FÁRMACOS ANTIFÚNGICOS Tem-se outros estados de imunossupressão incluindo o fato do aumento populacional,

diabetes e gestantes também podem ter um quadro da redução da resposta imune

N° 08 facilitando este tipo de infecção.
❖ O Problema dos Fungos Os transplantes já que as pessoas estão fazendo o uso de imunossupressores pode facilitar
tbm. Os antineoplásicos podem aumentar a chance de infecções secundarias que é bastante
Os fungos são um problemas em vários sentidos, eles são organismos muito resistentes em
comum e por fim o abuso de antibacterianos já que as pessoas antigamente podiam comprar
especial quando comparamos com bactérias, é muito mais comum fungos serem mais
os antibacterianos sem receita hj não mais pode comprar sem receita. De qualquer forma o
duráveis no meio externo do que as bactérias, com exceção daquelas bactérias que são
uso desses antibacterianos reduz a microbiota o que facilita o surgimento e o aumento da
esporuladas e que tem uma modificação própria para isso. Tem-se uma adaptação muito boa
proliferação de fungos que pode inclusive fazer parte da microbiota mas não deveriam estar
dos fungos para ambientes hostis o que permite que eles cresçam e se mantenham em
naquela quantidade naquele momento. Por exemplo temos algumas espécies de cândida
ambiente que em geral possam ser próprios em relação a humidade e ar e ausência de luz.
fazendo parte da nossa microbiota, mas frente ao uso indiscriminado de um antibacteriano
Existem formas de resistência que os fungos já têm incluindo a formação de esporos em
você pode ter uma proliferação inadequada destes fungos.
alguns tipos de fungos e por fim, um problema bastante sério é que existe um homologia
molecular muito grande dos fungos com os humanos pelo fato dos dois tipos de organismos O tratamento das micoses sejam superficiais ou sistêmicas ela tem uma séries de problemas
(fungos e humanos) serem eucariotos. relacionados a adesão dos pacientes ao tratamento e a resistência a essas agentes
antifúngicos em especial porque existem poucos alvos científicos e esses fármacos são tóxicos
❖ O Cenario das Doenças fúngicas
fazendo com que os paciente tendem a evitar o seu uso em especial a longo prazo.
Vocês já passaram pelos antibióticos classificados como antibacterianos que seriam aqueles
Os fungos eles já são naturalmente resistentes mas também por conta do uso desses
que temos um leque maior de opções pelo fato deles agirem em procariotos que tem tantas
fármacos a tendência é que a população desses fungos se tornem cada vez mais resistentes.
diferenças possíveis quando a gente compara com os eucariotos. Falamos semana passada
O tratamento em geral é crônico, o que é um problema sério, pois mesmo que você consiga
dos antivirais que não apresentam problemas quanto a homologia, mas apresentam
tratar uma infecção aguda existem formas latentes dos fungos que podem servir para uma
problemas por usarem o metabolismo do hospedeiro e agora estamos falando dos fungos
recidiva dos futura, isso acontece bastante com as micoses de unhas que em geral o
que apresentam uma semelhança estrutural muito grande, então este é um problema.
tratamento é feito não apenas tópico mas também sistêmico de maneira crônica para
Se fossemos pensar em tratamento contra infecção em geral os bacterianos são os mais conseguir negativar essa infecção
fáceis, justamente por essa diferença estrutural quando comparado com outros organismos
que comentamos. E por fim isso é algo que não deveria ser muito sério mas é sério, fato do diagnóstico ser um
pouco complexo pois a cultura de fungos é um pouco mais complicada que a de bactérias,
Tem-se uma incidência muito grande em infecções fungicas atualmente por conta de vários seria necessária uma semana para conseguirmos observar uma cultura de fungos. Sabe-se
fatores em especial pelo fato dela atuarem em infecções oportunistas e em situações que atualmente até cultura de bactérias é um problema pois as pessoas não fazem
específicas que estão mais frequentes na nossa população incluindo o estado de justificando que demora muito tempo isso é mais sério no caso dos fungos.
imunodeficiência como ocorre com o HIV, tem-se uma população muito grande ainda mais
considerando o sucesso dos tratamentos hoje em dia, mesmo que essas pessoas sejam
tratadas, algum tipo de deslize no tratamento podem tornar essas pessoas imunodeficientes
sendo também que a própria infecção por HIV, mesmo que a pessoa faça o tratamento
adequado ela possui um certo grau de imunodeficiência que facilitam infecções oportunistas
causados por fungos.
 ❖ Fungos de interesse humano
Com relação aos fungos que tem interesse em patologia humana, tem-se fungos divididos de
acordo com a morfologia, eu separei alguns mais importantes embora veremos que os
fármacos que vamos falar não existem tantos fármacos especificamente seletivos para
formas leveduriformes ou filamentosas existe um caso ou outro. Quanto as formas fungicas
tem-se:
✓ Leveduriformes
Levedurifrome, incluindo as espécie de cândida e triptococos neoformicans que são os
principais responsáveis fúngicos pela meningite. Cândida tem-se uma série relacionada a
candidíase em vários sistemas. A cândida além de leveduriforme tem-se a formação de
pseudo-hifas, fungo considerado dimorficos
✓ Filamentosos
Temos fungos que são da forma filamentosa entre esses chama-se atenção ao aspergilos,
algumas espécie podem causar aspergilose pulmonar principalmente em pacientes
imunodeficientes, mas tem - se várias outras espécies relacionadas com liposes cutâneas,
então basicamente toas as tinhas cutâneas são causadas por esses fungos filamentosos,
sejam essas tinhas relacionadas a micose no couro cabeludo, na pele ou nas unhas. Essas
colônias já são mais aveludadas parecidos com o bolor de pão por exemplo então elas tem
uma característica mais algudonosa. Então em uma cultura é fácil de identificar uma
leveduriforme de uma filamentosa.
 Recentemente uma notícia, que desde 2017 começou a publicar-se com um pouco de alarde
uma espécie de cândida descoberta que é a cândida auris ela tem um perfil bastante
perigoso, pelo fato dela ter uma mortalidade muito alta e uma resistência muito grande a
antifúngicos. Por conta disso, há 2 anos, a ANVISA publicou um comunicado de risco sobre a
presença desse microorganismo no Brasil, sendo que existem dados mostrando que a
mortalidade frente a uma infecção pode chegar a 59% sendo que mais de 90% dos casos
possuem resistência a pelo menos um antifúngico e escolha e até 30 % a 2 antifúngico de
escolha ou mais. Nos EUA este número é ainda mais alto lá teve uma epidemia de cândida
auris em especial em ambiente hospitalar sendo que mais da metade dos pacientes morrem
em 40 dias depois da infecção, portanto é uma condição bastante séria o que nos mostra que
há a necessidade do avanço de novos antifúngicos mais eficientes.

✓ Dimorficos

E tem- se alguns fungos que são especialmente dimorficos, eles podem estar presentes nas
duas formas dependendo de características físicas do ambiente como temperatura, umidade
entre outros fatores. Existem várias espécies que são importantes por exemplo que causam
histoplasmose em paciente imunossuprimidos ou coccidioidomicose que são condições
comuns em especial pacientes que são HIV positivos.

❖ Antifúngico ideal

O que seria um antifúngico ideal?

Quando falamos de um fármaco ideal vocês já entendem que este fármaco não existe, mas
gostaríamos que o antifúngico ideal tivesse estas 4 características: (1) toxicidade baixa – o
que quase não é possível com antifúngico, tem-se problemas sérios de toxicidade; (2) vias de
administração mais variadas possíveis – dependendo do tipo de infecção que você quer
tratar, isto também pode ser um problema já que para alguns antifúngicos vocês vão ver não
tem uma absorção boa na via TGI, por isso vocês têm via de administração parenteral ou
tópica e não via oral; (3) espectro de ação alto – o que a gente até consegue em alguns
antifúngicos, mas existem outros que são extremamente específicos para poucos tipos de
fungos, então eles acabam não tendo muita utilidade geral; (4) penetração tecidual grande –
em especial para liquor e osso já que são estes tecidos que são tecidos de mais difícil acesso,
embora ossos não sejam mais frequentes de infecções fungicas, tem-se casos de meningites
importantes.
Com relação a membrana a gente tem 3 classes maiores que são as classes que vamos
abordar por mais tempo durante a aula incluindo os Poliênicos como a flucitocina B os Azóis
que são a principal classe de antifúngicos que vão impedir a síntese do ergosterol e a
Terbinafina e a Naftidina a que também impedem a síntese do ergosterol, mas por outro
porto da rota sintética a Anfotericina e os Poliênicos tem ação direta sobre o ergosterol. Os
mais importantes são os que estão em roxo.

❖ Componentes Básicos dos fungos

Isto aqui é um resumo da estrutura fúngica e algumas coisas que vocês devem lembrar,
principalmente pensando na ação dos fármacos que vamos comentar. A gente tem fungo
com anel de DNA por conta disso a gente ao contrário dos fármacos antibacterianos e
antivirais a gente não vai ter fármacos de ação no material genético já que a semelhança com
os humanos é bastante grande, tem-se somente um fármaco que na verdade não é nem uma
classe é um fármaco que age no material genético, a gente tem um fármaco que atua em
produtos fúngicos que tem certa diferença estrutural com os humanos, por isso existe um
certo grau de seletividade, mas estes fármacos de longe não são os mais importantes. Vocês Vamos falar de dois fármacos mais isolados que são mais de interesse histórico, 4 classes de
devem lembrar que na estrutura fúngica temos uma parede celular o que a gente já não tem fármacos sendo que 3 classes são de membranas.
em humanos sendo que neste aspecto a gente tem fármacos das classes das equinocandinas
que atuam por impedir a formação direta de campos que são importantes para a síntese ❖ Antifúngicos com ação genética
dessa parede fúngica. E a maior parte dos antifúngicos que são usados atuam em membrana
celular. A membrana celular é basicamente idêntica a de ser humano exceto pelo fato de que
ao invés de ter colesterol dissolvido em membrana ela tem ergosterol. Então ergosterol é um ✓ Flucitosina
análogo do colesterol já confere uma diferença estrutural suficiente para vc usar está
Começando com a Flucitosina que é um fármaco que a gente quase considera que é de
substancia como alvo e ter um certo grau de seletividade quando comparado com humanos.
interesse histórico e que ainda pode ser usado em algumas situações, em especial em
associação em quadros mais graves. A Flucitocina é um pró-fármaco, isto quer dizer que ela
é administrada na sua forma inativa e que ela precisa ser ativada para ter seu efeito e ela tem
grau relativamente grande de seletividade, pois ela precisa passar por duas etapas que
exigem componentes fúngicos por isso você já não tem esta ativação tão frequente nas
células do hospedeiro. Tem-se inicialmente Flucitocina entrando no fungo por permeases que
são específicas desses organismos então com essa a flucitocina não entra facilmente em
células humanas que aumenta a seletividade. Depois disso a flucitocina precisa passar por
uma ativação com uma isoforma de enzima presente no fungo, então mesmo que um pouco
de flucitocina consiga entrar em células humanas ela não vai ser ativada em quantidades
muito grande, por isso os efeitos indesejáveis não são tão evidentes. Depois que a flucitocina
foi ativada, pela Citocina desaminase, esta que está com asterisco laranja, ela vai impedir a
ação da enzima Timidilato sintetase, que é responsável por sintetizar a tinidina em tinitilato
que é justamente o T que vai compor o DNA. Você não tendo a síntese da tinidina você vai
ter um prejuízo na replicação de DNA e consequentemente uma redução na reprodução. Por
conta da redução de replicação o fármaco é considerado diestático ou seja ele permite a
quebra da proliferação fúngica e com a resposta imune tem mais tempo para exercer seu
efeito, como você desse um respiro para o organismo para combater aquela infecção.
❖ Antifúngico com ação mitótica
Temos estes fármacos sendo bastante efetivo em leveduras em especial pois elas tem uma
taxa de proliferação bastante grande, então isto é bastante interessante em casos de
meningite em especial por triptococos que são fungos leveduriforme e , além disso como
✓ Griseofulvina
estrutura da flucitocina é muito simples ela tem uma distribuição ampla incluindo o SNC,
olhos que também são alvos frequentes de micoses incluindo um tratamento bastante difícil Passando para o próximo antifúngico que case exclusivamente tem função histórico hoje em
e também outros locais de regiões sistêmicas incluindo os ossos. Por conta desses dois fatores dia temos a Griseofulvina que foi um dos primeiros inseridos no mercado em 1950, ela era
a flucitocina ainda é bastante utilizada para candidíase e criptococose, justamente pelo fato muito usada para vários tipos de micoses, hoje em dia nem tanto. Ela é originada de uma
de se acumularem nesses locais e serem muito ativos para leveduras. espécie de uma espécie de fungo que produz a griseofulvina como um próprio antifúngico
para evitar a proliferação de outros fungos como forma de uma dominância naquele
Uma coisa interessante é que existem associações inteligentes e burras quando a gente fala ambiente. Ela foi extraída e isolada e ela tem uma afinidade grande por microtúbulos, então
de antifúngicos. Uma associação inteligente, eu quero que vocês lembrem disso, é associar basicamente o que ela faz é se ligar aos componentes do microtubulares e impedir a
flucitosina com poliêmicos que incluem a futricina B e a nistatina e eles vão atuar basicamente polimerização deles e com isso evitar toda aquela formação do fuso mitótico necessário para
criando canais na membrana fungica, então como a flucitocina precisa passar por canais para a mitose. Por conta disso, já que vai impedir a mitose, você também vai ter um efeito
entrar nas células fungicas, se você usa um fármaco que aumenta a frequência desse canais fungiestático, já que o fungo é um organismo vivo, porém na sua forma inativa, sem conseguir
você aumenta a absorção desse fármaco. se reproduzir.
Os problemas em geral não são muito grandes, a gente tem transtorno do TGI, em especial Temos uma absorção oral desse fármaco, tanto que ele ainda pode ser usado por via oral,
porque a mucosa do TGI está em constante proliferação, então aquela pequena quantidade ele era muito mais utilizado antigamente quando não tinha outras opções e ele tem uma
da flucitosina que conseguir entrar em células humanas e ser ativada ela pode ser um impacto característica interessante pelo fato de ele se acumular na pele. A gente fala que ele tem este
na proliferação de células humanas e por conta disso o sistema hematopoiético é um alvo
efeito queratinofílico e por isso ele ainda tem um uso específico para tratar alguns tipos de
importante, já que ele está em proliferação constante. micoses superficiais. Em geral quando você tem micoses superficiais em que o médico opta
por usar um fármaco sistêmico, ele usa um fármaco sistêmico em geral o anazol mas ele pode
associar a um tópico como a griseofulvina que apresenta várias formas de solução para ser
passado na pele, unha etc.
Um problema da griseofulvina é que ela tem um baixo espectro antifúngico, eu chamo a
atenção para isso porque a indústria farmacêutica nem sempre é honesta, não ocorre sempre
em fármacos em humanos, mas como o controle em fármacos veterinários é mais leve temos
situações em diz que a suspenção de griseofulvina é vista como um antifúngico de amplo
espectro e tudo mais sendo que isto claramente não é verdade, mas existe o fato que os
fármacos para o uso veterinário sempre estarem a alguns degraus abaixo dos fármacos que
são usados para humanos, então em geral temos fármacos que já pararam de serem usados
em humanos e ainda sendo usados por veterinários, então pode ser que para a situação
veterinária, eu não vou mentir para vocês eu não tenho muita noção de como é o uso desses
fármacos, mas pode ser que para a realidade veterinária esses fármacos seja de amplo
espectro na atuação deles.
Outro problema da griseofulvina é o fato dela causar a indução de enzimas hepáticas abrindo
brecha para interações medicamentosas já que induzidas essas enzimas você tem uma
indução na concentração de outros fármacos e consequentemente reduzindo a eficácia
desses outros fármacos.
❖ Antifúngico com ação na Membrana
✓ Alvos relacionados ao Ergosterol
Passando agora para os antifúngicos de ação na membrana que são os principais que vamos
estudar hoje eu trouxe aqui imagens do Lenninger mostrando a rota sintética do ergosterol,
porque basicamente as três classes que vamos falar de fármacos relacionados a membranas
fungicas tem o ergosterol como alvo ou como aspecto importante na ação do fármaco então
vocês devem lembrar que isso ocorre tanto em humanos quanto em fungos, a gente tem o
na cascata vocês já viram que alguns fármacos atuam nessa enzima aqui as estatinas elas são
usadas justamente para reduzir o colesterol, impedindo a formação de esqualeno e
consequentemente la na frente a formação do colesterol, sendo que o esqualeno é um
substrato para a rota sintética do colesterol e também de outros hormônios, sendo uma
estrutura parecida com os hormônios sexuais. A partir do esqualeno a gente tem a formação
de intermediários epóxicos do esqualeno sendo que , dependendo do tipo de organismo, uma
estrutura parecida com o colesterol vai ser formada. Em humanos vamos ter o esqualeno
dando origem ao colesterol, em fungos, por conta da presença de enzimas especificas não
presentes em humanos vamos ter uma conversão do esqualeno em ergosterol, enquanto
existem outras formas específicas dessa substância.
Percebam que o colesterol é muito parecido com o colesterol, embora eles sejam diferentes existe também os fármacos inibidores da esqualeno-epoxidase, uma enzima um pouco
estruturalmente essa diferença não é uma coisa gritante, então vocês devem imaginar que anterior da Rota sintética. Ela vai impedir a ação do escaleno , consequentemente,
os fármacos que sejam altamente seletivos para a rota do ergosterol ele ainda vai ter uma impedindo a produção tanto de Lanosterol quanto do ergosterol, o efeito final é muito
série de problemas de falta de seletividade, isto é um fato quando a gente considera essas parecido que comentei antes. Eu tenho uma pergunta: se as estatinas inibem a enzima HMG-
fármacos relacionados a membrana. CoA, que é basicamente a enzima inicial da síntese de colesterol e do ergosterol, as estatinas
são anti fúngicas? Sim, elas são; inclusive existem vários trabalhos mostrando que várias
Os fármacos que vamos comentar eles têm basicamente três mecanismos, os macroídeos
estatinas presentes no mercado podem ser uma opção como antifúngico, mas claro que elas
poliênicos, incluindo a anfotericina B, eles não vão alterar a síntese do ergosterol, mas eles terão um efeito muito mais Evidente em células humanas do que células fúngicas, por isso
vão usar o ergosterol como alvo farmacológico, ou seja, ele vão se ligar ao ergosterol que já preferencialmente são utilizado fármacos que atuam Mais especificamente na rota sintética
está quebrando, as outras duas classes são os azóis que vão impedir a formação do ergosterol
presente nos fungos.
e vão inibir esta enzima aqui que converte o lanosterol em ergosterol, chamo a atenção pelo
fato desta enzima ser uma enzima do Citocromo P450 então vocês já conseguem ter uma
idéia que o fármaco que iniba essa enzima vai ter efeito significativos no metabolismo de
outros fármacos porque isoformas parecidas dessa enzimas estão presentes no citocormo,
então automaticamente você vai inibir e inibindo essas enzimas você tem um aumento na
concentração de outros fármacos p que é um problema grande de interação (25:22)

Nº 9

✓ Macrolídeos Poliênicos

Começando então pelos poliênicos, chamados de Macrolídeos Poliênicos, são conhecidos por
ter uma estrutura extremamente complexa. Entre esses fármacos a mais conhecida é a
Anfotericina B, usada tanto para alguns fungos quanto protozoários, como por exemplo o
tratamento de leishmaniose pode ser feito com anfotericina B. A Nistatina é uma
representante dessa classe, ela só apresenta algumas diferenças estruturais com a
anfotericina, porque ela tem hidroxila nesses pontos que eu coloquei asterisco, então ela é
basicamente a mesma estrutura com perfil farmacocinético diferente. Basicamente o
macrolídeo que deu origem a esta classe foi a Candicidina, não é mais usada atualmente,
mas tem uma origem natural produzida por fungos Streptomyces spp. com objetivo de
impedir o crescimento de outros fungos. Ação desse fármaco é exatamente aumentar
afinidade do ergosterol, ocorre da seguinte forma: percebam a estrutura da anfotericina B,
a gente tem uma porção claramente hidrofílica pela grande quantidade de hidroxilas e
oxigênio, isso confere uma afinidade muito grande por água, e em contrapartida tem uma
porção extremamente hidrofóbica devido a presença de duplas ligações, consequentemente
isso confere uma propriedade lipofílica que é bastante importante quando a gente considera
membranas celulares, justamente porque quando a gente considera essa estrutura de
característica anfipática ela consegue ter uma inserção quase perfeita na membrana fúngica.
Existe uma interação bastante forte da Porção hidrofóbica com o ergosterol, então ela ancora
na membrana por meio do ergosterol se posicionando dessa maneira aqui na figura, na qual
a porção hidrofóbica fica voltada para membrana e a porção hidrofílica acaba formando um
poro de passagem de ions, e isso é bastante interessante justamente porque por esse poro
pode haver a saída de aminoácidos, de glicose e de íons que são importante para o
funcionamento fúngico, com isso temos o efeito fungicida. Dependendo da dose pode haver
efeito fungistático se for suficiente para causar morte celular, mas em geral o efeito é
fungicida, por isso os macrolídeos são padrão-ouro no tratamento de infecções fúngicas,
sobretudo naquelas disseminadas que são de difícil tratamento.
Então basicamente o mecanismo de ação é este, ocorre uma perda de íons e aminoácidos
intracelulares. Aqui na imagem temos uma visão mais próxima para vocês entenderem
mecanismo de ação, os esteroides de membrana no caso aqui o ergosterol ele vai ter
interação Direta com o poliênico com a sua porção hidrofóbica isso acontece em vários locais,
sendo que as porções hidrofílicas não vão ter tendência em interagir com a própria
membrana, então elas acabam interagindo entre si delimitando um poro central de passagem
de íons, essa passagem não é necessariamente apenas do intra para extracelular, mas
também o contrário. Além disso, na estrutura, esta porção amina aqui na ponta é importante
porque os esteroides tbm têm uma hidroxila na extremidade, permitindo a interação entre
as duas moléculas promovendo uma inserção adequada na membrana.
Quanto à toxicidade dos macrolídeos, eu trouxe aqui a estrutura do colesterol e a estrutura
do ergosterol para vocês perceberem basicamente que são a mesma coisa ,com exceção
desta dupla ligação do ergosterol e esta presença de um carbono a mais. Então o ergosterol
um pouco mais lipofílico que o colesterol, embora estrutura básica é a mesma; por conta
disso mesmo que os macrolídeos tem uma afinidade maior pelo ergosterol e
necessariamente eles vão se relacionar com o colesterol, então esse mecanismo aqui pode
acontecer em células humanas. Os maiores problemas relacionados a este fármaco é
justamente essa falta de seletividade, ainda que a seletividade ergosterol é 500 vezes maior
do que pelo colesterol, mas dependendo da quantidade do fármaco que vc administra, o
tecido específico que esse fármaco atua pode haver uma ligação com o colesterol e o prejuízo
de células eucariotas humanas. Vocês devem imaginar que Este mecanismo com células
humanas abre um leque para uma série de efeitos indesejados totalmente variados, sendo
que eu trouxe aqui os principais, os mais simples e mais frequentes até os mais sérios, e em
geral São associados ao uso crônico e doses elevadas: calafrio, tremor, cefaleia e febre ocrrem
basicamente porque ao formar esses poros ocorre uma Resposta imune ativa com liberação
de TNF-Alfa e IL-1 que são os marcadores relacionados a esses tipos de sintomas. A
anfotericina B também causa aquela tempestade de citocinas que seria uma liberação maciça
de citocinas gerando respostas inespecíficas semelhante a uma gripe num quadro piorado.
Os problemas mais frequentes do uso da anfotericina B é a toxicidade renal em até 80% dos
pacientes, devido sua estrutura muito grande que tende a ficar ligada à proteínas plasmáticas
e ela é pouca excretada pela Via renal devido sua estrutura anfipática, ela chega no rim Se
liga ao colesterol formando poros em células renais, que são células que deveriam ter uma
seletividade na passagem de moléculas e íons durante a filtragem, isso faz com que ocorra
um desequilíbrio no processo de filtração renal, há uma falência da função renal que pode
ser irreversível dependendo da intensidade da dose e frequência de uso, e é justamente esse
efeito renal que vai causar o próximo efeito indesejado que é bastante frequente, que seria
uma alteração no conteúdo principalmente de Mg, K e outros íons devido esse efeito de
formação de poros. O desequilíbrio ácido-base pode ser evidente, e temos situações mais
sérias que não são tão frequentes assim como a diminuição da função hepática, anemia e
trombocitopenia, já que pode ter ação em precursores da linhagem vermelha e de plaquetas.
A anfotericina B é adm por via parenteral, essa adm endovenosa pode causar irritação
endotelial também pela possível formação de poros no endotélio. Como esses fármacos têm
estruturas complexas, acabam não conseguindo penetrar a BHE, não havendo sua presença
no LCR, a não ser que seja feita uma adm direta no liquor.
Com relação a cinética temos problemas com os dois principais fármacos desta classe, ele
não são absorvidos por via oral devido à pouca capacidade de atravessar membranas, por
isso o uso é quase que exclusivamente parenteral, porém existem preparações em
suspensão, sobretudo de Nistatina, que são adm via oral para tratar candidíase no TGI,
havendo uma ação local. Também as Nistatinas estão presentes em pomadas e cremes para
uso tópico sem risco de impacto sistêmico. Atualmente, as Nistatinas são restritas para esses
usos locais, já para o uso sistêmico é usado a Anfotericina B. Como eu havia dito, a
Anfotericina B tem uma relação grande com as proteínas plasmáticas devidos sua estrutura
complexa, especialmente devido a sua porção hidrofóbica, então não ocorre uma dissolução
muito fácil da Anfoterecina no plasma, isso faz com que as proteínas plasmáticas funcionem
como reservatório permanecendo por muito tempo no organismo, sendo uma potencial
fonte de toxicidade, além disso, devido sua adm endovenoso se houver uma toxicidade não
há o que fazer, tendo que esperar o efeito passar. Devido sua porção lipofílica, pode ser
acumulada em tecido adiposo, por isso a qtde de massa gordurosa do paciente pode ser
importante para antever a cinética do fármaco, e também pode atrapalhar sua excreção
renal. Atualmente o que é bastante feito é a adm da Anfotericina B na forma lipossomal e
não como fármaco isolado. Existe a Anfotericina adm como fármaco isolado dissolvida em
uma emulsão de veículo aquoso ou em meio gorduroso, que é a forma mais barata causando
mais problemas, pois está livre para se ligar; já a forma lipossomal temos essa estrutura que
chamamos de lipossomo (um a estrutura esférica com uma cavidade central delimitada por
uma bicamada lipídica), a bicamada lipídica desse lipossomo tem lipídeos de alta afinidade
pela Anfotericina, assim quando a anfotericina está presente em uma solução contendo esses
lipossomo ela se liga ao lipossomo formando poros, então quando é adm, por já estar ligada
no lipossomo, não se liga facilmente a outras estruturas do organismo, ela só vai se ligar a
outras estruturas se tiver mais afinidade do que o lipídeo presente no lipossoma, que no caso
só pode ser o ergosterol, isso faz com que essa forma seja de menor toxicidade. A forma
lipossomal é pouco utilizada devido seu alto custo, muitas vezes inviável.
✓ Alilamina e Benzilaminas
A próxima classe, embora esses fármacos tbm sejam de ação em membrana não têm
importância tão grande quantos os Poliênico e os Imidazóis, mas ainda são muito usados. A
gente não tem um nome específico para essa classe, mas a gente divide quimicamente em
Alilaminas e Benzilaminas, sendo que existem fármacos que são exemplos desses 2 subtipos.
O mecanismo de ação desses fármacos é a inibição da Esqualeno-epoxidase, inibindo a
formação do Lanosterol, um dos precursores da sintese de Ergosterol. Ao inibir essa enzima
ocorre 2 efeitos: a redução da produção de ergosterol, que por si só já tem efeito fungicida,
embora o principal efeito seja fungistático por impedir formação da membrana, mas um
efeito interessante é que ao inibir a sintese do ergosterol ocorre um acúmulo de esqualeno
que tem efeito tóxico.

Farmacocineticamente, os dois subtipos não tem grandes diferenças, exceto o fato das
Benzilaminas serem um pouco mais lipofílicas, tendendo a se acumular um pouco mais. Em
geral, todos esses fármacos são lipofílicos e queratinofílicos, por isso eles são bastante usados
para tratamento de micoses superficiais e oncomicoses. São bastante efetivos em fungos
filamentosos, oq reforça seu uso em micoses superficiais ja que a maioria dos fungos
causadores são filamentosos, não tendo, portanto, ação em Candidíase por ser causa por um
fungo leveduriforme. Tem efeitos indesejáveis que são bastante genéricos, então a gente
acaba considerando esses fármacos bastante seletivos e bastante seguros. O uso deles
atualmente é quase exclusivo da forma tópica, como solução de spray e esmaltes, mas tbm
tem a opção sistêmica por via oral Que não é tão comum, pois é preferível os azólicos.
✓ Imidazois e Triazois (“Azólicos”)
Chegando então na classe mais importante de antifúngicos, que inclusive é a que tem mais
representantes. Chamamos genericamente de Azólicos, Representado pelos Imidazóis e os
Triazóis, que não têm diferenças apenas química sem repercussões. Os imidazóis tem 2
nitrogénios e os Triazóis tem 3 nitrogênios no anel imidazol. Temos vários exemplares, dentre
os imidazóis que são mais os mais antigos tem o Cetoconazol, miconazol e clotrimazol, já os
Triazóis são mais novos, como o Fluconazol, Itraconazol e Variconazol. O mecanismo de ação
desses fármacos é inibir a enzima Ianosina-14a-desmetilase que converte com o Lanosterol
em Ergosterol, percebam que a ação dela é mais adiante que os fármacos anteriores, isso
significa que eles não terão aquele efeito de acumular esqualeno responsável por causar
toxicidade, e além disso acaba sendo mais específico por atuar na última etapa sintética, sem
impacto na rota sintética do colesterol ou de hormônios sexuais. Por reduzir a sintese de
ergosterol, o efeito é fundamentalmente fungistático, podendo se tornar fungicida
dependendo da dose, associação a outros fármacos e do tipo do fungo. Lembrando que essa
enzima inibida é uma isoforma de uma CYP450, podendo ter um impacto importante na
farmacocinética.
Algumas características básicas de todos os azólicos, por reduzir a sintese de ergosterol para
a membrana ocorro uma alteração na fluidez da membrana que prejudica o processo de
replicação e mitoses. Essa alteração de membrana tbm impede o brotamento no caso de
leveduras, uma vez que a membrana está mais rígida, lembrando que geralmente no
brotamento de leveduras ocorre a formação de pseudohifas, que são formas invasivas, logo
é um efeito bastante interessante inibir o brotamento.
[n10]
Uma vantagem dos azóis quando comparada aos demais que a gente falou, são as várias
formas de administração. Nós temos formas orais, tópicas, parenterais, é possível tratar
praticamente todo tipo de infecção fúngica com fármaco azol. E eles são efetivos em várias
infecções sistêmicas, que geralmente são mais difíceis de tratar com os fármacos que
comentamos antes, exceto os poliênicos. Para tratar uma infecção sistêmica normalmente
usamos os azóis ou os poliênicos, dependendo da situação.
A gente tem algumas diferença cinéticas com relação a esses fármacos. De acordo com essas
diferenças, eles podem ter uso preferencial para algumas situações, por exemplo, o
fluconazol, ele tem uma alta solubilidade em água, uma absorção alta e uma capacidade
muito grande de chegar até o liquor, por isso ele é usado preferencialmente para tratar
meningites fúngicas, ele acaba sendo o fármaco de escolha para isso. A gente tem outras
opções de fármacos menos solúveis em água, como o posaconazol, e que por isso tem o
tempo de meia vida muito maior, que pode aumentar a facilidade de um tratamento a longo
prazo já que o paciente não precisa tomar o fármaco várias vezes ao dia.
Com relação ao espectro de ação, a gente considera claramente os azóis como fármacos de
amplo espectro. Eu trouxe aqui alguns exemplos, temos vários fungos que são bastante
frequentes em patologias humanas sendo altamente sensíveis aos azólicos, alguns que tem
uma sensibilidade intermediária e poucos fungos que são basicamente resistentes. Entre
esses fungos resistentes, além dessa espécie de Cândida aqui, Candida auris também está
nessa lista dos fungos que são mais resistentes. Justamente por este amplo espectro de ação,
é muito comum que os azólicos sejam a primeira escolha, de fato, pela comodidade, custo
muito mais baixo que a anfeterisina, embora ela seja o padrão ouro de tratamento, a primeira
escolha acaba sendo os azólicos. Até porque o perfil de toxicidade é muito mais sutil quando
comparado a anfeterisina.
Problemas dos azólicos e veremos que tem vários:
O primeiro deles que eu já chamei atenção é o fato do mecanismo de ação ser relacionado
a uma isoforma da citocromo p450. Essa citocromo p da família 3A está presente em
humanos e é muito parecida com a enzima do ergosterol 14alfadesmetilase, que é a enzima
fúngica, por isso ao usar um fármaco azólico você necessariamente inibe a ação dessa
enzima. Essa isoforma da p450 é responsável pela metabolização desses fármacos aqui:
Então se a pessoa usa qualquer um destes antifúngicos, na verdade todos os azólicos inibem
em certo grau essa forma de enzima, além de outras que são possíveis, você
automaticamente vai ter um potencial de interação farmacocinética nesses fármacos aqui.
Eu chamo atenção para as situações que estão com asterisco vermelho, que são fármacos
que tem um potencial arriscado de interação cinética. Por exemplo, a digoxina, se você inibe
a enzima que degrada a digoxina, a concentração dela é aumentada, o que aumenta o risco
de toxicidade. Se olharmos os fármacos que estão em vermelho, são fármacos de risco
grande de toxicidade até de morte, em caso de concentração aumentada. Temos a fenitoína,
os benzodiazepínicos, opioides, alcaloides do ergot ( que são usados por exemplo para
enxaqueca), alguns anticonvulsivantes que são tóxicos por si só, a ciclosporina que é um
imunossupressor, que também inibe enzimas hepáticas. Quando se usa ciclosporina com
azól, pode-se causar um ciclo infinito de acumulação, em que o azól inibe a eliminação da
ciclosporina e ela aumenta e inibe a degradação de azól, que aumenta. Então vai haver uma
bola de neve com tendência de alteração no perfil cinético dos fármacos. Além disso, eu
trouxe em roxo fármacos que são usados em situações especiais, em geral paciente
imunossuprimido, ou que tem uma infecção viral crônica , que são pacientes mais suscetíveis
a terem micoses oportunistas. Então essas interações acabam sendo até mais esperadas,
por exemplo, fármacos antineoplásicos, paciente com câncer tende a ter uma
imunossupressão, então ele tende a ter micoses, é bastante frequente que ele possa estar
usando um antifúngico azólico junto com um antineoplásico, e pode ser fonte dessa
interação. A gente tem outras versões com epamirentes, que é um antiviral, então você pode
ter paciente HIV positivo com epamirentes e podem usar antifungico também e ter esse
problema.
Percebam que há muitas interações e isso é preocupante para pacientes que fazem
polifarmácia, como é o caso de pacientes imunossuprimidos ou pacientes mais susceptíveis
a infecções fúngicas. Isso aqui é outra tabela que quer dizer basicamente a mesma coisa.
Existe de acordo com aquelas possibilidades de interação uma série de contra indicações,
quase nunca são contraindicações absolutas, mas sempre deve ser pensado, trouxe aqui
alguns exemplos de novo, em casos de fármacos usados por pacientes em situações especiais,
temos anti virais usados para HIV, darunavir é usado inclusive para outras situações, outras
infecções virais, incluindo hepatite B e C. Temos imunosupressores, que são usados em várias
situações, incluindo transplante que acaba fazendo com que o uso de alguns azólicos seja
contraindicado. Nem sempre necessariamente teremos a contra indicação de todos, por
exemplo, com o uso do darunavir, deve-se evitar o itraconazol, os outros não são tão
arriscados assim. Então isso é importante saber, até para encontrar fármacos possíveis para
substituir em situações específicas. É claro que isso não será cobrado de vocês nesse
momento, mas na prática médica isso vai se tornar comum, em especial para quem for para
infectologia.
Trouxe uma parte da bula do itraconazol para vocês verem como isso é importante na
prática.
Em negrito, seja em preto ou em vermelho, estão todos os fármacos que estão citados nesse
trecho como potenciais alvos de interação. Em vermelho estão os fármacos que pacientes
que têm micoses sistêmicas tendem a usar com mais frequência, fármacos antineoplásicos,
imunosupressores, antivirais, percebam que a possibilidade de interação é muito grande.
Estou falando disso já tem uns 4 slides e é de fato muito importante. Tudo isso acontece
porque? Inibição de enzimas da p450. É indução? NÃO. É INIBIÇÃO (Vou cobrar isso na
prova!!).
Problemas gerais dos azólicos: aqui eu não estou separando imidazóis e triazóis, eu vou fazer garantir que todos os esporos se tornaram ativos e foram afetados pelo fármaco, nem sempre
isso depois porque o perfil é um pouco diferente. Qualquer um desses fármacos pode causar isso acontece. Não sei se vocês já viram alguém que fez tratamento para micose em unha, às
tudo isso aqui. Efeitos mais gerais, como náuseas, dor de cabeça, alterações no TGI, vezes a pessoa passa mais de um ano usando fármaco sistêmico, além de usar um fármaco
principalmente por conta da alteração na microbiota, você tem fungos que estão presentes tópico, dependendo do tipo de infecção é bastante complicado.
na microbiota e são importantes, ao usar esses fármacos você pode acabar com esses fungos
Passando agora para os principais representantes dos imidazólicos e triazólicos para reforçar
e aumentar a proliferação de algumas bactérias, além de algumas bactérias serem suscetíveis
a diferença de efeito indesejado entre eles que eu falei que existe.
aos efeitos dos azóis. Então você pode também limitar o crescimento ou até matar as
espécies de bactérias que estão presentes na microbiota. A gente tem uma redução na
produção de esteroides sexuais. Vocês lembram lá que a rota do mevalonato produzindo o
esqualeno é bastante parecida e é muito importante para síntese dos hormônios sexuais, já
que é basicamente com base no esqualeno que você forma toda a estrutura do esterol
importante para os hormônios. Então ao inibir a rota sintética do esqualeno você pode ter
um impacto na produção de esteroides sexuais. Em homens isso pode resultar em
ginecomastia ou feminização, exemplo perda de pelos é comum e especial em homens mais
velhos que usam azóis por muito tempo, tem uma perda de pelos na perna, em especial nas
extremidades é bastante comum. Em mulheres esse efeito não é tão pronunciado, Mas pode
acontecer. Além dos hormônios sexuais, esses fármacos podem ter impacto em outros
hormônios esteroides, como aqueles produzidos pela glândula supra-renal, incluindo
glicocorticoide, aldosterona, esteroides importantes tanto para o controle da pressão
arterial, quanto para (ñ deu pra entender) isso é importante também. Se tem uma redução
na produção desses hormônios posso ter alterações cardiovasculares ou alterações em
respostas imune inflamatórias. Claro que esses efeitos não são necessariamente negativos,
eles podem ser usados, por exemplo, por pessoas com câncer de próstata ou câncer de supra Os imidazólicos são os mais antigos e inclui basicamente esses três que eu coloquei aqui. Qual
renal, que tem uma hiper produção de hormônios, você pode usar azólicos na intenção de que é o problema deles quando comparado aos mais novos? O impacto deles na
dar uma segurada nesse aspecto. Quase como se fosse uma exploração de efeitos colaterais esteroidogênese é muito maior. Então o impacto na produção de hormônios sexual e adreno
dos azólicos. Outros problemas são hepatoxicidade, por uma sobrecarga hepática por conta cortical vai ser muito grande, aqueles efeitos feminilizantes em homem, efeito na PA e na
daquela alteração de mecanismos de metabolismos, acaba exigindo demais do fígado. imunidade vão ser muito mais claros, por isso até a maioria desses fármacos hoje em dia é
usado quase que só por via tópica e não sistêmica. Entre eles, o Cetoconazol foi o primeiro
Existem interações que aumentam a concentração dos azóis, não só os azóis aumentam a
azólico a ser usado e na época que ele chegou ao mercado a principal vantagem é que ele
concentração de outros fármacos, esse é o exemplo da ciclosporina que o professor citou, da
tinha uso oral, era o primeiro fármaco que podia ser usado por via oral e não tem muito efeito
bola de neve. E uma associação bastante burra de antifúngicos que ñ é tão rara de se ver
tóxico, é claro que esse efeito é relevante, mas na época não existia fármaco que fosse
assim é misturar azólicos com poliênicos, não faz o menor sentido. Porq? você usa o azólico
menos tóxico que isso. Então Cetoconazol pode ser usado por via sistêmica, existem
que é um fármaco que reduz a síntese do ergosterol e uso poliênico que é um fármaco que
comprimidos, embora todo mundo já deve ter visto cremes de cetoconazol, em especial para
precisa do ergosterol para ter sua ação. Lembrem daquele exemplo, associar poliênico com
candidíase vaginal, shampoo de cetoconazol para caspa, para tratamento de micoses
flucitocina é bom.
cutâneas e várias outras formas tópicas , uma desvantagem é que ele não chega ao sistema
Por fim esses fármacos são muito eficientes, então é comum que as pessoas os usem só nervoso central, mesmo sendo útil via oral não pode ser usado para meningite.
quando percebam que estão doentes, por conta disso existem muitas recidivas após o
Já o Miconazol e o clotrimazol são quase que exclusivamente usados na forma tópica e eles
tratamento, tanto por insuficiência na adesão ao tratamento, quanto pelo fato dos azólicos
são pouco efetivos em cabelo e unha. Então para essas situações de micose em cabelo e unha,
não terem ação em esporos, então às vezes você tem que usar o azólico muito tempo para
a gente ainda usa as alilaminas e as benzilaminas.
 ❖ Antifúngicos com ação na parede

Por fim a última classe: Equinocandinas, que são fármacos com ação específica na parede
celular do fungo. A primeira equinocandina foi isolada dessa espécie de aspergillus, a
equinocandina B, que é essa estrutura aqui.

Os triazólicos que são os mais novos têm um impacto menor na síntese daqueles hormônios
esteroides. Então vai ter um impacto menor nos hormônios sexuais, impacto cardiovascular
e da resposta imune, por isso eles são muito mais tolerados, em especial quando usados a
longo prazo. Quando você precisa usar um azól sistêmico a longo prazo automaticamente
eu vou pensar no triazólico, não num imidazólico. Por isso até a gente tem Itraconazol, o que
é talvez o principal triazolico sistêmico usado, pode ser usado inclusive para dermatófitos,
então é comum em paciente com uma onicomicose grave de difícil tratamento usar um
itraconazol associado com a alilamina na forma tópica direto na unha, acaba tendo o Essa estrutura foi usada como protótipo para fazer fármacos semi sintéticos. Então
benefício de usar fármacos com mecanismos diferentes. inicialmente isolava-se a equinocandina e fazia substituições químicas formando fármacos
novos. Hj em dia isso já é feito por (não deu para entender) ,você consegue colocar genes em
O itraconazol pode ser usado por via oral ou parenteral, essa última é basicamente restrita
bactérias que vão produzir protótipos de equinocandinas para você seguir a rota sintética e
ao hospital, não se tem um uso caseiro desse tipo de formulação. Ele também não chega ao
fazer fármacos novos. Existe a possibilidade também de sintetizar clinicamente o protótipo,
sistema nervoso central o que é um problema, para contornar esse problema chegou o
mas como a estrutura é muito complexa, em geral o uso disso é muito caro. Atualmente não
Fluconazol. A gente tem formas do pró-farmaco ravuconazol que é convertido ao fluconazol,
se usa equinocandina B, ela é basicamente um protótipo dos outros fármacos, mas temos 3
que tem uma vantagem de penetrar em locais de difícil acesso incluindo SNC e olhos. Por
opções atuais: Caspofungina, Micafungina, Anidulafungina, todos eles têm essa estrutura
conta disso é bastante usado para fins oftálmicos e para meningites, em especial aquelas
parecida, temos anel extremamente complexo bastante hidrofílico e uma porção que é
causadas por candida ou triptococos. E a gente tem o Voriconazol/posaconazol que são os
variável entre os fármacos que pode ser mais ou menos lipofílica.
triazólios mais novos, têm espectro de ação maior, alta potência, são basicamente restritos
a quadros sérios e invasivos, não veremos pessoas usando isso em condições domiciliares de A parede dos fungos é composta por substâncias diferentes, além dos filamentos de quitina
forma alguma. Pelo menos não atualmente. que podem estar presentes na parede celular, a gente tem a produção e a presença de
glicoproteinas em quantidade bastante substancial compondo essa parede. Entre essas
glicoproteinas, eu chamo a atenção para a β-1,3-glicano que é o principal componente da
parede fúngica, além da actina. Juntos a actina e o β-1,3-glicano formam quase 100% da
parede. A ideia das equinocandinas é justamente inibir a enzima que forma e sintetiza a β-
1,3-glicano que seria a β-1,3-glicano sintase, quando vc impede a formação dessa
glicoproteina, você desestrutura a parede celular e consequentemente deixa o fungo mais
susceptível para a resposta imune. Além disso, essa desestruturação da parede pode ser tão
grande, a ponto da integridade fúngica ser completamente perdida, tem um efeito fungicida
por si só, não necessariamente só fungiestático. Para alguns fungos, caso do aspergillus, ela
pode ter efeito só fungiestático, isso vai depender da quantidade de parede celular que cada
espécie de fungo tem.

Em geral as equinocandinas são usadas em associações, em pacientes com infecções sérias

que não respondem a um fármaco isoladamente, a absorção oral é quase nula, por isso o uso
tem q ser parenteral.

Entre os efeitos indesejados temos hepatoxocidade, que é um efeito relativamente genérico.

Não existem problemas muito mais sérios que isso, até porque o alvo de ação das
equinocandinas é extremamente especifico para fungo.

Só p/ lembrar o que é uma inibição não competitivo: O que seria competitivo? Seria competir
pelo substrato da enzima. Não competitivo atua em outro sítio da enzima, não tem haver
com o sítio ativo, mas impede ação dessa enzima.

Nos próximos slides há resumos para olharmos depois, não será cobrado, é só pra
curiosidade. Os principais tipos de infecções e os fármacos que são usados em geral, algumas
condições mais ou menos comuns dos fármacos que são usados.

Um exemplo de novidade em antifúngico, que ainda não é palpável, mas talvez daqui a uns
5, 10 anos surjam fármacos dessa classe, que seriam fármacos que estão sendo estudados
para bloquear adesinas presentes na superfície do fungo. Se você conseguisse criar fármacos
que seletivamente inibem a ação dessas adesinas, você impede que o fungo faça adesão nas
superfícies, sejam elas humanas ou inanimadas e como não deixa que o fungo faça essa
adesão, impede-se que ele se prolifere e infeste aquele local. Então isso é interessante
porque o inibidor de adesina atuaria como um redutor da virulência do fungo e poderia ser
usado inclusive para prevenção de infecções não necessariamente só para o tratamento. Há
tabelas no final para darmos uma olhada, e no final há um resumo de praticamente toda aula
(tentei colocá-lo aqui mas ficou ruim de ler, slide 55).