XI CURSO DE ATUALIZAÇÃO E RECICLAGEM

DE ALERGIA E IMUNOLOGIA – ASBAI-RJ

Carlos Loja
HFSE-RJ - ASBAI-RJ
C. Loja
C. Loja
 C. Loja
Turvey S et al. Innate immunity. J Allergy Clin Immunol 2010;125:S24-32
C. Loja
 IMUNIDADE INATA
CARACTERÍSTICAS
 Presente em todos os organismos multicelulares

 Imunidade “não específica”

 Repertório limitado de receptores de patógenos
 Reconhecem componentes microbianos conservados

 Resposta rápida (minutos a horas): destruição do patógeno, ativação de

fagócitos e inflamação

 Não confere memória e a resposta é a mesma em exposições

subsequentes

 Regulação da resposta imune: ativação da imunidade adaptativa

Turvey S, Broide D. Innate Immunity. J Allergy Clin Immunol 2010;125:S24-32 C. Loja

 IMUNIDADE INATA
COMPONENTES
 Barreiras - Físicas , Químicas e Microbianas ( Microbiota )
 Células Liberadoras de Mediadores - Citocinas, quimiocinas ,etc.
 Hematopoiéticas: monócitos, macrófagos, células dendríticas, mastócitos,
neutrófilos, eosinófilos, natural killer .
 Não hematopoiéticas: epitélios da pele das mucosas e endotélios .
 Componente humoral
 Sistema complemento . Ex. C1q
 Proteína ligadora de LPS
 Colectinas: proteína ligadora de manose (MBL)
 Proteínas Séricas da Inflamação - PCR, Proteína amiloide .
 Peptídeos antimicrobianos (AMPs) (defensinas, catelicidinas, etc)
 Enzimas das Células Epiteliais e Fagócitos .
Turvey S, Broide D. Innate Immunity. J Allergy Clin Immunol 2010;125:S24-32 C. Loja
 IMUNIDADE INATA
BARREIRAS FÍSICAS
 Pele
 Queratinócitos – camada córnea
 Membranas mucosas
 Epitélio
 Células caliciformes produtoras de muco
 Trato respiratório
 Nariz
 Batimento ciliar
 Trato urinário
 Fluxo urinário

C. Loja
 IMUNIDADE INATA
BARREIRAS QUÍMICAS
 pH
 Pele:glândulas sebáceas e sudoríparas – pH 5,5
 Estômago: pH 1,0 a 3,0
 Mucosa vaginal: Lactobacilos – pH 4,4 a 4,6

 Peptídeos antimicrobianos
 Defensinas α e β; Catelicidinas – ação direta e imunomodulatória
 Lisozima
 Rnase, Dnase
 Ácidos graxos
 Criptidina

C. Loja
 BARREIRAS DE DEFESA DA PELE

Kuo I et al. The cutaneous innate immune response in patients with atopic dermatitis.
C. Loja
J Allergy Clin Immunol 2013;131:266-78
 A INFLUENCIA DA MICROBIOTA NA
SENSIBILIZAÇÃO PARA ALIMENTOS
GGGGG

• Catherine H. Plunkett
and Cathryn R. Nagler
• J Immunol 2017 ;
C. Loja 198:581-589
A INFLUENCIA DA MICROBIOTA NA
SENSIBILIZAÇÃO PARA ALIMENTOS

• Catherine H. Plunkett
and Cathryn R. Nagler
• J Immunol 2017 ;
C. Loja 198:581-589
 IMUNIDADE INATA
RECEPTORES
 Reconhecimento de patógenos: PRRs – receptores de reconhecimento padrão
 Reconhecem os PAMPs – padrões moleculares associados a patógenos
 PAMPs: sequências de DNA, LPS, resíduos de açúcares, flagelina, etc
 PRR: na superfície celular ou solúveis (opsoninas)

 Reconhecimento de sinais de perigo

 Reconhecem os DAMPs – padrões moleculares associados a injúria
 Ex: metabólitos de infecção ou inflamação – ptns de choque térmico, ácido
úrico. Influxo de K+

 Reconhecimento de moléculas self de células sadias

 Indicam normalidade e emitem sinal inibitório
 Ex: célula NK através do MHC classe I

Turvey S, Broide D. Innate Immunity. J Allergy Clin Immunol 2010;125:S24-32 C. Loja

 IMUNIDADE INATA
RECEPTORES DE RECONHECIMENTO PADRÃO EM HUMANOS

C. Loja
 IMUNIDADE INATA
RECEPTORES DE RECONHECIMENTO PADRÃO ASSOCIADOS A CÉLULA

C. Loja
IMUNIDADE INATA
RECEPTORES Toll-like (TLRs)

C. Loja
 RECEPTORES TOLL LIKE
(TLR)
 Tipo de PRR descoberto a partir da mosca Drosophila

 Mais de 10 tipos descritos no homem

 Reconhecem epítopos microbianos, identificando o grupo de patógeno

 Induzem cascata de sinalização intracelular ativando a resposta

adaptativa adequada
 Ativação de fatores de transcrição (NF-κB, AP-1, IRF-3)
 Produção de citocinas pró-inflamatórias
 Ativação de células dendríticas e outras células imunológicas

Turvey S, Broide D. Innate Immunity. J Allergy Clin Immunol 2010;125:S24-32 C. Loja

 RECEPTORES NOD LIKE
(NLR)
 Reconhecem produtos microbianos e metabólitos de estresse celular

 Receptores citoplasmáticos

 Estimulam a formação do inflamassoma

 Complexo de reações no citoplasma com ativação de caspases e
produção de IL-1β e IL-18
 Pelo menos 23 tipos descritos no homem
 NOD 1 e NOD 2 – peptidoglicans de bactérias
 IPAF – flagelina (age junto com TLR5)
 NLRP3 ou NALP3 ou criopirina – ativa o inflamassoma

Turvey S, Broide D. Innate Immunity. J Allergy Clin Immunol 2010;125:S24-32 C. Loja

 RECEPTORES TOLL LIKE
IMPORTÂNCIA CLÍNICA (exemplos)
 Mutação na ptn adaptadora MyD88: infecções bacterianas invasivas

 Mutação no TLR3: encefalite herpética

 Sinalização excessiva de TLR4/LPS associada a sepse

 Sinalização dos TLR nas células B associada a auto-imunidade

 Ligantes como nucleotídeos CpG são adjuvantes potenciais para

aumentar a eficácia de vacinas e imunoterapia

C. Loja Abbas A. 2013

 INFLAMASSOMA
IMPORTÂNCIA CLÍNICA
 Eliminar células necróticas (de infecções ou outras lesões) e
corpos estranhos

 Mutações nos componentes causam as doenças auto-

inflamatórias
 Febre periódica, rash cutâneo, amiloidose
 Ativação do inflamassoma e produção de IL-1
 Tratamento: antagonistas de IL-1

 Gota, Síndrome metabólica e DM 2, aterosclerose, Alzheimer?

C. Loja Abbas A. 2013

 IMUNIDADE INATA
CÉLULAS HEMATOPOIÉTICAS
 Monócitos e macrófagos

 Basófilos e Mastócitos

 Neutrófilos

 Eosinófilos

 Natural killer

 NKT

 Células dendríticas

Turvey S, Broide D. Innate Immunity. J Allergy Clin Immunol 2010;125:S24-32 C. Loja

 MONÓCITOS E MACRÓFAGOS

 Mononucleares

 5 a 7% dos leucócitos circulantes

 Monócitos circulam por 1 a 2 dias (meia vida 8 horas)

 Entram nos tecidos onde residem como macrófagos por meses

 Células de Kupffer; Macrófagos Alveolares; Macrófagos Esplênicos; Macrófagos
Peritoneais; Osteoclastos; Micróglia. Formam o Sistema Reticuloendotelial.
 Fagocitose de patógenos e debris celular
 Permanecem mais tempo no sítio de inflamação (células efetoras dominantes
na fase tardia)
 Ativação através de IFN-γ
Abbas A. Cellular and Molecular Immunology 6th ed. Elsevier 2007 C. Loja
 NEUTRÓFILOS

 Granulócitos polimorfonucleares (2 a 5 segmentos nucleares)

 60% dos leucócitos circulantes

 Meia vida 6 horas

 Grânulos contendo lisozimas, colagenase, elastase, defensinas,
catelicidinas
 Primeira célula a responder à lesão

 Resposta contra bactérias e fungos

 Responde a IL-8
Abbas A. Cellular and Molecular Immunology 6th ed. Elsevier 2007 C. Loja
 BASÓFILOS E MASTÓCITOS

 Granulócitos

 0 a 1% dos leucócitos circulantes

 Grânulos com mediadores vasoativos

 Receptor de alta afinidade

para IgE (FcεRI)

C. Loja
Simons FER et al. Risk assessment in anaphylaxis: Current and future approaches.
J Allergy Clin Immunol 2007;120:S2-24.
C. Loja
 EOSINÓFILOS

 Granulócitos bilobulados

 0 a 5% dos leucócitos circulantes

 Grânulos com proteínas básicas

 Imunidade contra parasitas

 Liberação de ptn básica principal,
peroxidase eosinofílica,
ptn catiônica eosinofílica, etc.
 Responde a IL-5

C. Loja
 NATURAL KILLER

 5 a 20% dos leucócitos mononucleares

 Grânulos: perforina e granzimas

 Matam células hospedeiras infectadas com microrganismos
intracelulares ou modificadas (tumorais)
 CD16, CD56
 Expansão e ativação através de
IL-15, IL-12, IL-18, IFN tipo 1
 Produz IFN-γ (ativação de macrófago)

Abbas A. Cellular and Molecular Immunology 6th ed. Elsevier 2007 C. Loja
 CÉLULA NK

C. Loja
Delves P, Roitt I. The immune system (first of two parts). N Engl J Med 2000;343:37-50
 CÉLULAS APRESENTADORAS DE
ANTÍGENOS
 Células dendríticas

 Macrófagos

 Linfócitos B

 Células endoteliais

 Células epiteliais e mesenquimais

 Participação da imunidade inata na captação do antígeno e
sinalização do tipo de resposta necessária

C. Loja
 FAGOCITOSE
 Macrófagos, células dendríicas, neutrófilos, linfócitos B
 Receptores: PRR, C3b, FcR
 Endocitose – formação do fagossoma
 Fagossoma + lisossoma = fagolisossoma
 Destruição através de:
 Enzimas: hidrolases, proteases, nucleases
 Radicais de oxigênio: superóxido (O2-), hipoclorito (HOCl-), peróxido de
hidrogênio (H2O2), radicais hidroxila – “explosão” oxidativa
 Óxido nítrico
 Baixo pH

 Secreção de citocinas e quimiocinas: IL-1, IL-6, TNF-α, IL-8, IL-12

C. Loja
 IMUNIDADE INATA
PRINCIPAIS CITOCINAS
 TNF, IL-1, quimiocinas: inflamação

 IFN tipo 1 (α, β): resistência a infecções virais

 IFN-γ: ativação de macrófago

 IL-12: produção de IFN-γ por NK e linfócitos T

 IL-15: proliferação de NK
 IL-10, TGF-β: controle da inflamação
Abbas A. Cellular and Molecular Immunology 6th ed. Elsevier 2007 C. Loja
IMUNIDADE ADQUIRIDA

CARLOS LOJA
Alergia e Imunologia
Hospital Federal dos Servidores do Estado
Rio de Janeiro
Turvey S et al. Innate immunity. J Allergy Clin Immunol 2010;125:S24-32

C. Loja
IMUNIDADE ADAPTATIVA

I
 IMUNIDADE ADQUIRIDA
COMPONENTES
 Células apresentadoras de antígeno

 Imunidade humoral: anticorpos

 Imunidade celular - Células efetoras:

Linfócito T
Linfócito B
 IMUNIDADE ADQUIRIDA
CARACTERÍSTICAS
 Receptores específicos

 Grande variabilidade: recombinação gênica

 Resposta mais lenta que a imunidade inata, porém mais

específica e eficaz

 Capacidade de proliferação e ampliação da resposta (expansão

clonal)

 Memória imunológica
 CÉLULAS APRESENTADORAS DE
ANTÍGENOS
 Células dendríticas

 Macrófagos

 Linfócitos B

 Células endoteliais

 Células epiteliais e mesenquimais

 Participação da imunidade inata na captação do antígeno e
sinalização do tipo de resposta necessária
MACRÓFAGO e BACTÉRIAS
 PROCESSAMENTO DO ANTÍGENO
E ACOPLAMENTO AO MHC

MHC I
• HLA-A, HLA-B, HLA-C
• Todas as células nucleadas
• Antígenos intracelulares
• Interage com CD8
MHC II
• HLA-DR, HLA-DQ, HLA-DP
• APC
• Antígenos extracelulares ou sinais de perigo celular
• Induzido pela ativação da APC
• Interage com CD4
 C. Loja
Mackay I, Rosen F. The immune system (first of two parts). N Engl J Med 2000;343:37-48
 CÉLULAS EFETORAS
 Maturação nos órgãos linfóides primários
Linfócito T:timo
Linfócito B: medula óssea

 Tráfico para os órgãos linfóides secundários

Linfonodos:captação de antígenos no sistema linfático
Baço: captação no sangue

 Tráfico da célula efetora para o sítio de lesão

Moléculas de adesão e receptores de quimiocinas
C. Loja
 CÉLULAS T
SELEÇÃO NO TIMO
 TCR reconhece antígenos self apresentados pelo epitélio do timo
através do MHC
 Ligação TCR – MHC+self

 Seleção positiva (córtex): células com ligação de baixa avidez ao

MHC self são selecionadas
 Células que não reconhecem o MHC self são eliminadas

 Seleção negativa (medula): células com ligação de alta avidez aos

antígenos self são eliminadas
 Tolerância central
 Gene AIRE C. Loja
 ATIVAÇÃO DA CÉLULA T
 Ocorre após interação do TCR/CD3 com antígeno acoplado ao MHC
 Célula CD8+: MHC I, presente em todas as células nucleadas
 Célula CD4+: MHC II, presente nas APC ativadas pelos estímulos da
imunidade inata
 Formação da sinapse imunológica
 MHC+peptídeo --- TCR+CD3+CD4 (ou 8)
 Moléculas de adesão co-estimulatórias: CD40, B7-1 (CD80), B7-2 (CD86)
 Ausência dos co-estimuladores = anergia
 Sinalização intracelular
 Proteína-kinases, moléculas adaptadoras, influxo de cálcio
 Recrutamento de fatores de transcrição
 NF-κB, NFA, AP-1
 Indução da transcrição gênica

C. Loja
LINFÓCITO T CD4+ CÉLULA DENDRÍTICA

LFA-2 ICAM-1 PAMP

CD 28 (B7) CD 80/86
PRR

CD 4
TCR MHC II

CD 3

DNA
CD2 LFA-3

CD 40 L CD 40

CITOCINAS
C. Loja
 CÉLULA T EFETORA
SUBTIPOS
Células T CD4+ αβ TCR
 T helper 1
 Sob influência de IL-12 e IFN-γ
 Produz IFN-γ e IL-2
 Fator de transcrição: T bet
 Funções: ativação das respostas celulares através de fagócitos, NK e T citotóxica para
defesa contra patógenos intracelulares (vírus)

 T helper 2
 Sob influência de IL-4
 Produz IL-4, IL-5, IL-10 e IL-13
 Fator de transcrição: GATA-3
 Funções: ativação da resposta humoral, defesa contra parasitas através dos
eosinófilos

Bonilla F, Oettgen H. Adaptive immunity. J Allergy Clin Immunol 2010;125:S33-40. C. Loja

 CÉLULA T EFETORA
SUBTIPOS
Células T CD4+ αβ TCR
 T helper 17
 Sob influência de IL-6 e TGF- β
 Produz IL-17 (A, F)
 Fator de transcrição: RORγt
 Funções: potente ação pró-inflamatória, recrutamento de granulócitos e lesão celular.
Estudado na patogênese das doenças auto-imunes.

 T helper 9
 Th2 sob influência de IL-4 e TGF-β
 Produz IL-9
 Funções: fator de crescimento de mastócitos e defesa contra helmintos

C. Loja
Bonilla F, Oettgen H. Adaptive immunity. J Allergy Clin Immunol 2010;125:S33-40.
 DIFERENCIAÇÃO DOS LINFÓCITOS T CD4+UL

C. Loja
Akdis M et al. TH17 and TH22 cells: A confusion of antimicrobial response with tissue inflammation versus protection.
J Allergy Clin Immunol 2012;129:1438-49
 CÉLULA T EFETORA
SUBTIPOS
Células T γδ TCR

 < 5% dos linfócitos

 Duplo negativas (não expressam CD4 nem CD8)
 Subtipos de acordo com a cadeia δ:
 δ1: mucosas
 δ2: sangue – 4 subtipos: naive, memória efetor, memória
central, diferenciado
 Reconhecem o antígeno através de moléculas de MHC não
clássicas da família CD1
 Reconhecem antígenos peptídeos e não peptídeos, e sinais de
estresse celular
C. Loja
 CÉLULA T EFETORA
SUBTIPOS
Células Natural Killer T (NKT)

 Reconhece peptídeos e não peptídeos através do MHC não

clássico da família CD1
 Expressam características simultâneas de células T e NK
 T:CD3, TCRαβ
 NK: CD56
 CD161
 Duplo negativas
 Tem sido estudada na patogênese das reações alérgicas

C. Loja
 CÉLULAS B
MATURAÇÃO E DIFERENCIAÇÃO
 Precursor hematopoiético na medula óssea
 Célula B imatura
 Expressão só de IgM na superfície

 Célula B madura ou naive

 Expressão de IgM + IgD na superfície
 Circula entre os órgãos linfóides secundários
 Linfonodo: concentração no córtex

 Fase dependente de antígeno

 Célula de memória
 Plasmócito secretor de anticorpos

C. Loja
 ATIVAÇÃO DA CÉLULA B
 Ocorre após contato com o antígeno, que pode ser:
Independenteda célula T
Dependente da célula T

 Ativação independente da célula T

PAMPs (LPS, polissacarídeos, etc)
Interação célula dendrítica – célula B via TACI
Ligantes: BAFF, APRIL
Estimula switching
Memória fraca

C. Loja
 ATIVAÇÃO DA CÉLULA B
 Ativação dependente de célula T
 Córtex do linfonodo
 Chegam antígenos ligados a IgM, IgG, complemento, acoplados a
macrófagos, células dendríticas e outros linfócitos B (APC)

 Ativação:
 1º: estimulação pelas APC
 2º: interação com a célula T

 Interação cognata com a célula T através do MHC II

 Resultado: ativação e diferenciação em célula de memória ou
plasmócito

C. Loja
RESUMO DA IMUNIDADE HUMORAL

C. Loja
 RESPOSTA HUMORAL
3,5

3
1a exposição 2a exposição
2,5

2
IgM
1,5 IgG
DOSAGEM

1 //

0,5

0
0 TEMPO 2 4 6 8 10 12 14

C. Loja
 REGULAÇÃO DAS RESPOSTAS
ADAPTATIVAS
 Tolerância
Ausência de sinais
 Central co-estimulatórios
CTLA-4
PD-1 PDL-1 / PDL-2
 Periférica A
A
N
Células T reguladoras E
N
E
R
R
G
 Anergia I
G
I
A
A
Apoptose mediada
 Deleção por FAS

 Ausência do estímulo
antigênico
C. Loja
Obrigado
drcarlosloja@gmail.com