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Restrição do crescimento fetal e doenças pulmonares neonatais pediátricas: vínculos

mecanísticos vasculares e direções terapêuticas

A displasia broncopulmonar (DBP) é a sequela respiratória mais comum da prematuridade, e

os bebês nascidos com restrição de crescimento fetal (RCF) são desproporcionalmente
representados nas estatísticas de DBP, pois fatores que afetam o crescimento somático
também podem afetar o crescimento pulmonar. Os efeitos da hipóxia intrauterina subjacente
à FGR na arquitetura do parênquima pulmonar que predispõe à DBP estão bem
documentados, mas as construções vasculares pulmonares não são bem avaliadas. A
interrupção da angiogênese durante períodos críticos de crescimento pulmonar prejudica a
alveolarização, contribuindo para a patogênese da DBP. A espessura/rigidez da artéria
pulmonar foi observada na RCF nas primeiras semanas pós-natais e também em lactentes bem
crescidos com DBP estabelecida. A falta de amortecimento da forma de onda pelas principais
artérias expõe os vasos de resistência pulmonar a um estresse pulsátil mais alto, acelerando
assim a doença microvascular. Espécies reativas de oxigênio, aumento da atividade simpática e
disfunção endotelial são mediadores comuns na RCF e DBP; cada alvo putativo para prevenção
e/ou terapêutica usando antagonista do receptor de interleucina (IL)-1 (IL-1Ra), melatonina ou
inibição do sistema renina-angiotensina-aldosterona. Embora a DBP seja a doença respiratória
arquetípica da infância, os efeitos da RCF na função pulmonar são de longo prazo, estendendo-
se até a infância. Esta narrativa relaciona a RCF em bebês muito/extremamente prematuros
com DBP por meio da aflição vascular como uma via mecanística e potencialmente
terapêutica. Nossos objetivos foram descrever a carga da doença para RCF e DBP entre bebês
prematuros, retratar o envolvimento vascular na placenta em coortes de RCF e DBP, fornecer
informações de ultrassom vascular de alta resolução em ambas as coortes com o objetivo de
abordar a relevância terapêutica e, por último, vincular esta informação com doenças
pulmonares de faixa etária pediátrica.

INTRODUÇÃO

A displasia broncopulmonar (DBP) continua sendo a sequela respiratória mais comum da

prematuridade. Para bebês nascidos <32 semanas de idade gestacional (IG), a DBP é definida
como necessidade contínua de suporte respiratório em 36 semanas de idade pós-menstrual
[1]. A classificação do NICHD divide a DBP em categorias moderada e grave com base na
necessidade de oxigênio de </≥ 30% e ventilação com pressão positiva [2]. Uma classificação
publicada mais recentemente usa parâmetros adicionais, como oxigênio de cânula nasal de
baixo fluxo/alto fluxo, pressão nasal contínua positiva nas vias aéreas/ventilação nasal
intermitente com pressão positiva e ventilação invasiva com pressão positiva [3]. Uma
proporção significativa de crianças com DBP grave também é afetada por hipertensão
pulmonar (HP) associada à DBP [4-6].
A complicação adicional contribui para uma internação prolongada, hospitalizações
recorrentes nos primeiros dois anos, bem como maior mortalidade.

A restrição de crescimento fetal (RCF) é a incapacidade do feto em desenvolvimento de crescer

de acordo com o potencial. Em termos clínicos, os investigadores definiram FGR como peso ao
nascer (BW) <10º percentil para IG e sexo [7].

Padrões anormais de Doppler nas artérias sistêmicas fetais identificam um subconjunto com
perspectivas especialmente ruins de curto e longo prazo. Cerca de dois terços os fetos
pequenos de início tardio apresentam formas graves de pequenez, ou seja, peso fetal
estimado <3º percentil ou relação cérebro-placentária anormal [8]. Este grupo tem
características de má perfusão vascular na patologia placentária e piores resultados perinatais
[9]. Embora a maioria dos bebês com RCF nasça prematuramente, os resultados respiratórios
adversos, como DBP atribuível ao estado de RCF, são independentes do grau de
prematuridade, indicando possível alinhamento da fisiopatologia entre RCF e DBP [10–11]. Em
um grande estudo multicêntrico com mais de 1.200 bebês nascidos com menos de 28 semanas
de idade gestacional, dentro de todas as variáveis dos estratos pré-natais, placentários e
neonatais, os bebês prematuros com RCF tiveram risco aumentado de DBP em comparação
com bebês apropriados para a idade gestacional (AIG) [10 ]. Esta revisão se concentra em
bebês FGR muito/extremamente prematuros que desenvolvem DBP.

JUSTIFICATIVA PARA REVISÃO

A FGR afeta a estrutura e a função pulmonar, afetando tanto o parênquima alveolar quanto os
componentes vasculares. A narrativa predominante que liga eventos intra-uterinos, como
insuficiência útero-placentária (UPI) com sequelas respiratórias "subseqüentes", como DBP,
ocorre por meio do envolvimento do parênquima pulmonar e do crescimento somático.

Embora a fisiopatologia da DBP seja multifatorial, a hipótese vascular por trás dela está sendo
cada vez mais explorada [12-13], A Hipótese de Barker, ou a Hipótese das Origens do
Desenvolvimento da Saúde e da Doença, em sua proposição original, explicou a preparação
fetal/desenvolvimental do sistema cardiovascular sistema [14-15]. No entanto, os princípios
subjacentes são igualmente relevantes para o desenvolvimento da vasculatura pulmonar [16].
Em ovinos, a desnutrição durante o estágio sacular e alveolar do desenvolvimento pulmonar
não apenas leva à expressão pré-natal alterada da proteína surfactante e à redução da área de
superfície alveolar em relação ao volume pulmonar, mas também leva à diminuição do
crescimento vascular pulmonar [17]. Existem dados experimentais e clínicos emergentes que
ligam eventos in-utero com DBP por meio de alterações estruturais e funcionais "vasculares
pulmonares" (vasorreatividade pulmonar alterada).

A angiogênese é importante para a alveolarização ideal, especialmente durante os períodos

críticos do crescimento pulmonar. O desenvolvimento alveolar pulmonar está intimamente
entrelaçado com o desenvolvimento vascular, na medida em que a interrupção específica no
desenvolvimento alveolar também interfere no desenvolvimento vascular. Períodos críticos
podem ocorrer durante a vida fetal, onde os respectivos órgãos se desenvolvem e se
diferenciam durante janelas de maturação às vezes estreitas. Prejuízos na sinalização
angiogênica durante períodos fetais críticos podem reduzir a densidade vascular pulmonar,
tornando-os particularmente suscetíveis a lesões vasculares pulmonares [13,18–21]. Em
essência, distúrbios vasculares no início da vida podem afetar o desenvolvimento alveolar
[12,22]. Uma ampla variedade de condições pré-natais foi associada ao comprometimento do
desenvolvimento vascular pulmonar; estes incluem hipóxia fetal FGR, pré-eclâmpsia,
corioamnionite e exposição a toxinas intra-uterinas produzidas pelo tabagismo materno. Bebês
prematuros ainda estão em um estágio crítico de maturação pulmonar, tornando-os
particularmente suscetíveis a lesões vasculares pulmonares mediadas por insultos hipóxicos.
Deficiências na perfusão vascular placentária aumentam ainda mais o risco de
desenvolvimento de DBP e doença vascular pulmonar após o nascimento [23-24]. Isso é
corroborado por dados de ovinos FGR que observaram crescimento vascular pulmonar
atrofiado e migração de células endoteliais da artéria pulmonar in vitro prejudicada e
produção de óxido nítrico [25]. Isso, por sua vez, pode ser agravado por experiências pós-
natais, como episódios de hiperóxia, hipóxia, ventilação com pressão positiva e infecção pós-
natal.

As morbidades respiratórias resultantes não se limitam à DBP, mas também incluem

dependência crônica de oxigênio, anormalidades da função pulmonar no acompanhamento e
reinternação devido a doenças respiratórias durante a infância. Enquanto a FGR é o
diagnóstico arquetípico que incorpora a adaptação cardiovascular e respiratória à hipóxia
inutero crônica, entre os bebês prematuros, a DBP é o cenário arquetípico para a hipóxia pós-
natal crônica.

SEÇÃO A: CARGA DA DOENÇA

Dados da Australian and New Zealand Neonatal Network observaram que entre os bebês <32
semanas em 2020, 668 (21%) nasceram com BW <10º percentil para IG e sexo;
aproximadamente 45% entre eles pesavam <3º percentil [1]. No mesmo ano, a incidência de
DBP foi alta entre lactentes <27 semanas de idade gestacional (159/249, 64%). Dados de um
centro regional de 3 anos em bebês prematuros <32 semanas de idade gestacional observaram
que a incidência de RCF era de 27% [26]. A Tabela 1 resume os estudos observando a
incidência de RCF e as maiores chances de desenvolver DBP em bebês prematuros com RCF
[26–33]. Combinados, a prematuridade e a FGR aumentam o risco de DBP em 10 a 20 vezes
[34]. A análise do banco de dados Optum Neonatal dos resultados de 6.708 bebês de 717
hospitais dos EUA demonstrou que a probabilidade ajustada ao risco de morrer ou
desenvolver DBP ou outras morbidades entre bebês FGR foi semelhante à de bebês sem
restrição de crescimento que nasceram aproximadamente 2–3 semanas mais imaturo [35]. PN
<3º percentil entre bebês com PN extremamente baixo aumenta o risco de desenvolver DBP
em cinco vezes [36]. Um estudo recente de cinco anos de todos os bebês extremamente
prematuros internados em terapia intensiva neonatal na Inglaterra observou que os bebês que
desenvolveram DBP tinham uma pontuação mediana de BW z mais baixa (-0,44) em
comparação com aqueles sem DBP (-0,23) (fig. 1) [37]. A pesquisa realizada em filhos únicos
pode ser afetada por um certo nível de viés causado por diferenças individuais na constituição
genética, fatores obstétricos e maternos. No entanto, dados recentes comparando o gêmeo
maior e menor em gêmeos monocoriônicos forneceram resultados semelhantes (Tabela 1)
[33]. Finalmente, uma meta-análise de 211 estudos demonstrou que quando a disfunção
vascular placentária foi acompanhada por RCF, foi associada a um risco aumentado de
desenvolver DBP e HP [38].

SEÇÃO B. AFLIÇÃO VASCULAR SOBREPOSTA EM COORTES FGR E DBP: ESTUDOS PLACENTÁRIOS

Anormalidades placentárias (sangue feto-placentário reduzido em UPI) são uma etiologia
importante por trás da RCF [39-41]. As adaptações vasculares são fundamentais para manter
uma gravidez saudável com o avanço da gestação. Isso inclui uma queda na resistência
vascular placentária e o estabelecimento de um circuito de alto fluxo para otimizar a entrega
de oxigênio e nutrientes ao feto. A angiogênese e a vasodilatação facilitam essa evolução e,
em casos graves de RCF, esses mecanismos adaptativos falham, resultando em uma resistência
vascular placentária persistentemente alta [39,42]. Em comparação com as placentas AGA
humanas, as placentas FGR têm resistência significativamente maior, disfunção endotelial e
vasodilatação mediada por fluxo reduzida [43].

A subperfusão vascular materna (MVU) é um grupo de lesões histológicas observadas em

partos complicados por FGR e afetam a dinâmica do fluxo, como alta resistência vascular
placentária (Fig. 2). Na histopatologia, a remodelação vascular/artérias espirais obstruídas são
características patognomônicas de hipóxia e reperfusão [44-45].

A etiologia vascular (hipoplasia das vilosidades, aumento dos nós sinciciais) é a base do
suprimento reduzido de nutrientes e oxigênio em gestações humanas com RCF [46]. Isso é
corroborado por dados de modelos de ovelhas de hipóxia fetal crônica e UPI, onde a
remodelação vascular com pequenos lúmens e paredes espessas foi observada [25]. A hipóxia
fetal crônica devido a UPI, conforme indicado pela extensão/gravidade da MVU, pode explicar
as associações com desfechos infantis adversos [47-49]. A MVU está associada a um risco >4
vezes maior de parto de um bebê FGR [50]. Em dados humanos, onde a histopatologia
placentária foi avaliada em uma coorte de 40 bebês prematuros (20 FGR e 20 AGA, IG média
de 30 semanas em ambos os grupos) usando características histopatológicas predefinidas
(Amsterdam Placental Workshop Group Consensus Statement) [51-52], vascular as más
adaptações na coorte FGR incluíram MVU, má perfusão fetal e maturação vilosa acelerada. De
interesse para os médicos, a coorte pré-termo FGR neste estudo teve uma duração
significativamente mais longa dos requisitos de suporte respiratório e DBP, em comparação
com a gestação e os bebês AIG pareados por sexo [52]. Em essência, a vasculatura era um
'órgão' chave a ser afetado em gestações afetadas por RCF. A Fig. 3 mostra construções
vasculares pré-natais e pós-natais em FGR e BPD e sua influência na doença pulmonar.

Origens vasculares de indícios de DBP a partir da histopatologia placentária e biomarcadores

do sangue do cordão umbilical

A histopatologia e os biomarcadores placentários também foram investigados na DBP em

busca de indícios precoces de eventos respiratórios neonatais subsequentes, com achados
histopatológicos significativos sobrepostos aos da FGR. Um estudo em 56 bebês prematuros
AIG avaliou alterações histopatológicas específicas da placenta para avaliar sua relação com a
HP associada à DBP. As avaliações placentárias e ecocardiográficas (últimas 36 semanas de
idade pós-menstrual) foram feitas por investigadores mascarados para o agrupamento (PH ou
sem HP) [23]. A presença de características placentárias consistentes com MVU aumentou o
risco relativo de HP subsequente associada a DBP em 2,75 (95 % CI 1,56 a 4,85, P = 0,004); a
significância persiste após o ajuste para GA. Mestan et ai. [24] observaram achados
semelhantes em um estudo de coorte retrospectivo de 5 anos de bebês prematuros com IG
média de 26 semanas. Entre as complicações comuns da prematuridade, a DBP foi o único
desfecho que aumentou com a UVM, persistindo após o ajuste para variáveis perinatais (odds
ratio ajustado 2,6; intervalo de confiança [IC] de 95% 1,4, 4,8). As construções vasculares pré-
natais de DBP foram corroboradas pelos achados de fatores angiogênicos do sangue do cordão
significativamente mais baixos na MVU placentária [53]. Estes incluíram fator de crescimento
placentário e fator de crescimento endotelial vascular-A. Níveis diminuídos na placenta foram
preditivos de BPD-PH subseqüente. Com base nos resultados acima, a MVU placentária pode
identificar bebês prematuros com DBP que foram expostos à hipóxia-isquemia intrauterina
crônica durante a vida fetal.

Em resumo, a histopatologia placentária e os biomarcadores do sangue do cordão umbilical

indicam origens vasculares de sequelas respiratórias, e a MVU é um importante achado
comum entre RCF e DBP.

SEÇÃO C. ENRIQUECIMENTO ARTERIAL EM COORTES FGR E DBP: DADOS PÓS-NATAL

A área de secção transversa vascular é um importante determinante da resistência vascular

pulmonar (RVP). Supostamente, uma redução da área de troca gasosa devido ao
remodelamento vascular pode exigir um aumento na pressão da artéria pulmonar para manter
o fluxo sanguíneo pulmonar. O enrijecimento arterial devido à remodelação contribui
significativamente para o aumento da pós-carga e é um importante índice de progressão da
doença. O papel das artérias de conduto proximal, como as artérias pulmonares principais ou
ramificadas, é amortecer as oscilações de pressão originadas da força de ejeção do ventrículo
direito. No ultrassom vascular, aumento da espessura e pulsatilidade e distensibilidade
reduzidas podem indicar capacidade prejudicada de amortecer essas formas de onda. No nível
do órgão, isso expõe os vasos de resistência pulmonar a um estresse pulsátil mais alto,
acelerando assim a doença microvascular [54]. Durante um período, isso pode causar
diminuição da complacência pulmonar e edema pulmonar. Os requisitos aumentados
resultantes para suporte ventilatório e baro/volutrauma contribuem para uma maior
incidência de DBP entre bebês prematuros FGR.

Enrijecimento arterial em coortes pré-termo FGR

Estudos recentes utilizando ultrassom vascular de alta definição em recém-nascidos humanos

avaliaram as propriedades vasculares pulmonares dinâmicas em lactentes com RCF, como
influências na transição perinatal. Em um estudo ecocardiográfico prospectivo, a evolução da
função cardíaca e da dinâmica pulmonar em resposta à terapia surfactante minimamente
invasiva (administrada por cateter seguida de pressão positiva contínua nas vias aéreas) foi
comparada entre bebês RCF e AIG [55].

Neste estudo com bebês prematuros (IG média de 28 semanas em ambos os grupos), as
avaliações iniciais na idade mediana de 3 h observaram maior RVP e menor contratilidade
ventricular direita em bebês RCF, em comparação com bebês AIG. A evolução da dinâmica do
fluxo após o surfactante observou uma redução significativamente menor na PVR na coorte
FGR, indicando que os bebês FGR se adaptam de maneira diferente no início da vida pós-natal.
Potencialmente, a mecânica vascular pulmonar alterada reflete mudanças mal adaptativas em
resposta à UPI. Um estudo prospectivo recente avaliou a artéria pulmonar direita em 40
recém-nascidos prematuros (média de idade gestacional de 30 semanas em ambos os grupos)
usando imagens de Doppler tecidual colorido, comparando bebês com RCF com IG, bebês AIG
pareados por sexo e idade [13]. Avaliações vasculares realizadas na segunda semana de vida
observaram espessura significativamente maior da parede da artéria pulmonar e pulsatilidade
reduzida em lactentes com RCF, em comparação com lactentes AIG (figs. 4 e 5). Bebês FGR
também tiveram uma PVR persistentemente mais alta. Esse alto estresse pulsátil é transmitido
às arteríolas pulmonares. Conforme postulado anteriormente, isso pode levar a vazamento
microvascular e diminuição da complacência pulmonar. Como evidência do acoplamento
ventrículo-arterial nesses bebês prematuros, a função sistólica do ventrículo direito também
foi prejudicada em bebês RCF [13]. Isso não é surpreendente, pois o trato de entrada cardíaco,
o músculo liso vascular pulmonar e o endotélio vascular proximal surgem todos de um
progenitor comum do mesoderma cardiopulmonar multipotente intra-útero. Essencialmente,
insultos à vasculatura pulmonar em desenvolvimento também podem afetar o ventrículo
direito diretamente ou por meio de alterações de contrapressão [56].

A hipóxia pré-natal, em particular, resulta em uma cascata de consequências desadaptativas,

incluindo vasorreatividade pulmonar alterada e muscularização da artéria pulmonar [57]. É
plausível que o envolvimento da vasculatura pulmonar contribua para uma maior incidência de
DBP em prematuros com RCF.

Enrijecimento arterial em coortes graves de DBP não-FGR: circulação pulmonar e coração

direito

Usando imagens de micro-CT Synchrotron em um modelo murino de DBP e DBP-PH,

demonstramos recentemente que, além da dramática rarefação dos vasos sanguíneos
pulmonares de pequeno diâmetro (4–7 lm), a porcentagem de vasos maiores (40–60 lm ) foi
até 9 vezes maior em camundongos com BPD-PH [58]) (Fig. 6. Embora esta observação ainda
não tenha sido explorada no cenário FGR, esta anormalidade relacionada à doença pode
contribuir para os componentes dinâmicos das alterações no circulação pulmonar, que
refletem como RVP aumentada. Densidade vascular pulmonar reduzida, arquitetura vascular
anormal e vasorreatividade em lactentes com DBP estabelecem o tom para o desenvolvimento
de RVP mais elevada e, eventualmente, HP e disfunção ventricular direita. Em um estudo
ecocardiográfico prospectivo em lactentes prematuros com DBP grave em comparação com
aqueles sem DBP (comparável IG ao nascer; 26 semanas), bebês com DBP tiveram maior RVP e
função sistólica e diastólica do ventrículo direito significativamente menor na imagem por
Doppler tecidual.

Circulação sistêmica e coração esquerdo

As artérias sistêmicas (carótida/aorta) são afetadas de forma semelhante em coortes de RCF

nas primeiras semanas de vida pós-natal [60-63]. Em um estudo ecocardiográfico prospectivo
em bebês pré-termo RCF, em comparação com bebês AIG (30 semanas de idade gestacional
em ambos os grupos), a espessura média-intimal da aorta, a rigidez da parede e a resistência
periférica foram significativamente maiores em bebês RCF [60]. Semelhante ao envolvimento
do coração direito, a função sistólica do ventrículo esquerdo estava prejudicada com
correlações significativas entre a mecânica vascular e a função cardíaca. Há evidências de
envolvimento semelhante da vasculatura sistêmica em prematuros com DBP grave. Um estudo
prospectivo de ultrassom vascular avaliou as propriedades dinâmicas da aorta em lactentes
AIG prematuros com DBP grave e lactentes igualmente prematuros sem DBP (GA 26 semanas
em ambos os grupos) [64].

Tanto a impedância de entrada quanto o índice de rigidez foram significativamente maiores

em bebês com DBP. A significância persistiu após o ajuste para GA e BW separadamente, e GA-
BW combinados. Do ponto de vista clínico, ambas as populações observaram registros de
pressão arterial (PA) mais elevados [60,65]. Em um estudo prospectivo em bebês RCF e AIG
(média de IG 30 semanas em ambas as coortes), a PA sistólica significativamente mais alta foi
observada nas avaliações feitas na segunda semana de vida [60]. Os dados sobre bebês com
DBP são limitados, mas observaram resultados semelhantes [65]. Cinqüenta e sete bebês com
DBP grave foram comparados com 114 bebês GA pareados sem DBP. A incidência de
hipertensão (PA sistólica ≥ percentil 95) foi maior na coorte com DBP vs. coorte sem DBP
(40,3% vs 2,6%, p < 0,001). A PA mais elevada foi associada a uma duração significativamente
mais longa do suporte respiratório.

Em essência, as propriedades vasculares nas duas coortes (FGR e BPD) são bastante
semelhantes, com demonstração de espessamento e rigidez. A fisiopatologia vascular
sobreposta indica um papel seminal para a remodelação arterial e prejuízos funcionais na
patogênese da doença, tornando os mecanismos, alvos atraentes para intervenções
farmacológicas.

SEÇÃO D. LIGAÇÕES MECANISTICAS E RELEVÂNCIA TERAPÊUTICA DA PATOFISIOLOGIA

VASCULAR SOBREPOSTA.

A Tabela 2 descreve as ligações mecanísticas sobrepostas entre FGR e BPD; muitos deles
podem ser potenciais alvos terapêuticos. O interesse do investigador na vasculatura como foco
da terapêutica nas coortes humanas de FGR centrou-se principalmente em vasodilatadores e
vasomoduladores. A Fig. 7 resume várias intervenções terapêuticas.

Circulação pulmonar/intervenções focadas no coração direito

Vasodilatador

A fosfodiesterase-5 é produzida nos pulmões e decompõe o monofosfato de guanosina cíclico.

O sildenafil diminui a atividade da Fosfodiesterase-5, aumentando assim os níveis de
monofosfato de guanosina cíclica, que diminui as pressões pulmonares por causar
vasodilatação e relaxamento. O óxido nítrico, liberado pelos trofoblastos fetais, é um potente
vasodilatador por meio do aumento do monofosfato de adenosina cíclico. No entanto, a
liberação diminuída é observada em gestações complicadas por pré-eclâmpsia ou RCF, o que
explica o uso do sildenafil como opção terapêutica [66]. No entanto, uma revisão sistemática
combinando estudos in vitro, estudos experimentais em animais e estudos humanos em
mulheres com distúrbios de fertilidade foi inconclusiva [67]. Um recente estudo randomizado
controlado investigando o efeito do sildenafil (75 mg/dia) em comparação com placebo em
gestações com RCF grave não mostrou diferenças no desfecho principal de prolongamento da
gravidez. Foi observado um aumento não significativo de 2,3% no PC [68]. No entanto, a
eficácia clínica do efeito vasodilatador primário da droga nessas situações não foi avaliada
sistematicamente. Trapani et ai. testaram ainda mais essa hipótese em um estudo com 100
mulheres com pré-eclâmpsia precoce que foram randomizadas para 50 mg de sildenafil ou
placebo, três vezes ao dia. Este estudo demonstrou PA média mais baixa e melhor resistência
útero-placentária, embora nenhuma melhora correspondente nos resultados neonatais [69].

O sildenafil tem sido usado para o tratamento da HP associada a DBP, cuja incidência varia de
17 a 40% [70-72]). Além de seus efeitos fisiológicos detalhados acima, o sildenafil também
preserva a angiogênese pulmonar e diminui a RVP e a espessura da parede média [73]. Sua
propriedade de reduzir a resposta inflamatória pulmonar e a deposição de fibrina o torna
fisiologicamente muito adequado para o gerenciamento da fisiologia da doença DBP [74]. A
eficácia ecocardiográfica e clínica do sildenafil foi avaliada em 22 lactentes (média de idade
gestacional de 25 semanas) com HP associada à DBP. Melhora significativa nos parâmetros
ecocardiográficos de pH foi observada, juntamente com redução nos requisitos de suporte
respiratório [72]. Mourani et al. descreveram 25 indivíduos (mediana da idade gestacional ao
nascer: 28 semanas) com DBP que receberam sildenafil com menos de 2 anos de idade [75].
Apenas cerca de metade (13 [52%]) dos pacientes apresentava ecocardiograma pareado que
mostrava redução significativa das pressões pulmonares. Uma recente revisão sistemática e
meta-análise avaliou a eficácia do uso crônico de sildenafil em prematuros com HP associada a
DBP. Cinco estudos foram incluídos, resultando em um total de 101 pacientes, com uma IG
média agrupada de 26 semanas. A pressão arterial pulmonar melhorou > 20% na maioria dos
casos dentro de 1 a 6 meses [76]. Embora fisiologicamente apropriado em ambas as
configurações (FGR e BPD), é necessário um maior refinamento desta promissora intervenção
terapêutica para otimizar a gestação e a dose na administração, bem como os resultados a
serem estudados.

Outras terapias

A terapia antioxidante com vitamina C e E melhora a função endotelial e a vasodilatação

mediada pelo fluxo e atenua a HP hipóxica, sugerindo um componente reversível na
desregulação [77]. A melatonina é um neuro-hormônio com propriedades antioxidantes e
vasodilatadoras que atuam a nível pulmonar. Dados recentes observaram que a administração
diária de melatonina mitigou a HP e a remodelação vascular em ratos cronicamente hipóxicos.
O tratamento com melatonina também atenuou significativamente as pressões sistólicas do
ventrículo direito, a espessura da parede arteriolar e os marcadores oxidativos e inflamatórios
nos animais hipóxicos [78]. Gonzaléz-Candia observou recentemente que o tratamento pós-
natal com melatonina durante o período neonatal em cordeiros com hipóxia crônica diminuiu
o estresse oxidativo pulmonar pela indução de enzimas antioxidantes e melhorou a reatividade
vascular pulmonar [79]. Em essência, a melatonina parece uma droga promissora que pode
interromper ou possivelmente reverter esses efeitos vasculares e precisa de mais exploração
em estudos humanos. Além disso, a inflamação, e especificamente a potente citocina
inflamatória IL-1, é agora reconhecida como um dos principais culpados patogênicos na DBP e
na DBP-PH. O antagonista do receptor de interleucina-1 (IL-1Ra) é uma proteína natural que
bloqueia a IL-1 e tem sido usada com segurança como medicamento (Anakinra) para tratar
muitas outras doenças. Estudos pré-clínicos feitos por nós e outros mostraram que o bloqueio
da inflamação, especificamente a potente IL-1 pró-inflamatória com Anakinra, precoce e
eficazmente, é uma grande promessa para prevenir BPD, BPD-PH e também melhorar os
resultados do neurodesenvolvimento [80-83]. A Anakinra está atualmente sendo investigada
quanto à segurança e viabilidade em um estudo de escalonamento de dose de Fase I/IIa. É
importante ressaltar que há um crescente corpo de evidências pré-clínicas destacando o papel
da inflamação induzida por IL-1 na insuficiência placentária e na RCF. A interleucina-1b está
elevada no soro de mulheres com RCF durante o terceiro trimestre de gravidez [84]. Os níveis
placentários de IL-1Ra correlacionaram-se negativamente com peso corporal e idade
gestacional em gestações de alto risco.

Circulação sistêmica/intervenções focadas no coração esquerdo

Vasomodulador

Os inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA) têm propriedades farmacológicas

além de serem agentes anti-hipertensivos eficazes. Por meio de melhorar a função endotelial,
vasodilatação mediada por bradicinina, liberação de óxido nítrico endotelial e alteração na
matriz extracelular, eles são fisiologicamente muito adequados para a fisiopatologia proposta
de FGR-BPD de atividade aumentada do sistema reninangiotensina-aldosterona. A inibição do
sistema renina-angiotensina-aldosterona por bloqueadores dos receptores de angiotensina e
inibidores da ECA poderia modificar a resposta inflamatória na parede arterial [86-87].

Dados recentes postularam o efeito da hipertensão sistêmica e da disfunção ventricular

esquerda na fisiopatologia da DBP [88-89]. Denominado como "fisiopatologia pós-capilar",
pode ser gerada uma pós-carga ventricular esquerda suficiente, levando a uma cascata de
contrapressão, aumento da pressão diastólica final do átrio esquerdo, aumento da pressão
venosa pulmonar e edema pulmonar. Abordando esse mecanismo, administramos captopril
(inibição da ECA) a bebês extremamente prematuros com DBP “grave” (IG e peso ao nascer,
23–29 semanas e 505–814 g, respectivamente) [90]. Todos os lactentes necessitaram de
ventilação mecânica e não tiveram melhora com esteróides pós-natal, sildenafil e diuréticos.
Captopril foi administrado para hipertensão sistêmica e disfunção cardíaca esquerda. Após um
intervalo de cinco semanas (necessário para atingir o estado estacionário), observou-se uma
redução significativa nas necessidades de oxigênio. Este estudo prospectivo de lactentes AIG
também demonstrou uma redução na espessura médio-intimal da aorta e melhorou a função
cardíaca e a pulsatilidade arterial [90]. Curiosamente, a revisão histopatológica de autópsias
com diagnóstico de DBP durante um período de 10 anos observou que a coloração endotelial
da ECA capilar está amplamente ausente nos pulmões com DBP [91]. Isso sugere que as
melhorias nos requisitos de suporte respiratório e nos parâmetros cardiovasculares
(especialmente RVP) em nosso estudo foram mediadas principalmente pelos efeitos sistêmicos
(em vez de pulmonares diretos) da inibição da ECA. Esses dados justificam uma exploração
mais aprofundada da inibição da ECA em coortes selecionadas, pois espessamento semelhante
e pulsatilidade reduzida das artérias pulmonares e sistêmicas foram observadas em bebês RCF
[13].

Embora o papel fisiológico da inibição da ECA em coortes de FGR humana ainda não tenha sido
explorado, trabalhos recentes em ovelhas demonstraram prova de conceito. Isso explica a
justificativa fisiológica de que a inibição da ECA pode atenuar a hiperfiltração. Um modelo de
ovelha com um único rim funcional foi administrado com enalapril por um período de 5
semanas [92] e comparado a um grupo controle.

A inibição da ECA preveniu a albuminúria, resultando em fluxo sanguíneo renal

aproximadamente 22% maior e fração de filtração aproximadamente 35% menor em
comparação com ovelhas tratadas com veículo. Um maior recrutamento da reserva da função
renal indicou uma redução na disfunção renal mediada por hiperfiltração glomerular.
O aumento do nitrito urinário em animais tratados com ACE indicou biodisponibilidade
elevada de óxido nítrico, o que provavelmente contribuiu para melhorias na função renal e
prevenção de albuminúria. Em humanos, a nefrogênese está completa antes do nascimento, e
a programação perinatal influencia a redução do número de néfrons e aumenta a apoptose
renal [93]. Uma dotação renal mais pobre, acompanhada de espessamento arterial sistêmico
em RCF poderia explicar microalbuminúria em curso por meio de hiperfiltração glomerular
[94]. Em essência, a ECA voltada para a rigidez vascular também apresenta benefícios
terapêuticos na patologia da RCF. Os dados animais e humanos preliminares acima indicam o
papel seminal da rigidez arterial (e potencial terapêutico direcionado) na fisiologia da doença.

Em resumo, uma gama de opções terapêuticas está atualmente sob investigação. A eficácia
dessas intervenções tem o potencial de mudar significativamente o paradigma da doença
neonatal.

SEÇÃO E: INSULTOS VASCULARES PERINATAIS E PREDISPOSIÇÃO PARA DOENÇAS PULMÕES

PEDIÁTRICAS

No início da revisão, elaboramos a gama de deficiências arquitetônicas e funcionais vasculares

pulmonares em bebês pré-termo RCF em resposta a insultos perinatais. No entanto, um
componente significativo do desenvolvimento vascular pulmonar ocorre após o nascimento,
tornando os insultos pós-natais durante a infância, importantes contribuintes para o
desenvolvimento pulmonar anormal.

Desenvolvimento pulmonar a longo prazo: efeitos de fatores pré-natais e hipóxia

concomitante Em um estudo de coorte retrospectivo de 247 pares mãe-neonatal, a pré-
eclâmpsia foi associada à DBP, em parte mediada pela RCF [95]. A sinalização anormal do fator
de crescimento endotelial vascular pode desempenhar um papel crítico, conforme descrito na
patogênese da pré-eclâmpsia [96] e na "hipótese vascular" da DBP [12-13,97]. Os padrões de
fluxo sanguíneo fetal no terceiro trimestre podem informar a saúde respiratória infantil. Em
um estudo prospectivo de base populacional de 903 crianças nas quais as medições de Doppler
foram feitas em uma IG mediana de 30,3 semanas, observou-se uma RVP persistentemente
mais alta e um risco maior de sibilância tardia/persistente aos seis anos de idade [98]. A
inflamação fetal também está implicada na RCF, enquanto a própria hipóxia pode dar origem à
inflamação. Em um estudo, 36 mulheres com fetos RCF apresentaram níveis mais elevados de
linfócitos no sangue periférico de citocinas pró-inflamatórias Interleucina-6, Fator de necrose
tumoral-a e Interleucina-12 em comparação com 22 gestações AAG normais [99].
Indiscutivelmente, o manejo da inflamação fetal tem o potencial de melhorar a disfunção
metabólica e, potencialmente, o comprometimento do desenvolvimento pulmonar.

O tabagismo materno durante a gravidez também está associado à RCF; impacto nas
trajetórias de crescimento que persiste até seis meses após o nascimento [100]. Em um estudo
avaliando 90 FGR e 180 indivíduos AGA, a exposição materna ao fumo foi independentemente
associada com FGR assimétrico, possivelmente indicando efeitos deletérios na saúde da
placenta [101]. Dados de estudos epidemiológicos e experimentais indicam os efeitos
prejudiciais da exposição intrauterina a toxinas (incluindo fumaça de tabaco) no
desenvolvimento pulmonar [102–103]. Gonzales-Luis e colegas realizaram uma revisão
sistemática de estudos relatando que o tabagismo durante a gravidez é um fator de risco
potencial para DBP [104]. Foi observada uma associação significativa entre tabagismo durante
a gravidez e DBP em 36 semanas (17 estudos, RR 1,126, IC 95% 1,008–1,259, p = 0,036).
Bebês com DBP grave são conhecidos por terem uma alta incidência de HP (~39%) [4]. É
possível que o tabagismo materno durante a gravidez possa afetar o desenvolvimento
pulmonar e predispor a uma maior incidência de HP persistente. Os receptores nicotínicos de
acetilcolina nas células das paredes dos vasos pulmonares possivelmente medeiam alterações
morfológicas na vasculatura pulmonar fetal. Estudos experimentais em macacas rhesus
prenhes tratadas com nicotina observaram uma espessura significativamente maior da parede
total e da túnica adventícia nos vasos associados às vias aéreas [105]. A exposição à nicotina
também aumentou a deposição de colágeno (100 vezes mais rígido que a elastina) e, em
contraste, níveis mais baixos de elastina. Supostamente, fumar durante a gravidez pode levar a
nicotina a ser transportada através da placenta e interagir diretamente com os receptores
nicotínicos nos vasos pulmonares e causar alterações estruturais vasculares. Esses dados
experimentais apontam fortemente para uma ligação causal [105].

Em resumo, lactentes nascidos com RCF já apresentam baixa reserva pulmonar devido a
alterações do parênquima pulmonar e vasculares. As interações com o tabagismo pré-natal,
exacerbadas por exposições pós-natais, podem afetar adversamente a trajetória respiratória
de longo prazo.

Dados populacionais de efeitos de longo prazo

As postulações acima são corroboradas por estudos de base populacional. Em um estudo com
gêmeos que examinou mais de 500 crianças, os resultados do volume expiratório forçado no
primeiro segundo (FEV1) após a terapia broncodilatadora foram significativamente associados
negativamente ao crescimento fetal [106]. Aproximadamente 40% desta coorte nasceu
prematuro; associações para VEF1 e capacidade vital forçada com AG não foram significativas.
Entretanto, houve associação significativa entre crescimento fetal restrito e VEF1 pós-
broncodilatador e capacidade vital forçada. Em um estudo de coorte prospectivo baseado na
população de aproximadamente 5.000 crianças na Holanda, as crianças em idade escolar que
apresentavam maior resistência das vias aéreas apresentaram menor crescimento fetal e
ganho de peso e eram mais propensas a ter asma diagnosticada pelo médico [107]).
Aproximadamente 5% desta coorte nasceu prematuro. As informações de estudos que avaliam
coortes mais velhas são consistentes com os achados acima. Ronkainen e colaboradores
estudaram 88 crianças nascidas pré-termo com idade média de 11 anos e relataram que em
crianças nascidas pré-termo expostas a FGR, tanto o VEF1 quanto a capacidade de difusão do
monóxido de carbono foram menores em comparação com crianças nascidas pré-termo com
crescimento in utero adequado após ajuste para um diagnóstico de DBP [108]. Em um estudo
transversal de 74 adolescentes que eram prematuros (<32 semanas IG) e tinham FGR, menor
VEF1 (88,7% versus 95,9%) e menor capacidade vital forçada (88,2% versus 95,5%) em
comparação com aqueles bem crescidos em nascimento foi anotado [109]. Outros
pesquisadores, no entanto, sugeriram que entre as crianças nascidas muito prematuras e
estudadas entre 8 e 15 anos de idade, o impacto da RCF pode ser devido ao maior risco de DBP
nesse grupo [110].

Harris et ai. estudaram 159 indivíduos de 16 a 19 anos nascidos com menos de 29 semanas de
gestação, dos quais 37 tinham FGR. Mesmo nessa idade avançada, a coorte FGR apresentou
índices espirométricos e capacidade de exercício piores em comparação com aqueles com
crescimento fetal adequado [111].

Em dados mais recentes, a influência da FGR na função pulmonar foi testada em crianças
nascidas muito prematuras. Vinte e oito bebês prematuros nascidos <32 semanas de IG foram
avaliados transversalmente e comparados com 67 bebês AIG de 8 a 15 anos de idade. As
crianças pré-termo com FGR tiveram VEF1 médio mais baixo, e o estado FGR foi
negativamente associado ao VEF1 (B = -0,66; P = 0,004) [112].

Em essência, o desenvolvimento vascular interrompido na FGR altera a função pulmonar e a

trajetória respiratória, bem na infância. Lesões secundárias, como tabagismo e infecções virais,
podem afetar ainda mais a dotação vascular pulmonar e acentuar o envelhecimento precoce.

Conclusão

Do ponto de vista cardiovascular, várias ligações mecanísticas entre FGR e hipertensão

sistêmica foram exploradas. Cada vez mais, uma associação longitudinal e próxima da saúde
pulmonar com a saúde cardiovascular em indivíduos nascidos com RCF está sendo considerada
biologicamente plausível. As ligações epidemiológicas e patológicas ressaltam a plausibilidade
biológica das ligações vasculares entre o estado FGR e a DBP. A perspectiva respiratória
adversa atribuível à RCF e sua independência do grau de prematuridade (e trajetória linear
com a gravidade da RCF) aponta para uma possível fisiopatologia sobreposta entre RCF e DBP.
Estudos que descrevem dados longitudinais e transversais fornecem evidências distintas para a
noção de que a função cardíaca/vascular e a função respiratória nessas coortes de alto risco
podem estar interligadas e afetadas até a idade adulta. Compreender as vias e os
consequentes indicadores terapêuticos pode melhorar significativamente a perspectiva clínica
desta coorte.