MECANISMOS MICROBIANOS E PATOGENICIDADE

Patogenicidade: capacidade para provocar a doença superando as defesas de um hospedeiro

Virulência: grau ou intensidade da patogenicidade medida pela mortalidade que ele produz e/ou por
seu poder de invadir tecidos do hospedeiro.

Entrada de um microrganismo no hospedeiro

Para que um microrganismo obtenha acesso ao hospedeiro ele precisa aderir aos tecidos do
mesmo, penetrar ou evadir as defesas do hospedeiro e lesar seus tecidos para causar doença.

Alguns micróbios não lesam diretamente os tecidos do hospedeiro. A doença é devida ao acúmulo
de subprodutos tóxicos microbianos.

Alguns micróbios podem causar doenças sem penetrar no corpo do hospedeiro como os que
causam cáries dentárias e acne.

Os patógenos podem entrar no corpo humano e em outros hospedeiros através de várias vias,
denominadas portas de entrada:

Membranas Mucosas

Muitas bactérias e vírus obtêm acesso ao corpo penetrando as membranas mucosas que revestem
o trato respiratório, gastrintestinal, geniturinário e conjuntiva - membrana delicada que recobre os
globos oculares e reveste as pálpebras.

A maioria dos patógenos penetra através das membranas mucosas dos tratos gastrointestinal e
respiratório.

- gastrintestinal por meio de alimentos, água e dedos contaminados. A maioria dos micróbios são
destruídos pelo ácido clorídrico (HCl) e pelas enzimas no estômago, ou pela bile e enzimas no
intestino delgado.

Aqueles que sobrevivem podem causar doenças como poliomielite, hepatite A, febre tifóide,
disenteria amebiana, giardíase, disenteria bacilar (shigelose) e cólera.

Estes patógenos são então eliminados nas fezes e podem ser transmitidos a outros hospedeiros
pela água e alimentos contaminados ou pelos dedos.

- respiratório ocorre com a inalação de micróbios pelo nariz ou pela boca em gotículas de umidade e
partículas de pó e podem causar comumente o resfriado comum, a pneumonia, a tuberculose, a
influenza, o sarampo e a varicela.

O trato geniturinário é uma porta de entrada para patógenos que são

contraídos sexualmente.

Alguns micróbios que causam doenças sexualmente transmissíveis

(DSTs) podem penetrar em membrana mucosa íntegra.

Outros requerem um corte ou abrasão (ato ou efeito de raspar ou

desgastar por atrito) de algum tipo.

Exemplos de DSTs são infecção pelo HIV, SIDA, verrugas genitais,

clamídia, herpes, sífilis e gonorréia.
Pele

A pele é um dos maiores órgãos do corpo, em termos de superfície, sendo uma defesa importante
contra a doença.
A pele íntegra é impenetrável para a maioria dos microrganismos. Alguns micróbios obtêm acesso
ao corpo através de aberturas na pele, como folículos pilosos e ductos de glândulas sudoríparas.

Além disso, as larvas do nematódeo Necator americanus realmente perfuram a pele intacta, e
alguns fungos crescem sobre a queratina da pele ou infectam a pele.

A Via Parenteral

Rota parenteral é quando um microrganismos obtêm acesso ao corpo se depositado diretamente

nos tecidos sob a pele ou nas membranas mucosas, quando estas barreiras são penetradas ou
lesadas.

Ex.: Injeções, picadas, cortes, ferimentos, cirurgias, rompimentos devidos ao edema ou

ressecamento e punções (técnica operatória que consiste praticar pequena abertura através da pele
ou mucosas com o intuito de colher ou introduzir substâncias ou materiais em estrutura, regiões ou
cavidades).

A Porta de Entrada Preferencial

Muitos patógenos possuem uma porta de entrada preferencial que é um pré-requisito para serem
capazes de causar doença. Se eles obtêm acesso ao corpo por outra porta, a doença pode não
ocorrer.

Ex.: a bactéria da febre tifóide, Salmonella typhi, produz todos os sinais e sintomas da doença
quando deglutida (via preferencial) mas, se a mesma bactéria é esfregada na pele, não ocorre
nenhuma reação (ou somente uma inflamação leve).

Os estreptococos que são inalados (via preferencial) podem causar pneumonia; aqueles que são
deglutidos geralmente não produzem sinais ou sintomas.

Alguns patógenos, como a Yersinia pestis, o microrganismo que causa a peste, podem iniciar a
doença por mais de uma porta de entrada.

Números de Micróbios Invasores

Se apenas alguns micróbios penetram no corpo, provavelmente serão vencidos pelas defesas do
hospedeiro. Contudo, se grandes números de micróbios obtêm acesso, provavelmente ocorrerá
doença.

Assim, a probabilidade de doença aumenta à medida que o número de patógenos se eleva.

A virulência de um micróbio ou a potência de sua toxina freqüentemente é expressa como LD50

(dose letal para 50% dos hospedeiros), o número de micróbios em uma dose que mataria 50%
dos animais de teste inoculados sob condições normais.

A dose requerida para produzir uma infecção demonstrável em 50% dos animais de teste é
denominada ID50 (dose infecciosa para 50% dos hospedeiros). O 50 não é um valor absoluto.

Por exemplo, o ID50 V. cholerae é 10 células mas, se o ácido do estômago é neutralizado com
bicarbonato, o número de células requerido para causar uma infecção diminui significativamente.

Aderência

Fixação do patógeno ao tecido do hospedeiro. É uma etapa necessária na patogenicidade.

É obtida por meio de moléculas de superfície do patógeno, denominadas adesinas ou ligantes.

As adesinas (glicoproteínas ou lipoproteínas ) podem estar localizadas no glicocálice do micróbio ou

em outras estruturas da superfície microbiana, como as fímbrias.

Os receptores nas células do hospedeiro são tipicamente açúcares, como a manose.

Se as adesinas, os receptores ou ambos podem ser alterados para interferir com a aderência, a
infecção freqüentemente pode ser prevenida (ou pelo menos controlada).

Fatores que contribuem para as bactérias invadir um hospedeiro

Cápsulas

Estrutura formada pelo glicocálice em torno da parede celular de algumas bactérias, aumentando a
virulência da espécie.

A cápsula bacteriana impede a fagoctiose pelas células de defesa do hospedeiro

Contudo, o corpo humano pode produzir anticorpos contra a cápsula e, quando estes anticorpos
estão presentes na superfície da cápsula, as bactérias encapsuladas são facilmente destruídas por
fagocitose.

Uma bactéria que deve sua virulência à presença de uma cápsula polissacarídica é o Streptococcus
pneumoniae, o agente causal da pneumonia pneumocócica.

Algumas linhagens deste organismo têm cápsulas e outras não. As linhagens com cápsulas são
virulentas, mas as linhagens sem cápsulas são avirulentas, pois são suscetíveis à fagocitose.

As cápsulas não são a única causa da virulência. Muitas bactérias não patogênicas produzem
cápsulas, e a virulência de alguns patógenos não está relacionada à presença de uma cápsula.

Componentes da Parede Celular

As paredes celulares de certas bactérias contêm substâncias químicas que contribuem para a
virulência. Ex.: Streptococcus pyogenes produz uma proteína resistente ao calor e a ácido,
denominada proteína M.

Esta proteína é mediadora a fixação da bactéria às células epiteliais do hospedeiro e auxilia a

bactéria a resistir à fagocitose pelos leucócitos. Assim, a proteína aumenta a virulência do
microrganismo.

As ceras que compõem a parede celular do Mycobacterium tuberculosis também aumentam a

virulência, resistindo à digestão pelas células fagocíticas, podendo então até mesmo se multiplicar
dentro das células fagocíticas.
Enzimas

Acredita-se que a virulência de algumas bactérias seja intensificada pela produção de enzimas
extracelulares (exoenzimas) e substâncias relacionadas.

Estas substâncias podem romper as células, dissolver os materiais entre as células e formar ou dis-
solver coágulos sangüíneos, entre outras funções. Ex.:

Leucocidinas, é um tipo de citotoxina produzidas por algumas bactérias que destroem alguns
leucócitos muito ativos na fagocitose: neutrófilos (sangue) e macrófagos (tecidos), reduzindo a
resistência do hospedeiro

Hemolisinas são enzimas bacterianas que causam a lise dos eritrócitos (hemácias). As bactérias
produzem hemolisinas que diferem em sua capacidade de lisar diferentes tipos de hemácias
(humanas, ovelhas, coelhos, por exemplo).

Coagulases são enzimas bacterianas que coagulam o fibrinogênio no sangue transformando-os em

fibrina, responsável pela formação dos coágulos sangüíneos.

Quinases bacterianas são enzimas bacterianas que degradam a fibrina, e assim, dissolvem os
coágulos formados pelo corpo para isolar a infecção.

Hialuronidases são enzimas secretadas por determinadas bactérias (estreptococos) que hidrolisa o
ácido hialurônico - polissacarídeo que mantém unidas certas células do corpo, particularmente tecido
conjuntivo.

Acredita-se que esta ação digestiva esteja envolvida no escurecimento do tecido de ferimentos
infectados e que auxilie o microrganismo a se disseminar a partir de seu local inicial de infecção.

Para uso terapêutico, a hialuronidase pode ser misturada com uma droga para promover sua
disseminação através de um tecido corporal.

Colagenases, produzidas por várias espécies de Clostridium, facilita a disseminação da gangrena

gasosa - necrose tecidual com produção de gás entre os tecidos.

A colagenase rompe a proteína colágeno, que forma o tecido conjuntivo dos músculos e de outros
órgãos e tecidos corporais.

Penetração nas células do Hospedeiro

As bactérias podem evadir-se das células fagocíticas e substâncias antimicrobianas, como as

enzimas digestivas, crescendo nas células do hospedeiro.

A interação desencadeia sinais na célula do hospedeiro que ativam fatores que podem resultar na
entrada de algumas bactérias.

A Salmonella typhimurium, uma das causas de intoxicação alimentar bacteriana causa alterações
dramáticas na membrana, no ponto de contato e produzem proteínas de superfície denominadas
invasinas, que rearranjam os filamentos de actina do citoesqueleto nestas proximidades.

Isto faz uma estrutura citoplasmática projetar-se da célula do hospedeiro como um pedestal sob a
Salmonella.

A estrutura suporta as células bacterianas, e então forma uma cesta de actina que parece aninhar a
Salmonella e movê-la para dentro da célula

Uma vez dentro da célula do hospedeiro, certas bactérias podem ativamente utilizar a actina para
propelir-se através do citoplasma da célula do hospedeiro e de uma célula do hospedeiro para outra.
Ex.: Shigella (causa disenteria) e Listeria (causa listerose, um tipo de meningite, e induz abortos)
Patógenos bacterianos lesam as células do hospedeiro

Após invadir um tecido corporal, microrganismos inicialmente encontra as células fagocíticas do

hospedeiro.

Se as células fagocíticas são bem-sucedidas em destruir o invasor, não ocorre mais dano ao
hospedeiro.

Porém, se o patógeno supera as defesas do hospedeiro, o microrganismo pode lesar as células do

hospedeiro de três formas básicas:

(1) causando lesão direta às vizinhanças imediatas da invasão;

(2) produzindo toxinas, transportadas pelo sangue e linfa, que lesam locais distantes do ponto
original de invasão;
(3) induzindo reações de hipersensibilidade.

A Produção de Toxinas

As toxinas são substâncias venenosas que são produzidas por certos microrganismos.
Freqüentemente, são fator primário que contribui para as propriedades patogênicas destes
micróbios.
A capacidade dos microrganismos de produzir toxinas é denominada toxigenicidade.
Algumas toxinas produzem febre, alterações cardiovasculares, diarréia e choque.
As toxinas também podem interromper a síntese de proteínas, destruir as células do sangue e os
vasos sangüíneos e alterar o sistema nervoso, causando espasmos (contração involuntária de um
músculo, grupo de músculos ou órgão).
Das aproximadamente 220 toxinas bacterianas conhecidas, cerca de 40% causam doença lesando
as membranas celulares eucarióticas.
O termo toxemia refere-se à presença de toxinas no sangue.
As toxinas são de dois tipos: exotoxinas e endotoxinas.

Exotoxinas

As exotoxinas são produzidas no interior de algumas bactérias, como parte de seu crescimento e
metabolismo, e são liberadas no meio circundante. A maioria das batérias que produzem esses
exotoxinas são gram positivas.

As exotoxinas são proteínas, e muitas são enzimas que catalisam somente determinadas reações
bioquímicas e podem ser agrupadas em três tipos principais, com base em seu modo de ação:

- citotoxinas, que matam as células do hospedeiro ou afetam suas funções;

- neurotoxinas, que interferem com a transmissão normal de impulsos nervosos;
- enterotoxinas, que afetam as células que revestem o trato gastrintestinal.

As exotoxinas estão entre as substâncias mais letais conhecidas. Somente 1 mg da exotoxina,

botulínica é suficiente para matar 1 milhão de cobaias.

São as exotoxinas que produzem os sinais e sintomas específicos da doença.

A infecção de um ferimento pelo Clostridium tetani não necessita ser maior ou mais dolorosa que
uma picada de alfinete; porém, os microrganismos em um ferimento deste tamanho podem produzir
toxina tetânica suficiente para matar um ser humano não vacinado.

O corpo produz anticorpos denominados antitoxinas, que fornecem imunidade às exotoxinas.

Quando as exotoxinas são inativadas pelo calor ou por formaldeído, iodo ou outras substâncias
químicas, não causam mais a doença, mas ainda podem estimular o corpo a produzir antitoxinas.

Estas exotoxinas alteradas são denominadas toxóides. Quando os toxóides são injetados no
corpo como uma vacina, estimulam a produção de antitoxina, de modo que a imunidade é produzida.
A difteria e o tétano podem ser prevenidos pela vacinação com toxóide.

Exemplos de algumas das exotoxinas mais notáveis:

Toxina Diftérica = inibe a síntese de proteínas em células eucanóticas

Toxinas Eritrogênicas = O Streptococcus pyogenes sintetiza citotoxinas eritrogênicas que lesam os

capilares sangüíneos sob a pele e produzem um exantema de cor vermelha. A escarlatina recebeu
este nome por eprsentar este exantema característico.
Toxina Botulínica = A toxina botulínica é produzida pelo Clostridium botulinum. É uma neurotoxina;
ela age na junção neuromuscular (a junção entre a célula nervosa e a célula muscular) e impede a
transmissão de impulsos da célula nervosa ao músculo. A toxina se liga à célula nervosa inibindo a
liberação de um neurotransmissor denominado acetilcolina. Como resultado, a toxina botulínica
causa uma paralisia em que há ausência de tônus muscular (paralisia flácida). O C. botulinum
produz vários tipos diferentes de toxina botulínica, e cada um possui diferentes efeitos.

Toxina Tetânica. O Clostridium tetani produz a neurotoxina tetânica, também conhecida como
tetanospasmina. Esta toxina atinge o sistema nervoso central e se liga a células nervosas que
controlam a contração de vários músculos esqueléticos. Estas células nervosas normalmente
enviam impulsos inibitórios que impedem as contrações aleatórias e cessam as contrações
completas. A ligação da tetanospasmina bloqueia esta via de relaxamento. O resultado é uma
contração muscular incontrolável, produzindo os sintomas convulsivos (contrações espasmódicas)
do tétano, ou “trismo”.

Enterotoxina Colérica. O Vibrio cholerae produz uma enterotoxina denominada toxina colérica, assim
como a toxina diftérica que se liga a membrana plasmática das células epiteliais que revestem o
intestino delgado levando-os a secretar grandes quantidades de líquidos e eletrólitos (íons).
As contrações musculares normais são alteradas, levando a uma diarréia intensa que pode ser
acompanhada de vômitos.
A enterotoxina termolábil (mais sensível ao calor que a maioria das toxinas), produzida por algumas
linhagens de E. coli e a Enterotoxina Estafilocócica produzida pelo Staphylococcus aureus tem uma
ação idêntica à da toxina colérica.

Endotoxinas

As endotoxinas diferem das exotoxinas de várias formas. As endotoxinas são parte da porção
externa da parede celular das bactérias gram-negativas

As endotoxinas exercem seus efeitos quando a bactéria gram negativa morre e sua parede celular
sofre lise, liberando assim a endotoxina.

As bactérias gram-negativas possuem uma membrana externa circundando a camada de

peptideoglicano da parede celular. Esta membrana externa consiste de lipoproteínas, fosfolipídeos e
lipopolissacarídeos (LPS)

A porção lipídica dos LPS, denominada lipídeo A, é a endotoxina. Portanto, as endotoxinas são
lipopolissacarídeos, enquanto as exotoxinas são proteínas.

Os antibióticos usados para tratar doenças causadas por bactérias gram-negativas podem usar as
células bacterianas; esta reação libera a endotoxina, e pode levar a uma piora imediata dos
sintomas, mas a condição usualmente melhora à medida que a endotoxina se degrada.

Todas as endotoxinas produzem os mesmos sinais e sintomas, independente da espécie de micror-

ganismo, embora não na mesma intensidade.
As respostas do hospedeiro incluem calafrios, febre, fraqueza, dores generalizadas e, em alguns
casos, choque e mesmo morte. As endotoxinas também podem induzir aborto.

Outra conseqüência das endotoxinas é a ativação das proteínas da coagulação do sangue,

causando a formação de pequenos coágulos. Estes coágulos obstruem os capilares, e o suprimento
sangüíneo diminuído resultante induz a morte dos tecidos.

As endotoxinas não promovem a formação de antitoxinas efetivas. Anticorpos são produzidos, mas
eles não tendem a conter o efeito da toxina.

A febre causada por endotoxinas ocorre da seguinte maneira:

(1) Quando as bactérias gram-negativas são ingeridas por células fagocíticas e (2) degradadas em
vacúolos, o LPS da parede celular bacteriana é liberado. Estas endotoxinas induzem a formação de
pequenas moléculas protéicas pelos macrófagos, denominadas interleucina-l (IL-l), anteriormente
denominada pirogênio endógeno, (3) que é transportado pelo sangue até o hipotálamo, um centro de
controle de temperatura no cérebro. A IL-1 induz o hipotálamo a liberar lipídeos denominados
prostaglandinas, que reajustam o termostato no hipotálamo em uma temperatura maior. O resultado
é uma febre (4).

A morte da célula bacteriana causada por lise ou antibióticos também pode produzir febre por este
mecanismo.

Ambos a aspirina e o acetaminofeno (paracetamol) reduzem a febre inibindo a síntese de

prostaglandinas.

Choque
O termo choque refere-se a qualquer perda de pressão arterial com risco de vida. O choque
causado por bactérias gram negativas é denominado choque séptico ou endotóxico.
Assim como a febre, o choque produzido por endotoxinas está relacionado à secreção de uma
substância pelos macrófagos. A fagocitose de bactérias gram-negativas faz o fagócito secretar um
polipeptídeo denominado fator de necrose tumoral (TNF), ou cachectina.
O TNF liga-se a muitos tecidos no corpo, e altera seu metabolismo em uma série de formas. Um
efeito do TNF é lesar os capilares sangüíneos; sua permeabilidade é aumentada, e eles perdem
grandes quantidades de líquido.
O resultado é uma queda na pressão arterial que leva ao choque. A pressão arterial baixa tem
efeitos sérios nos rins, nos pulmões e no trato gastrintestinal.
Além disso, a presença de bactérias gram negativas como o Hemophilus influenzae tipo B no líquor
causa a liberação de IL-l e TNF. Estes, por sua vez, causam um enfraquecimento da barreira
hematoencefálica que normalmente protege o sistema nervoso central da infecção.
A barreira é enfraquecida para deixar as células fagocíticas entrar, mas isto também permite que
mais bactérias penetrem, provenientes da corrente sangüínea.