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COMPÊNDIO DE FARMACOLOGIA

(ano lectivo 2004 / 2005)


Prefácio

A Farmacologia é uma Ciência de evolução rápida que obriga a uma


insuficiência permanente dos textos de Farmacologia. Por isso, a actualização anual é o
melhor meio para se manter vivo um texto desta natureza, que, contudo, não dispensa o
aluno ou o leitor de consultar as principais revistas da especialidade. É absolutamente
necessário, porém, que não haja dispersão por artigos que pouco adiantam ao avanço
terapêutico na área de interesse. Daí que nos limitemos a aconselhar as revistas que
melhor sirvam este objectivo, que não são muitas vezes as que melhor servem o
investigador na área da Farmacologia. Quanto aos livros de texto, contêm conceitos
básicos que só lentamente se irão desactualizando, permanecendo por isso como
instrumentos úteis de aprendizagem. Não podemos actualmente dispensar a informação
que podemos obter na Internet, o que justifica a indicação de alguns endereços da rede.
Como um texto de esta natureza feito apenas por um autor incorre em riscos de
inexactidão ou insuficiência, todas as achegas serão agradecidas. Também as dúvidas
poderão ser esclarecidas pessoalmente, no horário expresso, mas o meio mais eficiente
em que nunca há desencontro de horários é o correio electrónico:
cfontes@crb.ucp.pt
fontes.ribeiro@clix.pt
fontesri@imagem.ibili.uc.pt

BIBLIOGRAFIA

Livros de texto

 Terapêutica Medicamentosa e suas Bases Farmacológicas, 4ª edição. Editado


por W. Osswald e S. Guimarães. Porto Editora, 2001.
 Basic & Clinical Pharmacology. Bertram G. Katzung, 9th edition (2004),
Lange Medical Books / McGraw-Hill.
 Goodman and Gilman’s. The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10ª
edição. Editado por A. G. Gilman et al. Pergamon Press, 2003.
 Pharmacology and Therapeutics for Dentistry, 4ª edição. Por J.A. Yagiela,
E.A. Neidle, F.J. Dowd. Publicado pela Mosby, 1998.
 Textbook of Dental Pharmacology and Therapeutics. 2ª edição. Por J.G.
Walton, J.W. Thompson e R.A. Seymour. Oxford Medical Publications,
Oxford, 1994.
 Farmacología em Clinica Dental. Por J. Esplugues, E.J. Morcillo e F. Andrés-
Trelles. J. R. Prous Editores, Barcelona, 1993.
 Mosby´s Dental Drug Reference, de Gage & Pickett, 6ª edição, Mosby, 2001
 Pharmacology. 3ª edição. De H.P. Rang, M. M. Dale e J. M. Ritter. Churchill
Livingstone, 1996.
 Guide to Good Prescribing, T.P.G.M.de Vries, R.H. Henning, H.V. Hogerzeil
e D. Fresle. Editado pela Organização Mundial de Saúde, Geneva, 1995.

Revistas

ACP Journal Club ou Evidence-Based Medicine


(edição portuguesa adaptada: Evidence-Based Medicine)
Ann Intern Med
British Medical Journal
Current Opinion in Pharmacology
JAMA
Lancet
New England Journal of Medicine
Pharmacotherapy
Prescrire International
Trends in Pharmacological Science (TIPS)

Material de estudo em suporte electrónico:

Medline:
www.bmj.com è Pubmed
www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi
Cochrane Library (em CDs e base de dados electrónica:
www.update.cochrane.co.uk).
University of York(NHS Centre for Reviews and Dissemination):
http://www.york.ac.uk/inst/crd/dissem.htm
www.york.ac.uk/DARE
WHO: www.who.int
British Medical Journal (com link para a Medline): www.bmj.com
Medicina Baseada na Evidência: www.clinicalevidence.org
Centre for Evidence-Based Medicine at Oxford: http://cebm.jr2.ox.ac.uk
Best Evidence: http://www.acponline.org/catalog/cbi/best.evidence.htm
Bandolier: www.jr2.ox.ac.uk/Bandolier/
Núcleo de Farmacovigilância do Centro: www.nfc.pt
INFARMED: www.infarmed.pt (e respectivos links).
EMEA (Agência Europeia do Medicamento): www.eudra.org
FDA: www.fda.gov
Agência canadiana do medicamento: www.ccohta.ca
Base de bases de dados: www.dsru.org
Textos de Farmacologia: www.pharmacology2002.com
1ª PARTE: FARMACOLOGIA GERAL

CAPÍTULO 1 - GENERALIDADES.

Objectivos: 1. Estabelecer o conceito de Farmacologia, Farmacologia Clínica, Toxicologia,


Terapêutica, fármaco, tóxico, medicamento, manipulação galénica. 2. Eficácia, efectividade, segurança,
conveniência e custo dum medicamento. 3. Caracterizar o nome genérico e o medicamento "genérico". 4.
Informar sobre as estruturas que regulamentam os medicamentos em Portugal e na União Europeia. 5.
Significado de Formulários, Farmacopeias, Simpósio Terapêutico, Índice Nacional Terapêutico,
Prontuário Terapêutico. 6. Definir diferentes tipos de medicamentos - MSRM e MNSRM, especialidades
farmacêuticas, medicamentos oficinais e magistrais.

FARMACOLOGIA é a ciência que estuda os fármacos. Este estudo é feito


desde o computador (por exemplo, modulação da substância química e seu
comportamento perante os seus locais de ligação e acção), até aos estudos físico-
químicos in vitro e aos estudos in vivo. Assim, a Farmacologia estuda as acções e os
efeitos das substâncias químicas em membranas, organelos, células, tecidos, orgãos e
aparelhos ou sistemas, quer se tratem de substâncias nocivas ou benéficas. Como estas
acções e efeitos pressupõem que o fármaco chegue ao seu local de acção (chamado de
biofase), a Farmacologia também estuda o trajecto dos fármacos no organismo (ou seja,
a Farmacocinética). Em suma, a Farmacologia estuda geralmente o trajecto e as acções
e efeitos de substâncias (fármacos) em materiais biológicos. Como se deduz desta
definição o seu campo de acção é muito vasto e engloba conhecimentos de quase todas
as ciências. Desdobrou-se em outras ciências, como a Toxicologia.
Da definição de Farmacologia deduz-se o conceito de fármaco: é uma
substância química, seja maioritariamente nociva (tóxico) ou benéfica (medicamento)
para um organismo vivo. No entanto, é de realçar que um medicamento não tem apenas
aspectos positivos, havendo de considerar por vezes o surgimento de efeitos que não
pretendemos e que podem prejudicar o tratamento. Para qualquer medicamento é
necessário pensar sempre na eficácia e na segurança, ou seja na relação benefício /
risco. Assim, tóxico é uma substância que tem sempre uma relação benefício/risco
desfavorável,enquanto que medicamento tem esta relação favorável. Para além destes
aspectos o medicamento também tem de ser avaliado em termos de conveniência (por
exemplo, a um doente com diarreia não se deve prescrever um supositório e quando se
administra um medicamento devemos ter em conta as possíveis interacções) e de custo
(seja para o Estado, para a Sociedade ou para o doente). Um aspecto relacionado com a
eficácia é a efectividade. Enquanto que a eficácia é avaliada em condições
experimentais protocoladas (por exemplo, com um ensaio clínico aleatorizado e
controlado), a efectividade é testada nas condições da prática clínica (com doentes com
várias patologias e eventualmente polimedicados); os ensaios clínicos que avaliam a
efectividade chama-se de pregmáticos.
A Farmacologia estuda os fármacos nos animais e no homem. Neste último caso
chama-se Farmacologia Clínica, que nos últimos anos se desenvolveu e constituiu em
especialidade médica. Não se deve confundir com Terapêutica, a qual estuda o modo
de tratar as doenças, quer usando substâncias medicamentosas ou não medicamentosas
(agentes físicos, exercício, dietas, etc). Terapêutica é a arte de tratar um indivíduo com
uma determinada doença. Quanto a este último aspecto, o tratamento dum doente pode
beneficiar muito da relação do doente com a equipa de saúde, desde o médico (a relação
médico / doente é fundamental!), o enfermeiro e mesmo o pessoal administrativo.
Um fármaco começa por ser testado em fragmentos de células, células, tecidos,
órgãos e animais inteiros (Farmacologia pré-clínica) e se fôr considerado útil para um
determinado fim será então estudado na espécie humana. Este último estudo, que
constitui o objectivo da Farmacologia Clínica, é feito em quatro fases:
1ª Fase ou Fase I: Estudo do fármaco num número restrito de voluntários.
Procura-se sabera farmacocinética e as acções e efeitos do fármaco na nossa espécie. É
a primeira vez que o fármaco entra em contacto com a espécie humana. Geralmente é
feita em voluntários saudáveis, procurando-se estudar a influência do organismo sobre o
fármaco e do fármaco sobre as funções biológicas. Em alguns casos, quando o fármaco
tem um mecanismo de acção que previsivelmente pode prejudicar um indivíduo são, o
fármaco também pode ser estudado nesta fase num número restrito de doentes (e.g., um
fármaco citotóxico com a indicação clínica de tratamento de um tumor maligno).
2ª Fase ou Fase II: O fármaco já será estudado num número pequeno de doentes
(poucas dezenas) que apresentem a doença para a qual o fármaco estará indicado.
Procura-se estabelecer eficácia e segurança, para além da farmacocinética na população
doente de interesse. Define-se a dose a utilizar em clínica, ou pelo menos nos ensaios
clínicos, a partir de ensaios clínicos com doses crescentes (estudos de dose-resposta).
Nesta segunda fase o fármaco é testado num único centro clínico que está preparado
para isso. Se o fármaco evidenciar uma relação eficácia/segurança favorável passa à 3ª
fase.
3ª Fase ou Fase III: O medicamento será estudado num número alargado de
doentes (que pode chegar a alguns milhares), de modo a se estabelecer com maior
significado a eficácia e a segurança (de notar que as reacções adversas menos frequentes
só surgem quando o número de doentes estudados é elevado). São geralmente ensaios
multicêntricos. Após a conclusão dos estudos ou ensaios clínicos de fase III, se houver
uma relação benefício / risco favorável o promotor pode apresentar a documentação dos
estudos feitos (químicos ou farmacêuticos, fármaco-toxicológicos (ou pré-clínicos) e
clínicos) à entidade ou agência regulamentar, que os avalia no sentido de conceder uma
A.I.M. (autorização de introdução no mercado). Se tal acontecer, o medicamento passa à
fase seguinte ou fase IV.
4ª Fase ou Fase IV: O medicamento já foi introduzido no mercado e, por isso,
nesta fase realizam-se estudos de segurança e de efectividade (estudos pragmáticos, por
exemplo), para além de se quantificarem outros aspectos relacionados com o
medicamento como, por exemplo, a sua influência na qualidade de vida (para se
fazerem, por exemplo, estudos de custo / utilidade). De notar que qualquer
medicamento no mercado deve continuar a ser observado de modo a se detectarem as
reacções adversas menos frequentes ou a se quantificarem correctamente as já descritas.
Ou seja, qualquer medicamento no mercado deve estar sujeito à Farmacovigilância (ver
à frente).
Quando um fármaco é usado em doses terapêuticas, além do seu efeito
medicamentoso desejável ou clinicamente indicado (efeito principal), tem efeitos que
não se pretendem (reacções adversas). Estes últimos podem resultar do próprio
mecanismo de acção do fármaco (efeitos previsíveis) ou serem imprevisíveis (efeitos
idiossincrásicos ou alérgicos). Algumas vezes também se chamam às reacções adversas
efeitos secundários, embora em sentido estricto estes serão os efeitos laterais. No
entanto, ao longo deste texto tomaremos como sinónimo efeitos secundários e reacções
adversas. Evidentemente que nem todos os doentes serão vítimas de reacções adversas e
a sua aceitação depende da gravidade da doença a tratar, ou seja, haverá sempre de se
fazer um balanço entre os benefícios e os riscos da utilização dum fármaco (por
exemplo, um fármaco para tratar uma hipertensão arterial ligeira terá de evidenciar
muito poucas reacções adversas, ao contrário dum fármaco para tratar uma afecção
rapidamente letal). A este propósito, mesmo um placebo (substância sem acções
farmacológicas, inerte) poderá desencadear reacções adversas, na maioria das vezes por
efeitos psicológicos (efeito nocebo). Também convém distinguir entre efeito adverso e
reacção adversa: o primeiro surge durante ou após a administração do medicamento e
não pressupõe a obrigatoriedade causal com o medicamento, enquanto que a reacção
adversa tem relação com a administração do medicamento (embora possa ter uma
relação causal de possível a certa ou definitiva).
A ciência que estuda os efeitos tóxicos dos medicamentos (em doses
supraterapêuticas) e os tóxicos (substâncias nocivas ou com relação benefício/risco
desfavorável) é a Toxicologia. Num sentido mais amplo, não consensual, a Toxicologia
também pode abranger o estudo das reacções adversas.
Uma ciência bastante relacionada com a Farmacologia é a Farmácia. O seu
objectivo será estudar o fármaco, principalmente nas suas vertentes de preparação e
armazenamento. No entanto, também estuda os outros aspectos do fármaco, como as
suas propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas, sendo actualmente as suas
fronteiras pouco nítidas. Em sentido restrito pode-se afirmar que estuda a qualidade dos
medicamentos.

Para que um fármaco exerça os seus efeitos é necessário que seja fabricado,
armazenado e administrado ao doente. Na maioria das vezes o fármaco constitui uma
pequena parte da forma farmacêutica (aspecto do medicamento quando se dá ao
doente - comprimido, supositório, suspensão, creme, etc) e são necessárias outras
substâncias (adjuvantes, emolientes, edulcorantes, corantes, conservantes e,
principalmente, excipientes) para dar forma e consistência ao medicamento. A ciência
que estuda as formas farmacêuticas é a Farmácia Galénica. Constitui uma etapa
fundamental para o êxito dum tratamento, já que uma forma farmacêutica tem de se
desagregar em condições óptimas no seu local de absorção - por exemplo, se um
comprimido for muito duro será defecado na sua maior percentagem. Outro exemplo da
importância da manipulação galénica é a obtenção de formas farmacêuticas com
absorção prolongada, controlada ou “retardada” ("retard"). Neste caso, juntam-se
determinados adjuvantes e/ou excipientes, ou inclui-se o fármaco numa matriz ou
forma, que tornam a absorção constante e demorada.
Após a absorção, o fármaco é distribuído pelo sangue aos tecidos, onde é
metabolizado e transformado numa substância mais hidrossolúvel com o objectivo de
ser eliminado, geralmente por via renal. De notar que durante a absorção (por exemplo,
na parede do tubo digestivo) ou a distribuição (por exemplo, no sangue) o fármaco já
pode ser metabolizado.
O estudo da absorção, distribuição, metabolização e eliminação (sistema
ADME) dum fármaco constitui a Farmacocinética. Ou seja, estuda o trajecto do
fármaco no organismo ou como este actua sobre o fármaco. O estudo destas
propriedades (farmacocinética) tem por objectivo a obtenção de concentrações eficazes
dum fármaco no seu local de acção (biofase). O estudo das acções e efeitos dum
fármaco, ou o que o fármaco faz ao organismo, constitui a Farmacodinamia.

NOMES DOS FÁRMACOS. "GENÉRICOS".

Um fármaco tem um nome químico, que identifica correctamente a substância


do ponto de vista químico. Por exemplo, 7-cloro-1,3-dihidro-1-metil-5-fenil-2H-1,4-
benzodiazepina-2-ona. É um nome demasiado complexo e, por isso, a comunidade
científica simplifica-o, tornando-a facilmente transmissível como mensagem. Esta
simplificação é feita utilizando apenas algumas letras e/ou sílabas do nome químico. No
exemplo acima citado essa escolha resultou no nome "diazepan" (ou escrito em
português: "diazepam") (7-cloro-1,3-dihidro-1-metil-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepina-2-
ona). A este nome simplificado chamamos nome comum ou genérico, que, sendo
reconhecido pela Organização Mundial de Saúde, é o nome conhecido em qualquer país
(passa a designar-se “Denominação Comum Internacional” ou DCI). No entanto, a
maioria dos medicamentos que conhecemos tem outro nome que é o nome de fantasia
escolhido pelo laboratório que comercializa o medicamento: nome comercial. Este
último fica registado como propriedade industrial ou comercial e não pode ser usado por
mais nenhum laboratório. No exemplo, acima citado um dos nomes comerciais é
"Valium". Habitualmente escreve-se o nome comercial seguido dum asterisco ou ®:

Valium* ou Valium®. Todavia, para o diazepam existem outros nomes comerciais -

Bialzepam®, Metamidol®, Stesolid®, Unisedil®. Como o fármaco original é o

diazepam da Roche (Valium®), chamamos a estes últimos similares ou cópias.


Actualmente não existe limite para a introdução de similares no mercado - alguns
fármacos chegam a ter 71 similares! Os medicamentos fabricados de um modo
industrial por laboratórios da indústria farmacêutica chamam-se especialidades
farmacêuticas: os cinco nomes citados para o diazepam são cinco especialidades
farmacêuticas.
Em Portugal, à semelhança do que acontece no resto do mundo, um fármaco tem
uma protecção da sua patente como produto industrial durante bastante anos (15 – 20
anos, dependendo da duração até à sua introdução no mercado), findo os quais qualquer
laboratório com capacidade para isso poderá fazer esse mesmo fármaco, que será
comercializado com o nome comum ou genérico (ou DCI). Devido a este último facto
estes fármacos chamam-se genéricos. Um "genérico" poderá ser fabricado e
comercializado por várias empresas, podendo diferir no aspecto que o medicamento
tem. Daqui resulta como aconselhável que se deve fornecer sempre o genérico da
mesma empresa farmacêutica para não confundir o doente (ou até a Sociedade se
habituar à possibilidade de troca de especialidades farmacêuticas). Como não precisam
da experimentação necessária à introdução dos novos fármacos (estudos fármaco-
toxicológicos e clínicos), os "genéricos" têm um preço mais baixo, o que é bastante útil,
desde que se tenha a certeza da sua qualidade. Esta qualidade deve ser entendida em
duas vertentes: qualidade farmacêutica (propriedades físico-químicas do medicamento,
desde a sua composição em princípios activos e excipientes, estabilidade, desagragação,
dissolução, etc) e qualidade biofarmacêutica ou bioequivalência. A este propósito,
actualmente a lei portuguesa pode obrigar o proprietário dum genérico a fazer estudos
de bioequivalência (ver adiante o que significa), o que não acontece com os
medicamentos similares ou cópias! De um modo sistemático o INFARMED tem exigido
estudos de bioequivalência para os genéricos (têm de demonstrar que a extensão e a
velocidade de absorção são iguais às do produto de referência, que é o medicamento
original ou inovador).
Um genérico tem sempre uma empresa responsável pela sua produção e
distribuição, sendo ainda responsável pela eficácia e segurança do seu produto.
Um genérico deve ser prescrito pela DCI, não sendo obrigatória a menção do
nome do laboratório farmacêutico.
De notar que a partir de 1996 Portugal passou a reconhecer as patentes de
existência dos medicamentos (até aí apenas reconhecia as patentes de fabrico), o que
significa que os medicamentos novos autorizados a partir daquele ano só podem ter os
similares ou cópias que o laboratório farmacêutico autorizar (neste caso são co-
comercializações).
ESTRUTURAS QUE REGULAMENTAM OS MEDICAMENTOS.

Em Portugal a estrutura que regulamenta a introdução e a manutenção dos


medicamentos no mercado português é o Instituto Nacional da Farmácia e do
Medicamento (INFARMED), localizado em Lisboa, no Parque de Saúde. A nível da
União Europeia a estrutura que regulamenta os medicamentos é a Agência Europeia do
Medicamento (EMEA), localizada em Londres. Evidentemente que esta agência está em
contacto permanente com as estruturas dos países membros, incluindo peritos dos
diversos países (das agências nacionais do medicamento). A EMEA está subdividida em
diversas secções, uma das quais autoriza as especialidades farmacêuticas novas (CPMP
– “Committee for Proprietary Medicinal Products”). Num futuro próximo esta agência
poderá introduzir todos os novos medicamentos a nível da União Europeia.

Um medicamento novo para ser introduzido no mercado tem de apresentar na


Agência Regulamentar (INFARMED ou EMEA) um pedido de Autorização de
Introdução no Mercado (A.I.M.), que reúne toda a documentação sobre o medicamento
(partes farmacêutica, farmacotoxicológica e clínica). Estes documentos incluem um
resumo de todas as características do medicamento (Resumo das Características o
Medicamento - RCM), que deverá ser apresentado ao médico ou ao farmacêutico
quando o medicamento fôr lançado no mercado e em todas as ocasiões em que
apresenta o seu medicamento a estes profissionais de saúde. Acresce que cada
embalagem de medicamento deve ser acompanhada de um folheto informativo (FI),
antigamente chamado de "bula", que serve para informar o doente das características
fundamentais do medicamento. Também o contentor e a caixa devem estar bem
caracterizados. As partes que devem constituir o RCM, o FI, a cartonagem e a
rotulagem estão publicadas em legislação própria.
A AIM que citámos é a necessária para os medicamentos novos (originais). Para
as cópias ou similares dos medicamentos que já existem basta apresentar a
documentação farmacêutica e fazer um processo bibliográfico (com citações da
literatura); para os genéricos o processo é ligeiramente diferente, já que a comissão de
avaliação de medicamentos (CAM) do INFARMED pode julgar necessário exigir
estudos de bioequivalência (ver à frente). De notar, que a partir de 1996 Portugal
reconhece a patente do registo do medicamento (até então só reconhecia a patente de
fabrico), o que significa que a partir desse ano só poderão existir as cópias que o
laboratório da indústria farmacêutica deixar (se forem lançadas ao mesmo tempo serão
AIMs de co-comercialização). Para completar estas referências aos diversos tipos de
AIM, existem ainda os processos centralizados (estudados e reconhecidos a nível da
EMEA e que tornam a sua aprovação extensível e obrigatória em todos os países
membros da União Europeia) e os processos por reconhecimento mútuo (RM) (após o
medicamento ter sido aprovado num país membro da União Europeia - país de
referência em que o medicamento foi aprovado por processo nacional - o laboratório
requerente apresenta na EMEA os estudos e o requerimento para os países membros da
União Europeia em que pretende ver aprovada a AIM, sempre com o controlo da
EMEA; o país de referência deve elaborar um relatório sobre o medicamento, tendo por
base a documentação entregue. No processo de RM um país da União Europeia pode
recusar conceder a AIM, apresentado as suas razões; se o requerente insistir na obtenção
de AIM para este país terá de haver arbitragem das estruturas de governo em Bruxelas.
Os medicamentos têm ainda de renovar a sua licença de 5 em 5 anos (renovação
de AIM). Todavia, se acontecer alguma reacção adversa grave, em qualidade ou
quantidade, o medicamento também poderá ser suspenso do mercado pelo INFARMED
(sob a supervisão da EMEA).

Nem todos os medicamentos estão sujeitos à obrigatoriedade da receita médica


para serem vendidos na farmácia (em Portugal os medicamentos só podem ser vendidos
na farmácia). Os medicamentos mais seguros e que se destinem à automedicação
poderão ser autorizados pelo INFARMED a serem vendidos sem receita médica
(medicamento não sujeito a receita médica - MNSRM -, antigamente chamado de
medicamento de venda livre - MVL - ou de medicamento OTC ("over-the-counter") nos
países anglo-saxónicos). Os detentores destes medicamentos podem fazer publicidade
ao público - cumprindo as regras publicadas em lei -, o que já não acontece com os
medicamentos sujeitos a receita médica (MSRM), que só podem fazer publicidade
directa junto do médico e farmacêutico. Infelizmente, têm surgido diversos modos de
publicidade indirecta, o que serve para "pressionar" o médico...
As situações clínicas passíveis de automedicação são as reconhecidas pelas
associações internacionais de médicos.
Quadro 1. Tipos de Autorização de Introdução no Mercado (AIM)

Processo Nacional
Completo (com documentação sobre estudos farmacêuticos, fármaco-
toxicológicos e clínicos)
Bibliográfico (com documentação farmacêutica e relatório de perito com
referências da literatura)
Para “Genéricos” (com documentação farmacêutica, relatório e estudo de
bioequivalência)
Processo por Reconhecimento Mútuo
Processo nacional è reconhecido por outros países da União Europeia. Pode ser
extensível a qualquer medicamento, incluindo os genéricos.
Processo Centralizado
Análise dos estudos por peritos designados pela EMEA e aprovado na EMEA.
Se aprovado, este medicamento é obrigatoriamente introduzido em todos os países da
União Europeia (RCM, FI, embalagem e rótulo aprovados por processo centralizado)

Questões para estudo:


- Qual é o âmbito da Farmacologia, da Terapêutica e da Toxicologia?
Os efeitos secundários são previsíveis?
Qual é a diferença entre o efeito dum tóxico e o efeito tóxico dum medicamento?
Quais são as vantagens e desvantagens do uso do nome genérico?
Quais são as diferenças entre farmacocinética e farmacodinamia? Qual a sua importância
para a utilização clínica dum fármaco?
O INFARMED é dependente da Agência Europeia do Medicamento?
Os medicamentos não sujeitos a receita médica têm a mesma relação benefício/risco dos
medicamentos sujeitos a receita médica?
Quais são as vantagens e desvantagens dum formulário? E da Farmacopeia?
Os “genéricos” têm mais inconvenientes do que os medicamentos de marca?
Temporalmente a Farmacocinética é antes ou depois da Farmacodinamia?
Qual é a diferença entre efeito farmacológico e efeito terapêutico?

Conceitos a reter:
Um medicamento caracteriza-se pela eficácia, segurança, conveniência e custo.
A efectividade é a eficácia nas condições da prática clínica.
A indicação clínica constitui o efeito principal que pode ser efeito secundário se o
medicamento for usado noutra indicação clínica.
As reacções adversas podem ser previsíveis (do tipo A).
Os estudos de Fase III ainda são limitados para o conhecimento do medicamento.
Os medicamentos têm um nome químico, genérico (DCI) e comercial.
Os “genéricos” são medicamentos geralmente com estudos de bioequivalência.
Os medicamentos podem ter AIM por processo nacional, de reconhecimento mútuo ou
centralizado.
O MNSRM pode ter publicidade regulamentada junto do público.

CAPÍTULO 2 - FARMACOCINÉTICA.

Para que um medicamento actue é necessário que atinja concentrações eficazes


no seu local de acção, que, de um modo geral, é longe do ponto de aplicação do
fármaco, ou seja, tem de ser absorvido e distribuído pelo sangue aos tecidos onde vai
actuar. Entretanto, vai sendo metabolizado e eliminado. À absorção, distribuição,
metabolização e eliminação (sistema ADME) dos fármacos chama-se farmacocinética.
Assim, um fármaco tem de possuir características farmacocinéticas adequadas para que
tenha efeitos terapêuticos.

I - Absorção.

Objectivos: 1. Caracterizar a absorção de fármacos. 2. Conhecer as Farmacopeias, os Formulários de


Medicamentos, o Prontuário Terapêutico, o Simpósio Terapêutico, o Índice Nacional Terapêutico, o Guia
dos Genéricos, o Guia dos Preços de Referência. 3. Identificar as diversas formas farmacêuticas. 4.
Descrever as vias de administração de medicamentos, com as vantagens e desvantagens de cada uma,
bem como as formas farmacêuticas que se podem aplicar em cada uma.

A absorção é função das características físico-químicas do fármaco e da forma


farmacêutica, incluindo nesta o excipiente e os adjuvantes. O local mais utilizado para a
absorção é a mucosa intestinal, mas outras mucosas e a pele também podem ser usadas.
Se aplicarmos o medicamento na própria corrente sanguínea a absorção é total (100%).
Quando o fármaco tem de atravessar uma membrana, que é uma bicamada
lipídica com proteínas "semeadas", tem de obedecer a determinadas condicionantes: se
o fármaco fôr lipossolúvel, atravessa-a facilmente, embebendo-se nos próprios lípidos
(porém, se for demasiado lipossolúvel não sai da membrana...); se o fármaco for
hidrossolúvel, tem de utilizar as proteínas da membrana (transportadores, enzimas ou
bombas, e canais). Daqui resulta três tipos fundamentais de transporte através de
membranas:
Transportador Consumo de Saturável Dum local de
ou outra energia menor para um de
proteina* (ATP, p.ex.) maior conc. da
subst. transportada
--------------------------------------------------------------------------------------------------------
Transporte activo SIM SIM SIM SIM
Difusão facilitada SIM NÃO SIM NÃO
Difusão simples NÃO NÃO NÃO NÃO
* Os canais para iões na difusão simples são constituídos por proteínas.

Quando se utiliza uma proteína para transporte há selectividade desse


transportador ou “carrier” para a substância a transportar (na difusão facilitada e no
transporte activo). O transporte activo pode ainda ser primário (com consumo directo de
ATP, como, por exemplo na bomba de Na+ e K+, na bomba de protões e na bomba de
Ca++) ou secundário (aproveitando o gradiente electroquímico do Na+, que, assim,
necessita de sair da célula pela bomba de Na+ e K+ que consome ATP).
Os fármacos são transportados principalmente por difusão simples, através dos
lípidos da membrana (são moléculas pequenas e lipossolúveis). Um número reduzido de
fármacos, hidrossolúveis, são transportados por difusão facilitada e transporte activo.

As substâncias não ionizadas são lipossolúveis (as ionizadas são hidrossolúveis).


A ionização depende do pKa da substância e do pH do meio (por exemplo, uma base
ioniza no meio ácido do estômago, tal não acontecendo com os ácidos).
Existem ainda outros tipos de absorção, como a filtração (devido á diferença de
pressão de um e do outro lado da membrana), a osmose (passagem de moléculas através
de uma membrana semipermeável, de modo a igualar o número de moléculas de um e
do outro lado da emembrana) e a pinocitose (a pinocitose e a fagocitose representam a
endocitose, enquanto que o “despejar” do conteúdo de vesículas para o meio
extracelular define a exocitose), mas que são bastante menos importantes. No entanto, a
pinocitose é praticamente o único mecanismo para transporte de proteínas através duma
membrana. Consiste na abertura de uma concavidade na membrana que engloba a
substância a transportar. Esta, incluída em vesículas, pode então atravessar a célula, ou
ser digerida pela célula desde que entre em contacto com as enzimas dos lisossomas ou
peroxissomas.
A absorção depende ainda do estado fisiológico da pele e das mucosas (íntegras
ou lesadas) e da presença de outros elementos (por exemplo, os alimentos podem
interferir na absorção gastrointestinal de alguns fármacos).
Relacionado com esta fase farmacocinética iremos abordar as formas
farmacêuticas e as vias de administração de medicamentos, já que as duas se
condicionam mutuamente.

FORMAS FARMACÊUTICAS.

Para que um fármaco actue é necessário que atinja os locais de acção e para isso
é preciso que seja absorvido, o que está dependente da forma farmacêutica e das suas
propriedades galénicas. O que é então uma forma farmacêutica? É o aspecto ou forma
que o medicamento tem quando se dispensa ao doente (comprimido, supositório,
suspensão, creme, pomada, etc).
Podem ter fabrico industrial, chamando-se especialidades farmacêuticas e
identificando-se por um nome comercial que é propriedade da firma que as produz, ou
serem feitas na farmácia ("oficina"), seguindo as instruções da Farmacopeia
Portuguesa (livro "oficial", elaborado por uma comissão de peritos, onde para os
medicamentos elaborados numa determinada área - neste caso Portugal - consta a
composição e a natureza ou origem, o modo de fabrico e conservação) - formas
oficinais - , ou seguindo as instruções do médico que prescreveu o medicamento. Neste
último caso chamam-se formas magistrais (feitas segundo receita do tipo magistral, ou
do médico ou "magister"). Não existe apenas uma Farmacopeia; determinadas
associações de países - como a União Europeia - possuem a sua Farmacopeia, e até a
Organização Mundial de Saúde possui a sua, de modo a permitir a países pobres ou
menos evoluídos o seu uso. Cada farmácia portuguesa deve por lei possuir um exemplar
da Farmacopeia Portuguesa - está em vigor a edição actualizada de 1988.
Não se pode confundir Farmacopeia com Formulário. Este é um livro onde
constam os medicamentos considerados úteis para uma determinada população por uma
comissão de personalidades conhecidas, sendo actualizado com bastante frequência.
Pode ainda incluir conceitos sumários sobre terapêutica e/ou normas de tratamento. De
notar que qualquer médico deve ir formando o seu próprio formulário, corregindo-o
consoante as circunstâncias e as oportunidades. Em Portugal existe publicado o
Formulário Nacional Hospitalar, com actualizações periódicas, o que obriga os médicos
hospitalares a prescreverem os medicamentos aí descritos, Quando o não fazem -
prescrições extraformulário - têm de justificar cientificamente o seu procedimento.
Tenta-se actualmente fazer um formulário para a Medicina Familiar / Clínica Geral,
com funções apenas orientadoras (já existe o chamado Formulário Europeu). Outro
livro bastante usado pelos médicos é o Simpósio Terapêutico, com actualizações
anuais. Nele constam as descrições das especialidades farmacêuticas (composição,
indicações, posologia, contraindicações, precauções, reacções adversas, formas de
apresentação), que estão citadas por ordem alfabética. Também produzido por uma
empresa comercial (tal como o simpósio) existe ainda o Índice Nacional Terapêutico,
que tem as especialidades farmacêuticas por grupos farmacoterapêuticos, havendo a
descrição mais detalhada (como no simpósio) apenas para algumas especialidades
farmacêuticas. O Índice é fornecido gratuitamente. Existem actualmente edições
electrónicas do Simpósio e do Índice.
Existe ainda o chamado Prontuário Terapêutico, que é um livro em que estão
descritas as especialidades farmacêuticas e onde se tecem considerações acerca das suas
características e utilidade clínica. É feito por uma comissão de peritos, convidados pelo
INFARMED, e sujeito a revisões periódicas. É actualmente um dos meios mais úteis
para se avaliar da relevância clínica dos medicamentos existentes no nosso mercado.
Existe também em edição electrónica e num futuro próximo estará disponível na
Internet.

As formas farmacêuticas destinam-se a uso tópico (quando não se tem por


objectivo um efeito que implique a sua absorção) ou a uso sistémico (quando o
medicamento é absorvido e distribuído pelo sangue aos seus locais de acção). No
entanto, é necessário chamar a atenção para o facto de, apesar de muitos medicamentos
se destinarem a uso tópico, uma determinada percentagem poderá ser absorvida e
provocar reacções adversas, principalmente quando se aplicam em pele ou mucosas
lesadas (exemplo do anestésico local lidocaína que aplicado sobre a pele queimada pode
ser absorvido e provocar depressão cardio-vascular, nomeadamente em crianças) ou
quando se utilizam determinados excipientes ou se faz penso oclusivo (por exemplo, um
fármaco aplicado nas nádegas duma criança a que se veste depois uma “calça plástica”
pode ser absorvido, já que a pele não liberta normalmente o seu transpirado e a tensão
de vapor como que "afasta" as células, ajudando o fármaco a penetrar).
A manipulação galénica (modo de preparar as formas farmacêuticas) é uma
etapa fundamental para o êxito dum tratamento: consoante o fármaco e a via de
administração escolhe-se a forma farmacêutica, e, consequentemente, o tipo de
excipiente (e de adjuvantes, aglutinantes, correctivos, corantes, etc.). Tudo isto, bem
como o tipo de compressão dos componentes, influi decisivamente no grau de dispersão
e absorção do fármaco. Estão neste caso as chamadas formas de absorção prolongada ou
retardada (ou formas "retard"), que resultam da adição de determinados excipientes ou
da inclusão do fármaco numa certa matriz, o que demora a absorção, mantendo-se
níveis sanguíneos eficazes de fármaco durante mais tempo.

As formas farmacêuticas classificam-se habitualmente, segundo o seu estado


físico, em formas sólidas, semi-sólidas, líquidas e gasosas.

Formas farmacêuticas sólidas.

Pó - São micropartículas com dispersão homogénea, para uso interno (como um


antiácido para as úlceras gastrointestinais) ou externo (como o vulgar "talco");

Granulado - São partículas grosseiras, grandes, que resultam muitas vezes da


incorporação de açucar, aglutinando as partículas; o granulado destina-se apenas a uso
interno.

Grânulos - São partículas esféricas, para uso interno.

Comprimidos - Resultam da compressão de pó ou granulado. Geralmente têm forma


discóide e são homogéneos, sem revestimento. Se possuirem ranhuras, significa que se
podem dividir, tendo em cada parte uma quantidade igual de fármaco. Os comprimidos
destinam-se a variadas vias de administração, tanto para fim tópico como sistémico,
uso interno ou externo. Os comprimidos podem ser rotulados consoante a via de
administração: comprimidos bucais (uso tópico), sublinguais (uso sistémico), vaginais
(uso tópico), etc.

Cápsulas - Cápsula significa "pequena caixa" e designa formas farmacêuticas


constituidas por um invólucro (ou "caixa") que contém pó, granulado, grânulos, líquidos
ou semi-sólidos. Podem ser constituídas por dois opérculos que encaixam um no outro
(cápsulas operculadas) ou serem inteiriças (cápsulas inteiras); no primeiro caso contêm
substâncias sólidas (daí que também se designem por cápsulas duras, já que têm
também um invólucro duro), enquanto que no segundo caso contêm substâncias semi-
sólidas ou líquidas (daí que também se chamem cápsulas moles). Outro modo de
designar as cápsulas é pela natureza do revestimento: se fôr de amido, serão cápsulas
amiláceas; se fôr de gelatina, serão cápsulas gelatinosas. A capsulização destina-se
principalmente a evitar o cheiro ou sabor desagradável dos medicamentos. Se as
cápsulas forem "drageificadas", poderão evitar a acção corrosiva dos sucos gástricos ou
evitar lesar o estômago.
As cápsulas esféricas e grandes designam-se por glóbulos, enquanto que as
pequenas e esféricas chamam-se pérolas.

Drageias (grageias, grageas ou drageas) - São comprimidos revestidos. Este


revestimento tem por objectivo evitar o cheiro ou sabor desagradável dos
medicamentos, melhorar a sua conservação, evitar o contacto com o estômago (para
evitar lesá-lo ou para proteger o fármaco dos sucos gástricos) ou tornar o medicamento
mais atraente. O processo de drageificação pode-se aplicar a outras formas
farmacêuticas, como às cápsulas como já foi referido. Destinam-se a usar pela via oral.

Pílulas - São comprimidos esféricos: são feitas não por compressão mas por rolamento.
Destinam-se também à via oral. De notar que a vulgar pílula (anticoncepcional) é
constituída por comprimidos ou drageias. Ficou com este nome devido à forma
farmacêutica (pílula) dos primeiros medicamentos anovulatórios (anticoncepcionais).
Quando a pílula é drageificada chama-se confeito.

Supositórios - São formas farmacêuticas com o formato de "balas", que se destinam à


via rectal. Há supositórios para adultos (com cerca de 2,5-3 g de peso) e outros, mais
pequenos, para crianças (cerca de 1,5 g de peso). São constituídos por um excipiente
que amolece próximo da temperatura corporal, o que significa que no tempo muito
quente devem ser conservados no frigorífico. Existem supositórios para uso tópico,
embora a maioria se destine a um fim sistémico. De notar que muitas vezes os
supositórios têm a designação lactente, infantil, júnior, adulto, consoante a quantidade
de princípio activo e não devido ao seu peso ou forma.

Pastilhas - São formas farmacêuticas que resultam da moldagem duma substância que
muitas vezes contém gomas, destinando-se a uso tópico na via bucal.

Existem outras formas farmacêuticas sólidas, mas com menor importância.

Formas farmacêuticas líquidas.

São representadas fundamentalmente pelas soluções, suspensões ou emulsões, a


partir das quais se definem outras formas farmacêuticas líquidas.

Soluções - Onde as partículas estão completamente dissolvidas na fase líquida ou


dispersante (solvente). São homogéneas e estáveis. Podem ser aquosas ou oleosas,
consoante o excipiente seja água ou óleo (as soluções hidroalcoólicas estarão incluídas
nas aquosas). Podem ser administradas por qualquer via, directa ou indirecta. Todavia,
apenas as soluções aquosas poderão ser usadas numa via sanguínea (endovenosa, intra-
arterial, intra-cardíaca). As soluções oleosas provocariam embolização.

Suspensões - Onde as partículas (fase dispersa) são insolúveis no excipiente (fase


dispersante). Com o repouso e a acção da gravidade sedimentam, o que implica a
agitação da embalagem antes do uso. Estas formas farmacêuticas não podem ser usadas
numa via sanguínea, pelo perigo da formação de êmbolos. Por vezes obstruem o lúmen
das agulhas.

Emulsões - Resultam da mistura de dois líquidos não miscíveis entre si, como o azeite e
a água. Podem ficar homogéneas desde que se junte um estabilizador da emulsão. Não
devem ser aplicadas numa via sanguínea, devido à formação de êmbolos.
Xaropes - São soluções saturadas de açúcar. Podem ser simples (água com açucar) ou
compostos (água com açúcar e fármaco). Estas formas farmacêuticas destinam-se à via
oral (absorção gastro-intestinal). Uma vez a embalagem aberta deve ser consumida
dentro do prazo indicado - nunca superior a algumas semanas.

Tinturas - São soluções alcoólicas de minerais ou extractos de plantas ou animais.


Aplicam-se interna (às gotas) ou externamente (por exemplo, tintura de iodo).

Poções - São soluções açucaradas e aromatizadas que se destinam à via oral e são
preparadas segundo receita. Geralmente resultam da junção dum xarope (correctivo) a
uma solução aquosa na proporção de 1/5 a 1/6 do peso total final da forma
farmacêutica.

Cozimentos ou cozeduras resultam da preparação em água fervente, durante pelo


menos vinte minutos, duma substância orgânica, geralmente um vegetal fresco. Já a
infusão resulta da adição de água fervente a plantas secas (geralmente folhas; por
exemplo, o chá preto). Antes de serem usados devem ser clarificados por decantação ou
por filtração. São soluções.

Uma forma de soluções aquosas são os soros laboratoriais. São de grande


volume (100 ml, 250 ml, 500 ml, 1.000 ml). Aplicam-se quase sempre por via
endovenosa. Têm de ser isentos de micro-organismos. São de composição variada, a
usar conforme a situação clínica. Podem ser isotónicos (com osmolaridade próxima do
sangue: 300 mOsm/l), hipotónicos (< 300 mOsm/l) ou hipertónicos (> 300 mOsm/l).
Podem conter glicose (soro glicosado hipo, iso ou hipertónico) ou dextrose ou NaCl (a
0,9% ou 9 ‰ chama-se soro fisiológico) ou outros sais, ou mesmo lípidos ou proteínas
(para a chamada "alimentação parenteral").

As formas farmacêuticas líquidas administram-se às gotas (20 gotas de água

destilada pura, a 4oC, equivalem a 1 ml) ou às colheres (uma colher de chá tem 5 ml de
volume, enquanto que uma de sobremesa ou de sopa tem 10 ou 15 ml de capacidade,

respectivamente). Notem que um ml de água pura, a 4oC, pesa uma grama.


Formas farmacêuticas semi-sólidas.

São representadas principalmente pelos cremes, pomadas, pastas e geles.

Cremes - São fluidos, geralmente de pouca consistência. São parecidos com emulsões
(óleo em água). Aplicam-se quando existem lesões cutâneas exsudativas. Porém,
também se aplicam noutras vias além da percutânea (vaginal, rectal, ocular, nasal,
auricular ...). Espalham-se perfeitamente pela superfície cutânea.

Pomadas - São mais consistentes, tendo como excipiente uma gordura. Após a sua
aplicação a pele fica brilhante, luzidia. Também se usam noutras vias de administração
(ocular, rectal, vaginal, etc)..

Pastas - Têm a consistência de pó bastante molhado (por ex., "pasta de dentes"), já que
resultam da incorporação de pó em grande percentagem. Destinam-se a afecções
"secas", não exsudativas, como os eczemas crónicos. Têm uma acção abrasiva.

Geles - Têm uma consistência do tipo da gelatina (aparência "trémula"). São


constituídos por polímeros. Espalham-se perfeitamente pela pele e ajudam o fármaco a
penetrar (os fármacos em gel quando absorvidos, são-no rapidamente; nos cremes e nas
pomadas são-nos de modo mais lento porque o óleo/gordura constituem um depósito a
partir do qual o fármaco se vai libertando com maior dificuldade para penetrar na pele).
Todavia, há geles para outras vias de administração (oral, bucal, ocular, nasal, rectal,
vaginal, etc.).

Os unguentos são formas farmacêuticas semi-sólidas que contêm resinas (por ex.,
bálsamo do Canadá).

Nos esparadrapos o medicamento está apoiado num suporte, que pode ser tela, gaze,
pelica, papel (por ex., "emplastro Leão").
Os emplastros são formas que amolecem à temperatura corporal. Quando essa forma é
constituida por farinhas ou polpas chamam-se cataplasmas; se fôr de farinha de
mostarda designar-se-á por sinapismo.
Formas farmacêuticas gasosas.
Os gases precisam de aparelhos apropriados para serem administrados.
Destinam-se quase sempre à via respiratória. Os aerossóis e os sprays não são formas
gasosas porque são suspensões de micropartículas num gas (aerossóis) ou a mistura de
dois líquidos e do vapor de um deles (sprays). Também as nebulizações são dispersões
de gotas para aplicação na via respiratória e as errinas são gotas para aplicação no
ouvido externo.

As formas farmacêuticas estão intimamente associadas às vias de administração,


condicionando-se mutuamente. Na próxima secção iremos estudar os locais do
organismo onde podemos aplicar os medicamentos.

VIAS DE ADMINISTRAÇÃO DOS MEDICAMENTOS.

Para que um fármaco actue é necessário que atinja o local de acção e, para isso,
terá de ser introduzido no organismo ou aplicado superficialmente. À porta de entrada
no organismo, ou local onde se aplica o medicamento, chamamos via de administração.
As vias de administração são escolhidas em função da rapidez, intensidade e
duração da resposta pretendida, bem como em função do efeito tópico, regional ou
sistémico a alcançar. As formas farmacêuticas também determinam a utilização de uma
determinada via, mas é necessário ter em linha de conta que as formas farmacêuticas já
são feitas tendo em atenção o tipo de efeito pretendido.
Podem-se classificar as vias de administração de medicamentos do seguinte
modo:
A - INDIRECTAS

1 - ATRAVÉS DA PELE Via percutânea


Via auricular
2 - ATRAVÉS DE MUCOSAS
Digestiva Via bucal
Via perlingual
Via oral (gastrointestinal)
Via rectal

Respiratória Via rinofaríngea (nasal)


Via traqueobrônquica
Via alveolar ou pulmonar

Outras Via ocular ou conjuntival


Via genitourinária .
via uretral
via vaginal

B - DIRECTAS

Via subcutânea*
Via intramuscular*
Via intravenosa*
Via intra-arterial
Via intracardíaca
Via intrarraquídea
Via intramedular (óssea)
Via intra-articular
Via intraperitoneal
Via intrapleural
* As mais usadas

VIAS INDIRECTAS
A sua utilização não implica nenhum traumatismo ou "picada". O fármaco é
absorvido através da pele ou das mucosas, ou aplicado nestas estruturas.

Via percutânea - A pele é constituída pela epiderme e a derme. A epiderme possui


várias camadas de células (córnea, estratos lúcido, granuloso, espinhoso e basal), além
de ter uma camada de gordura na sua superfície, o que dificulta a passagem de
substâncias (a córnea é o factor mais limitante). A derme, pelo contrário, possui
bastantes capilares. Um fármaco para penetrar através da pele tem de ser lipossolúvel e
possuir ainda um veículo ou excipiente adequado (há fármacos que penetram mal mas
adicionados a determinados excipientes já ultrapassam aquelas barreiras). Todavia, é
necessário ter em atenção que uma pele lesada, que perdeu algumas das suas camadas,
como num queimado, já pode deixar passar fármacos.
Nesta via de administração aplicam-se fármacos para fins tópicos e, menos
vezes, para fins sistémicos. Algumas vezes, porém, fármacos que não se destinam a ser
absorvidos, são-no, podendo provocar efeitos adversos.
Já dissemos que juntando determinados veículos, como o dimetilsulfóxido ou o
propilenoglicol, podemos aumentar o poder de penetração do fármaco, mas também
existem determinadas manobras mecânicas que o podem fazer: fricções intensas e o
chamado penso oclusivo (aplicação de um material impermeável - como plástico - sobre
a zona de aplicação do fármaco); estas duas manobras estão presentes quando se coloca
o medicamento em determinadas zonas do organismo como nas axilas, pregas cutâneas,
etc.
As formas farmacêuticas que se aplicam nesta via são:
- Semi-sólidas (cremes, pomadas, geles ou geleias, pastas, unguentos, emplastros ...)
- Líquidas (soluções, emulsões, suspensões)
- Algumas sólidas, como o pó (por exemplo, talco) e as esponjas.
Algumas formas líquidas e sólidas podem ainda ser usadas na forma de
aerossóis (dispersões finas de um líquido ou sólido num gás que se aplica na forma de
"nevoeiro") ou de "sprays" (sistema a 3 fases: dois líquidos não miscíveis ou
emulsionáveis e um vapor, normalmente de um dos líquidos).
A via cutânea oferece vantagens, como a possibilidade de acção directa sobre
superfícies externas e, por vezes, extensas, e grande simplicidade técnica, mas tem
também desvantagens, como uma penetração pobre, a maior capacidade alergizante dos
fármacos quando aplicados nesta via e a possibilidade de efeitos tóxicos após absorção;
a irritação da pele é outra possibilidade.

Via auricular - Destina-se à aplicação no pavilhão auricular e/ou no canal auditivo


externo de solutos previamente aquecidos até à temperatura corporal, ou próximo dela,
ou de formas semi-sólidas. Pretende-se, geralmente, um efeito calmante, antisséptico ou
de amolecimento do cerúmen.

Via bucal - O medicamento é aplicado directamente na boca, para aí ter a sua acção.
Não deve ser deglutido. Pretende-se um efeito tópico. Aplicam-se antissépticos, como
as soluções de azul de metileno e de eosina, calmantes (anestésicos locais nas gengivas),
correctores de mau hálito (ex., pastilhas com mentol).

Via sublingual - O medicamento, geralmente na forma de comprimidos sublinguais,


aplica-se sob a língua, de modo a contactar com o pavimento da boca e a face inferior
da língua. É uma mucosa bastante fina, húmida e vascularizada, o que significa que o
fármaco é rapidamente absorvido. Por outro lado, evita na primeira passagem a acção
metabolizadora do fígado, já que vai à veia cava superior e depois ao coração. É uma
via usada em situações de urgência para medicamentos potentes - como nitroglicerina
para a angina de peito. Se o que foi dito constitue vantagens, o facto de só se poderem
administrar alguns medicamentos - potentes - e o seu sabor desagradável constituem
desvantagens.

Via oral - É a via mais usada. Os medicamentos destinam-se à mucosa gastrointestinal.


Oferece uma administração cómoda, feita pelo próprio doente, sem necessidade de
cuidados especiais de antissepsia. Usa-se para fins tópicos (por exemplo, os antiácidos
para neutralizar o ácido clorídrico no lúmen gástrico) e, principalmente, para fins
sistémicos. Neste último caso os medicamentos são absorvidos e pelo sistema venoso
porta chegam ao fígado onde grande parte é metabolizada em maior ou menor grau,
consoante o fármaco e o estado do fígado: efeito de primeira passagem. De notar que,
apesar desta designação se aplicar sobretudo à metabolização hepática após a absorção,
de um modo lato deve-se entendê-la como referindo a metabolização por um órgão logo
após a absorção do fármaco (por exemplo, metabolização pela pele e tecido celular
subcutâneo de certos fármacos após a sua aplicação cutânea). De referir ainda que
alguns fármacos começam a ser metabolizados na parede gastrointestinal, o que também
é efeito de primeira passagem.
Os medicamentos que lesem a mucosa gástrica devem ser ingeridos no meio ou
no fim das refeições - de um modo geral, a absorção será mais retardada e o pico (ou
Cmax) atingido menor, mas a quantidade absorvida não sofre alteração.
O intestino é o local apropriado para a absorção de alimentos e, por isso,
também de medicamentos. Tem mecanismos próprios de absorção - transporte activo,
facilitado, difusão simples, osmose e pinocitose - uma enorme superfície,
vascularização, motilidade e secreções apropriadas (que também podem ser uma
desvantagem ao degradarem o medicamento).
A via oral (ou per os: p.o.) oferece vantagens (possibilidade de administração
pelo próprio doente; não é necessária antissepsia; a absorção é mais ou menos segura)
mas também tem desvantagens (degradação do fármaco (fármacos de natureza
proteica); efeito de primeira passagem; irritação (por vezes) gástrica e/ou intestinal; não
absorção de alguns fármacos; impossibilidade do seu uso quando existem vómitos, má-
absorção, perda de consistência, recusa do doente ou dificuldades na deglutição).
As formas farmacêuticas que se podem usar são as sólidas (pó, granulados,
comprimidos, drageias, pílulas, cápsulas), as líquidas (solutos, suspensões e emulsões,
que podem ter a forma de gotas, xaropes, poções, tinturas, ampolas bebíveis, cápsulas -
com líquido!) e as semi-sólidas, como as geleias ou geles. As formas líquidas podem
ainda ser administradas às colheres: de sopa (volume = 15 ml), de sobremesa (volume =
10 ml), de chá (volume = 5 ml), de café (volume = 2,5 ml).

Via rectal - Os fármacos são administrados no recto, através do ânus, de modo a


atingirem a sua mucosa. Por vezes pretende-se apenas atingir a região anal para um
efeito tópico ou regional. Pode-se pretender um efeito tópico - anestésico local,
calmante, adstringente, antisséptico, laxante - ou sistémico - analgésicos antipiréticos
e/ou anti-inflamatórios, anticonvulsivantes, etc. Administram-se supositórios, clisteres
ou enemas (com soluções, suspensões, emulsões ou geleias), cremes, geles, pomadas
(anti-hemorroidárias, por exemplo). As formas líquidas podem ainda ser administradas
doutros modos: "banhos de assento", com cânulas ou outros aplicadores. As formas
líquidas devem ser aquecidas à temperatura corporal, principalmente se são de grande
volume.
São vantagens da via rectal:
- Absorção mais rápida que por via oral.
- Parte significativa do fármaco escapa à primeira acção metabolizadora do fígado
(evitamento parcial do efeito de primeira passagem).
- Facilidade de administração (evitando muitas vezes a recusa de alguns doentes à
utilização da via oral: crianças, por exemplo).
- Evita a irritação gástrica por alguns fármacos ou a acção degradante das secreções
gastrointestinais sobre fármacos.
- Evita o sabor e cheiro desagradáveis de alguns medicamentos.
- Pode-se usar em doentes com vómitos ou inconscientes.
No entanto, apresenta também algumas desvantagens:
- Absorção irregular (e, por vezes, mesmo nula).
- Incomodidade para algumas pessoas.
- Possibilidade de irritação da mucosa.
- Não deve ser usada quando existe diarreia ou lesões anais.

Via nasal - Os medicamentos aplicam-se na mucosa do nariz, geralmente com fins


tópicos: gotas de vasoconstritores na constipação, por exemplo. Existem, porém, alguns
medicamentos e drogas que se usam com fins sistémicos: "spray" de hormonas para
descongestão mamária nas mulheres que amamentam ou pó de cocaína (uso ilícito),
respectivamente. É necessário ter em conta que os fármacos que se aplicam topicamente
são absorvidos em maior ou menor quantidade e, por isso, podem provocar efeitos
laterais (para além do principal). Os medicamentos não devem ser aplicados durante
tempo excessivo nesta via - é aqui que se situa o sentido do cheiro e o epitélio é
adaptado com pêlos, de modo a filtrar e aquecer o ar que se respira - porque poderão
causar atrofia da mucosa (rinite atrófica). Aplicam-se pós, cremes, pomadas, geles,
sprays ou aerossóis, solutos e suspensões (quando se aplicam em dispersões de gotas
com invólucros plásticos chamam-se nebulizações) e emulsões.

Via traqueobrônquica - Os medicamentos têm de ser constituidos por partículas de


dimensões muito pequenas (entre 3 e 20 m) para aí chegarem. As de maiores dimensões
depositam-se na boca, orofaringe ou laringe, enquanto que as de menores dimensões já
atingem os alvéolos pulmonares. Os medicamentos têm de ser aplicados com aparelhos
especiais: aerossóis, sprays e insufladores (aparelho que provoca uma dispersão muito
fina de pó, sem a ajuda de qualquer veículo). Para o uso dos aerossóis e sprays é
necessário seguir uma técnica rigorosa para se obterem resultados terapêuticos: a
embalagem deve estar uns 10 cm afastada dos lábios (excepto se já tem um tubo
extensor), com o local do "disparo" voltado para cima, e após o "disparo" é necessário
fazer ums inspiração prolongada (± 10 seg). Esta coordenação e inspiração sustida é
difícil de cumprir neste tipo de doentes e mesmo impossível nas crianças. Deste modo,
surgiram os insufladores (o pó é inalado quando se faz apenas a inspiração) e aparelhos
que "disparam" pelo acto de inspirar; também os tubos extensores servem para aumentar
a duração da inspiração do fármaco. Os fármacos aplicados nesta via destinam-se a um
efeito tópico, fundamentalmente sobre os brônquios, sendo a asma a afecção mais vezes
a tratar e, menos vezes, a bronquite crónica. Pela enorme incidência destas afecções na
nossa população, esta via é muito utilizada: se os fármacos fossem usados pela via oral
teriam muitos efeitos secundários ou seriam mal absorvidos, o que acontece muito
pouco quando se inalam (apenas uma percentagem muito pequena é absorvida).

Via alveolar (ou pulmonar) - O epitélio alveolar é extenso, muito fino e está em
contacto estreito com os capilares. Ou seja, desde que o fármaco atinja os pulmões pode
ser facilmente absorvido (quase instantaneamente). Usam-se gases, vapores ou
dispersões de partículas muito finas (com menos de 3 m). É uma via muito usada em
anestesia (administração de gases e vapores de anestésicos gerais) e, infelizmente, pelos
fumadores!

Via ocular ou conjuntival - As soluções aplicadas têm de ser neutras, isotónicas com as
lágrimas e isentas de microorganismos. Podem-se usar ainda soluções oleosas,
suspensões e emulsões, assim como cremes, pomadas e geles. As formas líquidas
chamam-se colírios (embora alguns autores chamem colírio a toda a forma aplicada
nesta via - os pós seriam colírios secos -, a noção que prevalece é a de designarem
apenas as formas líquidas aplicadas em gotas). Pretende-se um efeito tópico ou regional
(nesta última situação o fármaco tem de ser absorvido até aos planos internos dos
olhos), mas a mucosa conjuntival absorve fármacos que, por isso, podem manifestar
reacções adversas.

Via genitourinária - A mucosa vesical comporta-se de modo algo semelhante à pele e


os fármacos dificilmente podem ser absorvidos. Usa-se para aplicação tópica:
desinfecções e lavagens, aplicação de fármacos em dose elevada para afecções locais
(citostáticos...). Evidentemente que o fármaco tem de ser aplicado com instrumentos
especiais e na forma líquida.
As mucosas uretral e vaginal podem absorver determinados fármacos que,
apesar de se pretender um efeito tópico, podem exercer reacções sistémicas adversas.
A via uretral é pouco usada e apenas na sua parte terminal (velas - forma
farmacêutica com o formato dum lápis ou "vela" pequenos -, cremes, geles, pomadas,
formas líquidas), mas a via vaginal já tem ampla utilização para substâncias
cicatrizantes, antissépticos, antibióticos, substâncias com fins anticoncepcionais,
calmantes. Os medicamentos não devem irritar a mucosa e respeitar o ecossistema
(meio ácido da vagina, criado pela acção dos lactobacilos aí existentes). Usam-se
comprimidos ("comprimidos vaginais", administrados com aplicador), óvulos, soluções,
suspensões, emulsões, cremes, geles, pomadas e espumas vaginais). Também se podem
aplicar na via vaginal determinados dispositivos (como os pessários ou o preservativo
feminino).

VIAS DIRECTAS DE ADMINISTRAÇÃO DE MEDICAMENTOS.

Designam-se vias directas de administração de medicamentos aquelas que fazem


uso de agulhas para penetrar nos tecidos. Também se chamam vias parentéricas porque
são alternativas à via oral (com a respectiva absorção entérica de medicamentos).
A administração parenteral tem por objectivo geral a obtenção de efeitos mais
rápidos, uma absorção mais completa e ultrapassar dificuldades na utilização da via oral
(destruição do fármaco no tubo digestivo, vómitos, má-absorção, insconsciência, falta
de cooperação do indivíduo a quam se administra o medicamento). No entanto, tem
alguns inconvenientes: dor, necessidade de outra pessoa para administrar o
medicamento (nem sempre) e assepsia.
Deve-se usar material "descartável" e evitar sempre o contacto da nossa pele
com material biológico (sangue, saliva ...) doutra pessoa.
As vias directas que são utilizadas com mais frequência são as vias intra ou
endovenosa (e.v.), intramuscular (i.m.) e subcutânea (s.c.).

Via venosa, endovenosa ou intravenosa - O fármaco é introduzido na corrente


sanguínea, ou seja, há "absorção" total e instantânea.
Esta via permite obter efeitos rápidos, quase imediatos (é a via de utilização nas
urgências!), controlar rigorosamente as doses, administrar substâncias irritantes para os
tecidos sem causar dor ou irritação tecidular (no entanto, podem surgir tromboflebites) e
administrar grandes quantidades de soluções aquosas - os chamados soros laboratoriais.
Apresenta, no entanto, alguns perigos: não há possibilidade de retirar o fármaco após a
sua administração; se a injecção fôr demasiado rápida pode surgir respiração superficial,
queda da tensão arterial e paragem cardíaca; podem-se formar embolias (com soluções
oleosas, emulsões, suspensões); lesões da parede da veia (tromboflebites); possibilidade
de extravasão de um líquido irritante para os tecidos perivasculares, provocando
necrose; infecções.
Os locais utilizados para injecção intravenosa são as veias da "região do
sangradouro" (flexura do cotovelo), nomeadamente na veia mediana cefálica, as veias
do dorso das mãos ou dos pés, a veia jugular, a veia femural.
Depois da desinfecção local, aplica-se um garrote (nos sítios onde é possível) e,
após as veias se tornarem túrgidas, punciona-se a veia (primeiro pica-se a pele num
trajecto paralelo à veia e só depois é que se perfura a parede da veia). Após aspiração,
para verificar se a agulha está no lúmen da veia, retira-se o garrote e injecta-se
lentamente o medicamento (salvo raras excepções). Para tornar as veias mais salientes
às vezes é útil aplicar calor local sobre elas, ou dar pequenas palmadas sobre a região a
utilizar ou fazer movimentos de flexão/extensão dos dedos (para as veias da flexura, já
que os movimentos musculares "chamam" sangue que depois não sai devido ao garrote
- aplicado com uma tensão situada entre a tensão arterial máxima e mínima).
Na via endovenosa administram-se apenas soluções alcoólicas, hidroalcoólicas
e, principalmente, soluções aquosas. Com as duas primeiras é necessário estar atento a
eventuais reacções adversas, sobretudo pela depressão cardiovascular provocada pela
injecção rápida.

Via muscular ou intramuscular - A absorção é rápida (o medicamento facilmente


penetra nos capilares do tecido muscular) e a injecção causa menos dor que pela via
subcutânea (mas mais que pela via endovenosa).
Utilizam-se os seguintes locais de injecção: região deltoideia, face anterolateral
da coxa e quadrantes superiores e externos das nádegas (para evitar traumatizar o nervo
ciático).
Podem-se injectar soluções (aquosas, oleosas, alcoólicas), emulsões e
suspensões, em volumes que não ultrapassam os 10 ml (variáveis consoante o volume
da massa muscular). Uma boa técnica de administração aconselha: 1º - aspirar após a
picada; 2º - injectar uma pequena quantidade de líquido; 3º - aspirar novamente (a
agulha pode estar obstruída e, apesar de não surgir sangue na primeira aspiração, estar
dentro dum vaso); 4ª - injectar o medicamento.
Podem surgir alguns acidentes na utilização da via intramuscular: picada de
vasos ou nervos, infecções, irritação e necrose de tecidos, embolias (má técnica!).

Via subcutânea - O medicamento (solução aquosa, oleosa ou alcoólica, suspensão,


emulsão) é injectado debaixo da derme, ficando na vizinhança dos capilares sanguíneos
e linfáticos, que terá de atravessar para ser absorvido. É uma via mais dolorosa que a
endovenosa ou intramuscular. Apesar disso, é muito utilizada pelos diabéticos para
administrarem insulina.
A velocidade de absorção é menor que pelas outras duas vias. Há algumas
técnicas que aumentam a velocidade de absorção:
- A massagem
- O exercício físico
- A aplicação local de calor
Evidentemente que a aplicação local de frio, a adição de vaso-constrictores ou a
aplicação dum garrote (quando possível) retardam a absorção.
Os locais de injecção possíveis são a parede abdominal anterior, a região
deltoideia, a face externa da coxa, os antebraços e o quadrante superoexterno da nádega.
Os acidentes possíveis são a picada de vasos e nervos, infecções, irritação e
necrose de tecidos (as soluções deveriam ser neutras e isotónicas para não causar
irritação ou dor).
Para usar esta via deve-se fazer uma prega com a pele e picar na base da prega (a
agulha como que fica "solta" dentro da pele).

Existem ainda outras vias directas de administração de fármacos que são usados
com fins específicos, de diagnóstico ou tratamento:

Via arterial ou intra-arterial - Utiliza-se para a injecção de substâncias opacas aos


raios X, para visualizar o trajecto de artérias (arteriografias), de modo a diagnosticar
uma trombose dum vaso, por exemplo. Também se usa para a terapêutica regional
(como na administração dum vasodilatador para tratamento da isquémia dum membro -
se se administrasse por via endovenosa faria uma vasodilatação geral).

Via cardíaca ou intracardíaca - Pretende-se introduzir o medicamento directamente


no coração, injectando-o através do tórax, junto ao apêndice. É utilizada em situações
de paragem cardíaca.

Via intrarraquídea, raquídea ou intratecal - A sua utilização destina-se à


administração de substâncias que devem actuar no sistema nervoso central mas que não
atravessam a barreira hematoencefálica (ou barreira formada pelas células endoteliais
dos vasos do sistema nervoso central que ficam tão unidas que não podem ser
atravessadas pelos fármacos), ou para a injecção de anestésicos locais (raquianestesia),
ou substâncias de contraste (mielografia), ou para retirar líquido cefalorraquidiano para
análise (para confirmar a existência duma meningite, por exemplo). É uma via utilizada
em situações especiais e por pessoal especializado, já que envolve o risco de lesar o
tecido nervoso. O local mais utilizado para atingir o espaço subaracnoideo (com líquido
cefalorraquidiano) é abaixo da 3ª vértebra lombar (nos espaços entre a 3ª e a 4ª, ou, mais
frequentemente, entre a 4ª e a 5ª vértebras lombares, ou entre a 5ª lombar e o osso
sagrado).

Via óssea ou medular - Pode ser usada nas crianças (tíbia e fémur) e adultos (esterno)
como alternativa à via endovenosa. Podem administrar-se grandes volumes de soluções.
Muitas vezes é usada para fins de diagnóstico de doenças hematológicas.

Via articular ou intra-articular - É usada sobretudo em reumatologia, para


administração de corticóides (infiltrações). Pretende-se introduzir o fármaco no espaço
articular ou junto a tendões inflamados. Pelos problemas que causa (deterioração da
articulação) deve ser utilizada com fins precisos e com precaução.

Via peritoneal ou intraperitoneal - Nesta via a superfície de absorção é grande, fina e


bem irrigada, pelo que os fármacos são rapidamente absorvidos - velocidade semelhante
à da via endovenosa. Há o perigo de perfurar ansas intestinais, provocar aderências e
sindromas suboclusivos ou oclusivos, ou infecção da cavidade peritoneal (peritonite). É
usada para fazer diálise (peritoneal), para retirar líquido (de ascite) para diagnóstico,
para descomprimir um abdomen ascítico que provoca dispneia (falta de ar), para injectar
fármacos (principalmente em Farmacologia Experimental). O local utlizado para atingir
a cavidade peritoneal situa-se cerca do ponto médio duma linha que une o umbigo à
espinha ilíaca antero-superior, no lado esquerdo.

Via pleural ou intrapleural - É usada para retirar ar da cavidade pleural, de modo a


tratar o pneumotórax, ou líquido (por ex., a tuberculose da pleura num jovem provoca
um derrame pleural). Também é usada para injectar fármacos na cavidade pleural, de
modo a atingirem aí concentrações elevadas (citostáticos no mesotelioma, por
exemplo), que doutro modo seria impossível atingir.

Via intradérmica - Injecta-se o medicamento na espessura da própria pele (na derme).


Para isto "estica-se" a pele e com uma agulha fina, quase paralela à pele, pica-se esta. Se
a administração fôr bem feita, a injecção do líquido deve fazer uma pápula. Nesta via
injectam-se décimas do mL.

Após a descrição mais detalhada da absorção, incluindo o estudo das formas


farmacêuticas e das vias de administração, abordaremos as outras fases da
farmacocinética.

II - Distribuição.

Objectivos: Compreensão do significado de fármaco livre (ou não ligado) e fármaco ligado às
proteínas, semivida de distribuição e de eliminação, compartimento, VD, Cmáx ou concentração de pico,
Cmín ou concentração de vale, Tmáx, janela terapêutica, biodisponibilidade absoluta ou relativa,
bioequivalência.

Após a absorção o fármaco é distribuído pelo sangue aos tecidos. No sangue o


fármaco liga-se aos elementos físicos que aí circulam, principalmente à albumina, que
serve assim da proteína de transporte. Todavia, o fármaco ligado à albumina não actua
nem é metabolizado e eliminado. Só a fracção livre ou não ligada é que pode actuar,
ser matabolizada e eliminada. No entanto, há um equilíbrio constante entre as duas
fracções (ligada e livre) e se existe uma doença que dificulte a fracção ligada (como a
baixa da concentração de albumina no sangue (hipoalbuminémia)) ou outro fármaco que
compita para a mesma ligação à proteina de transporte, aumenta a quantidade de forma
livre, podendo aparecer sinais de toxicidade. O equilíbrio entre as duas fracções
significa que a percentagem de ligada ou livre é constante; por exemplo, a
difenilhidantoina tem uma ligação de 90% às proteinas plasmáticas de transporte, o que
para uma concentração total de 20 mg/l significa que 18 mg/l estão na forma ligada e 2
mg/l na forma livre. À medida que o fármaco vai sendo metabolizado e eliminado,
diminui a quantidade na forma livre e solta-se também fármaco da forma ligada, de
forma a manter o equilíbrio ou percentagem constante; assim, para uma concentração de
2 mg/l, 1,8 mg/l estarão na forma ligada e 0,2 mg/l na forma livre.
O fármaco vai desaparecendo progressivamente do sangue, por metabolização e
eliminação. Ao tempo que o fármaco leva para reduzir para metade a sua concentração
sanguínea chama-se semivida (t/2 ou t1/2). É uma característica fundamental dum
fármaco: quanto maior for, mais tempo permanece no organismo. Não se deve confundir
semi-vida com a duração de acção ou efeito do fármaco, que é o tempo de duração de
efeito, podendo ser de várias semi-vidas.
Um fármaco pode distribuir-se pelo sangue e por outros tecidos, atingindo neles
uma cinética uniforme - por exemplo, a mesma concentração. Ao espaço por onde o
fármaco se distribui de modo homogéneo chama-se compartimento. Se a substância
tiver dois comportamentos cinéticos diferentes em dois espaços do organismo, dizemos
que o fármaco se distribui por dois compartimentos. Às cinéticas diferentes
corresponderão diferentes compartimentos. Em cada compartimento diferente o
fármaco, por definição, tem uma cinética diferente; ou seja, em cada um tem uma semi-
vida diferente, por exemplo. Ao compartimento para onde o fármaco é absorvido, por
onde é rapidamente distribuido e de onde sai para ser metabolizado e eliminado,
chamamos compartimento central (ou compartimento 1 ou alfa); o compartimento
periférico (compartimento 2 ou beta) é representado pelos tecidos para onde o fármaco
vai a partir do sangue ou líquido intersticial, desde que neles tenha um comportamento
cinético diferente. Este último modelo a dois compartimentos representa o que se passa
com a maioria dos fármacos (Figura 1). Entre cada compartimento o fármaco passa
segundo constantes que definem a transferência desse fármaco (K12 e K21). A partir do
compartimento central o fármaco é eliminado a uma determinada velocidade, segundo a
constante Ke (ver adiante na secção Eliminação).

FIG. 1. Modelo farmacocinético a dois compartimentos (V1 = volume de


distribuição do compartimento central ou compartimento 1 ou α; V2 = volume de
distribuição do compartimento periférico ou compartimento 2 ou β).

Ka
V2
V1
K12

K21
Ke

VD = V1 + V2
O volume do compartimento (modelo mono-compartimental), que mede o
espaço por onde o fármaco se distribui de modo homogéneo, chama-se volume de
distribuição, ou VD. Num modelo a dois compartimentos o V é a soma dos volumes

de distribuição em cada compartimento (VD = V1 + V2). Um fármaco que tenha um VD

de 5 L (ou 0,07 L.Kg-1 para uma pessoa de 70 Kg) não sai do sangue, já que este é o

volume sanguíneo normal. Outro fármaco que tenha um VD de 140 L (ou 2 L.Kg-1 para
uma pessoa de 70 Kg) distribui-se muito bem por todos os tecidos, atingindo mesmo
locais de difícil acesso. De notar que neste último exemplo a pessoa tem 70 Kg de peso
e um volume de distribuição de 140 L, o que significa que estes conceitos são obtidos a
partir de raciocínios matemáticos, tendo em conta as condições em que se administra o
fármaco, o que algumas vezes não tem tradução fisiológica linear [por exemplo, o VD é
obtido dividindo a quantidade de fármaco no organismo no tempo t (Qt) pela sua
concentração sanguínea nesse tempo t (Ct) (VD=Qt/Ct)].

Quando um fármaco é absorvido para a corrente sanguínea, distribui-se e


começa a ser metabolizado e eliminado. Como a quantidade que chega inicialmente ao
sangue é maior do que a que sai do mesmo, um fármaco atinge neste período uma
concentração máxima (Cmax) ou pico de concentração (fig. 2); o tempo que demora a
atingir o Cmax após a sua administração, ou tempo de latência para o Cmax, designa-se
por Tmax (Fig. 2). Antes de nova administração de fármaco ao doente a concentração
sanguínea desse fármaco atinge o valor mais baixo (concentração de vale ou Cmín).
Este último conceito apenas é válido quando o fármaco de administra duma forma
repetida – Fig 2.

Fig. 2

Conc. Cmax
plasmática
(mg/l)

Cmín (conc. de vale)


Tmax
Tempo (h)
Administr do fárm. Nova administr. de fárm.
Com o decorrer do tempo um fármaco distribui-se no sangue de duas maneiras
distintas: numa primeira fase de modo rápido e numa segunda de modo lento (Figura 3).
A primeira corresponde à distribuição pelo compartimento central ou compartimento 1
ou alfa; a segunda correlaciona-se com o compartimento periférico ou compartimento 2
ou beta. Em cada um a semi-vida do fármaco designa-se por T/2α e T/2β,

respectivamente, e o volume de distribuição por V1 (ou VDα) e V2 (ou VDβ),

respectivamente (ver figura 1). Quando não se faz menção ao tipo de volume de
distribuição, subentende-se que é o VD total.

Conc. Fase alfa


Plasmática
(mg/l)
Fase beta

Tempo (h)

Fig. 3. Curva de concentrações plasmáticas ao longo do tempo após administração


endovenosa dum fármaco.

Ao longo do tempo a concentração sanguínea do fármaco vai diminuindo,


tornando-se necessário para manter o efeito farmacológico administrar novamente o
fármaco. Antes desta nova administração, a determinação das concentrações sanguíneas
da maioria dos fármacos, quando estes são administrados de modo correcto, indica-nos
se a quantidade prescrita de medicamento está correcta. Para isto comparamos o nível
sanguíneo obtido com os existentes em tabelas que mostram os níveis sanguíneos que
controlam a maioria dos doentes com a afecção em causa. Por exemplo, para a
difenilhidantoína as concentrações sanguíneas situam-se entre 10 e 20 mg/L. No
entanto, é fundamental que o doente tome os medicamentos conforme o prescrito e que
a colheita de sangue seja feita correctamente. Este último aspecto é muitas vezes
negligenciado, apesar de se compreender claramente que quando se colhe o sangue
demasiado tarde, antes do doente tomar o medicamento, o nível sanguíneo será baixo, e
que quando se colhe o sangue após a tomada do medicamento o seu nível sanguíneo
será elevado. O não respeito por estes conceitos pode ter consequências sérias. Por
exemplo, um doente toma 300 mg por dia de difenilhidantoina, ao pequeno-almoço, às
8 horas da manhã. Pedido o doseamente sanguíneo, o enfermeiro colheu sangue às 11
horas, não tendo o doente tomado ainda a difenilhidantoina. Neste sangue havia uma
concentração de fármaco de 6 mg/l. Perante este resultado, e havendo ainda história de
convulsões (a difenilhidantona é um antiepiléptico), o médico aumenta a dose diária,
intoxicando então o doente. Outro exemplo com o doente anterior: o sangue também foi
colhido às 11 horas mas o doente tomou os 300 mg de fármaco às 9 horas. Como havia
um nível sanguíneo de 23 mg/l, o médico baixou a dose de difenilhidantoina, o que,
como consequência, aumentou a frequência das crises convulsivas e surgiu nistagmo.
Para um fármaco, ao intervalo entre a concentração mínima e máxima eficazes,
ou conjunto de concentrações terapêuticas que controlam a maioria dos doentes sem
reacções adversas inaceitáveis, chama-se margem terapêutica ou janela terapêutica.
Para muitos fármacos existem publicadas as suas margens terapêuticas, obtidas após
cuidados estudos de Farmacologia Clínica.
De certo modo relacionado com estes conceitos existe a biodisponibilidade
absoluta dum fármaco, que traduz a razão entre as quantidades desse fármaco
existentes no sangue após a sua absorção por uma determinada via de administração e a
quantidade de fármaco existente no sangue após a sua administração endovenosa (100
% de absorção). Deste conceito inferem-se dois factos: primeiro, têm de se realizar
colheitas de sangue ao longo do tempo para aí se dosear o fármaco em questão;
segundo, o fármaco tem de ser hidrossolúvel para se administrar por via endovenosa.
Esta última necessidade tem como consequência que para alguns fármacos não se pode
ter uma informação correcta da sua biodisponibilidade absoluta. A quantidade de
fármaco no sangue é traduzida pela área sob a curva (Area Under Curve: AUC) das
concentrações sanguíneas versus o tempo durante o qual se fizeram as colheitas de
sangue. Deste modo, a biodisponibilidade absoluta (ou "F") é a razão de AUC(após

admin. por certa via) / AUC(após admin. e.v.), o que significa também a percentagem de
absorção do fármaco (se aquela razão é multiplicada por 100) (Fig. 4).

Fig. 4. Curvas das concentrações plasmáticas versus tempo para o mesmo fármaco administrado por via oral (B) ou por via
endovenosa (A).

Biodisponibilidade absoluta = AUCA / AUCB

Conc.
sanguínea
(mg/l)
A

T (h)
Outro tipo de biodisponibilidade é a biodisponibilidade relativa ou
bioequivalência. Significa que as quantidades no sangue dum fármaco proveniente de
laboratórios diversos da indústria farmacêutica (por exemplo, duas especialidades
farmacêuticas similares), e administrado nas mesmas condições (a mesma dose, a
mesma forma farmacêutica, à mesma hora do dia...) a indivíduos com as mesmas
características, não diferem de um modo estatisticamente significativo. Este conceito
define a bioequivalência, já que existe também a equivalência farmacêutica (nas duas
especialidades farmacêuticas existe o mesmo fármaco e nas mesmas doses) e a
equivalência terapêutica (as duas especialidades farmacêuticas administradas nas
mesmas condições a grupos de doentes com as mesmas características originaram
efeitos terapêuticos estatisticamente similares). Esta última é testada através de ensaios
clínicos.
Para se dizer que duas especialidades farmacêuticas são bioequivalentes não
poderá haver diferença estatisticamente significativa entre as suas AUCs e Cmax (já
poderá haver maior variação para o Tmax). A EMEA e a FDA consideram que os
intervalos de confiança a 90% para as razões dos valores logaritmizados das AUCs e
das Cmaxs para os medicamentos de que estamos a testar a bioequivalência dever-se-ão
situar entre 80 e 125%.

III - Metabolização.

Objectivos: Saber o significado da metabolização por enzimas de fase I e/ou II, identificar as
vantagens e desvantagens dos pró-fármacos e da indução e inibição enzimáticas, definir o efeito de
primeira passagem, saber as consequências do polimorfismo genético.

A metabolização processa-se nos tecidos que possuam as enzimas necessárias


para tal - a maioria - mas é no fígado que atinge a sua maior expressão. Um indivíduo
cujo fígado está seriamente lesado metaboliza mal a maioria dos fármacos, podendo
haver uma intoxicação. Daí que nestas circunstâncias a dose a administrar deva ser
menor.
Os produtos da metabolização chamam-se metabolitos.
As reacções enzimáticas podem ser de dois tipos: de fase I ou de fase II. A
primeira transforma a molécula, através de reacções de hidrólise, oxidação, redução,
desaminação, descarboxilação, etc. A segunda junta à molécula existente outra
molécula, ou seja, conjuga-a com outra substância, e, por isso, também se chama a este
tipo de reacção enzimática reacção de conjugação; as moléculas a conjugar podem ser,
por exemplo, sulfatos, acetatos e, principalmente o ácido glucurónico. As reacções de
conjugação acontecem quase sempre no fígado e são reacções metabólicas terminais,
que tornam as moléculas hidrossolúveis. Estas transformações dos fármacos são as
mesmas que existem para as substâncias endógenas; por exemplo, a hemoglobina é
primeiro cindida nos seus componentes heme e globinas e depois o heme é

transformado na bilirrubina (enzimas de fase I) e Fe++; como esta bilirrubina é ainda


lipossolúvel é então conjugada com o ácido glucurónico, tornando-se hidrossolúvel e
eliminável pelos rins. Deste exemplo também se deduz que quase sempre acontece
primeiro a transformação da molécula e só depois a sua conjugação. Mas existem
algumas excepções, como, por exemplo, com a isoniazida. Esta é primeiro acetilada e
depois transformada (fase I).
A metabolização transforma, de um modo geral, os fármacos em compostos
hidrossolúveis, mais facilmente elimináveis, e também menos activos ou mesmo
inactivos. Porém, há alguns fármacos (poucos) que são convertidos em compostos mais
potentes. A este propósito é necessário referir a existência dos pró-fármacos que são
substâncias administradas em formas pouco activas ou mesmo inactivas e que no
organismo se transformam no fármaco activo. A vantagem do pró-fármaco é evitar a
acção adversa directa do fármaco, por exemplo sobre as mucosas (os antiinflamatórios
lesam as mucosas, o que já acontece menos se forem administrados na forma pró-
fármaco), e/ou melhorar o transporte do fármaco até ao local de acção. Também existem
compostos que só se tornam francamente tóxicos quando são activados - por exemplo,
as nitrosaminas do tabaco pelo sistema do citocromo P450.
As reacções enzimáticas de fase I são principalmente realizadas pelo sistema do
citocromo P450 (CYP). Este conjunto de enzimas tem tipos de enzimas (CYP1 a
CYP13) e cada um destes ainda se subdivide em subtipos (por exemplo, CYP3A). Cada
um destes subtipos é composto por enzimas próprias que têm um nome codificado (por
exemplo, CYP3A4). Os fármacos podem ser metabolizados por uma ou mais enzimas
deste complexo P450; se o for apenas por uma há maior possibilidade de interacções
enzimáticas com outros fármacos que estimulam ou inibam esta enzima.
Por outro lado, a velocidade de metabolização depende da quantidade de
fármaco e de enzimas: se a quantidade destas proteínas fôr baixa e a quantidade de
fármaco elevada, o número de enzimas existente no organismo está saturado com o
fármaco, sendo degradada sempre a mesma quantidade de fármaco pela unidade de
tempo (cinética de grau ou ordem 0), como acontece com o álcool etílico; se a
quantidade de enzimas fôr superior à do fármaco, quanto maior concentração de
fármaco houver, maior será a metabolização (cinética de grau 1 ou de 1ª ordem ou
linear). Existe ainda a cinética mista ou de MIchaelis-Menten, que associa primeiro a
cinética de grau 0 e depois a de grau 1. Estes conceitos compreendem-se melhor com a
representação gráfica das figuras 5 e 6.

Grau 0
Actividade
enzimática
Grau 1

Concentração de substrato

Fig. 5. Cinéticas de metabolização de grau 0 (ou de ordem 0) e grau 1 (ou de ordem 1


ou 1ª ordem ou grau).

Actividade Grau 0
enzimática

Grau 1

Concentração de substrato
Fig. 6. Cinética de metabolização mista ou de Michaelis-Menten.

O metabolismo dos fármacos é influenciado pela raça, sexo, idade e por outros
fármacos ou substâncias, que o podem actuar de dois modos. Através da indução
enzimática, que significa aumento da metabolização dos fármacos, através do aumento
da actividade enzimática e/ou, principalmente, do número de enzimas; ou através da
inibição enzimática, que significa diminuição da metabolização por inibidores das
enzimas. Um exemplo prático de indução enzimática é fornecido pela administração de
fenobarbital a uma mulher que toma fármacos anovulatórios de muito baixa dosagem: o
fenobarbital induz a metabolização dos esteróides do anovulatório, podendo a mulher
engravidar. Como exemplo da inibição enzimática temos o metronidazol (para certas
leucorreias) que inibe a metabolização do etanol, podendo o doente nestas
circunstâncias ter enjoos e vómitos pela acumulação de acetaldeido.

Nem todos os indivíduos metabolizam de igual modo os fármacos,


principalmente devido a razões genéticas. Já se referiu a capacidade de o complexo
P450 activar nitrosaminas, causando o cancro, o que varia consoante as características
genéticas dos indivíduos: polimorfismo genético. Também é bem sabido que os
japoneses têm baixa actividade da enzima acetaldeído-desidrogenase, o que faz com que
tolerem bastante mal o etanol. Outros exemplos bastante bem conhecidos de
polimorfismo genético são a variabilidade da actividade da 11-beta-hidroxiesteróide-
desidrogenase, que metaboliza esteróides, e da N-acetiltransferase (existem acetiladores
rápidos ou lentos).

Relacionado com a metabolização, existe o chamado efeito de primeira


passagem. É a metabolização dum fármaco por um órgão logo após a sua absorção.
Geralmente é referido à metabolização pelo fígado dum fármaco absorvido através da
mucosa gastrointestinal. Pode ser muito ou pouco importante, dependendo do fármaco e
das condições fisiológicas do fígado.

IV - Eliminação.
Objectivos: Entender os conceitos de filtração glomerular, secreção e reabsorção tubulares, depuração
dum fármaco, ciclo enterohepático; compreender a relação do envelhecimento com a diminuição da
depuração dos fármacos.

Após a metabolização o fármaco é eliminado, fundamentalmente pelos rins. No


entanto, uma parte significativa do fármaco também pode ser eliminada pelos rins na
sua forma inalterada. A quantidade de fármaco ou metabolitos eliminados depende do
tipo de fármaco: por exemplo, fármacos hidrossolúveis e não metabolizados eliminam-
se pelos rins na sua forma inalterada.
Por qualquer via de eliminação os fármacos utilizam os mecanismos de
transporte já referidos a propósito da absorção.
Nos rins o principal processo de excreção é por filtração glomerular, embora
alguns fármacos também o sejam por secreção tubular (através dos túbulos renais).
Os vasos que conduzem o sangue aos rins, após se tornarem capilares,
"enovelam-se" e formam "aglomerados" ou glomérulos rodeados por uma coifa. Estes
capilares têm poros por onde o sangue é filtrado para a coifa ou cápsula de Bowman -
perto de 200 L/dia ! Desta cápsula o ultrafiltrado é levado por um sistema de túbulos -
túbulo contornado proximal, ansa de Henle, túbulo contornado distal, túbulo e tubo
colectores, cálice, bacinete - até aos ureteres. Todavia, terá de haver a reabsorção da
maioria da água, de sais minerais, de aminoácidos e de glicose (senão o indivíduo
morria em poucas horas), o que acontece principalmente nos túbulos contornados
proximais. Também os fármacos são ultrafiltrados e alguns reabsorvidos. Outros são
excretados do sangue para os túbulos, sem passar pelos glomérulos. Tanto a reabsorção
como a excreção tubulares processam-se fundamentalmente através de "carriers" (ou
transportadores), possuindo as características deste tipo de transporte.
Como já foi referido, no processo de filtração glomerular o fármaco chega no
sangue, que tem uma determinada pressão, e é ultrafiltrado como acontece com os
constituintes de baixo peso molecular do sangue; uma vez no lúmen dos túbulos do
nefrónio, o fármaco ou metabolito pode ou não ser reabsorvido (reabsorção tubular), o
que depende da existência de transportadores apropriados na parede dos túbulos e de
gradientes de concentração apropriados para esse transporte. Se um fármaco fôr filtrado
e uma parte significativa reabsorvida, pode-se aumentar a sua eliminação inibindo essa
reabsorção tubular. Também o processo de secreção tubular precisa de transportadores
ou enzimas para o fármaco ou metabolito. Se se inibir estas proteinas, o fármaco é
eliminado menos, como acontece com a penicilina cuja eliminação pelos túbulos é
inibida pelo probenecide. Destes factos deduz-se que a maioria dos fármacos são
eliminados por filtração glomerular.
O volume de sangue depurado dum fármaco ou metabolito durante a unidade de
tempo indica-nos a depuração ou "clearance" desse fármaco. Por exemplo, se a

depuração renal para um fármaco é de 50 mL.min-1, num minuto 50 mL do sangue que


passa nos rins são "limpos" desse fármaco.
Também existem outras vias para eliminar fármacos, dependendo das
propriedades fisicoquímicas dos mesmos: a via biliar (pelo fígado e via biliar
consequente - é a segunda via mais importante e que não exige que o fármaco ou
metabolito seja hidrossolúvel), pelas lágrimas (via ocular; como acontece com os
brometos e iodetos; a este propósito lembro que há uma produção contínua de secreções
lacrimais, de modo a manterem a córnea húmida), pela pele (via cutânea - pelo suor:
com insecticidas, por exemplo; pelos pêlos e pela descamação da epiderme: como com
o arsénio, que, inclusivamente, é também eliminado pelas unhas), pelas fezes (via
gastrointestinal; para alguns antibióticos), pela respiração (via respiratória: gases e
vapores; lembrem-se do hálito a aguardente!). Esta última via de eliminação é bastante
rápida: após a interrupção da administração dum gás anestésico geral a eliminação
inicia-se imediatamente, acordando o doente logo ao fim de alguns minutos.
A propósito da eliminação pela via biliar, é necessário compreender o ciclo
entero-hepático: alguns fármacos/ metabolitos são eliminados da via biliar para o
lúmen do duodeno e como continuam a ser lipossolúveis (ou desde que sejam
hidrossolúveis tenham uma proteina própria para o transporte, o que acontece
raramente) são novamente reabsorvidos, aumentando o tempo de permanência no
organismo.
Se o doente tem uma insuficiência renal e o medicamento é eliminado pelos rins,
pode acontecer uma grave intoxicação - é o processo mais frequente de intoxicação
iatrogénica (pelo medicamento) na prática clínica! A este propósito é necessário chamar
a atenção para o facto do funcionamento renal ser normalmente extrapolado a partir dos
valores de creatinina sérica, que provém da creatina muscular. Se o indivíduo tiver
poucas massas musculares, o valor da creatininémia pode ser baixo e, no entanto, pode
haver uma depuração renal dessa creatinina bastante baixa. Como este facto traduz um
mau funcionamento renal, os fármacos também serão mal eliminados por esta via. Esta
é uma situação frequente no doente idoso: um indivíduo de 80 anos tem, em média,
metade dos valores da depuração de creatinina dum adulto jovem, apesar do sedimento
da sumária de urinas ser aparentemente normal, o que obriga a reduzir a posologia neste
grupo de doentes.

Questões para estudo: - Como pode um fármaco atravessar a barreira hematoencefálica?


- As proteínas podem ser transportadas através das membranas?
- Duração de acção e semivida são sinónimos?
- Como se pode evitar o efeito de primeira passagem?
- Quais são os parâmetros a ter em conta para se avaliar a bioequivalência entre dois
medicamentos?
- Numa situação de hipoalbuminémia o que poderá acontecer a um fármaco com forte ligação à
albumina?
- Um fármaco pode só ser metabolizado por uma cinética de grau 0?
- Qual é o significado do polimorfismo genético? Dê dois exemplos.
- Quais são as vantagens e as desvantagens da indução enzimática?
- Como podemos interferir na eliminação renal dum fármaco?
- Qual é a via de eliminação de um fármaco lipossolúvel?
CAPÍTULO 3 - FARMACODINAMIA.

Objectivos: 1. Compreender os mecanismos gerais de acção dos fármacos a partir dos conceitos
aprendidos em Fisiologia. 2. Entender os locais onde os fármacos podem actuar, extrapolando as acções e
efeitos que daí podem advir. 3. Compreender o significado de afinidade e eficácia, caracterizando os
parâmetros utilizados para a sua quantificação. 4. Diferenciar um neurotransmissor dum
neuromodulador; desenvolver o conceito de autacóide.

A Farmacodinamia estuda os mecanismos de acção e os efeitos dos fármacos.

Mecanismos gerais das acções dos fármacos.


Os fármacos podem ter uma acção de substituição duma substância endógena,
como acontece com as hormonas tiroideias prescritas a um doente após se retirar
cirurgicamente a glândula tiroideia (no caso de neoplasia da glândula, por exemplo), ou
com o cortisol (ou um fármaco com o mesmo perfil), após tuberculose das glândulas
suprarrenais ...
Os fármacos podem ainda excitar ou inibir funções fisiológicas ou naturais do
hospedeiro ou infectantes (por exemplo, inibição da excitação cerebral pelos fármacos
antiepilépticos ou inibição da multiplicação e crescimento bacteriano pelos
antibióticos). Outro exemplo é fornecido pela possibilidade de influenciar a inactivação
das substâncias naturais ou endógenas (por ex., inibidores da metabolização dos
neurotransmissores).
Alguns fármacos podem servir ainda para prevenir doenças através do
fornecimento de substâncias que farão falta ao organismo em situações de maior
consumo. Por exemplo, na gravidez e na adolescência há maior necessidade de ferro,
podendo sobrevir uma anemia. O fornecimento deste metal em baixas doses pode
prevenir esta doença.
De qualquer modo, os fármacos exercem a maioria destas acções através da
estimulação, modulação ou inibição de receptores.
Conceito de receptor.

Os fármacos podem actuar de modo específico - sobre receptores - ou


inespecífico - modificando directamente as propriedades físico-químicas das
membranas ou de outras estruturas das células.
Grande parte dos conhecimentos da farmacologia actual gira em torno do
conceito de receptor. Procuram-se obter fármacos cada vez mais específicos, potentes,
com o menor número possível de efeitos secundários.
O que é então um receptor? É uma proteína (ou complexo proteico) contido na
bicamada lipídica das membranas biológicas, ou no citoplasma ou núcleo das células, e
que apenas reconhece plenamente uma determinada substância produzida pelo
organismo (endógena) ("a sua substância ou ligando").
Após a estimulação dum receptor, activa-se uma cascata de proteínas, associadas
ao receptor, de modo a desencadear-se um efeito. Estas proteínas são chamadas de
proteínas transductoras ou transductores, que estão associadas a outras proteínas ou
efectores (como, por exemplo, enzimas) que podem sintetizar um segundo mensageiro.
O receptor pode ainda estar associado a canais iónicos ou no núcleo aumentar a
transcrição do ADN. Conforme a substância que reconhecem especificamente, e
também segundo a ordem de descoberta, os receptores são "baptizados" e
universalmente reconhecidos. Por exemplo, para a histamina há 3 tipos de receptores a
que chamamos receptores H1, H2 e H3 da histamina.

Os receptores são proteinas com uma estrutura primária representada pela cadeia
de aminoácidos, que atravessa várias vezes a membrana. Por exemplo, o receptor ligado
à proteína G (transductor) atravessa 7 vezes a membrana celular (é um receptor com 7
domínios transmembranares). Para além das ligações peptídicas, os aminoácidos
estabelecem ligações entre alguns deles (por exemplo, ligações S-S ou do tipo
hidrogéneo) que determinam uma estrutura secundária, formando locais de ligação
específica (por exemplo, podem formar uma "bolsa" onde se liga a substância
endógena).

Os receptores podem estar associados a cinco tipos de mecanismos


transductores/efectores:
1. Num desses mecanismos, o receptor está associado a um complexo proteico
de 3 subunidades (alfa, beta e gama), chamado de proteina G (liga GTP), cuja dinâmica
estimula ou inibe (Gs ou Gi) uma unidade catalítica (uma enzima), que, por sua vez,
produz uma ou mais substâncias (segundos mensageiros) que se difundem na célula e
activam (e/ou inibem) diversos mecanismos. Um exemplo deste mecanismo é
representado pelo receptor adrenérgico beta (Figura 7) que, uma vez estimulado, activa
o complexo da proteína G que, por sua vez, activa a adenilciclase que produz AMPc (2º
mensageiro). Outro exemplo é representado pela ligação do complexo da proteína G à
fosfolipase C que a partir do PIP2 forma IP3 (trifosfato de inositol) e DAG
(diacilglicerol), que são os segundos mensageiros. O segundo mensageiro pode também
difundir na célula e activar ou inibir canais iónicos.
2. Um segundo mecanismo transductor/efector é representado pela associação
directa do receptor a um canal iónico, que pode ser estimulado ou inibido. Um exemplo
deste tipo surge quando o ácido gama-aminobutírico (GABA) estimula o receptor

GABA-A e abre um canal de Cl-. Outro exemplo é representado pelo glutamato que

pode estimular o receptor NMDA e activar um canal de Ca++.


3. Um terceiro mecanismo transductor/efector é representado pelo receptor que
também possui actividade enzimática. Por exemplo, o receptor da insulina é estimulado
pela insulina (no lado extracelular) e pela sua capacidade de tirosina-cinase (no lado
interno) fosforila os resíduos de tirosina nas proteínas intracelulares. Este tipo de
receptor é bastante utilizado por factores de crescimento.
4. Um quarto tipo é exemplificado pelos esteróides (como as hormonas sexuais -
testosterona, estradiol, progesterona -, o cortisol ou a aldosterona), que facilmente
atravessam a membrana celular (são lipossolúveis) e "ligam-se" ao seu receptor
citoplasmático. O complexo receptor/esteróide vai até ao núcleo onde por transcrição do
ADN aumenta a síntese de ARNm que, uma vez no citoplasma, induz a síntese de
proteínas (enzimas, transportadores, etc.).
5. Finalmente, o quinto tipo de mecanismo (no fundo uma variante do anterior) é
representado pela ligação da substância, como a triiodotironina (T3), a um receptor no
núcleo, induzindo a transcrição.

As proteínas dos receptores podem ter pequenas variações e, apesar de todos


identificarem a "sua substância" (o mesmo neurotransmissor, neuromodulador ou
hormona), reconhecem especificamente fármacos diferentes. Ou seja, existem tipos e
subtipos de receptores. Por exemplo, os receptores para a noradrenalina (NA) podem
ser do tipo alfa ou beta, havendo nestes os subtipos alfa1 e alfa2 (que reconhecem

especificamente a prazosina e a ioimbina, respectivamente), e os subtipos beta1 (para a

dobutamina), beta2 (para o salbutamol) e beta3. Como estes subtipos têm uma
distribuição heterogénea pelos tecidos (ou seja, predominam num determinado tecido),
consegue-se em farmacologia actuar com alguma selectividade num determinado órgão,
reforçando o efeito principal e evitando a maioria de possíveis efeitos secundários,
desencadeados noutros tecidos ou órgãos.

Os fármacos têm estruturas químicas semelhantes às substâncias endógenas


e, por isso, também são reconhecidos selectivamente pelos receptores. São como chaves
(fármacos) que servem apenas para uma fechadura (receptores). Todavia, alguns
fármacos ligam-se ao receptor, activam-no e desencadeiam a cascata de acontecimentos
que leva à obtenção dum efeito (são os fármacos agonistas ou simplesmente agonistas) e
outros fármacos ligam-se aos receptores mas não desencadeiam nenhum efeito (são os
fármacos antagonistas ou simplesmente antagonistas). Estes últimos impedem ainda que
a substância endógena actue, já que bloqueiam o receptor. Diz-se então que um
agonista tem afinidade e eficácia, enquanto que um antagonista tem afinidade mas
não tem eficácia. A afinidade dum antagonista para o seu receptor é geralmente maior
do que a dum agonista, o que significa que geralmente são necessárias menores doses de
antagonistas. A eficácia ou actividade intrínseca também pode ser medida em
percentagem do efeito máximo. No que respeita aos agonistas parciais, têm afinidade
para o receptor mas menor eficácia ou actividade intrínseca (<100%) que a dos
agonistas totais.
A afinidade exprime-se através de determinados valores, próprios de cada fármaco: a
dos agonistas é a constante KA ou pD2; a dos antagonistas são as constantes KB ou

pA2. Estes valores são obtidos através de metodologia própria, funcional (fisiológica ou
farmacológica). A afinidade também pode ser determinada em estudos com fármacos

marcados com 3H ou 125I ou 14C (radioligandos), sendo expressa em valores de CI50

(ou IC50) (concentração inibitória média), KD ou Ki [o logaritmo negativo destes


valores será o valor de pKi (por exemplo, se o valor de Ki for 1 nM (ou 10-9 M) o valor
de pKi será de 9,0)]. Nestes estudos com radioligandos apenas se estuda a afinidade e,
por vezes, o número máximo de receptores por peso de tecido (Bmax) (realizando
curvas de saturação com análise matemática própria – como, por exemplo, através da
análise de Scatchard).
Para se obter o efeito máximo geralmente um agonista não precisa de ocupar ou
estimular todos os receptores mas apenas uma parte desses receptores. Isto é, existe uma
reserva de receptores que não é normalmente utilizada. Só quando a doença está algo
avançada, com destruição da reserva de receptores, é que surge diminuição do efeito.

Alguns valores de pD2, pA2, KA e KB.


_____________________________________________________________________
fármaco estrutura pD2 KA pA2 KB
--------------------------------------------------------------------------------------------------------
prazosina aorta de rato - - 8,52 3 nM
noradrenalina aorta de rato 6,07 0,9 µM - -
--------------------------------------------------------------------------------------------------------

E como é que os fármacos mais selectivos para um receptor têm menos efeitos
secundários que os menos selectivos? Imaginemos a orciprenalina que por estimular os
receptores adrenérgicos beta1 provoca taquiarritmia e os receptores adrenérgicos beta2
broncodilatação (efeito antiasmático). Se utilizado nesta última indicação clínica, a
taquicardia será um efeito secundário; todavia, se obtivermos um fármaco selectivo
apenas para o receptor adrenérgico beta2 já não teremos tal inconveniente. Foi o que
aconteceu com o salbutamol (só quando administrado em determinadas condições
porque a selectividade deixa de existir quando o fármaco é administrado em doses
elevadas!).
Alguns fármacos actuam não sobre receptores mas sobre outras estruturas
celulares, de modo não específico, ou seja, qualquer célula está sujeita à sua acção. Um
exemplo é o álcool etílico que desorganiza os lípidos das membranas celulares. São
fármacos com muitas acções e efeitos (o álcool etílico provoca alterações do estômago,
do pâncreas, do fígado, dos rins, do cérebro, etc). Geralmente têm pouca utilidade
farmacológica, já que evidenciam grande quantidade de reacções adversas. Só serão
utilizáveis desde que não se disponha de fármacos mais selectivos. No entanto, é
necessário ressalvar que muitas vezes caracterizou-se um fármaco como não selectivo
simplesmente porque não se conhecia o sistema de receptores em que actuava. Um
exemplo é fornecido pelos barbitúricos que há bastantes anos julgava-se que actuavam
de modo não específico e que hoje sabemos que actuam sobre locais próprios
associados ao receptor GABA-A do GABA.

Substâncias endógenas reconhecidas pelos receptores.

Abordemos agora algumas substâncias que são reconhecidas selectivamente pelo


seu receptor.

a) Os neurotransmissores são substâncias químicas fabricadas nas células nervosas, aí


armazenadas e libertadas por acção de determinados estímulos. Uma vez libertados vão
actuar sobre receptores de outras células e da própria célula [neste caso inibem a
libertação de mais neurotransmissor (retrocontrolo negativo) ou aumentam essa
libertação (retrocontrolo positivo)]. Estas substâncias actuam no local onde são
libertadas. Relacionados com os neurotransmissores, existem os neuromoduladores,
que são substâncias que ajudam a controlar a produção, a libertação, a inactivação ou a
acção dos neurotransmissores, ou seja, têm uma acção contingente. Mais à frente, na
introdução ao capítulo dos fármacos que actuam no sistema nervoso central,
desenvolver-se-ão estes conceitos.

b) As hormonas são também substâncias endógenas mas que exercem o seu efeito
sobre estruturas distantes do local onde são produzidas. São obrigatoriamente
transportadas pelo sangue.

c) Os autacóides são substâncias produzidas numa célula e que exercem o seu efeito na
própria célula (secreção autócrina) ou em células vizinhas (secreção parácrina). São
"hormonas locais", como as prostaglandinas. De certo modo aparentadas com estas
substâncias existem ainda as citocinas (ou citoquinas), que são factores de crescimento,
inibição ou modulação produzidos por células e que se destinam a actuar em receptores
de certas linhas celulares. São substâncias peptídicas produzidas por células para
actuarem perto dessas células ou em ambientes que têm repercussão sobre essas células.
Como exemplo de citocinas temos as interleucinas (IL-1, IL-2, IL-6, IL-13, etc), os
factores de crescimento das colónias de granulócitos e /ou monócitos (G-CSF, M-CSF,
GM-CSF), os factores de necrose de tumores (TNFα), os interferões (interferão α, β ou
γ), os factores de crescimento dos nervos (NGF), etc.
De notar que existem autacóides que são neurotransmissores ou
neuromoduladores. Autacóides é um conceito que se aplica a substâncias produzidas
localmente para um efeito local e que foi desenvolvido para substâncias que não
estariam bem caracterizadas. É um conceito que continua confuso.

REACÇÕES QUALITATIVAS E QUANTITATIVAS A FÁRMACOS.


INTERACÇÕES ENTRE FÁRMACOS. “COMPLIANCE”. CUIDADOS GERAIS
NA ADMINISTRAÇÃO DE FÁRMACOS. INFLUÊNCIA DOS FÁRMACOS NAS
ANÁLISES DE LABORATÓRIO. FARMACOVIGILÂNCIA. MEDICINA
BASEADA NA EVIDÊNCIA. FARMACOECONOMIA.

Objectivos: 1. Caracterizar as reacções qualitativas e quantitativas a fármacos, bem como as


interacções entre fármacos. 2. Avaliar a extensão da não adesão do doente ao tratamento. 3. Compreender
o sistema de farmacovigilância, de modo a ser interveniente activo. 4. Caracterizar os modos possíveis de
os fármacos poderem alterar os valores das análises do laboratório. 5. Conceito e desenvolvimento da
Medicina Baseada na Evidência – aplicações práticas. 6. Avaliação dos custos dum medicamento.

REACÇÕES QUALITATIVAS E QUANTITATIVAS A FÁRMACOS

Doses crescentes de fármacos provocam efeitos crescentes até determinado


ponto (curva dose-resposta), a partir do qual não haverá mais efeitos terapêuticos, mas
apenas efeitos tóxicos (ou seja, surgem efeitos por sobredosagem ou "overdose"). O
conjunto das doses terapêuticas, ou o intervalo entre a dose mínima eficaz e a dose
máxima eficaz, chama-se margem terapêutica ou janela terapêutica. A margem
terapêutica tem uma relação benefício/ risco aceitável para, pelo menos, 90% da
população tratada com esse medicamento. O efeito que corresponde à dose mínima
eficaz é o limiar terapêutico. Para um determinado conjunto de doses há geralmente
proporcionalidade directa com o efeito provocado:
% do
efeito
máximo

log Dose

Fig. 10. Curva dose – efeito para um fármaco.

Por outro lado, um fármaco vai sendo eliminado do organismo. Se o


administrarmos a intervalos curtos, antes de ser completamente eliminado, vai-se
depositando ou acumulando no organismo, conduzindo na maioria das vezes a reacções
adversas. Todavia, para que surja um terapêutico pleno é necessário que o fármaco
atinja concentrações suficientes no sangue e nos tecidos (concentração de "patamar" ou
de equilíbrio ou de "steady-state"), o que acontece por acumulação ao fim de quatro a
cinco semi-vidas, desde que o fármaco seja administrado a intervalos iguais às semi-
vidas (entende-se facilmente este conceito se nos lembrarmos que, após administração
endovenosa, ao fim de uma semivida fica no organismo metade da quantidade
administrada; no fim do tempo correspondente a mais uma semivida fica 50% da
segunda dose administrada mais 25% da dose inicialmente administrada; ao fim de mais
uma semivida, permanece 50% da última dose administrada mais 25% da dose
anteriormente administrada e mais 12,5 % da dose inicialmente administrada... no fim
de 5 semividas (e desde que o fármaco tenha sido administrado com intervalos iguais ao
tempo de semivida) a quantidade que fica é: 50 % + 25 % + 12,5 % + 6,25 % + +3,125
% = 96,875% (de notar que já no fim de quatro semividas se atingem percentagens
acima de 90%). Terminado este período é necessário que a absorção iguale a
eliminação, de modo a não haver acumulação.

Quando se administram dois fármacos a um doente, pode haver uma interacção


entre eles e resultar um sinergismo ou um antagonismo.
Sinergismo significa que o efeito total resultante da adição de dois fármacos é
igual ou superior à soma dos efeitos de cada fármaco administrado isoladamente [efeito
total = ou > (efeito de fármaco A + efeito de fármaco B)]. Fala-se de sinergismo de
adição quando dois fármacos adicionados conjuntamente têm um efeito global que é
igual à soma dos efeitos produzidos por cada fármaco (efeito total = efeito de A + efeito
de B). No sinergismo de potenciação, o efeito total é superior à soma dos efeitos de cada
um (efeito total > efeito de A + efeito de B). Um exemplo de sinergismo de potenciação
é fornecido por um inibidor (fármaco A) da metabolização de um outro fármaco
(fármaco B); o sinergismo de adição acontece principalmente quando se juntam em
doses baixas dois fármacos que actuam sobre o mesmo receptor.
Diz-se que há antagonismo quando um fármaco diminui o efeito de outro. Pode
ser fisiológico, quando um fármaco contraria outro porque tem efeitos contrários (são
ambos agonistas), ou farmacológico, quando um dos fármacos ocupa um local ou
receptor (fármaco antagonista) e não deixa que outro (fármaco agonista) ocupe e
estimule esse receptor ou receptores em ligação com ele. O antagonismo farmacológico
pode ainda ser do tipo competitivo (aumentado a concentração do agonista desloca-se o
antagonista do receptor e começa a haver efeito farmacológico) ou do tipo não
competitivo, quando o antagonista se liga irreversivelmente ao receptor ou o antagonista
se liga a um local que alostericamente influencia o receptor onde o agonista se liga. Um
exemplo de antagonismo fisiológico é o efeito resultante da administração de um
fármaco laxante (por estimulação de receptores colinérgicos) juntamente com um
fármaco obstipante (por estimulação de receptores adrenérgicos); exemplos do segundo
tipo de antagonismo são bastante frequentes em Farmacologia e serão muitas vezes
referidos na Farmacologia Especial.
Se os dois fármacos reagem directamente entre si, diminuindo-se mutuamente os
efeitos, diz-se que há antidotismo. É uma reacção física ou química entre duas
substâncias.
Quando os dois fármacos, ou um fármaco e uma solução, reagem entre si,
destruindo-se ou provocando a formação de outras substâncias, dizemos que são
incompatíveis. Tal reacção nunca é procurada terapeuticamente, ao contrário do
antidotismo. O seu conhecimento é útil para as evitar.

Um fármaco pode revelar ainda algumas reacções qualitativas, habitualmente


englobadas nas reacções adversas.

- Acostumação ou habituação ou tolerância - Quando ao longo do tempo para se ter o


mesmo efeito são precisas doses cada vez maiores de fármaco. Um exemplo bastante
frequente em clínica é o uso das benzodiazepinas como fármacos antiepilépticos,
tranquilizantes ou hipnóticos. Ao desencadeamento duma tolerância rápida costuma
chamar-se taquifilaxia (com as anfetaminas, por exemplo).

- Dependência - Sobre a definição de dependência há alguma confusão. No entanto,


podemos defini-la coma a situação em que o indivíduo não pode passar sem o fármaco.
Pode ser:
a) orgânica ou física, quando após a suspensão da administração dum fármaco
surge um sindroma de privação ou abstinência, que nalguns casos é
suficientemente grave para provocar a morte;
b) psicológica (não há rebate orgânico após a sua suspensão), ou adicção ou vício,
quando o indivíduo sente necessidade e compulsão para o consumo da droga
(Nota: é este tipo de dependência que caracteriza uma droga);
c) psicológica e física (há forte repercussão psíquica e orgânica após a sua
suspensão.
Como foi referido, à dependência psicológica também se chama apetência ou
adicção, e existe para todas as "drogas", inclusivamente para as "drogas sociais"
como o tabaco; já a dependência física não existe para todas elas. Como exemplo
da dependência física pura temos a administração diária de hormonas tiroideias para
manter um indivíduo vivo após extracção cirúrgica da glândula tiróide; a
dependência aos opiáceos (exemplo, morfina) e ao álcool etílico é psicológica e
física. As drogas provocam sempre dependência psicológica ou adicção ou vício;
algumas poderão não causar dependência física.

- Hipersensibilidade - Quando o indivíduo reage mais do que é habitual a um


medicamento (por exemplo, os tranquilizantes nalgumas pessoas deprimem fortemente
o sistema nervoso central). Não confundir esta hipersensibilidade com a
hipersensibilidade imunológica ou alergia.

- Alergia - Quando o fármaco activa algumas células (linfócitos) contra si e induz a


formação de anticorpos. Estes anticorpos ligam-se a alguns tecidos que com nova
administração do fármaco (antigénio) ficam lesados ou libertam substâncias que
originam determinados sintomas ou sinais correlacionados com a alergia ou outras
reacções de imunidade. A penicilina pode servir de exemplo: nalguns indivíduos
provoca a formação pelos linfócitos de anticorpos (antipenicilina) que se vão depositar
nos mastócitos; com nova administração de penicilina esta irá ligar-se a esses anticorpos
e activará a libertação pelos mastócitos dos seus mediadores que provocarão
broncoconstricção, máculas ("rash"), hipotensão arterial, etc.

Como reacções imunitárias contra fármacos não existe apenas a alergia, mas
todos os quatro tipos de reacções imunológicas. Assim, e como exemplo, podem ficar
sensibilizados outros tipos de linfócitos que após novo contacto com o mesmo fármaco
reagem, provocando reacções citolíticas ou de imunidade tardia.
Só surge uma reacção de imunidade quando houver um contacto prévio com o
fármaco - é necessário sensibilizar o indivíduo! Por outro lado, a maioria dos fármacos
são moléculas muito pequenas e, por isso, incapazes de desencadear os fenómenos
imunológicos - são chamados nestas condições de haptenos. Precisam doutra molécula
maior para que em conjunto sensibilizem o indivíduo, que ficará alérgico a esse
fármaco. Esta molécula maior pode ser uma simples proteína de transporte ...

- Idiossincrasia - Define a reacção inesperada a um fármaco, e cujo mecanismo de


acção é dificilmente explicável. As reacções adversas aos medicamentos (RAMs) deste
tipo (idiossincrásicas e também as imunológicas) são classificadas como reacções
adversas do tipo B; as reacções adversas esperadas a partir do conhecimento do
mecanismo de acção do fármaco são as RAM do tipo A.

INTERACÇÕES ENTRE FÁRMACOS.

Podem ocorrer durante as fases:


1 - Farmacêutica.
2 - Farmacocinética.
3 - Farmacodinâmica.

Durante a fase farmacêutica, que inclui a preparação do medicamento para ser


administrado, há incompatibilidades físicas e/ou químicas entre fármacos e/ou soluções.
Apesar do soro fisiológico (NaCl a 0,9 %) estar indicado para dissolver quase todos os
fármacos, as penicilinas e as cefalosporinas (antibióticos) são instáveis em meio aquoso.
Um exemplo de incompatibilidade nesta fase é a difícil dissolução de difenilhidantoína
em soluto glicosado a 5% ou a precipitação em meio de pH neutro de soluções ácidas.
Durante a fase farmacocinética podem acontecer interacções a qualquer nível
do trajecto do medicamento no organismo (durante a absorção, a distribuição, a
metabolização ou a eliminação). Quanto à absorção, é sabido que os alimentos
retardam a absorção dos fármacos mas impedem ou diminuem a irritação da mucosa
gástrica por fármacos. A este propósito é necessário referir que quando um
medicamento é irritante das mucosas deve ser administrado durante ou no fim das
refeições; se o não é e há vantagens em ser rapidamente absorvido, atingindo um Tmax
mais precoce e uma Cmax maior, deve ser administrado antes das refeições. Quando um
fármaco é ingerido com ou entre as refeições a quantidade absorvida é quase sempre a
mesma - o intestino tem uma superfície de absorção suficientemente extensa para ao
longo de horas ir absorvendo o fármaco. No entanto, existem alguns fármacos cuja
quantidade total absorvida pode variar. Exemplos de interacções a nível da absorção são
representados pelo uso da metoclopramida e outros gastrocinéticos que, aumentando o
esvaziamento gástrico, aumentam a rapidez de absorção; também os antiácidos
diminuem a absorção de muitos fármacos, como as tetraciclinas, que também são
prejudicadas pela administração de sais de ferro. Durante a distribuição surge a maioria
das interacções, já que muitos fármacos competem pela ligação às proteinas de
transporte no sangue - por exemplo, os anti-inflamatórios não esteróides (salicilatos,
ibuprofeno, etc) deslocam os anticoagulantes orais, os antidiabéticos orais e alguns
fármacos anticonvulsivantes da sua ligação à albumina, aumentando a sua concentração
na forma livre ou não ligada, que é a que difunde e actua, aumentando as probabilidades
de reacções adversas. Durante a metabolização também podem acontecer algumas
interacções. A este propósito já se referiu a indução e a inibição enzimáticas; como
exemplo da primeira, é sabido que a griseofulvina, os barbitúricos, a rifampicina, a
nicotina, a carbamazepina, o álcool etílico... aumentam o catabolismo de numerosos
fármacos, incluindo o próprio (auto-indução enzimática), enquanto que as sulfamidas
inibem a pseudocolinesterase ou colinesterase plasmática que metaboliza a procaina e o
suxametónio, o metronidazol e outros imidazóis inibem a metabolização do etanol,
provocando a acumulação de acetaldeido que causa enjoos e vómitos ("efeito
dissulfiram"). Finalmente, durante a eliminação dos fármacos também podem acontecer
algumas ineracções farmacológicas - o probenecide inibe a secreção tubular renal da
penicilina G e do naproxeno...
Durante a fase farmacodinâmica pode haver sinergismo ou antagonismo. Surge
sinergismo quando se co-administra verapamil ou outros antiarrítmicos com
bloqueadores adrenérgicos beta (maior depressão das funções cardíacas), álcool etílico
com outros depressores do sistema nervoso central, como benzodiazepinas (maior
depressão do sistema nervoso central). Há antagonismo entre alguns anti-hipertensores,
como os diuréticos, e os anti-inflamatórios não esteróides, bem como entre este último
tipo de fármacos e a acção anti-concepcional do DIU (dispositivo intra-uterino).
CUIDADOS GERAIS NA ADMINISTRAÇÃO DE MEDICAMENTOS

Adesão ("compliance") do doente à terapêutica.

Para que um tratamento resulte é necessário que o doente cumpra as instruções


que lhe foram dadas, nomeadamente quanto à posologia. Diz-se que um doente não
adere à terapêutica quando não faz o número prescrito de administrações ou não
mantém os intervalos entre as mesmas, quando toma doses superiores ou inferiores às
prescritas, quando não mantém a duração do tratamento, quando falta aos controlos. É
sabido que mais de 50% dos doentes não aderem ao que lhes foi prescrito (não-adesão
ou "non-compliance"). As razões apontadas são várias, destacando-se:
- A falta de confiança no médico.
- O número elevado de administrações diárias do fármaco.
- O tipo de doença (doentes crónicos e com menos sintomatologia, como os
hipertensos).
- A existência de doenças do foro psiquiátrico, como depressão.
- O baixo nível socio-económico.
- O isolamento social de alguns doentes, principalmente os idosos.
- O surgimento de reacções adversas.
- Informação deficiente (pela família, vizinhos e até pelos "mass media" - exemplo
recente: o alarme quanto à ligação entre o sindroma de Reye e a aspirina levou ao
abandono da aspirina em baixas doses por muitos doentes que a tomavam para prevenir
trombo-embolias).

Para melhorar a adesão do doente deve-se estabelecer uma boa relação com ele,
optar por medicamentos que possam ser administrados apenas uma ou duas vezes por
dia, ligar a administração do fármaco a um acontecimento inevitável do dia, como as
refeições, tratar doenças associadas, como a depressão, incluir no objectivo a atingir
também a família, rever o doente ao fim de um curto intervalo de tempo.
Na relação com o doente é importante englobar toda a equipa de saúde, desde o
médico, ao enfermeiro e o pessoal administrativo. Uma parte razoável da vigilância da
saúde do doente deve ser feita pelo enfermeiro, seja nas enfermarias (onde está muito
tempo em convívio com o doente) ou no ambulatório. Alguns cuidados primários, como
a medição periódica da tensão arterial, da glicémia ou do peso de crianças, deverão ser
realizados pelo enfermeiro, em estreita colaboração com o médico. Deste modo, o
enfermeiro colaborará obrigatoriamente na vigilância dos tratamentos e será uma peça
importante no desejável aumento da adesão do doente à terapêutica.

Outros cuidados na administração dos medicamentos.

Se ter a certeza de que o doente tomou os medicamentos já representa um


relativo avanço terapêutico, há determinados cuidados gerais que também devem ser
seguidos. Deste modo, e em relação à via oral, há medicamentos que devem ser
tomados antes das refeições de maneira a tornar a sua absorção mais rápida; se forem
tomados no meio ou após as refeições, haverá menor irritação da mucosa. Quanto à via
rectal devemos ter em conta os hábitos de defecação - não faz sentido defecar após a
aplicação dum supositório!
As vias parentéricas implicam a desinfecção do local utilizado - em regra com

álcool a 70o - e o uso de seringas "descartáveis". Por outro lado, deve-se ter o máximo
cuidado em não nos conspurcarmos, pelo perigo de nos infectarmos - por exemplo, pelo
virus da hepatite B e da SIDA. Lembro ainda, e mais uma vez, que as vias de
administração sanguíneas - endovenosas, intra-arterial e intracardíaca - apenas suportam
soluções aquosas ou hidroalcoólicas.
Não é só a administração de medicamentos que exige determinados cuidados, já
que também a sua conservação o aconselha. Há fármacos que se degradam à luz, ao
calor ou ao ar. Deste modo, não devemos expôr à luz o conteúdo de cápsulas protegidas

da mesma, e alguns medicamentos necessitam de ser guardados no frigorífico, a 4 o C -


nestas situações estas recomendações vêm indicadas na caixa, a não ser que sejam

óbvias, como não expôr supositórios a temperaturas acima de 35o C.


Ainda sobre este capítulo convém recordar que há fármacos que são
incompatíveis entre si ou com determinadas soluções. Assim, a difenilhidantoína, um
fármaco antiepiléptico, dissolve bastante mal em soluto glicosado, o que significa que
deve ser dissolvida em solução fisiológica (administração de urgência). As
incompatibilidade são numerosas e será pela prática diária que serão melhor aprendidas.
FARMACOVIGILÂNCIA.

Antes de ser administrado à espécie humana, um fármaco é experimentado em


células e tecidos isolados e em animais inteiros. Depois é experimentado
sucessivamente em pessoas saudáveis para testar efeitos (fase I do ensaio clínico), num
pequeno número de doentes para testar efeitos terapêuticos e pesquisar a possibilidade
das reacções adversas mais frequentes (fase II do ensaio clínico), num número alargado
de doentes (geralmente em ensaios mulricêntricos) para confirmar e alargar as
observações anteriores sobre eficácia e segurança (fase III do ensaio clínico), e num
número ainda maior de doentes, já em fase de comercialização controlada (fase IV),
para estudar a possibilidade de reacções adversas pouco frequentes. Todavia, mesmo
nesta última fase e nas melhores condições o número de doentes nunca ultrapassa
alguns milhares e as reacções adversas menos frequentes não serão detectadas (por
exemplo, a depressão da medula óssea pelo cloranfenicol acontece com uma frequência
de 1/10.000 - o que levou ao progressivo abandono deste antibiótico -, sendo difícil
detectar esta reacção adversa nos ensaios clínicos). Torna-se assim fundamental
continuar a vigiar o fármaco após a sua comercialização: farmacovigilância. É
necessário, porém, fazê-lo de modo organizado e científico. Para isso, existem fichas ou
impressos que deverão ser preenchidos com a identificação do doente (pelas iniciais do
nome) e do médico ou farmacêutico e a descrição do sinal ou sintoma observado, bem
como com a descrição sumária da doença para a qual se receitou o medicamento e de
outras doenças que o doente tenha (ver folha junta de notificação). Nessa ficha deverão
ser ainda indicados todos os medicamentos que o doente toma. Em seguida, essas fichas
são encaminhadas para o centro regional de farmacovigilância que, por sua vez, as envia
para o centro nacional, após o respectivo tratamento dos dados aí fornecidos. Por sua
vez o centro nacional colabora com centros internacionais, nomeadamente com o da
Organização Mundial de Saúde.

Nacional de Farmacovigilância, pelos Centros Regionais de


Farmacovigilância e pelos profissionais de saúde. A nível da região centro
(Aveiro, Castelo Branco, Coimbra, Guarda, Leiria, Viseu) existe o Núcleo
de Farmacovigilância do Centro (NFC), sediado na Faculdade de Medicina
de Coimbra, que tem a responsabilidade de formar e informar sobre
Farmacovigilância e de receber, validar e orientar as notificações
espontâneas. O NFC pode ser visitado também em: www.nfc.pt (o E-mail é:
farmacovigilancia@nfc.pt ).
A notificação do evento adverso deve ser feita quando existe um sinal ou
sintoma possivelmente devido ao medicamento, um doente, um medicamento e o
médico ou farmacêutico. Esta notificação pode ser feita por carta (após preenchimento
do impresso acima referido), por telefone, por fax ou por correio electrónico (na própria
home-page do Núcleo de Farmacovigilância do Centro existe a folha para
preenchimento e envio automático para este núcleo.
Após recepção da notificação o centro de farmacovigilância que a recebe deve
fazer a validação primária, que significa verificar se estão assinalados os dados
fundamentais para a análise do evento adverso. A este propósito é necessário distinguir
entre reacção adversa a um medicamento e evento adverso; a primeira pressupõe já a
atribuição de causalidade, enquanto que o evento adverso pode ser devido ao
medicamento ou a doença ou outra situação (não há ainda o estabelecimento de
causalidade).
O tratamento das notificações no centro de farmacovigilância deve ser rápido, já
que algumas terão de ser conhecidas pelo laboratório da indústria farmacêutica que tem
a AIM do medicamento, pela entidades nacionais e internacionais regulamentares. Se
surgirem reacções da mesma natureza para um determinado medicamento gera-se “um
sinal”, que implica que esse medicamento passa a ficar sobre farmacovigilância
intensiva. As reacções adversas implicam uma reavaliação constante da relação
benefício / risco. Se esta passar a ser desfavorável, a AIM do medicamento é suspensa e
o medicamento retirado do mercado.
A notificação espontânea dos eventos adversos é uma responsabilidade dos
médicos e farmacêuticos (e dos enfermeiros para as vacinas). Devem-se notificar os
eventos adversos não esperados e os graves.
A notificação espontânea pode ser feita a nível de todo o país, sendo a população
alvo toda a população que toma o medicamento. Todavia, existem ainda outros modos
de colher dados sobre as reacções adversas aos medicamentos, como, por exemplo, a
monitorização da prescrição.
Tem de haver uma rigorosa colheita de dados, de modo a se poder fazer a
imputação da reacção adversa ao medicamento. A imputação é feita analisando diversos
parâmetros:
Cronologia do efeito verificado em relação à administração do medicamento
(por exemplo, se o efeito ocorreu antes da administração do fármaco não é devido a
este).
Existência de outras explicações para a reacção verificada (se surgiu uma
diarreia simultaneamente em vários elementos da família, tal diarreia não será devida ao
medicamento que um desses elementos toma).
Descrição prévia em livros ou revistas (bibliografia ou referências) da reacção
observada.
Suspensão da medicação imputável com regressão da sintomatologia (sinais
observados). Evidentemente, que uma lesão irreversível não regredirá, o que dificulta a
certeza da imputação. Também existem muitos efeitos secundários que são transitórios,
apesar do doente continuar a tomar o medicamento.
Reintrodução com ressurgimento da reacção adversa. É o parâmetro de maior
peso, mas que é irrealizável na maioria das vezes devido a imperativos éticos: não é
admissível provocar doença! Todavia, esta condição é realizada pelo doente num grande
número de casos: por exemplo, suspeitou que o fármaco lhe provocava dores no
estômago, suspendeu-o e melhorou, reintroduziu-o e piorou.
Esta imputação pode ser feita utilizando diversos métodos – através de
algoritmos (como o de Kramer), de tabelas (como a de Karch e Lasagha e as do sistema
francês de Farmacovigilância)...
A análise dos dossiers sobre reacções adversas exige conhecimentos sólidos de
clínica e farmacologia. Esta análise é feita a nível do núcleo regional e do centro
nacional de Farmacovigilância. O notificador, seja o médico ou o farmacêutico, não
deve ter a responsabilidade de fazer esta imputação ou atribuição de causalidade.
Contudo, só estes profissionais são capazes de detectarem e notificarem o evento
adverso. A observação dum efeito adverso tem de ser feita por quem contacta com o
doente - médico, enfermeiro, farmacêutico - de modo a se conseguir um sistema eficaz.

Existem outros meios de se detectarem as reacções adversas dos medicamentos,


como a monitorização da prescrição e os estudos de coorte ou caso-controlo. Também a
recolha e análise dos eventos adversos relatados nos ensaios clínicos é útil.
FÁRMACOS E EXAMES LABORATORIAIS.

Os fármacos podem interferir nos métodos de determinação das constantes


bioquímicas ou podem alterar as funções fisiológicas dos órgãos, alterando, por
isso, as constantes bioquímicas medidas. Este último efeito depende do fármaco, da
sua concentração e do estado fisiopatológico do órgão.
Em relação ao primeiro tipo de interferência, se a glicémia for medida através
dum método químico de oxi-redução, todas as substâncias oxi-redutoras serão doseadas
como se fossem glicose. Como exemplo do segundo tipo de interferência, os
anovulatórios podem provocar colestase (retenção dos sais biliares no fígado) e, por
isso, as enzimas que reflectem este efeito também aumentam. Outro exemplo deste
último tipo de efeitos é dado pelo fenobarbital que causa indução enzimática e, em
consequência, aumenta os níveis sanguíneos de gama-glutamiltransferase (sem haver
lesão hepática).
Para evitar a interferência dos fármacos na metodologia de análise laboratorial
devem-se usar métodos bastante específicos (para a glicose, o método da glicose-
oxidase).

Questões para estudo:


Qual é a importância clínica de se conhecerem cada vez melhor os diversos subtipos de
receptores?
Os fármacos apenas actuam a nível dos receptores ou também nas estruturas que estes
controlam?
O antagonista tem maior afinidade para o receptor do que o antagonista?
Quais são as limitações dos agonistas com estrutura peptídica?
A existência numa célula de um gene para um determinado tipo de receptor significa que
exista nessa célula esse receptor?
Quais são os riscos do desenvolvimento da tolerância aos fármacos? Quanto maior fôr a
tolerância maior será a acumulação dum fármaco?
Qual é a importância da história medicamentosa na caracterização e prevenção da alergia a
um fármaco?
Qual é a diferença entre antidotismo e incompatibilidade?
Como se pode melhorar a adesão dum doente à terapêutica?
Tem interesse comunicar ao Centro Nacional de Farmacovigilância as reacções adversas
pouco importantes?
Um medicamento pode ter vários modos de interferir nos valores analíticos (análises do
laboratório)?
Como se pode melhorar a notificação de reacções adversas?
Que critérios se devem cumprir para que uma reacção adversa seja certa (definitiva)?
Como se pode melhorar a “compliance”?
Qual é a relação da Farmacovigilância com o estabelecimento da relação benefício / risco
para um medicamento?
- A Farmacovigilância “vigia” a qualidade da prescrição?
- Há responsabilidade civil quanto às reacções adversas que se notificam?
- Qual o número e gravidade de reacções adversas aceitáveis para um medicamento?
CAPÍTULO IV

NEUROTRANSMISSÃO.

Antes de abordar especificamente alguns grupos de fármacos, é útil fornecer


algumas noções de fisiologia, nomeadamente quanto à neurotransmissão, já que a sua
modificação está na base de muitos efeitos procurados ou de efeitos não desejados.
Uma célula nervosa (ou neurónio) comunica com outra célula, que pode ou não
ser um neurónio, através de estruturas de continuidade por onde é transmitido o impulso
nervoso (sinapses eléctricas) ou através da produção e libertação de substâncias que,
uma vez no espaço que separa as células (fenda sináptica) vão estimular
especificamente estruturas proteicas, ou receptores, desencadeando uma resposta
(sinapses químicas). É a nível das sinapses químicas que pode haver profunda e
variável intervenção farmacológica, seja no sentido de aumentar ou de diminuir a
neurotransmissão.
À membrana que delimita a terminação nervosa que produz a substância
transmissora chamamos membrana pré-sináptica. A membrana que limita o início da
segunda célula, que pode ser um neurónio ou outra célula, é a membrana pós-sináptica.
Em cada uma destas estruturas existem receptores (receptores pré-sinápticos e
receptores pós-sinápticos).
A substância transmissora é sintetizada na terminação nervosa (pré-sináptica) a
partir de precursores que são captados pela terminação, habitualmente num co-
transporte com o Na+. As substâncias transmissoras de natureza proteica são uma
excepção, visto que são fabricadas no corpo celular, a nível dos ribossomas livres no
citoplasma e do retículo endoplasmático rugoso, sendo depois transportadas pelo axónio
até à terminação nervosa (transporte axonal anterógrado). Seja ou não de natureza
peptídica, as substâncias neurotransmissoras ou neuromoduladoras são armazenadas
em vesículas ou grânulos nas terminações nervosas. As substâncias transmissoras ou
moduladoras são então libertadas por exocitose, após a chegada dum estímulo nervoso

(despolarização percorrendo o axónio até à terminação) e entrada de Ca++ pelo


respectivo canal do tipo N (não é antagonizado pelos habituais antagonistas do cálcio), e
uma vez na fenda sináptica podem estimular receptores pós e pré-sinápticos, vão ser
metabolizadas ou difundir pelo líquido intersticial, podendo chegar a outros tecidos. A
maioria das substâncias transmissoras é captada pela própria terminação nervosa
(captação neuronial ou do tipo I) e em menor percentagem por outros tecidos
adjacentes (captação extraneuronial ou do tipo II). Um neurotransmissor ou
neuromodulador proteico não é captado, nem pelo tecido neuronial nem pelo tecido
extraneuronial (o mecanismo próprio para captar uma proteína é a pinocitose); existem
enzimas na fenda sináptica ou na membrana celular que degradam ou metabolizam este
tipo de substâncias. Começa-se agora a verificar que nalguns casos o neurónio também
liberta enzimas que poderão metabolizar o neurotransmissor na própria fenda sináptica.
Os mecanismos de captação representam o meio mais eficaz para retirar a
maioria das substâncias transmissoras do local de acção (junto dos receptores). Não
existem para a acetilcolina (metabolização muito rápida na fenda sin+aptica) e para os
peptídeos, como já foi referido.
Aos receptores pré-sinápticos que reconhecem a própria substância libertada por
essa terminação nervosa chamamos auto-receptores. Estes podem desencadear
mecanismos de retrocontrolo positivo ou negativo (o habitual). Existem ainda
receptores pré-sinápticos para substâncias libertadas por neurónios adjacentes ou que
são provenientes do sangue - hetero-receptores.
Às substâncias que são sintetizadas por um neurónio e que servem para actuar na
célula seguinte (estimulando-a ou inibindo-a), causando efeito, chamamos
neurotransmissores. Às substâncias que são produzidas num neurónio e, após a sua
libertação, vão actuar sobre um terminação nervosa, aumentando ou diminuindo a
síntese e/ou libertação do neurotransmissor, chamamos neuromoduladores. Estas
últimas substâncias vão actuar em hetero-receptores da terminação nervosa que produz
o neurotransmissor.
Por sua vez os receptores estão:
a) acoplados através de proteinas intermédias (proteína G) a enzimas
que fabricam os chamados segundos mensageiros (AMPc, GMPc,

DAG (diacilglicerol), IP3 (inositol-trifosfato)), que na célula vão


desencadear múltiplos mecanismos;
b) ou têm actividade enzimática (por exemplo, receptor com actividade
de tirosina-cinase ou serina-cinase), como acontece com receptores
para factores de crescimento ou para a insulina;
c) ou estão ligados a canais iónicos , activando ou inibindo a célula, seja
através da entrada de Na+ e/ou Ca++ na célula (com estimulação) ou
através da entrada de Cl- ou saída de K+ da célula (com inibição);
d) ou se estão no citoplasma migram até ao núcleo da célula após se
ligarem com a substância transmissora ou moduladora. Nesta última
situação, uma vez no núcleo aumentam a transcrição do ADN para
ARNm, que no citoplasma desencadeia a síntese de proteinas. Um
exemplo deste tipo de mecanismo transductor é o utilizado pelos
esteróides (testosterona, aldosterona, estradiol, progesterona). Existe
ainda uma outra possibilidade, variante desta, usada, por exemplo,
pelas hormonas da tiróide, que consiste em estimular directamente
receptores no núcleo, provocando a transcrição do ADN.
Existe uma grande variedade de receptores, geralmente de vários subtipos, para
um mesmo neurotransmissor ou neuromodulador. Deste modo, o mesmo
neurotransmissor pode originar acções excitatórias ou inibitórias conforme o subtipo de
receptor em causa; por exemplo, a noradrenalina ao estimular os receptores beta2 dos
brônquios provoca relaxamento e se o fizer a nível dos beta1 do coração causa
estimulação cardíaca.
Para que haja aumento da neurotransmissão podem-se fornecer precursores do
neurotransmissor (ex., L-5-OH-triptofano, levodopa), inibir receptores pré-sinápticos,
inibir a captação neuronal e/ou extraneuronal, antagonizar enzimas de inactivação,
aumentar a libertação através duma aumento da exocitose (para além do possível
antagonismo dos receptores pré-sinápticos), estimular receptores pós-sinápticos e
estimular os mecanismos transductores/efectores. Para inibir a neurotransmissão pode-

se inibir a captação de Ca++ pela terminação nervosa, antagonizar a síntese do


neurotransmissor, inibir a sua libertação, estimular receptores pré-sinápticos,
antagonizar receptores pós-sinápticos, inibir os mecanismos transductores/efectores,
hiperpolarizar a terminação da célula nervosa através da entrada de Cl- ou da saída de
K+.
NEUROTRANSMISSÃO A NÍVEL DO SISTEMA NERVOSO AUTÓNOMO

O Sistema Nervoso consta de duas partes: Sistema Nervoso Central (SNC) e


Sistema Nervoso Periférico. Este último é composto de nervos motores, que inervam os
músculos esqueléticos ou estriados, de neurónios sensitivos, que levam informações até
ao SNC, e do Sistema Nervoso Autónomo, que é composto pelos plexos nervosos do
tubo digestivo e, principalmente, pelos sistemas nervosos simpático e parassimpático.
O sistema nervoso autónomo é "comandado" por centros nervosos situados no
hipotálamo e no tronco cerebral, sendo a maior parte da sua actividade realizada através
de reflexos autónomos. Ou seja, existem receptores sensitivos a nível de um orgão, que
enviam informações até à espinhal medula e/ou tronco cerebral, trazendo daqui a
respectiva ordem para que se mantenha a homeostasia (por exemplo, se a tensão arterial
baixar, os barorreceptores situados a nível das aurículas, da aorta e das carótidas são
estimulados e enviam essa informação por neurónios sensitivos (arco aferente) até ao
sistema nervoso central que responde fazendo com que o simpático contraía os vasos
sanguíneos e aumente a tensão arterial (arco eferente).
Os axónios que constituem o sistema nervoso simpático saem dos segmentos da
medula espinhal compreendidos entre o primeiro segmento dorsal (ou torácico) e o
segundo lombar (de D1 a L2). Por sua vez, o parassimpático é composto por nervos
cranianos (III, VII, IX e X pares) e nervos sagrados (recordo que os segmentos da
medula espinhal originam ou recebem raízes nervosas que saem ou entram por orifícios
formados pelas vértebras, as quais dão o seu nome às raizes nervosas: raiz D1 significa
que sae ou entra por um orifício formado pela primeira vértebra dorsal. Entretanto, a
medula espinhal vai "encurtando" à medida que se aproxima da região caudal, o que
significa que as raízes lombares e sagradas percorrem um certo trajecto no canal
vertebral até sairem dele). O X par, ou nervo pneumogástrico ou vago, representa cerca
de 75% do sistema nervoso parassimpático (inerva quase todos os órgãos intratorácicos
e abdominais).
A partir da medula espinhal sai um nervo composto de axónios que fazem
sinapse com neurónios situados perto da coluna vertebral ou longe do órgão (simpático)
ou junto ao órgão que inervam (parassimpático). Esta sinapse junta-se a outras e forma
os chamados gânglios (do sistema nervoso autónomo); a sinapse será, evidentemente,
uma sinapse ganglionar. O neurotransmissor libertado nas sinapses ganglionares, tanto
do simpático como do parassimpático, é a acetilcolina. Os receptores pós-sinápticos a
nível da sinapse ganglionar são nicotínicos [receptores nicotínicos neuronais, diferentes
dos existentes na membrana sarcoplasmática - receptores nicotínicos musculares,
antagonizados pela (+)-tubocurarina], já que são estimulados pela nicotina. Os fármacos
que antagonizam a acetilcolina a nível destes receptores são os Ganglioplégicos (por
exemplo, o hexametónio ou o trimetafano); os fármacos que aumentam a
neurotransmissão ganglionar, como a nicotina, são Estimulantes ganglionares.
O segundo neurónio do SNA vai inervar o orgão respectivo através duma nova
sinapse (sinapse terminal ou sinapse pós-ganglionar). Nesta sinapse o neurotransmissor
libertado no caso do simpático é na maioria das vezes a noradrenalina (é a acetilcolina
na terminação pós-ganglionar para as glândulas sudoríparas), enquanto que para o
parassimpático é sempre a acetilcolina. A nível da medula suprarrenal, que tem o 2º
neurónio do simpático, liberta-se maioritariamente adrenalina (e também
noradrenalina), e a nível das glândulas sudoríparas liberta-se acetilcolina que vai
estimular receptores muscarínicos (apesar de a inervação ser simpática!).

Na Fig. seguinte pode ver-se a cadeia de síntese da dopamina, noradrenalina e


adrenalina.

L-Tirosina
Hidroxilase da L-tirosina (enzima limitante)

L-Dopa
Descarboxilase dos aminoácidos aromáticos
(enzima não específica)
Dopamina (DA)
Hidroxilase em beta da DA (ou DA-ß-hidroxilase)
Noradrenalina
Metiltransferase
Adrenalina

A dopamina, a noradrenalina e a adrenalina são constituidas por um grupo


catecol e por uma cadeia alifática com um grupo amina, e, por isso, se chamam
catecolaminas. Estes neurotransmissores são degradados por várias enzimas, sendo as
mais importantes a MAO (monoaminoxidase) e a COMT (catecol-orto-
metiltransferase). A MAO existe em duas isoformas: a MAO A e a MAO B, havendo
inibidores específicos de cada um destes tipos de enzima. A nível periférico, a dopamina
tem como principais metabolitos o DOPAC e o ácido homovanílico, enquanto que o
ácido vanilmandélico, o DOPEG, o MOPEG e as metanefrinas o são para a adrenalina e
a noradrenalina.

A noradrenalina vai estimular receptores (adrenérgicos) alfa (α) e beta (ß),


enquanto que a acetilcolina excita receptores muscarínicos (M), assim chamados por
serem estimulados pela muscarina (um alcalóide extraído dum cogumelo - Amanita
muscaria). Todavia, existem vários subtipos de cada um destes receptores. Deste modo,
para os α existem os receptores α1 e α2, para os ß os receptores ß1, ß2 e ß3, e para os
muscarínicos os receptores M1,M2, M3, M4 e M5.

Estes diversos subtipos de receptores têm uma distribuição heterogénea pelos


tecidos. No entanto, o facto de se dizer que um determinado tecido é rico em certo
subtipo de receptor não significa que apenas exista esse receptor nesse tecido (por
exemplo, apesar de se dizer que a nível cardíaco existem receptores ß1, na realidade
existem cerca de 70% de ß1 e 30% de ß2).
Os receptores pré-sinápticos intra-sinápticos no simpático (auto-receptores) são
do subtipo adrenérgico α2.
Um modo fácil de compreender as acções do simpático e do parassimpático
(quadro 1) é saber que o primeiro é o sistema das reacções de alerta, de medo, de fuga e
de raiva, enquanto que o segundo é o sistema de repouso e da preparação (digestão) e
armazenamento da energia necessária aos conflitos futuros. Assim, numa reacção de
fuga (simpático) é necessária uma maior abertura do campo visual (midríase), maior
tensão intra-ocular, maior quantidade de sangue nos orgãos "nobres", ou seja, no
coração, músculos e cérebro (através dum melhor bombeamento de sangue -
estimulação cardíaca -, da dilatação das coronárias e dos vasos nos músculos
esqueléticos e no cérebro, que chamam sangue dos outros tecidos onde existe
vasoconstrição (palidez)); nesta situação também é necessária uma maior chegada de
oxigénio aos pulmões (broncodilatação), menor preocupação com "necessidades
imediatas" (obstipação e retenção urinária) e maior oferta de glicose para fabrico de
energia (hiperglicémia). De notar que o aumento do débito cardíaco e a vasoconstrição
periférica (vísceras e pele) causam aumento da tensão arterial (tensão arterial = débito
cardíaco x resistência vascular periférica, sendo o débito cardíaco = frequência cardíaca
x volume de ejecção sistólica).
Como existe equilíbrio entre o simpático e o parassimpático, este último tem os
efeitos contrários aos descritos para o simpático (quadro 1): miose, diminuição da
tensão intraocular, vasodilatação (pouco intensa e notada a nível dos músculos
esqueléticos, das coronárias e pouco mais), depressão cardíaca [funções cronótropa
(frequência), dromótropa (condução eléctrica), batmótropa (excitabilidade) e inótropa
(contractilidade) negativas], broncoconstrição, aumento dos movimentos e do tónus das
vísceras ocas (tubo digestivo, via biliar, via urinária) e aumento das secreções (o
aumento das secreções exócrinas causa uma melhor digestão e consequente absorção de
nutrientes, repondo as reservas de energia).
É de referir que os orgãos têm um determinado tónus ou predominância de um
dos sistemas do neurovegetativo. Por exemplo, as vísceras ocas têm predominantemente
um tónus parassimpático e os vasos sanguíneos um tónus fundamentalmente simpático;
já no coração há um equilíbrio entre os dois.

SIMPÁTICO PARASSIMPÁTICO
RECEPTORES ALFA (α) BETA (ß) MUSCARÍNICOS (M)____
Coração Estimulação (1) Depressão
Vasos sanguíneos Contracção (2) Relaxamento Relaxamento (3)
Brônquios Relaxamento (4) Contracção
Útero Relaxamento
Tubo digestivo
Esfíncteres Contracção Relaxamento
Motilidade e Tónus Relaxamento Contracção
Secreções Diminuição (5) Diminuição (5) Aumento (6)
Via biliar Relaxamento Relaxamento Contracção
Bexiga
Trígono e esfíncter Contracção Relaxamento
Detrusor Relaxamento Contracção
Olhos
Músculo radial Contracção (midríase)
Músculo constritor Contracção (miose)
Fígado Glicogenólise(7) Aumento do
glicogénio
Adipócitos Lipólise (8)
QUADRO
(1) Sobretudo pelos receptores ß1
(2) Existe contracção de todos os vasos (efeito predominantemente α1), com
excepção das coronárias, dos que irrigam os músculos esqueléticos e o cérebro.
(3) Efeito pouco intenso
(4) Receptores ß2
(5) Efeito pouco intenso
(6) A secreção gástrica é da responsabilidade dos receptores M1
(7) Resulta hiperglicémia.
(8) Receptores β3.

Já se afirmou que o neurotransmissor da terminação nervosa do simpático é a


noradrenalina (excepto na medula suprarrenal e nas glândulas sudoríparas), enquanto
que para o parassimpático é a acetilcolina. Os fármacos que antagonizam os receptores
adrenérgicos (α ou β) chamam-se adrenolíticos ou antagonistas α ou β , enquanto que
os fármacos que diminuem a neurotransmissão simpática são os simpaticolíticos. Por
sua vez, os fármacos que estimulam (agonistas) os receptores α e/ou β são chamados de
simpaticomiméticos (α e/ou β ). Os agonistas dos receptores muscarínicos são
chamados de parassimpaticomiméticos, ou de fármacos colinérgicos, e os antagonistas
dos mesmos receptores parassimpaticolíticos (ou fármacos anticolinérgicos). No
entanto, tanto uns como os outros podem ser utilizados num significado mais amplo,
sendo os que aumentam a neutransmissão na sinapse terminal do simpático designados
de simpaticomiméticos directos (agonistas) ou indirectos (outros mecanismos) e os
que aumentam a neurotransmissão na sinapse terminal parassimpática designados de
parassimpaticomiméticos directos (agonistas) ou indirectos (por exemplo, inibição da
colinesterase).

Modificadores a nível das terminações do simpático

Existem simpaticomiméticos que estimulam os receptores α e/ou ß, ou apenas


um subtipo dos α ou dos ß. Devo dizer, no entanto, que a selectividade para um receptor
só acontece para concentrações baixas do agonista; à medida que se aumenta a
concentração deixa de haver tal selectividade. Por outro lado, existe grande
variabilidade de indivíduo para indivíduo na distribuição e densidade de receptores num
tecido.
No quadro seguinte estão descriminados agonistas e antagonistas dos receptores
adrenérgicos α e/ou ß. De notar que a estimulação dos receptores adrenérgicos pré-
sinápticos α2 provoca diminuição da libertação de noradrenalina, isto é, tem um efeito
simpaticolítico (distinguir um fármaco simpaticolítico dum efeito simpaticolítico).

REC. ADRENÉRGICOS α REC. ADRENÉRGICOS ß


α  α2 ß1 ß2

AGONISTAS
Noradrenalina Noradrenalina
Adrenalina Adrenalina
Dopamina* Dopamina*
Fenilefrina Isoprenalina
Clonidina Terbutalina
Nafazolina Fenoterol
Salbutamol
Salmeterol
Formoterol
ANTAGONISTAS
Fentolamina Propranolol
Fenoxibenzamina
Prazosina Ioimbina Atenolol Butoxamina
Alfuzosina Bisoprolol
QUADRO

*Também estimula receptores próprios - dopaminérgicos -, que a nível vascular


provocam relaxamento (por ex., nas artérias renais e mesentéricas)

A noradrenalina, a adrenalina e a dopamina são sintetizadas no organismo, tanto


a nível do sistema nervoso autónomo como do SNC. A maioria das terminações
nervosas do simpático liberta principalmente noradrenalina; no entanto, existem
terminações que fabricam e libertam principalmente dopamina - nervos
dopaminérgicos. A dopamina, além de estimular receptores α e ß, estimula receptores
próprios - receptores dopaminérgicos (D1 a D5). As concentrações necessárias para que a
dopamina estimule cada um destes subtipos de receptores são diferentes - por exemplo,
concentrações baixas estimulam preferencialmente os receptores dopaminérgicos.
Até há poucos anos pensava-se que cada neurónio sintetizava apenas um único
tipo de neurotransmissor ou neuromodulador (princípio de Dale). Actualmente sabe-se
que um neurónio sintetiza geralmente mais do que uma dessas substâncias
(cotransmissão) - um é o neurotransmissor e o outro(s) é(são) neuromodulador(es), ou
são ambos neurotransmissores ou dois neurotransmissores e um neuromodulador. Por
exemplo, a noradrenalina é libertada juntamente com o ATP e o NPY, que têm um efeito
modulador da neurotransmissão adrenérgica; a nível do sistema nervoso parassimpático
a acetilcolina é nalgumas terminações nervosas libertada conjuntamente com o VIP e/ou
ATP.

USOS CLÍNICOS

Sabendo-se os efeitos do simpático (Quadro ) deduzem-se facilmente as acções


e efeitos dos modificadores deste sistema. Os agonistas estimularão os orgãos que
possuem o seu subtipo de receptores e os antagonistas impedirão a acção do simpático
nesses orgãos. Por exemplo, um agonista adrenérgico ß1 estimulará o coração
(taquicardia, aumento da força de contracção ...) e um antagonista do mesmo receptor
deprimirá as funções desse orgão (bradicardia, diminuição da força de contracção ...
diminuição do gasto cardíaco). Quanto mais selectivo fôr um fármaco, menos efeitos
secundários evidenciará. Lembro o que acontece com a isoprenalina para tratamento da
asma: provoca broncodilatação mas também estimulação cardíaca, já que não é selectiva
de um dos subtipos de receptores adrenérgicos ß (Quadro ). Este facto levou à morte de
muitas pessoas por taquiarritmias. Hoje usa-se um fármaco agonista selectivo dos
receptores adrenérgicos ß2 (salbutamol, fenoterol, terbutalina, formoterol, salmeterol...)
e os efeitos adversos cardíacos já não atingem aquela gravidade. No entanto, se a dose
administrada destes fármacos for excessiva, deixam de ser selectivos.
No quadro mostro os principais fármacos em uso, a sua selectividade e os
principais efeitos secundários.
Muitas vezes a importância dos conhecimentos sobre o sistema nervoso
autónomo leva-nos a inferir facilmente os efeitos secundários de alguns grupos de
fármacos. Por exemplo, sabe-se que os antidepressores tricíclicos têm efeitos
anticolinérgicos - deduz-se que podem causar boca seca, taquicardia e obstipação, por
exemplo.
Por outro lado, a partir do conhecimento da neurotransmissão a nível da sinapse
terminal do simpático pode-se inferir que os mecanismos possíveis para aumentar a
quantidade de neurotransmissor na fenda sináptica é fornecer precursor (L-dopa), inibir
a recaptação neuronal e/ou extraneuronal, inibir as enzimas de metabolização
(sobretudo a MAO e/ou a COMT) e aumentar a sua libertação (por ex., com
antagonistas dos receptores adrenérgicos pré-sinápticos α2). Note-se que os fármacos
que aumentam a neurotransmissão simpática através do aumento da quantidade de
neurotransmissor (noradrenalina) na fenda sináptica são os chamados
simpaticomiméticos indirectos: por oferta de precursor (l-dopa ou levodopa, já que a
oferta de l-tirosina não aumentará significativamente a síntese devido à existência
limitada de hidroxilase da tirosina (enzima limitante)), por esvaziamento das vesículas
sinápticas (ou “desgranulação” sináptica) (anfetaminas, que também inibem o
catabolismo e estimulam receptores adrenérgicos), por libertação de catecolaminas
através do transportador de membrana (tiramina), que normalmente é utilizado para a
captação intraneuronal de catecolaminas, por inibição da captação neuronal de
catecolaminas (cocaína), por inibição da captação extraneuronal de catecolaminas
(corticosteróides), por inibição da MAO-A (moclobemide), por inibição da MAO-B
(selegilina), por inibição da COMT (entacapone)

FÁRMACOS RECEPT. USO CLÍNICO VIA DE ADM. EFEITOS SECUNDÁR.


AGONISTAS α e/ou β
Adrenalina αeß Controlo de Tópica Estim. do simpático(1)
hemorragias
Potenc. de anest.loc. Infiltr. Estim. do simpático
Paragem cardíaca Intracard.
Dopamina α, ß e DA Choque cardiocirc. e.v. Estim. do simpático
Nafazolina αeß Descongestão nasal Nasal Rinite atrófica (uso
Fenilefrina α1 " " " prolongado) e se absorv.
(=> efs.
simpaticomimét)
Terbutalina ß2 Broncodil.(asma) Inalatór. Estimul. do simpát.(2)
Fenoterol ß2 idem “ “
Salbutamol ß2 idem “ “
Salmeterol ß2 idem (longa duração de acção) “ “
Formoterol ß2 idem (longa duração de acção) “ “

ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES ADRENÉRGICOS (ADRENOLÍTICOS)


Fentolamina α Feocromocitoma e.v Hipotensão ortostática
Prazosina α1 Hipertensão arterial Oral " "
Alfuzosina α1 Hipertrofia benigna Oral Hipotensão arterial
da próstata
Ioimbina α2 Afrodisíaco (?) Oral Hipertensão arterial
Propranolol ß Hipertensão arterial Oral Broncoconstrição,
Ansiedade isquémia das extremids,.
Tremor essencial agravam. insuf. card.,
Enxaqueca (prev) perturbações psí-
Arritmias; isquémia quicas (pesadelos)...
do miocárdio
Sotalol ß1 Arritmias Oral Depressão cardíaca,
Arritmias...
Atenolol ß1 Isq. do miocárdio Oral Isquémia das extrem.,
Arritmias broncoconstrição,
Hipertensão arterial hipotensão art....
Bisoprolol ß1 Idem Oral Idem

SIMPATICOLÍTICOS (por diminuição da libertação de catecolaminas)


Carbidopa (4) Inib. síntese catecol. oral
Guanetidina Hipertensão arterial e.v. Sonolência ...
α-Metildopa (5) Hipertensão arterial oral Hipotensão ortostática
(1) Devido à aplicação tópica estes efeitos são ligeiros
(2) Depende da via de administração e da dose administrada. Em concentrações sanguíneas elevadas
deixam de ser selectivos para os receptores ß2.
(3) Para as alterações funcionais da hipertrofia benigna da próstata
(4) Utiliza-se associada à levodopa (ou l-dopa) para não aumentar a síntese periférica de catecolaminas,
sem interferir na síntese central destas aminas (eg, dopamina), já que não atravessa a barreira hemato-
encefálica.
(5) No organismo vai-se transformar em α-metilnoradrenalina que tem propriedades agonistas α2.

Modificadores do parassimpático

Os fármacos para este sistema estão actualmente a sofrer profundas evoluções.


No entanto, e para efeitos clínicos, ainda não existem parassimpaticomiméticos com
razoável selectividade. No entanto, alguns parassimpaticolíticos já discriminam bem os
subtipos de receptores muscarínicos. Por exemplo, a pirenzepina tem maior afinidade
para os receptores M1 que para os outros receptores muscarínicos, o que implica a sua
utilização apenas como fármaco anti-secretor gástrico no tratamento de gastrites e
úlceras gastroduodenais.
Os agonistas dos receptores muscarínicos, ou parassimpaticomiméticos directos
ou fármacos colinérgicos, usam-se para aproveitar e acentuar as funções fisiológicas do
parassimpático (Quadro ). Deste modo, servem para diminuir a tensão intraocular no
tratamento do glaucoma (pilocarpina), para estimular os movimentos intestinais no pós-
operatório (betanecol), para estimular a secreção de saliva na xerostomia (pilocarpina).
Os antagonistas dos receptores muscarínicos, ou parassimpaticolíticos ou
antimuscarínicos ou anticolinérgicos, servem para aumentar a frequência cardíaca
(atropina), para prevenir um choque vagal durante uma intervenção cirúrgica (atropina),
para diminuir a secreção ácida gástrica (pirenzepina), para aliviar os espasmos do tubo
digestivo ou da via urinária (butilescopolamina), para provocar broncodilatação na
doença asmática e bronquite crónica (ipratrópio e tiotrópio). Evidentemente que
devemos estar atentos aos eventuais efeitos secundários; por exemplo, se a atropina
bloqueia a depressão provocada pelo parassimpático a nível do coração, também pode
causar obstipação, retenção urinária, diminuição das secreções, aumento da tensão
intraocular, pele seca e quente, etc.
Esperamos que num futuro próximo surjam mais fármacos específicos dos
subtipos de receptores muscarínicos, de modo a termos na clínica fármacos com menos
efeitos secundários, à semelhança do que já temos com a pirenzepina. Lembro, no
entanto, que existe um modo de evitar efeitos secundários: é o uso duma via de
administração que previna a absorção do fármaco. É o que acontece com o ipratrópio ou
o tiotrópio: é administrado por via inalatória, chega aos brônquios e é muito pouco
absorvido (além de se utilizar uma via para efeitos tópicos, estes dois fármacos são
ionizados e, como tal, não são lipossolúveis e absorvíveis).

Colinesterases

A acetilcolina, libertada a nível dos gânglios neurovegetativos, nas terminações


nervosas do parassimpático ou nas terminações do simpático nas glândulas sudoríparas,
é rapidamente hidrolisada pelas colinesterases em colina e acetato. A colina pode ser
novamente recaptada pela terminação nervosa, servindo para a síntese de nova
acetilcolina.
Um modo de aumentar a neurotransmissão colinérgica é usar fármacos que
inibam as colinesterases – são os chamados parassimpaticomiméticos indirectos.
Deste modo, a acetilcolina não é degradada e permanece mais tempo na fenda sináptica.
É pelo uso destes fármacos que por competição deslocamos os
parassimpaticolíticos dos seus receptores, como, por ex., no pós-operatório (usando
neostigmina) para deslocar a atropina que começou a ser administrada no início da
anestesia geral.
Ou, pelo contrário, é pelo uso de parassimpaticolíticos, como a atropina, que
combatemos os efeitos do excesso de acetilcolina que resulta das intoxicações por
insecticidas organofosforados - paratião, malatião, etc (anticolinesterásicos
irreversíveis) -, ou quando tratamos doentes com miastenia gravis [Os
anticolinesterásicos, como a piridostigmina, inibem reversivelmente as colinesterases
das sinapses terminais do parassimpático - ficando a acetilcolina em maior quantidade e
disponível para estimular os receptores muscarínicos - e da placa neuromuscular
(músculo estriado) – podendo a acetilcolina estimular receptores nicotínicos. Como o
efeito que se pretende é a nível do músculo estriado, o uso de atropina evita os efeitos
adversos a nível do parassimpático].

Questões para estudo: - Qual é o mecanismo para haver sub ou sobrerregulação dos receptores?
- Como se pode farmacologicamente aumentar ou diminuir a neurotransmissão?
- A difusão tem a mesma importância em todos os tipos de sinapse?
- Pode haver retrocontrolo a nível da cadeia de síntese do neurotransmissor?
- Um neurotransmissor não pode ser um neuromodulador?
- Quais são os efeitos de estimulação do simpático ou do parassimpático?
- Que tipo de auto-receptores existem nas diversas sinapses do SNA?
- O fornecimento de colina é eficaz para aumentar a síntese de acetilcolina?
- Que tipos de hetero-receptores existem nas terminações nervosas do simpático?
- Um fármaco adrenolítico alfa2 pode ser simpaticomimético?
- Quais serão os efeitos da estimulação de receptores pré-sinápticos alfa2 nas
terminações nervosas do parassimpático?
- É possível um antagonista dos receptores alfa2 evidenciar um efeito simpaticolítico?
- Sendo a cocaína um inibidor da capatação neuronal de catecolaminas, quais serão os seus
efeitos no organismo humano? A que se deverá a morte por “overdose”?
- É possível um fármaco antagonista dos receptores alfa1 provocar taquicardia?
- A administração de agonistas adrenérgicos beta2 pode causar taquicardia?
- Tendo em atenção o mecanismo de acção da nicotina, quais serão as suas acções no organismo?
CAPÍTULO V

FARMACOLOGIA DOS MODIFICADORES DA DOR

1ª PARTE

Objectivos: A partir do conhecimento das vias da dor distinguir os diversos tipos


de dor e as razões da utilização de fármacos com mecanismos de acção distintos.

Vias da sensibilidade dolorosa.

A dor é uma das formas de sensibilidade que tem vias próprias onde poderão
actuar os fármacos.
Os nociceptores são quase sempre terminações nervosas livres (os receptores
sensoriais polimodais poderão também originar a dor) que através de fibras nervosas
finas (Aδ ou C) conduzem este tipo de sensibilidade até às pontas posteriores da medula
espinhal ou até ao tronco cerebral (nervos cranianos sensoriais). Neste local estas fibras
nervosas fazem sinapse com um segundo neurónio que leva a sensibilidade até ao
sistema reticular ou até ao tálamo; as fibras que terminam no sistema reticular fazem
sinapse com neurónios que se projectam para diversos locais do cérebro, nomeadamente
para o sistema límbico e para o tálamo. A partir do tálamo há um neurónio que se
projecta para o córtex parietal (primeiro, para o córtex sensorial primário situado na
circunvolução parietal ascendente (ou áreas 1, 2 e 3 de Brodmann), e daqui para o
córtex sensorial secundário, associativo ou integrativo, situado no restante córtex
parietal).
Desta descrição sumária das vias da dor ressaltam vários aspectos: a) A dor é
normalmente originada em estruturas periféricas (dor somática ou visceral) mas também
pode ser produzida por estimulação de qualquer local no trajecto da via sensorial (dor
central), seja nas fibras sensitivas periféricas (dor neuropática), nas pontas posteriores
da medula, nas projecções ascendentes ou no tálamo. b) A sensibilidade dolorosa é
transmitida por fibras nervosas finas (Aδ ou C), de condução lenta. C) Há sinapses na
substância reticular do tronco cerebral que daqui se projectam para o cérebro activando
o sistema de vigília (alerta para a dor) ou originando ou associando-se a determinados
comportamentos, modificando o humor e a afectividade, e/ou a respostas do sistema
nervoso autónomo ou sistema endócrino (projecções para o sistema límbico). d) As
fibras do tipo C conduzem a dor mais demorada, a dor crónica, como a dor urente ou em
queimadura, enquanto que as fibras do tipo Aδ conduzem a dor "mais rápida", a dor
aguda, como a dor em picada; as fibras do tipo C são as que também têm condução até
à substância reticulada, activando o sistema de alerta ou de vigília, enquanto que as
fibras Aδ podem também activar interneurónios inibitórios que inibem depois a
neurotransmissão nas sinapses da via mais lenta da dor (teoria da cancela). e) As
sensações elementares recebidas na circunvolução parietal ascendente têm depois de ser
integradas em sensações mais complexas ou percepções, associadas, por exemplo, à
memória. Ou seja, a nocicepção é integrada em dor.

Sistema analgésico endógeno.

As vias da sensibilidade dolorosa estão associadas ao sistema analgésico


endógeno constituído por vias descendentes e por sistemas segmentares (ou regionais, a
nível das fibras sensitivas e das pontas posteriores da medula espinhal ou no tronco
cerebral). As vias descendentes são activadas directa ou indirectamente pela dor e têm
origem (primeiro neurónio que produz e liberta substâncias opióides endógenas, como
as encefalinas) na substância cinzenta periventricular ou periaqueductal (do aqueducto
de Silvius) e daqui fazem sinapse com um segundo neurónio, serotoninérgico, situado
nos núcleos do rafe a nível do tronco cerebral. Os axónios deste último neurónio fazem
sinapse directa ou indirectamente (neste caso através de interneurónios
encefalinérgicos) com a via da dor, inibindo a libertação de neurotransmissores ("da
dor") como a substância P (SP), o CGRP (peptídeo relacionado com o gene da
calcitonina), a NKA (neurocinina A) e o glutamato. Este sistema é activado pela dor,
pelo stress e pelo exercício físico. Também é reforçado por medicamentos que inibem a
degradação das encefalinas ou que são agonistas a nível dos seus receptores (substâncias
opiáceas ou opióides); também o aumento da neurotransmissão serotoninérgica reforça
este sistema analgésico endógeno, o que pode ser feito através de fármacos
antidepressivos que sejam inibidores da recaptação neuronal de 5-HT (por exemplo,
amitriptilina).
Associado a este sistema existe o sistema analgésico segmentar, que aplica a
teoria da cancela ("gate theory"). A condução de determinado tipo de sensibilidade
através de fibras grossas (pressão, massagem, vibração...) chega rapidamente ao SNC
(por fibras Aß, por exemplo), nomeadamente à medula espinhal, e além de seguir para
os cordões posteriores activa também um interneurónio inibitório (que produz e liberta
encefalinas...) que inibe a neurotransmissão a nível da via da dor ("fecha a cancela" na
sinapse que produz e liberta SP, glutamato, etc). A condução da “dor” é feita por fibras
mais finas, de condução mais lenta (fibras nervosas Aδ ou C). É deste modo que se
explica o efeito analgésico da massagem, da pressão, da estimulação eléctrica
transcutânea de alta frequência (TENS), da acupunctura (também reforçará as vias
descendentes).

Onde actuam os fármacos que podem inibir ou aliviar a dor?


Podem actuar inibindo a formação de substâncias algogénicas ou
sensibilizadoras para a dor, o que conduz a menor estimulação dos receptores sensoriais,
podem actuar nas fibras nervosas periféricas, nas pontas posteriores (principalmente na
terminação - pré-sináptica - do primeiro neurónio, inibindo a libertação de SP, CGRP,
NKA, glutamato e outros mediadores desta via), ao longo da via ascendente, no sistema
límbico, no tálamo e no córtex sensorial. Podem ainda reforçar o sistema analgésico
endógeno.
Os receptores sensoriais (nociceptores) são estimulados por diversos agentes
físicos e principalmente químicos. Estes últimos são os eicosanóides, as cininas, a
histamina, a serotonina, as citoquinas... Uma das principais células responsáveis pela
sua produção e libertação são os macrófagos. Deste modo, podemos inibir a dor através
da inibição da produção destas substâncias (pelos fármacos antiinflamatórios) ou da
inibição da sua acção, antagonizando, por exemplo, os seus receptores; outro modo de
acção poderá ser através da diminuição da excitabilidade dos neurónios (pelos
anticonvulsivantes, por exemplo), por um reforço da 5-HT (serotonina) endógena (por
ex., através de fármacos antidepressores) ou por estimulação dos receptores dos
opióides endógenos (pelas substâncias opióides ou opiáceas), prejudicando também a
integração da dor. Assim, uma dor somática, originada pela inflamação dum tecido,
poderá ser tratada por um fármaco antiinflamatório, que já não serve para uma dor
central (responde muito melhor a determinados anticonvulsivantes ou antidepressores).

2ª PARTE

Objectivos: Conhecer as substâncias que induzem dor e compreender o seu


mecanismo de produção e acção, de modo a se saber como actuam os fármacos
analgésicos actuais e como serão os do futuro.

Eicosanóides.

Os eicosanóides são ácidos gordos com vinte carbonos e duplas ligações. São
produzidos a partir do ácido araquidónico que por sua vez resulta duma hidrólise de
fosfolípidos das membranas, feita pela enzima fosfolipase A2.
O ácido araquidónico pode seguir várias vias metabólicas. Duas delas estão
representadas na figura seguinte.
A enzima ciclooxigenase (COX) origina a prostaglandina G2 (PGG2) e esta a
PGH2 que, por sua vez, dá origem às diversas prostaglandinas (PGE 1, PGE2, PGF2α, etc),
à prostaciclina (PGI2) ou ao tromboxano A2 (TXA2); a enzima lipooxigenase dá origem
aos leucotrienos.
Existem duas formas de COX: a indutível ou COX-2 (formada nos tecidos
inflamados) e a constitutiva ou COX-1 (que existe no estômago, nos rins e nas
plaquetas, por exemplo).
Os eicosanóides, nomeadamente as prostaglandinas, são em grande parte
responsáveis pela inflamação e sensibilização dos tecidos à dor. Deste modo, a inibição
da COX terá efeitos analgésicos e antiinflamatórios. O TXA2 é maioritariamente
produzido nas plaquetas e tem efeitos vasoconstrictores e agregantes plaquetares; a PGI2
(ou prostaciclina), pelo contrário, tem efeitos vasodilatadores e antiagregantes
plaquetares, sendo produzida principalmente a nível do endotélio. Deste modo, para
prevenir as tromboembolias interessa inibir a produção de TXA2 e aumentar (ou pelo
menos não diminuir) a produção de PGI2.
O LTA4 é sintetizado a partir do ácido araquidónico pela enzima 5-lipooxigenase
e leucotrieno (LT) sintetase. O LTA4 pode então ter duas vias de síntese: para LTB4 ou
para os LTC4, LTD4 e LTE4 (“slow-reacting substance of anaphylaxis” (SRS-A)). Estes
últimos são constrictores da musculatura lisa (induzem vaso e broncoconstrição, por
exemplo), aumentam a permeabilidade a nível das vénulas e aumentam a produção de
muco. O LTB4 é quimiotáctico – causa a marginalização de leucócitos, a sua adesão ao
endotélio e a sua diapedese. Potenciam ainda a acção e o efeito dos outros eicosanóides.

Bradicinina.

É uma poderosa substância estimulante das terminações nervosas livres da via


da dor. É produzida na maioria dos tecidos a partir do cininogéneo. Actua em receptores
próprios e a sua acção é potenciada pelas prostaglandinas. Também tem acções
vasodilatadoras e quimiotácticas. É destruída pela bradicininase que é inibida pelos
inibidores da enzima de conversão da angiotensina I em angiotensina II (IECAs). Como
a estimulação pela bradicinina de receptores próprios nos brônquios provoca tosse (do
tipo irritativo), uma das reacções adversas dos IECAs é a tosse.

Histamina.

A histamina é produzida principalmente pela estimulação dos mastócitos. Estas


células contêm substâncias pré-formadas, armazenadas em grânulos, mas podem
também formar de novo determinadas substâncias quando são estimuladas (por
exemplo, eicosanóides). Uma das substâncias que está contida nos grânulos é a
histamina.
A histamina é sintetizada a partir do aminoácido L-histidina por acção da enzima
respectiva.
A histamina actua em três tipos de receptores: H1, H2 e H3. Os receptores H1
estão localizados principalmente no endotélio vascular e no músculo liso, seja vascular,
intestinal ou outro, causando contracção. A nível do endotélio aumenta a produção de
substâncias vasodilatadoras e causa aumento da permeabilidade vascular. Estas últimas
acções também são feitas através da estimulação dos receptores H2, que também
existem nas células parietais do estômago, originando a produção de HCl. Assim, os
fármacos antihistamínicos H1 (ou antagonistas dos receptores H1) têm como indicação
clínica as alergias (por exemplo, rinite alérgica) e a urticária, e os antihistamínicos H2
(cimetidina, famotidina, ranitidina) usam-se para diminuir a produção de HCl (gastrites,
úlceras gastro-duodenais, esofagite por refluxo gastro-esofágico).
Existem anti-histamínicos H1 de primeira geração (para além do antagonismo
dos receptores H1 também antagonizam outros receptores como os muscarínicos para a
acetilcolina), causando alguma sonolência (dimenidrato, ciclizina, dimetindeno,
hidroxizina), e anti-histamínicos H1 de segunda geração (astemizol, cetirizina,
levocetirizina, loratadina, desloratadina, ebastina, ruspatadina), que são selectivos para
estes receptores, não causando sonolência significativa.

Citocinas.

As citoquinas são peptídeos produzidos por células para actuarem na própria


célula (secreção autócrina) ou em células vizinhas (secreção parácrina). Podem algumas
vezes difundirem-se pelo sangue e actuarem à distância, como hormonas.
A maioria é moduladora de funções celulares ou são factores de crescimento.
Existem numerosas classes ou tipos, como os factores de crescimento (do
endotélio vascular: VEGF; factor de crescimento derivado das plaquetas (PDGF), etc),
as interleucinas (desde a interleucina 1 (IL-1) até à interleucina 15 (IL-15)), os
interferões (interferão α, β ou γ), os factores estimulantes das colónias (CSF), seja dos
monócitos (M-CSF) ou dos granulócitos e monócitos (MG-CSF).
3ª PARTE

ANALGÉSICOS

Naturais: Morfina, codeína


Centrais Sintéticos: Metadona, petidina, buprenorfina,
tramadol
ANALGÉSICOS
Analgésicos "puros": Glafenina, metamizol
"Periféricos" Analgésicos antipiréticos: AAS, paracetamol
Analgésicos anti-inflamatórios: AAS ou
acetilsalicilato de lisina (doses elevadas),
ibuprofeno, clonixina, naproxeno...

A dor resulta da estimulação das terminações nervosas periféricas por


substâncias químicas produzidas localmente, como as prostaglandinas, ou por agentes
exógenos, sejam químicos ou físicos, que na maioria das vezes também produzem
localmente substâncias nociceptivas. Após a estimulação periférica o estímulo nervoso é
conduzido pelos nervos sensitivos até ao SNC onde, após um longo percurso em feixes
que cruzam para o lado oposto, é percebido no contexto das vivências do indivíduo e
modulado por diversos sistemas neuroniais (percepção ou integração central).
A estimulação nociceptiva activa no próprio organismo a produção de
substâncias que atenuam a dor: são os chamados opióides endógenos (endorfinas,
encefalinas e dinorfinas) e a serotonina. Trata-se dum mecanismo de retrocontrolo
negativo (o aumento da dor activa a produção de substâncias que diminuem a dor) com
marcada variabilidade inter-individual - as pessoas sentem a dor de modo bastante
diverso entre si. A este sistema endógeno chamamos sistema analgésico endógeno,
como já antes foi referido.
Em suma, a dor é sentida perifericamente e integrada centralmente.
Existem fármacos analgésicos que actuam a nível periférico ("periféricos"),
principalmente diminuindo a síntese de prostaglandinas, e outros que agem a nível do
SNC (centrais), desmotivando o indivíduo em relação à própria dor. No entanto, os
analgésicos periféricos produzem grande parte dos seus efeitos através duma acção
central, nomeadamente a nível do hipotálamo. Todavia, como o hipotálamo está em
ampla conexão com o sistema nervoso autónomo (ou periférico), podemos continuar a
chamar-lhes analgésicos periféricos.
Os analgésicos centrais podem produzir uma marcada depressão do SNC
(narcóticos), como a morfina ou a metadona, ou não a causar de modo significativo (não
narcóticos), como o tramadol.

O protótipo dos analgésicos narcóticos é a morfina. É um alcalóide do ópio (que


provém da papoila dormideira) e que actua em receptores específicos no organismo
(estimulados pelas endorfinas, encefalinas e dinorfinas). Tem efeitos depressores, como
já foi dito, e efeitos excitantes. Dos primeiros destaco o aumento do limiar para a dor
(analgesia), a depressão da vigília (o indivíduo fica apático), do centro respiratório
(provoca respiração superficial e bradipneia, podendo ir até à paragem respiratória) e da
tosse (é antitússico). Tem efeitos estimulantes ou excitantes sobre o centro de vómito (é
nauseante e emética), o núcleo do III par de nervos cranianos (provoca miose: pupilas
em "ponta de alfinete"), o núcleo do X par craniano (bradicardia ...) e, principalmente,
sobre a musculatura lisa das vísceras ocas (causa obstipação, por exemplo). Como se
pretende apenas a analgesia, todos os outros efeitos são secundários (ou reacções
adversas). Em relação à morfina é necessário sublinhar ainda a tolerância que se
desencadeia e a marcada dependência física (com síndroma de abstinência) e psíquica
(vício ou adicção) que provoca. Ou seja, é uma das "drogas duras" de uso mais corrente
(intoxicação crónica) e para cujo "desmame" se usa um outro fármaco analgésico
central (metadona ou buprenorfina), com menor (metadona) ou muito menor
(buprenorfina) capacidade de depressão e dependência, de que se vai diminuindo
paulatinamente a dose. A morfina é ainda causa frequente de intoxicação aguda,
principalmente quando usada em "overdose" (sobredosagem). Neste caso, deve-se
administrar um fármaco antagonista (naloxona) ou agonista parcial, de modo a evitar a
depressão respiratória, muitas vezes fatal. A propósito de dependência verificou-se que
esta se desenvolve mais rapida e profundamente nos "drogados" que nos indivíduos com
dores que exijam este tipo de fármacos (doentes com neoplasias, por exemplo).
A codeína é outro analgésico central, menos potente, mas com muito menor
capacidade de depressão do SNC. Raramente provoca dependência. É usado ainda em
outras duas indicações: como antitússico ou como antidiarreico. Como antitússico pode
ser perigoso, já que não conduz à expulsão das secreções que se vão acumulando na
árvore respiratória. Deve ser utilizado apenas nas tosses irritativas.

A petidina ou demerol é outro analgésico de acção central, narcótico, menos


potente que a morfina. Provoca dependência e ao contrário da codeína não é antitússica.

Como analgésicos centrais existem ainda outros fármacos potentes que não
deprimem significativamente a respiração nem provocam dependência. Podem causar
náuseas e vómitos, perturbação da vigília e das capacidades intelectuais, havendo, no
entanto, franca variação inter-individual. Os fármacos deste tipo (e.g., tramadol e
buprenorfina) representam um enorme avanço no combate às dores muito intensas.
Já referi que nos casos de intoxicação aguda por fármacos opiáceos se deve usar
um antagonista dos receptores opiáceos - nalguns minutos reverte-se a depressão
respiratória! Os representantes mais conhecidos são a naloxona e a naltrexona. Outro
uso corrente destes antagonistas, nomeadamente da naltrexona (é de uso oral, enquanto
que a naloxona é de uso parentérico), é nos drogados em fase de não consumo, já que na
presença de naltrexona a morfina ou a heroína (diacetilmorfina) não actuam.
Os analgésicos "periféricos" puros, ou que apenas combatem a dor, como a
glafenina, são úteis em situações ligeiras que não envolvem inflamação nem hipertemia.
A glafenina não causa irritação gástrica apreciável. Todavia, provoca, embora
raramente, o temível choque anafilactóide, o que levou à recomendação feita pela
Agência Europeia do Medicamento de só se utilizar a glafenina nas situações em que os
outros analgésicos periféricos falharam.
Os analgésicos antipiréticos, além de diminuirem a dor, diminuem as
temperaturas corporais elevadas. Porém, não baixam a temperatura duma pessoa normal
- não são hipotermizantes (como, por exemplo, a morfina). O representante mais antigo
desta família é o ácido acetilsalicílico (AAS). Em doses elevadas (3 a 10 gramas
por dia) é ainda anti- -inflamatório. Pelo contrário, em doses diárias baixas - da ordem
dos 50 a 300 mg - são apenas antiagregantes plaquetares, prevenindo as tromboembolias
(angina de peito, enfarte do miocárdio, AVC, etc). Tem numerosas reacções adversas, a
maioria dose-dependente: irritação da mucosa gástrica e intestinal, desequilíbrio ácido-
básico, polipneia, acufenos, zumbidos, retenção de água e sal, asma, "rashes", discrasias
sanguíneas. O AAS deu origem a um grupo de fármacos, os salicilatos, que embora
repartindo as características, têm algumas particularidades. Assim, o acetilsalicilato de
lisina é facilmente solúvel na água e, por isso, dispersa-se melhor no lúmen gástrico e é
mais rapidamente absorvido, o que significa que provoca menos irritação gástrica por
contacto directo (note-se que a irritação gástrica é por diminuição da síntese de
eicosanóides protectores gástricos, o que acontece após difusão do fármaco a partir do
sangue e não por contacto directo no estômago). Existe uma associação positiva entre o
acetilsalicilato, a influenza (gripe), as crianças e a síndroma de Reye (necrose hepática e
encefálica), o que leva a contraindicar os salicilatos nas crianças com gripe. Dentro
deste grupo existe ainda o diflusal e formas tamponadas de salicilatos.
Também desde há muito que se usam os derivados das anilinas como
analgésicos antipiréticos, não anti-inflamatórios. O mais utilizado é o paracetamol. É
destituído de efeito agressivo sobre a mucosa - quase inócuo em doses terapêuticas.
Todavia, quando ingerida em dose elevada (acima de 10 g) pode causar necrose
hepática; se houver depleção de glutatião, como acontece com os alcoólicos, as doses
necessárias para hepatite tóxica são menores. Esta reacção adversa deve-se ao facto de
um metabolito hepatotóxico do paracetamol necessitar de glutatião para ser eliminado.
A dipirona ou metamizol é outro analgésico antipirético, não anti-inflamatório,
pouco agressivo para a mucosa gastrointestinal, mas que pode provocar agranulocitose.
De um modo geral, associa-se o poder de lesar a mucosa com a potência anti-
inflamatória do fármaco - por isso, os menos anti-inflamatórios são os que causam
menos irritação gastrointestinal.
Como analgésicos ou analgésicos / antipiréticos existem ainda outros fármacos,
como a clonixina ou o clonixinato de lisina, que apesar de também poderem ser
antiinflamatórios (risco semelhante) apenas são usados como antipiréticos e,
principalmente, como analgésicos. Outro analgésico / antipirético muito usado é o
ibuprofeno, mas que será estudado nos anti-inflamatórios não esteróides; de referir, no
entanto, que a dose analgésica já pode ser de 200 mg enquanto que para a
antiinflamação usam-se doses mais elevadas (de 400 a 800 mg) (DDD como
antiinflamatório de 2400 mg).
Existem analgésicos associados a outras substâncias (associações ou
combinações fixas), ou mesmo a outros analgésicos, mas que nos devem levantar
reservas devido:
- a dose de vitamina C associada não tem qualquer efeito nas indicações clínicas
propostas (melhoria ou prevenção da gripe ou constipação, por exemplo);
- a dose de cafeína associada é ineficaz (abaixo de 100 mg, porque acima desta
dose pode haver aumento do efeito analgésico) ou pode causar reacções adversas
como o aumento da excitabilidade (um café expresso contém de 100 a 200 mg
de cafeína);
- vários analgésicos em dosagens baixas podem ter apenas um efeito aditivo (a
eficácia seria a mesma com uma dose maior de um único analgésico) mas com
maior risco (maior possibilidade de reacções adversas do tipo B – alérgicas ou
idiossincrásicas);
- os aminoácidos acrescentados não trazem mais valia terapêutica significativa,
demonstrada em ensaios clínicos aleatorizados e controlados robustos (por
exemplo, a associação de l-arginina).
Segundo uma norma ou “guideline” da Agência Europeia de Avaliação dos
Medicamentos (EMEA) as associações fixas de fármacos só são de admitir quando
resulte sinergia de potenciação ou quando resulte maior segurança.
ANALGÉSICOS ANTI-INFLAMATÓRIOS

Salicilados
Derivados das pirazolonas
ANALGÉSICOS Derivados do indol
ANTI-INFLAMATÓRIOS Derivados do ácido arilacético
NÃO ESTERÓIDES (AINEs) Derivados do ácido propiónico
Derivados do ácido antranílico
Oxicams
Nimesulide
Nabumetona
Coxibes

A inflamação é uma resposta do organismo a uma agressão causada por um


agente que o próprio organismo não reconhece como seu. Pode ser interno, como a
imunidade contra certas substâncias do próprio corpo - doenças autoimunes, por
exemplo - ou externo, como os agentes infectantes. Numerosos leucócitos migram até
ao local da agressão, onde também se activam células locais ou se libertam substâncias,
para em conjunto combaterem o elemento estranho, agressor. Ao fazê-lo, tornam
manifestos os sinais cardinais da inflamação: calor, rubor, tumor, dor (os quatro sinais
de Celsus) e a impotência funcional.
Se a inflamação é muito intensa ou perdurar por demasiado tempo, pode haver
lesão dos tecidos, além da dor e da deterioração do estado geral. É o que acontece na
artrite reumatóide com a sua destruição de articulações. Importa, pois, combater a
inflamação. Para isso, existem os fármacos derivados do cortisol, que possuem um
núcleo esteróide ou núcleo ciclopentanofenantrénico (antiinflamatórios esteróides ou
corticóides ou corticosteróides), e os fármacos anti-inflamatórios não esteróides
(AINEs), desde os salicilados até aos derivados do ácido propiónico e os coxibes.
Os anti-inflamatórios esteróides [cortisona, prednisolona,
metilprednisolona, dexametasona, beclometasona, fluticasona, budesonido (ou
budesonídeo), deflazacort] são derivados da hormona cortisol e, por isso, partilham
das suas propriedades. Têm numerosos efeitos secundários, apesar de serem potentes.
Provocam irritação gastrointestinal, hiperglicémia, desequilíbrio hidroelectrolítico
(retenção de Na+ e água e eliminação de K+), osteoporose (osteoporose dos corticóides),
diminuição das defesas imunitárias (possibilidade de infecções), psicoses, deposição
anormal de gordura (facies "em lua cheia" e "pescoço de búfalo"), dificuldade na
cicatrização das feridas, sugilações, atrofia do córtex suprarrenal ao fim de semanas de
uso (obrigam a uma descontinuação progressiva (“desmame”) da administração ao
longo de semanas). Estas reacções adversas dependem da via de administração usada e
não têm a mesma intensidade com os diversos corticosteróides. A indicação clínica e a
segurança aconselham uma via de administração apropriada:
- para a prevenção das crises asmáticas administram-se diariamente em sprays ou
aerossóis para a via traqueobrônquica (pode haver candidíase oral mas as
repercussões sistémicas são mínimas, havendo um atraso de 2-3 cm no
crescimento ao fim de muitos anos de uso);
- para o tratamento do eczema de contacto administram-se (a sua potência
também depende do excipiente usado) em formas tópicas (pomadas, cremes,
geles, soluções, suspensões) uma vez por dia (pode haver atrofia da pele ao fim
de algumas semanas de uso);
- para a colite ulcerosa pode-se administrar budesonido (não é absorvido) em
enema;
- para o choque anafiláctico deve-se administrar o corticosteróide (prednisolona
ou metilprednisolona) por via endovenosa, em doses muito elevadas...
Devem ser reservados para situações especiais, com indicações precisas e rigoroso
controlo médico.
Os anti-inflamatórios não esteróides são menos potentes, mas possuem menos
reacções adversas. Quando administrados por qualquer via para efeito sistémico todos
provocam irritação gastrointestinal, embora de grau variável consoante o fármaco -
estão contraindicados em indivíduos com história de úlcera gastroduodenal.
Os salicilados (ácido acetilsalicílico (AAS), benorilato, diflunisal,
acetilsalicilato de lisina) são os anti-inflamatórios não esteróides usados há mais tempo.
Têm uma razoável potência mas nas doses em que devem ser usados (AAS: 1000 mg)
causam irritação com muita frequência. Em doses mais baixas (de cerca de 500 mg por
toma, a repetir várias vezes por dia) são principalmente analgésicos antipiréticos.
Os derivados das pirazolonas (fenilbutazona, azapropazona, feprazona,
oxifenilbutazona) são potentes como anti-inflamatórios, tendo ainda a vantagem duma
longa duração de acção. Têm, no entanto, reacções adversas que provocaram o seu
progressivo e justificado "esquecimento": irritação gastrointestinal, retenção de água e
sal (causando edemas e hipertensão arterial) e, principalmente, depressão da medula
óssea (a produção das células sanguíneas diminui: leucopenia que pode chegar à
agranulocitose). No que respeita a esta última reacção adversa, a azapropazona parece
não estar claramente implicada.
Os derivados do indol (indometacina, acemetacina, sulindac) também são
potentes no combate à inflamação. Não devem ser usados como analgésicos, excepto
em situações especiais (eg, hemicrânea crónica paroxística, hemicrânea contínua). Além
das reacções adversas comuns a este grupo de fármacos, provocam cefaleias e confusão
mental, nomeadamente no idoso.
Os derivados do ácido acético (ou arilacético) (fenclofenac, diclofenac) têm
longa duração de acção e razoável poder anti-inflamatório. Além da irritação das
mucosas, provocam cefaleias e dermatites (mais "rashes"), estas últimas com maior
frequência que com outros fármacos anti-inflamatórios não esteróides.
Os derivados do ácido propiónico (ibuprofeno, cetoprofeno, fenoprofeno,
naproxeno, flurbiprofeno ...) são dos anti-inflamatórios não esteróides menos irritantes
das mucosas, possuindo ainda propriedades analgésicas e antipiréticas. É um grupo
numeroso e com grande variabilidade na farmacocinética (desde o ibuprofeno com
semivida curta até ao naproxeno com semivida longa).
Os derivados do ácido antranílico (ácido mefenâmico, ácido flufenâmico) são
fármacos mais analgésicos que anti-inflamatórios e, por isso, são utilizados com maior
frequência nas dores dentárias, na dismenorreia e outras situações dolorosas simples.
Além dos efeitos secundários próprios deste tipo de fármacos, provocam diarreia e
anemia hemolítica.
Os derivados do oxicam (piroxicam; tenoxicam) são anti-inflamatórios não
esteróides com longa semivida (apenas se administram uma única vez por dia) e
potentes. Além das reacções adversas próprias do grupo (irritação gástrica), o piroxicam
provoca com alguma frequência dermatites, principalmente sob exposição ao sol
(fotossensibilidade).
O nimesulide é usado como analgésico, antipirético e antiinflamatório nas doses
diárias usuais. O seu metabolito hidroxi-nimesulide também é activo. Tem uma
semivida de 3 a 6 h, o que significa que pode ser administrado duas vezes por dia.
Possui um grupo funcional sulfonanilídico, o que o distingue de outras classes
antiinflamatórias. É um inibidor selectivo da COX-2 e também é um neutralizador de
radicais livres. Como reacções adversas pode causar dermopatias (desde o eritema à
epidermólise tóxica), perturbações gastrointestinais e alterações hepatobiliares
(colestase ou citólise), entre outras; já foram descritas algumas dezenas de hepatites
tóxicas, que, contudo, não alteraram significativamente a razão eficácia/segurança,
atendendo aos milhões de prescrições deste fármaco. Não deve ser administrado a
crianças com menos de 12 anos de idade.
Os coxibes têm um nome que apenas os relacionam com a inibição das
ciclooxigenases (COX inhibition) e não com qualquer aspecto químico de classe, ao
contrário dos fármacos anteriores. São fármacos de diversa estrutura química e que
inibirão selectivamente a COX-2 [o nimesulide deve ser considerado um inibidor
preferencial da COX-2, do mesmo modo que o meloxicam (um derivado do ácido
propiónico)]. Tendo em atenção que a COX-1 está mais relacionada com a produção de
prostaglandinas pela mucosa gástrica e pelos rins, estando na base da defesa destes
tecidos contra a agressão, e a COX-2 exprime-se principalmente nos tecidos inflamados,
um fármaco inibidor selectivo da COX-2 evidenciaria menos reacções adversas
gástricas. De facto, o número de reacções adversas gastrointestinais é menor com os
representantes deste grupo – celecoxibe, rofecoxibe, etoricoxibe, valdecoxibe,
parecoxibe. No entanto, é necessário ter consciência de que poderão aumentar os
fenómenos tromboembólicos e a isquémia do miocárdio (N. Engl J Med 2000; 343:
1520-8) – há síntese de TxA2 - e que se houver lesão gástrica não impedem que surja
uma lesão ulcerosa mais grave ou perfuração (a COX-2 é necessária para a
cicatrização).
A nabumetona é um composto não acídico, ao contrário dos anteriores e, por
isso, é apresentado como tendo menos reacções adversas gastrointestinais. Note-se,
porém, que a toxicidade para a mucosa gastrointestinal é devida à inibição da síntese de
eicosanóides, o que acontece após difusão a partir do sangue.

De referir que existem reacções adversas dependentes da dose (do tipo A) e


outras idiossincrásicas ou alérgicas (do tipo B) que são mais raras e de aparecimento
imprevisível (como a anemia hemolítica com o ácido mefenâmico).

As crises de gota, devido à deposição de cristais de ácido úrico nas articulações,


respondem aos AINEs mais potentes (indometacina; azapropazona), em doses elevadas,
ou à colchicina (as doses que se têm de usar causam diarreia).
FÁRMACOS UTILIZADOS COMO MODIFICADORES DA EVOLUÇÃO DE
DOENÇAS REUMATOLÓGICAS

Algumas doenças reumatológicas podem ser modificadas na sua evolução

(“tratamento de fundo”). São exemplos desta possibilidade a artrite reumatóide, a

espondilite anquilosante, a osteoartrose e a doença gotosa. Com excepção da gota,

estes fármacos são pouco potentes. Podem atrasar a evolução da doença mas não a

“curam”.

Quadro . Classificação dos fármacos utilizados no tratamento da artrite


reumatóide (AR).
--------------------------------------------------------------------------------------------------------
Fármacos modificadores dos sintomas (tratamento sintomático) da AR
(“symptom-modifying anti-rheumatic drugs” ou SMARDs):
1. Anti-inflamatórios não esteróides.
2. Anti-inflamatórios esteróides ou corticosteróides.
Fármacos modificadores da evolução da AR (“Disease-modifying anti-
rheumatic drugs” ou DMARDs)
1. Não citotóxicos (antipalúdicos (cloroquina ou hidroxicloroquina), sais de
ouro (auranofina, sais de ouro i.m.), salazopirina, D-penicilamina,
imunomoduladores (ciclosporina, infliximab);
2. Citotóxicos (metotrexato, ciclofosfamida, clorambucil, azatioprina)
--------------------------------------------------------------------------------------------------------

Sais de ouro.
Antipalúdicos (eg, hidroxicloroquina).
Sulfassalazina.
D-penicilamina.
Ciclosporina.
Infliximab ou etanercept (ver adiante)
Metotrexato.
TRATAMENTO DE FUNDO DA ESPONDILITE ANQUILOSANTE

Infliximab. É um anticorpo monoclonal contra o TNFα, impedindo a reacção


inflamatória. Como é uma proteína, tem de ser administrado por perfusão endovenosa e
pode desencadear uma reacção febril durante o tratamento. Pode diminuir as defesas
imunitárias, reactivando uma tuberculose.
Etanercept. Reconhece o TNFα, como receptor , neutralizando o referido TNFα.

MODIFICAÇÃO DA EVOLUÇÃO DA OSTEOARTROSE.

Apenas um dos fármacos existentes no mercado português – a glucosamina -


evidenciou algum efeito (pouco) na evolução da artrose, em doses elevadas e quando se
administrou durante bastantes meses.

PREVENÇÃO DA DOENÇA GOTOSA

Alopurinol. Inibe a oxidase da xantina, diminuindo a síntese de ácido úrico. No início


do tratamento pode desencadear uma crise gotosa e, por isso, é aconselhável usar
simultaneamente nos primeiros dias a colchicina ou o AINE mais aconselhado (ver
atrás). As reacções adversas mais frequentes são as dermopatias.

RELAXANTES MUSCULARES

Relaxantes musculares (miorrelaxantes) centrais

São usados nas contracturas musculares esqueléticas (eg, lumbago, torcicolo...)


Benzodiazepinas (diazepam). Deprimem os reflexos polissinápticos. Nas doses
aconselhadas nesta indicação clínica são algo eficazes mas causam sonolência.
Tizanidina. Deprimem os reflexos polissinápticos. É um agonista adrenérgico alfa-2
pouco potente.
Dantroleno: apenas se usa na hipertermia maligna ou na síndroma maligna dos
neurolépticos. É um antagonista dos canais de cálcio do retículo endoplasmático.
Outros (tiocolquicosido). Sem interesse.

Relaxantes musculares (miorrelaxantes) periféricos

Despolarizantes.
Suxametónio ou succinilcolina.
Competitivos ou curarizantes.
Tubocurarina, pancurónio, alcurónio, vecurónio, atracúrio.

CAPÍTULO X

MODIFICADORES DO APARELHO DIGESTIVO

ANTIEMÉTICOS ou ANTIVOMITIVOS.
São fármacos que se utilizam para evitar ou tratar as crises de vómitos. A maior
parte causa sonolência e alguns são anticolinérgicos.
Para o "enjoo das viagens" é suficiente administrar um anti-histamínico dos
receptores H1, principalmente de primeira geração, de que é exemplo a hidroxizina, a
difenidramina, o dimenidrinato e a prometazina. Causam alguma sonolência, podendo
haver antagonismo dos receptores muscarínicos. Os antihistamínicos H1 de segunda
geração (azelastina, cetirizina, levocetirizina, loratadina, desloratadina, ebastina,
fexofenadina) não são ou são muito pouco sedantes mas alguns não atravessam a
barreira hematoencefálica e não fizeram ensaios clínicos no tratamento das náuseas e
vómitos. Deste modo, não devem ser usados como antieméticos.
Os vómitos também podem acompanhar uma síndroma vertiginosa, devendo-se
fazer o tratamento apropriado (por exemplo, manobra de Epley na lesão do canal
semicircular posterior). Os fármacos ditos antivertiginosos (betahistina, trimetazidina,
cinarizina, flunarizina) são pouco eficazes ou ineficazes.
Os vómitos por dificuldade na progressão ao longo do tubo digestivo (obstrução)
devem-se ser tratados por sonda nasogástrica e terapia da situação causal. Também os
vómitos por tóxicos, gastroenterite, otites ou outras infecções devem ser tratados de
modo etiológico. Não é de mais lembrar que os vómitos são sintomas apenas.
Para outro tipo de vómitos pode ser necessário administrar antagonistas
dopaminérgicos: metoclopramida ou domperidona. Enquanto que o primeiro atravessa a
barreira hemato-encefálica e, devido ao bloqueio dos receptores dopaminérgicos D2,
pode causar uma síndroma extrapiramidal (é um neuroléptico), a domperidona não
atravessa a barreira hemato-encefálica e, por isso, não causa tal síndroma, apesar de ser
também um antagonista dopaminérgico. Estes fármacos aumentam a libertação de
acetilcolina nas terminações do vago, por acção a nível de receptores serotoninérgicos, e
em consequência aumentam a motilidade do tubo digestivo. Devido a estas
propriedades são gastrocinéticos (reforçam o esfíncter gastroesofágico e esvaziam o
estômago no sentido do duodeno) – usam-se na doença do refluxo gastroesofágico e na
dispepsia.
Para os vómitos provocados por fármacos antineoplásicos (por exemplo, cis-
platinum) ou pela radioterapia a terapêutica antiemética mais aconselhável são os
fármacos antagonistas dos receptores serotoninérgicos 5-HT3: ondansetron, tropisetron
ou granisetron. Têm uma boa relação eficácia / segurança mas têm um custo muito
elevado.
Nalguns países ainda se utilizam fármacos anticolinérgicos como antieméticos, o
que na nossa opinião não deve ser feito devido à fraca relação benefício / risco.

EMÉTICOS.
A ipeca ou ipecacuanha, administrada por via oral, causa vómitos ao fim de 30 a
60 minutos. Pode ser útil na criança, quando há dificuldade na indução mecânica dos
vómitos.

GASTROCINÉTICOS.
São fármacos que aumentam a motilidade do estômago e a eficiência do
esfíncter gastro-esofágico. Estão indicados na doença do refluxo gastroesofágico, na
dispepsia, na potenciação da absorção de alguns fármacos (por exemplo, para aumentar
a absorção de analgésicos na crise de enxaqueca, que se caracteriza por gastroparésia).
São exemplos o cisapride (pode causar arritmias cardíacas graves quando associado a
antibióticos macrólidos ou a antifúngicos do grupo dos imidazóis e por isso é de
utilização muito restrita), a cleboprida, a domperidona e a metoclopramida. Os fármacos
parassimpaticomiméticos são gastrocinéticos mas têm uma relação benefício / risco que
não os aconselha nesta indicação clínica. Também o antibiótico eritromicina é
gastrocinético mas não deve ser usado como tal (entre outros problemas, há o risco de
desencadear resistência microbiana).

ESPASMOLÍTICOS.
Os espasmos traduzem muitas vezes uma lesão que provoca resistência à
passagem do conteúdo do tubo digestivo. É exemplo desta situação uma neoplasia do
intestino delgado. Deste modo, só se deve utilizar esta terapêutica sintomática após
sabermos a causa dos espasmos ou cólicas do tubo digestivo (ou de outro órgão oco).
Podem-se administrar parassimpaticolíticos: butilescopolamina, beladona (planta
de onde se extrai a atropina), clidínio, dicicloverina, propinoxato, tiropramida . Quanto
a estes fármacos é necessário atender às contraindicações, precauções e efeitos
secundários. No entanto, a butilescopolamina é um derivado amónio quaternário e por
isso é pouco absorvido. É muito mais eficaz (mas menos segura) quando administrada
por via parentérica.
A trimebutina é um agonista dos receptores das encefalinas que à semelhança de
alguns dos outros espasmolíticos é usada no cólon irritável.
Também se podem administrar antagonistas do cálcio (pinavério) ou relaxantes
directos da fibra muscular lisa (papaverina ou derivados: mebeverina). Há o perigo de
desencadearem obstipação.

ANTIDIARREICOS.
A diarreia é a principal causa de morte a nível mundial.
O organismo pode defender-se dum agente agressor através da diarreia (è
procurar a causa). Muitas vezes o doente também se queixa de diarreia, o que não se
confirma pelo interrogatório cuidado.
Antes de administrar um fármaco antidiarreico é necessário iniciar uma
terapêutica não farmacológica – hidratação, sais minerais, oligoelementos e hidratos de
carbono. Já existem preparações farmacêuticas comercializadas, em carteiras, que se
dissolvem num determinado volume de água – em 250 ou 500 mL. Também devem ser
evitados alimentos que aumentem a defecação – alimentos com fibras – ou que sejam
algo laxantes. É útil iniciar uma terapêutica à base de alimentos líquidos e que
“prendam o intestino”, como a água ou caldo de arroz.
Os parassimpaticolíticos diminuem os movimentos do intestino (por ex.,
atropina). No entanto, têm muitos efeitos secundários e, por isso, prefere-se usar a
loperamida ou o difenoxilato (são aparentados dos opiáceos mas sem causar a maioria
dos seus efeitos secundários; podem causar, no entanto, alguma sonolência, apatia,
náuseas ou vómitos).
Como antidiarreicos utilizam-se bastantes vezes esporos de microrganismos
saprófitas (Bacillus subtilis ou o Saccharomyces boulardii, por exemplo). Também se
pode aproveitar, embora na maioria das vezes de forma errada, as propriedades de
antagonistas do cálcio dos antibióticos neomicina e bacitracina (em combinação).
Como já foi escrito acima, na presença de diarreia deve-se fazer sempre dieta
(líquida, com sais minerais e sem alimentos que aumentem o número e o volume das
fezes.
Quando se sabe a causa da diarreia deve fazer-se o tratamento específico – por
exemplo, antibióticos na cólera, cirurgia na síndroma suboclusiva do colon...

ANTIÁCIDOS.
São fármacos usados para neutralizar o HCl gástrico: actuam topicamente. Além
de tratar a acidez (e as suas consequências) podem causar diarreia [sais de magnésio
(por exemplo, hidróxido ou silicato de magnésio)], obstipação (sais de alumínio como o
hidróxido ou o fosfato ou o silicato de alumínio), alcalose (bicarbonato de sódio), acidez
de "rebound" (carbonato de cálcio). Para contrariar os efeitos secundários usam-se
misturas de antiácidos: sais de magnésio e de alumínio. O magaldrato é uma
combinação de hidróxido de alumínio, hidróxido de magnésio e sulfato. Devem ser
administrados fora dos períodos em que naturalmente se faz neutralização do HCl pelos
alimentos: entre as refeições (1 e 3 horas após) e ao deitar. Também devem ser
administrados nas doses suficientes (geralmente usam-se doses subterapêuticas).
Apesar de não terem a potência dos fármacos anti-secretores de HCl, os
antiácidos aliviam rapidamente a dor da gastrite ou úlcera péptica, já que neutralizam
rapidamente (embora transitoriamente, enquanto estão no lumen gástrico) o HCl.

ANTIFLATULENTES.
A melhor terapêutica é a dieta – não comer alimentos cuja digestão cause
flatulência. O simeticone e o dimeticone são referidos como antiflatulentes.

INIBIDORES DA SECREÇÃO ÁCIDA GÁSTRICA.


Pode-se aumentar a secreção ácida do estômago através da estimulação da
célula parietal da parede do estômago com: 1) gastrina [segregada no estômago (antro)
em resposta à sua distenção causada pelos alimentos]; 2) acetilcolina do parassimpático
(vago ou pneumogástrico); 3) histamina dos mastócitos (que podem ser estimulados
pelas terminações vagais).
Célula parietal: estimulação
pela gastrina, histamina,
acetilcolina e formação de HCl
pela bomba de protões.

Em consequência, pode-se diminuir a secreção por:


1. Fármacos antigastrínicos (antagonizando os receptores da gastrina): Proglumida
è poucos efeitos secundários mas pouco eficaz.
2. Parassimpaticolíticos selectivos para a secreção ácida gástrica (antagonistas dos
receptores M1): Pirenzepina, que dependendo da dose, também pode bloquear os outros
receptores muscarínicos situados noutros orgãos, o que origina reacções adversas (boca
seca, taquicardia, obstipação, retenção urinária...). Outro fármaco com características
semelhantes é a telenzepina.
3. Fármacos antagonistas dos receptores H2 (anti-H2): Cimetidina (pode causar,
raramente, ginecomastia, confusão mental, interacções (com anticoagulantes, por ex.);
ranitidina (actualmente o anti-H2 mais usado); famotidina; nizatidina. Por serem menos
potentes que os inibidores da bomba de protões, já são pouco usados.

A estimulação destes receptores provoca uma extrusão de protões pela bomba de

protões, que ao unirem-se ao Cl- entretanto difundido para fora da célula formam o
HCl. Ou seja, um outro método de diminuir eficazmente (o mais eficaz, já que se inibe a
via final comum) a secreção de ácido é a inibição da bomba de protões.
4. Fármacos inibidores da bomba de protões: omeprazol, esomeprazol, lansoprazol,
pantoprazol, rabeprazol são compostos benzimidazólicos. O esomeprazol é um isómero
do omeprazol e, por isso, deveria ser mais potente que este e ter menos reacções
adversas. Porém, não é mais potente (mg por mg) e o espectro de eventos adversos é
semelhante.
Inibem de modo irreversível a bomba de protões e em consequência o efeito é de
dias, apesar da semivida ser de cerca de duas horas. Também necessitam de se converter
na forma protonada, e, por isso, devem ser administrados em jejum ou antes das
refeições (o meio ácido facilita a formação da forma protonada).

Mecanismo de acção dos inibidores da bomba de


protões_(IBP)______________
Os IBP são bases fracas lipofílicas è
è São transportados através da membrana da célula parietal para o meio ácido
canalicular (da célula parietal) è
è sulfenamidas protonadas è
è ligação covalente com a H+/K+-ATPase è inibição irreversível
O rabeprazole forma uma ligação parcialmente reversível e é activado num intervalo

amplo de pH (sem significado clínico porque estes fármacos destinam-se a inibir a

secreção de HCl, num meio muito ácido)

São fármacos bem absorvidos após a sua administração por via oral.

Farmacocinética dos inibidores da bomba de


protões_______________________
Omepraz Lansopraz Pantopraz Esomepraz Rabepraz
(20 mg) (30 mg) (40 mg) (20-40 mg) (20 mg)
-----------------------------------------------------------------------------------------------------
*Biodisponibilidade absoluta oral (%)
30-65 83-86 77 50-89 52
*Tmax (h) 0,5 - 3,5 1,3-2,2 1,1-4,0 1,6 2-5
*Ligação às
proteínas (%) 95 97 98 97 95-98
*t1/2β (h) 0,5-1,0 1,3-1,7 0,9-1,9 1,2-1,5 0,9-2,0
*Cmax (mg/L) 0,08-8 0,6-1,2 1,1-3,3 2,1-4,74 0,41
*Vd (L/Kg) 0,31-0,34 0,39-0,46 0,13-0,17
*Cl (L.h/Kg) 0,45 0,20-0,28 0,08-0,13 0,50
* % elim pelos rins 77 14 – 23 71 - 80 80 30 - 35

Estes fármacos evidenciam poucas reacções adversas (a bomba de protões acessível a


estes fármacos existe em poucos locais).

Reacções adversas dos inibidores da bomba de


protões_____________________
1-3%: Cefaleias, diarreia, rash, náuseas, obstipação
As reacções adversas graves são muito raras (e.g., hepatite e nefrite)
...Colonização bacteriana [depende do grau de redução de HCl (e.g.,Thorens et al.,
1996) è risco de 1,1 a 1,6 vezes para infecções intestinais] è

Nitratos -------------- nitritos  nitrosaminas (cancerígenas)


bactérias
[todavia, os estudos têm resultados controversos e não conclusivos!]

A absorção de vitamina B12 pode diminuir em tratamentos muito prolongados


--------------------------------------------------------------------------------------------------------

São fármacos muito eficazes na redução da produção de HCl, sendo usados na doença
do refluxo gastroesofágico, na úlcera gástrica e/ou duodenla, na gastrite, na síndroma de
Zollinger-Ellison. A sua eficácia na dispepsia é menor.

Eficácia dos inibidores da bomba de


protões_______________________________
# Esofagite erosiva (Oregon Health Resources Comission, Abril de 2004):
–Taxas de cura (4 e 8 semanas):
Lansoprazole 30 = esomeprazole 40 = pantoprazole 40 = omeprazole 40 (mas um
ensaio em doentes com esofagite grave: esomeprazole 40 > lansoprazole 30 (> de 5 e 4
% da taxa de cura às 4 e 8 semanas, respectivamente)
–Alívio sintomático:
Lansoprazole 30 > omeprazole 20 / pantoprazole 40 > esomeprazole 40
–Manutenção:
Rabeprazole 10 ou 20 = omeprazole 20
# Úlcera gástrica ou duodenal (Oregon Health Resources Comission, Abril de 2004):
–PPIs similares.

Os anti-secretores representam apenas um meio de diminuir a agressão da


mucosa gástrica. Outra maneira de proteger o estômago será pela administração de
protectores da mucosa gástrica (os antissecretores e os antiácidos, ao diminuirem a
produção de HCl ou ao neutralizarem o HCl, respectivamente, também protegem a
mucosa gástrica).

PROTECTORES DA MUCOSA GÁSTRICA.


- Misoprostol - é um análogo das prostaglandinas (hormonas locais para a comunicação
célula a célula e que no estômago (PGE1 e PGE2) contribuem para a estimulação da
produção de muco e da irrigação sanguínea ). Pode causar cólicas do intestino ou do
útero e/ou diarreia.
- Sucralfato - une-se ao colagéneo “descoberto” nas úlceras e forma um penso (“penso
gástrico”); origina, por vezes, obstipação. Interfere na absorção gastrointestinal de
fármacos.
- Bismuto coloidal - não provocará as encefalites atribuídas ao bismuto; cora de negro
as fezes. Alguns trabalhos referem que diminui a taxa de recidivas da úlcera gastro-
duodenal. Actualmente não é praticamente usado.

Tanto os fármacos anti-secretores como alguns dos protectores da mucosa


gástrica utilizam-se em terapia curativa (durante 4 a 6 semanas) ou preventiva (durante
meses mas em doses reduzidas). No entanto, descobriu-se há poucos anos que o
Helicobacter pylori está na base da úlcera péptica e é causa das recidivas frequentes.
Deste modo, um modo actual de curar a úlcera péptica é administrar antibióticos, junto
com fármacos antissecretores – por exemplo:
Inibidor da bomba de protões (eg, omeprazol), amoxicilina e claritromicina
(20 mg + 1 g + 500 mg b.i.d., respectivamente ) ou
Inibidor da bomba de protões, amoxicilina e metronidazol, ou
Inibidor da bomba de protões, amoxicilina, claritromicina e metronidazol.
As recidivas que antigamente eram muito frequentes passaram a ser pouco
frequentes.

LAXANTES.
Alteram reflexamente a actividade intestinal ou estimulam os mecanismos
neuromusculares do intestino.
a) Laxantes de contacto ou estimulantes ou irritativos ou purgantes (aumentam os
movimentos peristálticos e produzem hipersecreção):
- Óleo de castor ou de rícino, cáscara sagrada, sene, aloés;
- Fenolftaleína, bisacodil, picossulfato de sódio;
- Citrato de sódio (em microclisteres).
Podem provocar habituação, tolerância, deplecção em água e electrólitos (sódio,
magnésio e potássio); deve-se ter cuidado com a “dependência”.
b) Laxantes que actuam por aumento ou expansão do volume das fezes ( são
laxantes ditos “fisiológicos”):
Plantago, ispaghula, agar-agar è "incham" com a água.
Metilcelulose; carboximetilcelulose
Farelo
c) Laxantes salinos e/ou osmóticos

Sais de Mg++ e Na+ - chamam a água, aumentando o volume das fezes.


Sorbitol
Manitol
Lactulose (é útil no tratamento da encefalopatia hepática).
d) Laxantes para amolecimento das fezes (emolientes):
- Parafina líquida (cuidado com pneumonias por ingestão deste óleo;
diminui a absorção das vitaminas lipossolúveis – A; D; E; K – e pode originar
granulomas). É de desaconselhar o seu uso.
- Dioctilsulfosuccinato de sódio e cálcio.

MODIFICADORES DAS FUNÇÕES BILIARES.


Podem ser:
- Colagogos: fármacos que fazem com que a vesícula se contraia e esvazie
(refeições gordas; sais de magnésio).
Coleréticos: fármacos que aumentam o fluxo total de bílis e diminuem a sua
viscosidade (sais e ácidos biliares; florantirona, tocanfil, trepibutona).
Na realidade não têm nenhuma indicação clínica, já que não servem para a
discinésia biliar nem são hepatoprotectores.
Como terapêutica dos espasmos da via biliar usam-se parassimpaticolíticos.
Para terapêutica da litíase biliar (cálculos de colesterol radiotransparentes, não
calcificados) usa-se o ácido ursodesoxicólico e o ácido quenodesoxicólico (“dissolvem”
lentamente os cálculos, pelo que devem ser administrados ao longo de muitos meses; a
sua eficácia é pequena; podem causar diarreia e hepatotoxicidade). A sua eficácia é
limitada (50%), pelo que num número significativo de casos tem de se recorrer à
cirurgia.

PROTECTORES HEPÁTICOS.

A melhor protecção é conferida pela alimentação cuidada, evitando excesso de


álcool e outros agressores hepáticos.
Os fármacos referidos como protectores hepáticos têm uma eficácia duvidosa –
silimarina e seus componentes, arginina, orazamida, dimecroato...

INIBIDORES ENZIMÁTICOS E SUPLEMENTOS


ENZIMÁTICOS.
O orlistat é um inibidor da lipase gástrica e pancreática que é utilizado no
tratamento da obesidade, juntamente com a dieta. É um adjuvante do tratamento da
diabetes mellitus tipo 2 (90% das diabetes), em que existe quase sempre excesso de
peso. Se não houver uma dieta adequada (excesso de gordura), a pessoa pode ficar com
diarreia oleosa.
A acarbose inibe a alfa-glucosidase, diminuindo a absorção de hidratos de
acarbose, e, por isso, é utilizada como adjuvante no tratamento da diabetes mellitus tipo
2. Pode causar flatulência, diarreia e dores abdominais.
A pancreatina pode ser usada como terapêutica de substituição em situações em
que há deficiência de secreção pancreática exócrina (fibrose quística, pancreatite
crónica, após pancreatectomia).

ANTIINFLAMATÓRIOS INTESTINAIS.
No tratamento da colite ulcerosa e da doença de Crohn são úteis compostos não
absorvíveis e com actividade antiinflamatória. Para além de corticosteróides (o
budesonido quando aplicado em enema não é absorvido), utilizam-se a sulfassalazina e
o seu metabolito activo, a messalazina, que também não é absorvido (a sulfassalazina dá
ainda um metabolito tóxico, absorvível - a sulfapiridina).
Actualmente, o tratamento mais eficaz para a doença de Crohn é o infliximab (já
referido a propósito da artrite reumatóide).

TRATAMENTO ANTIHEMORROIDÁRIO.
Apesar de não haver evidência disponível, usam-se venotrópicos (como a
diosmina) em doses elevadas e por via oral, para além de corticosteróides tópicos. É
fundamental fazer uma dieta para amolecer as fezes, para além do tratamento da
eventual causa da crise hemorroidária. Se houver tromboflebite, deve-se fazer um
tratamento adequado.

AUMENTO DA PRODUÇÃO DE SALIVA.


As glândulas salivares são estimuladas pelo sistema nervoso parassimpático,
através dos pares craneanos VII e IX, e, por isso, o aumento da neurotransmissão
terminal colinérgica aumenta a secreção de saliva. O único fármaco que demonstrou
uma relação benefício / risco aceitável (mas com risco!) é a pilocarpina (é um agonista
muscarínico que implica reacções adversas). Usa-se na xerostomia – após radioterapia
da cabeça ou devida a doenças do foro reumatológico.
Também se pode usar saliva artificial.
CAPÍTULO X

MODIFICADORES DO APARELHO RESPIRATÓRIO

ANTITÚSSICOS

A tosse pode ser útil quando expele secreções ou exsudatos (tosse produtiva) ou
outro material estranho da via respiratória. Nestas situações deve-se facilitá-la através
da sua fluidificação e consequente expulsão. As tosses irritativas, ou não produtivas,
podem ser prejudiciais ao irritarem ainda mais a via respiratória, ao não deixarem o
doente descansar, ao provocarem complicações no pós-operatório... Pode ser útil a sua
eliminação.
De notar que a tosse é apenas um sintoma e não uma doença, o que obriga a
pesquisar a sua causa. Deve-se hidratar bem o doente.

Antitússicos de acção central (actuam sobre o centro da tosse e noutras estruturas do


SNC; têm uma acção semelhante ao ópio e à morfina, mas não são estupefacientes, não
tendo os seus inconvenientes). Usam-se nas tosses irritativas ou não produtivas. Não se
devem usar preparados com combinações de antitússicos ou antitússicos e
expectorantes. Em doses elevadas começam a surgir as acções do tipo opiáceo.

- Codeína: pode causar obstipação, dependência ligeira, alguma depressão


respiratória. A codeína é ainda usada como analgésica e como antidiarreica.
- Folcodina.
- Oxolamina.
- Clobutinol
- Dextrometorfano.

Expectorantes [podem ser de acção reflexa (expectorantes salinos como o benzoato e


citrato de sódio e o cloreto de amónio, a guaifenesina e a ipeca), de acção directa (óleos
voláteis e essências balsâmicas) e mucolíticos (acetilcisteína, ambroxol, bromexina,
carbocisteína, ciclidrol, sobrerol)]

Os expectorantes por acção reflexa actuam por irritação da mucosa gástrica e em


consequência levam a uma estimulação vagal reflexa e aumento da secreção da mucosa
brônquica.
Os expectorantes de acção directa estimulam directamente as células secretoras
brônquicas.
Os mucolíticos rompem as ligações sulfuradas das mucoproteínas, diminuindo a
viscosidade do muco e permitindo a sua remoção pela actividade ciliar do epitélio
respiratório e pela tosse. A bromexina tem como metabolito activo o ambroxol, e
ambos são os mais usados clinicamente no ambulatório.
Os efeitos secundários são bastante raros e constam de sedação (em grandes
quantidades), náuseas, vómitos, epigastralgias.
Como forma de aumentar a expectoração não esquecer a hidratação do doente.
TRATAMENTO DA ASMA E DA DOENÇA PULMONAR OBSTRUTIVA
CRÓNICA (DPOC)

A asma é considerada actualmente uma doença inflamatória crónica das vias


aéreas, com hiperreactividade brônquica. Muitas vezes está associada ou é
desencadeada por um estímulo extrínseco (alergenos sazonais, , ácaros, pó da casa,
pelos de animais domésticos...).
Para tratar esta doença é necessário suprimir o factor causal, reduzir o edema da
parede brônquica (acção antiinflamatória) e aumentar a expectoração, fluidificando-a, e
relaxar o músculo brônquico. A estimulação do simpático (receptores adrenérgicos
beta2) e o bloqueio do parassimpático (receptores muscarínicos) relaxam o músculo liso
brônquico. As xantinas, nomeadamente a aminofilina/teofilina e a cafeína, também
produzem broncodilatação.
A DPOC é constituída pela bronquite crónica e enfisema pulmonar. Também tem
inflamação e broncoespasmo. Os fenómenos ou intercorrências infecciosas devem ser
tratadas com antibióticos.

Simpaticomiméticos beta2

a) De curta duração de acção (salbutamol, terbutalina, fenoterol, clembuterol,


tulobuterol).
Podem provocar taquiarritmias, tremores, ansiedade, excitação, insónia, habituação
(?). Podem ser administrados por via oral, parentérica e traqueobrônquica (em
aerossóis; é a via mais indicada porque a quantidade de fármaco absorvido é muito
pequena). Estes fármacos usam-se principalmente no tratamento da crise de asma –
são um tratamento sintomático. Quando a crise de asma é previsivelmente
desencadeada numa determinada circunstância (como, por exemplo, pelo exercício
físico) a administração de um destes fármacos pode ser preventiva.
b) De longa duração de acção (8 a 12 horas) (salmeterol, formoterol,
procaterol).
Utilizam-se principalmente na prevenção – por exemplo, das crises nocturnas ou
antes do exercício físico. Terão as reacções adversas dos de curta duração de
acção.
Um problema que pode surgir com os simpaticomiméticos é a diminuição de
resposta do organismo (subregulação dos receptores).

Xantinas (teofilina). A teofilina tornada hidrossolúvel (mistura estável com a


etilenodiamina) é a aminofilina.
Têm uma absorção irregular a partir da via rectal. Utilizam-se por via
endovenosa. ou oral. Como mecanismo de acção sabe-se que aumentam o AMP cíclico,
porque diminuem a sua hidrólise. Ultimamente utilizam-se muito as formas de absorção
retardada, por via oral. Estas formas farmacêuticas permitem a administração numa ou
duas vezes por dia, sendo a absorção mais regular. Como efeitos secundários pode
acontecer: insónia, nervosismo, tremor, hiperexcitabilidade cardíaca, náuseas, vómitos,
diarreia. Interagem com numerosos fármacos a nível farmacocinético. Existe grande
variabilidade interindividual na resposta a uma mesma dose, pelo que algumas vezes é
necessário dosear a teofilina no sangue. A margem terapêutica é muito estreita (entre 10
e 20 mg/l).
A teofilina por via oral tem um efeito preventivo. Por via parentérica tem um
efeito sintomático (tratamento das crises).

Parassimpaticolíticos (ipratrópio; tiotrópio).

Bloqueando os receptores colinérgicos diminui-se o tónus


brônquico. Estes dois fármacos são amónios quaternários, pelo que
estando ionizados são muito menos absorvidos que os outros
parassimpaticolíticos; administram-se em aerossol, na via
traqueobrônquica. Como efeito secundário pode surgir secura das
secreções. Têm um início lento de acção e, por isso, não são muito
úteis na terapêutica das crises de broncoespasmo. São mais eficazes
na bronquite crónica que na asma, provavelmente porque diminuem
as secreções (são parassimpaticolíticos). O tiotrópio tem maior
duração de acção (4 a 6 horas) e menor flutuação de efeito ao longo
do dia, pelo que actualmente poderá ser o preferido.

Corticosteróides.
Por via parentérica usam-se em urgência e por via oral nos casos refractários à
terapêutica antiasmática habitual. As formas tópicas (administradas em aerossol) –
beclometasona, budesonido, fluticasona - são capazes de prevenirem as crises asmáticas
e são actualmente a “chave” do tratamento preventivo da asma. Actuam através da sua
acção antiinflamatória e provavelmente da sua capacidade de aumentarem a resposta à
estimulação simpaticomimética. Têm muito menos interesse na DPOC.

Antagonistas dos receptores dos leucotrienos.


Os leucotrienos estão implicados nos processos inflamatórios e alérgicos.
Os antagonistas dos leucotrienos (dos receptores do leucotrieno D4) são fármacos
recentes que evidenciam eficácia e segurança (alguns casos de cefaleias, artralgias,
astenia...) na prevenção das crises asmáticas. São exemplos o montelucaste e o
zafirlucaste.

Antiinflamatórios não esteróides.


Cromolinas (cromoglicato de sódio e nedocromil). São fármacos preventivos das
crises asmáticas (não deixam que os mastócitos libertem os mediadores da inflamação).
São pouco potentes (menos que os corticosteróides). São usados por inalação e não são
absorvidos.Podem ser usados também na profilaxia das crises asmáticas induzidas pelo
exercício físico, desde que aplicadas cerca de meia hora antes.

Antihistamínicos H1.
Cetotifeno. É útil para prevenir as crises de asma na criança, já que se administra por
via oral. Provoca alguma sonolência, secura da boca , estimulação do apetite e aumento
de peso.

Tratamento preventivo da asma e da


DPOC______________________________
Corticosteróides tópicos (beclometasona; budesonido; fluticasona)*
Antagonistas dos receptores dos leucotrienos (montelucaste, zafirlucaste)
Antiinflamatórios não esteróides (cromoglicato ou nedocromil).
Cetotifeno (na criança).
Agonistas adrenérgicos beta2 de longa duração [na prevenção da asma nocturna
ou da asma induzida pelo esforço físico (os de curta duração de acção também podem
ser utilizados nesta indicação clínica)].
Teofilina de absorção retardada.
Ipratrópio ou tiotrópio #
* Não terão interesse na DPOC
# Mais úteis na DPOC

Tratamento sintomático da asma_ou das


exacerbações da DPOC______________
Agonistas adrenérgicos beta2 de curta duração de acção (administração
traqueobrônquica).
Aminofilina (via parentérica).
Outros – corticosteróides por via endovenosa, adrenalina por via subcutânea...

MEDICAMENTOS PARA APLICAÇÃO NASAL.

Descongestionantes nasais.
Utilizam-se em situações clínicas de obstrução nasal por aumento do exsudato e
transudato nasal (rinite alérgica ou não alérgica; coriza ou constipação).
São simpaticomiméticos alfa e provocam vasoconstrição. Administram-se
localmente (gotas, geles ...; por exemplo, a fenilefrina, a oximetazolina, a tramazolina, a
xilometazolina) ou sistemicamente (com mais efeitos secundários) –
fenilpropanolamina, pseudoefedrina - juntamente ou não com um antihistamínico H1.
Causam tolerância e irritação nasal quando administrados de modo repetido e
prolongado; se utilizados em dose excessivo podem provocar taquicardia, inquietação e
insónias. Os vasoconstrictores nasais não devem ser utilizados durante mais que uma
semana, pelo risco de isquémia da mucosa e consequente atrofia.

Corticosteróides (beclometasona, budesonido, fluticasona, mometasona).


São usados na rinite alérgica e na recorrência da polipose nasal. Podem provocar
secura das muscosas, irritação local e facilitação de processos infecciosos locais. Se
administrados em grandes quantidades podem desencadear efeitos sistémicos (após
absorção).

Antihistamínicos tópicos (azelastina, cromoglicato de sódio)


São usados no tratamento da rinite alérgica. Também os antihistamínicos H1 sistémicos
podem ser usados nesta indicação clínica, principalmente os de segunda geração
(cetirizina, levocetirizina, ebastina...).

Medicamentos para aplicação tópica na boca e


na orofaringe
A faringite é frequentemente de causa bacteriana e nesta situação deve-se usar
um antibiótico sistémico [betalactamina (penicilina oral ou penicilina G intramuscular),
amoxicilina, macrólido (eritromicina, azitromicina, claritromicina...)...].
A benzidamida (associada ou não ao anestésico local benzocaína) é útil nas
lesões bucais ulceradas, já que é antisséptica e anestésica local. Também como
anestésico local pode ser usada a lidocaína, a tetracaína ou a oxibuprocaína. Os
antissépticos (cloro-hexidina, hexetidina, iodopovidona...) também podem ser usados na
boca, bem como alguns antibióticos (tirotricina, bacitracina, fusafungina) (todavia, na
maioria das situações o uso clínico de antibióticos tópicos é muito discutível).
Os corticosteróides tópicos podem ser utilizados no tratamento da estomatite aftosa (por
exemplo, triancinolona na forma de comprimidos aplicados sobre a lesão (Aftach®, em
comprimidos bucais muco-adesivos). Segundo o New Engl J Med [2000; 343(24):1816-
7] as úlceras aftosas recorrentes (por exemplo, na doença de Behçet) podem ser tratadas
com nicotina, que pode ser administrada em sistemas transdérmicos , em pastilhas para
absorção perlingual e oral ou em formas orais.