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FARMACOLOGIA GERAL

FARMACOLOGIA GERAL

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A Farmacologia é uma Ciência de evolução rápida que obriga a uma insuficiência permanente dos textos de Farmacologia. Como um texto de esta natureza feito apenas por um autor incorre em riscos de inexactidão ou insuficiência, todas as achegas serão agradecidas.
A Farmacologia é uma Ciência de evolução rápida que obriga a uma insuficiência permanente dos textos de Farmacologia. Como um texto de esta natureza feito apenas por um autor incorre em riscos de inexactidão ou insuficiência, todas as achegas serão agradecidas.

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COMPÊNDIO DE FARMACOLOGIA

(ano lectivo 2004 / 2005)

Prefácio

A Farmacologia é uma Ciência de evolução rápida que obriga a uma
insuficiência permanente dos textos de Farmacologia. Por isso, a actualização anual é o
melhor meio para se manter vivo um texto desta natureza, que, contudo, não dispensa o
aluno ou o leitor de consultar as principais revistas da especialidade. É absolutamente
necessário, porém, que não haja dispersão por artigos que pouco adiantam ao avanço
terapêutico na área de interesse. Daí que nos limitemos a aconselhar as revistas que
melhor sirvam este objectivo, que não são muitas vezes as que melhor servem o
investigador na área da Farmacologia. Quanto aos livros de texto, contêm conceitos
básicos que só lentamente se irão desactualizando, permanecendo por isso como
instrumentos úteis de aprendizagem. Não podemos actualmente dispensar a informação
que podemos obter na Internet, o que justifica a indicação de alguns endereços da rede.
Como um texto de esta natureza feito apenas por um autor incorre em riscos de
inexactidão ou insuficiência, todas as achegas serão agradecidas. Também as dúvidas
poderão ser esclarecidas pessoalmente, no horário expresso, mas o meio mais eficiente
em que nunca há desencontro de horários é o correio electrónico:
cfontes@crb.ucp.pt
fontes.ribeiro@clix.pt
fontesri@imagem.ibili.uc.pt

BIBLIOGRAFIA

Livros de texto

Terapêutica Medicamentosa e suas Bases Farmacológicas, 4ª edição. Editado
por W. Osswald e S. Guimarães. Porto Editora, 2001.
Basic & Clinical Pharmacology. Bertram G. Katzung, 9th

edition (2004),

Lange Medical Books / McGraw-Hill.
Goodman and Gilman’s. The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10ª
edição. Editado por A. G. Gilman et al. Pergamon Press, 2003.
Pharmacology and Therapeutics for Dentistry, 4ª edição. Por J.A. Yagiela,
E.A. Neidle, F.J. Dowd. Publicado pela Mosby, 1998.
Textbook of Dental Pharmacology and Therapeutics. 2ª edição. Por J.G.
Walton, J.W. Thompson e R.A. Seymour. Oxford Medical Publications,
Oxford, 1994.
Farmacología em Clinica Dental. Por J. Esplugues, E.J. Morcillo e F. Andrés-
Trelles. J. R. Prous Editores, Barcelona, 1993.

Mosby´s Dental Drug Reference, de Gage & Pickett, 6ª edição, Mosby, 2001
Pharmacology. 3ª edição. De H.P. Rang, M. M. Dale e J. M. Ritter. Churchill
Livingstone, 1996.
Guide to Good Prescribing, T.P.G.M.de Vries, R.H. Henning, H.V. Hogerzeil
e D. Fresle. Editado pela Organização Mundial de Saúde, Geneva, 1995.

Revistas

ACP Journal Club ou Evidence-Based Medicine
(edição portuguesa adaptada: Evidence-Based Medicine)
Ann Intern Med
British Medical Journal
Current Opinion in Pharmacology
JAMA
Lancet
New England Journal of Medicine
Pharmacotherapy
Prescrire International
Trends in Pharmacological Science (TIPS)

Material de estudo em suporte electrónico:

Medline:

www.bmj.com è Pubmed
www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi
Cochrane Library (em CDs e base de dados electrónica:
www.update.cochrane.co.uk).
University of York(NHS Centre for Reviews and Dissemination):
http://www.york.ac.uk/inst/crd/dissem.htm
www.york.ac.uk/DARE
WHO: www.who.int
British Medical Journal (com link para a Medline):www.bmj.com
Medicina Baseada na Evidência: www.clinicalevidence.org
Centre for Evidence-Based Medicine at Oxford: http://cebm.jr2.ox.ac.uk
Best Evidence: http://www.acponline.org/catalog/cbi/best.evidence.htm
Bandolier:

www.jr2.ox.ac.uk/Bandolier/
Núcleo de Farmacovigilância do Centro: www.nfc.pt
INFARMED: www.infarmed.pt (e respectivos links).
EMEA (Agência Europeia do Medicamento): www.eudra.org
FDA: www.fda.gov
Agência canadiana do medicamento: www.ccohta.ca
Base de bases de dados: www.dsru.org
Textos de Farmacologia: www.pharmacology2002.com

1ª PARTE: FARMACOLOGIA GERAL

CAPÍTULO 1 - GENERALIDADES.

Objectivos: 1. Estabelecer o conceito de Farmacologia, Farmacologia Clínica, Toxicologia,
Terapêutica, fármaco, tóxico, medicamento, manipulação galénica. 2. Eficácia, efectividade, segurança,
conveniência e custo dum medicamento. 3. Caracterizar o nome genérico e o medicamento "genérico". 4.
Informar sobre as estruturas que regulamentam os medicamentos em Portugal e na União Europeia. 5.
Significado de Formulários, Farmacopeias, Simpósio Terapêutico, Índice Nacional Terapêutico,
Prontuário Terapêutico. 6. Definir diferentes tipos de medicamentos - MSRM e MNSRM, especialidades
farmacêuticas, medicamentos oficinais e magistrais.

FARMACOLOGIA é a ciência que estuda os fármacos. Este estudo é feito
desde o computador (por exemplo, modulação da substância química e seu
comportamento perante os seus locais de ligação e acção), até aos estudos físico-
químicos in vitro e aos estudos in vivo. Assim, a Farmacologia estuda as acções e os
efeitos das substâncias químicas em membranas, organelos, células, tecidos, orgãos e
aparelhos ou sistemas, quer se tratem de substâncias nocivas ou benéficas. Como estas
acções e efeitos pressupõem que o fármaco chegue ao seu local de acção (chamado de
biofase), a Farmacologia também estuda o trajecto dos fármacos no organismo (ou seja,
a Farmacocinética). Em suma, a Farmacologia estuda geralmente o trajecto e as acções
e efeitos de substâncias (fármacos) em materiais biológicos. Como se deduz desta
definição o seu campo de acção é muito vasto e engloba conhecimentos de quase todas
as ciências. Desdobrou-se em outras ciências, como a Toxicologia.
Da definição de Farmacologia deduz-se o conceito de fármaco: é uma
substância química, seja maioritariamente nociva (tóxico) ou benéfica (medicamento)
para um organismo vivo. No entanto, é de realçar que um medicamento não tem apenas
aspectos positivos, havendo de considerar por vezes o surgimento de efeitos que não
pretendemos e que podem prejudicar o tratamento. Para qualquer medicamento é
necessário pensar sempre na eficácia e na segurança, ou seja na relação benefício /
risco
. Assim, tóxico é uma substância que tem sempre uma relação benefício/risco
desfavorável,enquanto que medicamento tem esta relação favorável. Para além destes

aspectos o medicamento também tem de ser avaliado em termos de conveniência (por
exemplo, a um doente com diarreia não se deve prescrever um supositório e quando se
administra um medicamento devemos ter em conta as possíveis interacções) e de custo
(seja para o Estado, para a Sociedade ou para o doente). Um aspecto relacionado com a
eficácia é a efectividade. Enquanto que a eficácia é avaliada em condições
experimentais protocoladas (por exemplo, com um ensaio clínico aleatorizado e
controlado), a efectividade é testada nas condições da prática clínica (com doentes com
várias patologias e eventualmente polimedicados); os ensaios clínicos que avaliam a
efectividade chama-se de pregmáticos.
A Farmacologia estuda os fármacos nos animais e no homem. Neste último caso
chama-se Farmacologia Clínica, que nos últimos anos se desenvolveu e constituiu em
especialidade médica. Não se deve confundir com Terapêutica, a qual estuda o modo
de tratar as doenças, quer usando substâncias medicamentosas ou não medicamentosas
(agentes físicos, exercício, dietas, etc). Terapêutica é a arte de tratar um indivíduo com
uma determinada doença. Quanto a este último aspecto, o tratamento dum doente pode
beneficiar muito da relação do doente com a equipa de saúde, desde o médico (a relação
médico / doente é fundamental!), o enfermeiro e mesmo o pessoal administrativo.
Um fármaco começa por ser testado em fragmentos de células, células, tecidos,
órgãos e animais inteiros (Farmacologia pré-clínica) e se fôr considerado útil para um
determinado fim será então estudado na espécie humana. Este último estudo, que
constitui o objectivo da Farmacologia Clínica, é feito em quatro fases:
1ª Fase ou Fase I: Estudo do fármaco num número restrito de voluntários.
Procura-se sabera farmacocinética e as acções e efeitos do fármaco na nossa espécie. É
a primeira vez que o fármaco entra em contacto com a espécie humana. Geralmente é
feita em voluntários saudáveis, procurando-se estudar a influência do organismo sobre o
fármaco e do fármaco sobre as funções biológicas. Em alguns casos, quando o fármaco
tem um mecanismo de acção que previsivelmente pode prejudicar um indivíduo são, o
fármaco também pode ser estudado nesta fase num número restrito de doentes (e.g., um
fármaco citotóxico com a indicação clínica de tratamento de um tumor maligno).
2ª Fase ou Fase II: O fármaco já será estudado num número pequeno de doentes
(poucas dezenas) que apresentem a doença para a qual o fármaco estará indicado.
Procura-se estabelecer eficácia e segurança, para além da farmacocinética na população
doente de interesse. Define-se a dose a utilizar em clínica, ou pelo menos nos ensaios
clínicos, a partir de ensaios clínicos com doses crescentes (estudos de dose-resposta).

Nesta segunda fase o fármaco é testado num único centro clínico que está preparado
para isso. Se o fármaco evidenciar uma relação eficácia/segurança favorável passa à 3ª
fase.

3ª Fase ou Fase III: O medicamento será estudado num número alargado de
doentes (que pode chegar a alguns milhares), de modo a se estabelecer com maior
significado a eficácia e a segurança (de notar que as reacções adversas menos frequentes
só surgem quando o número de doentes estudados é elevado). São geralmente ensaios
multicêntricos. Após a conclusão dos estudos ou ensaios clínicos de fase III, se houver
uma relação benefício / risco favorável o promotor pode apresentar a documentação dos
estudos feitos (químicos ou farmacêuticos, fármaco-toxicológicos (ou pré-clínicos) e
clínicos) à entidade ou agência regulamentar, que os avalia no sentido de conceder uma
A.I.M. (autorização de introdução no mercado). Se tal acontecer, o medicamento passa
à fase seguinte ou fase IV.

4ª Fase ou Fase IV: O medicamento já foi introduzido no mercado e, por isso,
nesta fase realizam-se estudos de segurança e de efectividade (estudos pragmáticos, por
exemplo), para além de se quantificarem outros aspectos relacionados com o
medicamento como, por exemplo, a sua influência na qualidade de vida (para se
fazerem, por exemplo, estudos de custo / utilidade). De notar que qualquer
medicamento no mercado deve continuar a ser observado de modo a se detectarem as
reacções adversas menos frequentes ou a se quantificarem correctamente as já descritas.
Ou seja, qualquer medicamento no mercado deve estar sujeito à Farmacovigilância (ver
à frente).

Quando um fármaco é usado em doses terapêuticas, além do seu efeito
medicamentoso desejável ou clinicamente indicado (efeito principal), tem efeitos que
não se pretendem (reacções adversas). Estes últimos podem resultar do próprio
mecanismo de acção do fármaco (efeitos previsíveis) ou serem imprevisíveis (efeitos
idiossincrásicos ou alérgicos). Algumas vezes também se chamam às reacções adversas
efeitos secundários, embora em sentido estricto estes serão os efeitos laterais. No
entanto, ao longo deste texto tomaremos como sinónimo efeitos secundários e reacções
adversas. Evidentemente que nem todos os doentes serão vítimas de reacções adversas e
a sua aceitação depende da gravidade da doença a tratar, ou seja, haverá sempre de se
fazer um balanço entre os benefícios e os riscos da utilização dum fármaco (por
exemplo, um fármaco para tratar uma hipertensão arterial ligeira terá de evidenciar
muito poucas reacções adversas, ao contrário dum fármaco para tratar uma afecção

rapidamente letal). A este propósito, mesmo um placebo (substância sem acções
farmacológicas, inerte) poderá desencadear reacções adversas, na maioria das vezes por
efeitos psicológicos (efeito nocebo). Também convém distinguir entre efeito adverso e
reacção adversa: o primeiro surge durante ou após a administração do medicamento e
não pressupõe a obrigatoriedade causal com o medicamento, enquanto que a reacção
adversa tem relação com a administração do medicamento (embora possa ter uma
relação causal de possível a certa ou definitiva).
A ciência que estuda os efeitos tóxicos dos medicamentos (em doses
supraterapêuticas) e os tóxicos (substâncias nocivas ou com relação benefício/risco
desfavorável) é a Toxicologia. Num sentido mais amplo, não consensual, a Toxicologia
também pode abranger o estudo das reacções adversas.
Uma ciência bastante relacionada com a Farmacologia é a Farmácia. O seu
objectivo será estudar o fármaco, principalmente nas suas vertentes de preparação e
armazenamento. No entanto, também estuda os outros aspectos do fármaco, como as
suas propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas, sendo actualmente as suas
fronteiras pouco nítidas. Em sentido restrito pode-se afirmar que estuda a qualidade dos
medicamentos.

Para que um fármaco exerça os seus efeitos é necessário que seja fabricado,
armazenado e administrado ao doente. Na maioria das vezes o fármaco constitui uma
pequena parte da forma farmacêutica (aspecto do medicamento quando se dá ao
doente - comprimido, supositório, suspensão, creme, etc) e são necessárias outras
substâncias (adjuvantes, emolientes, edulcorantes, corantes, conservantes e,
principalmente, excipientes) para dar forma e consistência ao medicamento. A ciência
que estuda as formas farmacêuticas é a Farmácia Galénica. Constitui uma etapa
fundamental para o êxito dum tratamento, já que uma forma farmacêutica tem de se
desagregar em condições óptimas no seu local de absorção - por exemplo, se um
comprimido for muito duro será defecado na sua maior percentagem. Outro exemplo da
importância da manipulação galénica é a obtenção de formas farmacêuticas com
absorção prolongada, controlada ou “retardada” ("retard"). Neste caso, juntam-se
determinados adjuvantes e/ou excipientes, ou inclui-se o fármaco numa matriz ou
forma, que tornam a absorção constante e demorada.
Após a absorção, o fármaco é distribuído pelo sangue aos tecidos, onde é
metabolizado e transformado numa substância mais hidrossolúvel com o objectivo de

ser eliminado, geralmente por via renal. De notar que durante a absorção (por exemplo,
na parede do tubo digestivo) ou a distribuição (por exemplo, no sangue) o fármaco já
pode ser metabolizado.

O estudo da absorção, distribuição, metabolização e eliminação (sistema
ADME) dum fármaco constitui a Farmacocinética. Ou seja, estuda o trajecto do
fármaco no organismo ou como este actua sobre o fármaco. O estudo destas
propriedades (farmacocinética) tem por objectivo a obtenção de concentrações eficazes
dum fármaco no seu local de acção (biofase). O estudo das acções e efeitos dum
fármaco, ou o que o fármaco faz ao organismo, constitui a Farmacodinamia.

NOMES DOS FÁRMACOS. "GENÉRICOS".

Um fármaco tem um nome químico, que identifica correctamente a substância
do ponto de vista químico. Por exemplo, 7-cloro-1,3-dihidro-1-metil-5-fenil-2H-1,4-
benzodiazepina-2-ona. É um nome demasiado complexo e, por isso, a comunidade
científica simplifica-o, tornando-a facilmente transmissível como mensagem. Esta
simplificação é feita utilizando apenas algumas letras e/ou sílabas do nome químico. No
exemplo acima citado essa escolha resultou no nome "diazepan" (ou escrito em
português: "diazepam") (7-cloro-1,3-dihidro-1-metil-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepina-2-
ona). A este nome simplificado chamamos nome comum ou genérico, que, sendo
reconhecido pela Organização Mundial de Saúde, é o nome conhecido em qualquer país
(passa a designar-se “Denominação Comum Internacional” ou DCI). No entanto, a
maioria dos medicamentos que conhecemos tem outro nome que é o nome de fantasia
escolhido pelo laboratório que comercializa o medicamento: nome comercial. Este
último fica registado como propriedade industrial ou comercial e não pode ser usado por
mais nenhum laboratório. No exemplo, acima citado um dos nomes comerciais é
"Valium". Habitualmente escreve-se o nome comercial seguido dum asterisco ou ®:

Valium* ou Valium®. Todavia, para o diazepam existem outros nomes comerciais -

Bialzepam®, Metamidol®, Stesolid®, Unisedil®. Como o fármaco original é o

diazepam da Roche (Valium®), chamamos a estes últimos similares ou cópias.
Actualmente não existe limite para a introdução de similares no mercado - alguns
fármacos chegam a ter 71 similares! Os medicamentos fabricados de um modo

industrial por laboratórios da indústria farmacêutica chamam-se especialidades
farmacêuticas
: os cinco nomes citados para o diazepam são cinco especialidades
farmacêuticas.

Em Portugal, à semelhança do que acontece no resto do mundo, um fármaco tem
uma protecção da sua patente como produto industrial durante bastante anos (15 – 20
anos, dependendo da duração até à sua introdução no mercado), findo os quais qualquer
laboratório com capacidade para isso poderá fazer esse mesmo fármaco, que será
comercializado com o nome comum ou genérico (ou DCI). Devido a este último facto
estes fármacos chamam-se genéricos. Um "genérico" poderá ser fabricado e
comercializado por várias empresas, podendo diferir no aspecto que o medicamento
tem. Daqui resulta como aconselhável que se deve fornecer sempre o genérico da
mesma empresa farmacêutica para não confundir o doente (ou até a Sociedade se
habituar à possibilidade de troca de especialidades farmacêuticas). Como não precisam
da experimentação necessária à introdução dos novos fármacos (estudos fármaco-
toxicológicos e clínicos), os "genéricos" têm um preço mais baixo, o que é bastante útil,
desde que se tenha a certeza da sua qualidade. Esta qualidade deve ser entendida em
duas vertentes: qualidade farmacêutica (propriedades físico-químicas do medicamento,
desde a sua composição em princípios activos e excipientes, estabilidade, desagragação,
dissolução, etc) e qualidade biofarmacêutica ou bioequivalência. A este propósito,
actualmente a lei portuguesa pode obrigar o proprietário dum genérico a fazer estudos
de bioequivalência (ver adiante o que significa), o que não acontece com os
medicamentos similares ou cópias! De um modo sistemático o INFARMED tem
exigido estudos de bioequivalência para os genéricos (têm de demonstrar que a extensão
e a velocidade de absorção são iguais às do produto de referência, que é o medicamento
original ou inovador).

Um genérico tem sempre uma empresa responsável pela sua produção e
distribuição, sendo ainda responsável pela eficácia e segurança do seu produto.
Um genérico deve ser prescrito pela DCI, não sendo obrigatória a menção do
nome do laboratório farmacêutico.
De notar que a partir de 1996 Portugal passou a reconhecer as patentes de
existência dos medicamentos (até aí apenas reconhecia as patentes de fabrico), o que
significa que os medicamentos novos autorizados a partir daquele ano só podem ter os
similares ou cópias que o laboratório farmacêutico autorizar (neste caso são co-
comercializações).

ESTRUTURAS QUE REGULAMENTAM OS MEDICAMENTOS.

Em Portugal a estrutura que regulamenta a introdução e a manutenção dos
medicamentos no mercado português é o Instituto Nacional da Farmácia e do
Medicamento (INFARMED), localizado em Lisboa, no Parque de Saúde. A nível da
União Europeia a estrutura que regulamenta os medicamentos é a Agência Europeia do
Medicamento (EMEA), localizada em Londres. Evidentemente que esta agência está em
contacto permanente com as estruturas dos países membros, incluindo peritos dos
diversos países (das agências nacionais do medicamento). A EMEA está subdividida em
diversas secções, uma das quais autoriza as especialidades farmacêuticas novas (CPMP
– “Committee for Proprietary Medicinal Products”). Num futuro próximo esta agência
poderá introduzir todos os novos medicamentos a nível da União Europeia.

Um medicamento novo para ser introduzido no mercado tem de apresentar na
Agência Regulamentar (INFARMED ou EMEA) um pedido de Autorização de
Introdução no Mercado (A.I.M.), que reúne toda a documentação sobre o medicamento
(partes farmacêutica, farmacotoxicológica e clínica). Estes documentos incluem um
resumo de todas as características do medicamento (Resumo das Características o
Medicamento - RCM), que deverá ser apresentado ao médico ou ao farmacêutico
quando o medicamento fôr lançado no mercado e em todas as ocasiões em que
apresenta o seu medicamento a estes profissionais de saúde. Acresce que cada
embalagem de medicamento deve ser acompanhada de um folheto informativo (FI),
antigamente chamado de "bula", que serve para informar o doente das características
fundamentais do medicamento. Também o contentor e a caixa devem estar bem
caracterizados. As partes que devem constituir o RCM, o FI, a cartonagem e a
rotulagem estão publicadas em legislação própria.
A AIM que citámos é a necessária para os medicamentos novos (originais). Para
as cópias ou similares dos medicamentos que já existem basta apresentar a
documentação farmacêutica e fazer um processo bibliográfico (com citações da
literatura); para os genéricos o processo é ligeiramente diferente, já que a comissão de
avaliação de medicamentos (CAM) do INFARMED pode julgar necessário exigir
estudos de bioequivalência (ver à frente). De notar, que a partir de 1996 Portugal

reconhece a patente do registo do medicamento (até então só reconhecia a patente de
fabrico), o que significa que a partir desse ano só poderão existir as cópias que o
laboratório da indústria farmacêutica deixar (se forem lançadas ao mesmo tempo serão
AIMs de co-comercialização). Para completar estas referências aos diversos tipos de
AIM, existem ainda os processos centralizados (estudados e reconhecidos a nível da
EMEA e que tornam a sua aprovação extensível e obrigatória em todos os países
membros da União Europeia) e os processos por reconhecimento mútuo (RM) (após o
medicamento ter sido aprovado num país membro da União Europeia - país de
referência em que o medicamento foi aprovado por processo nacional - o laboratório
requerente apresenta na EMEA os estudos e o requerimento para os países membros da
União Europeia em que pretende ver aprovada a AIM, sempre com o controlo da
EMEA; o país de referência deve elaborar um relatório sobre o medicamento, tendo por
base a documentação entregue. No processo de RM um país da União Europeia pode
recusar conceder a AIM, apresentado as suas razões; se o requerente insistir na obtenção
de AIM para este país terá de haver arbitragem das estruturas de governo em Bruxelas.
Os medicamentos têm ainda de renovar a sua licença de 5 em 5 anos (renovação
de AIM). Todavia, se acontecer alguma reacção adversa grave, em qualidade ou
quantidade, o medicamento também poderá ser suspenso do mercado pelo INFARMED
(sob a supervisão da EMEA).

Nem todos os medicamentos estão sujeitos à obrigatoriedade da receita médica
para serem vendidos na farmácia (em Portugal os medicamentos só podem ser vendidos
na farmácia). Os medicamentos mais seguros e que se destinem à automedicação
poderão ser autorizados pelo INFARMED a serem vendidos sem receita médica
(medicamento não sujeito a receita médica - MNSRM -, antigamente chamado de
medicamento de venda livre - MVL - ou de medicamento OTC ("over-the-counter") nos
países anglo-saxónicos). Os detentores destes medicamentos podem fazer publicidade
ao público - cumprindo as regras publicadas em lei -, o que já não acontece com os
medicamentos sujeitos a receita médica (MSRM), que só podem fazer publicidade
directa junto do médico e farmacêutico. Infelizmente, têm surgido diversos modos de
publicidade indirecta, o que serve para "pressionar" o médico...
As situações clínicas passíveis de automedicação são as reconhecidas pelas
associações internacionais de médicos.

Quadro 1. Tipos de Autorização de Introdução no Mercado (AIM)

Processo Nacional

Completo (com documentação sobre estudos farmacêuticos, fármaco-

toxicológicos e clínicos)

Bibliográfico (com documentação farmacêutica e relatório de perito com

referências da literatura)

Para “Genéricos” (com documentação farmacêutica, relatório e estudo de

bioequivalência)

Processo por Reconhecimento Mútuo

Processo nacional è reconhecido por outros países da União Europeia. Pode ser
extensível a qualquer medicamento, incluindo os genéricos.

Processo Centralizado

Análise dos estudos por peritos designados pela EMEA e aprovado na EMEA.
Se aprovado, este medicamento é obrigatoriamente introduzido em todos os países da
União Europeia (RCM, FI, embalagem e rótulo aprovados por processo centralizado)

Questões para estudo:

- Qual é o âmbito da Farmacologia, da Terapêutica e da Toxicologia?
-Os efeitos secundários são previsíveis?
-Qual é a diferença entre o efeito dum tóxico e o efeito tóxico dum medicamento?
-Quais são as vantagens e desvantagens do uso do nome genérico?
-Quais são as diferenças entre farmacocinética e farmacodinamia? Qual a sua importância
para a utilização clínica dum fármaco?
-O INFARMED é dependente da Agência Europeia do Medicamento?
-Os medicamentos não sujeitos a receita médica têm a mesma relação benefício/risco dos
medicamentos sujeitos a receita médica?
-Quais são as vantagens e desvantagens dum formulário? E da Farmacopeia?
-Os “genéricos” têm mais inconvenientes do que os medicamentos de marca?
-Temporalmente a Farmacocinética é antes ou depois da Farmacodinamia?
-Qual é a diferença entre efeito farmacológico e efeito terapêutico?
-

Conceitos a reter:

-Um medicamento caracteriza-se pela eficácia, segurança, conveniência e custo.
-A efectividade é a eficácia nas condições da prática clínica.
-A indicação clínica constitui o efeito principal que pode ser efeito secundário se o
medicamento for usado noutra indicação clínica.
-As reacções adversas podem ser previsíveis (do tipo A).
-Os estudos de Fase III ainda são limitados para o conhecimento do medicamento.
-Os medicamentos têm um nome químico, genérico (DCI) e comercial.
-Os “genéricos” são medicamentos geralmente com estudos de bioequivalência.
-Os medicamentos podem ter AIM por processo nacional, de reconhecimento mútuo ou
centralizado.

-O MNSRM pode ter publicidade regulamentada junto do público.

CAPÍTULO 2 - FARMACOCINÉTICA.

Para que um medicamento actue é necessário que atinja concentrações eficazes
no seu local de acção, que, de um modo geral, é longe do ponto de aplicação do
fármaco, ou seja, tem de ser absorvido e distribuído pelo sangue aos tecidos onde vai
actuar. Entretanto, vai sendo metabolizado e eliminado. À absorção, distribuição,
metabolização e eliminação (sistema ADME) dos fármacos chama-se farmacocinética.
Assim, um fármaco tem de possuir características farmacocinéticas adequadas para que
tenha efeitos terapêuticos.

I - Absorção.

Objectivos: 1. Caracterizar a absorção de fármacos. 2. Conhecer as Farmacopeias, os Formulários de
Medicamentos, o Prontuário Terapêutico, o Simpósio Terapêutico, o Índice Nacional Terapêutico, o Guia
dos Genéricos, o Guia dos Preços de Referência. 3. Identificar as diversas formas farmacêuticas. 4.
Descrever as vias de administração de medicamentos, com as vantagens e desvantagens de cada uma,
bem como as formas farmacêuticas que se podem aplicar em cada uma.

A absorção é função das características físico-químicas do fármaco e da forma
farmacêutica, incluindo nesta o excipiente e os adjuvantes. O local mais utilizado para a
absorção é a mucosa intestinal, mas outras mucosas e a pele também podem ser usadas.
Se aplicarmos o medicamento na própria corrente sanguínea a absorção é total (100%).
Quando o fármaco tem de atravessar uma membrana, que é uma bicamada
lipídica com proteínas "semeadas", tem de obedecer a determinadas condicionantes: se
o fármaco fôr lipossolúvel, atravessa-a facilmente, embebendo-se nos próprios lípidos
(porém, se for demasiado lipossolúvel não sai da membrana...); se o fármaco for
hidrossolúvel, tem de utilizar as proteínas da membrana (transportadores, enzimas ou
bombas, e canais). Daqui resulta três tipos fundamentais de transporte através de
membranas:

TransportadorConsumo deSaturável Dum local de
ou outra

energia

menor para um de

proteina*

(ATP, p.ex.)

maior conc. da
subst. transportada

--------------------------------------------------------------------------------------------------------
Transporte activo SIM

SIM

SIM

SIM

Difusão facilitada

SIM

NÃO

SIM

NÃO

Difusão simples

NÃO

NÃO

NÃO

NÃO

* Os canais para iões na difusão simples são constituídos por proteínas.

Quando se utiliza uma proteína para transporte há selectividade desse
transportador ou “carrier” para a substância a transportar (na difusão facilitada e no
transporte activo). O transporte activo pode ainda ser primário (com consumo directo de
ATP, como, por exemplo na bomba de Na+

e K+

, na bomba de protões e na bomba de

Ca++

) ou secundário (aproveitando o gradiente electroquímico do Na+

, que, assim,

necessita de sair da célula pela bomba de Na+

e K+

que consome ATP).
Os fármacos são transportados principalmente por difusão simples, através dos
lípidos da membrana (são moléculas pequenas e lipossolúveis). Um número reduzido de
fármacos, hidrossolúveis, são transportados por difusão facilitada e transporte activo.

As substâncias não ionizadas são lipossolúveis (as ionizadas são hidrossolúveis).
A ionização depende do pKa da substância e do pH do meio (por exemplo, uma base
ioniza no meio ácido do estômago, tal não acontecendo com os ácidos).
Existem ainda outros tipos de absorção, como a filtração (devido á diferença de
pressão de um e do outro lado da membrana), a osmose (passagem de moléculas através
de uma membrana semipermeável, de modo a igualar o número de moléculas de um e
do outro lado da emembrana) e a pinocitose (a pinocitose e a fagocitose representam a
endocitose, enquanto que o “despejar” do conteúdo de vesículas para o meio
extracelular define a exocitose), mas que são bastante menos importantes. No entanto, a
pinocitose é praticamente o único mecanismo para transporte de proteínas através duma
membrana. Consiste na abertura de uma concavidade na membrana que engloba a

substância a transportar. Esta, incluída em vesículas, pode então atravessar a célula, ou
ser digerida pela célula desde que entre em contacto com as enzimas dos lisossomas ou
peroxissomas.

A absorção depende ainda do estado fisiológico da pele e das mucosas (íntegras
ou lesadas) e da presença de outros elementos (por exemplo, os alimentos podem
interferir na absorção gastrointestinal de alguns fármacos).
Relacionado com esta fase farmacocinética iremos abordar as formas
farmacêuticas e as vias de administração de medicamentos, já que as duas se
condicionam mutuamente.

FORMAS FARMACÊUTICAS.

Para que um fármaco actue é necessário que atinja os locais de acção e para isso
é preciso que seja absorvido, o que está dependente da forma farmacêutica e das suas
propriedades galénicas. O que é então uma forma farmacêutica? É o aspecto ou forma
que o medicamento tem quando se dispensa ao doente (comprimido, supositório,
suspensão, creme, pomada, etc).
Podem ter fabrico industrial, chamando-se especialidades farmacêuticas e
identificando-se por um nome comercial que é propriedade da firma que as produz, ou
serem feitas na farmácia ("oficina"), seguindo as instruções da Farmacopeia
Portuguesa
(livro "oficial", elaborado por uma comissão de peritos, onde para os
medicamentos elaborados numa determinada área - neste caso Portugal - consta a
composição e a natureza ou origem, o modo de fabrico e conservação) - formas
oficinais -
, ou seguindo as instruções do médico que prescreveu o medicamento. Neste
último caso chamam-se formas magistrais (feitas segundo receita do tipo magistral, ou
do médico ou "magister"). Não existe apenas uma Farmacopeia; determinadas
associações de países - como a União Europeia - possuem a sua Farmacopeia, e até a
Organização Mundial de Saúde possui a sua, de modo a permitir a países pobres ou
menos evoluídos o seu uso. Cada farmácia portuguesa deve por lei possuir um exemplar
da Farmacopeia Portuguesa - está em vigor a edição actualizada de 1988.
Não se pode confundir Farmacopeia com Formulário. Este é um livro onde
constam os medicamentos considerados úteis para uma determinada população por uma
comissão de personalidades conhecidas, sendo actualizado com bastante frequência.

Pode ainda incluir conceitos sumários sobre terapêutica e/ou normas de tratamento. De
notar que qualquer médico deve ir formando o seu próprio formulário, corregindo-o
consoante as circunstâncias e as oportunidades. Em Portugal existe publicado o
Formulário Nacional Hospitalar, com actualizações periódicas, o que obriga os médicos
hospitalares a prescreverem os medicamentos aí descritos, Quando o não fazem -
prescrições extraformulário - têm de justificar cientificamente o seu procedimento.
Tenta-se actualmente fazer um formulário para a Medicina Familiar / Clínica Geral,
com funções apenas orientadoras (já existe o chamado Formulário Europeu). Outro
livro bastante usado pelos médicos é o Simpósio Terapêutico, com actualizações
anuais. Nele constam as descrições das especialidades farmacêuticas (composição,
indicações, posologia, contraindicações, precauções, reacções adversas, formas de
apresentação), que estão citadas por ordem alfabética. Também produzido por uma
empresa comercial (tal como o simpósio) existe ainda o Índice Nacional Terapêutico,
que tem as especialidades farmacêuticas por grupos farmacoterapêuticos, havendo a
descrição mais detalhada (como no simpósio) apenas para algumas especialidades
farmacêuticas. O Índice é fornecido gratuitamente. Existem actualmente edições
electrónicas do Simpósio e do Índice.
Existe ainda o chamado Prontuário Terapêutico, que é um livro em que estão
descritas as especialidades farmacêuticas e onde se tecem considerações acerca das suas
características e utilidade clínica. É feito por uma comissão de peritos, convidados pelo
INFARMED, e sujeito a revisões periódicas. É actualmente um dos meios mais úteis
para se avaliar da relevância clínica dos medicamentos existentes no nosso mercado.
Existe também em edição electrónica e num futuro próximo estará disponível na
Internet.

As formas farmacêuticas destinam-se a uso tópico (quando não se tem por
objectivo um efeito que implique a sua absorção) ou a uso sistémico (quando o
medicamento é absorvido e distribuído pelo sangue aos seus locais de acção). No
entanto, é necessário chamar a atenção para o facto de, apesar de muitos medicamentos
se destinarem a uso tópico, uma determinada percentagem poderá ser absorvida e
provocar reacções adversas, principalmente quando se aplicam em pele ou mucosas
lesadas (exemplo do anestésico local lidocaína que aplicado sobre a pele queimada pode
ser absorvido e provocar depressão cardio-vascular, nomeadamente em crianças) ou
quando se utilizam determinados excipientes ou se faz penso oclusivo (por exemplo, um

fármaco aplicado nas nádegas duma criança a que se veste depois uma “calça plástica”
pode ser absorvido, já que a pele não liberta normalmente o seu transpirado e a tensão
de vapor como que "afasta" as células, ajudando o fármaco a penetrar).
A manipulação galénica (modo de preparar as formas farmacêuticas) é uma
etapa fundamental para o êxito dum tratamento: consoante o fármaco e a via de
administração escolhe-se a forma farmacêutica, e, consequentemente, o tipo de
excipiente (e de adjuvantes, aglutinantes, correctivos, corantes, etc.). Tudo isto, bem
como o tipo de compressão dos componentes, influi decisivamente no grau de dispersão
e absorção do fármaco. Estão neste caso as chamadas formas de absorção prolongada ou
retardada (ou formas "retard"), que resultam da adição de determinados excipientes ou
da inclusão do fármaco numa certa matriz, o que demora a absorção, mantendo-se
níveis sanguíneos eficazes de fármaco durante mais tempo.

As formas farmacêuticas classificam-se habitualmente, segundo o seu estado
físico, em formas sólidas, semi-sólidas, líquidas e gasosas.

Formas farmacêuticas sólidas.

- São micropartículas com dispersão homogénea, para uso interno (como um
antiácido para as úlceras gastrointestinais) ou externo (como o vulgar "talco");

Granulado - São partículas grosseiras, grandes, que resultam muitas vezes da
incorporação de açucar, aglutinando as partículas; o granulado destina-se apenas a uso
interno.

Grânulos - São partículas esféricas, para uso interno.

Comprimidos - Resultam da compressão de pó ou granulado. Geralmente têm forma
discóide e são homogéneos, sem revestimento. Se possuirem ranhuras, significa que se
podem dividir, tendo em cada parte uma quantidade igual de fármaco. Os comprimidos
destinam-se a variadas vias de administração, tanto para fim tópico como sistémico,

uso interno ou externo. Os comprimidos podem ser rotulados consoante a via de
administração: comprimidos bucais (uso tópico), sublinguais (uso sistémico), vaginais
(uso tópico), etc.

Cápsulas - Cápsula significa "pequena caixa" e designa formas farmacêuticas
constituidas por um invólucro (ou "caixa") que contém pó, granulado, grânulos, líquidos
ou semi-sólidos. Podem ser constituídas por dois opérculos que encaixam um no outro
(cápsulas operculadas) ou serem inteiriças (cápsulas inteiras); no primeiro caso contêm
substâncias sólidas (daí que também se designem por cápsulas duras, já que têm
também um invólucro duro), enquanto que no segundo caso contêm substâncias semi-
sólidas ou líquidas (daí que também se chamem cápsulas moles). Outro modo de
designar as cápsulas é pela natureza do revestimento: se fôr de amido, serão cápsulas
amiláceas; se fôr de gelatina, serão cápsulas gelatinosas. A capsulização destina-se
principalmente a evitar o cheiro ou sabor desagradável dos medicamentos. Se as
cápsulas forem "drageificadas", poderão evitar a acção corrosiva dos sucos gástricos ou
evitar lesar o estômago.

As cápsulas esféricas e grandes designam-se por glóbulos, enquanto que as
pequenas e esféricas chamam-se pérolas.

Drageias (grageias, grageas ou drageas) - São comprimidos revestidos. Este
revestimento tem por objectivo evitar o cheiro ou sabor desagradável dos
medicamentos, melhorar a sua conservação, evitar o contacto com o estômago (para
evitar lesá-lo ou para proteger o fármaco dos sucos gástricos) ou tornar o medicamento
mais atraente. O processo de drageificação pode-se aplicar a outras formas
farmacêuticas, como às cápsulas como já foi referido. Destinam-se a usar pela via oral.

Pílulas - São comprimidos esféricos: são feitas não por compressão mas por rolamento.
Destinam-se também à via oral. De notar que a vulgar pílula (anticoncepcional) é
constituída por comprimidos ou drageias. Ficou com este nome devido à forma
farmacêutica (pílula) dos primeiros medicamentos anovulatórios (anticoncepcionais).
Quando a pílula é drageificada chama-se confeito.

Supositórios - São formas farmacêuticas com o formato de "balas", que se destinam à
via rectal. Há supositórios para adultos (com cerca de 2,5-3 g de peso) e outros, mais

pequenos, para crianças (cerca de 1,5 g de peso). São constituídos por um excipiente
que amolece próximo da temperatura corporal, o que significa que no tempo muito
quente devem ser conservados no frigorífico. Existem supositórios para uso tópico,
embora a maioria se destine a um fim sistémico. De notar que muitas vezes os
supositórios têm a designação lactente, infantil, júnior, adulto, consoante a quantidade
de princípio activo e não devido ao seu peso ou forma.

Pastilhas - São formas farmacêuticas que resultam da moldagem duma substância que
muitas vezes contém gomas, destinando-se a uso tópico na via bucal.

Existem outras formas farmacêuticas sólidas, mas com menor importância.

Formas farmacêuticas líquidas.

São representadas fundamentalmente pelas soluções, suspensões ou emulsões, a
partir das quais se definem outras formas farmacêuticas líquidas.

Soluções - Onde as partículas estão completamente dissolvidas na fase líquida ou
dispersante (solvente). São homogéneas e estáveis. Podem ser aquosas ou oleosas,
consoante o excipiente seja água ou óleo (as soluções hidroalcoólicas estarão incluídas
nas aquosas). Podem ser administradas por qualquer via, directa ou indirecta. Todavia,
apenas as soluções aquosas poderão ser usadas numa via sanguínea (endovenosa, intra-
arterial, intra-cardíaca). As soluções oleosas provocariam embolização.

Suspensões - Onde as partículas (fase dispersa) são insolúveis no excipiente (fase
dispersante). Com o repouso e a acção da gravidade sedimentam, o que implica a
agitação da embalagem antes do uso. Estas formas farmacêuticas não podem ser usadas
numa via sanguínea, pelo perigo da formação de êmbolos. Por vezes obstruem o lúmen
das agulhas.

Emulsões - Resultam da mistura de dois líquidos não miscíveis entre si, como o azeite e
a água. Podem ficar homogéneas desde que se junte um estabilizador da emulsão. Não
devem ser aplicadas numa via sanguínea, devido à formação de êmbolos.

Xaropes - São soluções saturadas de açúcar. Podem ser simples (água com açucar) ou
compostos (água com açúcar e fármaco). Estas formas farmacêuticas destinam-se à via
oral (absorção gastro-intestinal). Uma vez a embalagem aberta deve ser consumida
dentro do prazo indicado - nunca superior a algumas semanas.

Tinturas - São soluções alcoólicas de minerais ou extractos de plantas ou animais.
Aplicam-se interna (às gotas) ou externamente (por exemplo, tintura de iodo).

Poções - São soluções açucaradas e aromatizadas que se destinam à via oral e são
preparadas segundo receita. Geralmente resultam da junção dum xarope (correctivo) a
uma solução aquosa na proporção de 1/5 a 1/6 do peso total final da forma
farmacêutica.

Cozimentos ou cozeduras resultam da preparação em água fervente, durante pelo
menos vinte minutos, duma substância orgânica, geralmente um vegetal fresco. Já a
infusão resulta da adição de água fervente a plantas secas (geralmente folhas; por
exemplo, o chá preto). Antes de serem usados devem ser clarificados por decantação ou
por filtração. São soluções.

Uma forma de soluções aquosas são os soros laboratoriais. São de grande
volume (100 ml, 250 ml, 500 ml, 1.000 ml). Aplicam-se quase sempre por via
endovenosa. Têm de ser isentos de micro-organismos. São de composição variada, a
usar conforme a situação clínica. Podem ser isotónicos (com osmolaridade próxima do
sangue: 300 mOsm/l), hipotónicos (< 300 mOsm/l) ou hipertónicos (> 300 mOsm/l).
Podem conter glicose (soro glicosado hipo, iso ou hipertónico) ou dextrose ou NaCl (a
0,9% ou 9 ‰ chama-se soro fisiológico) ou outros sais, ou mesmo lípidos ou proteínas
(para a chamada "alimentação parenteral").

As formas farmacêuticas líquidas administram-se às gotas (20 gotas de água

destilada pura, a 4oC, equivalem a 1 ml) ou às colheres (uma colher de chá tem 5 ml de
volume, enquanto que uma de sobremesa ou de sopa tem 10 ou 15 ml de capacidade,

respectivamente). Notem que um ml de água pura, a 4oC, pesa uma grama.

Formas farmacêuticas semi-sólidas.

São representadas principalmente pelos cremes, pomadas, pastas e geles.

Cremes - São fluidos, geralmente de pouca consistência. São parecidos com emulsões
(óleo em água). Aplicam-se quando existem lesões cutâneas exsudativas. Porém,
também se aplicam noutras vias além da percutânea (vaginal, rectal, ocular, nasal,
auricular ...). Espalham-se perfeitamente pela superfície cutânea.

Pomadas - São mais consistentes, tendo como excipiente uma gordura. Após a sua
aplicação a pele fica brilhante, luzidia. Também se usam noutras vias de administração
(ocular, rectal, vaginal, etc)..

Pastas - Têm a consistência de pó bastante molhado (por ex., "pasta de dentes"), já que
resultam da incorporação de pó em grande percentagem. Destinam-se a afecções
"secas", não exsudativas, como os eczemas crónicos. Têm uma acção abrasiva.

Geles - Têm uma consistência do tipo da gelatina (aparência "trémula"). São
constituídos por polímeros. Espalham-se perfeitamente pela pele e ajudam o fármaco a
penetrar (os fármacos em gel quando absorvidos, são-no rapidamente; nos cremes e nas
pomadas são-nos de modo mais lento porque o óleo/gordura constituem um depósito a
partir do qual o fármaco se vai libertando com maior dificuldade para penetrar na pele).
Todavia, há geles para outras vias de administração (oral, bucal, ocular, nasal, rectal,
vaginal, etc.).

Os unguentos são formas farmacêuticas semi-sólidas que contêm resinas (por ex.,
bálsamo do Canadá).

Nos esparadrapos o medicamento está apoiado num suporte, que pode ser tela, gaze,
pelica, papel (por ex., "emplastro Leão").
Os emplastros são formas que amolecem à temperatura corporal. Quando essa forma é
constituida por farinhas ou polpas chamam-se cataplasmas; se fôr de farinha de
mostarda designar-se-á por sinapismo.

Formas farmacêuticas gasosas.

Os gases precisam de aparelhos apropriados para serem administrados.
Destinam-se quase sempre à via respiratória. Os aerossóis e os sprays não são formas
gasosas porque são suspensões de micropartículas num gas (aerossóis) ou a mistura de
dois líquidos e do vapor de um deles (sprays). Também as nebulizações são dispersões
de gotas para aplicação na via respiratória e as errinas são gotas para aplicação no
ouvido externo.

As formas farmacêuticas estão intimamente associadas às vias de administração,
condicionando-se mutuamente. Na próxima secção iremos estudar os locais do
organismo onde podemos aplicar os medicamentos.

VIAS DE ADMINISTRAÇÃO DOS MEDICAMENTOS.

Para que um fármaco actue é necessário que atinja o local de acção e, para isso,
terá de ser introduzido no organismo ou aplicado superficialmente. À porta de entrada
no organismo, ou local onde se aplica o medicamento, chamamos via de administração.
As vias de administração são escolhidas em função da rapidez, intensidade e
duração da resposta pretendida, bem como em função do efeito tópico, regional ou
sistémico a alcançar. As formas farmacêuticas também determinam a utilização de uma
determinada via, mas é necessário ter em linha de conta que as formas farmacêuticas já
são feitas tendo em atenção o tipo de efeito pretendido.
Podem-se classificar as vias de administração de medicamentos do seguinte

modo:

A - INDIRECTAS

1 - ATRAVÉS DA PELE Via percutânea
Via auricular

2 - ATRAVÉS DE MUCOSAS

Digestiva

Via bucal
Via perlingual
Via oral (gastrointestinal)
Via rectal

Respiratória

Via rinofaríngea (nasal)
Via traqueobrônquica
Via alveolar ou pulmonar

Outras

Via ocular ou conjuntival
Via genitourinária .
via uretral
via vaginal

B - DIRECTAS

Via subcutânea*
Via intramuscular*
Via intravenosa*
Via intra-arterial
Via intracardíaca
Via intrarraquídea
Via intramedular (óssea)
Via intra-articular
Via intraperitoneal
Via intrapleural
* As mais usadas

VIAS INDIRECTAS

A sua utilização não implica nenhum traumatismo ou "picada". O fármaco é
absorvido através da pele ou das mucosas, ou aplicado nestas estruturas.

Via percutânea - A pele é constituída pela epiderme e a derme. A epiderme possui
várias camadas de células (córnea, estratos lúcido, granuloso, espinhoso e basal), além
de ter uma camada de gordura na sua superfície, o que dificulta a passagem de
substâncias (a córnea é o factor mais limitante). A derme, pelo contrário, possui
bastantes capilares. Um fármaco para penetrar através da pele tem de ser lipossolúvel e
possuir ainda um veículo ou excipiente adequado (há fármacos que penetram mal mas
adicionados a determinados excipientes já ultrapassam aquelas barreiras). Todavia, é
necessário ter em atenção que uma pele lesada, que perdeu algumas das suas camadas,
como num queimado, já pode deixar passar fármacos.
Nesta via de administração aplicam-se fármacos para fins tópicos e, menos
vezes, para fins sistémicos. Algumas vezes, porém, fármacos que não se destinam a ser
absorvidos, são-no, podendo provocar efeitos adversos.
Já dissemos que juntando determinados veículos, como o dimetilsulfóxido ou o
propilenoglicol, podemos aumentar o poder de penetração do fármaco, mas também
existem determinadas manobras mecânicas que o podem fazer: fricções intensas e o
chamado penso oclusivo (aplicação de um material impermeável - como plástico - sobre
a zona de aplicação do fármaco); estas duas manobras estão presentes quando se coloca
o medicamento em determinadas zonas do organismo como nas axilas, pregas cutâneas,
etc.

As formas farmacêuticas que se aplicam nesta via são:
- Semi-sólidas (cremes, pomadas, geles ou geleias, pastas, unguentos, emplastros ...)
- Líquidas (soluções, emulsões, suspensões)
- Algumas sólidas, como o pó (por exemplo, talco) e as esponjas.
Algumas formas líquidas e sólidas podem ainda ser usadas na forma de
aerossóis (dispersões finas de um líquido ou sólido num gás que se aplica na forma de
"nevoeiro") ou de "sprays" (sistema a 3 fases: dois líquidos não miscíveis ou
emulsionáveis e um vapor, normalmente de um dos líquidos).
A via cutânea oferece vantagens, como a possibilidade de acção directa sobre
superfícies externas e, por vezes, extensas, e grande simplicidade técnica, mas tem
também desvantagens, como uma penetração pobre, a maior capacidade alergizante dos

fármacos quando aplicados nesta via e a possibilidade de efeitos tóxicos após absorção;
a irritação da pele é outra possibilidade.

Via auricular - Destina-se à aplicação no pavilhão auricular e/ou no canal auditivo
externo de solutos previamente aquecidos até à temperatura corporal, ou próximo dela,
ou de formas semi-sólidas. Pretende-se, geralmente, um efeito calmante, antisséptico ou
de amolecimento do cerúmen.

Via bucal - O medicamento é aplicado directamente na boca, para aí ter a sua acção.
Não deve ser deglutido. Pretende-se um efeito tópico. Aplicam-se antissépticos, como
as soluções de azul de metileno e de eosina, calmantes (anestésicos locais nas gengivas),
correctores de mau hálito (ex., pastilhas com mentol).

Via sublingual - O medicamento, geralmente na forma de comprimidos sublinguais,
aplica-se sob a língua, de modo a contactar com o pavimento da boca e a face inferior
da língua. É uma mucosa bastante fina, húmida e vascularizada, o que significa que o
fármaco é rapidamente absorvido. Por outro lado, evita na primeira passagem a acção
metabolizadora do fígado, já que vai à veia cava superior e depois ao coração. É uma
via usada em situações de urgência para medicamentos potentes - como nitroglicerina
para a angina de peito. Se o que foi dito constitue vantagens, o facto de só se poderem
administrar alguns medicamentos - potentes - e o seu sabor desagradável constituem
desvantagens.

Via oral - É a via mais usada. Os medicamentos destinam-se à mucosa gastrointestinal.
Oferece uma administração cómoda, feita pelo próprio doente, sem necessidade de
cuidados especiais de antissepsia. Usa-se para fins tópicos (por exemplo, os antiácidos
para neutralizar o ácido clorídrico no lúmen gástrico) e, principalmente, para fins
sistémicos. Neste último caso os medicamentos são absorvidos e pelo sistema venoso
porta chegam ao fígado onde grande parte é metabolizada em maior ou menor grau,
consoante o fármaco e o estado do fígado: efeito de primeira passagem. De notar que,
apesar desta designação se aplicar sobretudo à metabolização hepática após a absorção,
de um modo lato deve-se entendê-la como referindo a metabolização por um órgão logo
após a absorção do fármaco (por exemplo, metabolização pela pele e tecido celular
subcutâneo de certos fármacos após a sua aplicação cutânea). De referir ainda que

alguns fármacos começam a ser metabolizados na parede gastrointestinal, o que também
é efeito de primeira passagem.

Os medicamentos que lesem a mucosa gástrica devem ser ingeridos no meio ou
no fim das refeições - de um modo geral, a absorção será mais retardada e o pico (ou
Cmax) atingido menor, mas a quantidade absorvida não sofre alteração.
O intestino é o local apropriado para a absorção de alimentos e, por isso,
também de medicamentos. Tem mecanismos próprios de absorção - transporte activo,
facilitado, difusão simples, osmose e pinocitose - uma enorme superfície,
vascularização, motilidade e secreções apropriadas (que também podem ser uma
desvantagem ao degradarem o medicamento).
A via oral (ou per os: p.o.) oferece vantagens (possibilidade de administração
pelo próprio doente; não é necessária antissepsia; a absorção é mais ou menos segura)
mas também tem desvantagens (degradação do fármaco (fármacos de natureza
proteica); efeito de primeira passagem; irritação (por vezes) gástrica e/ou intestinal; não
absorção de alguns fármacos; impossibilidade do seu uso quando existem vómitos, má-
absorção, perda de consistência, recusa do doente ou dificuldades na deglutição).
As formas farmacêuticas que se podem usar são as sólidas (pó, granulados,
comprimidos, drageias, pílulas, cápsulas), as líquidas (solutos, suspensões e emulsões,
que podem ter a forma de gotas, xaropes, poções, tinturas, ampolas bebíveis, cápsulas -
com líquido!) e as semi-sólidas, como as geleias ou geles. As formas líquidas podem
ainda ser administradas às colheres: de sopa (volume = 15 ml), de sobremesa (volume =
10 ml), de chá (volume = 5 ml), de café (volume = 2,5 ml).

Via rectal - Os fármacos são administrados no recto, através do ânus, de modo a
atingirem a sua mucosa. Por vezes pretende-se apenas atingir a região anal para um
efeito tópico ou regional. Pode-se pretender um efeito tópico - anestésico local,
calmante, adstringente, antisséptico, laxante - ou sistémico - analgésicos antipiréticos
e/ou anti-inflamatórios, anticonvulsivantes, etc. Administram-se supositórios, clisteres
ou enemas (com soluções, suspensões, emulsões ou geleias), cremes, geles, pomadas
(anti-hemorroidárias, por exemplo). As formas líquidas podem ainda ser administradas
doutros modos: "banhos de assento", com cânulas ou outros aplicadores. As formas
líquidas devem ser aquecidas à temperatura corporal, principalmente se são de grande
volume.

São vantagens da via rectal:

- Absorção mais rápida que por via oral.
- Parte significativa do fármaco escapa à primeira acção metabolizadora do fígado
(evitamento parcial do efeito de primeira passagem).
- Facilidade de administração (evitando muitas vezes a recusa de alguns doentes à
utilização da via oral: crianças, por exemplo).
- Evita a irritação gástrica por alguns fármacos ou a acção degradante das secreções
gastrointestinais sobre fármacos.
- Evita o sabor e cheiro desagradáveis de alguns medicamentos.
- Pode-se usar em doentes com vómitos ou inconscientes.
No entanto, apresenta também algumas desvantagens:
- Absorção irregular (e, por vezes, mesmo nula).
- Incomodidade para algumas pessoas.
- Possibilidade de irritação da mucosa.
- Não deve ser usada quando existe diarreia ou lesões anais.

Via nasal - Os medicamentos aplicam-se na mucosa do nariz, geralmente com fins
tópicos: gotas de vasoconstritores na constipação, por exemplo. Existem, porém, alguns
medicamentos e drogas que se usam com fins sistémicos: "spray" de hormonas para
descongestão mamária nas mulheres que amamentam ou pó de cocaína (uso ilícito),
respectivamente. É necessário ter em conta que os fármacos que se aplicam topicamente
são absorvidos em maior ou menor quantidade e, por isso, podem provocar efeitos
laterais (para além do principal). Os medicamentos não devem ser aplicados durante
tempo excessivo nesta via - é aqui que se situa o sentido do cheiro e o epitélio é
adaptado com pêlos, de modo a filtrar e aquecer o ar que se respira - porque poderão
causar atrofia da mucosa (rinite atrófica). Aplicam-se pós, cremes, pomadas, geles,
sprays ou aerossóis, solutos e suspensões (quando se aplicam em dispersões de gotas
com invólucros plásticos chamam-se nebulizações) e emulsões.

Via traqueobrônquica - Os medicamentos têm de ser constituidos por partículas de
dimensões muito pequenas (entre 3 e 20 m) para aí chegarem. As de maiores dimensões
depositam-se na boca, orofaringe ou laringe, enquanto que as de menores dimensões já
atingem os alvéolos pulmonares. Os medicamentos têm de ser aplicados com aparelhos
especiais: aerossóis, sprays e insufladores (aparelho que provoca uma dispersão muito
fina de pó, sem a ajuda de qualquer veículo). Para o uso dos aerossóis e sprays é

necessário seguir uma técnica rigorosa para se obterem resultados terapêuticos: a
embalagem deve estar uns 10 cm afastada dos lábios (excepto se já tem um tubo
extensor), com o local do "disparo" voltado para cima, e após o "disparo" é necessário
fazer ums inspiração prolongada (± 10 seg). Esta coordenação e inspiração sustida é
difícil de cumprir neste tipo de doentes e mesmo impossível nas crianças. Deste modo,
surgiram os insufladores (o pó é inalado quando se faz apenas a inspiração) e aparelhos
que "disparam" pelo acto de inspirar; também os tubos extensores servem para aumentar
a duração da inspiração do fármaco. Os fármacos aplicados nesta via destinam-se a um
efeito tópico, fundamentalmente sobre os brônquios, sendo a asma a afecção mais vezes
a tratar e, menos vezes, a bronquite crónica. Pela enorme incidência destas afecções na
nossa população, esta via é muito utilizada: se os fármacos fossem usados pela via oral
teriam muitos efeitos secundários ou seriam mal absorvidos, o que acontece muito
pouco quando se inalam (apenas uma percentagem muito pequena é absorvida).

Via alveolar (ou pulmonar) - O epitélio alveolar é extenso, muito fino e está em
contacto estreito com os capilares. Ou seja, desde que o fármaco atinja os pulmões pode
ser facilmente absorvido (quase instantaneamente). Usam-se gases, vapores ou
dispersões de partículas muito finas (com menos de 3 m). É uma via muito usada em
anestesia (administração de gases e vapores de anestésicos gerais) e, infelizmente, pelos
fumadores!

Via ocular ou conjuntival - As soluções aplicadas têm de ser neutras, isotónicas com
as lágrimas e isentas de microorganismos. Podem-se usar ainda soluções oleosas,
suspensões e emulsões, assim como cremes, pomadas e geles. As formas líquidas
chamam-se colírios (embora alguns autores chamem colírio a toda a forma aplicada
nesta via - os pós seriam colírios secos -, a noção que prevalece é a de designarem
apenas as formas líquidas aplicadas em gotas). Pretende-se um efeito tópico ou regional
(nesta última situação o fármaco tem de ser absorvido até aos planos internos dos
olhos), mas a mucosa conjuntival absorve fármacos que, por isso, podem manifestar
reacções adversas.

Via genitourinária - A mucosa vesical comporta-se de modo algo semelhante à pele e
os fármacos dificilmente podem ser absorvidos. Usa-se para aplicação tópica:
desinfecções e lavagens, aplicação de fármacos em dose elevada para afecções locais

(citostáticos...). Evidentemente que o fármaco tem de ser aplicado com instrumentos
especiais e na forma líquida.

As mucosas uretral e vaginal podem absorver determinados fármacos que,
apesar de se pretender um efeito tópico, podem exercer reacções sistémicas adversas.
A via uretral é pouco usada e apenas na sua parte terminal (velas - forma
farmacêutica com o formato dum lápis ou "vela" pequenos -, cremes, geles, pomadas,
formas líquidas), mas a via vaginal já tem ampla utilização para substâncias
cicatrizantes, antissépticos, antibióticos, substâncias com fins anticoncepcionais,
calmantes. Os medicamentos não devem irritar a mucosa e respeitar o ecossistema
(meio ácido da vagina, criado pela acção dos lactobacilos aí existentes). Usam-se
comprimidos ("comprimidos vaginais", administrados com aplicador), óvulos, soluções,
suspensões, emulsões, cremes, geles, pomadas e espumas vaginais). Também se podem
aplicar na via vaginal determinados dispositivos (como os pessários ou o preservativo
feminino).

VIAS DIRECTAS DE ADMINISTRAÇÃO DE MEDICAMENTOS.

Designam-se vias directas de administração de medicamentos aquelas que fazem
uso de agulhas para penetrar nos tecidos. Também se chamam vias parentéricas porque
são alternativas à via oral (com a respectiva absorção entérica de medicamentos).
A administração parenteral tem por objectivo geral a obtenção de efeitos mais
rápidos, uma absorção mais completa e ultrapassar dificuldades na utilização da via oral
(destruição do fármaco no tubo digestivo, vómitos, má-absorção, insconsciência, falta
de cooperação do indivíduo a quam se administra o medicamento). No entanto, tem
alguns inconvenientes: dor, necessidade de outra pessoa para administrar o
medicamento (nem sempre) e assepsia.
Deve-se usar material "descartável" e evitar sempre o contacto da nossa pele
com material biológico (sangue, saliva ...) doutra pessoa.
As vias directas que são utilizadas com mais frequência são as vias intra ou
endovenosa (e.v.), intramuscular (i.m.) e subcutânea (s.c.).

Via venosa, endovenosa ou intravenosa - O fármaco é introduzido na corrente
sanguínea, ou seja, há "absorção" total e instantânea.

Esta via permite obter efeitos rápidos, quase imediatos (é a via de utilização nas
urgências!), controlar rigorosamente as doses, administrar substâncias irritantes para os
tecidos sem causar dor ou irritação tecidular (no entanto, podem surgir tromboflebites) e
administrar grandes quantidades de soluções aquosas - os chamados soros laboratoriais.
Apresenta, no entanto, alguns perigos: não há possibilidade de retirar o fármaco após a
sua administração; se a injecção fôr demasiado rápida pode surgir respiração superficial,
queda da tensão arterial e paragem cardíaca; podem-se formar embolias (com soluções
oleosas, emulsões, suspensões); lesões da parede da veia (tromboflebites); possibilidade
de extravasão de um líquido irritante para os tecidos perivasculares, provocando
necrose; infecções.

Os locais utilizados para injecção intravenosa são as veias da "região do
sangradouro" (flexura do cotovelo), nomeadamente na veia mediana cefálica, as veias
do dorso das mãos ou dos pés, a veia jugular, a veia femural.
Depois da desinfecção local, aplica-se um garrote (nos sítios onde é possível) e,
após as veias se tornarem túrgidas, punciona-se a veia (primeiro pica-se a pele num
trajecto paralelo à veia e só depois é que se perfura a parede da veia). Após aspiração,
para verificar se a agulha está no lúmen da veia, retira-se o garrote e injecta-se
lentamente o medicamento (salvo raras excepções). Para tornar as veias mais salientes
às vezes é útil aplicar calor local sobre elas, ou dar pequenas palmadas sobre a região a
utilizar ou fazer movimentos de flexão/extensão dos dedos (para as veias da flexura, já
que os movimentos musculares "chamam" sangue que depois não sai devido ao garrote
- aplicado com uma tensão situada entre a tensão arterial máxima e mínima).
Na via endovenosa administram-se apenas soluções alcoólicas, hidroalcoólicas
e, principalmente, soluções aquosas. Com as duas primeiras é necessário estar atento a
eventuais reacções adversas, sobretudo pela depressão cardiovascular provocada pela
injecção rápida.

Via muscular ou intramuscular - A absorção é rápida (o medicamento facilmente
penetra nos capilares do tecido muscular) e a injecção causa menos dor que pela via
subcutânea (mas mais que pela via endovenosa).
Utilizam-se os seguintes locais de injecção: região deltoideia, face anterolateral
da coxa e quadrantes superiores e externos das nádegas (para evitar traumatizar o nervo
ciático).

Podem-se injectar soluções (aquosas, oleosas, alcoólicas), emulsões e
suspensões, em volumes que não ultrapassam os 10 ml (variáveis consoante o volume
da massa muscular). Uma boa técnica de administração aconselha: 1º - aspirar após a
picada; 2º - injectar uma pequena quantidade de líquido; 3º - aspirar novamente (a
agulha pode estar obstruída e, apesar de não surgir sangue na primeira aspiração, estar
dentro dum vaso); 4ª - injectar o medicamento.
Podem surgir alguns acidentes na utilização da via intramuscular: picada de
vasos ou nervos, infecções, irritação e necrose de tecidos, embolias (má técnica!).

Via subcutânea - O medicamento (solução aquosa, oleosa ou alcoólica, suspensão,
emulsão) é injectado debaixo da derme, ficando na vizinhança dos capilares sanguíneos
e linfáticos, que terá de atravessar para ser absorvido. É uma via mais dolorosa que a
endovenosa ou intramuscular. Apesar disso, é muito utilizada pelos diabéticos para
administrarem insulina.

A velocidade de absorção é menor que pelas outras duas vias. Há algumas
técnicas que aumentam a velocidade de absorção:
- A massagem
- O exercício físico
- A aplicação local de calor
Evidentemente que a aplicação local de frio, a adição de vaso-constrictores ou a
aplicação dum garrote (quando possível) retardam a absorção.
Os locais de injecção possíveis são a parede abdominal anterior, a região
deltoideia, a face externa da coxa, os antebraços e o quadrante superoexterno da nádega.
Os acidentes possíveis são a picada de vasos e nervos, infecções, irritação e
necrose de tecidos (as soluções deveriam ser neutras e isotónicas para não causar
irritação ou dor).

Para usar esta via deve-se fazer uma prega com a pele e picar na base da prega (a
agulha como que fica "solta" dentro da pele).

Existem ainda outras vias directas de administração de fármacos que são usados
com fins específicos, de diagnóstico ou tratamento:

Via arterial ou intra-arterial - Utiliza-se para a injecção de substâncias opacas aos
raios X, para visualizar o trajecto de artérias (arteriografias), de modo a diagnosticar

uma trombose dum vaso, por exemplo. Também se usa para a terapêutica regional
(como na administração dum vasodilatador para tratamento da isquémia dum membro -
se se administrasse por via endovenosa faria uma vasodilatação geral).

Via cardíaca ou intracardíaca - Pretende-se introduzir o medicamento directamente
no coração, injectando-o através do tórax, junto ao apêndice. É utilizada em situações de
paragem cardíaca.

Via intrarraquídea, raquídea ou intratecal - A sua utilização destina-se à
administração de substâncias que devem actuar no sistema nervoso central mas que não
atravessam a barreira hematoencefálica (ou barreira formada pelas células endoteliais
dos vasos do sistema nervoso central que ficam tão unidas que não podem ser
atravessadas pelos fármacos), ou para a injecção de anestésicos locais (raquianestesia),
ou substâncias de contraste (mielografia), ou para retirar líquido cefalorraquidiano para
análise (para confirmar a existência duma meningite, por exemplo). É uma via utilizada
em situações especiais e por pessoal especializado, já que envolve o risco de lesar o
tecido nervoso. O local mais utilizado para atingir o espaço subaracnoideo (com líquido
cefalorraquidiano) é abaixo da 3ª vértebra lombar (nos espaços entre a 3ª e a 4ª, ou, mais
frequentemente, entre a 4ª e a 5ª vértebras lombares, ou entre a 5ª lombar e o osso
sagrado).

Via óssea ou medular - Pode ser usada nas crianças (tíbia e fémur) e adultos (esterno)
como alternativa à via endovenosa. Podem administrar-se grandes volumes de soluções.
Muitas vezes é usada para fins de diagnóstico de doenças hematológicas.

Via articular ou intra-articular - É usada sobretudo em reumatologia, para
administração de corticóides (infiltrações). Pretende-se introduzir o fármaco no espaço
articular ou junto a tendões inflamados. Pelos problemas que causa (deterioração da
articulação) deve ser utilizada com fins precisos e com precaução.

Via peritoneal ou intraperitoneal - Nesta via a superfície de absorção é grande, fina e
bem irrigada, pelo que os fármacos são rapidamente absorvidos - velocidade semelhante
à da via endovenosa. Há o perigo de perfurar ansas intestinais, provocar aderências e
sindromas suboclusivos ou oclusivos, ou infecção da cavidade peritoneal (peritonite). É

usada para fazer diálise (peritoneal), para retirar líquido (de ascite) para diagnóstico,
para descomprimir um abdomen ascítico que provoca dispneia (falta de ar), para injectar
fármacos (principalmente em Farmacologia Experimental). O local utlizado para atingir
a cavidade peritoneal situa-se cerca do ponto médio duma linha que une o umbigo à
espinha ilíaca antero-superior, no lado esquerdo.

Via pleural ou intrapleural - É usada para retirar ar da cavidade pleural, de modo a
tratar o pneumotórax, ou líquido (por ex., a tuberculose da pleura num jovem provoca
um derrame pleural). Também é usada para injectar fármacos na cavidade pleural, de
modo a atingirem aí concentrações elevadas (citostáticos no mesotelioma, por
exemplo), que doutro modo seria impossível atingir.

Via intradérmica - Injecta-se o medicamento na espessura da própria pele (na derme).
Para isto "estica-se" a pele e com uma agulha fina, quase paralela à pele, pica-se esta. Se
a administração fôr bem feita, a injecção do líquido deve fazer uma pápula. Nesta via
injectam-se décimas do mL.

Após a descrição mais detalhada da absorção, incluindo o estudo das formas
farmacêuticas e das vias de administração, abordaremos as outras fases da
farmacocinética.

II - Distribuição.

Objectivos: Compreensão do significado de fármaco livre (ou não ligado) e fármaco ligado às
proteínas, semivida de distribuição e de eliminação, compartimento, VD, Cmáx ou concentração de pico,

Cmín ou concentração de vale, Tmáx, janela terapêutica, biodisponibilidade absoluta ou relativa,
bioequivalência.

Após a absorção o fármaco é distribuído pelo sangue aos tecidos. No sangue o
fármaco liga-se aos elementos físicos que aí circulam, principalmente à albumina, que
serve assim da proteína de transporte. Todavia, o fármaco ligado à albumina não actua
nem é metabolizado e eliminado. Só a fracção livre ou não ligada é que pode actuar,

ser matabolizada e eliminada. No entanto, há um equilíbrio constante entre as duas
fracções (ligada e livre) e se existe uma doença que dificulte a fracção ligada (como a
baixa da concentração de albumina no sangue (hipoalbuminémia)) ou outro fármaco que
compita para a mesma ligação à proteina de transporte, aumenta a quantidade de forma
livre, podendo aparecer sinais de toxicidade. O equilíbrio entre as duas fracções
significa que a percentagem de ligada ou livre é constante; por exemplo, a
difenilhidantoina tem uma ligação de 90% às proteinas plasmáticas de transporte, o que
para uma concentração total de 20 mg/l significa que 18 mg/l estão na forma ligada e 2
mg/l na forma livre. À medida que o fármaco vai sendo metabolizado e eliminado,
diminui a quantidade na forma livre e solta-se também fármaco da forma ligada, de
forma a manter o equilíbrio ou percentagem constante; assim, para uma concentração de
2 mg/l, 1,8 mg/l estarão na forma ligada e 0,2 mg/l na forma livre.
O fármaco vai desaparecendo progressivamente do sangue, por metabolização e
eliminação. Ao tempo que o fármaco leva para reduzir para metade a sua concentração
sanguínea chama-se semivida (t/2 ou t1/2). É uma característica fundamental dum
fármaco: quanto maior for, mais tempo permanece no organismo. Não se deve
confundir semi-vida com a duração de acção ou efeito do fármaco, que é o tempo de
duração de efeito, podendo ser de várias semi-vidas.
Um fármaco pode distribuir-se pelo sangue e por outros tecidos, atingindo neles
uma cinética uniforme - por exemplo, a mesma concentração. Ao espaço por onde o
fármaco se distribui de modo homogéneo chama-se compartimento. Se a substância
tiver dois comportamentos cinéticos diferentes em dois espaços do organismo, dizemos
que o fármaco se distribui por dois compartimentos. Às cinéticas diferentes
corresponderão diferentes compartimentos. Em cada compartimento diferente o
fármaco, por definição, tem uma cinética diferente; ou seja, em cada um tem uma semi-
vida diferente, por exemplo. Ao compartimento para onde o fármaco é absorvido, por
onde é rapidamente distribuido e de onde sai para ser metabolizado e eliminado,
chamamos compartimento central (ou compartimento 1 ou alfa); o compartimento
periférico (compartimento 2 ou beta) é representado pelos tecidos para onde o fármaco
vai a partir do sangue ou líquido intersticial, desde que neles tenha um comportamento
cinético diferente. Este último modelo a dois compartimentos representa o que se passa
com a maioria dos fármacos (Figura 1). Entre cada compartimento o fármaco passa
segundo constantes que definem a transferência desse fármaco (K12 e K21). A partir do

compartimento central o fármaco é eliminado a uma determinada velocidade, segundo a
constante Ke (ver adiante na secção Eliminação).

FIG. 1. Modelo farmacocinético a dois compartimentos (V1 = volume de
distribuição do compartimento central ou compartimento 1 ou
α; V2 = volume de
distribuição do compartimento periférico ou compartimento 2 ou
β).

VD = V1 + V2

O volume do compartimento (modelo mono-compartimental), que mede o
espaço por onde o fármaco se distribui de modo homogéneo, chama-se volume de
distribuição, ou VD
. Num modelo a dois compartimentos o V é a soma dos volumes

de distribuição em cada compartimento (VD = V1 + V2). Um fármaco que tenha um VD

de 5 L (ou 0,07 L.Kg-1 para uma pessoa de 70 Kg) não sai do sangue, já que este é o

volume sanguíneo normal. Outro fármaco que tenha um VD de 140 L (ou 2 L.Kg-1 para
uma pessoa de 70 Kg) distribui-se muito bem por todos os tecidos, atingindo mesmo
locais de difícil acesso. De notar que neste último exemplo a pessoa tem 70 Kg de peso
e um volume de distribuição de 140 L, o que significa que estes conceitos são obtidos a
partir de raciocínios matemáticos, tendo em conta as condições em que se administra o
fármaco, o que algumas vezes não tem tradução fisiológica linear [por exemplo, o VD é
obtido dividindo a quantidade de fármaco no organismo no tempo t (Qt) pela sua
concentração sanguínea nesse tempo t (Ct) (VD=Qt/Ct)].

Quando um fármaco é absorvido para a corrente sanguínea, distribui-se e
começa a ser metabolizado e eliminado. Como a quantidade que chega inicialmente ao
sangue é maior do que a que sai do mesmo, um fármaco atinge neste período uma
concentração máxima (Cmax) ou pico de concentração (fig. 2); o tempo que demora a

K12

V2

atingir o Cmax após a sua administração, ou tempo de latência para o Cmax, designa-se
por Tmax (Fig. 2). Antes de nova administração de fármaco ao doente a concentração
sanguínea desse fármaco atinge o valor mais baixo (concentração de vale ou Cmín).
Este último conceito apenas é válido quando o fármaco de administra duma forma
repetida – Fig 2.

Fig. 2

Conc. Cmax
plasmática
(mg/l)

Cmín (conc. de vale)

Tmax

Tempo (h)
Administr do fárm.

Nova administr. de fárm.
Com o decorrer do tempo um fármaco distribui-se no sangue de duas maneiras
distintas: numa primeira fase de modo rápido e numa segunda de modo lento (Figura 3).
A primeira corresponde à distribuição pelo compartimento central ou compartimento 1
ou alfa; a segunda correlaciona-se com o compartimento periférico ou compartimento 2
ou beta. Em cada um a semi-vida do fármaco designa-se por T/2α e T/2β,

respectivamente, e o volume de distribuição por V1 (ou VDα) e V2 (ou VDβ),
respectivamente (ver figura 1). Quando não se faz menção ao tipo de volume de
distribuição, subentende-se que é o VD total.

Fase alfa

Conc.
Plasmática
(mg/l)

Fase beta

Fig. 3. Curva de concentrações plasmáticas ao longo do tempo após administração
endovenosa dum fármaco.

Ao longo do tempo a concentração sanguínea do fármaco vai diminuindo,
tornando-se necessário para manter o efeito farmacológico administrar novamente o
fármaco. Antes desta nova administração, a determinação das concentrações sanguíneas
da maioria dos fármacos, quando estes são administrados de modo correcto, indica-nos
se a quantidade prescrita de medicamento está correcta. Para isto comparamos o nível
sanguíneo obtido com os existentes em tabelas que mostram os níveis sanguíneos que
controlam a maioria dos doentes com a afecção em causa. Por exemplo, para a
difenilhidantoína as concentrações sanguíneas situam-se entre 10 e 20 mg/L. No
entanto, é fundamental que o doente tome os medicamentos conforme o prescrito e que
a colheita de sangue seja feita correctamente. Este último aspecto é muitas vezes
negligenciado, apesar de se compreender claramente que quando se colhe o sangue
demasiado tarde, antes do doente tomar o medicamento, o nível sanguíneo será baixo, e
que quando se colhe o sangue após a tomada do medicamento o seu nível sanguíneo
será elevado. O não respeito por estes conceitos pode ter consequências sérias. Por
exemplo, um doente toma 300 mg por dia de difenilhidantoina, ao pequeno-almoço, às
8 horas da manhã. Pedido o doseamente sanguíneo, o enfermeiro colheu sangue às 11
horas, não tendo o doente tomado ainda a difenilhidantoina. Neste sangue havia uma
concentração de fármaco de 6 mg/l. Perante este resultado, e havendo ainda história de
convulsões (a difenilhidantona é um antiepiléptico), o médico aumenta a dose diária,
intoxicando então o doente. Outro exemplo com o doente anterior: o sangue também foi
colhido às 11 horas mas o doente tomou os 300 mg de fármaco às 9 horas. Como havia
um nível sanguíneo de 23 mg/l, o médico baixou a dose de difenilhidantoina, o que,
como consequência, aumentou a frequência das crises convulsivas e surgiu nistagmo.
Para um fármaco, ao intervalo entre a concentração mínima e máxima eficazes,
ou conjunto de concentrações terapêuticas que controlam a maioria dos doentes sem

Tempo (h)

reacções adversas inaceitáveis, chama-se margem terapêutica ou janela terapêutica.
Para muitos fármacos existem publicadas as suas margens terapêuticas, obtidas após
cuidados estudos de Farmacologia Clínica.
De certo modo relacionado com estes conceitos existe a biodisponibilidade
absoluta
dum fármaco, que traduz a razão entre as quantidades desse fármaco
existentes no sangue após a sua absorção por uma determinada via de administração e a
quantidade de fármaco existente no sangue após a sua administração endovenosa (100
% de absorção). Deste conceito inferem-se dois factos: primeiro, têm de se realizar
colheitas de sangue ao longo do tempo para aí se dosear o fármaco em questão;
segundo, o fármaco tem de ser hidrossolúvel para se administrar por via endovenosa.
Esta última necessidade tem como consequência que para alguns fármacos não se pode
ter uma informação correcta da sua biodisponibilidade absoluta. A quantidade de
fármaco no sangue é traduzida pela área sob a curva (Area Under Curve: AUC) das
concentrações sanguíneas versus o tempo durante o qual se fizeram as colheitas de
sangue. Deste modo, a biodisponibilidade absoluta (ou "F") é a razão de AUC(após

admin. por certa via) / AUC(após admin. e.v.), o que significa também a percentagem
de absorção do fármaco (se aquela razão é multiplicada por 100) (Fig. 4).

Fig. 4. Curvas das concentrações plasmáticas versus tempo para o mesmo fármaco administrado por via oral (B) ou por via
endovenosa (A).

Biodisponibilidade absoluta = AUCA / AUCB

Conc.
sanguínea
(mg/l)

T (h)

B

Outro tipo de biodisponibilidade é a biodisponibilidade relativa ou
bioequivalência. Significa que as quantidades no sangue dum fármaco proveniente de
laboratórios diversos da indústria farmacêutica (por exemplo, duas especialidades
farmacêuticas similares), e administrado nas mesmas condições (a mesma dose, a
mesma forma farmacêutica, à mesma hora do dia...) a indivíduos com as mesmas
características, não diferem de um modo estatisticamente significativo. Este conceito
define a bioequivalência, já que existe também a equivalência farmacêutica (nas duas
especialidades farmacêuticas existe o mesmo fármaco e nas mesmas doses) e a
equivalência terapêutica (as duas especialidades farmacêuticas administradas nas
mesmas condições a grupos de doentes com as mesmas características originaram
efeitos terapêuticos estatisticamente similares). Esta última é testada através de ensaios
clínicos.

Para se dizer que duas especialidades farmacêuticas são bioequivalentes não
poderá haver diferença estatisticamente significativa entre as suas AUCs e Cmax (já
poderá haver maior variação para o Tmax). A EMEA e a FDA consideram que os
intervalos de confiança a 90% para as razões dos valores logaritmizados das AUCs e
das Cmaxs para os medicamentos de que estamos a testar a bioequivalência dever-se-ão
situar entre 80 e 125%.

III - Metabolização.

Objectivos: Saber o significado da metabolização por enzimas de fase I e/ou II, identificar as
vantagens e desvantagens dos pró-fármacos e da indução e inibição enzimáticas, definir o efeito de
primeira passagem, saber as consequências do polimorfismo genético.

A metabolização processa-se nos tecidos que possuam as enzimas necessárias
para tal - a maioria - mas é no fígado que atinge a sua maior expressão. Um indivíduo
cujo fígado está seriamente lesado metaboliza mal a maioria dos fármacos, podendo
haver uma intoxicação. Daí que nestas circunstâncias a dose a administrar deva ser
menor.

Os produtos da metabolização chamam-se metabolitos.
As reacções enzimáticas podem ser de dois tipos: de fase I ou de fase II. A
primeira transforma a molécula, através de reacções de hidrólise, oxidação, redução,
desaminação, descarboxilação, etc. A segunda junta à molécula existente outra

molécula, ou seja, conjuga-a com outra substância, e, por isso, também se chama a este
tipo de reacção enzimática reacção de conjugação; as moléculas a conjugar podem ser,
por exemplo, sulfatos, acetatos e, principalmente o ácido glucurónico. As reacções de
conjugação acontecem quase sempre no fígado e são reacções metabólicas terminais,
que tornam as moléculas hidrossolúveis. Estas transformações dos fármacos são as
mesmas que existem para as substâncias endógenas; por exemplo, a hemoglobina é
primeiro cindida nos seus componentes heme e globinas e depois o heme é

transformado na bilirrubina (enzimas de fase I) e Fe++; como esta bilirrubina é ainda
lipossolúvel é então conjugada com o ácido glucurónico, tornando-se hidrossolúvel e
eliminável pelos rins. Deste exemplo também se deduz que quase sempre acontece
primeiro a transformação da molécula e só depois a sua conjugação. Mas existem
algumas excepções, como, por exemplo, com a isoniazida. Esta é primeiro acetilada e
depois transformada (fase I).

A metabolização transforma, de um modo geral, os fármacos em compostos
hidrossolúveis, mais facilmente elimináveis, e também menos activos ou mesmo
inactivos. Porém, há alguns fármacos (poucos) que são convertidos em compostos mais
potentes. A este propósito é necessário referir a existência dos pró-fármacos que são
substâncias administradas em formas pouco activas ou mesmo inactivas e que no
organismo se transformam no fármaco activo. A vantagem do pró-fármaco é evitar a
acção adversa directa do fármaco, por exemplo sobre as mucosas (os antiinflamatórios
lesam as mucosas, o que já acontece menos se forem administrados na forma pró-
fármaco), e/ou melhorar o transporte do fármaco até ao local de acção. Também existem
compostos que só se tornam francamente tóxicos quando são activados - por exemplo,
as nitrosaminas do tabaco pelo sistema do citocromo P450.
As reacções enzimáticas de fase I são principalmente realizadas pelo sistema do
citocromo P450 (CYP). Este conjunto de enzimas tem tipos de enzimas (CYP1 a
CYP13) e cada um destes ainda se subdivide em subtipos (por exemplo, CYP3A). Cada
um destes subtipos é composto por enzimas próprias que têm um nome codificado (por
exemplo, CYP3A4). Os fármacos podem ser metabolizados por uma ou mais enzimas
deste complexo P450; se o for apenas por uma há maior possibilidade de interacções
enzimáticas com outros fármacos que estimulam ou inibam esta enzima.
Por outro lado, a velocidade de metabolização depende da quantidade de
fármaco e de enzimas: se a quantidade destas proteínas fôr baixa e a quantidade de

fármaco elevada, o número de enzimas existente no organismo está saturado com o
fármaco, sendo degradada sempre a mesma quantidade de fármaco pela unidade de
tempo (cinética de grau ou ordem 0), como acontece com o álcool etílico; se a
quantidade de enzimas fôr superior à do fármaco, quanto maior concentração de
fármaco houver, maior será a metabolização (cinética de grau 1 ou de 1ª ordem ou
linear)
. Existe ainda a cinética mista ou de MIchaelis-Menten, que associa primeiro a
cinética de grau 0 e depois a de grau 1. Estes conceitos compreendem-se melhor com a
representação gráfica das figuras 5 e 6.

Actividade
enzimática

Concentração de substrato

Fig. 5. Cinéticas de metabolização de grau 0 (ou de ordem 0) e grau 1 (ou de ordem 1
ou 1ª ordem ou grau).

Actividade
enzimática

Concentração de substrato

Grau 0

Grau 1

Grau 1

Grau 0

Fig. 6. Cinética de metabolização mista ou de Michaelis-Menten.

O metabolismo dos fármacos é influenciado pela raça, sexo, idade e por outros
fármacos ou substâncias, que o podem actuar de dois modos. Através da indução
enzimática
, que significa aumento da metabolização dos fármacos, através do aumento
da actividade enzimática e/ou, principalmente, do número de enzimas; ou através da
inibição enzimática, que significa diminuição da metabolização por inibidores das
enzimas. Um exemplo prático de indução enzimática é fornecido pela administração de
fenobarbital a uma mulher que toma fármacos anovulatórios de muito baixa dosagem: o
fenobarbital induz a metabolização dos esteróides do anovulatório, podendo a mulher
engravidar. Como exemplo da inibição enzimática temos o metronidazol (para certas
leucorreias) que inibe a metabolização do etanol, podendo o doente nestas
circunstâncias ter enjoos e vómitos pela acumulação de acetaldeido.

Nem todos os indivíduos metabolizam de igual modo os fármacos,
principalmente devido a razões genéticas. Já se referiu a capacidade de o complexo
P450 activar nitrosaminas, causando o cancro, o que varia consoante as características
genéticas dos indivíduos: polimorfismo genético. Também é bem sabido que os
japoneses têm baixa actividade da enzima acetaldeído-desidrogenase, o que faz com que
tolerem bastante mal o etanol. Outros exemplos bastante bem conhecidos de
polimorfismo genético são a variabilidade da actividade da 11-beta-hidroxiesteróide-
desidrogenase, que metaboliza esteróides, e da N-acetiltransferase (existem acetiladores
rápidos ou lentos).

Relacionado com a metabolização, existe o chamado efeito de primeira
passagem
. É a metabolização dum fármaco por um órgão logo após a sua absorção.
Geralmente é referido à metabolização pelo fígado dum fármaco absorvido através da
mucosa gastrointestinal. Pode ser muito ou pouco importante, dependendo do fármaco e
das condições fisiológicas do fígado.

IV - Eliminação.

Objectivos: Entender os conceitos de filtração glomerular, secreção e reabsorção tubulares, depuração
dum fármaco, ciclo enterohepático; compreender a relação do envelhecimento com a diminuição da
depuração dos fármacos.

Após a metabolização o fármaco é eliminado, fundamentalmente pelos rins. No
entanto, uma parte significativa do fármaco também pode ser eliminada pelos rins na
sua forma inalterada. A quantidade de fármaco ou metabolitos eliminados depende do
tipo de fármaco: por exemplo, fármacos hidrossolúveis e não metabolizados eliminam-
se pelos rins na sua forma inalterada.
Por qualquer via de eliminação os fármacos utilizam os mecanismos de
transporte já referidos a propósito da absorção.
Nos rins o principal processo de excreção é por filtração glomerular, embora
alguns fármacos também o sejam por secreção tubular (através dos túbulos renais).
Os vasos que conduzem o sangue aos rins, após se tornarem capilares,
"enovelam-se" e formam "aglomerados" ou glomérulos rodeados por uma coifa. Estes
capilares têm poros por onde o sangue é filtrado para a coifa ou cápsula de Bowman -
perto de 200 L/dia ! Desta cápsula o ultrafiltrado é levado por um sistema de túbulos -
túbulo contornado proximal, ansa de Henle, túbulo contornado distal, túbulo e tubo
colectores, cálice, bacinete - até aos ureteres. Todavia, terá de haver a reabsorção da
maioria da água, de sais minerais, de aminoácidos e de glicose (senão o indivíduo
morria em poucas horas), o que acontece principalmente nos túbulos contornados
proximais. Também os fármacos são ultrafiltrados e alguns reabsorvidos. Outros são
excretados do sangue para os túbulos, sem passar pelos glomérulos. Tanto a reabsorção
como a excreção tubulares processam-se fundamentalmente através de "carriers" (ou
transportadores), possuindo as características deste tipo de transporte.
Como já foi referido, no processo de filtração glomerular o fármaco chega no
sangue, que tem uma determinada pressão, e é ultrafiltrado como acontece com os
constituintes de baixo peso molecular do sangue; uma vez no lúmen dos túbulos do
nefrónio, o fármaco ou metabolito pode ou não ser reabsorvido (reabsorção tubular), o
que depende da existência de transportadores apropriados na parede dos túbulos e de
gradientes de concentração apropriados para esse transporte. Se um fármaco fôr filtrado
e uma parte significativa reabsorvida, pode-se aumentar a sua eliminação inibindo essa
reabsorção tubular. Também o processo de secreção tubular precisa de transportadores
ou enzimas para o fármaco ou metabolito. Se se inibir estas proteinas, o fármaco é

eliminado menos, como acontece com a penicilina cuja eliminação pelos túbulos é
inibida pelo probenecide. Destes factos deduz-se que a maioria dos fármacos são
eliminados por filtração glomerular.
O volume de sangue depurado dum fármaco ou metabolito durante a unidade de
tempo indica-nos a depuração ou "clearance" desse fármaco. Por exemplo, se a

depuração renal para um fármaco é de 50 mL.min-1, num minuto 50 mL do sangue que
passa nos rins são "limpos" desse fármaco.
Também existem outras vias para eliminar fármacos, dependendo das
propriedades fisicoquímicas dos mesmos: a via biliar (pelo fígado e via biliar
consequente - é a segunda via mais importante e que não exige que o fármaco ou
metabolito seja hidrossolúvel), pelas lágrimas (via ocular; como acontece com os
brometos e iodetos; a este propósito lembro que há uma produção contínua de secreções
lacrimais, de modo a manterem a córnea húmida), pela pele (via cutânea - pelo suor:
com insecticidas, por exemplo; pelos pêlos e pela descamação da epiderme: como com
o arsénio, que, inclusivamente, é também eliminado pelas unhas), pelas fezes (via
gastrointestinal
; para alguns antibióticos), pela respiração (via respiratória: gases e
vapores; lembrem-se do hálito a aguardente!). Esta última via de eliminação é bastante
rápida: após a interrupção da administração dum gás anestésico geral a eliminação
inicia-se imediatamente, acordando o doente logo ao fim de alguns minutos.
A propósito da eliminação pela via biliar, é necessário compreender o ciclo
entero-hepático:
alguns fármacos/ metabolitos são eliminados da via biliar para o
lúmen do duodeno e como continuam a ser lipossolúveis (ou desde que sejam
hidrossolúveis tenham uma proteina própria para o transporte, o que acontece
raramente) são novamente reabsorvidos, aumentando o tempo de permanência no
organismo.

Se o doente tem uma insuficiência renal e o medicamento é eliminado pelos rins,
pode acontecer uma grave intoxicação - é o processo mais frequente de intoxicação
iatrogénica (pelo medicamento) na prática clínica! A este propósito é necessário chamar
a atenção para o facto do funcionamento renal ser normalmente extrapolado a partir dos
valores de creatinina sérica, que provém da creatina muscular. Se o indivíduo tiver
poucas massas musculares, o valor da creatininémia pode ser baixo e, no entanto, pode
haver uma depuração renal dessa creatinina bastante baixa. Como este facto traduz um
mau funcionamento renal, os fármacos também serão mal eliminados por esta via. Esta

é uma situação frequente no doente idoso: um indivíduo de 80 anos tem, em média,
metade dos valores da depuração de creatinina dum adulto jovem, apesar do sedimento
da sumária de urinas ser aparentemente normal, o que obriga a reduzir a posologia neste
grupo de doentes.

Questões para estudo : - Como pode um fármaco atravessar a barreira hematoencefálica?
- As proteínas podem ser transportadas através das membranas?
- Duração de acção e semivida são sinónimos?
- Como se pode evitar o efeito de primeira passagem?
- Quais são os parâmetros a ter em conta para se avaliar a bioequivalência entre dois
medicamentos?
- Numa situação de hipoalbuminémia o que poderá acontecer a um fármaco com forte ligação à
albumina?
- Um fármaco pode só ser metabolizado por uma cinética de grau 0?
- Qual é o significado do polimorfismo genético? Dê dois exemplos.
- Quais são as vantagens e as desvantagens da indução enzimática?
- Como podemos interferir na eliminação renal dum fármaco?
- Qual é a via de eliminação de um fármaco lipossolúvel?

CAPÍTULO 3 - FARMACODINAMIA.

Objectivos: 1. Compreender os mecanismos gerais de acção dos fármacos a partir dos conceitos
aprendidos em Fisiologia. 2. Entender os locais onde os fármacos podem actuar, extrapolando as acções e
efeitos que daí podem advir. 3. Compreender o significado de afinidade e eficácia, caracterizando os
parâmetros utilizados para a sua quantificação. 4. Diferenciar um neurotransmissor dum
neuromodulador; desenvolver o conceito de autacóide.

A Farmacodinamia estuda os mecanismos de acção e os efeitos dos fármacos.

Mecanismos gerais das acções dos fármacos.
Os fármacos podem ter uma acção de substituição duma substância endógena,
como acontece com as hormonas tiroideias prescritas a um doente após se retirar
cirurgicamente a glândula tiroideia (no caso de neoplasia da glândula, por exemplo), ou
com o cortisol (ou um fármaco com o mesmo perfil), após tuberculose das glândulas
suprarrenais ...

Os fármacos podem ainda excitar ou inibir funções fisiológicas ou naturais do
hospedeiro ou infectantes
(por exemplo, inibição da excitação cerebral pelos fármacos
antiepilépticos ou inibição da multiplicação e crescimento bacteriano pelos
antibióticos). Outro exemplo é fornecido pela possibilidade de influenciar a inactivação
das substâncias naturais ou endógenas (por ex., inibidores da metabolização dos
neurotransmissores).

Alguns fármacos podem servir ainda para prevenir doenças através do
fornecimento de substâncias que farão falta ao organismo em situações de maior
consumo. Por exemplo, na gravidez e na adolescência há maior necessidade de ferro,
podendo sobrevir uma anemia. O fornecimento deste metal em baixas doses pode
prevenir esta doença.

De qualquer modo, os fármacos exercem a maioria destas acções através da
estimulação, modulação ou inibição de receptores.

Conceito de receptor.

Os fármacos podem actuar de modo específico - sobre receptores - ou
inespecífico - modificando directamente as propriedades físico-químicas das
membranas ou de outras estruturas das células.
Grande parte dos conhecimentos da farmacologia actual gira em torno do
conceito de receptor. Procuram-se obter fármacos cada vez mais específicos, potentes,
com o menor número possível de efeitos secundários.
O que é então um receptor? É uma proteína (ou complexo proteico) contido na
bicamada lipídica das membranas biológicas, ou no citoplasma ou núcleo das células, e
que apenas reconhece plenamente uma determinada substância produzida pelo
organismo (endógena) ("a sua substância ou ligando").
Após a estimulação dum receptor, activa-se uma cascata de proteínas, associadas
ao receptor, de modo a desencadear-se um efeito. Estas proteínas são chamadas de
proteínas transductoras ou transductores, que estão associadas a outras proteínas ou
efectores (como, por exemplo, enzimas) que podem sintetizar um segundo mensageiro.
O receptor pode ainda estar associado a canais iónicos ou no núcleo aumentar a
transcrição do ADN. Conforme a substância que reconhecem especificamente, e
também segundo a ordem de descoberta, os receptores são "baptizados" e
universalmente reconhecidos. Por exemplo, para a histamina há 3 tipos de receptores a
que chamamos receptores H1, H2 e H3 da histamina.

Os receptores são proteinas com uma estrutura primária representada pela cadeia
de aminoácidos, que atravessa várias vezes a membrana. Por exemplo, o receptor ligado
à proteína G (transductor) atravessa 7 vezes a membrana celular (é um receptor com 7
domínios transmembranares). Para além das ligações peptídicas, os aminoácidos
estabelecem ligações entre alguns deles (por exemplo, ligações S-S ou do tipo
hidrogéneo) que determinam uma estrutura secundária, formando locais de ligação
específica (por exemplo, podem formar uma "bolsa" onde se liga a substância
endógena).

Os receptores podem estar associados a cinco tipos de mecanismos

transductores/efectores:

1. Num desses mecanismos, o receptor está associado a um complexo proteico
de 3 subunidades (alfa, beta e gama), chamado de proteina G (liga GTP), cuja dinâmica
estimula ou inibe (Gs ou Gi) uma unidade catalítica (uma enzima), que, por sua vez,
produz uma ou mais substâncias (segundos mensageiros) que se difundem na célula e
activam (e/ou inibem) diversos mecanismos. Um exemplo deste mecanismo é
representado pelo receptor adrenérgico beta (Figura 7) que, uma vez estimulado, activa
o complexo da proteína G que, por sua vez, activa a adenilciclase que produz AMPc (2º
mensageiro). Outro exemplo é representado pela ligação do complexo da proteína G à
fosfolipase C que a partir do PIP2 forma IP3 (trifosfato de inositol) e DAG
(diacilglicerol), que são os segundos mensageiros. O segundo mensageiro pode também
difundir na célula e activar ou inibir canais iónicos.
2. Um segundo mecanismo transductor/efector é representado pela associação
directa do receptor a um canal iónico, que pode ser estimulado ou inibido. Um exemplo
deste tipo surge quando o ácido gama-aminobutírico (GABA) estimula o receptor

GABA-A e abre um canal de Cl-. Outro exemplo é representado pelo glutamato que

pode estimular o receptor NMDA e activar um canal de Ca++.
3. Um terceiro mecanismo transductor/efector é representado pelo receptor que
também possui actividade enzimática. Por exemplo, o receptor da insulina é estimulado
pela insulina (no lado extracelular) e pela sua capacidade de tirosina-cinase (no lado
interno) fosforila os resíduos de tirosina nas proteínas intracelulares. Este tipo de
receptor é bastante utilizado por factores de crescimento.
4. Um quarto tipo é exemplificado pelos esteróides (como as hormonas sexuais -
testosterona, estradiol, progesterona -, o cortisol ou a aldosterona), que facilmente
atravessam a membrana celular (são lipossolúveis) e "ligam-se" ao seu receptor
citoplasmático. O complexo receptor/esteróide vai até ao núcleo onde por transcrição do
ADN aumenta a síntese de ARNm que, uma vez no citoplasma, induz a síntese de
proteínas (enzimas, transportadores, etc.).
5. Finalmente, o quinto tipo de mecanismo (no fundo uma variante do anterior) é
representado pela ligação da substância, como a triiodotironina (T3), a um receptor no
núcleo, induzindo a transcrição.

As proteínas dos receptores podem ter pequenas variações e, apesar de todos
identificarem a "sua substância" (o mesmo neurotransmissor, neuromodulador ou

hormona), reconhecem especificamente fármacos diferentes. Ou seja, existem tipos e
subtipos de receptores
. Por exemplo, os receptores para a noradrenalina (NA) podem
ser do tipo alfa ou beta, havendo nestes os subtipos alfa1 e alfa2 (que reconhecem

especificamente a prazosina e a ioimbina, respectivamente), e os subtipos beta1 (para a

dobutamina), beta2 (para o salbutamol) e beta3. Como estes subtipos têm uma
distribuição heterogénea pelos tecidos (ou seja, predominam num determinado tecido),
consegue-se em farmacologia actuar com alguma selectividade num determinado órgão,
reforçando o efeito principal e evitando a maioria de possíveis efeitos secundários,
desencadeados noutros tecidos ou órgãos.

Os fármacos têm estruturas químicas semelhantes às substâncias endógenas

e, por isso, também são reconhecidos selectivamente pelos receptores. São como chaves
(fármacos) que servem apenas para uma fechadura (receptores). Todavia, alguns
fármacos ligam-se ao receptor, activam-no e desencadeiam a cascata de acontecimentos
que leva à obtenção dum efeito (são os fármacos agonistas ou simplesmente agonistas) e
outros fármacos ligam-se aos receptores mas não desencadeiam nenhum efeito (são os
fármacos antagonistas ou simplesmente antagonistas). Estes últimos impedem ainda que
a substância endógena actue, já que bloqueiam o receptor. Diz-se então que um
agonista tem afinidade e eficácia, enquanto que um antagonista tem afinidade mas
não tem eficácia
. A afinidade dum antagonista para o seu receptor é geralmente maior
do que a dum agonista, o que significa que geralmente são necessárias menores doses de
antagonistas. A eficácia ou actividade intrínseca também pode ser medida em
percentagem do efeito máximo. No que respeita aos agonistas parciais, têm afinidade
para o receptor mas menor eficácia ou actividade intrínseca (<100%) que a dos
agonistas totais.
A afinidade exprime-se através de determinados valores, próprios de cada fármaco: a
dos agonistas é a constante KA ou pD2; a dos antagonistas são as constantes KB ou

pA2. Estes valores são obtidos através de metodologia própria, funcional (fisiológica ou
farmacológica). A afinidade também pode ser determinada em estudos com fármacos

marcados com 3H ou 125I ou 14C (radioligandos), sendo expressa em valores de CI50

(ou IC50) (concentração inibitória média), KD ou Ki [o logaritmo negativo destes
valores será o valor de pKi (por exemplo, se o valor de Ki for 1 nM (ou 10-9

M) o valor

de pKi será de 9,0)]. Nestes estudos com radioligandos apenas se estuda a afinidade e,
por vezes, o número máximo de receptores por peso de tecido (Bmax) (realizando
curvas de saturação com análise matemática própria – como, por exemplo, através da
análise de Scatchard).

Para se obter o efeito máximo geralmente um agonista não precisa de ocupar ou
estimular todos os receptores mas apenas uma parte desses receptores. Isto é, existe uma
reserva de receptores que não é normalmente utilizada. Só quando a doença está algo
avançada, com destruição da reserva de receptores, é que surge diminuição do efeito.

Alguns valores de pD2, pA2, KA e KB.
_____________________________________________________________________
fármaco

estrutura

pD2

KA

pA2

KB

--------------------------------------------------------------------------------------------------------
prazosina

aorta de rato

-

-

8,52

3 nM

noradrenalina

aorta de rato

6,07

0,9 µM

-

-

--------------------------------------------------------------------------------------------------------

E como é que os fármacos mais selectivos para um receptor têm menos efeitos
secundários que os menos selectivos? Imaginemos a orciprenalina que por estimular os
receptores adrenérgicos beta1 provoca taquiarritmia e os receptores adrenérgicos beta2
broncodilatação (efeito antiasmático). Se utilizado nesta última indicação clínica, a
taquicardia será um efeito secundário; todavia, se obtivermos um fármaco selectivo
apenas para o receptor adrenérgico beta2 já não teremos tal inconveniente. Foi o que
aconteceu com o salbutamol (só quando administrado em determinadas condições
porque a selectividade deixa de existir quando o fármaco é administrado em doses
elevadas!).

Alguns fármacos actuam não sobre receptores mas sobre outras estruturas
celulares, de modo não específico, ou seja, qualquer célula está sujeita à sua acção. Um
exemplo é o álcool etílico que desorganiza os lípidos das membranas celulares. São
fármacos com muitas acções e efeitos (o álcool etílico provoca alterações do estômago,
do pâncreas, do fígado, dos rins, do cérebro, etc). Geralmente têm pouca utilidade
farmacológica, já que evidenciam grande quantidade de reacções adversas. Só serão
utilizáveis desde que não se disponha de fármacos mais selectivos. No entanto, é

necessário ressalvar que muitas vezes caracterizou-se um fármaco como não selectivo
simplesmente porque não se conhecia o sistema de receptores em que actuava. Um
exemplo é fornecido pelos barbitúricos que há bastantes anos julgava-se que actuavam
de modo não específico e que hoje sabemos que actuam sobre locais próprios
associados ao receptor GABA-A do GABA.

Substâncias endógenas reconhecidas pelos receptores.

Abordemos agora algumas substâncias que são reconhecidas selectivamente

pelo seu receptor.

a) Os neurotransmissores são substâncias químicas fabricadas nas células nervosas, aí
armazenadas e libertadas por acção de determinados estímulos. Uma vez libertados vão
actuar sobre receptores de outras células e da própria célula [neste caso inibem a
libertação de mais neurotransmissor (retrocontrolo negativo) ou aumentam essa
libertação (retrocontrolo positivo)]. Estas substâncias actuam no local onde são
libertadas. Relacionados com os neurotransmissores, existem os neuromoduladores,
que são substâncias que ajudam a controlar a produção, a libertação, a inactivação ou a
acção dos neurotransmissores, ou seja, têm uma acção contingente. Mais à frente, na
introdução ao capítulo dos fármacos que actuam no sistema nervoso central,
desenvolver-se-ão estes conceitos.

b) As hormonas são também substâncias endógenas mas que exercem o seu efeito
sobre estruturas distantes do local onde são produzidas. São obrigatoriamente
transportadas pelo sangue.

c) Os autacóides são substâncias produzidas numa célula e que exercem o seu efeito na
própria célula (secreção autócrina) ou em células vizinhas (secreção parácrina). São
"hormonas locais", como as prostaglandinas. De certo modo aparentadas com estas
substâncias existem ainda as citocinas (ou citoquinas), que são factores de crescimento,
inibição ou modulação produzidos por células e que se destinam a actuar em receptores
de certas linhas celulares. São substâncias peptídicas produzidas por células para
actuarem perto dessas células ou em ambientes que têm repercussão sobre essas células.

Como exemplo de citocinas temos as interleucinas (IL-1, IL-2, IL-6, IL-13, etc), os
factores de crescimento das colónias de granulócitos e /ou monócitos (G-CSF, M-CSF,
GM-CSF), os factores de necrose de tumores (TNFα), os interferões (interferão α, β
ou γ), os factores de crescimento dos nervos (NGF), etc.
De notar que existem autacóides que são neurotransmissores ou
neuromoduladores. Autacóides é um conceito que se aplica a substâncias produzidas
localmente para um efeito local e que foi desenvolvido para substâncias que não
estariam bem caracterizadas. É um conceito que continua confuso.

REACÇÕES QUALITATIVAS E QUANTITATIVAS A FÁRMACOS.
INTERACÇÕES ENTRE FÁRMACOS. “COMPLIANCE”. CUIDADOS GERAIS
NA ADMINISTRAÇÃO DE FÁRMACOS. INFLUÊNCIA DOS FÁRMACOS
NAS ANÁLISES DE LABORATÓRIO. FARMACOVIGILÂNCIA. MEDICINA
BASEADA NA EVIDÊNCIA. FARMACOECONOMIA.

Objectivos: 1. Caracterizar as reacções qualitativas e quantitativas a fármacos, bem como as
interacções entre fármacos. 2. Avaliar a extensão da não adesão do doente ao tratamento. 3. Compreender
o sistema de farmacovigilância, de modo a ser interveniente activo. 4. Caracterizar os modos possíveis de
os fármacos poderem alterar os valores das análises do laboratório. 5. Conceito e desenvolvimento da
Medicina Baseada na Evidência – aplicações práticas. 6. Avaliação dos custos dum medicamento.

REACÇÕES QUALITATIVAS E QUANTITATIVAS A FÁRMACOS

Doses crescentes de fármacos provocam efeitos crescentes até determinado
ponto (curva dose-resposta), a partir do qual não haverá mais efeitos terapêuticos, mas
apenas efeitos tóxicos (ou seja, surgem efeitos por sobredosagem ou "overdose"). O
conjunto das doses terapêuticas, ou o intervalo entre a dose mínima eficaz e a dose
máxima eficaz, chama-se margem terapêutica ou janela terapêutica. A margem
terapêutica tem uma relação benefício/ risco aceitável para, pelo menos, 90% da
população tratada com esse medicamento. O efeito que corresponde à dose mínima
eficaz
é o limiar terapêutico. Para um determinado conjunto de doses há geralmente
proporcionalidade directa com o efeito provocado:

% do
efeito
máximo

log Dose

Fig. 10. Curva dose – efeito para um fármaco.

Por outro lado, um fármaco vai sendo eliminado do organismo. Se o
administrarmos a intervalos curtos, antes de ser completamente eliminado, vai-se
depositando ou acumulando no organismo, conduzindo na maioria das vezes a reacções
adversas. Todavia, para que surja um terapêutico pleno é necessário que o fármaco
atinja concentrações suficientes no sangue e nos tecidos (concentração de "patamar" ou
de equilíbrio ou de "steady-state"), o que acontece por acumulação ao fim de quatro a
cinco semi-vidas, desde que o fármaco seja administrado a intervalos iguais às semi-
vidas (entende-se facilmente este conceito se nos lembrarmos que, após administração
endovenosa, ao fim de uma semivida fica no organismo metade da quantidade
administrada; no fim do tempo correspondente a mais uma semivida fica 50% da
segunda dose administrada mais 25% da dose inicialmente administrada; ao fim de mais

uma semivida, permanece 50% da última dose administrada mais 25% da dose
anteriormente administrada e mais 12,5 % da dose inicialmente administrada... no fim
de 5 semividas (e desde que o fármaco tenha sido administrado com intervalos iguais ao
tempo de semivida) a quantidade que fica é: 50 % + 25 % + 12,5 % + 6,25 % + +3,125
% = 96,875% (de notar que já no fim de quatro semividas se atingem percentagens
acima de 90%). Terminado este período é necessário que a absorção iguale a
eliminação, de modo a não haver acumulação.

Quando se administram dois fármacos a um doente, pode haver uma interacção
entre eles e resultar um sinergismo ou um antagonismo.
Sinergismo significa que o efeito total resultante da adição de dois fármacos é
igual ou superior à soma dos efeitos de cada fármaco administrado isoladamente [efeito
total = ou > (efeito de fármaco A + efeito de fármaco B)]. Fala-se de sinergismo de
adição quando dois fármacos adicionados conjuntamente têm um efeito global que é
igual à soma dos efeitos produzidos por cada fármaco (efeito total = efeito de A + efeito
de B). No sinergismo de potenciação, o efeito total é superior à soma dos efeitos de
cada um (efeito total > efeito de A + efeito de B). Um exemplo de sinergismo de
potenciação é fornecido por um inibidor (fármaco A) da metabolização de um outro
fármaco (fármaco B); o sinergismo de adição acontece principalmente quando se juntam
em doses baixas dois fármacos que actuam sobre o mesmo receptor.
Diz-se que há antagonismo quando um fármaco diminui o efeito de outro. Pode
ser fisiológico, quando um fármaco contraria outro porque tem efeitos contrários (são
ambos agonistas), ou farmacológico, quando um dos fármacos ocupa um local ou
receptor (fármaco antagonista) e não deixa que outro (fármaco agonista) ocupe e
estimule esse receptor ou receptores em ligação com ele. O antagonismo farmacológico
pode ainda ser do tipo competitivo (aumentado a concentração do agonista desloca-se o
antagonista do receptor e começa a haver efeito farmacológico) ou do tipo não
competitivo, quando o antagonista se liga irreversivelmente ao receptor ou o antagonista
se liga a um local que alostericamente influencia o receptor onde o agonista se liga. Um
exemplo de antagonismo fisiológico é o efeito resultante da administração de um
fármaco laxante (por estimulação de receptores colinérgicos) juntamente com um
fármaco obstipante (por estimulação de receptores adrenérgicos); exemplos do segundo
tipo de antagonismo são bastante frequentes em Farmacologia e serão muitas vezes
referidos na Farmacologia Especial.

Se os dois fármacos reagem directamente entre si, diminuindo-se mutuamente os
efeitos, diz-se que há antidotismo. É uma reacção física ou química entre duas
substâncias.

Quando os dois fármacos, ou um fármaco e uma solução, reagem entre si,
destruindo-se ou provocando a formação de outras substâncias, dizemos que são
incompatíveis. Tal reacção nunca é procurada terapeuticamente, ao contrário do
antidotismo. O seu conhecimento é útil para as evitar.

Um fármaco pode revelar ainda algumas reacções qualitativas, habitualmente
englobadas nas reacções adversas.

- Acostumação ou habituação ou tolerância - Quando ao longo do tempo para se ter o
mesmo efeito são precisas doses cada vez maiores de fármaco. Um exemplo bastante
frequente em clínica é o uso das benzodiazepinas como fármacos antiepilépticos,
tranquilizantes ou hipnóticos. Ao desencadeamento duma tolerância rápida costuma
chamar-se taquifilaxia (com as anfetaminas, por exemplo).

- Dependência - Sobre a definição de dependência há alguma confusão. No entanto,
podemos defini-la coma a situação em que o indivíduo não pode passar sem o fármaco.
Pode ser:

a)orgânica ou física , quando após a suspensão da administração dum fármaco
surge um sindroma de privação ou abstinência, que nalguns casos é
suficientemente grave para provocar a morte;
b)psicológica (não há rebate orgânico após a sua suspensão), ou adicção ou vício,
quando o indivíduo sente necessidade e compulsão para o consumo da droga
(Nota: é este tipo de dependência que caracteriza uma droga);
c)psicológica e física (há forte repercussão psíquica e orgânica após a sua
suspensão.
Como foi referido, à dependência psicológica também se chama apetência ou
adicção, e existe para todas as "drogas", inclusivamente para as "drogas sociais"
como o tabaco; já a dependência física não existe para todas elas. Como exemplo da
dependência física pura temos a administração diária de hormonas tiroideias para
manter um indivíduo vivo após extracção cirúrgica da glândula tiróide; a

dependência aos opiáceos (exemplo, morfina) e ao álcool etílico é psicológica e
física. As drogas provocam sempre dependência psicológica ou adicção ou vício;
algumas poderão não causar dependência física.

- Hipersensibilidade - Quando o indivíduo reage mais do que é habitual a um
medicamento (por exemplo, os tranquilizantes nalgumas pessoas deprimem fortemente
o sistema nervoso central). Não confundir esta hipersensibilidade com a
hipersensibilidade imunológica ou alergia.

- Alergia - Quando o fármaco activa algumas células (linfócitos) contra si e induz a
formação de anticorpos. Estes anticorpos ligam-se a alguns tecidos que com nova
administração do fármaco (antigénio) ficam lesados ou libertam substâncias que
originam determinados sintomas ou sinais correlacionados com a alergia ou outras
reacções de imunidade. A penicilina pode servir de exemplo: nalguns indivíduos
provoca a formação pelos linfócitos de anticorpos (antipenicilina) que se vão depositar
nos mastócitos; com nova administração de penicilina esta irá ligar-se a esses anticorpos
e activará a libertação pelos mastócitos dos seus mediadores que provocarão
broncoconstricção, máculas ("rash"), hipotensão arterial, etc.

Como reacções imunitárias contra fármacos não existe apenas a alergia, mas
todos os quatro tipos de reacções imunológicas. Assim, e como exemplo, podem ficar
sensibilizados outros tipos de linfócitos que após novo contacto com o mesmo fármaco
reagem, provocando reacções citolíticas ou de imunidade tardia.
Só surge uma reacção de imunidade quando houver um contacto prévio com o
fármaco - é necessário sensibilizar o indivíduo! Por outro lado, a maioria dos fármacos
são moléculas muito pequenas e, por isso, incapazes de desencadear os fenómenos
imunológicos - são chamados nestas condições de haptenos. Precisam doutra molécula
maior para que em conjunto sensibilizem o indivíduo, que ficará alérgico a esse
fármaco. Esta molécula maior pode ser uma simples proteína de transporte ...

- Idiossincrasia - Define a reacção inesperada a um fármaco, e cujo mecanismo de
acção é dificilmente explicável. As reacções adversas aos medicamentos (RAMs) deste
tipo (idiossincrásicas e também as imunológicas) são classificadas como reacções

adversas do tipo B; as reacções adversas esperadas a partir do conhecimento do
mecanismo de acção do fármaco são as RAM do tipo A.

INTERACÇÕES ENTRE FÁRMACOS.

Podem ocorrer durante as fases:
1 - Farmacêutica.
2 - Farmacocinética.
3 - Farmacodinâmica.

Durante a fase farmacêutica, que inclui a preparação do medicamento para ser
administrado, há incompatibilidades físicas e/ou químicas entre fármacos e/ou soluções.
Apesar do soro fisiológico (NaCl a 0,9 %) estar indicado para dissolver quase todos os
fármacos, as penicilinas e as cefalosporinas (antibióticos) são instáveis em meio aquoso.
Um exemplo de incompatibilidade nesta fase é a difícil dissolução de difenilhidantoína
em soluto glicosado a 5% ou a precipitação em meio de pH neutro de soluções ácidas.
Durante a fase farmacocinética podem acontecer interacções a qualquer nível
do trajecto do medicamento no organismo (durante a absorção, a distribuição, a
metabolização ou a eliminação). Quanto à absorção, é sabido que os alimentos
retardam a absorção dos fármacos mas impedem ou diminuem a irritação da mucosa
gástrica por fármacos. A este propósito é necessário referir que quando um
medicamento é irritante das mucosas deve ser administrado durante ou no fim das
refeições; se o não é e há vantagens em ser rapidamente absorvido, atingindo um Tmax
mais precoce e uma Cmax maior, deve ser administrado antes das refeições. Quando um
fármaco é ingerido com ou entre as refeições a quantidade absorvida é quase sempre a
mesma - o intestino tem uma superfície de absorção suficientemente extensa para ao
longo de horas ir absorvendo o fármaco. No entanto, existem alguns fármacos cuja
quantidade total absorvida pode variar. Exemplos de interacções a nível da absorção são
representados pelo uso da metoclopramida e outros gastrocinéticos que, aumentando o
esvaziamento gástrico, aumentam a rapidez de absorção; também os antiácidos
diminuem a absorção de muitos fármacos, como as tetraciclinas, que também são
prejudicadas pela administração de sais de ferro. Durante a distribuição surge a maioria
das interacções, já que muitos fármacos competem pela ligação às proteinas de

transporte no sangue - por exemplo, os anti-inflamatórios não esteróides (salicilatos,
ibuprofeno, etc) deslocam os anticoagulantes orais, os antidiabéticos orais e alguns
fármacos anticonvulsivantes da sua ligação à albumina, aumentando a sua concentração
na forma livre ou não ligada, que é a que difunde e actua, aumentando as probabilidades
de reacções adversas. Durante a metabolização também podem acontecer algumas
interacções. A este propósito já se referiu a indução e a inibição enzimáticas; como
exemplo da primeira, é sabido que a griseofulvina, os barbitúricos, a rifampicina, a
nicotina, a carbamazepina, o álcool etílico... aumentam o catabolismo de numerosos
fármacos, incluindo o próprio (auto-indução enzimática), enquanto que as sulfamidas
inibem a pseudocolinesterase ou colinesterase plasmática que metaboliza a procaina e o
suxametónio, o metronidazol e outros imidazóis inibem a metabolização do etanol,
provocando a acumulação de acetaldeido que causa enjoos e vómitos ("efeito
dissulfiram"). Finalmente, durante a eliminação dos fármacos também podem acontecer
algumas ineracções farmacológicas - o probenecide inibe a secreção tubular renal da
penicilina G e do naproxeno...

Durante a fase farmacodinâmica pode haver sinergismo ou antagonismo. Surge
sinergismo quando se co-administra verapamil ou outros antiarrítmicos com
bloqueadores adrenérgicos beta (maior depressão das funções cardíacas), álcool etílico
com outros depressores do sistema nervoso central, como benzodiazepinas (maior
depressão do sistema nervoso central). Há antagonismo entre alguns anti-hipertensores,
como os diuréticos, e os anti-inflamatórios não esteróides, bem como entre este último
tipo de fármacos e a acção anti-concepcional do DIU (dispositivo intra-uterino).

CUIDADOS GERAIS NA ADMINISTRAÇÃO DE MEDICAMENTOS

Adesão ("compliance") do doente à terapêutica.

Para que um tratamento resulte é necessário que o doente cumpra as instruções
que lhe foram dadas, nomeadamente quanto à posologia. Diz-se que um doente não
adere à terapêutica quando não faz o número prescrito de administrações ou não
mantém os intervalos entre as mesmas, quando toma doses superiores ou inferiores às
prescritas, quando não mantém a duração do tratamento, quando falta aos controlos. É
sabido que mais de 50% dos doentes não aderem ao que lhes foi prescrito (não-adesão
ou "non-compliance"). As razões apontadas são várias, destacando-se:
- A falta de confiança no médico.
- O número elevado de administrações diárias do fármaco.
- O tipo de doença (doentes crónicos e com menos sintomatologia, como os
hipertensos).
- A existência de doenças do foro psiquiátrico, como depressão.
- O baixo nível socio-económico.
- O isolamento social de alguns doentes, principalmente os idosos.
- O surgimento de reacções adversas.
- Informação deficiente (pela família, vizinhos e até pelos "mass media" - exemplo
recente: o alarme quanto à ligação entre o sindroma de Reye e a aspirina levou ao
abandono da aspirina em baixas doses por muitos doentes que a tomavam para prevenir
trombo-embolias).

Para melhorar a adesão do doente deve-se estabelecer uma boa relação com ele,
optar por medicamentos que possam ser administrados apenas uma ou duas vezes por
dia, ligar a administração do fármaco a um acontecimento inevitável do dia, como as
refeições, tratar doenças associadas, como a depressão, incluir no objectivo a atingir
também a família, rever o doente ao fim de um curto intervalo de tempo.
Na relação com o doente é importante englobar toda a equipa de saúde, desde o
médico, ao enfermeiro e o pessoal administrativo. Uma parte razoável da vigilância da
saúde do doente deve ser feita pelo enfermeiro, seja nas enfermarias (onde está muito
tempo em convívio com o doente) ou no ambulatório. Alguns cuidados primários, como
a medição periódica da tensão arterial, da glicémia ou do peso de crianças, deverão ser

realizados pelo enfermeiro, em estreita colaboração com o médico. Deste modo, o
enfermeiro colaborará obrigatoriamente na vigilância dos tratamentos e será uma peça
importante no desejável aumento da adesão do doente à terapêutica.

Outros cuidados na administração dos medicamentos.

Se ter a certeza de que o doente tomou os medicamentos já representa um
relativo avanço terapêutico, há determinados cuidados gerais que também devem ser
seguidos. Deste modo, e em relação à via oral, há medicamentos que devem ser
tomados antes das refeições de maneira a tornar a sua absorção mais rápida; se forem
tomados no meio ou após as refeições, haverá menor irritação da mucosa. Quanto à via
rectal devemos ter em conta os hábitos de defecação - não faz sentido defecar após a
aplicação dum supositório!

As vias parentéricas implicam a desinfecção do local utilizado - em regra com

álcool a 70o - e o uso de seringas "descartáveis". Por outro lado, deve-se ter o máximo
cuidado em não nos conspurcarmos, pelo perigo de nos infectarmos - por exemplo, pelo
virus da hepatite B e da SIDA. Lembro ainda, e mais uma vez, que as vias de
administração sanguíneas - endovenosas, intra-arterial e intracardíaca - apenas suportam
soluções aquosas ou hidroalcoólicas.
Não é só a administração de medicamentos que exige determinados cuidados, já
que também a sua conservação o aconselha. Há fármacos que se degradam à luz, ao
calor ou ao ar. Deste modo, não devemos expôr à luz o conteúdo de cápsulas protegidas

da mesma, e alguns medicamentos necessitam de ser guardados no frigorífico, a 4o C -
nestas situações estas recomendações vêm indicadas na caixa, a não ser que sejam

óbvias, como não expôr supositórios a temperaturas acima de 35o C.
Ainda sobre este capítulo convém recordar que há fármacos que são
incompatíveis entre si ou com determinadas soluções. Assim, a difenilhidantoína, um
fármaco antiepiléptico, dissolve bastante mal em soluto glicosado, o que significa que
deve ser dissolvida em solução fisiológica (administração de urgência). As
incompatibilidade são numerosas e será pela prática diária que serão melhor aprendidas.

FARMACOVIGILÂNCIA.

Antes de ser administrado à espécie humana, um fármaco é experimentado em
células e tecidos isolados e em animais inteiros. Depois é experimentado
sucessivamente em pessoas saudáveis para testar efeitos (fase I do ensaio clínico), num
pequeno número de doentes para testar efeitos terapêuticos e pesquisar a possibilidade
das reacções adversas mais frequentes (fase II do ensaio clínico), num número alargado
de doentes (geralmente em ensaios mulricêntricos) para confirmar e alargar as
observações anteriores sobre eficácia e segurança (fase III do ensaio clínico), e num
número ainda maior de doentes, já em fase de comercialização controlada (fase IV),
para estudar a possibilidade de reacções adversas pouco frequentes. Todavia, mesmo
nesta última fase e nas melhores condições o número de doentes nunca ultrapassa
alguns milhares e as reacções adversas menos frequentes não serão detectadas (por
exemplo, a depressão da medula óssea pelo cloranfenicol acontece com uma frequência
de 1/10.000 - o que levou ao progressivo abandono deste antibiótico -, sendo difícil
detectar esta reacção adversa nos ensaios clínicos). Torna-se assim fundamental
continuar a vigiar o fármaco após a sua comercialização: farmacovigilância. É
necessário, porém, fazê-lo de modo organizado e científico. Para isso, existem fichas ou
impressos que deverão ser preenchidos com a identificação do doente (pelas iniciais do
nome) e do médico ou farmacêutico e a descrição do sinal ou sintoma observado, bem
como com a descrição sumária da doença para a qual se receitou o medicamento e de
outras doenças que o doente tenha (ver folha junta de notificação). Nessa ficha deverão
ser ainda indicados todos os medicamentos que o doente toma. Em seguida, essas fichas
são encaminhadas para o centro regional de farmacovigilância que, por sua vez, as envia
para o centro nacional, após o respectivo tratamento dos dados aí fornecidos. Por sua
vez o centro nacional colabora com centros internacionais, nomeadamente com o da
Organização Mundial de Saúde.

Nacional de Farmacovigilância, pelos Centros Regionais de
Farmacovigilância e pelos profissionais de saúde. A nível da região centro
(Aveiro, Castelo Branco, Coimbra, Guarda, Leiria, Viseu) existe o Núcleo
de Farmacovigilância do Centro (NFC), sediado na Faculdade de Medicina
de Coimbra, que tem a responsabilidade de formar e informar sobre
Farmacovigilância e de receber, validar e orientar as notificações
espontâneas. O NFC pode ser visitado também em:www.nfc.pt (o E-mail
é: farmacovigilancia@nfc.pt ).

A notificação do evento adverso deve ser feita quando existe um sinal ou
sintoma possivelmente devido ao medicamento, um doente, um medicamento e o
médico ou farmacêutico. Esta notificação pode ser feita por carta (após preenchimento
do impresso acima referido), por telefone, por fax ou por correio electrónico (na própria
home-page do Núcleo de Farmacovigilância do Centro existe a folha para
preenchimento e envio automático para este núcleo.
Após recepção da notificação o centro de farmacovigilância que a recebe deve
fazer a validação primária, que significa verificar se estão assinalados os dados
fundamentais para a análise do evento adverso. A este propósito é necessário distinguir
entre reacção adversa a um medicamento e evento adverso; a primeira pressupõe já a
atribuição de causalidade, enquanto que o evento adverso pode ser devido ao
medicamento ou a doença ou outra situação (não há ainda o estabelecimento de
causalidade).

O tratamento das notificações no centro de farmacovigilância deve ser rápido, já
que algumas terão de ser conhecidas pelo laboratório da indústria farmacêutica que tem
a AIM do medicamento, pela entidades nacionais e internacionais regulamentares. Se
surgirem reacções da mesma natureza para um determinado medicamento gera-se “um
sinal”, que implica que esse medicamento passa a ficar sobre farmacovigilância
intensiva. As reacções adversas implicam uma reavaliação constante da relação
benefício / risco. Se esta passar a ser desfavorável, a AIM do medicamento é suspensa e
o medicamento retirado do mercado.
A notificação espontânea dos eventos adversos é uma responsabilidade dos
médicos e farmacêuticos (e dos enfermeiros para as vacinas). Devem-se notificar os
eventos adversos não esperados e os graves.
A notificação espontânea pode ser feita a nível de todo o país, sendo a população
alvo toda a população que toma o medicamento. Todavia, existem ainda outros modos
de colher dados sobre as reacções adversas aos medicamentos, como, por exemplo, a
monitorização da prescrição.

Tem de haver uma rigorosa colheita de dados, de modo a se poder fazer a
imputação da reacção adversa ao medicamento. A imputação é feita analisando diversos
parâmetros:

Cronologia do efeito verificado em relação à administração do medicamento
(por exemplo, se o efeito ocorreu antes da administração do fármaco não é devido a
este).

Existência de outras explicações para a reacção verificada (se surgiu uma
diarreia simultaneamente em vários elementos da família, tal diarreia não será devida ao
medicamento que um desses elementos toma).
Descrição prévia em livros ou revistas (bibliografia ou referências) da reacção

observada.

Suspensão da medicação imputável com regressão da sintomatologia (sinais
observados). Evidentemente, que uma lesão irreversível não regredirá, o que dificulta a
certeza da imputação. Também existem muitos efeitos secundários que são transitórios,
apesar do doente continuar a tomar o medicamento.
Reintrodução com ressurgimento da reacção adversa. É o parâmetro de maior
peso, mas que é irrealizável na maioria das vezes devido a imperativos éticos: não é
admissível provocar doença! Todavia, esta condição é realizada pelo doente num grande
número de casos: por exemplo, suspeitou que o fármaco lhe provocava dores no
estômago, suspendeu-o e melhorou, reintroduziu-o e piorou.
Esta imputação pode ser feita utilizando diversos métodos – através de
algoritmos (como o de Kramer), de tabelas (como a de Karch e Lasagha e as do sistema
francês de Farmacovigilância)...
A análise dos dossiers sobre reacções adversas exige conhecimentos sólidos de
clínica e farmacologia. Esta análise é feita a nível do núcleo regional e do centro
nacional de Farmacovigilância. O notificador, seja o médico ou o farmacêutico, não
deve ter a responsabilidade de fazer esta imputação ou atribuição de causalidade.
Contudo, só estes profissionais são capazes de detectarem e notificarem o evento
adverso. A observação dum efeito adverso tem de ser feita por quem contacta com o
doente - médico, enfermeiro, farmacêutico - de modo a se conseguir um sistema eficaz.

Existem outros meios de se detectarem as reacções adversas dos medicamentos,
como a monitorização da prescrição e os estudos de coorte ou caso-controlo. Também a
recolha e análise dos eventos adversos relatados nos ensaios clínicos é útil.

FÁRMACOS E EXAMES LABORATORIAIS.

Os fármacos podem interferir nos métodos de determinação das constantes
bioquímicas ou podem alterar as funções fisiológicas dos órgãos, alterando, por
isso, as constantes bioquímicas medidas.
Este último efeito depende do fármaco, da
sua concentração e do estado fisiopatológico do órgão.
Em relação ao primeiro tipo de interferência, se a glicémia for medida através
dum método químico de oxi-redução, todas as substâncias oxi-redutoras serão doseadas
como se fossem glicose. Como exemplo do segundo tipo de interferência, os
anovulatórios podem provocar colestase (retenção dos sais biliares no fígado) e, por
isso, as enzimas que reflectem este efeito também aumentam. Outro exemplo deste
último tipo de efeitos é dado pelo fenobarbital que causa indução enzimática e, em
consequência, aumenta os níveis sanguíneos de gama-glutamiltransferase (sem haver
lesão hepática).

Para evitar a interferência dos fármacos na metodologia de análise laboratorial
devem-se usar métodos bastante específicos (para a glicose, o método da glicose-
oxidase).

Questões para estudo :

-Qual é a importância clínica de se conhecerem cada vez melhor os diversos subtipos de
receptores?
-Os fármacos apenas actuam a nível dos receptores ou também nas estruturas que estes
controlam?
-O antagonista tem maior afinidade para o receptor do que o antagonista?
-Quais são as limitações dos agonistas com estrutura peptídica?
-A existência numa célula de um gene para um determinado tipo de receptor significa que
exista nessa célula esse receptor?
-Quais são os riscos do desenvolvimento da tolerância aos fármacos? Quanto maior fôr a
tolerância maior será a acumulação dum fármaco?
-Qual é a importância da história medicamentosa na caracterização e prevenção da alergia a
um fármaco?
-Qual é a diferença entre antidotismo e incompatibilidade?
-Como se pode melhorar a adesão dum doente à terapêutica?
-Tem interesse comunicar ao Centro Nacional de Farmacovigilância as reacções adversas
pouco importantes?
-Um medicamento pode ter vários modos de interferir nos valores analíticos (análises do
laboratório)?
-Como se pode melhorar a notificação de reacções adversas?
-Que critérios se devem cumprir para que uma reacção adversa seja certa (definitiva)?
-Como se pode melhorar a “compliance”?
-Qual é a relação da Farmacovigilância com o estabelecimento da relação benefício / risco
para um medicamento?
-A Farmacovigilância “vigia” a qualidade da prescrição?
-Há responsabilidade civil quanto às reacções adversas que se notificam?
-Qual o número e gravidade de reacções adversas aceitáveis para um medicamento?

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