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Interação Medicamentosas

Interação Medicamentosas

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Principais Interações

Medicamento X ALIMENTO
Medicamento x álcool
Amouni M. Mourad
INTERAÇÃO
MEDICAMENTOSA
“ É modificação que sofre a ação de um
fármaco ou medicamento pela presença
simultânea de outro ou outros medicamentos,
substâncias fisiológicas ou
substâncias exógenas não
medicamentosas no organismo ”.
LINARES BORGES et al. Acta Farm. Bonaerense 21 (2) : p. 139-48, 2002
º
VANTAGENS

AUMENTAM OS EFEITOS TERAPÊUTICOS OU
REDUZEM A TOXICIDADE DAS DROGAS
º
DESVANTAGENS

CAUSAM REAÇÕES ADVERSAS, DIMINUEM OU
AUMENTAM AÇÕES DOS MEDICAMENTOS OU
PROVOCAM NOVAS DOENÇAS
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
FATORES RELACIONADOS COM O PACIENTE
º
ESTADOS PATOLÓGICOS
º
FUNÇÃO RENAL
º
FUNÇÃO HEPÁTICA
º
NÍVEL SÉRICO DE PROTEÍNAS
º
pH URINÁRIO
º
FATORES ALIMENTARES
º
IDADE
º
ALTERAÇÕES NA MICROBIOTA INTESTINAL
FATORES RELACIONADOS COM A
ADMINISTRAÇÃO DAS DROGAS
• SEQUÊNCIA DA ADMINISTRAÇÃO
• VIA DE ADMINISTRAÇÃO
• DURAÇÃO DA TERAPIA
• DOSAGEM
CLASSIFICAÇÃO: CLASSIFICAÇÃO:
FARMACOCINÉTICA
FÍSICO-QUÍMICA
FARMACODINÂMICA
Interações farmacocinéticas

1. Absorção
2. Distribuição
3. Metabolismo
4. Eliminação
Interações Farmacocinéticas

Formação de complexos de drogas ,quelação
e adsorção.

Alterações do pH Gástrico.

Alterações na motilidade do trato GI.
Absorção
Þ
Envolvem mecanismos decorrentes de:
Þ
alterações no esvaziamento gástrico
Þ
modificações na motilidade gastrointestinal
Þ
formação de quelatos e precipitados,
interferência com transporte ativo
Þ
ruptura de micelas lipídicas
Þ
alteração do fluxo sanguíneo portal
Þ
efeito de primeira passagem hepático e
intestinal
Conseqüências das interações de absorção
a) aumento na absorção do fármaco com
elevação de seu efeito farmacológico e risco de
toxicidade.
b) redução na velocidade de absorção do
fármaco e repercussão na sua eficácia
terapêutica, decorrentes de alterações no pico
de concentração plasmática, tempo para
atingir o pico de concentração e área sob a
curva.
Interações de drogas em locais de
absorção
Þ
Mecanismo proposto: Formação de complexos, quelação e adsorção

Droga que sofre o efeito Droga que produz o efeito

Diflunisal Antiácidos
Digoxina Antiácidos, carvão
Fenobarbital e Fenitoína Carvão ativado
Clorotiazida Colestiramina
Cefalexina Colestiramina
Tetraciclina Antiácidos
Teofilina Carvão ativado
C R F – S P C R F – S P
Þ
Mecanismo proposto: alteração do pH do estômago
Importância clínica pequena
Þ
Droga que sofre o efeito Droga que produz o efeito


Cimetidina Antiácidos

Cetoconazol Cimetidina
Tetraciclinas Cimetidina
C R F – S P C R F – S P
Interações de drogas em locais de
absorção
Mecanismo proposto:
Alterações na motilidade gástrica
Aumento da motilidade
Þ
Droga que sofre o efeito Droga que produz o efeito
acetaminofeno Metoclopramida
álcool Metoclopramida
clorotiazida Metoclopramida
digoxina Metoclopramida


C R F – S P C R F – S P
Redução da motilidade

Droga que Droga que

sofre o efeito produz o efeito
Propranolol Antiácidos
Acetaminofeno Propantelina
Álcool Propantelina
Clorotiazida Propantelina (pazolini)
Acetaminofeno Analgésicos narcóticos
Medicamentos Medicamentos: :
ácido valpróico, alendronato, ampicilina, ácido valpróico, alendronato, ampicilina,
antipsicóticos fenotiazínicos (clorpromazina), antipsicóticos fenotiazínicos (clorpromazina),
azitromicina, venlafaxina, omeprazol, paracetamol, azitromicina, venlafaxina, omeprazol, paracetamol,
salicilatos, trazodona. salicilatos, trazodona.
Uma dieta composta por carboidratos, proteína ou
lipídios pode gerar retardo do esvaziamento gástrico;
complexação diminuição do contato com a mucosa.
Diminuição ou retardo da absorção Diminuição ou retardo da absorção
gastrintestinal. gastrintestinal.
Leite e laticínio, hortaliças, frutas,
Leite e laticínio, hortaliças, frutas,
legumes,
legumes,
interagem promovendo o aumento
interagem promovendo o aumento
do pH gástrico, complexação e diminuição da
do pH gástrico, complexação e diminuição da
solubilidade com:
solubilidade com:
alendronato,
alendronato,
ciprofloxacino, rifampicina, tetraciclina,
ciprofloxacino, rifampicina, tetraciclina,
zinco.
zinco.
Alimento hiperlipídico,
Alimento hiperlipídico,
através da
através da
diminuição da solubilidade interagem com
diminuição da solubilidade interagem com
amprenavir, eritromicina (estearato), moexipril
amprenavir, eritromicina (estearato), moexipril
(anti-hipertensivo), voriconazol(antifúngico).
(anti-hipertensivo), voriconazol(antifúngico).
Diminuição ou retardo da absorção
gastrintestinal.
Indinavir, moexipril, paracetamol, teofilina
interagem o alimentos hiperglicídicos através
da diminuição da permeabilidade da mucosa
intestinal por interferência dos grupos
alcoólicos dos glicídios.
levodopa, metildopa, levodopa, metildopa, interagem com alimentos interagem com alimentos
hiperprotéicos, através do aumento da hiperprotéicos, através do aumento da
competição com os aminoácidos pelo transporte competição com os aminoácidos pelo transporte
na mucosa intestinal na mucosa intestinal

Diminuição ou retardo da absorção gastrintestinal.
Complexação:
Os alginatos, pectinas e mucinas com os anticolinérgicos,
anti-hipertensivos, estreptomicina, lincomicina.
Aumento ou aceleração da absorção
gastrintestinal.
Os lipídios, proteínas e glicídios interagem com
os seguintes medicamentos: carbamazepina,
cefpodoxima, clorotiazida, diazepam,
eritromicina espironolactona, fenitoína,
hidroclorotiazida, isotretinoína (anti-acne),
labetalol, propranolol, sertralina, valganciclovir,
ziprasidona (antipsicótico).
Alimentos com alto teor lipídico interagem com
albendazol, efavirenz(antiviral), eletriptana(anti-
enxaqueca), griseofulvina, lopinavir, mebendazol,
nitrendipino(anti-hipertensivo), ritonavir.
Pode ocorrer o aumento da excreção da bílis;
aumento da formação de micélio; aumento da
solubilidade.
Aumento ou aceleração da absorção gastrintestinal.
Alimentos com alto teor de proteínas
interagem com: hidralazina, labetalol,
metoprolol.
Pode ocorrer diminuição da eliminação pré-
sistêmica.
Aumento ou aceleração da absorção
gastrintestinal.
O lítio pode interagir com alimentos glicídicos,
protéicos ou lipídicos.
Podendo ter como efeito: retardo do esvaziamento
gástrico; não provoca diarréia.
Alerta: o lítio em jejum provoca diarréia pelo
aumenta do peristaltismo.
Aumento ou aceleração da absorção gastrintestinal.
Alterações na biotransformação.
Medicamento: acenocumarol, anisindiona, dicumarol,
fenindiona, femprocumona, varfarina.
Alface, alga marinha, batata, beteraba, brócolis, carne
vermelha, cenoura, couve, ervilha, espinafre, fígado,
germe de trigo, lentilha, nabo, rabanete, repolho, soja.
Efeito: antagonismo na síntese hepática dos fatores da
coagulação vitamina K-dependentes
diminuição da eficácia anticoagulante.
Os órgãos respondem de maneira diferente quando
tratamos de interações medicamento com alimento;
portanto considera-se essa influência:

a cavidade bucal e esôfago sua ação não é
significante

o estômago cujo pH varia de 1 a 3 verifica-se o estômago cujo pH varia de 1 a 3 verifica-se
significância significância

no intestino, local de maior absorção incide no intestino, local de maior absorção incide
intensamente intensamente

fígado como principal órgão metabolizador a fígado como principal órgão metabolizador a
incidência também é intensa. incidência também é intensa.

nos rins nota-se uma significante importância quanto nos rins nota-se uma significante importância quanto
a interações. a interações.
A interação de drogas com alimentos, outras
drogas e mesmo com os excipientes da
formulação farmacêuticas podem alterar a
função fisiológica GI e influenciar na
absorção.
A absorção das drogas e as interações estão
relacionadas com as diferenças existentes
entre as porções do TGI
Região PH Tempo de
permanência
Estômago 1.5-2 0-3 horas
Duodeno 4.9-6.4 3-4 horas
Jejuno 4.4-6.4 3-4 horas
Íleo 6.5-7.4 3-4 horas
Cólon 7.4 mais que 18 horas
Propriedades Fisiológicas do TGI em estado de
jejum
A idade e algumas doenças podem alterar a
fisiologia GI e intensificar as conseqüências
das interações medicamentosas na
absorção.
No quadro abaixo temos resumidamente
algumas alterações na fisiologia do TGI
devido a estes fatores.
Alterações na fisiologia GI devido à idade ou a
doenças
Situação Mudanças na fisiologia GI
Idade avançada diminuição da taxa de secreção ácida e
aumento do pH gástrico
Irritação ou doenças intestinais
inflamatórias
aumento do transporte paracelular e
diminuição de transporte mediado por
transportadores específicos
Remoção cirúrgica do trato GI Diminuição da área de absorção
Fibrose cística Diminuição do pH intestinal
AIDS Diminuição da secreção ácida e aumento
no pH gástrico
Fonte: FLEISHER D et al (1999).
Distribuição
+
* Pequenas alterações na fração ligada podem
temporariamente dobrar ou triplicar a
concentração de droga livre no sangue,
aumentando a atividade farmacológica até que o
reequilíbrio ocorra.
+
* A amplitude desta compensação vai depender
da biotransformação da droga e/ou sua
eliminação.
+
* Quando a droga tiver um grande volume de
distribuição e estiver sendo amplamente
excretada, o equilíbrio ocorre rapidamente.
Distribuição
Þ
Os mecanismos nestes casos são de
pouca importância clínica, mas podem
ser relevantes se o fármaco não tiver
grande distribuição e ocasionar
simultaneamente no paciente um
comprometimento hepático renal.
Distribuição
Þ
Deve ser considerado que a condição
do paciente pode influir
substancialmente no grau de união
dos fármacos às proteínas e,
portanto, alterar sua
farmacocinética.
Metabolismo
Þ
* É conseqüente do aumento ou da diminuição
da velocidade de biotransformação de um ou de
ambos os fármacos.
Þ
* Estão ligadas aos processos de indução ou
inibição enzimática de sistemas
metabolizadores que podem acarretar
alterações na meia-vida plasmática na sua
concentração de equilíbrio no plasma.
Interações provocadas por alteração do
metabolismo das drogas
Þ
Mecanismo proposto: indução enzimática
Droga induzida Droga indutora
Cimetidina Fenobarbital
Diazepam Fenitoína
Anticoagulantes orais Carbamazepina, alcool crônico
Pentobarbital Etanol crônico
Teofilina Rifampicina
Acetaminofeno contraceptivos orais
C R F – S P C R F – S P
Þ
Mecanismo proposto: inibição enzimática

Droga que provoca inibição Droga inibida

Cloranfenicol Carbamazepina, Fenobarbital,
Fenitoína, anticoagulantes
Clorpromazina Fenitoína e propranolol
Cimetidina Amitriptilina,Benzodiazepínicos,
Excreção
Þ
Envolve as vias de eliminação
dos fármacos como o rim, o
fígado, o intestino e o pulmão.
Excreção
Þ
¬ Os mecanismos que mais se destacam estão
relacionados ao efeito de um fármaco/alimento
sobre a secreção tubular e subseqüente excreção
do outro
Þ
¬ Alterações do pH urinário que modificam a
eliminação de um dos fármacos e alimento
Þ
¬ Aumento de volume urinário eliminando os
fármacos filtráveis em maior quantidade.
Interações que interferem na
excreção das drogas
Þ
Mecanismo proposto: alteração do sistema de transporte
ativo para drogas ácidas e bases orgânicas
Ácidos orgânicos ativamente secretados pelo rim

Cefalosporinas ( maioria ) Heparina
Diuréticos de alça AINES
Penicilinas Sulfonamidas
Sulfoniluréias Diuréticos Tiazídicos

Alterações na excreção renal.
O alopurinol interage com alimentos com alto teor
proteico 
 
Efeito: aumento da reabsorção tubular renal do
metabólito ativo, oxipurinol.
Os diuréticos poupadores de potássio [amilorida,
canrenona, espironolactona, triantereno], interagem
com passa de ameixa, banana, figo, germe de trigo,
laranja.
 
Efeito: retenção de potássio; aumento do risco de
hipercalemia(arritmia cardíaca, astenia, fadiga,
hiporreflexia, distenção abdominal) e distúrbios
cardíacos.
 
Diuréticos de alça como a furosemida; diuréticos
tiazídicos como: clorotiazida, clortalidona,
hidroclorotiazida, interagem  
Alimento salgado: carne, embutidos, peixes,
toicinho.
 
Efeito: Hipocalemia no SNC : Irritabilidade, confusão
mental, letargia, apatia, alucinações, delírio;
Fraqueza, atrofia, rabdomiólise, cãibra, parestesia,
dor muscular, sinais de tetania latente, paralisia
flácida, parada respiratória; Náusea, vômito, íleo
paralítico, dilatação gástrica
Alterações na excreção renal.
A metenamina interage com alimentos de
caráter alcalino como vegetais, leite e derivados,
frutas 
 
Efeito: aumento do pH urinário; bloqueio da
conversão metenamina em formaldeído;
diminuição da eficácia antibacteriana urinária.
Alterações na excreção renal.
Medicamento (base fraca): amitriptilina
(antidepressivo tricíclico), anfetamínicos, cloroquina,
imipramina, meperidina, nortriptilina, quinidina,
teofilina, tolazolina (vasodilatador).
 
Alimento ácido: ameixa, amendoim, carne, farináceo,
fruto do mar, lentilha, milho, peixe, toicinho.
 
Efeito: diminuição do pH urinário;
aumento da ionização;
diminuição da reabsorção tubular renal;
aumento da excreção renal.
(Aulus Conrado Basile)
Alterações na excreção renal.
INTERAÇÕES FARMACODINÂMICAS
Þ
São as interações que ocorrem no
sítio receptor, pré-receptor e pós-
receptor, sendo conhecidas como
interações agonistas e antagonistas,
embora se desconheça o real
mecanismo desencadeante da
interação na maioria dos casos.
Þ
Estas interações podem
envolver:
1. Receptores
2. Mecanismos celulares
3. Alterações no meio celular
4. Neutralizações químicas
C R F – S P C R F – S P
º
FARMACODINÂMICO

SINERGISMO

ANTAGONISMO
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
SINERGISMO
Quando as ações e relações entre os membros
de um mesmo grupo farmacológico ou entre
grupos farmacológicos diferentes se processam
na mesma direção.
EFEITO
Fármaco A
Alimento
SINESRGISMO

ADIÇÃO
-
DROGAS AGEM POR MECANISMOS SEMELHANTES. EX. DIPIRONA +
AAS

SOMAÇÃO
-
DROGAS AGEM POR MECANISMOS DIFERENTES.
EX. AAS + CODEÍNA

POTENCIAÇÃO
-
O EFEITO FINAL É MAIOR QUE A SOMA DOS EFEITOS, GERALMENTE
POR MECANISMOS DIFERENTES.
EX. IMAO + TIRAMINA
ANTAGONISMO
Quando as ações e relações entre os membros
de um mesmo grupo farmacológico ou entre
grupos farmacológicos diferentes se processam
em direções contrárias.
EFEITO
Fármaco A
Alimento
ANTAGONISMO
acenocumarol, anisindiona, dicumarol, fenindiona,
femprocumona, warfarina.
Alface, alga marinha, batata, beteraba, brócolis,
carne vermelha, cenoura, couve, ervilha, espinafre,
fígado, germe de trigo, lentilha, nabo, rabanete,
repolho, soja.
Efeito: antagonismo na síntese hepática dos
fatores da coagulação vitamina K-dependentes,
promovendo diminuição da eficácia no uso de
anticoagulantes
antidepressivos IMAO(tranilcipromina),
procarbazina(antineoplásico),
selegilina(antidiscinético), iproniazida(antidepressivo),
moclobemida(antidepressivo),
nialamida(antidepressivo), linezolida(antibacteriano),
toloxatona(antidepressivo).
 
Alimento contendo tiramina: abacate, banana, carnes
e peixes defumados, chocolate, chucrute, carne
enlatada e embutida, extrato de carne e galinha,
fígado, iogurte, molho de soja, passa de uva, queijos
fermentados maduros, vinho, cerveja.
 
Alterações na biotransformação.

IMAO inibem as MAO localizadas nas terminações
nervosas, nos intestinos e no fígado →
responsáveis pela degradação de catecolaminas e
indoletilaminas (serotonina, histamina).
IMAO + drogas simpatomiméticas ou alimentos
ricos em tiramina → liberação excessiva de NA →
síndrome de superatividade simpática → hipertensão
severa, cefaléia, excitação, delírio, hiperpirexia, e
arritmias cardíacas, hemorragia subaracnóide e
morte
Como os IMAO inibem a MAO de forma irreversível
esta interação pode ocorrer mesmo após 20 dias de
interrupção do fármaco
Pacientes que recebem combinação de drogas
serotoninérgicas (L-triptofano, anfetamina, inibidores
seletivos da recaptação de serotonina, IMAOs,
buspirona, lítio, ATC, petidina, dextrometorfano, etc.)
podem desenvolver a síndrome serotoninérgica

Esta síndrome é caracterizada por confusão, ataxia,
febre, sudorese abundante, calafrio, hiperreflexia,
mioclonia ou diarréia poucos minutos após
administração das drogas
Þ
Formação de quelantes
Tetraciclina
Quinolonas (cipro e
norfloxacino)

- Adsorção -
Colestiramina
- Formação de complexos
café ou chá
Þ
Consequência
-cálcio, ferro,
-magnésio e zinco
-Cálcio,folacina
-vitamina B
12
-Vitamina D e K
(Antipsicóticos)
Flufenazina Haloperidol
Þ
Taxa de difusão
Alimentos ricos em fibras
- Liberação
Refrigerantes
Sucos ácidos
Þ
Consequência
^ Viscosidade e
- Taxa difusão
ex:furosemide e clorotiazida
Decomposição prematura das
Drágeas
( ex: eritromicina droga sensível
em presença de pH ácido)
C R F – S P C R F – S P
Interações
fisiológicas
Þ
pH
Þ
Taxa de
esvaziamento
gástrico
Þ
Local da absorção da
droga
Þ
Fluxo sanguíneo
Þ
Transporte
C R F – S P C R F – S P
Þ
Efeito do pH
^ pH - dissolução
de drogas básicas
-pH ^ hidrólise
Þ
Consequência
-Taxa de absorção do
indinavir
-Taxa de aborção da
isoniazida
- Absorção do
diclofenaco de
sódio,penicilina G
amoxicilina eritromicina
ampicilina
Valores do pH em diferentes regiões da trato digestório
Região pH
Þ
Estômago 1.5-2.0
Þ
Duodeno 4.9-6.4
Þ
Jejuno 4.4-6.4
Þ
Íleo 6.5-7.4
Þ
Colon 7.4
INTERAÇÕES DROGA-ALIMENTOS
Þ
Taxa de E. G.
Lento
(dieta hiperlipídica)
Þ
Consequência
^ Absorção
Clorotiazida
Fenitoína
Riboflavina
- Absorção
Penicilina G
Levodopa
Fenobarbital
Local da absorção e os efeitos da alimentação na absorção de drogas
Droga região da absorção alimento/abs
Diltiazen Intestino delgado ¯
Ranitidina Intestino delgado ¯
Paracetamol Intestino delgado ¯
Nicardipina Intestino delgado ¯
Captopril Porção sup. ID -
Didanosine Porção sup. ID -
Furosemide Porção sup. ID -
Zidovudine Porção sup. ID -
Medicamentos x leite ou antiácidos pode
alterar efeito da medicação
O Leite é um alimento e, por isso, estimula a
produção de sucos digestivos. Vários
medicamentos podem perder seus efeitos ao
serem degradados pelo suco gástrico liberado
pelo organismo.
Além disso, leite contém cálcio e outros
nutrientes que podem promover a perda do
efeito terapêutico pela inativação química
(quelação), reação comum entre essa bebida e
a tetraciclina.
Medicamentos x leite ou antiácidos pode
alterar efeito da medicação
Muitas pessoas também têm o costume de
ingerir antiácidos antes de tomar
medicamentos que irritam o estômago.
Esse hábito pode cortar totalmente o efeito
do medicamento, pela diminuição da absorção
do princípio ativo ou pela absorção junto deste
de componentes dos antiácidos.
Efeitos do leite e antiácidos em alguns
medicamentos
antibióticos: Ampicilina e tetraciclina (redução do
efeito antibacteriano pela redução de sua absorção);
contraceptivo oral: redução do efeito pela diminuição
da absorção com uso de antiácidos especialmente;
Digoxina: redução da absorção com diminuição do
efeito cardiotônico;
Diazepam: redução da absorção com diminuição do
efeito sedativo.
Estes exemplos reforçam a necessidade de se tomar
todo medicamento no horário certo e sempre com
um copo cheio de água. Deve-se evitar qualquer
outra bebida.
PARA RELEMBRAR: exemplos que deverão ser
observados:
 
1. Retardo no esvaziamento gástrico: com o estômago
muito cheio, ocorre diminuição da absorção de um
medicamento que seja mais absorvido nesta região (a
nitrofurantoína [antiinfeccioso] beneficia-se desse
efeito, aumentando sua biodisponibilidade);
 2. Alteração da biotransformação: os alimentos
alteram a biotransformação de várias drogas (ex.:
propanolol);
 3. Dissolução: os alimentos podem interferir na
dissolução das drogas, favorecendo ou prejudicando
sua absorção (ex.: alimentos gordurosos favorecem a
dissolução da griseofulvina [antifúngico], aumentando
sua absorção);
 
Exemplos que deverão ser observados:
 
 4. Quelação: ocorre a formação de um sal insolúvel,
que precipita e não pode ser absorvido (ex.:
interação entre a tetraciclina e o leite);
 
5. Inibição digestiva: ocorre competição por sítios de
ação entre as substâncias alimentares com o
medicamentos, prejudicando sua absorção (ex.:
aminoácidos competindo com a Levodopa).
  
Exemplos que deverão ser observados:
Quanto a ação:
 1. Antagonismo dos medicamentos: substâncias
presentes nos alimentos podem interferir na
resposta dos medicamentos (ex.: vitamina K inibe a
resposta dos anticoagulantes orais);
 2. Alteração da excreção urinária: o alimento
ingerido pode interferir na função renal (ex.: dietas
hipossódicas podem causar reabsorção de lítio e
atingir níveis tóxicos).
ANDREOLI, Thomas E. et al. Medicina Interna Básica. 3. ed. Rio de
Janeiro : Guanabara Koogan, 1994. 771 p.

Dicionário de Especialidades Farmacêuticas (DEF) 2003/2004.

FONSECA, A. Interações Medicamentosas. 2. ed. São Paulo : EPUC,
1994. 481 p.

HANG, H.P., DALE, M.M., RITTER, J.M. Farmacologia. 4. ed. Rio de
Janeiro : Elsevier, 2004. 703 p.

HARDMAN, Joel G. et al (eds.). Goodman & Gilman – As Bases
Farmacológicas da Terapêutica. 10. ed. Rio de Janeiro : Guanabara
Koogan, 2003. 1647 p.


BIBLIOGRAFIA RECOMENDADA
KOROLKOVAS, Andrejus. Dicionário Terapêutico Guanabara.
Edição 2003/2004. Rio de Janeiro : Guanabara Koogan, 2003.
Paginação irregular.

Grahame-Smith, D.G’; Aranson, J.K. Tratado de Farmacologia
Clínica e Farmacoterapia. 3ª Edição2004. Rio de Janeiro :
Guanabara Koogan
ISSELBACHER, K.J., BRAUNWALD, E., WILSON, J.D., et al.
HARRISON – Medicina Interna – Compêndio. 14. ed. Rio de
Janeiro : McGraw-Hill, 2002. 971 p.
AGRADEÇO A ATENÇÃO

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