Patogênese bacteriana e fatores de virulência
Como os microrganismos infectam o hospedeiro
Como observado anteriormente, a patogenicidade é a
capacidade de um organismo em causar doença por
meio da superação das defesas do hospedeiro, ao
passo que a virulência é o grau de patogenicidade.
Para causar doença, a maioria dos patógenos deve
obter acesso ao hospedeiro, aderir-se aos tecidos,
penetrar ou escapar das defesas e danificar os tecidos
do hospedeiro. Entretanto, alguns micróbios não
causam doença pelo dano direto aos tecidos do
hospedeiro. Em vez disso, a doença ocorre em
decorrência do acúmulo de excretas microbianas.
Alguns micróbios, como aqueles que causam as cáries
dentárias e a acne, podem causar doenças sem
penetrar no organismo. Os patógenos podem
penetrar no corpo humano ou em outros hospedeiros
com a ajuda de várias vias, chamadas de portas de
entrada.
Portas de entrada As portas de entrada para os
patógenos incluem as membranas mucosas, a pele e a
deposição direta sob a pele ou as membranas (via
parenteral). Membranas mucosas Muitas bactérias e
vírus têm acesso ao corpo pela penetração das
membranas mucosas que revestem os tratos
respiratório, gastrintestinal, urogenital e a conjuntiva,
a membrana delicada que recobre o globo ocular e
reveste as pálpebras. A maioria dos patógenos entra
no hospedeiro via mucosas dos tratos gastrintestinal e
respiratório. O trato respiratório é a porta de entrada
mais fácil e frequentemente utilizada pelos
microrganismos infecciosos. Micróbios são inalados
para dentro da cavidade nasal ou boca em gotículas
de umidade e partículas de pó. As doenças mais
comumente adquiridas através do trato respiratório
incluem o resfriado comum, pneumonia, tuberculose,
gripe (influenza) e sarampo. Os microrganismos
podem ter acesso ao trato gastrintestinal através de
água, alimentos ou dedos contaminados. A maioria
dos micróbios que entra no corpo por essa via é
destruída pelo ácido clorídrico (HCl) e pelas enzimas
presentes no estômago, ou pela bile e enzimas no
intestino delgado. Aqueles que sobrevivem podem
causar doença. Os micróbios no trato gastrintestinal
podem causar poliomielite, hepatite A, febre tifoide,
disenteria amebiana, giardíase, shiguelose (disenteria
bacilar) e cólera. Esses patógenos são então
eliminados nas fezes e podem ser transmitidos a
outros hospedeiros pela água e por alimentos ou
dedos contaminados. O trato urogenital é a porta de
entrada de patógenos que são sexualmente
transmissíveis. Alguns micróbios que causam doenças
sexualmente transmissíveis (DSTs) podem entrar no
organismo através das membranas mucosas íntegras.
Outros requerem a presença de cortes ou abrasões de
algum tipo. Exemplos de DSTs incluem a infecção pelo
HIV, verrugas genitais, clamídia, herpes, sífilis e
gonorreia. Pele A pele é o maior órgão do corpo
humano em termos de área de superfície e peso,
constituindo uma importante barreira defensiva
contra doenças. A pele íntegra é impenetrável para a
maioria dos microrganismos. Alguns micróbios podem
ter acesso ao corpo através de aberturas na pele,
como folículos pilosos e ductos sudoríparos. As larvas
de ancilóstomo podem perfurar a pele intacta e
alguns fungos podem crescer na queratina da pele ou
infectar a pele em si. A conjuntiva é uma membrana
mucosa delicada que reveste as pálpebras e cobre a
parte branca dos globos oculares. Embora seja uma
barreira relativamente eficiente contra infecções,
certas doenças, como a conjuntivite, o tracoma e a
oftalmia neonatal, podem ser adquiridas pela
conjuntiva. Via parenteral Outros microrganismos
podem ter acesso ao corpo quando são depositados
diretamente nos tecidos sob a pele ou nas
membranas mucosas, quando essas barreiras são
penetradas ou danificadas. Essa rota é chamada de via
parenteral. Perfurações, injeções, mordidas, cortes,
ferimentos, cirurgias e rompimento da pele ou das
membranas mucosas por edemas ou ressecamentos
podem estabelecer vias parenterais. O HIV, os vírus
que causam hepatites, e as bactérias que causam
tétano e gangrenas podem ser transmitidos
parenteralmente. Mesmo após entrarem no corpo, os
microrganismos não necessariamente causam
doenças. A ocorrência de doença depende de vários
fatores, e a porta de entrada é apenas um deles.
As portas de entrada preferenciais Muitos patógenos
têm uma porta de entrada preferencial, a qual é um
pré-requisito para serem capazes de causar doença.
Se eles entrarem no organismo por outra porta de
entrada, a doença talvez não ocorra. Por exemplo, a
bactéria que causa a febre tifoide, Salmonella typhi,
produz todos os sinais e sintomas da doença quando
engolida (via preferencial), mas se a mesma bactéria é
esfregada na pele, não ocorre reação (talvez apenas
uma leve inflamação). Os estreptococos que são
inalados (via preferencial) podem causar pneumonia.
Já aqueles que são engolidos geralmente não
produzem sinais ou sintomas. Alguns patógenos,
como a bactéria Yersinia pestis, o microrganismo
causador da peste, e Bacillus anthracis, o agente
causador do antraz, podem iniciar um processo de
doença por mais de uma porta de entrada.
Números de micróbios invasores Se apenas alguns
micróbios penetrarem o corpo, eles provavelmente
serão eliminados pelas defesas do hospedeiro.
Entretanto, se um grande número de micróbios
obtiver acesso ao organismo, o cenário está pronto
para o desenvolvimento de doença. Assim, a
possibilidade de ocorrência de uma doença aumenta à
medida que o número de patógenos também
aumenta. A virulência de um microrganismo
frequentemente é expressa como DI50 (dose
infectante para 50% de uma amostra da população). O
número 50 não é um valor absoluto; ele é usado para
comparar a virulência relativa sob condições
experimentais. O Bacillus anthracis pode causar
infecções por três diferentes portas de entrada. A
DI50 via pele (antraz cutâneo) é de 10 a 50
endósporos; a DI50 para o antraz por inalação é de
10.000 a 20.000 endósporos; e a DI50 para o antraz
gastrintestinal é a ingestão de 250.000 a 1.000.000
endósporos. Esses dados demonstram que o antraz
cutâneo é significativamente mais fácil de ser
adquirido do que as formas inalatória ou
gastrintestinal. Um estudo de Vibrio cholerae
demonstrou que a sua DI50 é de 108 células; contudo,
se o ácido estomacal é neutralizado com bicarbonato,
o número de células necessárias para causar uma
infecção diminui significativamente. A potência de
uma toxina frequentemente é expressa como DL50
(dose letal para 50% de uma amostra da população).
Por exemplo, a DL50 para a toxina botulínica em
camundongos é de 0,03 ng/kg;1 para a toxina Shiga,
250 ng/kg; e para a enterotoxina estafilocócica, 1.350
ng/kg. Em outras palavras, comparada às outras duas,
uma quantidade muito menor da toxina botulínica é
suficiente para causar os sintomas. Aderência Quase
todos os patógenos apresentam algum mecanismo de
adesão aos tecidos do hospedeiro em sua porta de
entrada. Para a maioria dos patógenos, esse
fenômeno, chamado de aderência (ou adesão), é uma
etapa necessária à patogenicidade. (Naturalmente, os
microrganismos não patogênicos também possuem
estruturas de fixação.) A aderência entre um
patógeno e seu hospedeiro é realizada através de
moléculas de superfície presentes no patógeno,
denominadas adesinas ou ligantes, que se ligam
especificamente a receptores de superfície
complementares, encontrados nas células de
determinados tecidos do hospedeiro (Figura 15.1). As
adesinas podem estar localizadas no glicocálice ou em
outras estruturas da superfície microbiana, como pili,
fímbrias e flagelos (ver Capítulo 4). A maioria das
adesinas nos microrganismos estudados até hoje é
constituída por glicoproteínas ou lipoproteínas. Em
geral, os receptores nas células do hospedeiro são
açúcares, como a manose. As adesinas em diferentes
linhagens de uma mesma espécie podem variar em
sua estrutura. Diferentes células de um mesmo
hospedeiro também podem ter diferentes receptores
que variam em sua estrutura. Se as adesinas, os
receptores ou ambos podem ser alterados para
interferir na aderência, infecções podem ser evitadas
(ou pelo menos controladas).
Os micróbios apresentam a capacidade de se agrupar
em massas, aderir a superfícies e captar e
compartilhar os nutrientes disponíveis em
comunidades, denominadas biofilmes (discutidos mais
detalhadamente no Capítulo 6, p. 156). Exemplos de
biofilmes incluem a placa dentária, as algas nas
paredes de piscinas e a escuma que se acumula em
portas de chuveiros ou azulejos. Um biofilme forma-se
quando microrganismos se aderem a uma superfície
específica, geralmente úmida e que contém matéria
orgânica. Os primeiros microrganismos a realizarem a
adesão normalmente são bactérias. Uma vez aderidas
à superfície, elas multiplicam-se e secretam o
glicocálice, que intensifica ainda mais a ligação de
uma bactéria à outra e à superfície (ver Figura 6.5, p.
157). Em alguns casos, os biofilmes podem apresentar
várias camadas e podem ser constituídos por diversos
tipos de microrganismos. Os biofilmes representam
outro método de aderência muito importante, pois
são resistentes a desinfetantes e antibióticos. Essa
característica é significativa, principalmente quando
os biofilmes colonizam estruturas como dentes,
cateteres médicos, endopróteses expansíveis, válvulas
cardíacas, próteses e lentes de contato. A placa
dentária é, na verdade, um biofilme que se
mineralizou ao longo do tempo, criando aquilo que é
conhecido como tártaro. Estima-se que os biofilmes
estejam envolvidos em cerca de 65% de todas as
infecções bacterianas em seres humanos.
Como os patógenos bacterianos ultrapassam as
defesas do hospedeiro
Embora alguns patógenos possam causar dano
quando na superfície dos tecidos, a maioria precisa
entrar nos tecidos para causar doenças. Nesta seção,
consideraremos diversos fatores que contribuem para
a capacidade das bactérias de invadir o hospedeiro.
Cápsulas
algumas bactérias produzem substâncias no
glicocálice que formam cápsulas ao redor de sua
parede celular; essa propriedade aumenta a virulência
das espécies. A cápsula resiste às defesas do
hospedeiro por impedir a fagocitose, o processo
utilizado por certas células do organismo para
englobar e destruir microrganismos (ver Capítulo 16,
p. 452). A natureza química da cápsula parece impedir
que a célula fagocítica se ligue à bactéria. Entretanto,
o corpo humano pode produzir anticorpos contra a
cápsula e, quando esses anticorpos estiverem
presentes na superfície da cápsula, as bactérias
encapsuladas são facilmente destruídas por
fagocitose.
Componentes da parede celular
A parede celular de certas bactérias contém
substâncias químicas que contribuem para a
virulência. Por exemplo, Streptococcus pyogenes
produz uma proteína resistente ao calor e à acidez,
chamada de proteína M (ver Figura 21.6, p. 585). Essa
proteína é encontrada tanto na superfície celular
quanto nas fímbrias. Essa proteína faz o intermédio da
aderência da bactéria às células epiteliais do
hospedeiro e auxilia na resistência da bactéria à
fagocitose pelos leucócitos. Dessa forma, a proteína
M aumenta a virulência do microrganismo. A
imunidade ao S. pyogenes depende da produção pelo
organismo de anticorpos específicos contra a proteína
M. A bactéria Neisseria gonorrhoeae cresce no
interior das células epiteliais e dos leucócitos
humanos. Essas bactérias usam suas fímbrias e outras
proteínas externas, denominadas Opa, para aderir às
células do hospedeiro. Após a aderência através das
proteínas Opa e pelas fímbrias, as células do
hospedeiro captam as bactérias. (As bactérias que
produzem Opa formam colônias opacas em meio de
cultura.) O lipídeo ceroso (ácido micólico) que
constitui a parede celular de Mycobacterium
tuberculosis também aumenta a virulência do
organismo, conferindo resistência à digestão por
fagócitos e permitindo até mesmo que a bactéria se
multiplique no interior desses fagócitos.
Enzimas
Os microbiologistas acreditam que a virulência de
algumas bactérias é auxiliada pela produção de
enzimas extracelulares (exoenzimas) e substâncias
relacionadas. Essas substâncias químicas podem
digerir o material entre as células e induzir a formação
ou a degradação de coágulos sanguíneos, entre outras
funções. As coagulases são enzimas bacterianas que
coagulam o fibrinogênio no sangue. O fibrinogênio,
proteína plasmática produzida no fígado, é convertido
em fibrina pela ação das coagulases, gerando a malha
que forma o coágulo sanguíneo. Os coágulos de
fibrina podem proteger a bactéria da fagocitose e
isolá-la de outras defesas do hospedeiro. As
coagulases são produzidas por alguns membros do
gênero Staphylococcus, podendo estar envolvidas no
processo de isolamento de abscessos produzidos por
estafilococos. Contudo, alguns estafilococos que não
produzem coagulases ainda podem ser virulentos.
Nesses casos, as cápsulas podem ser mais importantes
para a sua virulência. As cinases bacterianas são
enzimas que degradam a fibrina e, assim, digerem
coágulos formados pelo organismo para isolar uma
infecção. Uma das cinases mais conhecidas é a
fibrinolisina (estreptoquinase), produzida por
estreptococos, como o Streptococcus pyogenes. Ver
quadro Aplicações da microbiologia. Outra cinase, a
estafilocinase, é produzida por Staphylococcus aureus.
A hialuronidase é outra enzima secretada por certas
bactérias, como os estreptococos. Ela hidrolisa o ácido
hialurônico, de polissacarídeo que une certas células
do corpo, particularmente em tecidos conectivos.
Acredita-se que essa ação digestória esteja envolvida
na necrose de ferimentos infectados e que ela auxilie
na dispersão do microrganismo a partir de seu sítio
inicial de infecção. A hialuronidase também é
produzida por alguns clostrídios que causam gangrena
gasosa. Para o uso terapêutico, a hialuronidase pode
ser misturada a um fármaco para promover a
disseminação do fármaco por um tecido do corpo.
Outra enzima, a colagenase, produzida por diversas
espécies de Clostridium, facilita a disseminação da
gangrena gasosa. A colagenase quebra a proteína
colágeno, que forma os tecidos conectivos de
músculos e de outros órgãos e tecidos. Como defesa
contra a aderência de patógenos a superfícies
mucosas, o organismo produz uma classe de
anticorpos, chamados de IgA. Entretanto, alguns
patógenos possuem a capacidade de produzir
enzimas, chamadas de proteases IgA, que podem
destruir esses anticorpos. A bactéria N. gonorrhoeae
tem essa habilidade, assim como a N. meningitidis, o
agente causador da meningite meningocócica, e aparência da membrana plasmática semelhante a
outros micróbios que infectam o sistema nervoso uma gota que se espalha ao atingir uma superfície
central. sólida. Esse efeito, chamado de enrugamento da
membrana, é o resultado da desorganização do
citoesqueleto da célula hospedeira (Figura 15.2). O
Variação antigênica microrganismo mergulha em uma das dobras da
membrana e é englobado pela célula hospedeira
A imunidade adaptativa refere-se às respostas de
defesa específicas do corpo a uma infecção ou a
antígenos (ver Capítulo 17). Na presença de antígenos,
o organismo produz proteínas, denominadas
anticorpos, que se ligam aos antígenos e os tornam
inativos ou os destroem. No entanto, alguns
patógenos podem alterar seus antígenos de superfície
por meio de um processo denominado variação
antigênica. Assim, quando o corpo monta uma
resposta imune contra o patógeno, ele já alterou seus
antígenos de forma a não ser mais reconhecido e
afetado pelos anticorpos. Alguns micróbios podem
ativar genes alternativos, o que resulta em mudanças
antigênicas. A N. gonorrhoeae, por exemplo, tem em
seu genoma diversas cópias do gene codificador da
proteína Opa, resultando em células que apresentam
diferentes antígenos que são expressos ao longo do
tempo.

Penetração no citoesqueleto das células do

hospedeiro

Como previamente mencionado, os microrganismos

aderem-se às células dos hospedeiros através de
adesinas. Essa interação desencadeia cascatas de
sinalização no hospedeiro, as quais ativam fatores que
resultam na entrada de algumas bactérias na célula. O
mecanismo é fornecido pelo citoesqueleto da célula
hospedeira. O citoplasma eucariótico tem uma
estrutura interna complexa (o citoesqueleto), que
consiste em filamentos proteicos, chamados de
microfilamentos, filamentos intermediários e
microtúbulos (ver Capítulo 4). Um dos principais
componentes do citoesqueleto é uma proteína
denominada actina, utilizada por alguns micróbios
para entrar na célula hospedeira e por outros para se
movimentar entre as diferentes células do
hospedeiro. Linhagens de Salmonella e E. coli entram
em contato com a membrana plasmática das células
do hospedeiro. Isso causa uma alteração drástica na
membrana no ponto de contato. Os micróbios
produzem proteínas de superfície, chamadas de
invasinas, que causam o rearranjo dos filamentos de
actina do citoesqueleto celular próximos ao ponto de
contato bacteriano. Por exemplo, quando S.
typhimurium entra em contato com a célula
hospedeira, as invasinas do micróbio tornam a