INFLAMAÇÃO E REPARO

1) A INFLAMAÇÃO AGUDA - ANOTAÇÕES PERFUNCTÓRIAS

A reação, ou processo inflamatório (inflamação, do Latim, inflammo, pp. - atus, de in, em

+ flamma, chama), é desencadeada nos tecidos vascularizados sempre que há dano celular, e
está intimamente associada com o processo de reparo tecidual. Usualmente os agentes
flogógenos desencadeadores de lesão celular promovem os fenômenos irritativos nos tecidos,
por meio da liberação, nos mesmos, de moléculas sinalizadoras de agressão (alarminas),
provenientes do agente flogógeno e próprias do tecido, que, por seu lado, levam ao surgimento
dos fenômenos alterativos, que, em sentido amplo, compreendem as alterações teciduais
vasculares e exsudativas (fenômenos vasculares e exsudativos), as degenerações e as
necroses, e os fenômenos produtivos, resolutivos e reparativos. Em determinadas condições a
reação inflamatória pode intensificar os danos teciduais, deixando sequelas, ou levar à morte,
pelo grave comprometimento da função de órgãos vitais (encéfalo, coração, pulmões, rins) ou
pelas repercussões sistêmicas, como o estado de choque, caracterizado pela insuficiência
circulatória sistêmica aguda em manter a pressão arterial suficiente para a perfusão sanguínea
dos órgãos vitais, levando à hipóxia generalizada.

As Características da Inflamação Aguda

1.● Curta duração (minutos, horas, poucos dias).

2.● Exsudação de fluido e proteínas do plasma (>3g%) para o interstício tissular.

3.● Emigração leucocitária dos vasos para o interstício.

4.● Predomínio de neutrófilos na fase inicial, nas primeiras 24 horas, nas inflamações
desencadeadas pela maioria dos agentes flogógenos, pela ação de citocinas e quimiocinas
liberadas por macrófagos e células dendríticas residentes, ativadas, nos tecidos com lesão. Depois
das 48 horas, os monócitos, ativados como macrófagos M1 (pró-inflamatórios), passam a ser os
dominantes no sítio inflamatório. Nas inflamações decorrentes de infecções virais ou por
micobactérias, por exemplo, predominam os linfócitos, plasmócitos, monócitos e macrófagos. Os
neutrófilos também podem estar presentes nas inflamações crônicas de longa duração como, por
exemplo, na osteomielite bacteriana crônica, em pneumonites crônicas, etc. Nas inflamações
relacionadas com reações de hipersensibilidade predominam os eosinófilos, mastócitos e basófilos,
como, por exemplo, na asma brônquica, dermatite atópica, dermatite de contato alérgica, reações de
anafilaxia, etc. Os eosinófilos estão também presentes em parasitoses (helmintíases) e os basófilos
nos sítios de picada na pele por ácaros. Nos tecidos com necrose, após cerca de 48 horas, o
infiltrado infamatório com neutrófilos é substituído por monócitos e macrófagos.

Os Eventos da Inflamação Aguda

• Vasoconstrição arteriolar passageira.

• Vasodilatações arteriolar e capilar, associadas com o aumento da velocidade do fluxo sanguíneo

regional.

• Aumento da permeabilidade vascular, que, em conjunto com a redução da velocidade do fluxo

sanguíneo, favorecem, respectivamente, a exsudação e a estase, promovendo o edema intersticial e
a redução acentuada ou a parada do fluxo sanguíneo local.

• Marginação leucocitária, onde os leucócitos ativados entrando em contato com o endotélio,

também ativado, são estimulados a saírem da luz vascular para o interstício tecidual, caracterizando
a diapedese (predominantemente na região venular).
 Os Cinco Sinais Clássicos, Cardinais, da Inflamação Aguda

• Tumor = Edema & Infiltração leucocitária +

• Rubor = Vasodilatação +

• Calor = Aumento da velocidade do fluxo sanguíneo +

• Dor = Mediadores químicos

____________________________________________

• = Comprometimento da função = Fenômenos alterativos + Repercussões fisiopatológicas,

teciduais, locais

Os Fenômenos da Inflamação

Os Fenômenos Irritativos são o conjunto de modificações desencadeadas no organismo pelo

agente inflamatório, flogógeno (infeccioso, parasitário, físico, químico, etc), com a participação
de inúmeras moléculas sinalizadoras de agressão, as alarminas, e a ativação do sistema
proteolítico de contato (proteases do plasma dos sitemas da coagulação, da
fibrinólise/plasminogênio, das cininas e do complemento), resultando na liberação de
mediadores químicos responsáveis pelos eventos, fenômenos, do processo da inflamação. O
organismo possui em seus tecidos, inervação, microcirculação, células parenquimais e
estromais, que, agredidos, reagem com a liberação de mediadores químicos de ação imediata,
surgindo modificações locais adaptativas, que desencadeiam o início dos fenômenos
vasculares e exsudativos. Os mediadores químicos tardios atuam mantendo os fenômenos
vasculares e exsudativos, e contribuem para os fenômenos produtivos, resolutivos e
reparativos subsequentes.

As Moléculas Sinalizadoras de Agressão (1)

Alarminas derivadas de patógenos:

1. Vírus (RNA, DNA);
2. Bactérias (lipopeptídeos, porinas, peptidoglicanas, glicolipídeos, lipopolissacarídeos, flagelina);
3. Fungos (poliglicanas; beta-glicana, polissacarídeo de monômeros de D-glicose unidos por ligações β glicosídicas);
4. Protozoários (glicoproteínas de membrana);
5. Larvas de helmintos (proteases);
6. Ácaros (alergenos);
Alarminas derivadas de dano tecidual:
1. Adenosina Trifosfato, ATP, (ativa genes pró-inflamatórios);
2. ADP e Adenosina (ativam genes anti-inflamatórios);
3. Uratos e fosfatos (ativação da caspase 1; síntese de IL-1, IL-18);
4. HMGB1; Anfoterina [proteína nuclear não-histona liberada por necrose ou excreção: ativação de genes pró-inflamatórios (TNFα, IL-1, IL-6
ação de quimiotaxia];
5. Defensinas e catelicidinas (neutrófilos, células de Paneth, epitélios em geral: ação microbicida / quimiotática)
6. Proteases (trombina, plasmina, triptase: mediadores pró-inflamatórios; dor);
7. Calgranulinas (proteína S100) (macrófagos, endotélio = aumento permeabilidade / coagulação);
8. Proteínas de choque térmico (proteínas de estresse: pró-inflamatórias, antiapoptose);
9. Lipocortina A1 (anexina A1) (inibe a fosfolipase A2, não sendo liberado o ácido araquidônico do fosfolipídeo de membrana; ação anti-inflamat
10. Produtos de quebra de componentes da Matriz Extracelular (MEC) (ação pró-inflamatória).
HMGB1 = High mobility group box 1. Proteína nuclear que interage com os nucleossomos e o DNA, regulando a transcrição. É secretada por m
macrófagos e células dendríticas, atuando como citocina mediadora da inflamação. Está também presente na membrana citoplasmática
musculares lisas e neurônios. É também chamada anfoterina.

(1) Segundo Brasileiro Filho, G. - Bogliolo Patologia Geral, sexta edição, Rio de Janeiro, Guanabara Kogan, 2018.

Os Fenômenos Vasculares são modificações hemodinâmicas e reológicas (relacionadas com

as propriedades físicas, mecânicas, do fluxo do sangue nos vasos) na microcirculação
desencadeadas pelos mediadores químicos liberados no curso dos fenômenos irritativos e,
menos frequentemente, por ação direta do agente flogógeno. Compreendem:
1. • Vasoconstrição arteriolar passageira, imediata, pela ação de fibras nervosas
vasoconstritoras.
2. • Vasodilatação arteriolar, promovendo hiperemia ativa e fluxo sanguíneo rápido, transitórios.
3. • Vasodilatação de vênulas menores e pouca vasoconstrição das maiores, favorecendo o
aumento da pressão hidrostática na microcirculação.
4. • Aumento da permeabilidade vascular, promovendo exsudação e hemoconcentração,
associada com hiperemia passiva (congestão) e fluxo sanguíneo alentecido, até estase local, a
qual favorece dano endotelial e trombose.

Os Fenômenos Exsudativos caracterizam-se por: 1.• Exsudação plasmática por aumento da

permeabilidade vascular, predominantemente nas vênulas, levando ao edema inflamatório. As
proteínas plasmáticas exsudadas promovem aumento da pressão oncótica (coloidosmótica)
intersticial, o que favorece o edema inflamatório. 2. • Exsudação de leucócitos, que realizam a
fagocitose e liberam produtos, mediadores químicos, que modulam e amplificam a reação
inflamatória e, ou com ação citotóxica.

Importante = Os fenômenos vasculares e exsudativos são essenciais, primordiais, centrais,

no processo inflamatório.

Os Fenômenos Alterativos, como dito, em sentido amplo, compreendem as alterações

vasculares, exsudativas, as degenerações e necroses teciduais desencadeadas, direta- ou
indiretamente, pelo agente inflamatório, os quais influenciam nos fenômenos produtivos,
resolutivos e reparativos. As degenerações e necroses constituem os fenômenos alterativos de
modo mais específico e surgem no início ou durante o processo inflamatório, como
consequência da ação das células inflamatórias e de mediadores químicos, associados ou não
com as respostas imunológicas, humoral e celular. Os fenômenos alterativos teciduais, mais
especificamente, podem ser exemplificados por vários padrões morfológicos, a saber:

• Seroso (e.g., dermatite vesicular herpética);

• Fibrinoso / Fibrinopurulento (e.g., pericardite fibrinosa / apendicite aguda fibrinopurulenta);
• Purulento / Supurado (e.g.,meningite purulenta); Abscedido (abscesso)
(e.g.,broncopneumonia com abscessos; fleimão);
• Pseudomembranoso (em mucosas) (e.g., bronquite diftérica; colite pseudomembranosa);
• Ulcerado (na pele e mucosas) (e.g. gastrite aguda ulcerada; estomatite herpética);
• Necrosante (e.g., necrose lítica hepática amebiana; bronquiolite necrosante);
• Outros, mistos (serofibrinoso, sero-hemorrágico, etc).

Os Fenômenos Produtivos usualmente estão relacionados com os processos inflamatórios

crônicos, devido à não eliminação do agente flogógeno. Associam-se com a persistência dos
fenômenos vasculares e exsudativos ao lado dos reparativos. Constituem o conjunto de
modificações morfológicas e funcionais das células inflamatórias (linfócitos; monócitos e
macrófagos; células dendríticas; mastócitos; eosinófilos; células endoteliais, etc).

Os Fenômenos Resolutivos envolvem complexos mecanismos anti-inflamatórios, como:

1.• Aumento da expressão de receptores indutores de sinais anti-inflamatórios nas células
(inibição de adesão, quimiotaxia, migração, ações citoprotetora, e de antiapoptose das células
parenquimais e estromais),
2.• Síntese e liberação de mediadores anti-inflamatórios (lipoxinas, resolvinas, protetinas, PGJ2,
IL-10, IL-4, TGF-β),
3.• Modificações funcionais de fagócitos e linfócitos (ação supressora),
4.• Remoção de células do exsudato: promoção de apoptose dos leucócitos e fagocitose pelos
macrófagos,
5.• Ação sistêmica no fígado (proteínas de fase aguda), no Sistema Nervoso Central, no
Sistema Endócrino (eixo hipotálamo-hipófise-adrenal-tireoide) e no Sistema Nervoso Autônomo
(Simpático e Parassimpático), com manifestações clínicas ou subclínicas, por meio de sinais
(objetivos) e sintomas (subjetivos).

Os Fenômenos Reparativos estão relacionados com o declínio do processo inflamatório agudo

(ou a cessação do crônico) na medida em que o agente flogógeno vai sendo eliminado. Há
reabsorção do exsudato, que depende da apoptose e da fagocitose das células inflamatórias, e
do retorno de alguns fagócitos para as circulações linfática e sanguínea. Simultaneamente
inicia-se o processo de reparo tecidual por regeneração, ou por cicatrização, a qual envolve a
neoformação conjuntivo-vascular. Participam quimiocinas, citocinas e fatores de crescimento
liberados pelas células inflamatórias. Leia abaixo sobre Reparo Tecidual.

Os Mediadores Químicos da Inflamação

• Aminas vasoativas: Histamina e Serotonina

• Proteases do plasma: Sistemas do Complemento, da Coagulação / Fibrinolítico e das Cininas
• Metabólitos do ácido araquidônico: Prostaglandinas, Leucotrienos e Lipoxinas
• Fator ativador de plaquetas (PAF)
• Citocinas e quimiocinas
• Óxido nítrico
• Produtos lisossomais leucocitários
• Metabólitos derivados do oxigênio e do óxido nítrico
• Neuropeptídeos: Substância P, Neurocininas A e B, Peptídeo relacionado ao gene da
calcitonina, etc.
• Etc.

A Histamina:• Presente nos mastócitos, basófilos e plaquetas.

Liberada após:
• trauma, exposição ao frio ou calor;
• interações de IgE ou de C3a e C5a (anafilatoxinas) com os mastócitos;
• proteínas liberadoras de histamina derivadas de leucócitos;
• neuropeptídeos (substância P);
• citocinas (IL-1 e IL-8).
Promove: vasodilatação arteriolar e aumento da permeabilidade de vênulas.

A Serotonina:• Presente em plaquetas, células enterocromafins (neuroendócrinas) e

mastócitos.
• Liberada de plaquetas agregadas e estimuladas por colágeno, ADP, trombina, complexos Ag-
Ac, PAF, etc.
• Acão vasodilatadora semelhante à da histamina.

As Proteases do Plasma (Sistema Proteolítico de Contato)

= O Sistema do Complemento:
Constituído por proteínas do plasma identificadas como C1 a C9, cujos vários de seus produtos
de clivagem, em suas ativações, promovem:
1. • aumento da permeabilidade vascular,
2. • vasodilatação,
3. • quimiotaxia e recrutamento de leucóctios,
4. • opsonização (C3b cobrindo a parede celular de micro-organismos e ligando-se a receptores
de membrana em leucócitos, facilita a fagocitose) e
5. • reações de anafilaxia (hipersensibilidade imediata) (anafilatoxinas: C5a e C3a).
Assim, seus produtos são mediadores nas respostas inflamatória e imunológicas, humoral e
celular. Desses modos, participam na identificação, processamento, transporte e retenção de
antígenos. Promovem a ativação celular e a indução da liberação de moléculas
coestimuladoras, citocinas, e outros mediadores da resposta imunológica. Favorecem a morte
ou eliminação de agentes infecciosos, via opsonização, e lise celulares (formação do complexo
de ataque à membrana-MAC). Auxiliam na remoção de antígenos pela formação de complexos
antígeno-anticorpo.
O Sistema Complemento é ativado pelas vias:
1) clássica, dependente de complexos Ag-Ac,
2) alternativa, na presença de micro-organismos (vírus, bactérias e protozoários) pela
formação de C3 convertase a partir de C3 e do Fator B no sangue, e
3) das lectinas pela ligação de uma proteína ligadora de manose (lectina) a resíduos de
manose, presentes na superfície de micro-organismos, e a associação da lectina com uma
serina-protease, levando à ativação dos fatores C4 e C2, gerando-se a C3 convertase, que
ativa o fator C3. As três vias convergem para C3, a partir do qual continua a reação de
ativação, em cascata, de C5 a C9, até forma-se o complexo de ataque à membrana (MAC),
que leva ao dano osmótico celular.
= O Sistema das Cininas:
Peptídeos vasoativos gerados a partir de proteínas plasmáticas (cininogênios) pela ação de
proteases específicas (calicreínas). As calicreínas dos tecidos atuam sobre o cininogênio de baixo
peso molecular e geram lisilbradicinina e calidina • Bradicinina e calidina promovem aumento da
permeabilidade vascular, relaxamento da musculatura lisa (vasodilatação arteriolar) e dor.
A calicreína é também potente ativador do fator XII (Hageman) do Sistema da Coagulação, tem
atividade quimiotática e converte C5 em C5a (anafilatoxina). A α2-macroglobulina e a alfa-1-
antitripsina são inibidores da geração das cininas.
= Os Sistemas da Coagulação e Fibrinolítico (fibrinólise) (plasminogênio/plasmina):
Além da hemostasia secundária, as proteínas da coagulação, em conjunto com as da fibrinólise, têm
participação na ativação do complemento, cininas e do endotélio, modulando e amplificando os
fenômenos vasculares e exsudativos da inflamação. Com a lesão vascular o trombo formado é
também importante como matriz extracelular provisória no processo de reparo tecidual, servindo de
substrato ativo para a migração de fibroblastos, células endoteliais e leucócitos, entre outras células.
Leia mais sobre hemostasia e fibrinólise em.pdf

Os Metabólitos Derivados do Ácido Araquidônico

O ácido araquidônico é um ácido graxo derivado da hidrólise de fosfolipídeo da membrana
citoplasmática pela ação da fosfolipase (A, B, C). Por seu lado, sofrendo a ação
das cicloxigenases do citoplasma, o ácido araquidônico dá origem a mediadores químicos do
grupo das Prostaglandinas (PGD2, Prostaciclina-PGI2, PGE1, PGE2, PGF2, PGJ2 e Tromboxano -
TXA2), e pela ação das lipoxigenases dá origem aos Leucotrienos (LTA4, LTB4, LTC4, LTD4 e
LTE4) e às Lipoxinas, sendo que estas últimas têm as suas sínteses com a participação, no
sangue, de neutrófilos e plaquetas, e nas mucosas, de células epiteliais e neutrófilos, etc. As ações
desses mediadores envolve:
1. Vasoconstrição (Tromboxano A2; Leucotrienos C4, D4, E4),
2. Vasodilatação (PGI2, PGE1, PGE2, PGD2),
3. Aumento da permeabilidade vascular (Leucotrienos C4, D4, E4),
5. Quimiotaxia e adesão leucocitárias (Leucotrieno B4; HETE - ácido hidroxieicosatetraenoico;
Lipoxinas),
6. Inibição da agregação plaquetária (PGI2),
7. Estimulo da agregação plaquetária (Tromboxano A2),
8. Broncoespasmo (Leucotrienos C4, D4, E4),
9. Ação anti-inflamatória (Lipoxinas, PGJ2),
10. Dor (PGE2).

Ações Pró- e Anti-Inflamatórias das Lipoxinas: • Inibem a quimiotaxia e a adesão de neutrófilos. •

Estimulam a adesão de monócitos. • Estimulam a vasodilatação. • Atenuam a ação vasoconstritora
do LTC4. • Parecem regular endógena- e negativamente a ação dos leucotrienos. • As plaquetas
produzem LXA4 e LXB4 pela ação da 12-lipoxigenase sobre LTC4 proveniente de neutrófilos. Sobre
as lipoxinas leia mais em.pdf

O Fator Ativador de Plaquetas (PAF)

O Fator Ativador de Plaquetas deriva de fosfolipídeos da membrana celular.
Fontes: mastócitos e basófilos; neutrófilos; monócitos e macrófagos; endotélio; plaquetas; etc.
Ações: • aumento da permeabilidade vascular e vasodilatação (em baixas concentrações); •
ativação e agregação plaquetárias; • aderência leucocitária; • vasoconstrição e • broncoconstrição.

As Citocinas e Quimiocinas
As citocinas são proteínas produzidas por células do sistema imunológico, parenquimais,
endoteliais e estromais, que regulam as respostas imunológicas [inata e adaptativa (humoral e
celular)], modulam as funções de inúmeras células, com ações pró-inflamatórias e anti-inflamatórias,
etc.
As quimiocinas são peptídeos de baixo peso molecular, que promovem a ativação e a
diferenciação celulares e controlam o tráfego das células (quimiotaxia), exercendo atração celular.
São caracterizadas por quatro grandes grupos, segundo os resíduos de cisteína na extremidade N
(NH2, aminoterminal) do peptídeo, a saber:
CXC (com duas cisteínas separadas por um outro aminoácido qualquer);
CC (com duas cisteínas contíguas);
C(γ) (com uma cisteína) e
C3XC(δ) (com duas cisteínas separadas por 3 outros quaisquer aminoácidos).
As quimiocinas podem ser induzidas ao serem secretadas após agressões, promovendo a
ativação, a diferenciação e o tráfego dos leucócitos na inflamação e, ou ter função homeostática, ao
regularem a migração das células nos órgãos linfoides. Também atuam na migração e diferenciação
celulares durante a embriogênese, na quimiotaxia e diferenciação de células neoplásicas malignas,
e na regulação da angiogênese. Considerando-se o processo inflamatório e a resposta imunológica,
citamos, a seguir, algumas citocinas e quimiocinas:

• Citocinas (monocinas, linfocinas, fatores estimuladores de colônias, interleucinas):

- Regulam a função linfocitária
(e.g., IL-2, IL-4, IL-10, TGF-β)
- Envolvidas na imunidade natural
(e.g., TNF-α, IL-1β, IFN-α, IFN-β, IL-6)
- Ativam células inflamatórias (imunidade celular)
(e.g. IFN-γ, TNF-α, TNF-β, IL-5, IL-10, IL-12)
- Estimulam a hematopoese
(e.g., IL-3, IL-7, c-kit, GM-CSF, M-CSF, G-CSF)

• Quimiocinas: citocinas que promovem a ativação e a quimioatração de leucócitos.

(e.g., IL-8, Fator Plaquetário-4, RANTES, MIP-1α, MIP-1β, MCP-4)

e.g. (exempli gratia = por exemplo)

IFN = Interferon
TNF = Tumor Necrosis Factor (Fator de Necrose de Tumor)
TGF = Transforming Growth Factor (Fator de Transformação do Crescimento)
IL = Interleucina
c-kit = Mast/Stem cell growth factor receptor, CD117, receptor da tirosina-quinase na membrana de células-tronco
hematopoéticas e em muitas outras células.
GM-CSF = Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor
M-CSF = Macrophage Colony-Stimulating Factor
G-CSF = Granulocyte Colony-Stimulating Factor
RANTES = Regulated on Activation Normal T cell Expressed and Secreted = CCL-5 (C-C motif chemokine ligand 5)
MIP = Macrophage Inflammatory Protein
MCP = Monocyte Chemotactic Protein

O Óxido Nítrico e as Espécies Reativas do Óxigênio

O óxido nítrico tem ação microbicida, relaxa a musculatura lisa e promove a vasodilatação. As
espécies reativas e os radicais livres derivados do óxido nítrico e do oxigênio atacam, danificando,
as proteínas, lipídeos e ácidos nucléicos de micro-organismos e das células com infecção. Por
exemplo, os neutrófilos ativados e realizando a fagocitose, produzem radicais livres do oxigênio pela
ação rápida de oxidases, promovendo uma explosão respiratória, dentro dos lisossomos e
fagolisossomos, destruindo os micro-organismos e outras células ingeridas. Porém, esses radicais
livres e espécies reativas podem ser liberados no interstício pela ação de quimiocinas, complexos
antígeno-anticorpo, etc, promovendo mais lesão tecidual na reação inflamatória.

Os Produtos Lisossomais Leucocitários

Os leucócitos ativados, ao reconhecerem micro-organismos e células mortas, e realizando
fagocitose, produzem substâncias microbicidas (espécies reativas do oxigênio e do nitrogênio, e
enzimas lisossomais), que são liberadas em seus fagolisossomos (fusão do lisossomo com o
vacúolo fagocítico) e também no meio extracelular, lesando as células normais, o endotélio, assim
como a matriz extracelular, incluindo a membrana basal. Por exemplo, os neutrófilos têm em seus
grânulos menores (lisossomos) ou específicos: lisozima, colagenase, gelatinase, lactoferrina,
ativador de plasminogênio, histaminase e fosfatase alcalina. Em seus grânulos maiores
(lisossomos), ou azurófilos, apresentam: mieloperoxidase, lisozima, defensinas, hidrolases ácidas,
elastase, catepsina G, colagenases, proteinase 3, etc). A liberação dos produtos lisossomais no
espaço extracelular, em geral, é devido à incapacidade dos leucócitos em fagocitar as substâncias,
materiais, que não podem ser facilmente digeridos.

Neuropeptídeos
Os neuropeptídeos são secretados por terminações nervosas e leucócitos, iniciando e regulando a
resposta inflamatória. Como exemplos, a substância P promove vasodilatação, aumento da
permeabilidade vascular e dor. As neurocininas A e B, promovem vasodilatação e broncoconstrição.
O peptídeo relacionado ao gene da calcitonina exerce efeitos contrários aos da substância P e da
histamina e induz os mastócitos a produzirem a IL-10, etc.

As Etapas do Processo de Emigração Leucocitária da Circulação Sanguínea

para o Interstício

Sítio da Inflamação (onde há microcirculação)

(microcirculação = rede de arteríolas + capilares + vênulas + vasos coletores e capilares
linfáticos):

• Marginação leucocitária (ativação endotelial = leucocitária)

• “Rolamento” (selectinas)
• Ativações leucocitária e endotelial (ativação das integrinas por quimiocinas)
• Adesão (integrinas)
• Transmigração leucocitária venular (diapedese) (CD31 = PECAM1 = molécula de adesão celular
endotelial plaquetária)
• Quimiotaxia leucocitária (produtos bacterianos, complemento, leucotrienos, citocinas, etc, no
interstício)

A Transmigração Leucocitária (Diapedese) Ocorre Segundo:

1. Intervalos entre as células endoteliais

2. Transcitose endotelial
3. Lesão direta das células endoteliais (necrose ou destacamento endotelial)
4. Através de vasos neoformados

A Evolução da Inflamação
Os processos inflamatórios agudos, especialmente nos tecidos lábeis e estáveis, quando os
agentes flogógenos, desencadeadores de lesão tecidual foram eliminados, não tendo ocorrido muita
lesão, evoluem para cura, com resolução completa, com regeneração e pouca fibrose, ou o
processo de reparo, cura, pode associar-se com a formação de tecido conjuntivo fibroso (cicatriz),
cistos, calcificações, etc, devido à ocorrência de complicações locais, como abscessos, necroses e
degenerações. Porém, quando o agente, endógeno ou exógeno, que desencadeia a lesão celular
nos tecidos não pôde ser eliminado, a reação inflamatória persiste, tornando-se crônica, até que a
causa da inflamação seja eliminada, permitindo o estabelecimento do reparo tecidual, ou seja, a
cura. Leia abaixo sobre Reparo Tecidual.

2) A INFLAMAÇÃO CRÔNICA - ANOTAÇÕES PERFUNCTÓRIAS

A reação inflamatória crônica é reação tecidual complexa com duração prolongada (semanas,
meses), onde inflamação ativa, processo de reparo e a destruição tissulares estão presentes.
Pode ser desencadeada por: 1. Infecções e parasitoses persistentes. 2. Exposição prolongada a
agentes tóxicos exógenos e endógenos (estresse metabólico). 3. Autoimunidade. 4. Corpos
estranhos, etc.

As Características Morfológicas da Inflamação Crônica

• Macrófagos M1 (pró-inflamatório) e M2 (anti-inflamatório)

• Células Dendríticas
• Linfócitos T, B, Natural Killer
• Plasmócitos
• Mastócitos
• Eosinófilos
• Destruição tissular
• Reparo com fibrose e angiogênese
• Tipos: não granulomatosa e granulomatosa

Os Macrófagos
Os monócitos estimulados por GM-CSF, LPS, IFNγ e produtos bacterianos diferenciam-se
em Macrófagos M1, que têm ações pró-inflamatórias com a liberação de IL-1 (3+), IL-12 (3+), IL-23
(3+), TNF (3+), IL-10 (+/-), CXCL-9 (quimiocina), radicais livres do NO e O2, metaloproteinases, etc,
e os estimulados por M-CSF, IL-4, IL-10, IL-13, IL-21, lipoxinas, resolvinas, corticosteroides, PGE2,
vitamina D3 e CCR4, etc, diferenciam-se em Macrófagos M2, que liberam citocinas anti-
inflamatórias, fazem a remoção de restos apoptóticos e celulares, e estímulam o reparo e a
angiogênese por meio da liberação de citocinas, quimiocinas e fatores de crescimento.

As Células Dendríticas
Originam-se de precursores na medula óssea e realizam a fagocitose, o processamento e a
apresentação de antígenos (micro-organismos e outros) aos linfóctios TCD4+, via Complexo
Principal de Histocompatibilidade (MHC) de classe II e aos linfócitos T CD8+, via MHC de classe I,
nos órgãos linfoides regionais, para onde migraram a partir de seus sítios de origem na pele,
mucosas, e no interstício dos tecidos de muitos órgãos. Nos folículos linfoides as células dendríticas
também apresentam antígenos aos linfócitos B, favorecendo maior afinidade dos anticorpos
produzidos com os antígenos apresentados. Possuem receptores para a porção Fc de IgG e para
C3b, podendo, assim, capturar antígenos ligados com anticorpos e proteínas do complemento. Na
pele foram descritas as células dendríticas de Langerhans presentes na epiderme.

Os Linfócitos, Plasmócitos, e as Células Natural Killer

Os Linfócitos TCD4+(H0) (auxiliares, virgens) estimulados por IL-12, IL-1, TNF-α, IFN-γ,
diferenciam-se em Linfócitos TCD4+(H1), que liberam IL-2, IL-3, TNF-α, TNF-β, IFN-γ, GM-CSF,
ativando macrófagos, recrutam Linfócitos TCD8+ citotóxicos, e estimulam Linfócitos B na
produção de IgG como Plasmócitos, etc, tendo uma atuação, predominantemente, na imunidade
mediada por células. Se estimulados por IL-4, IL-10, PGE 2, diferenciam-se em Linfócitos TCD4+
(H2), que liberam IL-3, IL-4, IL-5, IL-10, IL-13, recrutando mastócitos, eosinófilos, e estimulam a
produção de anticorpos IgM, IgG e IgE, ao interagirem com Linfócito B, que diferenciam-se em
Plasmócitos, tendo, assim, importante ação na imunidade humoral, na resposta imediata
antiparasitária e nas reações de hipersensibilidade (alergias). Os linfócitos Natural Killer têm ação
citotóxica dependente de anticorpos, por possuírem receptor (CD16) para a porção Fc da IgG.
Matam células infectadas com vírus, neoplásicas, por exemplo.

Os Mastócitos e Eosinófilos e Basófilos

Os mastócitos distribuem-se nos tecidos conjuntivos dos órgãos em geral, incluindo a pele e as
mucosas. Participam nas reações de hipersensbilidade imediata por apresentarem receptores para
a porção Fc da IgE, liberando histamina, prostaglandinas e vários outros mediadores químicos, e
nas reações inflamatórias aguda e crônica. Liberam quimiocinas que atraem neutrófilos, mediadores
químicos pró-inflamatórios, citocinas imunorregulatórias de linfócitos B e linfócitos T H1 e TH2;
realizam o processamento e a apresentação de antígenos bacterianos para linfócitos T e
macrófagos, e participam dos processos de reparo teciduais promovendo a proliferação de
fibroblastos, a síntese de colágeno, a neoformação de vasos sanguíneos e a proliferação epitelial,
entre outros.
Os eosinófilos são leucócitos polimorfonucleares que estão envolvidos nas reações imunológicas
mediadas por IgE, sendo recrutados para os tecidos onde há reação de hipersensibilidade imediata,
por meio de quimiocinas liberadas pelas células epiteliais, linfócitos T H2 e mastócitos. Estão também
presentes nos tecidos nas infecções parasitárias, de um modo geral, envolvendo helmintos
(trematódeos, cestódeos e nematódeos) e protozoários (Giardia spp, Entamoeba spp, Leishmania
spp, Cryptosporidium spp, etc).
Os basófilos são leucócitos polimorfonucleares envolvidos em reações de hipersensibilidade
imediata, mediada por IgE, são estimulados por anafilatoxinas como os fatores do Complemento
C3a e C5a, produzem histamina, leucotrieno C4, IL-4, IL-13, etc, e participam de processos
alérgicos como, por exemplo, na asma brônquica, na rinite alérgica, na dermatite atópica, etc, e em
parasitoses envolvendo ácaros e filárias, entre outros.

A Destruição Tissular
No processo inflamatório os fenômenos alterativos, caracterizados por necrose e degeneração,
podem ser promovidos pela ação direta de agentes desencadeadores da inflamação (bactérias,
protozoários, agentes físicos e químicos, etc), assim como pela ação de enzimas liberadas das
células mortas, causando a autólise, ou de leucócitos, promovendo a heterólise, e, ou pela ação
citotóxica realizada pelos leucócitos. Igualmente, os fenômenos vasculares como a vasodilatação, o
aumento da permeabilidade vascular, o alentecimento da velocidade do fluxo sanguíneo e o dano
endotelial, podem promover a trombose local e causar isquemia tecidual, com necrose do tecido.

O Reparo Tecidual
O reparo dos tecidos depende da reação inflamatória, sendo caraterizado por regeneração das
estruturas celulares e extracelulares, ou por cicatrização, sendo substituídos os tecidos lesados por
tecido conjuntivo fibroso. Leia abaixo sobre Reparo Tecidual.

Os Tipos de Reação Inflamatória Crônica

Inflamação não Granulomatosa

A reação inflamatória crônica não granulomatosa, ou inespecífica, caracteriza-se por infiltrado
constituído por linfócitos, plasmócitos, eosinófilos, monócitos, macrófagos, mastócitos, etc, com
distribuição ao redor de vasos e, ou no interstício conjuntivo, associando-se ou não com folículos
linfoides.
Inflamação Granulomatosa
A reação inflamatória crônica granulomatosa é secundária aos agentes infecciosos
persistentes (granulomas imunogênicos) e aos não infecciosos particulados inertes ou de difícil
degradação (granulomas não imunogênicos). Mostra predomínio de macrófagos ativados e
modificados [células epitelioides, ou xantomatosas (ricas em lipoproteínas no citoplasma), e células
gigantes multinucleadas tipo Corpo Estranho, com núcleos dispostos aleatoriamente, e
tipo Langhans, com núcleos dispostos na periferia da célula, caracterizando a disposição "em
ferradura"], ou de macrófagos não epitelioides, com citoplasma vacuolado, que se organizam em
agregados, associados, variavelmente, com outras células na periferia: linfócitos, plasmócitos, ou
eosinófilos, segundo o agente etiológico. Por exemplo, na Esquistossomose associam-se muitos
eosinófilos; na Paracoccidioidomicose e na Esporotricose os granulomas podem associar-se com
neutrófilos, constituindo microabscessos centrais, o que também é observado na Doença da
Arranhadura do Gato (infecção pela bactéria Gram negativa, Bartonella henselae) e na Doença
Granulomatosa Crônica [uma imunodeficiência primária (autossômica recessiva) caracterizada por
infecções graves de repetição produzidas por bactérias e fungos, com a formação de granulomas,
associados à incapacidade dos fagócitos (neutrófilos, eosinófilos, monócitos e macrófagos) de
gerarem compostos reativos do oxigênio, necessários para a morte intracelular dos
microorganismos fagocitados]; na Sífilis terciária, associa-se grande número de plasmócitos; na
Hanseníase Tuberculoide ao granuloma associam-se muitos linfócitos na periferia. As células
epitelioides não realizam fagocitose, porém, têm função secretória e fazem pinocitose e transporte
de vesículas endocíticas no citoplasma. As células gigantes multinucleadas resultam da fusão de
macrófagos, com atividade fagocitária.
Os granulomas podem sofrer necrose secundária dos tipos: caseosa [Tuberculose (infecção
pela bactéria Mycobacterium tuberculosis); Histoplasmose (infecção pelo fungo Histoplasma
capsulatum); Paracoccidioidomicose (infecção pelo fungo Paracoccidioides brasiliensis) e
Tularemia (infecção pela bactéria Francisella tularensis)], a qual pode evoluir para necrose
de liquefação; gomosa (Sífilis terciária, infecção pela bactéria Treponema pallidum); ou
ter aspecto finamente granular e eosinofílico ou acidófilo (Esquistossomose aguda, parasitose
pelo trematódeo Schistosoma mansoni).
Os granulomas imunogênicos costumam apresentar muitos macrófagos modificados em células
epitelioides, e são dependentes de linfócitos T CD4+ auxiliares, com diferenciação TH1 (envolvendo
a participação das citocinas IFN-γ e IL-12 e das quimiocinas do grupo CXC), ou diferenciação
TH2 (envolvendo a participação das citocinas IL-4, IL-10, IL-13 e das quimiocinas do grupo CC), as
quais influenciam nos aspectos morfológicos e evolutivos do granuloma.
Os granulomas não imunogênicos apresentam agregado de macrófagos, com células gigantes
multinucleadas, poucas células epitelioides, menos linfócitos associados, e tendem a evoluir para
fibrose cicatricial.
A reação granulomatosa pode ser, por vezes, em lençol, difusa, como, por exemplo, a observada
na Hanseníase Lepromatosa (Virchowiana), infecção pelo Mycobacterium leprae, caracterizada por
grande número de macrófagos vacuolados, cheios de micobactérias no citoplasma, e poucos
linfócitos associados, e na Leishmaniose tegumentar difusa, com macrófagos agrupados e repletos
das formas em amastigota do protozoário Leishmania brasiliensis, ou L. chafasi, L. mexicana, L.
amazonensis, entre outras.
Os granulomas são estruturas organoides, inflamatórias, dinâmicas, que apresentam uma evolução,
em suas formas, ou seja, em seus constituintes celulares e da matriz extracelular, com início, meio e
fim, terminando como um nódulo fibrótico, ou calcificado (calcificação distrófica), no caso de sofrer
necrose secundária, assim como, por exemplo, podem dar origem a cavidades durante os
processos resolutivos e reparativos, após ocorrer a fusão de inúmeros granulomas com necrose,
que tornando-se confluente e liquefazendo-se, pode ser absorvida pelo organismo ou ser drenada,
como material puriforme, para o exterior (e.g., cavernas pulmonares na Tuberculose).

A Inflamação Crônica Granulomatosa. Algumas Etiologias (Causas)

Bactérias
Brucella spp (Brucelose);
Treponema pallidum (Sífilis);
Bartonella spp (Bartonelose);
Bartonella henselae (Doença da arranhadura do gato)
Chlamydia trachomatis (Linfogranuloma venéreo);
Mycobacterium tuberculosis (Tuberculose);
Mycobacterium leprae (Lepra, Hanseníase);
 Listeria monocytogenes (Listeriose);
Rickettsia prowazekii (Tifo epidêmico); Etc.

Histoplasma capsulatum (Histoplasmose);

Coccidioides immitis (Coccidioidomicose);
Paracoccidioides brasiliensis (Paracoccidioidomicose);
Fungos Blastomyces dermatitidis (Blastomicose);
Cryptococcus neoformans (Criptococose);
Sporothrix schenckii (Esporotricose); Etc.

Toxoplasma gondii (Toxoplasmose);

Leishmania spp (Leishmaniose);
Protozoários Acanthamoeba spp (Encefalite granulomatosa amebiana); Etc.

Schistosoma mansoni (Esquistossomose) (Trematódeo);

Trichinella spiralis (Triquinose) (Nematódeo);
Helmintos Wuchereria bancrofti (Filariose) (Nematódeo), Etc.

Berílio (Beriliose); Zircônio (Zirconiose);

Asbesto (Asbestose); Sílica (Silicose);
Metais, Minerais, Silicone (Siliconose); Talco (Talcose);
Outros Corpo Estranho (Exógeno ou Endógeno);
Medicamentos (Carbenicilina); Etc.

Doença de Crohn;
Doença Granulomatosa Crônica;
Sarcoidose;
Outras Cirrose biliar primária;
Doenças Granulomatose de Wegener e outras vasculites;
Câncer (Linfoma; Seminoma);
Viroses (Tireoidite granulomatosa de "de Quervain"); Etc.

As Formas de Cura das Inflamações

Os processos inflamatórios estão intimamente relacionados com os processos de reparo, de modo

a se promover a cura da lesão tecidual. Esta pode ser com a restituição das integridades
histológica e funcional, quando há poucos danos teciduais, associados com a reabsorção do
exsudato e dos tecidos com necrose, de modo completo. Este tipo de cura costuma ocorrer, por
exemplo, nas pneumonias não complicadas; nas inflamações purulentas não extensas em tecidos
com alto poder regenerativo, como na pele, nas mucosas do trato gastrointestinal (não sendo
comprometida a túnica muscular), no fígado, etc. A cura com restituição da integridade não costuma
ocorrer no sistema nervoso central; nas musculaturas estriadas cardíaca e esquelética, e nos rins,
salvo se houver discretos comprometimentos do epitélio tubular e do tecido conjuntivo intersticial
renais. Nas situações em que há extensa lesão tecidual a cura costuma ser por cicatrização, devido
à formação de tecido conjuntivo fibroso, que substitui a área lesada. A cicatrização, por exemplo, é
comum nas lesões do miocárdio (infarto); da musculatura estriada esquelética; nas pneumonites
crônicas (com danos difusos dos bronquíolos respiratórios e alvéolos e colapso dos espaços aéreos
distais, ou estes com exsudação não absorvida (tampões), que se torna organizada em tecido
conjuntivo); nas pielonefrites crônicas, cujos danos glomerulares e tubulares são resolvidos com
tecido fibroso; nas enterocolites ulceradas com dano na túnica muscular; nas lesões extensas da
pele, com perda tecidual; assim como nas cavidades serosas (pleural, pericárdica, peritoneal), cujos
derrames inflamatórios tendem a se organizar como tecido conjuntivo, levando às aderências,
bridas, sinéquias, ou à fusão das serosas visceral e parietal (e.g. paquipleuris), que dificultam a
mobilidade dos órgãos, etc. Em outras situações, como nos abscessos, a cura pode dar-se
por encistamento, quando a área lesada por necrose relativamente extensa e o exsudato são
absorvidos, deixando cavidade delimitada por tecido conjuntivo fibroso, como uma pseudocápsula.
Por vezes, o tecido necrótico e o exsudato podem ter as suas partes sólidas absorvidas, ficando, ao
final, um cisto com conteúdo líquido seroso, ou o contrário ocorrer, permanecendo a parte sólida,
com a formação de uma massa preenchendo a cavidade (e.g. rim "em argamassa," na tuberculose
renal). Em situações onde o processo inflamatório apresenta necrose tecidual pode haver cura
por calcificação distrófica, como na tuberculose, assim como nas endocardites, pericardites e
pleurites crônicas. A calcificação distrófica é localizada, podendo ocorrer em quaisquer tecidos com
necrose, normais ou neoplásicos. Nos sitios com calcificação distrófica pode, inclusive, ocorrer
metaplasia óssea. A calcificação pode ocorrer também, simultaneamente, em múltiplos órgãos, sem
a presença de necrose prévia, devido à hipercalcemia, por exemplo, associada com o
hiperparatireoidismo primário, sendo, assim, chamada de calcificação metastática.
As inflamações crônicas, por vezes, podem ser hipertrofiantes ou hiperplásicas, especialmente
as que ocorrem nas mucosas, ao serem acompanhadas de acentuada proliferação de tecido
conjuntivo fibroso cicatricial ou de hiperplasia do parênquima, com a formação de pólipos, como a
observada nas retites, colites e cistites crônicas poliposas, e na esquistossomose mansônica
intestinal, cuja inflamação crônica granulomatosa pode associar-se com extensa fibrose da parede
intestinal, com aspecto pseudotumoral. As inflamações crônicas podem também
ser esclerosantes por extensa fibrose, que subverte a estrutura e a função do órgão, como a
observada, por exemplo, nas pneumonites crônicas devido à radiação ionizante ou por doenças
autoimunes.

Os Efeitos Sistêmicos da Inflamação

As proteínas de fase aguda: a síntese das proteínas de fase aguda (fibrinogênio, proteína
amiloide sérico A, alfa-1-antitripsina, proteína C reativa, ceruloplasmina, haptoglobina, α2-
macroglobulina, etc) pelo fígado, é uma das muitas respostas do hospedeiro à infecção, inflamação
ou trauma. Algumas funções de tais proteínas podem ser citadas, a saber:
A síntese de Proteína C Reativa (PCR) é primariamente estimulada pela IL-6 e, em menor grau,
pela IL-1, e pode ser modificada por vários hormônios e citocinas. Após a liberação da PCR na
circulação, a sua deposição pode ocorrer nos sítios de lesão ou inflamação. A proteína C reativa,
ligada ao lipopolissacarídeo (LPS) bacteriano, ativa C1q do complemento. Juntamente com C3b,
atua como opsonina, o que facilita a fagocitose pelos neutrófilos e macrófagos. A ativação do
complemento, mediada pela PCR, não vai além de C3. A PCR ligada ao fator H (glicoproteína
reguladora da via alternativa do complemento), reduz a produção do complexo de ataque à
membrana (MAC).
A alfa-1-antitripsina é uma antiprotease do plasma, que modula a ação das proteases liberadas
pelos fagócitos.
A ceruloplasmina, proteína carreadora de cobre, atua favorecendo a remoção dos radicais livres
liberados pelos fagócitos, tendo uma função antioxidante.
A haptoglobina auxilia na opsonização, ajudando na fagocitose dos restos celulares.
A α2-macroglobulina é uma antiprotease, que inibe a coagulação e a fibrinólise.
A proteína amiloide sérico A tem várias funções como: é uma apolipoproteína que associa-se
com as lipoproteínas de alta densidade (HDL) no sangue, atuando no transporte de colesterol para o
fígado; promove o recrutamento de leucócitos (neutrófilos, monócitos, linfócitos T), mastócitos e
outras células para os sítios de inflamação, ao induzir a síntese de várias citocinas e quimiocinas;
favorece a síntese de enzimas (metaloproteinases) que degradam a matriz extracelular, etc.
O fibrinogênio como precursor da fibrina é importante para a hemostasia secundária pela
formação do trombo, favorecendo a angiogênese e a cicatrização. Além disso, o fibrinogênio em
concentrações aumentadas no plasma, neutraliza as cargas negativas nas superfícies das
hemácias, permitindo a agregação das mesmas, ficando as hemácias empilhadas, o que auxilia na
formação do trombo, caracterizado por rede de fibrina que agrega hemácias, plaquetas, leucócitos e
moléculas do plasma.
A reação inflamatória é um processo local, tecidual, onde ocorreu o dano celular. As inúmeras
células envolvidas no processo, liberam citocinas, quimiocinas, e mediadores químicos, que
promovem os vários fenômenos teciduais descritos, os quais pelas vias sanguínea, linfática, e
nervosa, levam a repercussões sistêmicas, pela ativação do sistema neuroimunoendocrinológico,
com a manifestação de sinais e sintomas, subclínicos ou clínicos, dependendo do sítio e da
intensidade do processo inflamatório, em função do agente agressor, flogógeno, e da
hipersensibilidade do organismo. Assim, são comuns os linfonodos regionais, que drenam o sítio da
inflamação, sofrerem hiperplasia reativa pela liberação de antígenos do agente flogógeno, que
podem promover a proliferação cortical de folículos linfoides (linfócitos B) e, ou paracortical de
linfócitos T, com a liberação dos linfócitos na circulação, os quais vão para o sítio inflamatório.
Igualmente a medula óssea sofre estímulos por meio de fatores estimuladores de colônias e outras
citocinas, para produzir e liberar, no sangue, maior número de leucócitos e outras células
hematopoéticas, ocorrendo a chamada leucocitose. As teminações nervosas aferentes, nos sítios de
inflamação, estimulam o Sistema Nervoso Central, assim como várias citocinas (IL-1, TNF-α, IL-6,
etc) liberadas no sangue, sendo, assim, ativados vários centros nervosos, como o hipotálamo, e a
partir deste, o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal-tireoide, com a liberação de ACTH e TSH, que
promovem efeitos hipermetabólicos, pela liberação no sangue de glicocorticoides (adrenal) e tiroxina
(tireoide), favorecendo-se os catabolismos lipídico, glicídico e protéico, os quais preparam o
organismo para responder ao estresse devido à inflamação, aumentando a glicemia (a glicose é
importante substrato para a produção de ATP), além de serem estimulados os centros nervosos de
controle da temperatura corporal, do apetite, e da vigilia, surgindo a febre, a falta de apetite e a
sonolência. Também é estimulado o Sistema Nervoso Autônomo, Simpático e Parassimpático,
sendo liberados, respectivamente, a adrenalina e a acetilcolina. A adrenalina aumenta a frequência
e a força de contração cardíacas, o fluxo sanguíneo dos músculos voluntários dos membros e a
glicemia, além de promover a lipólise, o relaxamento intestinal, a broncodilatação, etc, e ter efeito
supressor da resposta imunológica pela ativação dos receptores beta-adrenérgicos em macrófagos
e linfócitos, e estimulador da fagocitose microbicida pelos macrófagos, através do estímulo dos seus
receptores alfa-adrenérgicos. A acetilcolina causa a redução da frequência e da força de contração
cardíacas, o aumento do fluxo sanguíneo no Sistema Digestório, aumento de motilidade intestinal,
dilatação de esfíncteres no trato gastrointestinal, broncoconstrição, sudorese, aumento de salivação,
etc, e tem atividade anti-inflamatória pela ativação dos receptores colinérgicos em macrófagos e
linfócitos.
Em determinadas situações devido à infecções, traumatismos, queimaduras, pancreatite, e a ação
de agentes físicos e químicos, etc, a resposta inflamatória local, pela liberação na circulação de
muitas moléculas de alarme de agressão ou pela disseminação de agentes infecciosos, pode
estabelecer uma Síndrome de Resposta Inflamatória Sistêmica [caracterizada por: hipertermia
(>38oC) ou hipotermia (<36oC), aumento da frequência cardíaca (>90 bpm), aumento da frequência
respiratória (>20 irpm), paCO2 menor que 32 Torr, leucócitos com
contagem > 12.000/mm3 ou < 4.000/mm3], devido às síntese e liberação sistêmicas de mediadores
químicos da inflamação, com ativação sistêmica endotelial, vasodilatação, aumento da
permeabilidade vascular, edema generalizado, que devido à vasodilatação arteriolar sitêmica
promove hipoperfusão e hipoxemia em muitos órgãos, promovendo necrose e degenerações, com
liberação de radicais livres e enzimas pelas células inflamatórias locais nos pulmões, fígado, rins,
encéfalo, e demais órgãos, favorecendo o metabolismo anaeróbio, com falência de múltiplos órgãos,
como por exemplo: • dano difuso de bronquíolos respiratórios e dos alvélos, com hiperemia, edema
e hemorragia (pulmão de choque), • necrose tubular aguda e insuficiência renal, • insuficiência
contrátil miocárdica, • encefalopatia hipóxico-isquêmica, etc, caracterizando, no conjunto, as
consequências letais do estado de choque.

A INFLAMAÇÃO EM RESUMO É:

• Processo reativo complexo, secundário ao dano celular;

• Que ocorre nos tecidos vascularizados (sítio da microcirculação);
• Podendo ser desencadeado por agentes físicos (trauma, calor, frio, radiações ionizante e não-
ionizante, etc), químicos (enzimas, ácidos e bases, radicais livres derivados do O 2, etc) e biológicos
(infecciosos e parasitários).
• É variável no tempo (aguda X crônica) e no espaço (local X repercussões
sistêmicas ↔ choque);
• Envolve componentes celulares (leucócitos, plaquetas, endotélio, mastócitos, macrófagos, células
parenquimais e estromais), séricos (imunoglobulinas, complemento, coagulação, cininas, proteínas
de fase aguda, etc) e de matriz extracelular (proteínas colagênicas e não colagênicas
(glicoproteínas), proteoglicanas sulfatadas e não-sulfatadas, ácido hialurônico, sistema elástico), e
• Contribui para o reparo (regeneração ou cicatrização), com as recuperações das
estrutura/organização e função dos tecidos e órgãos, ou para o aumento dos danos,
comprometendo a estrutura/organização e a função dos tecidos e órgãos, podendo levar à doença
crônica (sequelas) ou à morte.

3) O REPARO TECIDUAL - ANOTAÇÕES PERFUNCTÓRIAS

 Os Fenômenos Reparativos, como já relatado, estão relacionados com o declínio do processo
inflamatório agudo ou crônico, na medida em que o agente flogógeno, exógeno ou endógeno, vai
sendo eliminado. Há reabsorção do exsudato, que depende da apoptose e da fagocitose das células
inflamatórias, e do retorno de alguns fagócitos para as circulações linfática e sanguínea.
Simultaneamente inicia-se o processo de reparo tecidual por regeneração ou cicatrização, que
envolve a neoformação conjuntivo-vascular, com a participação de quimiocinas, citocinas e fatores
de crescimento liberados pelas células inflamatórias, parenquimais e estromais. A proliferação
celular é controlada pela ação de inúmeros fatores de crescimento e pela matriz extracelular. Os
fatores de crescimento são produzidos por diferentes tipos de células como: macrófagos ativados,
células epiteliais e parenquimais, fibroblastos, fibras musculares lisas, mastócitos, células
endoteliais, linfócitos, etc, presentes na área lesada, ou que para lá são atraídas. A matriz
extracelular é produzida pelas células e constituída por uma rede complexa de proteínas
colagênicas e não colagênicas (inúmeras glicoproteínas), ácido hialurônico (hialuronana) e inúmeras
proteoglicanas (glicosaminoglicanas unidas a uma proteína central), e um sistema elástico. A matriz
extracelular (MEC) exerce inúmeras funções, além do controle da proliferação celular, como a de
suporte mecânico funcional, dinâmico, onde muitos fatores de crescimento e outras citocinas se
ligam com proteínas da matriz, sendo apresentados em altas concentrações; modulando a forma e a
função celulares; permitindo a migração celular e, inclusive, controlando a expressão de genes por
suas conexões indiretas, via citoesqueleto, com o núcleo (matriz nuclear) das células.
O Reparo por Regeneração: As áreas lesadas sofrem reconstituição integral, recuperando-se a
estrutura, a organização e a função tissulares anteriores à inflamação. Ocorre nos tecidos com
células lábeis (instáveis), e células estáveis, onde há proliferação e diferenciação das células de
reserva ou de células em G0 (ciclo celular). Os tecidos lábeis ou instáveis, estão em contínua
proliferação, sendo substituídos pela proliferação e maturação de suas células-tronco e pela
proliferação de suas células maduras. Incluem o tecido hematopoético e os tecidos epiteliais das
mucosas e da pele, e os seus anexos, desde que a membrana basal esteja intacta. Os tecidos
estáveis permanecem quiescentes na fase G0 do ciclo celular, ou seja, em condições normais têm
mínima proliferação. Porém, havendo lesão tais células proliferam. Compreendem, os tecidos
estáveis, as células dos parênquimas da maioria dos órgãos sólidos, como o fígado, o pâncreas, os
rins, as adrenais, a tireoide, e também as células endoteliais, fibroblastos e as células musculares
lisas. Com exceção do fígado, que regenera com facilidade, estando a trama da MEC intacta, as
células parenquimais dos demais órgãos regeneram de modo mais limitado.
O Reparo por Cicatrização: Nas áreas com extensa lesão do arcabouço conjuntivo-vascular,
ultrapassando-se a capacidade regenerativa tecidual, ou nas lesões de tecidos com células
permanentes, o reparo é por fibrose. Há perda das características estruturais e funcionais teciduais
prévias. As células permanentes são as altamente diferenciadas de modo que não proliferam após o
nascimento. Compreendem as células nervosas, e as fibras musculares estriadas cardíacas e as
esqueléticas. Na musculatura estriada esquelética as células satélites, no endomísio, têm alguma
capacidade regenerativa. Assim, no infarto do miocárdio o reparo é uma cicatriz fibrosa. Na
colecistite crônica o reparo é por cicatrização, podendo-se também observar o por regeneração do
epitélio. Na cirrose hepática observam-se reparos por regeneração (nódulos de regeneração) e por
cicatrização (fibrose portal delimitando os nódulos de regeneração).

As Cicatrizações por Primeira Intenção X Segunda Intenção X Terceira

Intenção

A Cicatrização por primeira intenção:

Em ferimentos assépticos, com um mínimo de perda e destruição teciduais, permitindo união
primária (em primeira intenção) das superfícies de corte, com pouca reação tecidual. O tecido de
granulação, em pouca quantidade, não é visível e a formação de cicatriz é mínima, linear, fina.

A Cicatrização por segunda intenção:

A cicatrização por união dos bordos por segunda intenção ocorre em ferimentos infectados, ou em
que os bordos são irregulares, não podendo ser aproximados, por perda de tecido. A presença de
células mortas, degeneradas, impede a cicatrização por primeira intenção, sendo, então, formado o
tecido de granulação em maior quantidade. Este é constituído por delicados vasos sanguíneos
capilares neoformados, em meio a tecido conjuntivo frouxo e muitos leucócitos, os quais preenchem
a área aberta do ferimento. O tecido de granulação vai sendo substituído por tecido conjuntivo
fibroso cicatricial, e a superfície do ferimento em cicatrização vai sendo recoberta por células
epiteliais, que proliferam (regeneração epitelial).

A Cicatrização por terceira intenção:

A cicatrização por união dos bordos por terceira intenção envolve os ferimentos tratados
cirurgicamente, em geral profundos e submetidos à sutura secundária, após cicatrização aberta, por
não terem sido submetidos à sutura prévia, inicial, ou esta ter se desfeito, ou por suspeita de
infecção, tendo que ser acompanhados abertos ou com drenos, até poderem ser suturados, tratados
com enxertos, etc. O espaço da ferida é preenchido por tecido de granulação, que surge a partir dos
bordos em aposição auxiliada pelas suturas, quando feitas. A cura dá-se por cicatriz ampla e
profunda.

Os Eventos na Cicatrização

• Hemostasias primária (tampão plaquetário) e secundária → Coágulo sanguíneo [matriz

extracelular (MEC) provisória] → preenche a área lesada;
• Inflamação aguda → Mediadores químicos locais → recrutamento de leucócitos (neutrófilos,
eosinófilos, monócitos / macrófagos, linfócitos T, linfócitos B / plasmócitos), mastócitos, fibroblastos,
células endoteliais, etc;
• Macrófagos e demais leucócitos → citocinas → fibroplasia (proliferação de tecido conjuntivo) +
angiogênese (neovascularização capilar) → tecido de granulação;
• Tecido de granulação → organização (fibrose progressiva) → remodelação;
• Remodelação → síntese, degradação e rearranjo da nova MEC + regressão dos vasos
neoformados + redução do número de células locais → tecido conjuntivo denso = cicatriz.

O Tecido de Granulação é Constituido por:

Vasos capilares sanguíneos neoformados + células inflamatórias mistas +
fibroblastos/miofibroblastos.

As Fases da Cicatrização das Feridas (Pele):

a. | As Fases de Hemostasia e Inflamatória. Um a três dias após a lesão, o ferimento mostra-se

cheio de coágulo sanguíneo, devido à hemostasia, e com células inflamatórias (neutrófilos,
mastócitos, eosinófilos, monócitos/macrófagos, linfócitos) atraídas ao sítio do ferimento. A trama de
fibrina e demais proteínas do plasma, no coágulo sanguíneo formado, atuam como matriz
extracelular provisória, que promove atração e migração para leucócitos, células endoteliais e
fibroblastos.
b. | A Fase de Nova Formação Tecidual (Proliferativa). Após três a dez dias da lesão, os
macrófagos são abundantes no sítio do ferimento e novos vasos sanguíneos se formam.
Fibroblastos migram, proliferam e depositam componentes da matriz extracelular e diferenciam-se,
mais tarde, em miofibroblastos, importantes na contração, retração, do local ferido. O novo tecido
que agora preenche o ferimento é conhecido como tecido de granulação. Nos bordos do ferimento,
os queratinócitos da epiderme lesada e dos folículos pilosos migram ao longo da derme exposta e
por sobre a matriz extracelular provisória em ritmo aumentado de proliferação, caracterizando um
processo de regeneração epitelial. Na superfície lesada comumente há uma crosta de coágulo seco,
sob a qual ocorre a regeneração epitelial.
c. | A Fase de Remodelação/Maturação Tissular. Uma a duas semanas após a lesão, a
reepitelização do ferimento é completada, a densidade celular do tecido de granulação
gradualmente decresce e a matriz extracelular é remodelada por meio da síntese e degradação dos
componentes da MEC, controlada pela ação das metaloproteases e glicosidases. Nesta
remodelação da MEC vai havendo um aumento das fibras colágenas, com substituição do colágeno
tipo III pelo tipo I, que passa a predominar, e redução da síntese de glicosaminoglicanas,
especialmente do ácido hialurônico. O colágeno tipo I predominante, passa a apresentar maior
número de ligações cruzadas, tornando as fibras colágenas tipo I mais grossas e compactas, o que
favorece a compressão dos vasos capilares e a redução de seu número. Simultaneamente há a
ação de citocinas, quimiocinas e produtos da degradação da MEC, os quais ligam-se a receptores
nos fibroblastos, induzindo-os, geneticamente, à síntese de proteínas e poliglicanas, e a
expressarem actina, transformando-os em miofibroblastos, importantes na retração da cicatriz, como
já foi referido. Os peptídeos, produtos da degradação da MEC, pela ação das metaloproteases, têm
também ação antiproliferativa, dificultando a migração celular, promovendo a apoptose de fagócitos,
a proliferação de fibroblastos e a redução da neovascularização. A remodelação da matriz
extracelular pode durar meses, 1 ano ou mais, dependendo da lesão, sua extensão e profundidade.
A remodelação resulta na formação de uma cicatriz com reduzida resistência à tração (cerca de
80% do normal) e sem apêndices cutâneos.
Em situações patológicas a cicatrização das feridas cutâneas pode evoluir como cicatriz
hipertrófica ou como queloide, devido a um excesso de tecido conjuntivo produzido, com fibroblastos
e componentes da MEC, especialmente fibras de colágeno tipo I, que predominam no queloide, com
aspecto pseudotumoral, em comparação com a cicatriz hipertrófica, com fibroblastos e colágeno.

O Reparo do Tecido Ósseo

Quando as extremidades fraturadas ficam muito próximas, justapostas, como numa fissura, os
osteoclastos, presentes nas extremidades, proliferam e, por fagocitose, removem o tecido danificado
das superfícies fraturadas, sendo formado novo tecido ósseo cortical, que une as extremidades,
caracterizando um reparo osteonal, primário. Porém, quando o espaço entre as extremidades
fraturadas é maior, o reparo é dito secundário, pois se interpõe um coágulo sanguíneo no espaço
intercortical ósseo, que atua como uma matriz extracelular primordial, contendo plaquetas,
leucócitos e hemácias, o qual é fonte de muitos mediadores químicos inflamatórios, ativando-se o
endotélio periosteal e o dos vasos do sistema de Havers (osso lamelar), e promovendo reação
inflamatória e neovascularização capilar (fase inflamatória na primeira semana de reparo).
Simultaneamente, fatores de crescimento mesenquimais estimulam a hiperplasia e a diferenciação
de células tronco precursoras no canal medular, no periósteo e vindas do sangue, originando-se os
vasos sanguíneos, condroblastos e osteoblastos, todos envolvidos no reparo ósseo. Assim, fatores
de crescimento no canal medular ósseo e no coágulo sanguíneo promovem a diferenciação de
células mesenquimais locais em fibroblastos e condroblastos, surgindo um calo fibrocartilaginoso ou
calo mole (fase de calo mole da segunda à terceira semanas de reparo), que sofre ossificação
endocondral, pela substituição da cartilagem por tecido ósseo. Na ossificação endocondral os
condrócitos sofrem apoptose, os vasos sanguíneos capilares invadem a cartilagem, a matriz
cartilaginosa é degradada pelas metaloproteinases e os osteoblastos sintetizam matriz óssea, com
colágeno tipo I e osteocalcina e osteopontina, proteínas importantes para a mineralização da matriz
extracelular. Também, a partir do periósteo, vasos neoformados, fibroblastos e osteoblastos
promovem ossificação intramembranosa, formando-se osso esponjoso, ou trabecular, o qual se
funde com o osso endocondral formado, surgindo um calo duro (fase de calo duro, da quarta à
décima sexta semanas de reparo). O calo duro sofre remodelação, sendo substituído o osso
esponjoso, trabecular, por osso lamelar, reconstituindo-se o sistema de Havers (fase de
remodelamento, da décima sétima semana de reparo em diante). Quando os ossos fraturados
ficam bem imobilizados a cura se dá por ossificação endocondral do calo mole e formação de osso
novo diretamente a partir do osso cortical justaposto, com mínima ou nenhuma formação óssea
membranosa a partir do periósteo. Caso o local fraturado apresente mobilidade, ocorre estímulo
para a formação óssea membranosa a partir do periósteo, surgindo um calo externo ou calo
periósteo. Sendo o movimento do local de fratura mais amplo, é formado um calo mole a partir do
endósteo e do coágulo sanguíneo interposto na zona de fratura, com pouca ossificação da
cartilagem formada e inibição ou retardo na ossificação membranosa periosteal. Neste último caso
não havendo a consolidação das extremidades do osso fraturado, o resultado será uma
pseudoartrose.

O Reparo do Tecido Cartilaginoso

O estímulo mecânico fisiológico do tecido cartilaginoso das articulações promove constante

renovação de sua matriz extracelular pela ativação dos condrócitos, através dos proteoglicanos da
matriz, que interagem com receptores nos condrócitos, ativando-os, sendo liberadas
metaloproteinases, que digerem a matriz, além de também ser estimulada a nova síntese de
proteínas e demais componentes da matriz pelos condrócitos, havendo um equilíbrio entre a síntese
e a degradação da matriz cartilaginosa. As pequenas fraturas da cartilagem são reparadas pela
proliferação de condroblastos a partir do pericôndrio, ocorrendo reparo por regeneração. Se a lesão
for maior, associando-se com sangramento, há a formação de coágulo e reparo por cicatrização.
Nas osteoartrose, doença degenerativa da cartilagem articular, há um desequilíbrio entre a
degradação e a síntese dos componentes da matriz extracelular da cartilagem por excesso de
estímulo na liberação de metaloproteinases, associada com redução da inibição destas enzimas e,
ou redução da síntese dos componentes da matriz pelos condroblastos, reduzindo-se os
componentes amorfos, promovendo-se desgaste da cartilagem articular, com adelgaçamento,
formação de fissuras, fraturas lineares, e ulcerações da mesma. Este processo está associado com
inflamação da membrana sinovial pelo estímulo dos sinoviócitos pelos poliglicanos e proteoglicanos
anormais liberados no líquido sinovial, que promovem liberação de citocinas e a síntese de
prostaglandinas pelos sinoviócitos, aumentando-se a produção de metaloproteinases pelos
mesmos, o que favorece mais lesão da cartilagem articular, e o estabelecimento de inflamação na
membrana sinovial. O adelgaçamento, as fissuras e as perdas substanciais da cartilagem acabam
expondo o osso articular, que reage formando-se espículas ósseas, os osteófitos, que irritam o
periósteo e os tendões, favorecendo dor.

O Reparo do Tecido Nervoso

Sistema nervoso periférico - O reparo de um nervo degenerado após traumatismo por

esmagamento, ligadura com relaxamento ou corte, depende das células de Schwann, que
proliferam e, mantendo-se na mesma posição do trajeto do nervo, formam um túnel que guia os
axônios em regeneração até a união com o coto distal. Augustus Waller, em 1850, descreveu a
degeneração das fibras nervosas nas extremidades distal e proximal até o nó de Ranvier mais
próximo, a qual ficou conhecida como degeneração walleriana. Assim, após o corte de uma fibra
nervosa dá-se o fechamento das extremidades do axônio, com degeneração de alguns micrômetros
dos cotos, nos primeiros 30 minutos. O axolema, membrana do axônio, torna-se tumefeito e com
bolhas, entre 8 e 24 horas, além de se estabelecer a fragmentação da bainha de mielina em
algumas horas, sendo os restos removidos por endocitose pelas células de Schwann e por
macrófagos. As células de Schwann proliferadas dispõem-se de modo a orientarem o crescimento
dos axônios (cerca de 1 mm/dia), processo que se completa em 6 a 18 meses. Vários fatores
neurotróficos como o NGF (nerve growth factor), BDNF (Brain derived neurotrophic fator), e TGF-β
atuam na regeneração axonal. Neurorregulinas estimulam as células de Schwann e ativam a síntese
de mielina. O alinhamento das células de Schwann é essencial para a correta regeneração funcional
de um nervo. Caso o ferimento do nervo promova espaço entre as extremidades cortadas, e este
sendo preenchido por um coágulo de sangue, ocorrerá neoformação de tecido conjuntivo, que
impedirá a proliferação corretamente direcionada das células de Schwann, de modo que os
segmentos de axônios proximais do nervo não poderão se encontrar com os distais, levando à uma
proliferação desordenada dos axônios, de modo a surgir uma tumoração conhecida como neuroma
traumático ou de amputação.
Sistema nervoso central - Nas isquemias do sistema nervoso central os neurônios e células gliais
necróticas são endocitados por macrófagos, vindos do sangue, e pela micróglia, os quais ficam com
o citoplasma espumoso pela grande quantidade de lipídeos provenientes dos restos de neurônios e
células gliais na região com necrose de liquefação. Na medida em que a fagocitose prossegue
ocorre na periferia da área com necrose, proliferação reativa de astrócitos, conhecida como gliose
ou astrocitose, que envolvendo os vasos sanguíneos estabelece uma barreira hematoencefálica.
Após alguns meses a área lesada fica cística, a qual, dependendo do tamanho, pode sofrer colapso.