Sinalização Na Imunidade Inata e Na Inflamação: Kim Newton e Vishva M. Dixit

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baixado dehttp://cshperspectives.cshlp.org/em 12 de agosto de 2023 - Publicado pela Cold Spring Harbor Laboratory Press
Sinalização na Imunidade Inata

e na Inflamação
Kim Newton e Vishva M. Dixit

Departamento de Química Fisiológica, Genentech, Inc., South San Francisco, Califórnia 94080
Correspondência:dixit@gene.com
RESUMO
A inflamação é desencadeada quando as células imunes inatas detectam infecção ou lesão tecidual. Os
mecanismos de vigilância envolvem receptores de reconhecimento de padrões (PRRs) na superfície
celular e no citoplasma. A maioria dos PRRs responde a padrões moleculares associados a patógenos
(PAMPs) ou padrões moleculares associados a danos derivados de hospedeiros (DAMPs) desencadeando
a ativação de NF-kFatores de transcrição B, AP1, CREB, c/EBP e IRF. A indução de genes que codificam
enzimas, quimiocinas, citocinas, moléculas de adesão e reguladores da matriz extracelular promove o
recrutamento e a ativação de leucócitos, que são essenciais para a eliminação de partículas estranhas e
detritos do hospedeiro. Um subconjunto de PRRs ativa a protease caspase-1, que causa a maturação das
citocinas IL1be IL18. As moléculas de adesão celular e as quimiocinas facilitam o extravasamento de
leucócitos da circulação para o local afetado, estimulando as quimiocinas os receptores acoplados à
proteína G (GPCRs). A ligação inicia os sinais que regulam a motilidade leucocitária e as funções efetoras.
Outros desencadeadores da inflamação incluem alérgenos, que formam complexos de anticorpos que
estimulam os receptores Fc nos mastócitos. Embora o papel da inflamação seja resolver infecções e
lesões, evidências crescentes indicam que a inflamação crônica é um fator de risco para o câncer.
Contorno
1Introdução 7Selectinas e Integrinas

2DAMPs e PAMPs ativam o inato 8Receptores acoplados à proteína G (GPCRs)
Resposta imune
9Receptores Fc
3Receptores Toll-like (TLRs)
10Inflamação como fator de risco para câncer
4Receptores RIG-I-Like (RLRs)
11Observações Finais
5Receptores Nod-Like (NLRs)
Referências
6O Tumor de Citocina Pró-Inflamatória
Fator de Necrose (TNF)
Editores: Lewis Cantley, Tony Hunter, Richard Sever e Jeremy Thorner Perspectivas
adicionais sobre transdução de sinais disponíveis em www.cshperspectives.org
direito autoral#2012 Cold Spring Harbor Laboratory Press; todos os direitos reservados; doi: 10.1101/cshperspect.a006049 Cite
este artigo comoCold Spring Harb Perspect Biol2012;4:a006049 1
K. Newton e VM Dixit
1. INTRODUÇÃO o fator de necrose tumoral (TNF) e a interleucina 1 (IL1)

promovem o extravasamento de leucócitos por aumentar os
O papel da resposta inflamatória é combater a infecção e a lesão níveis de moléculas de adesão de leucócitos nas células
tecidual. Células imunes inatas que residem em tecidos, como endoteliais. Células imunes inatas ativadas no local da infecção
macrófagos, fibroblastos, mastócitos e células dendríticas, bem ou lesão, incluindo células dendríticas, macrófagos e neutrófilos,
como leucócitos circulantes, incluindo monócitos e neutrófilos, removem partículas estranhas e detritos do hospedeiro por
reconhecem a invasão de patógenos ou danos celulares com fagocitose, além de secretarem citocinas que moldam a resposta
receptores de reconhecimento de padrão (PRRs) intracelulares imune adaptativa mediada por linfócitos mais lenta.
ou expressos na superfície. Esses receptores detectam, direta ou Abaixo, examinamos como os PRRs sinalizam o reconhecimento
indiretamente, padrões moleculares associados a patógenos de infecção e lesão. Em seguida, descrevemos como a resposta
(PAMPs), como ácidos nucleicos microbianos, lipoproteínas e inflamatória resultante é amplificada pelas citocinas TNF e IL1b.Em
carboidratos, ou padrões moleculares associados a danos seguida, discutimos os mecanismos que levam os leucócitos para
(DAMPs) liberados de células lesadas. Os PRRs ativados então onde são necessários. Finalmente, consideramos as vias de
oligomerizam e montam grandes complexos de múltiplas sinalização inflamatórias desencadeadas durante reações alérgicas
subunidades que iniciam cascatas de sinalização que ou de hipersensibilidade e a possibilidade de que a inflamação
desencadeiam a liberação de fatores que promovem o crônica promova o desenvolvimento de tumores.
recrutamento de leucócitos para a região.
As alterações vasculares desempenham um papel importante na
2 DAMPs E PAMPs ACIONAM O INATO
resposta inflamatória (Fig. 1). A histamina, as prostaglandinas e o
RESPOSTA IMUNE
óxido nítrico atuam no músculo liso vascular para causar
vasodilatação, o que aumenta o fluxo sanguíneo e traz os leucócitos DAMPs são moléculas endógenas normalmente encontradas em
circulantes, enquanto os mediadores inflamatórios, incluindo a células que são liberadas durante a necrose e contribuem para a
histamina e os leucotrienos, atuam nas células endoteliais para inflamação estéril. Eles incluem ATP, a citocina IL1a,ácido úrico,
aumentar a permeabilidade vascular e permitir que as proteínas as proteínas citoplasmáticas de ligação ao cálcio S100A8 e
plasmáticas e os leucócitos saiam do circulação. Citocinas como S100A9 e a proteína nuclear de ligação ao DNA HMGB1.
Citocinas
Quimiocinas
Moléculas coestimuladoras Mastro
histamina
Proteases
Prostaglandinas
leucotrienos
Quimiocinas
Tecido conjuntivo Célula dendrítica Citocinas
Navio monócito
Citocinas
proteínas plasmáticas Proteínas adesivas
Óxido nítrico
plaquetas Granulócitos
Endotélio
Membrana basal
músculo liso
Óxido nítrico Prostaglandinas

Citocinas Citocinas
Quimiocinas Colagenase
Proteases colágeno
leucotrienos Proteases
Macrófago Fibroblasto
Figura 1.Células e mediadores da resposta inflamatória. Moléculas derivadas de proteínas plasmáticas e células em resposta
a danos teciduais ou patógenos medeiam a inflamação estimulando alterações vasculares, além da migração e ativação de
leucócitos. Os granulócitos incluem neutrófilos, basófilos e eosinófilos.
2 Cite este artigo comoCold Spring Harb Perspect Biol2012;4:a006049

Imunidade Inata e Inflamação
Amilóideb fibrils associados com a doença de Alzheimer também da serina/treonina quinase IRAK4 (Lin et al. 2010). O
demonstraram ser pró-inflamatórios. Os PAMPs, em contraste, são agrupamento de IRAK4 dentro do complexo receptor
derivados de patógenos, muitas vezes essenciais para a provavelmente resulta em sua autofosforilação. A atividade
sobrevivência do micróbio e, como os DAMPs, estruturalmente quinase de IRAK4 é necessária para que seu DD se ligue ao DD
diversos. PAMPs incluem ácidos nucleicos bacterianos e virais, das quinases relacionadas IRAK1 e IRAK2. MyD88 e os IRAKs
fungosb-glucano ea-componentes da parede celular manana, a nucleam um complexo maior, que no caso de TLR4 inclui ligases
flagelina da proteína bacteriana, componentes da parede celular de ubiquitina E3 (TRAF6, cIAP1 e cIAP2) e a enzima de
bacteriana do peptidoglicano e lipopolissacarídeo (LPS) de bactérias conjugação de ubiquitina E2 Ubc13 (Tseng et al. 2010). TRAF6 e
Gram-negativas. Ubc13 catalisam a formação de cadeias de poliubiquitina nas
quais o terminal carboxila de uma ubiquitina forma uma ligação
isopeptídica com o1-grupo amino de K63 de uma ubiquitina
3 RECEPTORES DE TOLL-LIKE (TLRs)
adjacente. TRAF6 pode construir cadeias de poliubiquitina em
Os membros da família TLR são os principais PRRs nas células. lisinas dentro de si e IRAK1, e também promove poliubiquitilação
São proteínas transmembrana tipo I contendo repetições ricas ligada a K63 de cIAPs (Skaug et al. 2009; Tseng et al. 2010).
em leucina (LRRs) que reconhecem PAMPs bacterianos e virais Acredita-se que essas cadeias ligadas a K63 recrutem as
no ambiente extracelular (TLR1, TLR2, TLR4, TLR5, TLR6 e TLR11) proteínas adaptadoras TAB2 e TAB3, que existem em um
ou endolisossomas (TLR3, TLR7, TLR8, TLR9 e TLR10). Os ligantes complexo com a quinase TAK1. A subunidade reguladora do Ik
identificados para os diferentes TLRs estão listados na Tabela 1. Complexo B quinase (IKK), conhecido como IKKgou NEMO,
A transdução de sinal por TLRs depende de um domínio também se liga à poliubiquitina ligada a K63 e é recrutado para o
citoplasmático do receptor Toll/interleucina (IL) 1 (TIR) que complexo de sinalização TLR4 (Laplantine et al. 2009; Tseng et al.
serve como local de ancoragem para proteínas adaptadoras 2010).
citoplasmáticas contendo TIR (Fig. 2 ). Os domínios TIR no Análises de camundongos knockout indicam que tanto IKK
receptor para a citocina pró-inflamatória IL1 funcionam de quanto TAK1 são importantes para a ativação de NF-kFatores de
maneira semelhante. transcrição B, enquanto apenas TAK1 é necessário para a
ativação das proteínas quinases ativadas por mitógenos (MAPKs)
3.1 Ativação de TAK1 e IKK dependente de p38ae JNK (Sato et al. 2005; Shim et al. 2005; Israel 2010). Como
MyD88 por TLRs TAK1 e IKK são ativados, no entanto, requer mais
esclarecimentos. Cadeias de poliubiquitina não ancoradas
Com exceção do TLR3, todos os TLRs conhecidos ligadas a K63 sintetizadas por TRAF6 e Ubc13 foram propostas
engatam o adaptador MyD88 diretamente (TLR5, TLR7, para ativar TAK1 induzindo sua autofosforilação (Xia et al. 2009).
TLR8, TLR9, TLR10 e TLR11, TLR1-TLR2 e TLR2-TLR6 Embora TAK1 possa fosforilar os loops de ativação nas quinases
heterodiméricos e os IL1Rs) ou em combinação com o IKKbe MKK6 in vitro, o último uma MAPK quinase a montante de
adaptador TIRAP/ Mal (TLR1-TLR2, TLR2-TLR6 e TLR4). p38a (Skaug et ai. 2009), não está claro se TAK1 fosforila IKKbem
MyD88 contém um domínio de morte (DD) além de um células. Um estudo recente sugeriu que a autofosforilação e
domínio TIR, e isso medeia as interações com o DD ativação de TAK1 induzida por TLR4, mas não a ativação de IKK,
requer translocação de MyD88–TRAF6–Ubc13– cIAP–TAK1– IKKg
Tabela 1.Agonistas de receptores Toll-like de camundongos e humanos complexo de sinalização de TLR4 para o citosol (Tseng et al.
TLR Ligando
2010). Essa translocação depende do TRAF6 e dos cIAPs. Estudos
de camundongos direcionados ao gene que expressam uma
1/2 Lipopeptídeos de triacil
versão morta de quinase de TAK1 esclareceriam se TAK1 requer
2/6 Diacil lipopeptídeos
3 dsRNA sua atividade de quinase para ativar IKK.
4 lipopolissacarídeo
5 flagelina A ativação de IKK, como a ativação de TAK1, tem sido
7 ssRNA associada à ligação de poliubiquitina, mas as ligações em cadeia
8 ssRNA em humanos; obscuro em e as principais combinações de enzimas de ubiquitina E2/E3
9 camundongos DNA CpG, hemozoína
parecem diferir. Tanto a poliubiquitina não ancorada formada
10a malárica Desconhecido
por TRAF6 com o E2 UbcH5c (Xia et al. 2009) quanto a
11b bactérias uropatogênicas,Toxoplasma gondii
proteína semelhante à profilina
poliubiquitina linear conjugada com IKKg (Rahighi et ai. 2009;
12b Desconhecido Tokunaga et ai. 2009) demonstraram induzir a ativação de IKK. O
13b Desconhecido complexo linear de montagem da cadeia de ubiquitina (LUBAC)
aExpressado apenas em humanos. une as ubiquitinas de forma cabeça-cauda com o resíduo de
bExpressado apenas em camundongos. glicina carboxi-terminal de uma ubiquitina ligada ao amino
Cite este artigo comoCold Spring Harb Perspect Biol2012;4:a006049 3

A Repetição rica em leucina carboxi-terminal
H2N TIR CO2H

Repetições ricas em leucina Transmembrana
domínio
B LPS
MD2
TLR4
PIP2
TICAM2
ELÉCTRICO
TIRAP
Mal
MyD88
M
cIAP1/2 endolissomo
TAB2/3 IRAK4
TAK1
IKKγ TRAF6 IRAK1/2
IKKα/β
UbcH5c Ubc13
TICAM2
ELÉCTRICO
EUκBα Uev1a
RelA
p65
MyD88
TICAM1
TRIF
NF-κB TRADD
p105 Tpl2 cIAP1/2 TRAF3
RIP1
SCFβ-TrCP Peli1
TAB2/3IRAK4
TBK1
TAK1 TRAF6 IRAK1/2
MEK1 IKKγ
ma MKK3/6 IKKα/β
sso IKKγUbc13
tea Uev1a
pro
MKK4 IRF3
RelA EUκBα
ERK1/2 p65
NF-κB1 RelA p38α SCFβ-TrCP
p50 p65
JNK1/2
ma
sso
tea
pro
Citoplasma
ERK1/2 p38α JNK1/2
Núcleo
MSK1/2
NF-κB1 RelA CREB c/EBPβ AP1 IRF3 IRF3

p50 p65 ATF
Transcrição
C Saída genes
recrutamento de leucócitos Ccl2, Ccl3, Ccl4, Ccl5, Cxcl1, Cxcl2, Cxcl5, Cxcl10, Ccrl2 Icam1,
Adesão celular Vcam1
Sobrevivência celular Bcl2a1, Cflar
Remodelação da matriz extracelular Mmp13
Efeitos vasculares Edn1
Síntese de mediadores inflamatórios Hdc, Nos2, Ptges, Ptgs2
Citocinas inflamatórias Il1a, Il1b, Il6, Il18, Tnf Ifnb
Resposta antiviral
Sinalização intracelular (positiva) Birc2, Birc3, Casp4, Mefv, Nfkbiz
Sinalização intracelular (negativa) Bcl3, Dusp1, Nfkbia, Socs3, Tnfaip3, Zc3h12a
PRRs Fpr1, Nlrp3
Reguladores da resposta imune adaptativa Ch25h, Icosl, Il10, Il12a, Il12b, Il15, Tnfsf9
Figura 2.Sinalização por TLR4. (A)Estrutura de domínio do TLR4 humano. (B)A ligação do LPS ao TLR4 e ao co-receptor MD2
desencadeia interações entre o domínio TIR citoplasmático do TLR4 e as proteínas adaptadoras contendo TIR (Mal, MyD88 e
TRAM). MyD88 se liga a IRAK4, que requer sua atividade de quinase para ligar as quinases IRAK1 e IRAK2 sequencialmente.
O complexo MyD88-IRAK também envolve a ubiquitina ligase TRAF6 para formar cadeias de poliubiquitina que ativam o
complexo IKK para NF-kTranscrição gênica dependente de B e ERK. As ligases de ubiquitina cIAP1 e cIAP2 recrutadas para o
complexo de sinalização TLR4 regulam a translocação de um subconjunto de componentes de sinalização para o citoplasma,
onde a ativação de TAK1 inicia uma cascata de MAPK que estimula a expressão gênica. O TLR4 ativado na membrana
plasmática sofre endocitose, mas pode sinalizar dentro do compartimento endossomal por meio dos adaptadores TRAM e
TRIF. A combinação de quinase e ubiquitina ligase de RIP1 e Peli1 interage com TRIF para sinalizar NF-kB, enquanto TBK1 e
TRAF3 estimulam a transcrição dependente de IRF3. (C)Saídas funcionais de alguns dos genes regulados positivamente pela
sinalização TLR4.

terminal de outra ubiquitina. As enzimas E2 que suportam a com a quinase Tpl2, ativa uma cascata Tpl2–MEK1–ERK
atividade LUBAC in vitro incluem UbcH5c e UbcH7 (Gerlach et quinase que leva à indução de genes comoPtgs2 pela família
al. 2011; Ikeda et al. 2011; Tokunaga et al. 2011). Ligação do CREB/ATF de fatores de transcrição (Banerjee e Gerondakis
domínio UBAN carboxi-terminal em IKKg às cadeias lineares 2007). A enzima ciclooxigenase 2 (COX2) codificada porPtgs2
de ubiquitina podem produzir mudanças conformacionais está envolvido na síntese de prostaglandinas, que são
necessárias para a ativação de IKK. A importância do IKKga importantes mediadores de dor, inflamação e febre. EUkA
ligação à poliubiquitina é suportada pela identificação de degradação de B permite NF-kFatores de transcrição B
mutações no domínio UBAN que prejudicam o NF-kB e compostos principalmente por RelA (p65) e NF-kAs
causar imunodeficiência em humanos (Tabela 2) (Döffinger subunidades B1 (p50) se acumulam no núcleo e dirigem a
et al. 2001). Esses estudos podem explicar por que o NF-kA expressão de um grande número de genes pró-inflamatórios
ativação de B é amplamente normal na ausência de Ubc13, (a Tabela 3 lista um subconjunto desses genes).
enquanto a ativação de MAPK está comprometida NF-kB também induz genes que limitam a duração e a
(Yamamoto et al. 2006). magnitude da resposta inflamatória, comoTnfaip3 eNfkbia (o
Os MAPKs JNK e p38a,como TAK1, são ativados a último codifica IkBae assim forma um loop de feedback
jusante de TLR2 e TLR4 de maneira dependente de cIAP. negativo). Esses genes impedem que a resposta inflamatória
O complexo de sinalização contendo TAK1 se transloca cause mais dano tecidual do que a lesão inicial. Por exemplo,
para o citosol e recruta a quinase MKK4 para fosforilar e camundongos sem a enzima desubiquitilante A20 codificada
ativar JNK (Tseng et al. 2010). Provavelmente também porTnfaip3morrer de inflamação descontrolada. Acredita-se
recruta MKK3 e MKK6 para ativar p38aporque ambas as que o A20 desative a sinalização de TLR ao combater a
quinases se associam ao TRAF6 em resposta ao LPS (Wan ubiquitilação por TRAF6 ou cIAPs (Newton et al. 2008; Skaug
et al. 2009). p38aé necessário para a ativação dos fatores et al. 2009; Shembade et al. 2010). Mutação somática de
de transcrição CREB e c/EBPb,e contribui para a indução TNFAIP3ocorre frequentemente em alguns linfomas de
de vários genes, incluindo aqueles que codificam células B humanos, o que sugere que A20 pode funcionar
quimiocinas (Cxcl1, Cxcl2),citocinas (IL10, IL12b, IL1a,e como um supressor de tumor, e polimorfismos dentro do
IL1b),e reguladores da remodelação da matriz TNFAIP3locus têm sido associados a distúrbios autoimunes,
extracelular (Mmp13)e adesão celular (Vcam1) (Kang et al. incluindo lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide,
2008; Kim et al. 2008). JNK regula a atividade do fator de doença inflamatória intestinal de Crohn e psoríase (Tabela 2)
transcrição AP1 e estimula a expressão de mediadores (Vereecke et al, 2011). O gene supressor de tumorCILD,que
pró-inflamatórios como o TNF (Das et al. 2009). sofre mutação na cilindromatose familiar, também codifica
A ativação do complexo IKK é necessária para NF-k uma enzima deubiquitilante que limita o NF-ksinalização B.
Transcrição dependente de B, bem como respostas CYLD cliva poliubiquitina linear e ligada a K63 eficientemente
transcricionais a jusante do MAPK ERK. IKKbsubstratos in vitro (Komander et al. 2009), mas camundongos sem CYLD
incluem p105, o precursor do p50 NF-kfator de transcrição não desenvolvem a inflamação de múltiplos órgãos
B1, bem como o IkProteínas B que sequestram NF-kFatores observada em camundongos com deficiência de A20, talvez
de transcrição B no citosol. Fosforilação por IKKbtem como porque CYLD normalmente é fosforilado e inativado por IKK
alvo esses substratos para poliubiquitilação ligada a K48 pela ( Reiley et al. 2005). Outra NF-kO gene alvo B que suprime a
ubiquitina ligase E3 SCFb-TrCP sinalização TLR é Cd200,que codifica o ligante de
e subsequente degradação proteossomal (Kanarek et al. glicoproteína de membrana para CD200R1 (Mukhopadhyay
2010). Degradação de p105, que existe em um complexo et al. 2010). Os receptores tirosina quinase TAM (Tyro3, Axl
e Mer) são outros exemplos de sistemas receptores que
regulam negativamente a sinalização TLR (Rothlin et al.
Mesa 2.Genes que regulam a inflamação que sofrem mutações em
doenças humanas 2007).
Gene Proteína Doença
CIAS1 NLRP3 Síndrome autoinflamatória fria familiar; 3.2 Indução de interferon tipo I (IFN) dependente
Síndrome de Muckle-Wells; Doença de MyD88 por TLRs 7 e 9
inflamatória multissistêmica de início
IKBKG IKKg neonatal Displasia ectodérmica anidrótica com O complexo de sinalização MyD88– IRAK4–IRAK1–TRAF6
imunodeficiência necessário para a produção de citocinas pró-inflamatórias
NOD2 NOD2 doença inflamatória do intestino de Crohn; Blau por TLR7 e TLR9 também estimula a síntese de interferona
síndrome caracterizada por artrite e (IFNa)e IFNbem células dendríticas plasmocitóides (pDCs). A
uveíte indução de IFNs tipo I eSen-genes relacionados é crítico para
TNFAIP3 A20 linfomas de células B
a resposta antiviral e também requer TRAF3, IKKa,

Tabela 3.Genes induzidos pelo IKK canônicob/NF-kvia de e o fator de transcrição IRF7. Fosforilação de IRF7 por IKK
sinalização B
apromove sua dimerização e translocação para o núcleo,
Genea Proteína Função onde regula positivamente a expressão do tipo ISen
idade RAIVA PRR pertencente à imunoglobulina genes. Diferenças foram observadas em DCs mielóides1;
superfamília que reconhece vários IRF1 é mais importante que IRF7, e não parece haver um
ligantes, incluindo HMGB1 requisito para TRAF3 e IRAK1 (Hoshino et al. 2010;
Birc3 cIAP2 Ubiquitina ligase que regula NF-kB Takeuchi e Akira 2010).
ativação
Casp4 caspase-11 Protease de cisteína específica de aspartato
implicado na inflamação Quimiocina para 3.3 Sinalização dependente de TRIF pelos TLRs 3 e 4
Ccl2 MCP1 recrutamento de monócitos Quimiocina para
Ccl3 MIP1a recrutamento de leucócitos Quimiocina para
TLR4 é endocitado após a ligação do ligante e, como TLR3
Ccl5 RANTES monócitos e células T estimulado com dsRNA, transduz sinais de dentro do
recrutamento compartimento endossomal. Ambos os receptores recrutam
Cd200 CD200 Liga-se ao CD200R1 e inibe o adaptador citoplasmático contendo TIR TRIF (também
ativação de macrófagos conhecido como TICAM1), que no caso de TLR4 endocitado
Cfb Complemento Serina protease na alternativa ocorre através do adaptador de ponte TRAM (também
fator B via de ativação do complemento
conhecido como TICAM2). TRIF pode ativar NF-kB usando seu
Cflar c-FLIP Inibidor da morte induzida por receptor
motivo de interação homotípica RIP (RHIM) para recrutar a
apoptose
CSF2 GM-CSF Fator de crescimento que promove quinase RIP1 contendo RHIM (Cusson-Hermance et al. 2005),
diferenciação e ativação que é, por sua vez, ligada e ubiquitilada pela ubiquitina
de DCs, macrófagos e ligase E3 Peli1 (Chang et al. 2009) . A poliubiquitilação ligada
neutrófilos a K63 de RIP1 por Peli1 não foi demonstrada, mas pode ser
Cxcl1 KC Quimiocina para recrutamento de neutrófilos
um mecanismo para o recrutamento de IKKge TAK1. A
Cxcl2 MIP2 Quimiocina para recrutamento de neutrófilos
interação do DD em RIP1 com o DD no adaptador
F3 fator tecidual Fator de coagulação
citoplasmático TRADD é importante para NF-dependente de
Icam1 ICAM1 Molécula de adesão celular que interage
comb2 integrinas Supressor TRIFkAtivação de B e MAPK em alguns tipos de células (Chen
Ifnb1 IFNb da replicação do vírus Citocina et al. 2008; Ermolaeva et al. 2008; Pobezinskaya et al. 2008).
Il1b IL1b que amplifica o O complexo contendo TRIF também induz IFN tipo I, e isso é
resposta inflamatória dependente de TRAF3 mais a quinase TBK1, esta última
il6 IL6 Citocina pleiotrópica que estimula fosforilando e ativando o fator de transcrição IRF3 (Takeuchi
febre, produção de proteínas de
e Akira 2010). TRAF3 pode se modificar com poliubiquitina
fase aguda dos hepatócitos e
ligada a K63, e isso pode ser importante para sua interação
diferenciação de linfócitos
Il12b IL12 p40 Componente da IL12 heterodimérica
com TBK1 e subsequente ativação de IRF3.
e IL23, que modulam as funções
efetoras das células NK e dos
4 RECEPTORES RIG-I-LIKE (RLRs)
linfócitos
Mmp9 MMP9 Metaloproteinase que degrada A família RLR de PRRs, que compreende RIG-I, MDA5 e LGP2,
Matriz extracelular sinaliza a produção de citocinas pró-inflamatórias e IFN tipo I em
Nfkbia EUkBa Inibidor de NF-kB sinalização NF-k resposta a ácidos nucleicos virais e bacterianos no citoplasma
Nfkbib EUkBb Coativador transcricional B Enzima
(Fig. 3). Estas proteínas citosólicas possuem um domínio central
Nº2 iNOS que produz antimicrobianos
de helicase DExD/H-box e um domínio regulatório carboxi-
óxido nítrico
Sele E-selectin Molécula de adesão celular
terminal (CTD), este último ligando o RNA. RIG-I e MDA5 também
Selp P-selectina Molécula de adesão celular possuem dois domínios de ativação e recrutamento de caspases
Sod2 MnSOD Enzima que converte superóxido em amino-terminais (CARDs), que funcionam como motivos de
peróxido de hidrogênio interação proteína-proteína. O RIG-I reconhece RNAs de cadeia
tnf TNF Citocina que amplifica o dupla (dsRNAs) que possuem um 5′trifosfato e são de origem
resposta inflamatória
viral ou
Tnfaip3 A20 Inibidor de NF-kB sinalização por TLRs
e TNF-R1
vcam1 VCAM1 Molécula de adesão celular que 1DCs são muito heterogêneos. pDCs adquirem morfologia DC e secretam grandes
interage comb1 integrina quantidades de IFN durante infecções virais. Eles podem ser distinguidos de outros
VLA-4 subconjuntos DC por seus marcadores de superfície celular. As DCs mieloides referenciadas
foram derivadas in vitro de células da medula óssea com fator estimulador de colônias de
aNomenclatura de gene de camundongo usada. granulócitos/macrófagos (GM-CSF).

A
dsRNA
Ubc5
Ubc13
RIG-I
TRIM25
VAM
CARD9
TRAF3
BCL10TBK1
TRAF6 IKKε
IKKγ TAB2/3 Mitchondrion
IKKα/β
TAK1
RelA IRF3/7 PICADA
EUκBα
p65
SCFβ-TrCP
MAPK emergência
a
om
teass
pro
Citoplasma
Núcleo
NF-κB1 RelA IRF3/7IRF3/7
p50 p65
Transcrição
B Saída genes
recrutamento de leucócitos Ccl5, Cxcl10
Citocinas inflamatórias il6
Resposta antiviral Ifit2, Ifna, Ifnb, Irf7
Figura 3.Sinalização por RIG-I. (A)Ligação de RIG-I ao dsRNA que tem um 5′trifosfato e poliubiquitina, esta última
gerada pela ubiquitina ligase TRIM25 e enzimas E2 conjugadoras de ubiquitina Ubc5 e Ubc13, promove a ligação de
RIG-I ao MAVS mitocondrial. Posteriormente, um complexo maior contendo as proteínas adaptadoras CARD9 e
BCL10 é montado para MAPK e NF-kativação B. TRAF3, as quinases TBK1 e IKK1,e a proteína STING residente no RE
são necessárias para a ativação dos fatores de transcrição IRF3 e IRF7. (B)Saídas funcionais de alguns dos genes
regulados pela sinalização MAVS.
gerada pela RNA polimerase III a partir de moldes de DNA faz com que RIG-I envolva a proteína mitocondrial contendo
microbiano (Lu et al. 2010; Wang et al. 2010b). MDA5 e LGP2 CARD MAVS (também chamada IPS-1, VISA e Cardif ) (Zeng et
também se ligam ao RNA, mas MDA5 e RIG-I têm funções al. 2010). Posteriormente, MAVS forma grandes agregados
não redundantes na detecção de certos vírus. LGP2 parece, (Hou et al. 2011) que estimulam a ativação e transcrição de
na maioria dos contextos, atuar como um regulador positivo MAPK induzida por IRF3, IRF7 e NF-kB. Muitos dos
da sinalização por MDA5 e RIG-I (Venkataraman et al. 2007; componentes encontrados a jusante do TRIF na sinalização
Satoh et al. 2010). TLR também são ativados pelo MAVS. Por exemplo, TRAF3
A ligação de RIG-I ao RNA causa uma alteração mais as quinases TBK1 e IKK1mediar a ativação do IRF3/7 e a
conformacional (Jiang et al. 2011) que permite que seus CARDs indução do tipo ISengenes (Takeuchi e Akira 2010). RIG-I,
se liguem à poliubiquitina ligada a K63 gerada pela ubiquitina mas não MDA5, também requer a proteína transmembrana
ligase E3 TRIM25. De maneira mal definida, essa interação STING para induzir IFN (Ishikawa

e Barber 2008). STING está localizado no retículo PAMPS e DAMPs distintos ativam NLRP1, NLRP3 e NLRC4 para
endoplasmático (RE), mas seu papel preciso na indução nuclear complexos de sinalização denominados
de IFN por dsRNA requer mais estudos. Experimentos “inflammassomas” (Tabela 4). O adaptador ASC contendo os
com fibroblastos de camundongos com alvo genético domínios CARD e PYRIN é um componente crítico do inflamassoma,
também implicam TRAF6, IKKg,e as proteínas contendo ligando-se ao CARD na forma de zimogênio da cisteína protease
DD TRADD, RIP1 e FADD na indução de IFN (Balachandran caspase-1 específica do aspartato (Mariathasan et al. 2004). Acredita-
et al. 2004; Zhao et al. 2007; Michallet et al. 2008; Yoshida se que a proximidade dos zimogênios da caspase-1 dentro do
et al. 2008). Observe que a perda de TRADD, RIP1 ou complexo do inflamassoma facilite sua ativação autocatalítica. Os
FADD produz um defeito menos grave do que a substratos da caspase-1 incluem pró-IL18 e pró-IL1b,o último sendo
deficiência de MAVS ou TBK1. A extensão da fosforilação regulado positivamente transcricionalmente pela sinalização de TLR
e dimerização do IRF3 não foi determinada em células dependente de MyD88. A ativação do inflamassoma também resulta
sem TRADD, RIP1 ou FADD; ainda é possível que essas em uma forma extremamente rápida de morte celular denominada
proteínas, como TRAF6, contribuam para o tipo ISen “piroptose”. O suicídio de macrófagos infectados por piroptose é
expressão gênica ativando NF-kB (Wang et al. 2010a). Em importante para a eliminação bacteriana (Miao et al. 2010), mas os
DCs, MAVS envolve os adaptadores contendo CARD substratos críticos da caspase-1 nesse processo ainda precisam ser
CARD9 e BCL10 para ativar NF-kB (Poeck et al. 2010). determinados.
BCL10 envolve TRAF6 em linfócitos para ativar NF-kB (Sun Curiosamente, a microscopia de imunofluorescência de
et al. 2004b), e uma via semelhante pode operar a jusante componentes endógenos do inflamassoma em macrófagos de
do MAVS. Um papel para FADD, TRADD e RIP1 na camundongos infectados comSalmonella typhimuriumsugere
sinalização MAVS por DCs não foi examinado. que a montagem do inflamassoma ocorre em um único foco
dentro de uma célula (Broz et al. 2010). Uma questão que
continua a incomodar o campo é como NLRP1, NLRP3 e NLRC4
5 RECEPTORES NOD-LIKE (NLRs) detectam PAMPS e DAMPs, porque a ligação direta não foi
mostrada. A diversidade de entidades que desencadeiam a
Os membros da família de receptores semelhantes a Nod (NLR)
ativação da caspase-1 dependente de NLRP3 sugere que o
de PRRs citosólicos são mais conhecidos por sua capacidade de
NLRP3 pode responder a uma via de sinalização ativada por
sinalizar NF-kativação B (NOD1 e NOD2) ou secreção das
estresse específica. Tanto o efluxo de potássio quanto a geração
citocinas pró-inflamatórias IL1be IL18 (NLRP1/NALP1, NLRP3/
de espécies reativas de oxigênio (ROS) foram propostos como
NALP3/criopirina e NLRC4/Ipaf ) (Fig. 4). Essas proteínas
eventos críticos a montante da ativação do NLRP3, mas a
geralmente contêm um domínio CARD ou pirina no terminal
natureza precisa da ativação do NLR permanece obscura.
amino, um domínio NACHT de oligomerização central de ligação
A ativação da caspase-1 dependente de ASC também é
a nucleotídeos e LRRs carboxi-terminais. NOD2 e NLRP3
desencadeada em resposta ao DNA citoplasmático que aparece
receberam atenção considerável porque sua mutação está ligada
durante uma infecção ou após lesão tecidual. O PRR responsável
à doença inflamatória.NOD2mutações estão associadas à
não é um NLR, mas a proteína AIM2 induzida por IFN, que possui
doença inflamatória intestinal de Crohn e à síndrome de Blau,
um domínio HIN200 para ligação ao DNA e um domínio pirina
enquanto as mutações noCIAS1gene que codifica NLRP3 estão
para envolver ASC. O DNA citoplasmático também desencadeia a
associados à síndrome autoinflamatória familiar do frio,
produção de IFN tipo I, mas isso não requer AIM2 nem TLRs.
síndrome de Muckle-Wells e doença inflamatória multissistêmica
STING é um componente crítico de sinalização nesta via, mas
de início neonatal (Tabela 2).
não está claro se algum receptor de DNA é essencial para sua
NOD1 e NOD2 são sensores de diferentes componentes
ativação (Hornung e Latz 2010).
de peptidoglicano bacteriano, mas ambos interagem com a
quinase contendo CARD RIP2 para ativar MAPK e NF-kB
sinalização (Park et al. 2007). Os cIAPs são propostos para
ligar e ubiquitylate RIP2, e poliubiquitylation K63-linked de 6 O TUMOR DE CITOCINA PRÓ-INFLAMATÓRIO
RIP2 recruta TAK1 para IKK e ativação MAPK (Yang et al. FATOR DE NECROSE (TNF)
2007; Hitotsumatsu et al. 2008; Bertrand et al. 2009). NOD1 e
Indução das citocinas IL1be TNF por PRRs serve para
NOD2 também demonstraram estimular a autofagia2
amplificar a resposta inflamatória porque eles também
independentemente do RIP2 (Travassos et al. 2010).
promovem NF-kB e ativação MAPK. Ligação de IL1bao IL1R
desencadeia a sinalização dependente de MyD88 (Muzio et
al. 1997), enquanto o TNF medeia a maioria de seus efeitos
2A autofagia é o processo pelo qual os componentes citoplasmáticos, incluindo
ganelles e bactérias invasoras, são sequestrados dentro de vesículas de membrana
pró-inflamatórios pela ligação ao receptor I de TNF (TNF-RI)
dupla e então entregues ao lisossomo para degradação. (Peschon et al. 1998).

Peptidoglicano bacteriano
PAMPs/DAMPs
Autofagia ATG16L1
NOD1/2
?
cIAP1/2
RIP2
Piroptose
NLRP1 IKKα/β IKKγTAB2/3
NLRP3
? TAK1
NLRC4
ASC
RelA EUκBα
p65
e-1
pas ProIL-1β SCFβ-TrCP
Cas MAPK
DNA IL1β
ma
sso
AIM2 tea
pro
IL18
ASC
e-1
pas ProIL-18
Cas
Citoplasma
Núcleo
NF-κB1 RelA
p50 p65
Transcrição
B Saída genes
Citocinas inflamatórias Il6, Tnf
Figura 4.Sinalização por NLRs. (A)NLRP1, NLRP3 e NLRC4 respondem a diversos PAMPS e DAMPs envolvendo a proteína
adaptadora caspase-1 ASC, enquanto AIM2 se liga a ASC em resposta ao dsDNA citoplasmático. A ativação da caspase-1
dentro de cada complexo do inflamassoma resulta no processamento da pró-IL1be pró-IL18 e secreção de suas formas
biologicamente ativas. A ativação da caspase-1 também desencadeia uma forma rápida de morte celular denominada
piroptose. NOD1 e NOD2 detectam diferentes componentes do peptidoglicano bacteriano e estimulam a maquinaria de
autofagia ou a transcrição gênica via NF-kB e ativação MAPK. O último resultado requer interação de NOD1 ou NOD2 com a
quinase RIP2, que pode ser ubiquitilada por cIAPs para recrutar TAB2/3 e IKKgpara ativação TAK1 e IKK. (B)Saídas funcionais
de alguns dos genes regulados pela sinalização NOD1 ou NOD2.
6.1 NF-kAtivação B e MAPK por TNF falta de cIAPs, RIP1 ou TRAF2 indicam que todos os três contribuem
para NF-kB e ativação MAPK, mas os detalhes de como eles fazem
O TNF-RI (também chamado TNFRSF1A) é uma proteína isso continuam a ser desvendados. Acredita-se que a ubiquitilação de
transmembranar tipo I que possui domínios extracelulares ricos RIP1 pelos cIAPs e E2 UbcH5 seja importante para o recrutamento de
em cisteína (CRDs) para ligação ao TNF. Sua cauda citoplasmática NEMO e TAK1 e, subsequentemente, para a ativação de IKK
contém um DD que recruta o adaptador contendo DD TRADD e a (Varfolomeev et al. 2008; Xu et al. 2009), embora a atividade da
quinase RIP1 (Fig. 5). TRADD facilita a ligação de RIP1 a TNF-R1 e ubiquitina ligase TRAF2 tenha sido invocada recentemente como
recruta TRAF2, que é um adaptador para as ubiquitina ligases bem (Alvarez et al. 2010). Além disso, em alguns tipos de células, a
cIAP1 e cIAP2 (Chen et al. 2008; Ermolaeva et al. 2008; ubiquitilação de TRAF2 ou cIAPs em vez de RIP1 pode suportar a
Pobezinskaya et al. 2008). Análises de células ativação de IKK (Li et al. 2009;

A TNF
TNF-R1
TRADD
RIP1 TRAF2
IKKγ
IKKα/β TAB2/3cIAP1/2 TRAF2
LUBAC TAK1 TRADD
EUκBα
RelA
p65 RIP1FADD VIRAR
NF-κB RIP3 se-8

spa e-7
p105 Tpl2 ca pas
cas
SCFβ-TrCP
? e-3
pas
MEK1 MKK3/6 MKK4/7 Cas
a
s som
tea
pro
necroptose
NF-κB1 RelA ERK1/2 p38α JNK1/2 Apoptose

p50 p65
Citoplasma
ERK1/2 p38α JNK1/2
Núcleo
MSK1/2
NF-κB1 RelA CREB c/EBPβ AP1

p50 p65 ATF
Transcrição
B Saída genes
recrutamento de leucócitos Ccl2, Ccl5, Ccl20, Cxcl1, Cxcl2, Cxcl3, Cxcl5, Cxcl10, Cx3cl1
ativação leucocitária Csf1, Csf2
Receptores de superfície Fas, Il18r1, Jag1
Citocinas inflamatórias Il1b, Il6, Il15, Lif, Tnf
Sinalização intracelular (negativa) Bcl3, Nfkbia, Socs3, Tnfaip3, Traf1
Sinalização intracelular (positiva) Ifi47
Fatores de transcrição Fos, Jun, JunB
Remodelação da matriz extracelular Mmp3,Mmp9, Mmp14
Efeitos vasculares Edn1,Vegfc
PRRs Nod2
Adesão celular Icam1, Sele, Vcam1
Síntese de mediadores inflamatórios Ptgs2
Figura 5.Sinalização por TNF-R1. (A)A ligação de TNF a TNF-R1 faz com que o domínio de morte citoplasmática (DD) em TNF-
R1 se ligue às proteínas contendo DD TRADD e RIP1. O TRADD também se liga ao TRAF2, que serve como um adaptador
para as ligases de ubiquitina cIAP1 e cIAP2. Ubiquitylation de RIP1, e potencialmente outros componentes do complexo,
recruta IKKge TAK1 para NF-kB e ativação MAPK. Recrutamento de LUBAC para ubiquitylation linear de IKKgpode estabilizar
o complexo de sinalização. A translocação de TRADD, TRAF2 e RIP1 para o citoplasma nuclea um segundo complexo que
contém a proteína adaptadora FADD e a caspase-8. Se os níveis de c-FLIP estiverem baixos, a ativação da caspase-8 e seus
substratos caspase-3 e caspase-7 causa morte celular apoptótica. A inibição da síntese proteica e das caspases, como pode
ocorrer em uma célula infectada por vírus, promove a morte celular necroptótica dependente das atividades quinase de
RIP1 e RIP3. (B)Saídas funcionais de alguns dos genes regulados positivamente pela sinalização do TNF.

Tabela 4.Estímulos detectados por sensores do inflamassoma que ativam a processamento proteolítico e cliva proteínas celulares vitais para
caspase-1
causar morte celular apoptótica (Green 2012). Como a expressão
Sensor Estímulos conhecidos de c-FLIP é dirigida por NF-kB (Micheau et al. 2001) e muitos
AIM2 DNA citoplasmático vírus desenvolveram estratégias para inibir o NF-kB (Shisler e Jin
NLRP1 Bacillus anthracistoxina letal 2004; Taylor et al. 2009), a apoptose na ausência de c-FLIP
NLRP3 ATP constitui um mecanismo de defesa do hospedeiro contra a
Ionóforo nigericina infecção. Certos vírus codificam seus próprios FLIPs, mas a célula
Toxina marinha Maitotoxina
hospedeira infectada ainda pode prevalecer em sua tentativa de
Cristais como urato monossódico, cálcio
morrer porque o TNF ativa uma forma de morte celular chamada
pirofosfato di-hidratado, sílica e amianto
Fungos comoCandida albicans necroptose quando a síntese de proteínas e as caspases são
Bactérias comoStaphylococcus aureus, Neisseria inibidas. Essa morte depende da atividade da quinase de RIP1 e
gonorrhoeae, Salmonella typhimurium,e da quinase relacionada RIP3 (Cho et al. 2009; He et al. 2009;
Listeria monocytogenes Zhang et al. 2009). Essas quinases interagem por meio de seus
Vírus como sendai, adenovírus e influenza RHIMs, mas não está claro o que desencadeia sua atividade
NLRC4 Flagelina bacteriana
quinase ou quais substratos são fosforilados para matar a célula.
Certos sistemas de secreção bacteriana do tipo III
7 SELECTINAS E INTEGRINAS
Wong e outros. 2010). O recrutamento dos componentes LUBAC
sharpin, HOIL-1 e HOIP para o complexo TNF-RI está ligado à Uma saída importante de LPS, TNF e IL1ba sinalização em células
atividade da cIAP ubiquitina ligase, e a ubiquitinação linear de endoteliais é a expressão de superfície aumentada de proteínas
RIP1 e NEMO pode estabilizar o complexo de sinalização TNF-RI transmembrana envolvidas na adesão celular, como Pselectina, E-
(Haas et al. 2009; Gerlach et al. 2011; Ikeda et al. 2011; Tokunaga selectina, ICAM1 e VCAM1. Todos os quatro são induzidos por NF-kB
et al. 2011). Ressaltando a importância da sharpina na em camundongos, enquanto a regulação positiva da P-selectina
sinalização do TNF, a mutação doSharpinem camundongos humana depende da fusão de grânulos secretores com a membrana
causa dermatite proliferativa crônica que é resgatada pela plasmática. As glicoproteínas, incluindo CD44, o ligante 1 da
deficiência de TNF (Gerlach et al. 2011). glicoproteína Pselectina (PSGL1) e o ligante E-selectina (ESL1) nos
IKKbativação por TNF desencadeia não apenas NF-kB, leucócitos interagem com as selectinas para mediar o rolamento dos
mas também a cascata Tpl2–MEK1–ERK quinase ativada por leucócitos ao longo das paredes dos vasos. O envolvimento de PSGL1
TLRs (veja acima). Em fibroblastos, mas não em macrófagos ou CD44 desencadeia uma via de sinalização que causa leucócitosb2
ou células B, a ativação de Tpl2 por TNF também foi integrinas LFA1 e MAC1 expressas na superfície celular para adotar
associada à ativação da via MKK4–JNK. Além disso, a ativação uma conformação mais estendida que aumenta sua afinidade para
da quinase MSK1 por ERK pode aumentar o NF-kAtividade ICAM1 endotelial. Interações entre ob2 integrinas e ICAM1 retardam
transcricional B através da fosforilação de RelA (Banerjee e ainda mais a rolagem de leucócitos.bA ativação da integrina 2 por
Gerondakis 2007). Estudos genéticos indicam que a ativação meio dessa sinalização “de dentro para fora” (Devreotes e Horwitz
de JNK induzida por TNF é amplamente mediada por 2012) requer as quinases da família Src associadas à membrana Fgr,
quinases upstream TAK1 e MKK7, enquanto a ativação de Hck e Lyn. Essas tirosina quinases provavelmente fosforilam motivos
p38 requer TAK1 e MKK3/MKK6 (Brancho et al. 2003; Sato et de ativação baseados em imunorreceptores citoplasmáticos de
al. 2005; Shim et al. 2005). tirosina (ITAMs) nos adaptadores transmembrana DAP12 e FcRgpara
criar sítios de ancoragem para os domínios tandem SH2 na tirosina
quinase Syk (Cantrell 2012), mas observe que eles também podem
6.2 Indução de apoptose e necroptose por TNF
fosforilar a integrinabsubunidades. Estudos com neutrófilos de
O complexo de sinalização associado ao TNF-RI formado em resposta camundongos direcionados ao gene indicam que a ativação
ao TNF é transitório à medida que TRADD, RIP1 e TRAF2 se deslocam sequencial de Syk e da quinase Btk é essencial para a rolagem lenta
para o citoplasma para formar o que é referido como complexo II na E-selectina e ICAM1 (Zarbock et al. 2008; Yago et al. 2010).
(Micheau e Tschopp 2003). Aqui, o DD em TRADD se liga ao DD no
adaptador FADD, enquanto o domínio efetor de morte (DED) em
FADD interage com os DEDs no pró-domínio da caspase-8 ou seu AvançarbA ativação da 2 integrina necessária para a parada de
homólogo cataliticamente inativo c-FLIP. Se os níveis de c-FLIP forem leucócitos antes da migração através da barreira da célula endotelial
baixos, então, dímeros ativos e estáveis da caspase-8 são formados. é mediada por quimiocinas e quimioatraentes imobilizados na
Os substratos da caspase-8 incluem a caspase-3 e a caspase-7, que superfície da célula endotelial. Esses fatores ativam os receptores
são ativadas por acoplados à proteína G (GPCRs) na célula leucocitária.

superfície (veja abaixo). Observe que o envolvimento da integrina são fosforilados por GPCR quinases (GRKs) para estimular a
também provoca a sinalização “de fora para dentro” nos leucócitos e, ligação de arrestinas, adaptadores que estimulam a endocitose
de forma semelhante à sinalização do receptor Fc (veja abaixo), isso de GPCR, bem como a ativação de MAPK. Para destacar algumas
ativa as funções efetoras dos leucócitos (Lowell 2011). O das vias envolvidas pelos GPCRs durante a inflamação, abaixo
agrupamento de ICAM1 em células endoteliais também desencadeia nos concentramos na sinalização pelos quimioatraentes C5a e o
sinais que facilitam a migração de leucócitos através do endotélio protótipo do peptídeo formilado formil-Met-Leu-Phe (fMLP) (Fig.
para o tecido circundante. A fosforilação da VE-caderina parece 6).
afrouxar as junções aderentes, enquanto a ativação da quinase da
cadeia leve da miosina (MLCK) medeia a contração da célula
8.1 Receptor C5a (C5aR) e Receptores de Formil
endotelial (Muller 2011).
Peptídeo (FPRs)
A proteína C5a do complemento é produzida por proteases

8 RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEÍNA G (GPCRs)
plasmáticas do complemento ativadas por complexos de anticorpos
Mediadores inflamatórios de base lipídica, como contendo IgM e IgG (a via clássica), patógenos revestidos com lectina
prostaglandinas, leucotrienos e fator ativador de plaquetas; de ligação à manose do hospedeiro ou proteína C reativa (a via da
aminas vasoativas como histamina e serotonina; fragmentos lectina) ou patógenos isolados (a via da lectina). caminho alternativo).
de complemento C3b, C3a e C5a; quimiocinas; proteases; e O C5a também pode ser gerado por proteases não complementares,
peptídeos formilados bacterianos ou mitocondriais, todos como a trombina e a calicreína, que são componentes do sistema de
ativam a sinalização por GPCRs ligados a proteínas G coagulação ativado em resposta à lesão da célula endotelial. Os
heterotriméricas compostas porum, b,egsubunidades. Após peptídeos C5a e formil, estes últimos de origem bacteriana ou
a ligação do ligante, ou clivagem no caso de receptores mitocondrial, estimulam a quimiotaxia dos leucócitos, a
ativados por protease (PARs), Gae Gbginteragir com canais desgranulação, a produção de superóxido para a morte do micróbio
iônicos ou enzimas como adenilil ciclase, fosfolipase C (PLC) e e, como mencionado acima, a ativação das integrinas para a adesão
fosfoinositídeo 3-quinase (PI3K). Além disso, GPCRs ativos celular. Da mesma forma que o TNF,
Ligando (por exemplo, C5a, fMLP)
O-2
O2 GPCR CRAC
oxidase
NADPH
PIP3 PIP2 DAG

GαGβ PKC
Ras PI3KγGβ GβCLPβ
Rac Gγ PAK1 Gγ Gγ
DOCK2Prex1 Ca2+
pixα
IP3
Rac
mDia1 Cdc42GIT2
Cyfip1
Hem1 VESPA
Abi WAVE Ca2+
ARP2/3
Complexo IP3R
STIM1
Polimerização de F-actina
emergência
Figura 6.Sinalização por GPCRs ativados pelos quimioatraentes C5a e fMLP. A ligação de C5a ou fMLP aos seus respectivos
GPCRs desencadeia a dissociação de Gaeu-GTP de Gbg, este último interagindo com PLCb,a subunidade regulatória p101 de
PI3Kg,e PAK1. CLP ativadobgera o IP dos segundos mensageiros3e DAG para elevar o cálcio intracelular e ativar PKC,
respectivamente. Esses resultados regulam a ativação de JNK, a exocitose vesicular e a produção de superóxido pela NADPH
oxidase. PIP3gerado por PI3Kg,cuja ativação envolve também a GTPase Ras, estimula GEFs (DOCK2 e Prex1) que ativam Rac
GTPases. PAK1 interage com o GEF PIXapara ativação de outra GTPase da família Rho chamada Cdc42. Rac1, Rac2 e Cdc42
juntos regulam a quimiotaxia coordenando alterações no citoesqueleto de actina via mDia1 e o complexo ARP2/3. Rac2
também é um componente essencial da NADPH oxidase. Os componentes de sinalização que regulam a transcrição do gene
são menos definidos.

O C5a estimula as células endoteliais a aumentar a expressão de 2006). O Cdc42 ativado interage com o adaptador WASP para
citocinas, quimiocinas e moléculas de adesão celular, como E- ativar o complexo de nucleação de actina ARP2/3. WASP parece
selectina, ICAM1 e VCAM1 (Albrecht et al. 2004). funcionar em conjunto com a proteína de nucleação de actina
C5a e fMLP ativam predominantemente G sensível à mDia1, porque os neutrófilos sem WASP e mDia1 apresentam
toxina pertussiseuproteínas. o Gbgdímero que é liberado um defeito profundo na quimiotaxia (Shi et al. 2009).
ativa várias enzimas, incluindo PLCb (Campos e outros.
1992). A hidrólise de fosfatidilinositol 4,5-bifosfato na
membrana plasmática por PLC produz os segundos 9 RECEPTORES Fc
mensageiros inositol 1,4,5-trifosfato (IP3) e diacilglicerol A exposição repetida a uma substância estranha polivalente
(DAG) (Bootman 2012). Vinculação de IP3ao seu receptor pode provocar uma resposta inflamatória chamada reação de
causa a depleção dos estoques de cálcio dentro do RE e a hipersensibilidade se o hospedeiro produzir anticorpos contra a
realocação da proteína transmembrana tipo I STIM1 de substância. Imunocomplexos contendo o antígeno e anticorpos
ligação ao cálcio do RE para estruturas próximas à IgG ou IgM ativam proteases do complemento, culminando na
membrana plasmática (Brechard et al. 2009). O STIM1 então geração de C3a e C5a, que sinalizam o recrutamento e ativação
ativa o canal de cálcio ativado pela liberação de cálcio da de leucócitos (ver acima); a opsonina C3b, que reveste e
membrana plasmática (CRAC) para causar um influxo de promove a fagocitose de bactérias; e o complexo de ataque à
cálcio na célula. O cálcio intracelular elevado junto com a membrana para lise celular bacteriana (C5b-9). Além disso, os
ativação da proteína quinase C (PKC) por DAG é importante complexos contendo anticorpos IgG ou IgE ativam os receptores
para a exocitose de vesículas, produção de superóxido pela Fc nos leucócitos. Os membros da família de receptores Fc são
NADPH oxidase e ativação de JNK (Li et al. 2000). O cálcio proteínas transmembranares do tipo I (com exceção do receptor
estimula a exocitose lisossômica ativando o regulador Fc humano ancorado ao GPIgRIIIB) que produzem ativadores (Fc
sinaptotagmina da fusão vesicular SYT7 (Colvin et al. 2010). humanogRI, FCgRIIA, FCgRIIC, FCgRIIIA, FCgRIIIB e Fc1RI) ou
Ras ligado a GTP, ativado por um mecanismo que não é inibitório (Fc humanogRIIB). Mastócitos expressando o receptor
claro, e Gbgdímeros ativam PI3Kgligando-se à sua de alta afinidade para IgE, Fc1RI, desempenham um papel
subunidade regulatória p101 e p110gsubunidade catalítica, central nas reações alérgicas. FC1O envolvimento do RI faz com
respectivamente. Fosfatidilinositol 3,4,5-trifosfato (PIP3) que os grânulos intracelulares se fundam com a membrana
produzido por PI3Kgativa fatores de troca de nucleotídeos de plasmática, de modo que mediadores inflamatórios pré-
guanina Rac (GEFs), como Prex1 e DOCK2 (Welch et al. 2002; formados, incluindo histamina, serotonina e proteases, sejam
Kunisaki et al. 2006), e contribui para a produção de liberados no ambiente extracelular. Os mastócitos ativados
superóxido e quimiocinese3(Suire et al. 2006; Ferguson et al. também secretam prostaglandinas pró-inflamatórias,
2007; Nishio et al. 2007). A GTPase RhoG também tem um leucotrienos e citocinas, mas estes são sintetizados de novo.
papel na produção de superóxido, mas é dispensável para a
migração de neutrófilos (Condliffe et al. 2006). A GTPase Rac2
parece ser essencial para a montagem da actina filamentosa
9,1 FC1RI
(F-actina) e da NADPH oxidase, enquanto a Rac1 localiza a F-
actina na borda principal da célula voltada para o FC1RI é umabg2heterotetrâmero. Isso éa-contém domínios
quimioatraente (Sun et al. 2004a). Essa polimerização extracelulares semelhantes a Ig para ligar a região constante de
assimétrica da F-actina impulsiona as protuberâncias da cadeia pesada de IgE, enquanto ob-cadeia e umg-o homodímero
membrana na direção da migração. Acredita-se que Active de cadeia transduz sinais via ITAMs citoplasmáticos (Fig. 7)
Rac exerça seu efeito no citoesqueleto de actina interagindo (Cantrell 2012). Agrupamento de Fc induzido por IgE1RI promove
com o adaptador Cyfip1 (também chamado Sra1), que, em a ativação das quinases Lyn e Fyn da família Src. Os substratos
combinação com várias proteínas, estimula o complexo de de Lyn incluem reguladores positivos e negativos da ativação de
nucleação de actina ARP2/3 (Devreotes e Horwitz 2012). mastócitos, que ajustam a magnitude e a duração da resposta.
O GEF PIXatambém é necessário para a montagem de F- Lyn estimula a ativação por fosforilação do FcRgITAM, que
actina na borda de ataque em neutrófilos estimulados por recruta os domínios SH2 em Syk. A subsequente fosforilação
C5a. É recrutado para Gbgatravés da quinase PAK1 e parece dependente de Syk dos adaptadores transmembrana LAT1 e
funcionar interagindo com a GTPase Cdc42 e a proteína LAT2 recruta componentes adicionais de sinalização contendo
ativadora de GTPase (GAP) GIT2 (Li et al. 2003; Mazaki et al. SH2, como PLCge os adaptadores Grb2 e Gads. Os domínios SH3
em Grb2 e Gads se ligam a regiões ricas em prolina em proteínas
adicionais, como os adaptadores SLP76 e Gab2. O SLP76
3A quimiocinese refere-se à migração celular aleatória, enquanto a quimiotaxia é di-

interage com o Rho/Rac GEF VAV1, o que contribui para
migração celular corrigida ao longo de um gradiente químico.

A
contendo IgE
complexo imunológico
α
β γ
FCεR1
PIP3 PIP2 DAG CRAC
Gab2
Fyn Lyn CLPγ PKC
LAT
PI3Kδ
Syk
Grb2
Btk SLP76
Citoplasma
Gads
VAV1 IP3 Ca2+
calcineurina
Ca2+
NFAT
JNK1/2 IP3R STIM1
emergência
cPLA2 MALT1 BCL10

5-LO TRAF6
RelA EUκBα IKKα/β IKKγ
Ca2+ p65
Prostaglandinas
Ca2+ Tromboxano
Cisteinil-LTs
ma
cPLA2 sso
tea
Sintases
Araquidônico pro
LTC4 5-LO COX1/2ácido
sintase FLAP
LTA4
5-LO hidrolase
JNK1/2
Núcleo
LTB4
AP1 NF-κB1 RelA NFAT

p50 p65
Transcrição
B Saída genes
recrutamento de leucócitos Ccl1, Ccl2, Ccl3, Ccl4
ativação leucocitária Csf2, Il3
Sobrevivência celular Bcl2a1
Citocinas inflamatórias Il1a, Il1b, Il6, Lif, Tnf
Adesão celular Itga2, Icam1
Reguladores da resposta imune adaptativa Il11, Il25, Slamf1, Tnfrsf9
Figura 7.Sinalização por Fc1RI. (A)Ligação da região Fc de IgE ligada ao antígeno a Fc1RI ativa as quinases da família Src Lyn e
Fyn. Fosforilação da tirosina do FcRgITAM recruta a tirosina quinase Syk, que é necessária para a fosforilação das proteínas
adaptadoras transmembrana LAT. LAT1 fosforilado se liga a PLCge os adaptadores Gads e Grb2. Gads recruta o adaptador
SLP76, que regula a ativação do PLCge o GEF Vav1. Grb2 se liga a Gab2, que é fosforilado por Fyn e se liga à subunidade
regulatória p85 de PI3Kd.PIP3gerado por PI3Kdretém componentes de sinalização como Gab2, PLCg,e Btk na membrana
plasmática. IP3gerado pelo CLPgesgota os estoques de cálcio do RE, o que causa um influxo de cálcio dependente de STIM1
que promove a degranulação dos mastócitos. O cálcio intracelular elevado também ativa a fosfatase calcineurina, estimula a
expressão gênica dependente de NFAT e desencadeia a translocação de cPLA2 e 5-lipoxigenase (5-LO) para o envelope
nuclear, corpos lipídicos citoplasmáticos ou RE. A cPLA2 libera o ácido araquidônico dos fosfolipídios da membrana. Enzimas
COX e sintases a jusante metabolizam o ácido araquidônico em prostaglandinas e tromboxanos, enquanto a síntese de
leucotrieno (LT) a partir do ácido araquidônico envolve proteína ativadora de cinco lipoxigenases (FLAP), 5-LO e LTC a
jusante4sintase ou LTA4hidrolase. DAG gerado pelo PLCgativa PKC, que é importante para a ativação de IKK via MALT1, BCl10
e TRAF6, bem como subseqüentes NF-kTranscrição gênica dependente de B. IKKbtambém tem sido implicado na
degranulação de mastócitos independente de NF-kativação B. (B)Saídas funcionais de alguns dos genes regulados
positivamente por Fc1sinalização RI.

CLPge ativação de JNK. A fosforilação dependente de Fyn 10 INFLAMAÇÃO COMO FATOR DE RISCO
de Gab2 recruta a subunidade reguladora p85 contendo PARA CÂNCER
SH2 de PI3Kd.PIP3produzido por PI3Kdretém proteínas
Bactérias e vírus que estabelecem infecções persistentes estão
contendo domínios de homologia de plextrina (PH) na
ligados a certos tipos de câncer. Por exemplo,Helicobacter pylori
membrana plasmática, como PLCg,Gab2, Akt e Btk. A
bactérias aumentam o risco de câncer gástrico e linfoma MALT,
quinase Btk fosforila e aumenta a atividade de PLCg (
enquanto os vírus da hepatite B e C aumentam o risco de carcinoma
Alvarez-Errico et al. 2009).
hepatocelular. Da mesma forma, a pancreatite é um fator de risco
PLC-ga sinalização desencadeia o influxo de cálcio
para adenocarcinoma ductal pancreático, e isso foi modelado com
dependente de STIM1 (Bootman 2012), que é essencial para
sucesso em camundongos que expressam K-Ras oncogênico em
a degranulação normal dos mastócitos, síntese de
células acinares pancreáticas adultas (Guerra et al. 2011). Estudos
leucotrienos e ativação de fatores de transcrição NFAT por
com camundongos com alvo genético confirmaram que as vias de
meio da fosfatase calcineurina dependente de cálcio (Baba et
sinalização inflamatória promovem o desenvolvimento do tumor. Por
al. 2008; Vig et al. 2008) . O NFAT promove a expressão das
exemplo, exclusão de FcRgsuprime o carcinoma de células
citocinas TNF e IL13. Eicosanóides, incluindo leucotrienos e
escamosas impulsionado pela expressão específica de queratinócitos
prostaglandinas, são derivados do ácido araquidônico, que é
do oncogene do vírus do papiloma humano HPV16 (Andreu et al.
liberado dos fosfolipídios pela fosfolipase A citosólica2em
2010). Da mesma forma, a deficiência de IL6 em células
resposta ao cálcio intracelular elevado e ativação de MAPK
hematopoiéticas suprime os tumores de cólon que se desenvolvem
(Fujishima et al. 1999).
em resposta ao procarcinógeno azoximetano mais dextran sulfato de
A ativação de PKC por DAG é necessária para
sódio (DSS) indutor de colite (Grivennikov et al. 2009). A IL6 aumenta
degranulação e ativação de NF-kB, este último contribuindo
a proliferação e sobrevivência das células epiteliais intestinais através
para a indução de TNF e IL6. BCL10, MALT1 (também
da ativação do fator de transcrição STAT3.
chamado de paracaspase) e TRAF6 regulam NF-kB, mas são
dispensáveis para degranulação (Klemm et al. 2006; Chen et
Em outro modelo de camundongo, a capacidade da fumaça do
al. 2007; Yang et al. 2008), enquanto IKKbé necessário para
tabaco de promover tumores pulmonares causados por K-Ras
ambas as funções (Suzuki e Verma 2008). O mecanismo pelo
oncogênico é reduzida em IKKbdeleção em células mieloides
qual IKKbé ativado para degranulação permanece obscuro,
(Takahashi et al. 2010). Finalmente, a deficiência de IL6 ou TNF-R1
mas, uma vez ativado, IKKbparece promover a exocitose pela
protege camundongos obesos de carcinomas hepatocelulares que se
fosforilação do receptor SNARE SNAP23.
formam em resposta ao pró-carcinógeno dietilnitrosamina, limitando
o acúmulo de lipídios e infiltrados inflamatórios no fígado (Park et al.
9,2 FCgReceptores 2010). Observe, no entanto, que em todos esses modelos de tumor, a
inflamação por si só é insuficiente para o desenvolvimento do tumor,
Ativando Fcgreceptores, em comum com Fc1RI, contêm
o que implica que mutações induzidas por carcinógenos são
ITAMs citoplasmáticos e estimulam cinases da família Src
necessárias.
mais Syk. Os eventos de sinalização a jusante que promovem
fagocitose, degranulação, produção de citocinas e produção
de superóxido são menos bem definidos, mas
11 CONSIDERAÇÕES FINAIS
provavelmente envolvem muitos dos componentes
envolvidos por Fc1RI. A produção de superóxido pela NADPH Muitos dos principais atores na sinalização inflamatória foram
oxidase que se monta nas membranas fagossômicas requer identificados, mas a importância e a complexidade das
ativação mediada por Vav de Rac GTPases, o putativo modificações pós-traducionais, como a ubiquitilação nessas vias,
adaptador Rac CAPRI e PLCg.Dependendo do tipo de célula e continuam a ser desvendadas. A ligação de receptores TLRs, TNF
contexto, CAPRI, VAV e Rac também contribuem para a e IL1, GPCRs, integrinas, selectinas e receptores Fc a seus
remodelação do citoesqueleto de actina para fagocitose, ligantes desencadeia a formação de complexos de sinalização de
juntamente com PI3K e seu adaptador Gab2 (Gu et al. 2003; subunidades múltiplas, mas resta saber como diversos estímulos
Zhang et al. 2005; Hall et al. 2006 ; Utomo et al. 2006; Jakus et inflamatórios podem ativar PRRs intracelulares, como NLRP3 e
al. 2009). FCgO RIIB é único entre os receptores Fc na medida NLRC4 . Uma hipótese atraente é que as modificações pós-
em que suprime a sinalização ITAM através de um motivo traducionais nos membros da família NLR são a chave para sua
inibitório baseado em tirosina imunorreceptor (ITIM). A ativação. Uma vez ativados, os PRRs de superfície e
fosforilação de ITIM dependente de Lyn recruta o inositol 5 intracelulares estimulam a transcrição de genes inflamatórios;
contendo SH2′-fosfatase (SHIP), que hidrolisa o PIP3e, assim, TLRs, RLRs e alguns NLRs (por exemplo, NOD1 e NOD2)
limita o recrutamento de proteínas contendo domínio PH, envolvem vias de sinalização downstream comuns para
como PLC-g,Btk e VAV (Lowell 2011). estimular fatores de transcrição, como NF-kB,

AP1, CREB ec/EBPb,considerando que os PRRs ativadores de receptor: sinalização TRADD em receptores toll-like.Proc Natl Acad Sci
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Zarbock A, Abram CL, Hundt M, Altman A, Lowell CA, Ley K. 2008. receptor.Nat Immunol6:911–919.
Engajamento de PSGL-1 por sinais de E-selectin através de Src quinase Fgr e Zhang DW, Shao J, Lin J, Zhang N, Lu BJ, Lin SC, Dong MQ, Han J.
adaptadores ITAM DAP12 e FcRgpara induzir a rolagem lenta de leucócitos. J 2009. RIP3, um regulador do metabolismo energético que muda a morte
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Zeng W, Sun L, Jiang X, Chen X, Hou F, Adhikari A, Xu M, Chen ZJ. Zhao T, Yang L, Sun Q, Arguello M, Ballard DW, Hiscott J, Lin R. 2007.
2010. A reconstituição da via RIG-I revela um papel de sinalização de cadeias O adaptador NEMO faz a ponte entre o fator nuclearkB e vias de sinalização
de poliubiquitina não ancoradas na imunidade inata.Célula141:315–330. do fator regulador do interferon.Nat Immunol8:592–600.

Sinalização na Imunidade Inata e na Inflamação

Kim Newton e Vishva M. Dixit
Cold Spring Harb Perspect Biol2012; doi: 10.1101/cshperspect.a006049 originalmente publicado online em 31 de
janeiro de 2012
Coleção de assuntosTransdução de Sinal
Sinalização Celular e Respostas ao Estresse Segundos Mensageiros

Gökhan S. Hotamisligil e Roger J. Davis Alexandra C. Newton, Martin D. Bootman e John D.
Scott
Regulação de Proteínas na Transdução de Sinal Sinais e Receptores
Michael J. Lee e Michael B. Yaffe Carl-Henrik Heldin, Benson Lu, Ron Evans, et al.
Sinalização sináptica no aprendizado e na memória Sinalização de morte celular
Maria B. Kennedy Douglas R. Green e Fabien Llambi
Reprodução de vertebrados Redes de sinalização que regulam a migração celular
Sally Kornbluth e Rafael Fissore Peter Devreotes e Alan Rick Horwitz
Sinalização na ativação de linfócitos Redes de Sinalização: Fluxo de Informação,
Doreen Cantrell Computação e Tomada de Decisão
Evren U. Azeloglu e Ravi Iyengar
Sinalização na Contração Muscular Transdução de sinal: da era atômica à era pós-
Ivana Y. Kuo e Barbara E. Ehrlich genômica
Jeremy Thorner, Tony Hunter, Lewis C. Cantley, e outros.
Sinalização de Receptor Toll-Like Sinalização pelo TGFβSuperfamília

Kian-Huat Lim e Louis M. Staudt Jeffrey L. Wrana
Vias de sinalização que regulam a divisão celular Subversão da sinalização celular por patógenos
Nicholas Rhind e Paul Russel Neal M. Alto e Kim Orth
Para artigos adicionais nesta coleção, consultehttp://cshperspectives.cshlp.org/cgi/collection/
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Sinalização Na Imunidade Inata e Na Inflamação: Kim Newton e Vishva M. Dixit

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Sinalização na Imunidade Inata

Kim Newton e Vishva M. Dixit

1Introdução 7Selectinas e Integrinas

1. INTRODUÇÃO o fator de necrose tumoral (TNF) e a interleucina 1 (IL1)

Óxido nítrico Prostaglandinas

2 Cite este artigo comoCold Spring Harb Perspect Biol2012;4:a006049

Cite este artigo comoCold Spring Harb Perspect Biol2012;4:a006049 3

A Repetição rica em leucina carboxi-terminal

H2N TIR CO2H

ERK1/2 p38α JNK1/2

NF-κB1 RelA CREB c/EBPβ AP1 IRF3 IRF3

4 Cite este artigo comoCold Spring Harb Perspect Biol2012;4:a006049

Cite este artigo comoCold Spring Harb Perspect Biol2012;4:a006049 5

6 Cite este artigo comoCold Spring Harb Perspect Biol2012;4:a006049

Cite este artigo comoCold Spring Harb Perspect Biol2012;4:a006049 7

8 Cite este artigo comoCold Spring Harb Perspect Biol2012;4:a006049

Cite este artigo comoCold Spring Harb Perspect Biol2012;4:a006049 9

NF-κB RIP3 se-8

NF-κB1 RelA ERK1/2 p38α JNK1/2 Apoptose

ERK1/2 p38α JNK1/2

NF-κB1 RelA CREB c/EBPβ AP1

10 Cite este artigo comoCold Spring Harb Perspect Biol2012;4:a006049

Cite este artigo comoCold Spring Harb Perspect Biol2012;4:a006049 11

A proteína C5a do complemento é produzida por proteases

Ligando (por exemplo, C5a, fMLP)

PIP3 PIP2 DAG

12 Cite este artigo comoCold Spring Harb Perspect Biol2012;4:a006049

3A quimiocinese refere-se à migração celular aleatória, enquanto a quimiotaxia é di-

Cite este artigo comoCold Spring Harb Perspect Biol2012;4:a006049 13

PIP3 PIP2 DAG CRAC

cPLA2 MALT1 BCL10

AP1 NF-κB1 RelA NFAT

14 Cite este artigo comoCold Spring Harb Perspect Biol2012;4:a006049

Cite este artigo comoCold Spring Harb Perspect Biol2012;4:a006049 15

16 Cite este artigo comoCold Spring Harb Perspect Biol2012;4:a006049

Cite este artigo comoCold Spring Harb Perspect Biol2012;4:a006049 17

18 Cite este artigo comoCold Spring Harb Perspect Biol2012;4:a006049

Cite este artigo comoCold Spring Harb Perspect Biol2012;4:a006049 19

Sinalização na Imunidade Inata e na Inflamação

Coleção de assuntosTransdução de Sinal

Sinalização Celular e Respostas ao Estresse Segundos Mensageiros

Sinalização de Receptor Toll-Like Sinalização pelo TGFβSuperfamília

Para artigos adicionais nesta coleção, consultehttp://cshperspectives.cshlp.org/cgi/collection/

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