O potencial da terapia bacteriófaga no tratamento de infecções respiratórias pediátricas

Resumo

A iminente crise de resistência a antibióticos está forçando os médicos a considerar

abordagens alternativas para o tratamento de infecções bacterianas. À medida que a janela de
uso dos agentes antimicrobianos atuais se torna cada vez mais estreita, consideramos se olhar
para trás agora é o caminho a seguir. Conceitualmente, a fagoterapia é simples e específica;
um tratamento direcionado para controlar o supercrescimento bacteriano. Neste artigo,
discutimos o bacteriófago e seu uso potencial em terapias futuras.

INTRODUÇÃO

“Insanidade é fazer sempre a mesma coisa, mas esperar resultados diferentes.” – Rita Mae
Brown, 1983.

Na medicina respiratória pediátrica, particularmente em pacientes com fibrose cística (FC), o

surgimento de infecções bacterianas multirresistentes (MDR) aumenta a duração das
internações hospitalares e afeta significativamente a morbidade e mortalidade dos pacientes
[1,2].

As infecções multirresistentes geralmente requerem combinações de agentes antimicrobianos

cada vez mais tóxicos. A intolerância do paciente aos perfis de efeitos colaterais desses
esquemas de tratamento costuma ser o principal fator associado ao insucesso do tratamento.
Além disso, as estratégias de tratamento atuais para alguns organismos multirresistentes
apresentam resultados mistos. Muitas vezes usamos diretrizes de antibióticos com base em
evidências reunidas há 30 anos, com uma preocupante falta de escrutínio das mudanças na
taxonomia bacteriana.

Quando a erradicação intensa falha, aceitamos colonização, exacerbação respiratória

frequente e declínio da função pulmonar como a norma para esse grupo de pacientes [3,4].

Microbiologicamente, as infecções refletem um ambiente polimicrobiano com um número

limitado de gêneros e espécies tornando-se dominantes, geralmente aqueles considerados
o(s) principal(is) patógeno(s). Entendemos pouco sobre as populações complexas, interações
entre diferentes espécies de bactérias, fungos e vírus e como a interrupção da população afeta
a comunidade em geral e o paciente [5,6]. No entanto, nossa resposta é usar agentes
antibacterianos derivados/modificados farmacologicamente com amplo espectro de atividade,
não apenas visando a cepa dominante desonesta, mas essencialmente limpando a
comunidade comensal dentro do pulmão (e intestino) ao mesmo tempo. Uma redução na
diversidade do microbioma tem efeitos prejudiciais significativos na gravidade e frequência das
exacerbações respiratórias e maior risco de morbidade/mortalidade [7].

A combinação dos efeitos colaterais muitas vezes intoleráveis dos regimes antibióticos atuais,
a resistência aos antibióticos e os efeitos adversos mal compreendidos dos agentes
antimicrobianos de amplo espectro na microbiota comensal significa que há uma necessidade
urgente de uma nova abordagem para o tratamento de infecções respiratórias pediátricas
multirresistentes. Bacteriófagos, geralmente conhecidos como fagos, são uma alternativa
antimicrobiana que combina um perfil promissor de efeitos colaterais com a capacidade de
atingir espécies bacterianas específicas, ou mesmo cepas [8,9]. Em relação aos antibióticos, os
fagos são antimicrobianos "inteligentes" que oferecem aos médicos uma oportunidade sem
precedentes de abordar com precisão as espécies patogênicas [9]. O conceito de usar
bacteriófagos para tratar infecções bacterianas, conhecido como terapia fágica, foi discutido
há mais de 100 anos [10,11]. Embora usada no início do século 20 [12], a terapia fágica
declinou drasticamente após a descoberta da penicilina [13] e a produção em massa de
antibióticos, mas o aumento da resistência aos antibióticos está gerando um interesse
renovado.

O QUE SÃO BACTERIÓFAGOS?

Bacteriófagos são onipresentes “vírus bacterianos” presentes em grande número em todos os

ecossistemas conhecidos [14]. A maioria dos bacteriófagos descritos pertence à ordem
Caudovirales (bacteriófagos com cauda) e são divididos em três famílias: Myoviridae com
longas caudas contráteis, Siphoviridae com longas caudas não contráteis e Podoviridae com
caudas curtas não contráteis. Eles compartilham uma estrutura comum de "cabeça" do
capsídeo icosaédrico que contém DNA linear de fita dupla e uma parte "cauda" caudal com
estruturas para adesão bacteriana [15].

Na natureza, existem dois ciclos distintos de replicação de fagos (Fig. 1). A replicação do fago
lítico leva aproximadamente 30 a 60 minutos e resulta na morte da célula bacteriana
hospedeira. Em contraste, os fagos temperados (lisogênicos) integram-se ao DNA da célula
bacteriana hospedeira, onde são conhecidos como profagos e são replicados passivamente
durante a divisão celular bacteriana. Em resposta a vários fatores, um profago pode ser
induzido a se separar do DNA do hospedeiro e entrar no ciclo de replicação lítica. Os fagos
temperados, portanto, têm potencial significativo para transferir genes entre hospedeiros
bacterianos, até mesmo aumentar a virulência em alguns casos [16] e, portanto, são menos
úteis terapeuticamente. O equilíbrio dos tipos de fagos em sistemas naturais, como ambientes
aquáticos, solo ou hospedeiro humano, é um fator importante no controle e evolução da
população bacteriana ambiental [17].

USO MÉDICO HISTÓRICO DE BACTERIÓFAGO

No início do século 20, “lises bacterianas filtráveis e transmissíveis” foram co-identificadas por
Felix d'Herelle e Frederick Twort [10,11]. O termo "bacteriófago" foi proposto por d'Herelle e
significa literalmente "comedor de bactérias". Esses "agentes filtráveis" foram rapidamente
identificados como possíveis tratamentos para infecções bacterianas, como cólera e disenteria
[18]. As décadas de 1920 e 30 viram o uso extensivo de fagos para o tratamento de infecções
bacterianas, conhecido como terapia fágica, no oeste geopolítico, leste e América Latina.
Algumas das primeiras preparações de fagos produzidas comercialmente foram feitas no
laboratório de D'Herelle em Paris e comercializadas por uma empresa que mais tarde se
tornaria a conhecida marca francesa L'Oreal [20]. No entanto, houve preocupações crescentes
sobre a eficácia da terapia fágica. Como o fago infecta as bactérias de uma maneira específica
da espécie (e às vezes até da cepa), a avaliação in vitro da atividade do fago contra uma
bactéria alvo é necessária para orientar a seleção do fago. Ironicamente, o excesso de
entusiasmo na eficácia do fago resultou no uso imprudente do fago não apropriado para o
patógeno, criando dúvidas sobre a eficácia. Também havia preocupações sobre a natureza do
fago; as partículas de fago não foram observadas por microscopia eletrônica até 1939, duas
décadas depois de terem sido identificadas pela primeira vez, e também houve desafios de
fabricação [21]. Juntos, esses fatores levaram a um declínio no interesse pela fagoterapia, que
foi acelerado pela produção em massa de antibióticos, que eram mais fáceis de fabricar,
comercializar e usar.

Nas últimas duas décadas, os fagos ressurgiram como possíveis agentes para combater o
aumento de bactérias multirresistentes e a falta de novos agentes antimicrobianos
desenvolvidos pela indústria farmacêutica [22]. O Instituto Nacional de Alergia e Doenças
Infecciosas dos EUA citou os fagos como agentes-chave na luta contra as infecções MDR. Em
2016, a Revisão sobre Resistência Antimicrobiana (AMR) previu que globalmente 10 milhões
de mortes serão atribuíveis à RAM a cada ano e destacou a importância de estratégias
antimicrobianas alternativas, incluindo terapia fágica [23]. Atualmente, estima-se que o custo
da RAM apenas nos Estados Unidos seja de US$ 55 bilhões [24].

BACTERIÓFAGO COMO AGENTE TERAPÊUTICO

Os fagos de ocorrência natural têm várias vantagens sobre os antibióticos convencionais

(Tabela 1), incluindo baixa toxicidade inerente, adequação para pacientes alérgicos a
antibióticos e a capacidade de alguns fagos de degradar biofilmes, as matrizes de
polissacarídeos produzidas por certas bactérias que normalmente estão subjacentes à infecção
recalcitrante [25] . Além disso, os fagos atuam independentemente da resistência a
antibióticos e algumas combinações de antibióticos/fagos podem ter um efeito antimicrobiano
sinérgico [26]. O fago também exibe autodosagem, onde o número de fagos aumenta ou
diminui em relação ao número de hospedeiros bacterianos; quando nenhuma bactéria
hospedeira permanece, nenhum fago permanece [27]. Os fagos também se replicam e,
portanto, podem evoluir mais rapidamente do que as bactérias, virando a mesa
antimicrobiana onde estamos tão acostumados a ver as bactérias evoluírem mais do que os
antibióticos quimioterápicos. Dado o alto nível de especificidade do hospedeiro fago, o dano
colateral a outros gêneros/espécies bacterianas também é limitado, deixando o microbioma
mais amplo intacto [28].

Embora seja uma vantagem em muitos aspectos, a estreita gama de hospedeiros de muitos
fagos significa que podem ser necessários coquetéis de fagos [29].

Esses coquetéis requerem uma composição cuidadosa e a segurança e eficácia dessas

preparações precisam ser verificadas. Merabishvili et al. descrevem o projeto de coquetéis sob
medida de fagos líticos que foram especialmente avaliados quanto à estabilidade,
pirogenicidade, esterilidade, citotoxicidade e atividade antibacteriana específica contra as
bactérias alvo.

Análises genéticas também foram usadas para confirmar a natureza lítica do fago, a ausência
de fago lisogênico e a ausência de codificação de toxinas ou genes de resistência a antibióticos
que poderiam ser introduzidos em bactérias patogênicas ou comensais [30].

Outra vantagem da terapia fágica é que, em geral, o tempo de atraso desde a descoberta do
fago até o uso terapêutico pode ser medido em semanas e dezenas de milhares de libras, em
relação aos anos e milhões de libras necessários para um único antibiótico. Isso também
significa que, em relação ao desenvolvimento de antibióticos, o desenvolvimento de fagos
terapêuticos é mais sustentável e tem menor impacto ambiental. Além disso, ao contrário dos
antibióticos, há pouca preocupação com a liberação de fagos de ocorrência natural usados
para terapia no meio ambiente [31].
A interação entre o fago e o sistema imunológico também requer consideração. Uma revisão
aprofundada deste tópico foi recentemente publicada em outro lugar [32]. Os seres humanos
existem e evoluíram em contato constante com fagos. Portanto, não é surpreendente que os
fagos pareçam ser notavelmente bem tolerados imunologicamente. Estudos de viroma
identificaram alta abundância de fagos em locais imunologicamente privilegiados, incluindo o
líquido cefalorraquidiano (LCR), sem consequência inflamatória óbvia e tolerabilidade
aparente [33]. O fago pode provocar uma resposta imune humoral. Por exemplo, a
administração intravenosa do fago PhiX174 tem sido usada para avaliar as respostas imunes
humorais de pacientes com imunodeficiência [34]. A exposição natural ao fago ambiental é
responsável pela presença de anticorpos anti-fago em voluntários saudáveis [35,36]. Do ponto
de vista do uso terapêutico, os anticorpos antifagos podem interferir no tratamento, como
recentemente observado em um paciente com bronquiectasia e infecção refratária por M.
abscessus [37]. No entanto, também há evidências sugerindo que altos títulos de anticorpos
antifagos não resultam em um resultado terapêutico insatisfatório [35]. A influência dos
anticorpos anti-fago no resultado da terapia fágica provavelmente refletirá uma combinação
de fatores, incluindo a imunogenicidade do(s) fago(s), via de administração e esquema de
dosagem [38].

A farmacologia dos fagos foi recentemente revisada em outro lugar [39]. Após a administração
intravenosa, a distribuição do fago é generalizada em todos os sistemas de órgãos. A
depuração, no entanto, é rápida e considerada como reflexo da degradação do fago pelo
sistema reticuloendotelial no fígado e no baço, com a maioria dos fagos sendo removidos na
primeira hora após a infusão [40]. No entanto, um modelo murino indicou que as populações
podem persistir por vários dias [41] sugerindo que o tratamento profilático tem um papel
potencial [42]; notavelmente o fago profilático oral foi historicamente usado para prevenir
surtos de disenteria na antiga União Soviética.

É importante notar que as bactérias podem, e tornam-se, resistentes ao fago. No entanto, tal é
a diversidade de fagos no ambiente que é quase certo que ainda pode ser encontrado um fago
capaz de lisar uma bactéria resistente. Por exemplo, quando em 2017 um MDR Acinetobacter
baumannii demonstrou resistência a um fago sendo usado por via intravenosa, a equipe que
tratou o paciente conseguiu isolar um novo fago com atividade contra a bactéria de águas
residuais [43] demonstrando o potencial de coquetéis de fagos personalizados para tratar
infecções refratárias incomuns.

Apesar dos benefícios potenciais, o uso de fagos como agentes biológicos terapêuticos pode
causar alguma ansiedade. Isso decorre em grande parte da falta de familiaridade ocidental
com o tratamento com fagos, embora haja evidências de que os pacientes são receptivos à
ideia da terapia com fagos [44].

Assim como a sociedade passou a aceitar o conceito de “boas bactérias”, também devemos
perceber o papel benéfico do fago como “bons vírus”. As principais desvantagens referem-se a
dificuldades na identificação de fagos líticos apropriados com alta virulência e uma ampla
variedade de espécies/cepas para serem úteis em diferentes pacientes com diferentes cepas
de bactérias infectantes (Tabela 1). No entanto, a seleção cuidadosa de fagos e "coquetéis" de
fagos personalizados podem resolver muitas das desvantagens.

BACTERIÓFAGO EM DOENÇA RESPIRATÓRIA

A terapia fágica já foi usada em uma variedade de especialidades, predominantemente
cirúrgicas, inclusive para o tratamento de queimaduras, infecções ortopédicas, vasculares e de
tecidos moles [46-50].

O uso na medicina respiratória tem se concentrado em organismos específicos no contexto da

fibrose cística (FC) ou infecção respiratória crônica (Tabela 2). Há também um interesse
substancial na terapia fágica para Mycobacterium tuberculosis [51]. Embora treze ensaios
clínicos ou de segurança da terapia fágica tenham consistentemente demonstrado segurança
e, em graus variados, eficácia da terapia fágica [28,50,52-62], ainda não houve um ensaio
clínico de fago para o tratamento de infecção respiratória, embora um ensaio clínico em
pacientes com FC tratados com fago anti-Pseudomonas nebulizado esteja em andamento nos
EUA (Cystic Fibrosis bacteriophage Study at Yale (CYPHY)
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04684641)

O impacto da terapia fágica nas doenças respiratórias é promissor. Ele oferece potencial para
terapia antimicrobiana altamente específica com um perfil de efeitos colaterais
aparentemente muito superior aos regimes antimicrobianos quimioterapêuticos atuais [75].
Ao rastrear bactérias específicas de um paciente contra uma coleção de fagos terapêuticos,
existe um poderoso potencial para gerar rapidamente coquetéis de fagos personalizados para
pacientes com infecções difíceis de tratar (como Mycobacterium abscessus). Vamos considerar
brevemente o progresso da terapia fágica para patógenos respiratórios pediátricos
importantes e tipicamente recalcitrantes.

PSEUDOMONAS AERUGINOSA

Pseudomonas aeruginosa é "um fenômeno de resistência bacteriana [76]" e, portanto, um alvo

chave para a terapia fágica respiratória (Fig. 2). Modelos animais iniciais na infecção por P.
aeruginosa na fibrose cística relataram erradicação "bem-sucedida" com terapia fágica [77].
Conforme resumido por Pires et al, o uso de um ou mais fagos para terapia em modelos
animais pode resultar em redução efetiva nos níveis viáveis de P. aeruginosa [78,79].
Notavelmente, P. aeruginosa pode se tornar resistente a fagos, e cepas pseudomonais
resistentes a múltiplos fagos foram documentadas [80]. No entanto, a resistência pode ser
mitigada pelo uso de múltiplos fagos, análogo à terapia de combinação de antibióticos [81]. De
forma tranquilizadora, onde surge resistência, a diversidade de fagos no ambiente significa que
é provável que exista um fago eficaz, mas pode ser necessário mais isolamento de fagos, por
ex. de águas residuais. Alguns fagos também são capazes de destruir o biofilme de P.
aeruginosa, aumentando sua eficácia antimicrobiana [82].

Clinicamente, as infecções respiratórias por P. aeruginosa em pacientes com FC foram tratadas

com sucesso, sem efeitos adversos, inclusive em pacientes pós-transplante (Tabela 2). Isso é
particularmente encorajador e merece atenção substancial dos financiadores nessa área.

O sucesso da terapia fágica em infecções pós-transplante, sem efeitos adversos, enfatiza que,
por definição, os fagos não representam risco infeccioso para humanos. Além disso, o sucesso
da terapia fágica em infecções pós-transplante também foi observado em outros contextos
clínicos, incluindo transplantes hepáticos e renais [83,84].

MYCOBACTERIUM ABSCESSUS
O potencial da terapia fágica para atingir o M. abscessus foi destacado em 2019, com o
tratamento bem-sucedido de um paciente com FC pós-transplante no Great Ormond Street
Hospital, em Londres. M. abscessus é um desafio clínico significativo, particularmente para
pacientes com FC, e o potencial para terapia fágica contra M. abscessus foi recentemente
revisado em outro lugar [85]. As micobactérias são patógenos intracelulares. Embora os fagos
livres sejam capazes de atingir bactérias extracelulares, a eliminação de bactérias
intracelulares continua sendo um desafio, embora a administração lipossômica possa abordar
[85]. Devido à natureza das infecções micobacterianas, é provável que o progresso clínico
substancial exija terapia fágica prolongada. Isso se reflete nos regimes de tratamento de 6 e 8
meses dados nos dois casos documentados até agora (Tabela 1). Tal terapia prolongada pode
provocar anticorpos anti-fago, que foram observados para neutralizar a atividade do fago. O
efeito dos anticorpos neutralizantes pode potencialmente ser resolvido alterando o fago usado
para terapia durante o tratamento. No entanto, a presença de anticorpos antifagos pré-
tratamento não precisa ser considerada uma contra-indicação para a terapia [37].

OUTROS ORGANISMOS

Conforme mostrado na Tabela 2, a terapia fágica também foi usada com sucesso para tratar
infecções respiratórias causadas por espécies resistentes a antibióticos Acinetobacter (n = 5),
Achromobacter (n = 3), Staphylococcus (n = 2) e Burkholderia (n = 1) em Sujeitos humanos. A
terapia fágica também tem potencial contra outros patógenos recalcitrantes, incluindo
Stenotrophomonas maltophilia [86]. A eficácia da terapia fágica em aerossol para o
tratamento de camundongos infectados com o complexo Burkholderia cepacia também foi
demonstrada [87].

POR QUE A FAGOTERAPIA NÃO PROGREDEU ANTES?

Se a terapia fágica é tão promissora, é razoável considerar por que ela ainda não progrediu.
Vários fatores inibiram o interesse na terapia fágica. Em primeiro lugar, e simplesmente, os
antibióticos têm sido suficientes. No entanto, a crise de resistência aos antibióticos trouxe à
tona a necessidade de estratégias antimicrobianas alternativas.

Em segundo lugar, além dos desincentivos comerciais usuais para o desenvolvimento de anti-
infecciosos, o uso de fagos de ocorrência natural para terapia não é comercialmente atraente.
Os fagos que ocorrem naturalmente são descobertas e não são eles próprios protegíveis e os
fagos também são facilmente copiados. Em terceiro lugar, a terapia fágica, o uso de um vírus
vivo para tratar uma infecção bacteriana, apresenta uma barreira cultural tanto para os
médicos quanto para os pacientes que podem, apesar das evidências tranquilizadoras, manter
uma aversão à administração do fago. No entanto, descobriu-se que os pacientes com infecção
do pé diabético são muito receptivos à perspectiva da terapia fágica, particularmente a
perspectiva de reduzir sua exposição aos efeitos colaterais associados aos antibióticos [44].

CONSIDERAÇÕES DE RESPEITO

Embora a fagoterapia tenha o potencial de transformar a forma como tratamos infecções na

medicina respiratória e na medicina de forma mais ampla, há várias considerações que ainda
precisam ser abordadas. No entanto, conforme demonstrado pelos casos na Tabela 2, essas
considerações não devem, no contexto do corpo mais amplo de evidências em favor da
segurança e eficácia da terapia fágica [40,46,47], impedir o uso de fago como um opção de
tratamento quando os antibióticos se mostram ineficazes.

Como fica evidente na Tabela 2, não há regime de tratamento definido, com duração, dose e
via(s) de administração variando caso a caso. Praticamente, as opções de administração
incluem via nebulizador, intranasal, administração direta por broncoscopia, via oral e
intravenosa (Tabela 2). O(s) "melhor(es) método(s) de administração ainda não foram
determinados. Ao contrário da antibioticoterapia quimioterápica, a natureza biológica da
fagoterapia significa que os tratamentos e os planos de tratamento provavelmente precisam
ser personalizados. As particularidades da terapia fágica geralmente refletem uma combinação
do(s) patógeno(s) presente(s), fago(s) e natureza da(s) infecção(ões) sendo tratada(s) em um
determinado paciente. Embora promissora, a terapia fágica não é uma panacéia e a falha do
tratamento geralmente resulta da resistência bacteriana ao fago, bactérias insuficientes para
sustentar a replicação do fago e anticorpos antifagos neutralizantes [37,57,88].

Há entusiasmo sobre o potencial do tratamento combinado com fagos e antibióticos para

fornecer um efeito terapêutico sinérgico.

No entanto, é provável que isso varie entre combinações de fago/antibiótico e será complexo
desvendar definitivamente [89], embora concentrações subinibitórias de antibióticos possam,
de fato, promover a produtividade de fagos; isso é denominado sinergia fago-antibiótica (PAS)
[26].

Por fim, a fagoterapia nos oferece a oportunidade de manipular com precisão o microbioma
pulmonar. A evidência atual sugere que o fago não afeta adversamente a microbiota comensal
em outros sistemas do corpo [90]. Embora o efeito do uso de fagos a longo prazo na flora
comensal ainda não tenha sido estabelecido, isso deve ser contrastado em proporção com os
efeitos obliterantes bem conhecidos de muitos antibióticos no microbioma comensal [91].

CONCLUSÃO

A terapia fágica tem o potencial de transformar o manejo de infecções respiratórias

pediátricas. Já houve vários relatos de fagos sendo usados com sucesso para tratar infecções
resistentes a antibióticos, com excelentes resultados. É concebível que, em alguns anos,
pacientes respiratórios pediátricos com infecções complexas possam se beneficiar da terapia
fágica, administrada junto ou em substituição aos antibióticos. Dependendo do local e da
gravidade da infecção, na admissão, os pacientes podem receber um coquetel de fagos
nebulizado, oral ou intravenoso, direcionado a patógenos prováveis, como P. aeruginosa, com
base no conhecimento de cepas circulantes localmente. Esses coquetéis podem ser
administrados empiricamente, mas também pode ser necessária a análise laboratorial do(s)
patógeno(s) do próprio paciente e sua sensibilidade ao coquetel. Para alguns, um coquetel
padrão será suficiente, mas outros terão bactérias que não são cobertas pelo coquetel ou que
desenvolveram resistência ao fago da linha de frente.

Esses pacientes poderiam receber terapia fágica personalizada. Uma amostra de seu(s)
patógeno(s) será enviada para um centro nacional de fagos, onde as bactérias são expostas a
uma coleção de fagos para determinar qual(is) fago(s) mata(m) melhor a bactéria. Uma
formulação personalizada pode então ser preparada. Essa combinação de coquetel e terapia
personalizada funcionou com sucesso por muitos anos na Geórgia [92]. A terapia fágica
prolongada pode provocar resistência bacteriana ao(s) fago(s) ou neutralizar os anticorpos
anti-fago. Em qualquer um dos casos, ajustes adicionais no(s) fago(s) e/ou via de terapia
podem ser feitos. Uma característica particularmente atraente da terapia fágica para pacientes
é que o forte perfil de segurança fornece o potencial para terapia domiciliar ou ambulatorial.
Independentemente das particularidades da terapia fágica, será importante trabalhar em
estreita colaboração com especialistas respiratórios adultos para garantir que os pacientes
pediátricos que se beneficiam da terapia fágica tenham acesso contínuo ao fago ao entrar nos
serviços para adultos.

INSTRUÇÕES PARA PESQUISAS FUTURAS

1) Caracterizar amplamente o perfil microbiológico de infecções respiratórias para determinar

e priorizar alvos futuros para o desenvolvimento de terapia fágica

2) Investigar os efeitos do uso prolongado de fagos na microbiota comensal

3) Trabalhar para ensaios clínicos de terapia fágica para infecções respiratórias no Reino Unido