados, o ao estresse; virulência;
parasita se transforma em patógeno; o equilíbrio parasita-hospedeiro é então desorganizado e o ciclo de patogênese
vida simples baseado em duas formas celulares, trofozoítos e cistos, torna-se desequilibrado. Os
trofozoítos adquirem um fenótipo virulento que, quando não controlado, leva à invasão intestinal com
aparecimento de sintomas de amebíase. VirulentoE. histolíticadeve atravessar muco, epitélio, tecido
conjuntivo e possivelmente sangue. Este parasita altamente móvel enfrenta vários estresses e uma
poderosa resposta imunológica do hospedeiro, sendo o estresse oxidativo um desafio para sua
sobrevivência. Novos caminhos de investigação emergentes e tecnologias ómicas visam a regulação
genética para determinar factores humanos ou parasitários activados após infecção, o seu papel na
activação da virulência e na patogénese; esta pesquisa leva em conta queE. histolíticaé um residente do
complexo ecossistema intestinal. O objetivo é erradicar a amebíase do planeta, mas a vida parasitáriaE.
histolíticaé antigo e complexo e provavelmente continuará a evoluir com os humanos. Os avanços nesses
tópicos estão resumidos aqui.

Introdução ecossistema intestinal humano porque a presença de

A persistência de uma espécie de parasita é o compromisso
entre a rápida reprodução do parasita e, ao fazê-lo, a
exploração medida dos recursos do hospedeiro; a ruptura
deste paradigma pode resultar em danos ao hospedeiro e,
portanto, perda de aptidão para o parasita. Virulência é o
termo utilizado para designar os mecanismos que levam à
quebra da homeostase no hospedeiro parasitado, enquanto a
extensão do dano, devido ao aparecimento de virulência, é a
medida da patogenicidade. Mecanismos importantes
aumentam a sobrevivência do parasita durante a
patogenicidade, incluindo a presença de diferentes genótipos
dentro de uma única espécie de parasita, levando ao rápido
crescimento, ao estabelecimento eficiente de sistemas de
resposta ao estresse e à indução de formas celulares
resistentes. Essas habilidades parasitárias que levam à sua
adaptação reduzem a probabilidade de os hospedeiros matá-
los; ou pelo menos permitir que os parasitas persistam dentro
dos limites de tolerância. Um parasita bem-sucedido, que
sobrevive durante toda a vida do hospedeiro sem danificá-lo,
deve ser considerado um organismo do tipo comensal, mas
noções emergentes apontam que em ecossistemas complexos,
os comensais podem perturbar a homeostase. Este é o caso do
parasitas não virulentos pode modificar a composição da
microbiota [1,2] e consequentemente, impactam o estado
nutricional e imunológico do hospedeiro, sem qualquer
sinal de dano intestinal [3,4]. Esta complexidade levou à
ideia de nomear micróbios intestinais eucarióticos como
simbiontes, abrangendo assim mutualistas, comensais e
parasitas.3] e, portanto, perspectivas enriquecedoras para
o estudo das interações hospedeiro-microbiano eucarioto.
Sob certas circunstâncias, os parasitas podem tornar-se
patogénicos, por exemplo quando o seu número aumenta
indiscriminadamente na ausência de uma resposta
imunitária eficaz do hospedeiro.
Parasitas antigos evoluíram com os humanos, como no
caso doEntamoebaespécies, que são espécies animais
colonizadoras de amebas endobióticas [5,6]. A persistência
de pelo menos sete espécies deEntamoeba depende da sua
capacidade de infectar humanos principalmente no trato
intestinal, onde se dividem e encistam. MaioriaEntamoeba
infecções em humanos parecem ser causadas por espécies
não patogênicas (por exemplo,Entamoeba dispare
Entamoeba coli), a única espécie amebiana que pode se
tornar virulenta e prejudicar o hospedeiro é

CONTATONancy Guillén nguillen@pasteur.fr

© 2022 O(s) Autor(es). Publicado pela Informa UK Limited, negociado como Taylor & Francis Group.
Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da licença Creative Commons Attribution-NonCommercial (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/), que permite o uso,
distribuição e reprodução não comercial e irrestrita em qualquer meio, desde que o trabalho original seja devidamente citado.
2 N. GUILÉN

Entamoeba histolítica, o agente causador da amebíase, O ciclo de vida deEntamoeba histolítica

responsável pela disenteria e abscessos hepáticos [7]. As
A ocorrência da amebíase baseia-se em grande parte no
infecções assintomáticas são mais comuns, enquanto os
simples ciclo de vida de dois estágios daE. histolítica, com um
sintomas da amebíase invasiva se desenvolvem em cerca
cisto infeccioso ambiental e um trofozoíto em divisão residente
de 10% das pessoas infectadas.8]. As características clínicas
no intestino humano. Embora outras espécies de amebas não
da infecção amebiana sintomática podem incluir sangue e
patogênicas compartilhem o mesmo estilo de vida,
muco nas fezes diarreicas, que são fenótipos de disenteria;
E. histolíticatem conseguido aproveitar a regulação genética e as
em alguns casos, o parasita invade o fígado e forma
vias ativadas para se adaptar às respostas do hospedeiro quando o
abcessos que podem ocorrer durante meses ou anos após
equilíbrio entre o parasita e o ecossistema intestinal é perturbado.
viagem ou residência numa região geográfica onde a
O cisto, que é a forma contaminante, garante a sobrevivência da
amebíase é endémica. O fardo exacto da amebíase é difícil
espécie porque resiste às mudanças ambientais e é facilmente
de quantificar devido às capacidades limitadas de
transmitido. Devido à sua alta resiliência, os cistos superam a
diagnóstico e vigilância em regiões endémicas, incluindo
erradicação do patógeno pelo sistema imunológico ou pelo
países em desenvolvimento na América Central e do Sul,
tratamento com antibióticos. Os cistos maduros são excretados nas
África e Ásia. Esta doença infecciosa também está presente
fezes do hospedeiro e transferidos para outro ser humano por via
em países industrializados, principalmente devido ao
fecal-oral por meio de alimentos ou água contaminados ou contato
retorno de viajantes ou imigrantes de países endêmicos [9].
pessoal; assim, a infecção amebiana ocorre quando a qualidade da
Embora globalmente mal quantificado, o impacto da
água, o saneamento e as práticas de higiene são inadequados. Esta
amebíase continua a ser significativo, uma vez que as
conclusão foi amplamente confirmada durante a pandemia de
estimativas de prevalência chegam a 40% em algumas
COVID-19, uma vez que a boa adesão à higiene das mãos em
populações (por exemplo, México [10], China [11], Índia [12
regiões endémicas se correlacionou significativamente com uma
], Peru [13]). Atualmente não existe vacina contra a
taxa reduzida deE. histolíticae outras infecções parasitárias
amebíase; o medicamento de escolha para terapia é o
intestinais [19]. Após a ingestão por um novo hospedeiro, no
metronidazol, que pode causar efeitos colaterais graves em
intestino delgado, o cisto emerge em quatro formas trofozoítas
humanos [14] e em membros anaeróbicos da microbiota [
causadoras de doenças que migra e coloniza o intestino grosso,
15]. Portanto, compreender o que determina o resultado
onde se alimenta de bactérias e se divide ou encista (figura 1).
da infecção amebiana e a natureza da virulência amebiana
Embora a maioria das pessoas infectadas sejam portadoras
é um desafio fundamental paraEntamoebapesquisa para
assintomáticas, elas eliminam milhões de cistos diariamente e
avançar no desenvolvimento terapêutico e de vacinas.
podem perpetuar a infecção amebiana.
Aqui é revisado nosso conhecimento atual sobre o
ciclo de vida e mecanismos de conversão patogênica
deE. histolíticaconsiderando diversas características
pelas quais esse parasita sobrevive no intestino
humano. Devido à abundante literatura na área, é Formação de cistos emEntamoeba
importante observar diversas compilações de vários Encistação emEntamoebaocorre após uma desaceleração
aspectos da patogênese já publicadas [7,16–18]. no metabolismo celular após privação de alimentos ou

Figura 1.O ciclo de vida deEntamoeba histolíticaé influenciado pela microbiota. (Duas formas celulares constituem o ciclo de vida de Entamoeba, o
cisto contaminante e o trofozoíto. A infecção ocorre diretamente após a ingestão do cisto por um novo hospedeiro, sem hospedeiros intermediários
como vetor. O trofozoíto coloniza o intestino grosso como um comensal, onde se alimenta de bactérias e se divide. As populações de trofozoítos
podem atingir altas densidades e agregados devido às moléculas de superfície amebianas que reconhecem ligantes de galactose (por exemplo,
lectinas) que interagem com o muco. A alta densidade de trofozoítos é um parâmetro chave do encistamento, e a agregação deve desencadear a
transição do crescimento exponencial para o encistamento após a formação de células gigantes multicelulares (MGC) onde o cisto se forma. O
fenótipo MGC depende do fator de transcrição ERM-BP que não tem papel no processo de agregação.

condições ambientais desfavoráveis ao crescimento e divisão
do parasita. O modelo comum para estudar o encistamento
amebiano em condições de laboratório é Entamoeba invade(
um patógeno de répteis), que tem um ciclo de vida semelhante
aoE. histolítica. Os trofozoítos retraem suas projeções
citoplasmáticas, como pseudópodes, arredondam-se,
desprendem-se do substrato e agregam-se em aglomerados
multicelulares.20,21]. Nos estágios iniciais do encistamento,
uma célula intermediária tetranucleada (cisto inicial) se forma
devido a dois ciclos sucessivos de replicação cromossômica
sem divisão celular.22,23]. A desidratação gradual induz a
diminuição do volume citoplasmático em aproximadamente
80%, levando à retração do citoplasma da parede do cisto, ao
acúmulo de glicogênio e à maturação dos cistos pela adição
dos elementos da parede.22] como microfibrilas ricas em
quitina que estão associadas às lectinas Jacob e Jessie. As
principais características bioquímicas e moleculares do
Entamoeba encystation foram revisados [18,24]. Claramente,
mudanças no ambiente, como a falta da fonte de carbono ou o
choque osmótico, induzem o encistamento.
As moléculas de sinalização envolvidas na formação de
cistos incluem ligantes terminados em galactose,
esfingolipídios (especialmente ácidos graxos de cadeia longa),
intermediários de moléculas pequenas nas vias de sinalização
como adenosina monofosfato cíclico, cálcio, fosfolipase D,
sulfato de colesteril e o cofator metabólico nicotinamida
adenina dinucleotídeo. NAD+). O encistamento é devido à
ativação de receptores de superfície amebianos específicos,
incluindo um receptor β1-adrenérgico sensível às
catecolaminas.25] e receptores de lectina sensíveis a ligantes
terminados por galactosidase [26]. Perfil da transcrição
genética emEntamoebaespécies (ambasE. histolítica eE. invade)
determinaram o papel de pelo menos três fatores de
transcrição envolvidos no encistamento: Myb [27], MTC-BP [28]
e NF-YC [29,30], esses fatores têm atividades sequenciais
temporárias de acordo com o estágio do cisto. Modificações
epigenéticas também controlam o encistamento, uma vez que
o tratamento de trofozoítos com modificadores de acetilação
de histonas leva à regulação negativa da expressão de genes
implicados na síntese de quitina, proteínas da parede do cisto,
poliaminas ou vias do ácido gama-aminobutírico.31]. Os dados
sugerem que as regulações genéticas e todas as vias de
sinalização que ativam a transcrição genética necessária para
Entamoebaencistação estão longe de ser completamente
identificados.
O trofozoíto como forma celular vegetativa de
Entamoeba histolítica
E. histolíticaos trofozoítos (20 a 40 µm de tamanho) residem
no lúmen intestinal, alimentam-se de bactérias e dividem-
se por fusão binária. O genoma deE. histolíticaé
VIRULÊNCIA 3
aneuplóide; às vezes maior que o tetraplóide e contém uma
ou mais cópias extras de cromossomos truncados mais
curtos [32]. Citocinese emE. histolíticanão está acoplado à
divisão nuclear, portanto, a divisão celular pode ser
assimétrica [33], desvinculado da fase S e mitose [34],
levando a células-filhas com zero, um ou vários núcleos [33
]. No entanto, a análise do genoma determina queE.
histolíticatem ortólogos de todas as proteínas relacionadas
à citocinese, em comparação com leveduras em
desenvolvimento, mas o fato de que as amebas podem
acumular células poliploides sugere que os pontos de
controle que regulam a sincronia entre a duplicação do
genoma e a divisão celular estão ausentes [35,36].
A atual montagem do genoma rico em AT de
E. histolíticaé dimensionado em 20 Mbp com 8.201 genes
previstos, dos quais a grande maioria (~ 76%) não contém
íntrons e codifica quadros de leitura abertos curtos (em
média ~ 389 aminoácidos), em comparação com outros
eucariotos unicelulares. Existem características genômicas
distintas durante a evolução doEntamoebaespécies, como a
notável perda de genes relacionados à adaptação a nichos
de baixo oxigênio (por exemplo, genes envolvidos no ciclo
do ácido tricarboxílico e na fosforilação oxidativa), fato
correlacionado com a ausência de mitocôndrias clássicas [
37] e, como resultado, a glicólise é a principal fonte de
energia para as funções celulares [35,38], e o etanol é o
principal produto final do catabolismo da glicose [39].
Entamoebaespécies retêm uma organela derivada de
mitocôndrias chamada mitossoma desprovida de um genoma
organelar [40,41], é a sede da síntese dos sulfolipídeos [42]. O
sistema mitocondrial de montagem ferro-enxofre dos
eucariotos é substituído emE. histolíticapor um sistema de
fixação de nitrogênio não relacionado cujos genes
codificadores foram adquiridos por transferência lateral de
genes (LGT) de ε-proteobactérias [43,44]. Recentemente, outra
organela, o peroxissomo, foi identificada emE. histolítica[45];
esta descoberta quebra o paradigma da ausência de
peroxissoma em parasitas anaeróbios. Os peroxissomos
amebianos contêm mio-IDH, uma enzima que catalisa a
conversão do mio-inositol, que é um substrato para a síntese
de fosfatidilinositol e derivados de fosfoinositídeo. Parece que
os mitossomos e os peroxissomos estão envolvidos no
mecanismo de síntese e transferência lipídica, mas a interação
entre os componentes dos mitossomos, dos peroxissomos e
do sistema de membrana citosólica ainda está sob
investigação.46]. Além da perda genética, EntamoebaOs
genomas também mostram expansão em algumas famílias de
genes, como aquelas que codificam proteínas contendo
repetições ricas em leucina (LRRs) homólogas a adesinas
bacterianas (BspA deBacteroides forsythus) [47], antígeno de
superfície Ariel1 e GTPases semelhantes a AIG1 [6].
4 N. GUILÉN
Um aspecto interessante da biologiaE. histolítica é a
ausência de estruturas morfológicas bem definidas
correspondentes ao retículo endoplasmático rugoso (rER),
corpos de Golgi [36] ou fuso microtubular [48]. No entanto,
existem ortólogos de proteínas de sistemas endomembranares
eucarióticos estabelecidos, e RE e Golgi funcionais podem ser
previstos.49,50]; além disso, tubulinas α, β e γ foram
identificadas, mas diferem significativamente de outras
tubulinas eucarióticas, compartilhando apenas 50%, 58% e 46%
de identidade, respectivamente [48]. O citoesqueleto rico em
actina desempenha um papel crucial em todos os processos
vitais deE. histolítica: divisão, encistação, motilidade,
endocitose e em outros processos que apoiam a patogênese,
como fagocitose de células humanas e resistência do parasita
às respostas imunes do hospedeiro. No entanto,
E. histolíticatem uma única proteína actina, que difere
significativamente em estrutura de suas contrapartes humanas
[51,52], mas a actina desempenha todas as diversas funções do
citoesqueleto rico em actina através de muitas proteínas de
ligação à actina, 390 delas foram identificadas por
bioinformática [53], mas suas funções específicas são apenas
parcialmente determinadas
Encistação de trofozoítos na presença da
microbiota
As quatro principais marcas deE. histolíticaencistação
(ex. aquisição de formato esférico, resistência a
detergentes, acúmulo de quitina na parede celular e
tetranucleação); essas etapas são realizadas no
ambiente complexo do cólon humano, onde a
proliferação de trofozoítos ocorre simultaneamente.
Extensa pesquisa em condições de laboratório, usando
E. invadecomo modelo de encistação amebiana, forneceu
informações ricas sobre as vias de encistação; no entanto, os
resultados podem não refletir totalmente a realidade deste
fenómeno emE. histolíticadevido às diferenças genéticas entre
as duas espécies e à necessidade de hospedeiros distintos para
sua proliferação [54]. Além disso, a complexidade do ambiente
intestinal é diferente do meio de cultura devido ao fato de que
o lúmen intestinal humano abriga a microbiota que
desempenha papéis importantes na homeostase dos tecidos,
incluindo a proteção contra patógenos.55], manutenção da
integridade da barreira mucosa [56], os elementos nutricionais
do hospedeiro sustentam [57], e fatorando a eficiência da
resposta imune [56]. Por exemplo, algumas bactérias da
microbiota podem degradar carboidratos complexos não
digeríveis (fibras) para produzir ácidos graxos de cadeia curta
(SCFAs), como acetato, butirato e propionato.58], que são
fornecedores de energia para células epiteliais do cólon e
crescimento de parasitas e SCFAs podem inibir o encistamento
[59]. Os níveis de glicose no cólon humano não refletem os
privação de fontes de carbono, o que é importante para em
vitroencistação, e SCFAs também estimulam a produção de
mucina 2 [60], que contém oligossacarídeos que podem ser
usados como fonte de carbono. Além disso, o impacto
potencial dos simbiontes eucariontes na homeostase
intestinal nem sempre é considerado; por exemplo, a
composição da microbiota é modificada devido à
colonização intestinal porBlastocistospp [61], que pode
estar associado a outros protozoários, como os não
patogênicosEntamoebaespécie [62] e essas alterações
estão associadas à amebíase [63,64]. Da mesma forma,
mais de 140 gêneros de fungos foram descobertos como
biota permanente ou transitória no trato intestinal; muitos
são benéficos ou comensais (por exemploSaccharomyces);
bem como vírus e bacteriófagos [65].
Em conjunto, estes diversos micróbios e os seus produtos
metabólicos derivados sugerem os seus potenciais papéis
específicos no controlo da homeostase intestinal e, portanto,
no encistamento amebiano. Assim, a grande questão que se
coloca é comoE. histolíticamantém o equilíbrio entre o
crescimento vegetativo e o início da encistação? A resposta a
esta questão é em grande parte desconhecida devido a uma
lacuna significativa no desenvolvimento de modelos
experimentais que mimetizam o cólon humano, que são
necessários para estudar o ciclo de vida amebiano e a
amebíase [66,67]. Esforços significativos foram feitos para este
fim; por exemplo, 30% das estruturas semelhantes a cistos
foram obtidas após tratamento de trofozoítos com peróxido de
hidrogênio e metais, mas essas estruturas não são
tetranucleadas e podem refletir uma resposta transitória de
sobrevivência dos trofozoítos quando submetidos a um estado
ambiental estressante [68,69]. Um resultado encorajador foi
obtido usando meios condicionados porEscherichia coli e
Enterococcus faecalise um pH alcalino, as células semelhantes
a cistos obtidas eram multinucleadas, mas não eram viáveis
para excistação [70]. Recentemente, um modelo promissor
para estudos de encistação foi obtido utilizando dois
parâmetros principais: alta densidade de trofozoítos e
limitação de glicose no meio de cultura [71]. Os cistos são
viáveis e exibem todas as quatro características do fenótipo
do cisto: formato redondo, parede celular quitinosa, quatro
núcleos e resistência a detergentes. Esses cistos são viáveis
para excistação gerando a forma trofozoíta em crescimento.
Uma diferença notável em comparação comE. invadeé esse
compromisso de encistação deE. histolíticafoi aprimorado
pelos SCFAs neste modelo, com o acetato tendo o efeito mais
forte [59]. Além disso, o tratamento com SCFAs induziu
alterações transcricionais mínimas em
E. histolítica[72], todos os dados apoiam a hipótese de trabalho
recentemente proposta de que as regulações epigenéticas que
levam ao encistamento deE. histolíticapode ocorrer sob a
influência de metabólitos da microbiota, como os SCFAs [73] e
reforçam a ideia de que o encistamento

sinais deE. histolíticasobrepõem-se apenas parcialmente aos de
E. invade.
A alta densidade de trofozoítos em meio isento de
glicose permite a formação de cistos emE. histolíticano
modelo acima citado. Essa característica já é conhecida
E. invade, as células se agregam e se fundem para formar
células gigantes multinucleares (MGC), onde os cistos se
formam [26,74]. As moléculas sinalizadoras e as vias que
induzem a agregação dos trofozoítos não são conhecidas, mas
a adição de galactose (Gal) inibe a agregação e, portanto, o
encistamento.75], um fato que indica que moléculas de
superfície sensíveis a Gal estão envolvidas em interações de
amebas necessárias para agregação. Lectinas de superfície
celular inibidas por Gal foram propostas como um importante
componente responsivo a Gal unindo trofozoítos [26] ou
permitindo sua interação com o meio extracelular rico em
ligantes terminados em Gal, incluindo mucina [26,76]. Várias
lectinas deE. histolíticasão potenciais candidatos à agregação
de trofozoítos, incluindo uma proteína que reconhece
oligossacarídeos encontrados na ovalbumina [77], β lectina
trevo [78], e galactose / N-acetil galactosamina lectina (Gal /
GalNAc lectina) que reconhece Gal e N-acetil galactosamina [79,
80]. O mecanismo molecular e as vias de sinalização que
implicam estas lectinas no encistamento estão longe de serem
determinados; em particular, a lectina Gal/GalNAc é um
receptor versátil que ativa múltiplas vias de sinalização
sobrepostas, dependendo da função celular a ser executada [
18]. No entanto, as vias de sinalização de encistação podem
ocorrer através de alterações no citoesqueleto rico em actina,
incluindo redução nos níveis de actina que levam a células
quiescentes arredondadas.81] ou interrupção da dinâmica de
polimerização da actina [82]; além disso, o domínio carboxila
terminal da cadeia pesada da lectina Gal/GalNAc interage com
o citoesqueleto [18] desencadeando a ativação dos fatores de
transcrição descritos acima envolvidos no encistamento. Dados
recentes reforçam esta hipótese; a agregação ocorre como
uma etapa independente que leva eventualmente ao
encistamento, uma vez que o fator de transcrição ERM-BP
participa da formação de MGC em
E. invade, mas silenciar o ERM-BP não tem efeito no processo
de agregação [29]; indicando que a agregação de trofozoítos
segue regulação molecular específica independente da
formação de MGC. Além disso, o ERM-BP é um fator importante
para a indução de MGC emE. histolítica após estresse térmico
sob condições que precedem a morte celular [29], essas
observações correlacionam respostas ao estresse e encistação.
O fenótipo MGC depende do fator de transcrição ERM-BP que
usa NAD+ como cofator, o nível de NAD+ aumenta durante
ambos os fenômenos [29] e genes envolvidos na formação da
parede do cisto (por exemplo, quitinase e Jacob) são regulados
positivamente em ambas as condições [83]. Essas observações
são reforçadas
VIRULÊNCIA 5
por uma visão detalhadaE. histolíticatranscriptoma, que confirma
que o gene que codifica a glicoproteína específica da parede do
cisto Jacob 1 (EHI_028930) é regulado positivamente durante o
estresse oxidativo (OS) [84] e SH [85]; o gene que codifica a
quitinase 1 é regulado positivamente durante o HS, e o ERM-BP é
regulado positivamente durante o HS (8 vezes), mas regulado
negativamente no OS. No entanto, genes ortólogos, incluindo a
glicoproteína específica da parede do cisto Jacob 2, a quitinase
Jessie 1–2, −3 e −4 não são significativamente alterados durante a
HS, indicando a existência de regulação seletiva para genes
relacionados ao encistamento.
Trofozoítos, estresse oxidativo e
microbiota
O epitélio proporciona uma separação física entre as
células imunológicas e a microbiota presente no lúmen
intestinal e no muco liso. Na homeostase tecidual, as
células epiteliais participam da defesa imunológica,
secretando muco e liberando espécies reativas de oxigênio
(ROS), peptídeos antimicrobianos, quimiocinas e citocinas.
ROS derivam da redução do oxigênio para formar: (i)
superóxido (O2−) uma reação envolvendo NADPH oxidase e
dupla oxidase; (ii) peróxido de hidrogênio (H2Ó2) gerado
pela dismutação de duas moléculas de O2− pela enzima
superóxido dismutase (SOD), (iii) radical hidroxila (HO)
produzido pela oxidação de água ou de íons hidróxido.
Catalase ou glutationa (GSH) reduzem H2Ó2[86]. Algumas
bactérias da microbiota contribuem para os níveis de ERO
no lúmen intestinal [87], bactérias e outros microrganismos
intestinais se acomodam para conviver com níveis de ERO
relacionados à homeostase. Durante o início e
estabelecimento de doenças intestinais, o nível de ERO
pode aumentar, desencadeando o estresse oxidativo (EO),
que danifica lipídios, proteínas e DNA e leva à morte
celular.
E. histolíticacomo um microaerófilo unicelular
organismo vive em condições de baixa tensão de oxigênio,
esse parasita enfrenta ERO durante seu crescimento e sofre OS
ao entrar em contato com bactérias e após ativação de
respostas imunes do hospedeiro.E. histolíticacarece de
componentes importantes conhecidos dos mecanismos de
defesa antioxidante (por exemplo, catalase, peroxidase,
glutationa e as enzimas de reciclagem de glutationa glutationa
peroxidase e glutationa redutase) e usa L-cisteína, em vez de
glutationa, como principal tiol. No entanto, este parasita possui
várias enzimas antioxidantes, incluindo peroxirredoxinas, SOD,
dismutase, flavoproteína A, ferredoxina, tiorredoxina e
tiorredoxina redutase. Além disso, outras proteínas
eliminadoras foram identificadas, como a rubreritrina e a
proteína de agrupamento híbrido. ROS causam oxidação de
proteínas amebianas e desencadeiam respostas de sistema
operacional [88], incluindo alterações de transcrição para
6 N. GUILÉN
genes cujos produtos proteicos estão envolvidos na tradução
do mRNA, sinalizando cascatas regulatórias, processos de
reparo de DNA, metabolismo energético, resposta ao estresse
e transporte de solutos [84,89,90]. Um fator de transcrição
responsivo ao estresse (HRM-BP) emE. histolíticafoi identificado
[91].
Enterobactérias comensais ou patogênicas [84] e seus
metabólitos derivados (por exemplo, oxaloacetato [92], fila
[93]) protegem os trofozoítos contra o OS. Os mecanismos
moleculares dessa proteção bacteriana nos trofozoítos
estão sendo estudados e já foi determinado que: (i)
Enterobactériasmodificar a transcrição de numerosos
genes amébicos (aproximadamente 31% das sequências de
codificação), incluindo genes envolvidos na síntese de
proteínas e homeostase (proteínas ribossômicas e fatores
relacionados à tradução), nutrição (hidrolases, peptidases e
tráfico), sobrevivência celular, fatores de encistação, bem
como genes para vários tipos de enzimas antioxidantes
(por exemplo, peroxidases e tiorredoxinas) [84]; (ii)
oxaloacetato, como antioxidante não enzimático H2Ó2
necrófago, reduz a quantidade de proteínas oxidadas [92],
e (iii) a queuína, como uma nucleobase hipermodificada,
leva à hipermetilação de certos tRNAs que afetam a síntese
protéica [93] e, por mecanismo desconhecido, induzem a
regulação positiva de genes que codificam proteínas
antiestresse, incluindo a proteína de choque térmico 70,
enzimas antioxidantes e enzimas envolvidas no reparo do
DNA [93]. O efeito protetor do EnterobactériassobreE.
histolíticanão é universal, uma vez que a produção de H2Ó2
porLactobacillus acidophilus(um probiótico) modifica o
transcriptoma amebiano de maneira diferente em
comparação com outrosEnterobactérias[84].
L. acidophiluscausa oxidação de proteínas vitais de
E. histolítica(por exemplo, cadeia pesada de lectina Gal /
GalNAc, tiorredoxina, cisteína protease A5, oxidoredutases e
moléculas de sinalização), desencadeando assim a morte do
parasita [94].
Em resumo, o sucesso do estilo de vida parasitário, devido
ao equilíbrio das duas formas celulares deEntamoeba
(trofozoítos e cistos), é fortemente influenciado pela microbiota
que, por um lado, fornece às bactérias e seus derivados
nutrientes promovendo o crescimento dos trofozoítos e, por
outro lado, atua como motor para a sobrevivência do parasita
em condições estressantes. situações. Assim, a microbiota
surge como o combustível natural e adaptado para aumentar a
densidade populacional dos trofozoítos. Sua interação com o
ambiente extracelular e seu número permitem a agregação
dos trofozoítos; então, iniciando o processo de encistamento
após limitação de recursos. O cisto se espalha na natureza com
as fezes humanas, infecta um novo hospedeiro e perpetua a
espécie parasitária (figura 1). Em algumas condições intestinais
(explicadas mais adiante), o ciclo de vida doE. histolítica
pode ser interrompido mudando os trofozoítos para um fenótipo
virulento.
Virulência deE. histolíticacepas isoladas de pacientes
assintomáticos ou sintomáticos, diversidade
genética
Os resultados deE. histolíticasão na sua maioria
assintomáticas, apenas uma fracção dos infectados
desenvolve disenteria e, em casos raros, abcessos
hepáticos. Em áreas onde as infecções amebianas são
endêmicas, a taxa de incidência deE. histolíticadescobriu-se
que é superior aoE. dispar, enquanto a população não sofre
de amebíase [95]. O diagnóstico molecular entre
portadores assintomáticos determinou um número
significativo de casos de infecções mistas comEntamoeba [
95,96] ou em associação com outro protozoário [2]. No
entanto, uma possível sinergia nas espécies mistas
população favorecendo o patogenicidade de
E. histolíticaainda não foi considerado; principalmente
porque não é possível realizar experimentos de campo com
esses parasitas infectando estritamente humanos. No
entanto, esta hipótese é plausível porque, como
mencionado acima, a presença de diferentes protozoários
no mesmo indivíduo leva a alterações na microbiota [2] e
potencialmente, as interações entre espécies amebianas
poderiam modificar os parâmetros do ciclo de vida; por
exemplo, induzindo a agregação eficiente de trofozoítos
porque muitas moléculas na superfície amebiana são
comuns a várias espécies [80]. Conhecimento relevante
sobre a virulência amebiana foi adquirido através do
estudo de cepas deE. histolíticaisolado em diferentes áreas
geográficas: enquanto a cepa HM1: IMSS, isolada no
México de um paciente que sofre de amebíase, é virulenta;
a cepa Rahman, isolada na Inglaterra de um portador
assintomático, é naturalmente atenuada e apresenta
virulência reduzida em modelos experimentais [97,98].
Isolados deE. histolíticacom vários padrões de virulência
também foram relatados em outros países [99]. Para
decifrar os mecanismos que suportam esses níveis variados
de virulência entre cepas, os genótipos do parasita foram
comparados para determinar alterações no polimorfismo
genético (por exemplo, usando marcadores polimórficos
ligados ao tRNA ou elementos nucleares retrotransponíveis
intercalados) [100–103]; dados sugerem uma alta
diversidade genética em cepas deE. histolíticaisolado em
todo o mundo [104]; mas a sua ligação com o resultado da
infecção ainda é indefinida.
O sequenciamento do genoma de trofozoítos isolados
em todo o mundo estabeleceu [105] polimorfismos de
nucleotídeo único (SNPs) nessas cepas. Embora sua
divergência em relação ao genoma de referência seja
pequena (entre 0,312 e 0,857 SNPs por quilobase), o

SNPs indicam plasticidade genômica e sugerem recombinação
genética emEntamoeba[105]. Para testar uma associação
potencial entre SNPs e o resultado da doença, amostras de
fezes humanas e aspirados de abscesso hepático foram
coletadas de áreas endêmicas para amebíase. Após culturas
xênicas de parasitas de curto prazo, extenso sequenciamento
de DNA e análise de bioinformática identificaram SNPs de 21
loci [106]. Dois genes (EHI_065250 e EHI_080100) possuem
SNPs com uma ligação significativa com parasitas isolados de
abscessos hepáticos. Recentemente, SNPs em loci não
repetitivos, que deveriam ser geneticamente estáveis, foram
identificados em 49 isolados deE. histolíticade casos humanos
com diferentes desfechos de doença (22 eram de diarreia, 7 de
assintomáticos e 20 de abscesso hepático) [107]. Um total de
26 SNPs estavam presentes em três sequências codificantes de
DNA (lisina e ácido glutâmico – gene rico em proteínas,kerp1,
EHI_098210; ácido glutâmico e lisina – gene rico em proteína 2,
kerp2, EHI5A_120210; e gene amebporo C,apc, X76903) e em
duas sequências não codificantes (íntron AY956435, região
intergênica AY956439). Análise da distribuição genética dentro
dokerp2O gene mostra que 10 SNPs estão associados a grupos
de desfechos de doenças (7 assintomáticos, 2 abscessos
hepáticos). Estas correlações de doença SNP, além de
potenciais eventos de recombinação e distinção populacional
significativa entre cepas patogênicas e não patogênicas de
E. histolítica, indicam que os SNPs podem estar sob constante
pressão de seleção do hospedeiro e podem ser um potencial
determinante do resultado da doença em relação à amebíase [
107]. SNPs dokerp2são os primeiros a serem sugeridos como
potenciais marcadores prognósticos ligados a um alto risco de
desenvolvimento de abscessos hepáticos em pessoas com
doença assintomática persistenteE. histolíticainfecção. No
geral, estes dados encorajadores, implicando um impacto na
diversidade genética dos isolados de campo deE. histolítica
sobre o desfecho da doença, exigem mais estudos, com uma
grande amostragem, em diferentes áreas geográficas onde a
amebíase é endêmica, para obter marcadores genéticos
relevantes para a detecção deE. histolíticacepas capazes de
invadir o parênquima intestinal.
Entamoeba histolíticae humanos: do
fenótipo assintomático ao sintomático
O equilíbrio complexo entre fenótipos “comensais” e
patogênicos paraE. histolíticapermitiu que este parasita
se tornasse um dos patógenos humanos mais comuns,
causando infecções potencialmente fatais. Como
parasita patogênico,E. histolíticaleva à invasão intestinal
em 10% das pessoas infectadas. Por razões ainda pouco
compreendidas, os trofozoítos começam a destruir a
barreira mucoepitelial, induzindo assim a
VIRULÊNCIA 7
superprodução de muco, matando as células do hospedeiro e
causando inflamação e disenteria. Os trofozoítos podem se
disseminar através do sistema da veia porta e invadir o fígado,
onde formam abscessos.108]. Esses estágios da amebíase, que
ilustram a virulência amebiana, dependem da capacidade do
parasita de se adaptar rapidamente aos novos ambientes que
encontra (muco, epitélio, sangue). Uma resposta imune eficaz à
invasão parasitária leva à morte dos trofozoítos, uma vez que
na natureza eles não podem encistar fora do lúmen intestinal.
Os trofozoítos invasivos desencadeiam patogenicidade que
está associada a vários fatores parasitários, incluindo
marcadores para: adesão a células de mamíferos, motilidade,
degradação da matriz extracelular (MEC), citotoxicidade e
engolfamento de células humanas, indução de morte e
inflamação de células hospedeiras. Devido à extensa literatura
e complexidade da infecção amebiana; neste tópico, nos
concentraremos em algumas características recentemente
identificadas, correlacionadas aos estágios virulentos muito
iniciais daE. histolítica, o leitor é encaminhado para excelentes
visões gerais em outros lugares sobre o processo patogênico [
7,17,109].
Entamoeba histolíticatrofozoítos virulentos e as
proteínas de choque térmico
A virulência amebiana é geralmente atribuída à capacidade
do parasita de produzir abcessos hepáticos em animais de
laboratório susceptíveis (por exemplo, gerbilos e hamsters);
no entanto, a cultura de longo prazo deE. histolíticaHM-1: A
cepa IMSS deriva em direção a uma perda irreversível do
fenótipo virulento [110,111]. As razões para a atenuação da
virulência dos trofozoítos devem ser múltiplas [112]. Até o
momento, vários estudos destacaram a correlação entre a
atenuação e a falta de capacidade das amebas de manter
um ambiente hipóxico intracelular devido ao desempenho
reduzido de suas respostas OS [113,114]. Além disso, o
fluxo glicolítico é irreversivelmente diminuído em
trofozoítos atenuados expostos ao O2
[115] reforçando a ideia de uma ligação entre virulência e mecanismos
de sobrevivência sob ataque imunológico do hospedeiro.
A análise da expressão gênica de trofozoítos virulentos
cultivados sob OS indica uma regulação positiva massiva de genes
que codificam proteínas de choque térmico (por exemplo, ClpB,
HSP70, HSP90 e HSP101); em contraste, esta resposta está ausente
em trofozoítos atenuados cultivados [113]. A análise cuidadosa da
expressão diferencial dos dados do transcriptoma obtidos pelo
RNASeq reforça e esclarece essas observações [116]: em amebas
altamente virulentas, 31hsp genes são exclusivamente regulados
positivamente (por exemplohsp70), 14hsp genes são regulados
positivamente em ambas as cepas (por exemplohsp101) e apenas 1
hspo gene é regulado exclusivamente positivamente em
trofozoítos atenuados; além disso, 42hspgenes são expressos
8 N. GUILÉN

sob OS em níveis comparáveis nos dois tipos de VirulentoE. histolíticainvadir e destruir o

trofozoítos (Figura 2). muco intestinal, o papel das glicosidases
Hsps são acompanhantes moleculares que permitem que as
O muco intestinal humano é composto por mucinas
células sobrevivam durante o estresse, mantendo o enovelamento
altamente glicosiladas, principalmente mucina-2 (MUC2) [
adequado das proteínas, limitando sua desnaturação e agregação.
66,121]. Os O-glicanos constituem cerca de 80% da massa
Algumas Hsps também têm um papel na manutenção da
de mucina MUC2, estes possuem um ácido siálico no
estabilidade genômica [117,118]. Essas proteínas são classificadas
componente GalNAc ligado ao núcleo da proteína [121]. O
de acordo com sua massa molecular: Hsp100(−101, ClpB), Hsp90,
muco também contém várias outras moléculas, como a
Hsp70, Hsp60, Hsp40 e Hsp20. Em
E. histolítica, Hsp70-A (EHI_113410), pertencente à família proteína de ligação IgGFc e o canal 1 de cloreto ativado por

Hsp70 (13 membros), é citosólico [119], o gene codificador
é regulado positivamente após O2, H2Ó2, ou tratamentos
com NO e durante a formação de abscessos hepáticos [89,
113,116,120]; portanto, a inibição da Hsp70-A bloqueia a
virulência [113]. A Hsp101 é altamente superexpressa
quando os trofozoítos são tratados com NO [120], e o único
gene exclusivamente superexpresso em parasitas
atenuados é o EHI_087630, que codifica uma isoforma do
fator de transcrição Hsp, as outras 5 isoformas são
expressas no mesmo nível em todos os trofozoítos. No
geral, os dados apoiam a conclusão de que a atenuação da
virulência emE. histolíticaenvolve a inibição da resposta ao
estresse através de Hsps. Até o momento, os esforços para
reverter o fenótipo do parasita com virulência atenuada
não tiveram sucesso e, consistente com estes dados
recentes, este objetivo exige experimentos dedicados a
reverter a expressão do gene Hsp em parasitas atenuados.
cálcio.122]; esses componentes são produzidos e
secretados pelas células caliciformes [66]. Alguns membros
da microbiota, bactérias patogênicas e parasitas são
degradadores de muco.123–125], estes são conhecidos por
abrigar glicosil hidrolases que clivam ligações específicas
de glicano na mucina. Degradação da camada de muco
intestinal porE. histolíticaé crucial para a invasão do cólon e
esta atividade induz rápida hipersecreção de novo muco
das células caliciformes [126]. Graças ao modelo de
explante de cólon humano de amebíase [127], as primeiras
vias fisiopatológicas da invasão intestinal por vírus
virulentosE. histolíticaHM-1: IMSS mostra degradação do
muco em 2 horas [127]. Destruição do muco porE.
histolíticafoi recentemente visualizado usando o modelo de
estrutura 3D in vitro do cólon humano contendo células
caliciformes [67]. A imunofluorescência com anticorpos
anti-MUC2 específicos e a microscopia de dois fótons
localizam fragmentos de mucina no

Figura 2.A resposta ao estresse dos trofozoítos virulentos envolve proteínas de choque térmico da família Hsp70. No genoma de
E. histolíticaCepa HM1:IMSS, foram identificados 86 genes que codificam proteínas HSP; destes, 78 genes têm uma resposta transcricional em
trofozoítos submetidos a OS. A análise da expressão gênica de trofozoítos estressados indica que a família de genes que codifica Hsp70 é
preferencialmente regulada positivamente (alterações de dobra >3) em amebas altamente virulentas; os genes que codificam Hsp101 aparecem
preferencialmente regulados positivamente em amebas virulentas e atenuadas, enquanto apenas um gene que codifica um fator de transcrição HSP
é regulado positivamente em trofozoítos atenuados. Além disso, 42 genes que codificam HSPs são expressos em níveis comparáveis de mRNA em
ambos os tipos de trofozoítos submetidos a OS. O prefixo EHI_ seguido de números corresponde à identidade do gene no banco de dados AmoebaDB
(https://amebadb.Org).

ambiente mucoso ou dentro de trofozoítos. As vias de
sinalização amébica ativadas pela ingestão de MUC2
ainda não foram determinadas.
E.histolíticaapresenta várias glicosidases, como
N-acetilgalactosamidase, N-acetil-glucosaminidase, β-
galactosidase, β-N-acetil-hexosaminidase e sialidases [128];
algumas dessas enzimas podem clivar polissacarídeos
presentes no MUC2, pois podem ser secretados [125] ou ser
um componente de grânulos citoplasmáticos liberados por
exocitose após a interação da ameba com o colágeno [129].
E. histolíticaencontrar o cólon muda rapidamente seu perfil
transcriptômico [116]. A expressão aumentada de genes
relacionados ao metabolismo de carboidratos e resíduos
glicosilados de amebas virulentas em comparação com
amebas atenuadas correlaciona-se com padrões de
expressão gênica obtidos pela comparação de cepas
virulentas HM-1: IMSS e Rhaman não virulentas, no mesmo
modelo de explante de cólon [130]. As glicosidases que
codificam genes altamente regulados incluem: β-
galactosidase que catalisa a hidrólise de β-galactosídeos
em monossacarídeos, bem como α- e β-amilases que
atuam no amido, glicogênio e polissacarídeos e
oligossacarídeos relacionados.131]. A destruição dos genes
que codificam as β-amilases leva a trofozoítos que são
incapazes de degradar a camada de muco e, portanto, com
limitações para invadir o cólon humano.130].
De acordo com a análise fisiopatológica e o perfil
transcriptômico dos trofozoítos virulentos, pode-se levantar a
hipótese de que a degradação dos sacarídeos na camada mucosa é
uma importante fonte de energia que promove a viabilidade das
amebas durante a invasão da mucosa. Os componentes derivados
do muco podem compensar a privação de fontes de carbono
devido à diminuição da população bacteriana característica da
camada profunda do muco. Além disso, esta necessidade
nutricional esperada poderia ser acompanhada pela resposta ao
estresse das amebas imposta pela passagem do lúmen para o
ambiente mucoso. Esta hipótese correlaciona a regulação positiva
emE. histolíticade genes que codificam β-amilases durante invasão
intestinal, choque térmico e OS [85]; em contraste, os genes da β-
amilase são regulados negativamente em trofozoítos submetidos a
OS na presença de bactérias [84], fato que reforça o papel da
microbiota na sobrevivência do parasita. Ligações entre as
necessidades nutricionais e as respostas ao estresse para os genes
da β-amilase foram observadas em plantas onde eles respondem
positivamente ao crescimento, desenvolvimento e estresse
abiótico.132,133]. A importância destes comportamentos do gene
da β-amilase durante a patogênese amebiana ainda está sob
investigação; no entanto, os humanos carecem de β-amilase e o
fato de que o bloqueio da enzima amebiana suprime a patogênese
torna esta enzima um alvo candidato altamente relevante para
novos medicamentos anti-amebíase.
VIRULÊNCIA 9
VirulentoE. histolíticainvadir e destruir a
mucosa intestinal, o papel da cisteína protease
A5
As cisteína proteases (CP) desempenham um papel fundamental na
patogênese daE. histolítica[134]; entre eles, a cisteína protease A5
(CP-A5, EHI_168240) está presente apenas em
E. histolítica[135]; é um fator amebiano importante para a
depleção de muco porque tem como alvo peptídeos em
regiões pobres glicosiladas de MUC2 [135,136]. Esta enzima
localiza-se na superfície do trofozoíto [137], contém um
motivo de ligação à integrina Arg-Gly-Asp (RGD) que
também foi descrito na catepsina X eucariótica superior [
138]. CP-A5 liga-se através do seu motivo RGD ao αVβ3
integrina em células semelhantes a enterócitos e estimula
respostas inflamatórias [139]. A interação da CP-A5
amebiana com a integrina αVβ3desencadeia nas células
caliciformes a sinalização de fora para dentro que resulta
na secreção de mucina com ativação de várias quinases
(por exemplo, quinases da família SRC, a quinase de adesão
focal FAK, PI3K, PKCδ e MARCKS) [140]. Um
E. histolíticasemelhante à ciclooxigenase regula a atividade da
CPA5 através de uma interação proteína-proteína que
estabiliza a CP-A5 e aumenta a virulência [141]. Dados recentes
indicam o papel do CP-A5 na degradação de biofilmes
bacterianos [142].
Para entrar nos tecidos, os trofozoítos desorganizam a
estrutura de colágeno frouxa e escapam para a mucosa.127].
Trofozoítos silenciados epigeneticamente para CP-A5, que são
negativos para sua atividade proteinase, não conseguem
desencadear a resposta inflamatória tecidual.127] ou para
induzir a remodelação do colágeno necessária para a invasão
da lâmina própria [143]. No modelo de explante de cólon, foi
determinado que as atividades enzimáticas das
metaloproteinases da matriz humana (MMP-1 e −3) são
responsáveis pela alteração das estruturas fibrilares do
colágeno durante a invasão intestinal porE. histolítica[144].
Claramente, a atividade da CP-A5 converte a pró-MMP-3 na
enzima MMP-3 ativa, que por sua vez ativa a pró-MMP-1,
levando à degradação do colágeno.144]. Além do papel na
amebíase intestinal, a atividade da CP-A5 também é necessária
para induzir a formação de lesões hepáticas em hamsters.145]
e está implicado na perda do citoesqueleto de actina e na
organização da estrutura de adesão focal, desencadeando a
morte das células endoteliais [146].
No geral, podemos concluir que a CP-A5 é uma enzima
multifuncional que desempenha um papel crítico na patogênese da
E. histolíticano cólon humano: pela degradação do muco e dos
biofilmes bacterianos, pela ligação aos receptores da integrina
αvβ3 nas células caliciformes para induzir respostas pró-
inflamatórias, pela ativação da remodelação da estrutura do
colágeno fibrilar intestinal e, além disso, pelo desempenho de um
papel na formação de abscesso hepático.
10 N. GUILÉN
Interação de virulentoE. histolíticae intestino
humano nos estágios iniciais da amebíase
Para ter sucesso durante a invasão intestinal,
E. histolíticadeve ser móvel e o citoesqueleto rico em actina é
central para o complexo processo invasivo.147]. Nos estágios
iniciais da invasão intestinal [148], uma vez destruída a camada
protetora de muco, os trofozoítos virulentos penetram no
parênquima intestinal, aderem e destroem a matriz
extracelular (MEC) através da ação de receptores de superfície
amébicos que reconhecem os componentes da MEC e as
atividades de proteinase [149]. O trofozoíto evolui no epitélio
do cólon ligando-se à célula do mamífero por meio de
componentes glicosilados de superfície, como a lectina Gal-
GalNAc e o lipopeptidofosfoglicano ligado ao glicocálice (LPPG).
18]; ou por contato direto com células amebas envolvendo
proteínas como KERP1, KERP2 [150]; Proteínas ricas em serina,
treonina e isoleucina STIRPs [151] e a adesina ADH112 [152]. As
junções célula-célula das células epiteliais são interrompidas
pelas proteinases [153], ocorre morte de células de mamíferos
e fagocitose; alternativamente, após se ligarem às células
hospedeiras, as amebas “mastigam” e ingerem fragmentos de
células hospedeiras por trogocitose [154,155]. O início das
respostas imunes do hospedeiro começa com a infiltração de
neutrófilos nos locais de invasão parasitária, seguida pela
ativação de mastócitos, macrófagos, células T natural killer e
subsequente secreção de citocinas pró-inflamatórias.148]. Ao
estudar a resposta pró-inflamatória e a secreção de muco
devido aE. histolítica, dois dados recentes indicam que: (i) as
respostas pró-inflamatórias se correlacionam com a regulação
negativa do fator de transcrição relacionado à diferenciação
celular Math1 (atonal 1 de camundongo homólogo) [156], cuja
inibição leva, durante o desenvolvimento do tecido, a uma
redução na população de células caliciformes [157]; (ii) a
microbiota restaura respostas normais para secreção de muco
e ativação de citocinas pró-inflamatórias, em um modelo de
camundongo com disbiose induzida por antibióticos infectado
com
E. histolítica[158]. Estes resultados sugerem, em
primeiro lugar, um efeito direto dos trofozoítos na
regulação da persistência das células caliciformes e, em
segundo lugar, um papel da microbiota no controlo das
respostas pró-inflamatórias, que atua em adição ao
papel nutricional e protetor das amebas acima
mencionado. A pesquisa sobre a natureza, atividade e
importância (em termos de patogenicidade) dos “fatores
de virulência” amébicos e da sinalização que apoia o
processo invasivo intestinal tem sido intensa e é objeto
de revisões detalhadas [7,159]. Vários aspectos serão
resumidos a seguir com o objetivo de enriquecer ainda
mais essas publicações.
Ruptura das junções das células epiteliais por
E. histolítica
O epitélio voltado para a luz intestinal é composto por uma
única camada de células polarizadas (enterócitos,
caliciformes, enteroendócrinas, Paneth, microfold, taça e
quimiossensoriais) constituindo a barreira físico-química e
imunológica contra antígenos luminais e microbiota
entérica, permitindo a absorção de nutrientes e água [66].
A vedação das células precisa de junções estreitas (TJs),
junções aderentes (AJs) e desmossomos (DSMs) [160];
particularmente, os TJs regulam o tráfego paracelular de
macromoléculas e íons através do epitélio. Famílias
específicas de TJ de proteínas integrais de membrana
incluem ocludina, claudinas e moléculas de adesão
juncional (JAMs) que são responsáveis por manter a
barreira iônica do espaço paracelular; claudinas interagem
com proteínas de estrutura como zona ocludens (ZO-1 e
ZO-2), que as ligam a outras proteínas citoplasmáticas e
microfilamentos de actina [161]. As ocludinas regulam o
fluxo de macromoléculas, enquanto as claudinas fornecem
controle do fluxo iônico e limitam a difusão de proteínas e
lipídios, atuando como uma cerca de membrana.162] e, em
combinação com JAMs, regulam a polaridade epitelial [163].
A cisteína proteinase CP112 deE. histolíticaestá envolvido na
degradação da junção célula-célula [164]. CP112 foi descrita
com um domínio catalítico canônico e um motivo RGD, esta
enzima degrada colágeno tipo I, fibronectina e hemoglobina. A
proteinase CP112, juntamente com a adesina ADH, forma o
complexo de virulência EhCPADH [165]. Os trofozoítos que
superexpressam CP112 ou a enzima purificada causam uma
queda na resistência elétrica transepitelial das células e
interrompem a função de vedação dos TJs em células
semelhantes a enterócitos (células Caco-2); em contraste, o
CP112 não afeta a permeabilidade paracelular das
macromoléculas [164]. Por meio de microscopia confocal de
alta resolução e ensaio de imunoprecipitação, os autores
demonstraram que o CP112 purificado afeta a integridade da
claudina-1 e claudina-2; nenhum efeito foi encontrado em
claudina-4, ocludina, ZO-1 ou ZO-2; o tratamento de ratos com
protease CP112 confirmou estes dados. Descobertas adicionais
sugerem que os trofozoítos também poderiam afetar AJs e
DSMs e indicar um papel para CP112 no evento de virulência
multifatorial deE. histolítica[166]. O CP112 não é o único fator
que perturba os TJs; por exemplo, os trofozoítos secretam a
molécula inflamatória prostaglandina E2(PGE2), que, em células
de mamíferos, ativa a secreção de cloreto e rompe a barreira
iônica das TJs agindo sobre as claudinas com maior
permeabilidade ao Na+; PGE2
deE. histolíticadissocia a claudina-4 da membrana celular
de mamíferos afetando a barreira iônica de TJs [167].

Outras proteases adicionais participam de alterações nas
proteínas TJ: CP-A5 (testada por infecção amebiana em
camundongos Muc2 −/−) [168] e serina proteases
participando da queda da resistência elétrica transepitelial
das células epiteliais [169].
Devido à função primária das junções celulares como
reguladoras do transporte iônico no intestino, é tentador
correlacionar as atividades descritas acima, relativas à ruptura da TJ
por proteases amebianas, com dois importantes conjuntos de
dados relativos aos estágios iniciais da infecção amebiana. Com
base nas propriedades citotóxicas deE. histolíticalevando à morte
de células de mamíferos, os autores examinaram uma biblioteca de
RNAs interferentes humanos (RNAi) para selecionar células
semelhantes a enterócitos resistentes à morte na presença de
trofozoítos virulentos [170]. A identificação de genes
significativamente enriquecidos, cujo silenciamento por RNAi
aumenta a sobrevivência celular em contato com
E. histolítica, destacam canais transportadores de íons para
K+ dependente de Ca2± (5 genes); Cl− (4 genes), Na+ (3
genes) e Ca2+ (2 genes). A inibição adicional do efluxo de
K+ pela droga evitou a morte de células epiteliais intestinais
e macrófagos, indicando ativação direta de K
+ efluxo como marcador precoce de respostas teciduais após
invasão intestinal porE. histolítica[170]. O segundo conjunto de
dados corresponde à análise do transcriptoma e proteoma de
fatores humanos modulados significativamente nos estágios
iniciais da interação entre vírus virulentos
E. histolíticae o modelo de estrutura 3D do cólon humano [
67]. Foram identificados genes regulados positivamente
para receptores que atuam como canais iônicos: a
subunidade épsilon do receptor do ácido gama-
aminobutírico; o canal CL envolvido na colite ulcerosa [171],
e a subunidade épsilon do receptor de acetilcolina que
pode abrir canais iônicos [172]. O longo RNA antisense
SLC9A3 não codificante 1 [173] visando o gene SLC9A3 que
codifica o trocador Na+/H+ NHE3 associado à diarreia
congênita [174] também foi regulamentado positivamente.
No nível proteico, são abundantemente secretados os
componentes dos desmossomos e os fatores que os ligam
ao citoesqueleto (desmoplacina, placofilina-3 e plectina-1);
estes são importantes para a manutenção da integridade
do tecido [175].
Tomados em conjunto, os dados sugerem que a ruptura das
estruturas responsáveis pelas junções célula-célula
combinada com a ruptura dos canais iónicos, são lesões
importantes que ocorrem nas fases iniciais de contacto entre
E. histolíticae o epitélio intestinal, ambos levam ao colapso da
arquitetura tecidual. Portanto, a atividade do secretagogo do
muco, o vazamento de tecidos e o colapso epitelial são
responsáveis pelos primeiros sintomas da disenteria
amebiana. Eles são as premissas para a morte esperada das
células hospedeiras, embora a forma como as células epiteliais
VIRULÊNCIA 11
células morrem devido à interação comE. histolítica permanece
uma questão em aberto.
Morte celular de mamíferos em contato com
E. histolítica
Após a entrada deE. histolíticana mucosa intestinal, as células
morrem. Os dados demonstram que a destruição de células de
mamíferos requer contato com trofozoítos que desencadeiam
o influxo de cálcio. A adesão dos trofozoítos aos enterócitos
ocorre através de vários fatores na superfície amebiana,
incluindo LPPG, lectina Gal-GalNAc, KERP1, STIRP e o complexo
CPAHD112 [18]; o contato levou à morte de células humanas
em grandes proporções; aproximadamente 40% das células
semelhantes a enterócitos cultivadas são mortas dentro de 30
minutos de interação [150,176]. As células mortas podem ser
ingeridas por fagocitose, que é um processo importante para
eliminação de patógenos, células necróticas ou apoptóticas.177
]. Em
E. histolítica, a fagocitose é uma forma de adquirir nutrientes,
pois esse parasita é uma célula fagocítica profissional que
ingere bactérias [178] e diversos tipos de células de mamíferos
[179]. No entanto, a interação de células vivas (por exemplo,
epiteliais, eritrócitos ou linfócitos) e
E. histolíticaenvolve etapas complexas. As amebas que
encontram células de mamíferos induzem rapidamente a
trogocitose, um fenômeno em que as amebas mordem e
ingerem fragmentos distintos de células hospedeiras,
contribuindo para a morte celular.180]. A captação e a exibição
de proteínas da membrana de mamíferos na superfície da
ameba protegem o parasita da lise, inibindo a cascata do
complemento, indicando que a trogocitose contribui para
estratégias de defesa amebiana para evasão imunológica.181,
182]. A trogocitose e a fagocitose ocorrem por mecanismos
diferentes, embora muitas das etapas iniciais e moléculas
envolvidas possam ser comuns.183,184].
Morte celular dependente de contato porE. histolítica
desencadeia apoptose de células T e neutrófilos através da
ativação da caspase 3 da célula hospedeira [185], mas
também foram descritos mecanismos de morte
independentes de caspases em células T; estes incluem
desfosforilação da proteína tirosina e geração de ROS e
estão associados às quinases amebianas, PI3K e PKC [186].
Linhas celulares enterocíticas humanas podem sofrer
apoptose (associada à ativação de caspases-3 e -9) após
interação comE. histolítica[187]. Em busca dos mecanismos
moleculares que induzem o processo apoptótico dos
enterócitos, os autores investigaram RNAs não codificantes,
como os microRNAs (miRNAs), que são reguladores
negativos da expressão gênica. Eles revelaram um conjunto
de seis miRNAs com redes co-reguladoras complexas de
miRNA-mRNA nas quais os miRNAs têm como alvo o
12 N. GUILÉN
genes antiapoptóticos XIAP, API5, BCL2 e AKT1 [187].
Um deles, o miR-643, exerce uma regulação negativa
pós-transcricional do XIAP, visando seu mRNA 3'-UTR. O
uso de antagonistas do miR-643 leva à restauração dos
níveis de XIAP e à supressão da apoptose e ativação das
caspases 3 e 9. Os autores concluem que existe um
papel funcional do eixo miR-643/XIAP na apoptose de
enterócitos ativado porE. histolítica[187]. O papel dos
outros miRNAs descobertos neste trabalho permanece
em experimentação contínua; bem como o papel de
RNAs não codificantes longos e regulados
positivamente descobertos no modelo de estrutura 3D
do cólon humano [67].
Os LncRNAs estão envolvidos em muitos processos
celulares e podem interagir com os miRNAs para modular
seus papéis, inclusive em modificações epigenéticas que
regulam a expressão gênica.188]. Esta área de pesquisa é
terra incógnitano que diz respeito à infecção amebiana e à
progressão da amebíase; no entanto, avanços
interessantes foram feitos no estudo das interações
bactérias-hospedeiro intestinais. A indução de miRNA foi
correlacionada com a abundância relativa de vários táxons
da microbiota [189]; sugerindo que a microbiota modula a
indução de miRNA principalmente através de metabólitos [
190]. Por outro lado, os miRNAs secretados pelas células
epiteliais intestinais modificam a composição da microbiota
[190]. Certamente, novos caminhos de pesquisa relativos
ao controle pelas células humanas do efeito citotóxico
amebiano exigem estudos que determinem o envolvimento
de RNAs humanos não codificantes na regulação da morte
de enterócitos; em troca, também é importante
compreender o papel dos RNAs antisense naturais
amébicos específicos [85] aparecendo durante a invasão do
cólon humano no controle de fatores de virulência.
As defesas do hospedeiro humano no epitélio e as
respostas da imunidade inata mediada por células
contraE. histolítica
Os peptídeos antimicrobianos seguidos pela imunidade inata
mediada por células correspondem ao segundo nível de defesa
do intestino contra a invasão porE. histolítica; estes incluem
defensinas, proteínas regeneradoras derivadas de ilhotas REGs
e alarminas. As defensinas são pequenos peptídeos que se
integram às membranas e formam poros dedicados a matar o
micróbio invasor.E. histolítica induzir a secreção por células do
tipo enterocítico de defensinas α e β [191], que, quando
purificado, pode matar trofozoítos in vitro [192]; mas, ao
mesmo tempo, os genes que codificam as defensinas β são
regulados negativamente no modelo de infecção 3D-scaffold [
67] e no modelo de xenoenxerto humano [193], provavelmente
como um mecanismo de defesa amebiano que requer mais
investigações.
O peptídeo antimicrobiano REG1A (antiapoptótico) e o
mRNA REG1B aumentam durante a infecção amebiana
aguda em humanos [194], e REG4 (antiinflamatório) é
secretado por células no modelo de estrutura intestinal 3D
[67]. Alarminas são moléculas endógenas liberadas para
sinalizar estresse ou danos às células ou tecidos. A
onipresente proteína de ligação ao DNA nuclear chamada
proteína da caixa 1 do grupo de alta mobilidade (HMGB1) é
uma alarmina que ativa a imunidade inata, é liberada por
células necróticas ou secretada por macrófagos, células
assassinas naturais e células dendríticas. HMGB1 é ativado
e liberado de macrófagos em resposta a
E. histolíticainvasão [195]. A secreção de HMGB1
depende da microbiota e esta molécula molda a
magnitude da resposta pró-inflamatória durante a
amebíase.
Uma visão muito ampla das respostas imunes intestinais
emerge quando se consideram as atividades da microbiota
(por exemplo, a produção de metabólitos) e a diversidade
de respostas do sistema imunológico devido à presença de
patógenos entéricos.196]. Um breve resumo dessas
respostas destaca vários fatores. Os receptores Toll-like
(TLR) na superfície dos enterócitos, que reconhecem
compostos derivados de micróbios e desencadeiam
cascatas de sinalização que terminam com a translocação
nuclear do fator de transcrição NF-κB e secreção de
citocinas e quimiocinas (por exemplo, TNF, IL-6, IL-8 , IL-18
e CCL20). Estas moléculas ativam as células imunes
subjacentes à camada de enterócitos, que migram para o
local da infecção (por exemplo, células dendríticas,
monócitos, neutrófilos e linfócitos T). Fatores
antimicrobianos, incluindo β-defensinas e a óxido nítrico
sintase indutível que gera óxido nítrico, também são
induzidos após a ativação do TLR. O patógeno e a
inflamação danificam os enterócitos, estes podem expelir-
se fisicamente do epitélio intestinal por um mecanismo que
envolve a ativação de caspases inflamatórias (caspase-1, -4
e -11), assim como a caspase-8. As caspases ativadas
induzem o complexo de sinalização macromolecular
denominado “inflamassoma”, desencadeando o
processamento e a secreção da citocina pró-inflamatória
IL-18, bem como a indução de uma forma especializada de
morte celular inflamatória chamada piroptose.197]. A
última etapa da piroptose requer a clivagem da proteína
gasdermina D formadora de poros pela caspase-1; a
extremidade N-terminal da gasdermina D forma um poro
transmembrana que perturba a regulação de íons e água, e
as células moribundas liberam citocinas como IL-1β, IL-18 e
a prostaglandina PGE2, resultando na subsequente
produção de interferon-γ (IFN-γ) e recrutamento de
neutrófilos [198].
Muitos desses componentes que marcam as respostas
imunes são evocados durante a invasão do cólon.
 VIRULÊNCIA 13

mucosa porE. histolítica, que desencadeia um
processo inflamatório complexo com produção de
interleucinas (IL-1β, IL-6, IL-8), IFN-γ e Fator de
Necrose Tumoral (TNF) [17]. Esses fatores ativam
células imunológicas, incluindo neutrófilos, linfócitos
e macrófagos, que deverão matar os trofozoítos
através da ação de ROS e NO.
Em relação aos macrófagos, o LPPG deE. histolíticaé
reconhecido por TLR 2 e TLR4, com ativação de NFkB e
liberação de IL-8, IL-10, IL-12p40 e TNF [199]. Caspase-1
(processada por CP-A5) ativa o inflamassoma
semelhante a NLRP3 [200] e cliva a pró-IL-1β na forma
ativa IL-1β, cuja secreção também depende da atividade
da caspase-4 e da gasdermina D [201].
A infiltração de neutrófilos é intensa no cólon humano
devido à densidade deE. histolítica[202], e eles matam
E. histolíticana presença de TNF e IFN-γ principalmente via ROS
[203,204]. A diminuição da diversidade da microbiota em
humanos ou no modelo de camundongo aumenta a gravidade
daE. histolíticainfecção, provavelmente devido à diminuição do
recrutamento de neutrófilos para o local da infecção [205]; no
entanto, os mecanismos de interação ameba-neutrófilos e
conseqüente parasita e morte celular estão longe de serem
determinados. Exposição de neutrófilos humanos aE. histolítica
, ou LPPG purificado, induziu a liberação de armadilhas
extracelulares de neutrófilos (NET) em um tempo e
Maneira dose-dependente [206,207], mas não está claro se
essas NETs são capazes de matarE. histolítica. Os
mecanismos de NETose envolvem a translocação da
elastase para o núcleo devido à geração de ERO pela
NADPH oxidase (NOX2) ou pela ativação da peptidil
arginina deiminase 4 (PAD4); ambos os mecanismos
resultam na descondensação do DNA. A NETose induzida
por ameba é independente da atividade de ROS e PAD4; no
entanto, depende da presença de cálcio extracelular e
atividade de serina protease [207], a via de sinalização que
leva à NETose envolve a ativação de Raf/MEK/ERK e NF-κB [
208]. Além do estresse oxidativo e nitrosativo, algumas
citocinas (por exemplo, TNF) podem atuar como
quimioatraentes paraE. histolíticaaumentando a motilidade
e direcionalidade dos trofozoítos [209], a proteína de
superfície amebiana CSP tem homologias com o receptor
de TNF humano, mesmo um bloqueio de CSP abole a
quimiotaxia em relação ao TNF e bloqueia a invasão
parasitária de explantes do cólon humano [210].
As células epiteliais intestinais normalmente produzem
interleucina-25 (IL-25), mas esta está diminuída em humanos com
colite amebiana.211]; esta citocina desempenha um papel na
manutenção da função da barreira intestinal e inibe a produção de
TNF. A proteção mediada por IL-25 é acompanhada por uma
diminuição nos níveis de TNF em modelos experimentais de
amebíase [211]. IL-33 (alarmina nuclear)

Figura 3.A microbiota tem um papel a desempenhar no ciclo de vida dasE. histolíticae respostas teciduais. O equilíbrio entre trofozoíto e cisto é
fortemente influenciado pela microbiota. Primeiro, as amebas fagocitam bactérias e nutrientes derivados promovem o crescimento de trofozoítos.
Espera-se que produtos bacterianos secretados, como ácidos graxos de cadeia curta (SCFAs), forneçam energia para o crescimento do parasita.
Durante a privação de fontes de carbono, os AGCC estimulam a produção de mucina, que poderia ser utilizada como fonte de carbono. O acetato é
um SCFA que induz o encistamentoem vitroemE. histolítica. Em segundo lugar, uma atividade importante das bactérias é atuar como um auxiliar de
sobrevivência do parasita em situações estressantes como o estresse oxidativo (EO); regula a expressão de genes amébicos, metabólitos como
oxalacetato e queuína, derivados deEnterobactérias, protegerE. histolíticado sistema operacional. Esta resposta não é universal, uma vez que
Lactobacillus acidophilus (um probiótico) modifica o transcriptoma amebiano de maneira diferente e causa oxidação de componentes vitaisE.
histolíticaproteínas que levam à morte dos trofozoítos. Lesões importantes que ocorrem nos estágios iniciais de contato entreE. histolíticae o epitélio
intestinal levou à ruptura das junções estreitas combinada com a ruptura do colapso da arquitetura do tecido dos canais iônicos. As células dos
mamíferos morrem por trogocitose, apoptose e fagocitose. A resposta inflamatória ocorre levando à morte celular, a microbiota influencia a atividade
das alarminas. Para referências veja o texto principal.
14 N. GUILÉN
ativa indutores de células linfóides inatas de respostas imunes
tipo 2; o gene que codifica a IL-33 é regulado positivamente em
humanos com amebíase colônica, sugerindo que a IL-33 está
envolvida na indução de mecanismos de reparo de barreira
para proteger o tecido intestinal de
E. histolítica[212]. No geral, esta rápida visão geral dos
dados confirma a complexidade das respostas imunes
inatas contraE. histolíticaconsiderando a diversidade de
células ativadas, produtos secretados e suas consequências
na integridade tecidual (Figura 3).
Vários outros fatores de interesse implicados na
defesa intestinal contraE. histolítica, ou ter impacto no
desenvolvimento da amebíase, incluem genética [213,
214], aspectos sociais e nutricionais [215-217]; eles não
serão discutidos nesta revisão. Para as implicações dos
fatores relacionados à virulência como alvos potenciais
para novas terapias para a amebíase, as seguintes
publicações devem ser consideradas [218-221].
Conclusão
A investigação sobre as vias da amebíase intestinal e a sua
prevenção continua a ser um verdadeiro desafio devido à
relação complexa e multifacetada entre doenças virulentas
E. histolíticae o hospedeiro durante as diferentes fases da
amebíase. O confronto dos trofozoítos com a microbiota, a
imunidade humana e seus produtos indutores de estresse
ativam vias reguladoras necessárias para os fenômenos
genéticos, transcriptômicos e epigenéticos que mantêm a
aptidão dos seres humanos.
E. histolíticae garantir sua sobrevivência no corpo humano.
Embora insuficientemente considerada, a microbiota
desempenha um papel importante na relação entre
E. histolíticacom o intestino; notavelmente, pode influenciar
o ciclo de vida, a resposta ao estresse e a patogenicidade. A
simplicidade do ciclo de vida amebiano garante a
disseminação do parasita entre os humanos e, portanto, a
persistência doEntamoebaespécies como micróbios
semelhantes a comensais (ou simbióticos). Mesmo no
futuro, quando a virulência e a patogenicidade forem
controladas por novos tratamentos farmacológicos ou
vacinação,E. histolítica, como parasita, provavelmente
continuará a evoluir com os humanos como outras
espécies de Entamoeba.
Reconhecimentos
O autor pede desculpas aos pesquisadores que não puderam ser
citados devido à limitação do tamanho do texto. Obrigado a Sherri
Smith pela revisão crítica deste manuscrito.
Este artigo é uma homenagem ao nosso colega Dr. Alfonso
Olivos Garcia (UNAM, México) que faleceu em maio de 2020 de
COVID-19, na plenitude de sua juventude. eu reconheço aqui
sua importante contribuição para a nossa compreensão da atenuação
da virulência emE. histolítica.
Compartilhamento de dados
Compartilhamento de dados não aplicável – nenhum dado novo é gerado.
Declaração de divulgação
Nenhum potencial conflito de interesses foi relatado pelo(s) autor(es).
Financiamento
O autor recebeu financiamento do programa europeu ERA-NET
Infect-ERA AMOEBAC (ANR-14-IFEC-0001-02) e o apoio do
consórcio francês de parasitologia Labex ParaFrap (concessão
ANR-11-LABX0024). Os financiadores não tiveram nenhum
papel no desenho do estudo, na coleta de dados ou na análise,
decisão de publicação ou preparação do manuscrito.ORCID ID:
https://orcid.org/0000-0001-6551-9012
ORCIDA
Nancy Guillén http://orcid.org/0000-0001-6551-9012
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