Antineoplásicos

Foco dos que não utilizam o metabolismo de purinas, mas sim de pirimidinas.

Há os convencionais e os mais novos antineoplásicos que são baseados em alvo – terapia

mais focada. Os convencionais, mais antigos, tem como características ter muitos efeitos adversos,
e esses serão os fármacos com foco nesta aula. Células normais serão afetadas por esses
fármacos.
Analogia dos antineoplásicos. Um carro desgovernado e a única coisa funcionante é o
acelerador – como se fossem os oncogênes, e o freio seria os supressores de tumor – neste caso
não funcionante. Os fármacos seria alguém tentando parar o carro – neste caso os convencionais,
mas que para parar precisa destruir coisas ao redor.
A terapia mais focada age em células tumorais, sem afetas as células adjacentes – a ideia
dos novos fármacos antineoplásicos. Os convencionais destroem tudo ao redor para tentar conter
as células tumorais.
O ideal é que um fármaco antineoplásico tenha um efeito especifico na célula tumoral.
Porém, na prática não é tão simples assim. Na terapia antineoplásica o conceito de toxicidade
seletiva é muito importante – em uma terapia antibacteriana esta é especifica para a bactéria,
atuando em estruturas somente do próprio microrganismo, mais especifico – sendo o alvo desses
fármacos um alvo exclusivo, não afetando uma célula normal, reduzindo a toxicidade do fármaco.
Na terapia antineoplásica isso não se aplica, pois, uma célula tumoral é uma célula que era uma
célula normal, mas que sofreu uma transformação e passou a se proliferar muito. O que significa
que a maquinaria que a célula tumoral utilizada é muito semelhante as células próprias, atuando em
vias dentro da célula que já existem, o problema se dá no fato de que as células tumorais e as
células próprias têm vias muito semelhantes, e o fármaco que atua em uma determinada via da
célula tumoral provavelmente afetará uma célula normal, pelo fato de as mesmas vias serem
utilizadas – como a maquinaria de síntese de DNA, por exemplo. Um antineoplásico tem um efeito
importante sobre a célula não tumoral, não sendo tão seletivo assim.
 Célula normal, não tumoral;
 Célula tumoral.

Os antineoplásicos podem ser alocados em duas categorias

 De acordo com o tipo de alvo:

Alvo seletivo: quando o fármaco atua em um determinado alvo da célula que é comum para célula
tumoral e normal, existindo algumas poucas diferenças.
Alvo comum: quase a totalidade dos antineoplásicos se situam, os mesmos alvos que o
antineoplásico que o fármaco irá utilizar na célula tumoral irá utilizar para afetar adversamente a
célula normal.

Os fármacos antineoplásicos não possuem seletividade muito alta, pois utilizam as

maquinarias comuns para uma célula normal e uma célula tumoral. Não são farmacos
completamente seguros em termos de toxicidade, devido à baixa seletividade vem acompanhados
se uma séria de efeitos colaterais e graves, devendo sempre analisar o risco e benefício, sendo o
índice terapêutico não muito alto – relaciona a dose letal com a dose terapêutica, a dose que é
tóxica com a dose que é terapêutica. Quanto mais próxima for as doses tóxicas e terapêuticas,
menor o índice terapêutico, maior o risco de efeitos adversos do fármaco.
 Margem de segurança de um fármaco é a representação da segurança na utilização de um
determinado medicamento, quanto mais toxicidade pode ocorrer com aquele medicamento, menor
é a margem de segurança. Os antineoplásicos, principalmente pelo fato deu utilizarem vias comuns
entre a célula tumoral e normal, apresentam uma margem pequena de segurança, sendo mais
possivelmente tóxicos para células normais.

Qual a base para a seletividade de um antineoplásico?

Mesmo sendo possivelmente tóxico para as células normais ele é eficaz, reduzindo o
tamanho do tumor, matando células tumorais em uma proporção maior que as células normais. Em
alguns casos a quimioterapia funciona muito bem, podendo até ser curativa, dependendo do tumor
e sua natureza, apresenta muitos efeitos colaterais durante o processo, mas ao final do tratamento
e remissão do tumor a vida passa a ser normal, tendo sua recuperação, mesmo as células sendo
afetadas, posteriormente passam a se recuperar, enquanto as células tumorais são mortas.
Portanto, mesmo que a seletividade seja pequena, e as vias que o antineoplásico utiliza seja
muito semelhante entre uma célula normal e uma célula tumoral, as células tumorais não possuem
a mesma capacidade de recuperação do que as células normais, sendo que as células normais
após um ciclo de terapia possuem uma maior capacidade de se recuperar.
A base da seletividade de um antineoplásico é justamente baseada em uma alta taxa
proliferativa das células tumorais – exatamente esse aspecto que o antineoplásico utiliza para
tentar ser um pouco mais seletivo, comparado com a maioria das células normais as células
tumorais apresentam uma alta taxa proliferativa, do que as células normais, sendo o ponto mais
importante da terapia antineoplásica, pois justamente nesse maior proliferação das células tumorais
que será o principal alvo dos antineoplásicos. Algumas células normais também possuem uma alta
taxa proliferativa, como medula óssea, folículos pilosos, mucosa do trato gastrointestinal – sendo as
mais afetadas pelos antineoplásicos. Ou seja, os antineoplásicos possuem uma seletividade
para células com uma alta taxa proliferativa.

Porque isso ocorre?

Uma célula que esta proliferando significa que está constantemente sintetizando DNA e
provavelmente está em alguma etapa do ciclo celular – podendo estar quiescente G0, ou podendo
sofrer apoptose.
A célula tumoral em sua maior parte está proliferando, no ciclo celular. Se o tumor for muito
grande, as células que estão mais no centro podem estar em estado quiescente por falta de
nutriente, tendo baixa taxa proliferativa – fazendo com que ela não responda bem aos
antineoplásicos, pois não entra na categoria de uma célula que está em uma alta taxa proliferativa.
Dependendo da célula ou do tumor, as células estarão em diferentes fases do ciclo, porém sempre
estarão se proliferando, e fazendo síntese. O que explica o porquê na alta taxa proliferativa dela
serão atacadas por antineoplásicos, pois o local de ação de fármacos antineoplásicos são ciclo
celular e síntese ou próprio DNA.
Alvos principais dos antineoplásicos são o DNA, as etapas do ciclo celular. Uma célula
que se prolifera muito o fármaco que age no ciclo celular e no DNA terá preferência por atuar sobre
essas células tumorais. Sendo, portanto, a base da seletividade dos antineoplásicos, as células
tumorais estão se proliferando, sintetizando DNA, no ciclo celular que são os alvos principais dos
fármacos antineoplásicos.

Para que o DNA seja sintetizado é necessário a síntese de nucleotídeos de purina e

pirimidinas. Alvos antineoplásicos afetam diretamente este ponto, a síntese de purinas e
pirimidinas. Se o fármaco reduz a síntese destes nucleotídeos, fará com que a síntese de DNA seja
 reduzida, sendo um dos fatores que pode levar a célula a apoptose – principal objetivo de um
antineoplásico. Um outro fator importante é que os antineoplásicos tem como principal objetivo
causar a apoptose das células tumorais – atualmente, quase todos os antineoplásicos terão como
efeito final a apoptose da célula tumoral, independente de qual mecanismo de ação, podendo fazer
isso com a diminuição da síntese de DNA, que é o caso a classe de fármacos antimetabólicos-
que afetam a síntese de nucleotídeos, a síntese de DNA. Alguns fármacos afetam a integridade do
DNA, como os agentes alquilantes, que causam lesão no DNA já pronto, fato que pode levar a
célula a sofrer apoptose, sendo, portanto, o DNA um dos alvos mais importantes dos agentes
antineoplásicos. Alguns também atuam na formação dos microtúbulos e impactam o processo
mitótico, o que também pode levar a célula a apoptose.
O DNA celular, a síntese de nucleotídeos, a formação do aparelho mitótico, podem ser
alvos de fármacos antineoplásicos. Alguns atuam em pontos específicos do ciclo celular, como os
que afetam a síntese do DNA atuarão na fase S do ciclo – caracterizada pela síntese do DNA,
sendo especifico para a fase S. Alguns outros, como os agentes alquilantes lesionam o DNA,
independente em que fase do ciclo a célula se encontre, portanto, não são específicos no ciclo.

 De acordo com a especificidade do ciclo celular

Fármacos antineoplásicos que atuam em pontos particulares do ciclo celular são
chamados de ciclo específicos, como os que atuam inibindo microtúbulos na fase mitótica, os
que inibem a síntese de DNA na fase S.
Já os agentes alquilantes agem em qualquer etapa, independente da fase em que a célula
se encontre no ciclo celular, chamados de ciclo não específicos ou ciclo inespecíficos.

O que faz um antineoplásico ser um pouco mais seletivo é justamente ele atuar em células
com alta taxa proliferativa – como as tumorais, porque sempre estão sintetizando DNA, e estão
sempre no ciclo celular e por isso que são alvos desses fármacos e por isso eles atuam
preferencialmente nestas células. Células normais com alta taxa proliferativa como as da medula
óssea e folículo piloso, TGI, também tem alta taxa e serão afetadas. Porém, a diferença se dá
porque as células normais apresentam uma maior capacidade de se recuperar, pois em casos
de lesão no DNA a proteína P53 é ativada que tenta fazer o reparo da lesão do DNA, e em
casos de lesão muito grande direciona a célula para apoptose.

Por que as células normais se recuperam e as células tumorais não?

Uma das explicações é as células normais também serão afetadas, porém na célula
tumoral, no caso dela sofrer uma lesão de DNA a P53 se estiver funcionando irá tentar o reparo.
Porém, o sistema de reparo, a capacidade da célula tumoral em se reparar é menor, sendo que
ela não conseguirá reparar essa lesão no DNA e consequentemente sofrerá apoptose. A célula
normal sofrerá a mesma lesão que a tumoral, entretanto, a maquinaria de reparo desta é
eficiente e conseguirá reparar a lesão do DNA, na maioria dos casos e não sofrerá apoptose
como a célula tumoral. Podendo então considerar que as células tumorais por esse motivo
possuem uma maior sensibilidade à apoptose do que as células normais. Sendo o resultado
final da maioria dos antineoplásicos levar a célula a apoptose.

Muitos antineoplásicos podem acabar não funcionando muito bem em todos os tipos de
tumores, devido a fármacorresistência – em casos de mutações na P53 de células tumorais,
fazendo com que a mesma não funcione adequadamente, não levando a célula a apoptose,
tumor resistente, uma forma de insensibilidade a apoptose, a principal forma de resistência dos
tumores aos antineoplásicos.

Modelo de matança celular logarítmica

 Um tumor será clinicamente detectado quando houver em torno de 109 células.

Curva A: presença de um tumor, sem tratamento nenhum, célula continuará

proliferando e ao final levará a morte do hospedeiro da célula tumoral.
Curva B: cura por meio de um tratamento cirúrgico, radioterapia.
Curva C: ciclos de tratamento, cada vez que o gráfico cai diminui-se o número de
células do tumor, um ciclo de quimioterapia. Ao parar a quimioterapia a célula tumoral volta a se
proliferar. Em um novo ciclo há a queda das células tumorais, e ao se parar o ciclo a célula se
prolifera. Porém, as células vão diminuindo, pois a cada ciclo de quimioterapia elimina-se um
número constante de células, até que todas sofram o processo de apoptose. Esses ciclos se dão
porque as células normais se recuperam, e isso se dá porque a cada parada do tratamento
representa um tempo necessário para as células normais se recuperarem, vindo um novo ciclo
para eliminar as células tumorais. Importante para que as células se recuperem, e por outro lado,
que células com resistência a antineoplásicos se proliferem, podendo aumentar a chance de
resistência, porém é necessário que haja esse tempo para que células normais se recuperem.
Nas condições de resistência um novo ciclo não será capaz de eliminar as células tumorais.

Classes de fármacos
Pontos de atuação de fármacos dentro das vias das pirimidinas
Compreender a classe, mecanismo de ação, qual o mecanismo de ação que
apresenta e possíveis formas de resistência - como expulsar o antineoplásico da célula,
mecanismo de captação do antineoplásico reduzido, alteração de genes que controlam a
apoptose, como a P53.

 Agentes alquilantes
Alquilantes vem do termo ‘’alquil’’, terá como efeito uma reação de alquilação,
adicionar um grupo alquil a alguma estrutura, neste caso a principal estrutura
que será afetada será o DNA, não sendo a única, podendo ser proteínas.
Essa alquilação gera uma lesão no DNA, fazendo com que este perda a sua
integridade, levando a célula a apoptose.
Existem duas formas de agentes alquilantes, aqueles que colocam um
único grupo alquil, e aquele que coloca dois grupos alquil – bisfuncional,
causando uma bis-alquilação – sendo a chance da célula sofrer apoptose
muito grande, um tipo de lesão no DNA muito difícil de ser reparada.
 Um fármaco que faz apenas uma alquilação, de uma única fita do DNA, pode
não levar a apoptose, justamente porque não é suficiente para causa-la,
levando ainda a possibilidade de haver um aumento do efeito carcinogênico,
pois há uma lesão e não há apoptose, e essa lesão pode propiciar o
desenvolvimento de mutações carcinogênicas – o que no geral, todos os
agentes alquilantes podem levar a isso. Anos depois da utilização destes
fármacos existe um risco de desenvolvimento de leucemia por parte dos
pacientes, justamente porque parte dessas alterações do DNA não levam a
apoptose e podem ser carcinogênicos. Mas os que fazem a dupla alquilação
– bis-alquilação, faz uma lesão grande o suficiente para levar a apoptose.
Portanto, promove a alquilação, fazem uma reação de ligação cruzada
com estruturas do DNA, a chamada bis-alquilação – ligação cruzada dupla é
a consequência melhor que se pode ter com esses fármacos por ser a mais
efetiva em levar a apoptose das células tumorais.

Efeitos colaterais: afetam células com alta capacidade proliferativa,

como as da medula óssea – provocando inicialmente apoptose de células da
medula causando mielosupressão – um dos mais graves efeitos colaterais.
Náuseas, vômitos, fibrose pulmonar, lesão de mucosas como do TGI. Tecidos
com alta capacidade proliferativa serão os mais afetados.
A ciclofosfamida é um exemplo de agente alquilante que produz
acroleína tóxica para a função renal. As nitrosureais são fármacos altamente
lipossolúveis, capazes de atravessar as membranas facilmente, como a
barreira hematoencefálica, podendo ser utilizadas para tratamento de tumores
cerebrais. A cisplatina é um composto de platina, não são agentes
alquilantes, se ligam ao DNA não promovendo a alquilação, mas promovem
uma ligação cruzada no DNA, sendo o efeito final basicamente o mesmo. A
ciclofosfamida é um pró-fármaco, será administrada e no organismo será
convertida a um fármaco ativo, sofre metabolismo hepático, pode ser
administrada via oral, sendo menos reativa, e por sérum pró-fármaco é um
fármaco mais seguro.

Alterações que podem acontecer com a alquilação do DNA

Ligação cruzada é a mais efetiva e mais relacionada com a
citotoxicidade destes fármacos. No geral, todas as formas de alquilação que
são tentativas de reparo da lesão podem levar a apoptose, porém a forma
mais significativa e importante para causar a apoptose das células tumorais á
bis-alquilação, que tem dois grupos alquil para ser ligados ao DNA.
Se a base da seletividade é a proliferação celular, seja no DNA ou
ciclo celular, esses agentes alquilantes atuam no DNA, lesionando-o. Não são
específicos do ciclo celular, atuam em qualquer etapa deste.

 Antimetabólitos
Classe com maior número de fármacos antineoplásicos. Fármacos
Antimetabótitos afetam algumas vias, que afetam por consequência a
proliferação celular. A ideia do tratamento antineoplásico é reduzir a proliferação
das células, tentar deter o crescimento das células tumorais.
Os antimetabólitos atuam em vias importantes para a sobrevivência e
proliferação da célula: como as de síntese de DNA, proteínas.
 São fármacos que atuam basicamente sobre as vias de síntese de
nucleotídeos – importante para a proliferação celular, e também na
incorporação das bases ao DNA que está se formando.

Afetam a via se síntese de nucleotídeos:

 Irão interferir na via se síntese dos nucleotídeos de purinas, e de nucleotídeos
pirimídicos.

Síntese de pirimidinas
Seguem as etapas básicas para via síntese de nucleotídeos, que é a
síntese dos ribonucleotídeos, depois a redução de ribonucleotídeos para
formar desoxirribonucleotídeos. Ribonucleotídeos que podem ser
incorporados ao RNA, e desoxirribonucleotídeos que podem ser incorporados
ao DNA. Uma etapa importante que envolve a timidilato sintase é a conversão
do uridilato – de desoxiuridilato em desoxitimidilato – os fármacos atuam nas
três etapas.
Se a síntese de nucleotídeos depende das três etapas: síntese de
ribonucleotídeos, síntese dos desoxirribonucleotídeos, e a conversão do
uridilato em timidilato.
Os fármacos que afetam a síntese de nucleotídeos irão atuar em uma
destas três etapas. Sendo que em qualquer uma dessas etapas que ele atue,
irá afetar/reduzir a síntese de nucleotídeos e consequentemente a célula não
consegue sintetizar o DNA e RNA.
O uridilato pode formar uma forma trifosfato - UTP, que formará o
citidilato CTP. O UMP pode ser reduzido formando o desoxi UMP e neste
ponto entra a conversão do desoxi UMP em desoxi TMP. Os fármacos que
atuam na via de síntese das pirimidinas podem atuar em uma série de etapas
dessa via, uma delas é em uma enzima que fará a redução do açúcar,
fazendo com que a ribose se converta em desoxirribose para formação do
DNA, sendo a enzima chamada ribonucleotídeos redutase, enzima que faz a
redução da ribose para desoxirribose, e existem fármacos específicos para
ribonucleotídeos redutase, tendo a mesma como alvo. Sendo, portanto, o
primeiro ponto de atuação na via das pirimidinas a ribonucleotídeo
redutase.
Existem fármacos que irão atuar como análogos aos nucleotídeos que
podem ser incorporados ao DNA no local dos nucleotídeos. São chamados de
análogos da citidina, enganam a enzima. Ao invés da enzima adicionar a
desoxi citidilato, adiciona-se o fármaco, que é uma análogo.
Na conversão do desoxi uridilato por desoxi timidilato, ocorre por meio
da timidilato sintase. Síntese de timidilato a partir de uridilato. Para que essa
enzima funcione precisa-se de um precursor que é o tetrahidrofolato- forma
ativa. Para que a timidilato sintase funcione a enzima precisa reconhecer o
uridilato, o folato, e assim consegue fazer a conversão, adicionando um grupo
metil ao uridilato para gerar timidilato, sendo esse grupo metil advindo do
folato. Na ausência do folato, a timidilato sintase não funciona. Quando
tetrahidrofolato é utilizado em uma reação origina-se uma outra molécula, que
é a forma oxidada, chamada de dihidrofolato.
As células humanas não são capazes de sintetizar o folato,
necessitando de uma enzima que regenere o tetrahidrofolato, chamada de
dihidrofolato redutase, regenerando o tetrahidrofolato utilizado.
 Fármacos como o metotrexato são anti folato, inibem a dihidrofolato
redutase, sendo esta enzima o seu alvo. Impedindo a regeneração de
tetrahidrofolato e falto de folato para as células, sendo o folato importante
para a síntese das purinas também. A ausência de folato impede a síntese de
nucleotídeos de purinas, pirimidinas e proteínas que dependem de folato. No
caso das pirimidinas, o folato é importante para que a timidilato sintase
funcione e sintetize o desoxi timidilato.
A ciclo fluorouracil – análogo do uridilato, fármaco que tem como
alvo específico não é a dihidrofolato redutase, porém afeta essa reação
também. O alvo deste fármaco é a própria timidilato sintase. Engana a
timidilato sintase, que se liga ao fármaco pensando que é o uridilato, inibindo
a timidilato sintase, e impede a formação do timidilato e não se forma DNA.

Incorporação das bases ao DNA que está sendo formado

 Imita uma base nitrogenada, engana a maquinaria e é adicionado ao DNA
como se fosse uma base nitrogenada falsa – fator que pode levar a ruptura
da fita de DNA, e levar a apoptose da célula.

Como irão afetar diretamente a síntese do DNA, pode-se dizer que são
específicos para uma etapa do ciclo celular, como a fase S., portanto são exemplos
de fármacos antineoplásicos ciclo específicos.