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Virulência 'pronta' e fatores de virulência de 'uso duplo' em
fungos ambientais patogênicos - o
Paradigma do Cryptococcus neoformans
Arturo Casadevally, Judith N Steenbergen e Joshua D Nosanchuky
Os fungos patogênicos ambientais apresentam um paradoxo, pois
são virulentos em animais sem necessitar de hospedeiros
animais para replicação ou sobrevivência, fenômeno que
chamamos de virulência 'ready-made'. No fungo patogênico
humano Cryptococcus neoformans, a capacidade de virulência em
animais pode originar-se de pressões seletivas ambientais
impostas por organismos como predadores amebóides e
nematóides. Muitos fatores de virulência de C. neoformans
parecem ter capacidades de 'uso duplo' que conferem vantagens de
sobrevivência em hospedeiros animais e no ambiente. Os achados
com C. neoformans podem fornecer um paradigma para
a compreensão da origem e manutenção da virulência em outros
fungos ambientais patogênicos.
Endereços
Departamentos de Microbiologia e Imunologia e Medicina (Divisão de Doenças
Infecciosas) do Albert Einstein College of Medicine, 1300 Morris Park Ave,
Bronx, Nova York 10461, EUA Correspondência: Arturo
Casadevall e-mail: casadeva@aecom.yu.edu
Current Opinion in Microbiology 2003, 6:332–337
Esta resenha vem de uma edição temática da
Interações hospedeiro-micróbio: fungos
Editado por Bruce Klein
1369-5274/$ – ver matéria inicial
2003 Elsevier Science Ltd. Todos os direitos reservados.
DOI 10.1016/S1369-5274(03)00082-1
Introdução A
virulência é uma característica microbiana que se expressa
apenas em um hospedeiro suscetível [1]. Os principais agentes
ambientais das doenças micóticas humanas, que incluem
Blas tomyces dermatitidis, Coccidioides spp., Cryptococcus
neofor mans e Histoplasma capsulatum, apresentam um
enigma na patogênese microbiana: são virulentos em muitos
hospedeiros animais sem que isso seja um requisito para
replicação ou sobrevivência. Blastomicose, coccidioidomicose,
criptococose e histoplasmose podem ocorrer em hospedeiros
vertebrados imunologicamente intactos. Outro aspecto notável
do potencial de virulência desses organismos é que eles
podem causar doenças em diversas espécies animais e,
portanto, exibir relativamente pouca seletividade do hospedeiro. organismo contido em granulomas [8].
Por exemplo, foi relatado que C. neofor mans causa doenças
em dezenas de espécies, incluindo humanos, gatos, cães,
golfinhos, ovelhas e vários tipos de pássaros [2]. Vários fungos eram virulentos em animais, a ampla gama de hospedeiros de
patogênicos humanos, como H. capsulatum e C. neoformans, utilizamanimais suscetíveis a esse organismo e a ausência de um
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estratégias patogênicas sofisticadas para sobreviver e se
replicar em macrófagos. Cada um desses organismos tem um
nicho no ambiente, muitas vezes no solo ou na vegetação, e
parece adquirir e manter sua capacidade de virulência em
animais, independentemente da necessidade de hospedeiros
animais. Chamamos esse fenômeno de virulência 'ready-made'
para destacar o fato de que esses organismos são recuperados
do ambiente com capacidade de causar doenças em
hospedeiros animais e para diferenciá-lo do tipo de virulência
microbiana selecionada por dependência e/ou estreita
associação com um hospedeiro. Neste artigo revisamos os
atributos de virulência para C. neoformans com ênfase em
comparar sua função no ambiente e durante a patogenicidade,
e sugerimos que este organismo fornece um paradigma para
investigar a origem e manutenção da virulência em fungos
ambientais.
O paradigma Cryptococcus neoformans C. neoformans
é um fungo semelhante a uma levedura que é o agente
causador da criptococose, uma doença com risco de vida que
geralmente se manifesta como meningoencefalite [3]. Este
fungo tem distribuição mundial e é frequentemente encontrado
em solos contaminados com excrementos de aves. A infecção
é provavelmente adquirida pela inalação de pequenas células
de levedura ou basidiósporos. Acredita-se que a patogênese
da infecção envolva o estabelecimento de uma infecção
pulmonar inicial que é erradicada ou contida em um granuloma
ou que se dissemina para o resto do corpo, dependendo de
fatores do hospedeiro. Estudos sorológicos indicam que a
infecção é comum, mas que a doença é relativamente rara e é
observada principalmente em hospedeiros com imunidade prejudicada [4,5].
C. neoformans é um patógeno intracelular facultativo com
vários fatores de virulência bem definidos que incluem a
produção de uma cápsula polissacarídica, melanina e certas
enzimas (Tabela 1). Tem uma estratégia exclusivamente
sofisticada para o parasitismo intracelular que envolve a
citotoxicidade dos macrófagos após a replicação intracelular,
o acúmulo de vesículas contendo polissacarídeos no citoplasma
e a permeabilização da membrana fagolisossomal [6,7] . A
capacidade desse organismo de sobreviver em macrófagos
provavelmente contribui para sua propensão a causar infecções
crônicas e latentes. Experimental C. neofor mans em ratos
pode resultar em infecção persistente ao longo da vida, com o
A observação de que os isolados ambientais de C. neoformans
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Fatores de virulência em fungos ambientais patogênicos Casadevall, Steenbergen e Nosanchuk 333
tabela 1
Fatores de virulência de 'uso duplo' de C. neoformans.
Função
Atributo No ambiente
Cápsula Evita a dessecação [16]
Proteção contra predadores amebóides [12]
lacase Degradação de lignina [30]
Melanina Proteção ultravioleta [17]
Tolerância ao calor e ao frio [18]
Suscetibilidade reduzida à degradação enzimática [33]
Proteção contra metais pesados [19]
Proteção contra predadores amebóides [12]
Fosfolipase Função nutricional? [36]
Proteção contra predadores amebóides [12]
Proteases Função nutricional [38]
Urease Eliminação de nitrogênio [40]
Mudança fenotípica Geração de diversidade de cepas para sobreviver ao estresse ambiental? Evasão imune [41,42]
tipo de acasalamento Reprodução sexuada [43]
Sinalização de calcineurina e cAMP Desenvolvimento e reprodução [44,45]
Superoxido dismutação Proteção contra oxidantes derivados do oxigênio?
Não é uma lista completa de fatores de virulência
a necessidade de um hospedeiro animal para replicação ou
viabilidade sugere que a virulência desse organismo se originou
de pressões seletivas ambientais. Além disso, a existência de
uma estratégia parasitária intracelular única para macrófagos
de mamíferos forneceu a percepção de que talvez os atributos
de virulência neste fungo patogênico tenham evoluído pela
seleção para sobrevivência contra predadores amebóides.
Esta visão foi apoiada por estudos do patógeno bacteriano
intracelular Legionella pneumophila, que mostrou interações
semelhantes com protozoários e com macrófagos [9]. A
evidência de que C. neoformans era suscetível à predação em
seu ambiente foi fornecida pela observação de que trofozoítos
de Acanthamoeba palestinensis, ácaros e percevejos
(Metoponorthus pruinosus) encontrados em excrementos de
pombos podem devorar células fúngicas [10] . Além disso,
Acanthamoeba polyphaga era conhecido por ingerir e matar
células de C. neoformans in vitro [11]. A noção de que C.
neofor mans estava sob predação constante gerou a hipótese
corolária de que certos fatores de virulência para hospedeiros
mamíferos eram características microbianas que permitiam ao
organismo sobreviver à predação no ambiente externo.
Essas hipóteses foram testadas investigando as interações de
C. neoformans com Acanthamoeba castellani. Este hospedeiro
foi selecionado para estudo porque se adaptou às condições
de laboratório, cresceu bem em culturas axênicas e já havia
sido amplamente utilizado para estudar interações entre L.
pneumophila e amebas.
A. castellani ingeriu prontamente C. neoformans, resultando na
morte das amebas (ver Figura 1) [12]. No entanto, o achado
mais perspicaz foi que a ingestão de C. neoformans foi seguida
pela replicação intracelular e pela formação de vesículas
contendo polissacarídeos no citoplasma da ameba; portanto, o
resultado das interações entre
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Na patogênese
Antifagocítico [28]
Imunomodulador [29]
Agressina intracelular [6]
Interferência com explosão oxidativa [31]
Resistência à morte oxidativa [32]
Antifagocítico [32]
Imunomodulador [34]
Resistência a peptídeos microbicidas [20]
Resistência a medicamentos antifúngicos [35]
Crescimento intracelular [37]
Danos nos tecidos [39]
Crescimento intracelular [40]
Regulação do fator de virulência [43]
Regulação do fator de virulência [44,45]
Crescimento intracelular [46]
C. neoformans e amebas assemelhavam-se muito às interações
entre macrófagos e criptococos ingeridos.
Além disso, mutantes deficientes em cápsula e fosfolipase não
foram capazes de crescer dentro de A. castellani; na verdade,
células de C. neoformans com deficiência de cápsula foram
mortas pelas amebas [12]. Um papel potencial da melanização
na proteção contra amebas foi demonstrado pela observação
de que as células acapsulares melanizadas de C. neoformans
não foram mortas pelas amebas. Essas observações
estabeleceram que os fatores de virulência de C. neoformans
em hospedeiros mamíferos também eram fatores de virulência
em amebas. Além disso, os resultados obtidos com A. castellanii
sugeriram uma explicação potencial para a origem de certos
fatores de virulência em C. neoformans, em particular sua
estratégia de virulência intracelular única: que eles são
consequência da seleção ambiental para sobrevivência contra a predação por
De fato, as semelhanças nas estratégias patogênicas
empregadas por esse fungo durante o parasitismo intracelular
de amebas e macrófagos também sugerem uma explicação
para o fato de a criptococose ocorrer em muitas espécies
animais; de acordo com esta explicação, C. neoformans é
patogênico para diversos hospedeiros animais porque todos
eles dependem de células fagocíticas para defesa do hospedeiro
e o fungo desenvolveu estratégias poderosas para evitar ser
morto após a ingestão.
Os nematóides são outro grupo de organismos que podem
fornecer fortes pressões de seleção para a manutenção das
características de virulência em C. neoformans. Caenorhabditis
elegans demonstrou se alimentar de várias espécies
criptocócicas não patogênicas, mas foi morto pela ingestão de
C. neofor mans [13 ]. Em uma observação que acompanhou
de perto as descobertas da investigação da interação entre C.
neoformans e A. castellanii, mutantes de C. neoformans
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334 Interações hospedeiro-micróbio: fungos
figura 1
C. neoformans interage e é fagocitado por A. castellanii e D. discoideum. (a) Microscopia eletrônica de transmissão demonstrando levedura C.
neoformans dentro de vacúolos em A. castellanii. (b) Microscopia eletrônica de varredura mostrando as interações das células de C. neoformans e
A. castellanii. A célula A. castellanii iniciou a fagocitose da célula de levedura no centro da imagem. (c) Microscopia eletrônica de transmissão
demonstrando levedura C. neoformans dentro de vacúolos em D. discoideum. As barras de escala representam 1 mm.
deficientes em genes importantes para virulência em hospedeiros
vertebrados, como aqueles para formação de cápsula, transdução
de sinal e produção de pigmento de melanina, foram menos
virulentos em C. elegans [13 ]. No entanto, os mecanismos que o
C. neoformans selvagem usava para matar o C. elegans eram
diferentes daqueles empregados com as amebas: no caso do C.
elegans, os fungos se acumulavam no trato digestivo do verme e
eram extracelulares.
Os bolores limosos também são predadores potenciais de fungos
ambientais. O bolor limoso Dictyostelium discoideum pode ingerir
C. neoformans (ver Figura 1). Células de C. neofor mans de tipo
selvagem matam D. discoideum, mas mutantes acapsulares são
mortos por células amebóides do fungo limoso [14]. A passagem
de uma cepa de C. neoformans encapsulada atenuada em culturas
de D. discoideum levou a um aumento significativo na virulência
medida pela redução dos tempos de sobrevivência em
camundongos infectados [14].
A observação de que C. neoformans pode interagir e matar
amebas, nematóides e fungos limosos indica que a patogenicidade
desse fungo se estende a eucariontes inferiores. As observações
de que A. polyphaga [11] e A. palistensis [10] mataram C.
neoformans enquanto A. castellanii foram mortas por C. neoformans
podem refletir diferenças entre espécies na suscetibilidade de
amebas ao parasitismo criptocócico.
Atributos de virulência de 'uso duplo' A maioria,
se não todos, os fatores de virulência de C. neoformans são de
'uso duplo' porque desempenham funções importantes para a
sobrevivência no ambiente que são independentes de qualquer
papel na proteção contra as defesas imunológicas dos mamíferos.
Cepas de C. neo formans são submetidas a uma variedade de
processos físicos que podem selecionar ou manter a expressão de
atributos microbianos que contribuem para a virulência. Cepas de
C. neoformans em excrementos de pombos são encapsuladas e
melanizadas [15]. A cápsula criptocócica pode proteger
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contra a desidratação [16] e fornecem uma vantagem de
sobrevivência em condições de baixa umidade. Células melanizadas
de C. neoformans são mais resistentes à radiação ultravioleta
[17], temperaturas extremas [18], metais pesados [19], peptídeos
antimicrobianos [20] e oxidantes [21]. A produção de manitol por
C. neoformans está associada à virulência e tem sido implicada na
proteção contra calor e estresse osmótico [16]. Da mesma forma,
a capacidade de sobreviver em temperaturas de mamíferos pode
ter evoluído por meio de pressão seletiva para sobreviver em
certos locais com altas temperaturas ambientais.
A análise da transcrição em 258C e 378C revelou níveis
aumentados de transcrição para histonas e proteínas de choque
térmico, respectivamente [22]. Essas diferenças na transcrição
sugerem diferentes estratégias adaptativas para resistir a altas e
baixas temperaturas ambientes que podem conferir vantagens de
sobrevivência durante a infecção de mamíferos. Várias enzimas
que têm sido implicadas na virulência, como fosfolipase, proteases
e urease, quase certamente têm funções importantes para a
sobrevivência no ambiente.
Fosfolipases e proteases podem desempenhar importantes
funções nutricionais. A Tabela 1 lista os fatores de virulência e
seus papéis associados na virulência e sobrevivência ambiental.
Hospedeiros, hospedeiros alternativos e a origem da
virulência em fungos patogênicos C.
neoformans agora demonstrou infectar, causar doenças e/ou matar
uma grande variedade de espécies hospedeiras, incluindo amebas,
bolores limosos, nematóides, pássaros e mamíferos.
Apesar de sua promiscuidade como patógeno, não há evidências
de que C. neoformans necessite de qualquer hospedeiro para
sobrevivência ou replicação. A criptococose foi relatada em
dezenas de espécies animais, mas não há evidências de que esse
fungo tenha uma relação íntima com qualquer hospedeiro que seja
essencial para a sobrevivência do fungo. C. neoformans é um
organismo de vida livre altamente especializado para determinados
nichos ambientais, como solos contaminados com excrementos de
aves, onde pode atingir altas densidades populacionais.
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Fatores de virulência em fungos ambientais patogênicos Casadevall, Steenbergen e Nosanchuk 335
Portanto, é improvável que a virulência de C. neoformans para
vários hospedeiros animais seja o resultado de pressões seletivas
originadas de uma relação vertebrado-hospedeiro-micróbio
essencial ou altamente favorável à sobrevivência desse organismo.
Uma ressalva nesse raciocínio é que ele se baseia em observações
atuais e não leva em consideração as grandes mudanças na biota
terrestre no passado recente, incluindo a extinção de muitas
espécies. Conseqüentemente, é concebível que em algum
momento no passado C. neofor mans teve uma relação íntima
hospedeiro-patógeno com um hospedeiro animal que agora está
extinto. Essa interação pode ter resultado na seleção de
características (por exemplo, fatores de virulência) que forneceram
uma vantagem de sobrevivência naquele hospedeiro, que foram
então mantidas porque sua natureza de 'uso duplo' os torna úteis
para a sobrevivência em outros nichos. Claramente, esta
possibilidade não pode ser validada ou excluída com base nas
informações atuais, embora as observações com amebas,
nematóides e bolores limosos indiquem que existem outras
explicações possíveis.
Definir um hospedeiro, como definir um patógeno, pode ser difícil
e pode não ser possível definir um termo independentemente do
outro [23]. A interação hospedeiro-micróbio tem vários resultados
possíveis, incluindo infecção, comensalismo, colonização, latência
e doença [24]. Um hospedeiro fornece um ambiente onde o
micróbio pode obter certos benefícios promovendo sua
sobrevivência, replicação e transporte. No entanto, um exame do
ciclo de vida de C. neoformans não estabelece um requisito para
nenhum animal, planta ou hospedeiro protista. C. neoformans tem
requisitos nutricionais relativamente simples e pode replicar-se
sexualmente ou assexuadamente. Portanto, não se pode concluir
que os atributos de virulência neste organismo para hospedeiros
animais foram selecionados diretamente porque eram necessários
para a sobrevivência do micróbio como espécie. De fato, o cenário
que melhor se ajusta aos dados disponíveis é que a virulência de
C. neoformans em hospedeiros mamíferos é consequência de
estratégias de sobrevivência evolutivas que permitem uma
interação hospedeiro-micróbio que pode resultar em patogenicidade.
Por um lado, C. neoformans pode sobreviver à predação por certas
células amebóides no ambiente por uma estratégia que envolve a
replicação intracelular. Por outro lado, o sistema imunológico do
hospedeiro animal pode empregar células fagocíticas para ingerir
e matar micróbios. A convergência de uma estratégia fúngica para
sobreviver à predação com o emprego de uma estratégia
semelhante na defesa do hospedeiro por vertebrados pode permitir
o resultado da patogênese microbiana observada em certas
interações entre C. neoformans e animais.
Na verdade, esse raciocínio é consistente com a visão de que C.
neoformans é principalmente um patógeno 'oportunista', pois o
sistema imunológico comprometido pode ser bastante suscetível a
uma estratégia de virulência microbiana não específica.
Das mais de 100.000 espécies de fungos existentes, apenas 0,1%
causam doenças em mamíferos. Os insights obtidos com a
observação das interações de C. neoformans com hospedeiros
amebóides e nematóides podem ser úteis para entender o
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virulência de outros fungos ambientais patogênicos. Em contraste
com C. neoformans, Candida albicans e cepas adaptadas em
laboratório de Saccharomyces cerevisiae são mortas por A.
castellanii [12]. Isso é consistente com o fato de que nenhum dos
fungos está sob seleção por fatores bióticos no ambiente. Da
mesma forma, espécies criptocócicas não patogênicas são mortas
por nematóides, enquanto cepas selvagens de C. neoformans são
letais para os vermes [13 ]. B. dermatitidis, H. capsulatum e
Sporothrix schenckii podem crescer na presença e matar A.
castellanii [25]. A passagem de uma cepa avirulenta de H.
capsulatum na presença de A castellani resulta na seleção de
variantes patogênicas em camundongos, fornecendo uma segunda
demonstração de que a virulência em uma espécie fúngica pode
ser aumentada por interações com um hospedeiro ameboide.
Embora cada um desses fungos tenha uma estratégia patogênica
diferente e única em hospedeiros mamíferos, suas interações com
amebas sugerem que o paradigma C. neoformans também pode
ser relevante para entender por que eles são virulentos. No entanto,
as interações com outros microorganismos não podem ser a única
explicação para a virulência nesses poucos fungos selecionados,
pois a grande maioria dos microorganismos fúngicos ambientais
pode estar sob seleção semelhante, mas não são patogênicos.
Como a capacidade de virulência requer um conjunto complexo de
características microbianas especializadas e a existência de
hospedeiros suscetíveis, a não virulência da maioria das espécies
de fungos do solo pode ser explicada pela falta de algum atributo
essencial para a virulência e/ou por resistência do hospedeiro. Por
exemplo, existem muitas espécies de criptococos, mas a maioria
não é patogênica. A comparação dessas espécies com C.
neoformans revela que muitas são incapazes de crescer a 378°C
e algumas carecem de importantes fatores de virulência, como a
capacidade de sintetizar lacase e melanina [26]. Da mesma forma,
uma pesquisa de dois fatores de virulência, lacase e um gene da
cápsula (CAP59), revela que C. neoformans é a única espécie
criptocócica que expressa ambos os fatores [27]. Por outro lado, o
ambiente hospedeiro representa um nicho hostil onde se espera
que os fungos infectantes encontrem altas temperaturas, baixa
disponibilidade de ferro, uma microflora endógena competitiva e
uma poderosa resposta imune inata e adaptativa.
Conclusões A
'hipótese do hospedeiro alternativo' propõe que a virulência em
micróbios ambientais que não requerem um hospedeiro animal
para sobreviver emerge de pressões seletivas associadas a
outros hospedeiros, como amebas predatórias do solo.
Embora a hipótese do hospedeiro alternativo forneça uma
explicação sedutoramente atraente para o fenômeno da virulência
"pronta", é importante ser cauteloso e reconhecer a complexidade
dos ecossistemas microbianos e as limitações dos sistemas
experimentais de laboratório. O fato de um hospedeiro animal não
ter sido identificado para esses micróbios não significa que não
exista.
Os nichos ecológicos ocupados por C. neoformans são
extraordinariamente complexos e provavelmente incluem outros
fungos, vírus, bactérias, animais, protistas, algas e plantas. Cada
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336 Interações hospedeiro-micróbio: fungos
Pode-se esperar que essas entidades afetem a aptidão
das células fúngicas naquele ambiente e forneçam
pressões seletivas para atributos de virulência que se
traduzem em diferenças na aptidão durante a infecção em
mamíferos. As discrepâncias entre as observações de A.
polyphaga, A. palistenensis e A. castellanii com relação ao
resultado da infecção sugerem grande diversidade nas
interações patógeno-hospedeiro envolvendo amebas e
fungos. Estudos sobre as interações entre fungos e seus
potenciais hospedeiros no ambiente estão em sua infância,
mas as observações iniciais sugerem que esta será uma
área de investigação extremamente rica para explorar as
questões fundamentais da patogênese fúngica.
Referências e leitura recomendada
Documentos de interesse particular, publicados no período anual de revisão,
foram destacados como:
de interesse especial
de interesse pendente
1. Casadevall A, Pirofski L: Interações hospedeiro-patógeno: os atributos
de virulência. J Infect Dis 2001, 184:337-344.
2. Casadevall A, Perfect JR: Cryptococcus neoformans. Washington, DC:
Sociedade Americana de Microbiologia; 1998.
3. Perfect JR, Casadevall A: Criptococose. Infect Dis Clin North
Am 2002, 16:837-874.
4. Goldman DL, Khine H, Abadi J, Lindenberg DJ, Pirofski L, Niang R, Casadevall
A: Evidência sorológica para infecção por Cryptococcus na primeira infância.
Pediatrics 2001, 107:E66.
5. Abadi J, Pirofski L: Anticorpos reativos com o criptocócico
polissacarídeos capsulares glucuronoxilomanano estão presentes no soro de
crianças com e sem infecção pelo HIV. J Infect Dis 1999, 180:915-919.
6. Feldmesser M, Kress Y, Novikoff P, Casadevall A: Cryptococcus neoformans é
um patógeno intracelular facultativo na infecção pulmonar murina. Infect
Immun 2000, 68:4225-4237.
7. Tucker SC, Casadevall A: Replicação de Cryptococcus
neoformans em macrófagos é acompanhada por permeabilização fagossômica
e acúmulo de vesículas contendo polissacarídeos no citoplasma. Proc
Natl Acad Sci USA 2002, 99:3165-3170.
8. Goldman DL, Lee SC, Mednic AJ, Montell L, Casadevall A:
A infecção persistente por Cryptococcus neoformans no rato está
associada a parasitismo intracelular, diminuição da expressão induzível de
óxido nítrico sintase e alteração da capacidade de resposta de
anticorpos. Infect Immun 2000, 68:832-838.
9. Harb OS, Gao LY, Abu Kwaik Y: De protozoários a células de mamíferos: um
novo paradigma no ciclo de vida de patógenos bacterianos intracelulares.
Environ Microbiol 2000, 2:251-265.
10. Ruiz A, Neilson JB, Bulmer GS: Control of Cryptococcus
neoformans na natureza por fatores bióticos. Sabouraudia 1982,
20:21-29.
11. Bunting LA, Neilson JB, Bulmer GS: Cryptococcus neoformans: delícia
gastronômica de uma ameba do solo. Sabouraudia 1979, 17:225-232.
12. Steenbergen JN, Shuman HA, Casadevall A: Cryptococcus
neoformans com amebas sugere uma explicação para sua virulência e
estratégia patogênica intracelular em macrófagos. Proc Natl Acad Sci
USA 2001, 18:15245-15250.
13. Mylonakis E, Ausubel FM, Perfect JR, Heitman J, Calderwood SB: Killing of
Caenorhabditis elegans por Cryptococcus neoformans como
um modelo de patogênese de levedura. Proc Natl Acad Sci USA 2002,
99:15675-15680.
Este artigo relata que os nematóides ingerem C. neoformans e que os fatores de
virulência identificados para infecção em mamíferos também são importantes para
a infecção por nematóides. O estudo identifica os nematóides como outro ambiente
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predador mental que pode estar envolvido na origem e manutenção da virulência
de C. neoformans.
14. Steenbergen JN, Nosanchuk JD, Casadevall A: A virulência do Cryptococcus
neoformans é aumentada pelo crescimento intracelular em Dictyostelium
discoideum. Reunião Geral ASM 2002, Salt Lake City 2002. ASM Press; 2002.
15. Nosanchuk JD, Rudolf J, Rosas AL, Casadevall A: Evidência de que
Cryptococcus neoformans é melanizado em excrementos de pombos:
implicações para a patogênese. Infect Immun 1999, 67:5477-5479.
16. Aksenov SI, Babyeva IP, Golubev VI: Sobre o mecanismo de
adaptação de microrganismos a condições de umidade extremamente baixa.
Life Sci Space Res 1973, 11:55-61.
17. Wang Y, Casadevall A: Suscetibilidade diminuída de Cryptococcus neoformans
melanizado à luz ultravioleta. Appl Environ Microbiol 1994, 60:3864-3866.
18. Rosas AL, Casadevall A: A melanização afeta a suscetibilidade do
Cryptococcus neoformans ao calor e ao frio. FEMS Microbiol Lett 1997,
153:265-272.
19. Garcia-Rivera J, Casadevall A: Melanização de Cryptococcus neoformans
reduz sua suscetibilidade aos efeitos antimicrobianos do nitrato de prata.
Med Mycol 2001, 39:353-357.
20. Doering TL, Nosanchuk JD, Roberts WK, Casadevall A: Melanina como uma
potencial defesa criptocócica contra proteínas microbicidas. Med
Mycol 1999, 37:175-181.
21. Jacobson ES: Papéis patogênicos para melaninas fúngicas.
Clin Microbiol Rev 2000, 13:708-717.
22. Steen BR, Lian T, Zuyderduyn S, MacDonald WK, Marra M,
Jones SJ, Kronstad JW: Transcrição regulada pela temperatura no fungo
patogênico Cryptococcus neoformans. Genome Res 2002, 12:1386-1400.
23. Casadevall A, Pirofski LA: O que é um patógeno? Ann Med 2002,
34:2-4.
24. Casadevall A, Pirofski L: Interações hospedeiro-patógeno: os conceitos básicos
de comensalismo microbiano, colonização, infecção e doença. Infect Immun
2000, 68:6511-6518.
25. Steenbergen JN: A evolução da virulência fúngica [Tese de Doutorado].
Bronx, Nova York: Albert Einstein College of Medicine: 2003.
26. Ikeda R, Sugita T, Jacobson ES, Shinoda T: Lacase e
melanização em espécies de Cryptococcus clinicamente importantes,
exceto Cryptococcus neoformans. J Clin Microbiol 2003, 40:1214-1218.
[ PMC free article ] [ PubMed ] 27. Petter R, Kang BS, Boekhout T, Davis BJ, Kwon-Chung KJ: A
levantamento de leveduras heterobasidiomicetos quanto à presença de
genes homólogos a fatores de virulência de Filobasidiella neoformans,
CNLAC1 e CAP59. Microbiology 2001, 147:2029-2036.
28. Kozel TR, Pfrommer GST, Guerlain AS, Highison BA, Highison GJ: Papel da
cápsula na fagocitose de Cryptococcus neoformans. Rev Infect
Dis 1988, 10:S436-S439.
29. Vecchiarelli A: Imunoregulação por componentes capsulares de Cryptococcus
neoformans. Med Mycol 2000, 38:407-417.
[ PubMed ] 30. Lazera MS, Pears FDA, Camillo-coura L, Nishikawa MM,
Bezerra CC, Trilles L, Wanke B: Hábitat natural de Cryptococcus neoformans
var. neoformans em madeira em decomposição formando cavidades
em árvores vivas. J Med Vet Mycol 1996, 34:127-131.
31. Liu L, Tewari RP, Williamson PR: Lacase protege Cryptococcus neoformans
da atividade antifúngica de macrófagos alveolares.
Infect Immun 1999, 67:6034-6039.
32. Wang Y, Aisen P, Casadevall A: Cryptococcus neoformans
melanina e virulência: mecanismo de ação. Infect Immun 1995, 63:3131-3136.
33. Rosas AL, Casadevall A: A melanina diminui a suscetibilidade do Cryptococcus
neoformans à degradação enzimática.
Mycopathologia 2001, 151:53-56.
34. Huffnagle GB, Chen GH, Curtis JL, McDonald RA, Strieter RM, Toews GB:
Regulação negativa da fase aferente da inflamação pulmonar mediada
por células T e imunidade por um alto
www.current-opinion.com
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Fatores de virulência em fungos ambientais patogênicos Casadevall, Steenbergen e Nosanchuk 337
cepa produtora de melanina de Cryptococcus neoformans.
J Immunol 1995, 155:3507-3516.
35. Van Duin D, Casadevall A, Nosanchuk JD: Melanização afeta a
suscetibilidade de Cryptococcus neoformans e Histoplasma
capsulatum à anfotericina B e caspofungina.
Antimicrob Agents Chemother 2002, 46:3394-3400.
36. Ghannoum MA: Papel potencial das fosfolipases na virulência e
patogênese fúngica. Clin Microbiol Rev 2000, 13:122-143.
37. Cox GM, McDade HC, Chen SC, Tucker SC, Gottfredsson M,
Wright LC, Sorrell TC, Leidich SD, Casadevall A, Ghannoum MA, Perfect
JR: A atividade extracelular da fosfolipase é um fator de virulência para
Cryptococcus neoformans. Mol Microbiol 2001, 39:166-175.
38. Chen LC, Blank E, Casadevall A: atividade de proteinase extracelular de
Cryptococcus neoformans. Clin Diagn Lab Immunol 1996, 3:570-574.
39. Chen LC, Casadevall A: Variantes de uma cepa de Cryptococcus
neoformans provocam diferentes respostas inflamatórias em camundongos.
Clin Diagn Lab Immunol 1999, 6:266-268.
40. Cox GM, Mukherjee J, Cole GT, Casadevall A, Perfect JR: Urease como
um fator de virulência na criptococose experimental.
Infect Immun 2000, 68:443-448.
www.current-opinion.com
41. Fries BC, Taborda CP, Serfass E, Casadevall A: Mudança fenotípica
de Cryptococcus neoformans ocorre in vivo e influencia o resultado
da infecção. J Clin Invest 2001, 108:1639-1648.
42. Goldman DL, Fries BC, Franzot SP, Montella L, Casadevall A: Mudança
fenotípica no fungo patogênico humano Cryptococcus neoformans
está associada a mudanças na virulência e na resposta inflamatória
pulmonar em roedores.
Proc Natl Acad Sci USA 1998, 95:14967-14972.
43. Wickes BL: O papel do tipo de acasalamento e morfologia em
Patogênese do Cryptococcus neoformans. Int J Med Microbiol 2002,
292:1-17.
44. Cruz MC, Fox DS, Heitman J: A calcineurina é necessária para o
alongamento das hifas durante o acasalamento e frutificação haplóide em
Cryptococcus neoformans. EMBO J 2001, 20:1020-1032.
45. D'Souza CA, Heitman J: As cascatas de sinalização cAMP conservadas
regulam o desenvolvimento e a virulência dos fungos. FEMS Microbiol
Rev 2001, 25:349-364.
46. Cox GM, Harrison TS, McDade HC, Taborda CP, Heinrich G, Casadevall
A, Perfect JR: Superóxido dismutase influencia a virulência de
Cryptococcus neoformans afetando o crescimento dentro de
macrófagos. Infect Immun 2003, 71:173-180.
Current Opinion in Microbiology 2003, 6:332–337