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Pesquisa imunológica2001;23–2/3:99–109

Jacek Hawiger
Imunidade inata e inflamação: um
Departamento de Microbiologia
paradigma transcricional e Imunologia, Vanderbilt
University School of Medicine,
Nashville, TN

Abstrato Palavras-chave

A resposta imune inata e o processo inflamatório estão interligados. A produção excessiva e contínua de Imunidade inata
citocinas em resposta a lipopolissacarídeos bacterianos (LPS) ou superantígenos é uma característica da Inflamação
resposta inflamatória sistêmica (IR), que pode ser fatal. A disseminação desses produtos bacterianos NF-κB
induz ondas de citocinas pró-inflamatórias que causam lesão vascular e disfunção de múltiplos órgãos.
Fatores de transcrição
Tanto o LPS quanto os superantígenos induzem a sinalização para o núcleo em fagócitos mononucleares
Monócitos e Macrófagos
e células T, respectivamente. Essas vias de sinalização são mediadas por NF-κB e outros fatores de
Células T
transcrição responsivos ao estresse (SRTFs), que desempenham um papel crítico na reprogramação da
Importação nuclear
expressão gênica. A importação nuclear de NF-κB permite a ativação transcricional de mais de 100 genes
Peptídeos Permeáveis às
que codificam mediadores de respostas inflamatórias e imunes. Desenvolvemos um novo método para
Células Lipopolissacarídeos
bloquear a importação nuclear de NF-κB através da transdução de peptídeos permeáveis às células em

monócitos, macrófagos, linfócitos T e células endoteliais. Surpreendentemente, um peptídeo permeável

Superantígenos

à célula que antagoniza a importação nuclear de NF-κB e outros SRTFs, suprimiu a produção sistêmica

de citocinas pró-inflamatórias (TNFα e interferon γ) em camundongos desafiados com uma dose letal de

LPS e aumentou sua sobrevida em pelo menos 90 %. Assim, as respostas inflamatórias sistêmicas são

criticamente dependentes da ativação transcricional de genes de citocinas que são controlados por NF-

κB e outros SRTFs. suprimiu a produção sistêmica de citocinas pró-inflamatórias (TNFα e interferon γ) em

camundongos desafiados com uma dose letal de LPS e aumentou sua sobrevida em pelo menos 90%.

Assim, as respostas inflamatórias sistêmicas são criticamente dependentes da ativação transcricional de

genes de citocinas que são controlados por NF-κB e outros SRTFs. suprimiu a produção sistêmica de

citocinas pró-inflamatórias (TNFα e interferon γ) em camundongos desafiados com uma dose letal de

LPS e aumentou sua sobrevida em pelo menos 90%. Assim, as respostas inflamatórias sistêmicas são

criticamente dependentes da ativação transcricional de genes de citocinas que são controlados por NF-

κB e outros SRTFs.

Introdução processo de inflamação é iniciado por agentes pró-

O foco principal do meu laboratório em
Vanderbilt é a inflamação, uma resposta biológica
que liga a imunidade inata e adaptativa às cininas
do sangue e às redes de coagulação. O
inflamatórios que incluem patógenos ou seus produtos
(por exemplo, endotoxinas/lipopolissacarídeos ou
exotoxinas/superantígenos), tecidos estranhos
(implantes vasculares e extravasculares), agentes
químicos, alérgenos e agentes isquêmicos

Jacek Hawiger © 2001 99

Departamento de Microbiologia e Imunologia Humana Press Inc.
Vanderbilt University School of Medicine 1161 0257–277X/01/
21st Avenue South, A-5321 23–2/3:99–109/$12,75
Nashville, TN 37232-2363
E-mail: jacek.hawiger@mcmail.vanderbilt.edu
episódios (isquemia coronariana e lesão de
reperfusão)(1,2). As principais respostas aos
estímulos inflamatórios são mediadas por fagócitos
(leucócitos polimorfonucleares [PMN], monócitos,
macrófagos e células dendríticas) e subconjuntos de
células T inflamatórias (células Th1 e células T Natural
Killer). O primeiro subconjunto celular que responde
a estímulos pró-inflamatórios são os leucócitos PMN
(neutrófilos, eosinófilos e basófilos). Essas células
migram em direção a estímulos quimiotáticos
provenientes de locais de insulto inflamatório inicial e
respondem gerando oxidantes tóxicos e secretando
proteases que contribuem significativamente para o
dano tecidual. Por exemplo, a lesão de reperfusão
dos vasos coronários após a restauração do fluxo
sanguíneo é causada por oxidantes pró-inflamatórios
gerados por neutrófilos(3,4). Além disso, a ativação
maciça de neutrófilos na microcirculação pulmonar,
seguida de sua migração para os compartimentos
intersticial e alveolar, pode levar à Síndrome do
Desconforto Respiratório Agudo (5–7). Semelhante
aos neutrófilos, os eosinófilos e os mastócitos
desempenham um papel importante na resposta
inflamatória (RI) subjacente às síndromes alérgicas,
como asma e pneumonite(8). Esses exemplos
ressaltam a importância dos leucócitos PMN e
mastócitos como efetores celulares de IR que levam a
doenças humanas.
Em contraste com os leucócitos PMN
diferenciados terminalmente, os macrófagos de vida
longa são essenciais para a defesa contra bactérias
intracelulares, comoMycobacterium tuberculosis,
Listeria monocytogeneseLegionella pneumophila (9)e
aparecem posteriormente no IR. A citocina pró-
inflamatória, interferon-γ (IFNγ), desempenha um
papel fundamental na estimulação funcional de
monócitos e macrófagos. As crianças nascidas com
deficiência do receptor IFNγ prontamente sucumbem
à infecção disseminada com a cepa da vacina BCG de
M. tuberculose (10). Camundongos knockout com a
mesma deficiência falham em desenvolver IR
sistêmico para LPS e superantígeno(11). Nas células
fagocíticas mononucleares, pró-inflamatórios
100
os agonistas torios desencadeiam uma explosão
oxidativa, respostas secretórias, regulação positiva de
moléculas de adesão celular e uma rede de vias de
transdução de sinal. O resultado final dessas redes de
sinalização é reprogramar genes sob o controle de
fatores de transcrição responsivos ao estresse (SRTFs)
(veja abaixo).
Migração de fagócitos para locais
de inflamação
Para chegar a um local de inflamação, neutrófilos
e monócitos devem atravessar uma barreira de tecido
sanguíneo composta de endotélio vascular e matriz
extracelular subendotelial através de um processo
conhecido como extravasamento. Quatro etapas
sequenciais fornecem os sinais de tráfego que
regulam o extravasamento de leucócitos(12):
1. Adesão de leucócitos ao endotélio,
2. Ativação e rolamento de leucócitos,
3. Reforço de detenção e adesão, e
4. Migração transendotelial.
Essas etapas são mediadas por selectinas (E e
P) e seu ligante PSGL-1 expresso no endotélio,
neutrófilos, monócitos e células natural killer (NK)(
13,14). As integrinas leucocitárias αeuβ2(CD11a/CD18)
e αMβ2(Mac-1, CD11b/CD18) são responsáveis pela
migração transendotelial em resposta a estímulos
quimiotáticos. Integrinas αeuβ2e αMβ2interagem com
seus contra-receptores endoteliais, ICAM-1 e ICAM-2.
Consequentemente, uma deficiência de β2 integrina
(CD18) é responsável pela deficiência de adesão
leucocitária em humanos(15)assim como ratos(16,17).
Camundongos deficientes em selectinas P e E
mostram uma redução acentuada no número de
neutrófilos que emigram para a cavidade peritoneal e
uma maior suscetibilidade à infecção(18).
Camundongos com deficiência de ICAM1 são
particularmente notáveis por sua neutrofilia
moderada no sangue, emigração de neutrófilos
prejudicada em resposta à peritonite química,
resistência ao choque séptico e diminuição das
reações de hipersensibilidade(19). Genes codificados
Hawiger
ing E-selectin, ICAM-1 e VCAM-1 são controlados
por NF-κB(20). Assim, agentes que inibem o NF-κB
podem diminuir a expressão dessas moléculas de
adesão celular e reduzir a migração de fagócitos
para locais de inflamação (dados não publicados)(
21).
Lipopolissacarídeo ativa fagócitos e induz
uma síndrome de IR sistêmica (choque
endotóxico)
A endotoxina LPS é um dos agonistas pró-
inflamatórios mais potentes para monócitos e
macrófagos humanos(22). Após a estimulação
de monócitos e macrófagos por LPS, ocorre
uma produção robusta das citocinas TNFα, IL-1,
IL-6, IL-8, IL-10, IL-12 e IL-18. Os genes que
codificam essas citocinas são controlados por
NF-κB e outros SRTFs. Por exemplo, o gene que
codifica TNFα é regulado por NF-κB, NFAT e
ATF2/Jun(23). Quimiocinas (por exemplo,
MIP-1α/β), prostanóides inflamatórios,
leucotrienos e oxidantes também são
produzidos após a exposição in vivo ao LPS.
Alguns desses mediadores são gerados pela
ciclooxigenase 2 e NO sintase induzível, cujos
genes também estão sob controle do NF-κB(2).
Esta mudança induzida por LPS de monócitos e
macrófagos de um repouso para um "fenótipo
ativado" (Fig. 1), é mediada pela ativação de NF-
κB e outros SRTFs, incluindo AP1 e NFAT(24–26).
A estimulação de monócitos, macrófagos,
neutrófilos, células endoteliais e linfócitos B por
LPS requer o complexo de “receptores de
reconhecimento de padrão”, que são elementos
essenciais da imunidade inata(27). Esses
receptores abrangem a família Toll-Like-Receptor
(TLR) caracterizada por um domínio extracelular
rico em leucina e um domínio intracelular de
homologia toll(28). Este último é altamente
semelhante ao receptor de IL-1 de mamífero (IL-
IR). Quinase associada a IL-IR (IRAK), um
transdutor de sinal ligado a IL-IR e TLR4(29,30), é
recrutado pela proteína adaptadora MyD88
Imunidade Inata e Inflamação
(30–32). Uma cepa mutante de camundongo que abriga
uma mutação pontual notlr4gene (C3H/HeJ) não
responde ao LPS(33). Da mesma forma, camundongos
knockout MyD88 são resistentes ao choque endotóxico
induzido por LPS(34). Assim, embora inicialmente
descoberto como um marcador de diferenciação
mielóide, MyD88 desempenha um papel fundamental
como uma proteína adaptadora na transdução de sinal
desencadeada por LPS, IL-1β e IL-18(35).
Uma etapa chave na transdução de sinal
evocada por agonistas pró-inflamatórios é a
ativação de um complexo quinase (IKK)
responsável pela fosforilação de inibidores de NF-
κB (Iκ-Bα, Iκ-Bβ e Iκ-Bε).(36). Obtivemos evidências
iniciais de que o LPS induz fosforilação e
degradação de IκBα, seguida de translocação de
NF-κB “desmascarado” para o núcleo (24,37).
Posteriormente, desenhamos umno local ensaio
de quinase para demonstrar que o LPS ativa IκB
quinase. Nós e outros mostramos que o βA
subunidade de IKK é a principal responsável pela
fosforilação induzida por LPS de IκBα, β e ε em
monócitos humanos(38,39).
Descobertas recentes de que o TLR4 inicia a
sinalização LPS(33,40,41)nos levou a analisar seu
papel na produção e letalidade de citocinas induzidas
por superantígenos LPS e SEB. O domínio intracelular
de homologia Toll (TH) medeia a sinalização para
membros da família NF-κB/Rel(28). É dentro do
domínio TH de TLR4 que Poltorak et al.(33)
identificaram mutações missense (Proline 712
Histidine) responsáveis pela resistência ao LPS (falta
de resposta) em camundongos C3H/HeJ.
Reafirmamos a falta de resposta desta cepa ao LPS,
conforme refletido pela falta de respostas de
citocinas pró-inflamatórias e pela sobrevivência de
todos os camundongos C3H/HeJ após a injeção de
LPS. Em contraste, os mesmos camundongos
mutantes são altamente suscetíveis ao choque letal
induzido por SEB. Assim, os modelos in vivo de IR
sistêmica induzida por LPS e SEB dependem da
sinalização do receptor específico da linhagem por
LPS (receptor Toll-like 4 em fagócitos) e
superantígeno SEB (TCR em
101
 Figura 1.Representação esquemática de um “fenótipo ativado” de um monócito/macrófago estimulado por LPS
endotóxico e citocinas pró-inflamatórias. Observe que o fator de transcrição NF-κB medeia a sinalização para o
núcleo induzida, não apenas por LPS por meio do receptor Toll-like 4, mas também por citocinas por meio de seus
receptores cognatos. Os genes ativados por transcrição iniciam um loop estimulador autócrino através da expressão
de citocinas. Outros genes que codificam mediadores de inflamação e moléculas pró-coagulantes contribuem para
interações célula-célula (por exemplo, E-selectina, VCAM-1 e ICAM-1), a geração de oxidantes inflamatórios (por
exemplo, iNO sintase) e a expressão de pró-coagulantes ( ex., fator tecidual).

linfócitos e MHC Classe II em células apresentadoras
de antígeno). Esses modelos murinos de IR sistêmico
também dependem da sinalização por SRTFs (Tabela
1). Como a sinalização por LPS e superantígenos é
específica da linhagem, os transdutores de sinal
próximos ao TLR4 e TCR, que medeiam a ativação do
SRTF, também devem diferir. Por exemplo, NFATp
está envolvido na sinalização induzida por
superantígeno em células T, conforme julgado pela
não responsividade de camundongos deficientes em
NFATp a SEB. Em contraste, o NFATp foi
não é necessário para sinalização evocada por LPS(42).
Atualmente, nosso laboratório está estudando essas
cascatas de sinalização receptor-proximal para identificar
novos alvos para inibidores específicos de linhagem de
inflamação mediada por LPS ou SEB.
Importação Nuclear Induzível de NF-κB
e outros SRTFs
Ativação de monócitos, macrófagos e
linfócitos T por agonistas pró-inflamatórios

102 Hawiger
 Tabela 1.Características da Resposta Inflamatória Sistêmica
indutor Mediador Celular
LPS Neutrófilos, Monócitos
Macrófagos, células dendríticas,
células B, células endoteliais, células
superantígeno apresentadoras de antígenos (células
dendríticas,
Macrófagos, células B)
Células T, células T NK
resulta na translocação de SRTFs do citoplasma
para o núcleo. O primeiro passo na importação
nuclear de proteínas cariófilas geralmente envolve
o reconhecimento da sequência de localização
nuclear (NLS) pelo receptor citoplasmático
importinα (cariofrina α).(43). A importação nuclear
de NF-κB transcricionalmente ativo é necessária
para sua ligação a sítios cognatos nas regiões
intensificadoras/promotoras de cerca de 150
genes conhecidos que codificam citocinas,
ativadores ou inibidores de apoptose, moléculas
de adesão celular e fatores pró-coagulantes(2). Em
estudos humanos da síndrome de IR sistêmica
(“sepse”), a ativação persistente de NF-κB e sua
localização nuclear em monócitos sanguíneos
correlacionaram-se com um resultado final fatal(
44). A inibição da importação nuclear de NF-κB e
de outros SRTFs deve, portanto, prevenir uma
mudança para o “fenótipo ativado” de macrófagos
e outras células (por exemplo, células dendríticas e
células T). Este conceito, desenvolvido em nosso
laboratório, foi testado após a descoberta de um
método fácil de transduzir peptídeos em células
monocíticas e endoteliais cultivadas(45–47).
Inibição de NF-κB Importação Nuclear por
uma Nova Classe de Antagonistas Peptídicos
Permeáveis às Células
Para bloquear a importação nuclear de NF-κB,
projetamos um novo método para transduzir pep-
Imunidade Inata e Inflamação
Fator de transcrição
NF-κB
AP-1
Outros?
NF-κB
AP-1
NFATp
Outros?
marés em células intactas (colaboração com o Dr.
YZ Lin). Neste projeto, usamos um segmento
hidrofóbico das sequências de peptídeos de sinal
que servem como uma ponta do fator de
crescimento de fibroblastos (Fig. 2). A entrega
intracelular de peptídeos contendo esta sequência
de translocação de membrana (MTS) foi verificada
por microscopia confocal de varredura a laser. A
fusão de MTS com a sequência de localização
nuclear (NLS) de NF-κB p50 permitiu que tal
peptídeo atravessasse a membrana plasmática e
inibisse potentemente a importação nuclear de
complexos NF-κB em células endoteliais e
monocíticas cultivadas após estimulação com LPS
ou TNFα. Os análogos de peptídeos sintéticos sem
o MTS, ou com um NLS mutante, eram inativos. É
importante ressaltar que os peptídeos permeáveis
à membrana celular não eram citotóxicos dentro
de uma ampla faixa de concentração(45).Também
demonstramos que a importação nuclear induzível
de quatro SRTFs (NF-κB, AD1, NFAT e STAT1) em
linfócitos T Jurkat é significativamente inibida por
um peptídeo permeável à célula carregando o NLS
da subunidade NF-κB p50 (SN50). A família
importina α compreende pelo menos seis
membros(43), e demonstramos que o SN50
interage in vitro com o complexo receptor NLS
citoplasmático composto pelo heterodímero
importina α1 Rch1/ importina-β(48). Esta nova
inibição intracelular da maquinaria de importação
nuclear pelo antagonista do peptídeo NLS
permeável à célula é representada na Fig. 3.
103
 Figura 2.Uma representação conceitual da transdução de peptídeos e proteínas através da membrana plasmática de uma
célula intacta. Peptídeos ou proteínas modificados sem o segmento hidrofóbico de uma sequência de sinal não podem
atravessar a membrana plasmática. A ligação de tal sequência, representada como o segmento helicoidal, ao terminal amino
ou ao terminal carboxila de proteínas intracelulares selecionadas ou seus fragmentos (por exemplo, peptídeos) as torna
permeáveis às células. Adaptado de Curr Opin Chem Biol 1999,3:89–94 (47).

Figura 3.Bloqueio dirigido por peptídeo NLS de importação nuclear em células T. Um peptídeo permeável à célula
contendo o NLS do NF-κBl (p50) atravessa a membrana plasmática das células T e se liga à importina αlRchl, bloqueando
assim o(s) sítio(s) de ligação para o NLS exposto no NF-KB após a remoção de seu inibidor IκBα ( não mostrado).

104 Hawiger
 Tomados em conjunto, nossos resultados
demonstram que os peptídeos permeáveis às células
podem ser aplicados para controlar a translocação
nuclear dependente de sinal de fatores de transcrição
que medeiam as respostas celulares a agonistas pró-
inflamatórios. Além disso, esta abordagem pode ser
usada para estudar outros processos intracelulares
envolvendo transdutores de sinal com domínios
funcionalmente distintos(39). O motivo MTS também foi
empregado por Earl Ruley (Vanderbilt) para fornecer
recombinase Cre enzimaticamente ativa para manipular
o genoma de mamíferos em animais vivos. Finalmente,
peptídeos permeáveis a células ou segmentos de
proteínas já foram usados por nós e outros para
estudar as interações proteína-proteína intracelular em
células intactas.(46,47,49).
IR Sistêmico Induzido por LPS (Choque
Endotóxico): Supressão da Produção de
Citocinas Pró-inflamatórias por um Peptídeo
Inibidor Permeável à Célula de SRTF's
Testamos a hipótese de que a inibição de NF-κB e
outros SRTF's in vivo protegerá camundongos do
choque letal induzido por LPS. Utilizamos um modelo
murino, que emprega uma dose alta (800µg) de LPS
deE. colisorotipo 0127-B8. Uma explosão precoce de
citocinas mediadoras pró-inflamatórias de choque
endotóxico (TNFα, IL-1 e IFNγ) ocorre em humanos,
primatas e camundongos injetados com LPS(50–55).
Consistente com estudos anteriores(56),
camundongos desafiados com LPS mostraram um
rápido surto de expressão de TNFα (1–2 h), seguido
por aumento da produção de IFNγ com pico em 24 h.
Em nítido contraste, não houve aumento na
expressão de TNFα em camundongos tratados com
peptídeo cSN50(26). O aumento mais progressivo de
IFNγ em camundongos desafiados com LPS também
foi suprimido pelo peptídeo cSN50 (p<0,04). Assim, a
entrega in vivo do antagonista de importação
nuclear, peptídeo cSN50, inibiu dramaticamente a
produção de dois mediadores pró-inflamatórios
chave, TNFα e IFNγ. Consistente com estudos
anteriores, todos os animais de controle morreram
Imunidade Inata e Inflamação
dentro de 72 h após a administração de LPS. Em
contraste, 90% dos camundongos tratados com o
peptídeo cSN50 permeável às células sobreviveram
por pelo menos 72 h. Este efeito protetor in vivo foi
perdido se o domínio NLS funcional do peptídeo
cSN50 foi mutado(26). Uma abordagem semelhante,
baseada na inibição intracelular da importação
nuclear de NF-κB, foi empregada em outro estudo
para tratamento de choque endotóxico e doença
inflamatória intestinal(58). Esses resultados indicam
que o bloqueio mediado por peptídeos na
importação nuclear de SRTF mantém um fenótipo
“não ativado” em células hospedeiras direcionadas
por LPS e citocinas pró-inflamatórias (verFig. 3).
Modelo in vivo induzido por superantígeno
de IR sistêmico: supressão da produção e
letalidade de citocinas pró-inflamatórias
por um inibidor transdominante de NF-κB
Os superantígenos constituem um grupo de proteínas
bacterianas e virais que se ligam a moléculas do MHC Classe
II em células apresentadoras de antígenos (por exemplo,
células dendríticas) e atuam como mitógenos policlonais de
células T que expressam um subconjunto de regiões Vβ
(59). Este processo de ativação desencadeia uma
rápida proliferação de células T e expressão de
citocinas. Por sua vez, as citocinas induzidas medeiam
uma síndrome de IR sistêmica, exemplificada em sua
forma extrema pela síndrome do choque tóxico (TSS).
Os altos níveis de TNFα, IL-1, IL-2 e INFγ produzidos
no TSS levam a lesão vascular, colapso e morte(60).
Em colaboração com Dean Ballard (Vanderbilt),
examinamos um papel até então desconhecido da
sinalização de NF-κB no desenvolvimento do choque
tóxico induzido por superantígenos SEB.
Camundongos transgênicos expressando um inibidor
negativo dominante de NF-κB (IκB∆N) em linfócitos T
foram estudados quanto à sua resposta ao
superantígeno SEB. Significativamente, as citocinas
pró-inflamatórias TNFα e IFNγ não aumentaram após
a injeção de SEB e a letalidade foi reduzida em 80%.
Célula maciça do fígado
105
 Figura 4.Representação esquemática do fenótipo “não ativado” de fagócitos mononucleares devido ao bloqueio
da importação nuclear de NF-κB. A inibição da sinalização induzida por LPS endotóxico para o núcleo por
antagonistas peptídicos NLS de importação nuclear impede que o NF-κB e outros SRTFs alcancem o núcleo e ativem
genes que codificam mediadores pró-inflamatórios. Os monócitos e macrófagos mantêm “fenótipo não ativado” na
presença de Sn50. Um fenótipo semelhante pode ser obtido em células T estimuladas por superantígenos tratadas
com antagonistas peptídicos NLS.

a apoptose, uma característica do choque tóxico agudo,
também foi evitada em IκB∆N camundongos transgênicos
(dados não publicados).
Conclusões
Os fagócitos e subconjuntos inflamatórios de células
T desempenham um papel fundamental nos mecanismos
da inflamação. Avanços recentes na biologia celular
molecular e na genética da inflamação indicam que um
número crescente de mecanismos de sinalização
as vias regulam as funções efetoras de fagócitos e
subconjuntos de células T durante a IR. Nossos
estudos revelam que o NF-κB e outros SRTFs
contribuem para o estresse inflamatório através
da ativação de uma miríade de genes que
codificam mediadores da inflamação. A inibição da
importação nuclear de NF-κB impede a ativação
transcricional desses genes pró-inflamatórios,
atenuando assim a resposta inflamatória e
evitando a lesão tecidual concomitante. Assim, o
paradigma transcricional do processo inflamatório

106 Hawiger
fornece uma estrutura unificadora para estudos
posteriores direcionados à intervenção terapêutica
por meio da inibição de SRTFs.
Agradecimentos
O autor agradece aos membros de seu
laboratório e colaboradores que participaram
do projeto “Innate Immunity and
Inflammation”: XueYanLiu, Daniel Robinson,
RuthAnnVeach, DanyaLiu, Louis Seele, Sheila
Timmons, Robert Collins, Dean Ballard, Derya
Unutmaz e Luc Van Kaer. A assistência de Ana
Maria Hernandez na preparação deste artigo é
apreciada. O autor também agradece ao corpo
docente, aos membros e aos alunos do
Departamento de Microbiologia e Imunologia de
Vanderbilt, que criaram um ambiente no qual
novos conceitos são avaliados criticamente e
novas tecnologias são compartilhadas livremente.
Os estudos apresentados nesta revisão foram
apoiados por doações do NIH.

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Imunidade Inata e Inflamação 107

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