Pathophysiology of sepsis - UpToDate

14/08/2023 12:39 Pathophysiology of sepsis - UpToDate
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Fisiopatologia da sepse
AUT OR : Remi Neviere, MD
E DIT OR E S DE S E ÇÃO: Scott Manaker, MD, PhD, Daniel J Sexton, MD
E DIT OR ADJUNT O: Geraldine Finlay, MD
Todos os tópicos são atualizados à medida que novas evidências se tornam disponíveis e nosso processo de revisão
por pares é concluído.
Revisão da literatura atual até: julho de 2023.

Última atualização deste tópico: 07 de março de 2022.
INTRODUÇÃO
A resposta normal do hospedeiro à infecção é um processo complexo que localiza e

controla a invasão bacteriana, enquanto inicia o reparo do tecido lesado. Envolve a ativação
de células fagocíticas circulantes e fixas, bem como a geração de mediadores pró-
inflamatórios e antiinflamatórios. A sepse ocorre quando a resposta à infecção se torna
generalizada e envolve tecidos normais distantes do local da lesão ou infecção.
A fisiopatologia da sepse e os mecanismos da disfunção de múltiplos órgãos e sistemas são

revisados aqui. A definição e o manejo da sepse são discutidos separadamente. (Consulte
"Síndromes de sepse em adultos: epidemiologia, definições, apresentação clínica,
diagnóstico e prognóstico" e "Avaliação e tratamento de suspeita de sepse e choque
séptico em adultos" .)
RESPOSTA NORMAL À INFECÇÃO
A resposta do hospedeiro a uma infecção é iniciada quando células imunes inatas,

particularmente macrófagos, reconhecem e se ligam a componentes microbianos. Isso
pode ocorrer por várias vias:
● O patógeno causador replica e libera componentes microbianos, como endotoxinas,

exotoxinas e DNA, que são designados padrões moleculares associados a patógenos
(PAMPs). Receptores de reconhecimento de padrões (PRRs) na superfície das células
imunes do hospedeiro podem reconhecer e se ligar a PAMPs microbianos [ 1]. Os
PRRs incluem várias famílias, incluindo receptores semelhantes a toll (TLRs),
https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sepsis/print?search=sepse definição&source=search_result&selectedTitle=4~150&usage_type=de… 1/27
receptores semelhantes a domínios de oligomerização de ligação a nucleotídeos

(NOD) semelhantes (NLRs), receptores semelhantes ao gene I induzível por ácido
retinóico (RIG-I) (RLRs), Receptores de lectina do tipo C (CLRs) e moléculas de detecção
de DNA intracelular. Os exemplos incluem o peptidoglicano de bactérias gram-
positivas que se ligam a TLR-2 em células imunes do hospedeiro, bem como o
lipopolissacarídeo de bactérias gram-negativas que se ligam a TLR-4 e/ou proteína de
ligação a lipopolissacarídeos (complexo CD14) em células imunes do hospedeiro. Os
PAMPs podem ser detectados por não-PRRs, que incluem receptores para produtos
finais de glicação avançada (RAGE), receptores de ativação expressos em células
mielóides (TREM) e receptores acoplados à proteína G (GPCRs).
● Os PRRs também podem reconhecer sinais endógenos de perigo, os chamados

alarmins ou padrões moleculares associados ao perigo (DAMPs) que são liberados
durante o insulto inflamatório. DAMPs são estruturas nucleares, citoplasmáticas ou
mitocondriais que adquirem novas funções quando liberadas no meio extracelular.
Exemplos de DAMPs incluem proteína box-1 de grupo de alta mobilidade HMGB1,
proteínas S100, proteínas de choque térmico e DNA mitocondrial e moléculas
metabólicas como ATP [ 2 ] .
● O receptor desencadeante expresso na célula mielóide (TREM-1) e os receptores da

lectina associada a DAP12 mielóide (MDL-1) nas células imunes do hospedeiro podem
reconhecer e se ligar a componentes microbianos [ 3 ] .
Além disso, outras estruturas celulares podem ser liberadas durante a infecção, o que pode
influenciar a resposta do hospedeiro.
● Micropartículas de células circulantes e vasculares também participam dos efeitos

deletérios da inflamação intravascular induzida por sepse [ 4 ].
● Os neutrófilos são células fagocíticas que defendem contra patógenos. Os

mecanismos de defesa incluem englobar e destruir o microrganismo agressor,
secreção de peptídeos antimicrobianos e liberação de armadilhas extracelulares de
neutrófilos (NETs). Durante o processamento NET, os neutrófilos descondensam sua
cromatina nuclear e DNA no citoplasma que são misturados com peptídeos
antimicrobianos derivados de grânulos. NETs são expulsos para o espaço extracelular
para auxiliar na eliminação de patógenos, mas também podem promover inflamação
e dano tecidual na sepse. Estudos sugerem um papel crucial dos NETs na patogênese
da coagulação intravascular disseminada e trombose intravascular [ 5 ].
A ligação de receptores de superfície de células imunes a componentes microbianos tem

múltiplos efeitos:

● O engajamento dos TLRs desencadeia uma cascata de sinalização via ativação do fator
nuclear citosólico-kb (NF-kb). O NF-kb ativado move-se do citoplasma para o núcleo,
liga-se aos locais de transcrição e induz a ativação de um grande conjunto de genes
envolvidos na resposta inflamatória do hospedeiro, como citocinas pró-inflamatórias
(fator de necrose tumoral alfa [TNFa], interleucina-1 [ IL-1]), quimiocinas (molécula de
adesão intercelular-1 [ICAM-1], molécula de adesão celular vascular-1 [VCAM-1]) e
óxido nítrico.
● Leucócitos polimorfonucleares (PMNs) tornam-se ativados e expressam moléculas de

adesão que causam sua agregação e marginação ao endotélio vascular. Isso é
facilitado pelo endotélio expressando moléculas de adesão para atrair leucócitos. Os
PMNs então passam por uma série de etapas (rolamento, adesão, diapedese e
quimiotaxia) para migrar para o local da lesão [ 6 ]. A liberação de mediadores pelos
PMNs no local da infecção é responsável pelos sinais cardinais da inflamação local:
calor e eritema devido à vasodilatação local e hiperemia, e edema rico em proteínas
devido ao aumento da permeabilidade microvascular.
Este processo é altamente regulado por uma mistura de mediadores pró-inflamatórios e

anti-inflamatórios secretados por macrófagos, que foram desencadeados e ativados pela
invasão do tecido por bactérias [ 7-9 ]:
● Mediadores pró-inflamatórios – Citocinas pró-inflamatórias importantes incluem TNFa

e interleucina-1 (IL-1), que compartilham uma gama notável de efeitos biológicos (
tabela 1 ). A liberação de TNFa é autossustentável (ou seja, secreção autócrina),
enquanto citocinas e mediadores não TNF (por exemplo, IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, fator
ativador de plaquetas, interferon , e eicosanóides) aumentam os níveis de outros
mediadores (isto é, secreção parácrina). O meio pró-inflamatório leva ao
recrutamento de mais PMNs e macrófagos.
● Mediadores antiinflamatórios – As citocinas que inibem a produção de TNFa e IL-1 são

consideradas citocinas antiinflamatórias. Esses mediadores antiinflamatórios
suprimem o sistema imunológico inibindo a produção de citocinas por células
mononucleares e células auxiliares T dependentes de monócitos. No entanto, seus
efeitos podem não ser universalmente antiinflamatórios. Como exemplos, IL-10 e IL-6
aumentam a função das células B (proliferação, secreção de imunoglobulinas) e
estimulam o desenvolvimento de células T citotóxicas [ 10 ].
O equilíbrio de mediadores pró-inflamatórios e antiinflamatórios regula os processos

inflamatórios, incluindo adesão, quimiotaxia, fagocitose de bactérias invasoras, morte
bacteriana e fagocitose de detritos de tecidos lesados. Se os mediadores se equilibrarem e
o insulto infeccioso inicial for superado, a homeostase será restaurada [ 11 ]. O resultado
final será a reparação e cicatrização dos tecidos.
TRANSIÇÃO PARA SEPSE
A sepse ocorre quando a liberação de mediadores pró-inflamatórios em resposta a uma

infecção excede os limites do ambiente local, levando a uma resposta mais generalizada (
figura 1 ). Quando um processo semelhante ocorre em resposta a uma condição não
infecciosa (por exemplo, pancreatite, trauma), o processo é referido como síndrome da
resposta inflamatória sistêmica (SIRS). O foco de nossa revisão está na sepse, mas grande
parte de nossa discussão é aplicável à SIRS. As definições de sepse são discutidas
separadamente. (Consulte "Síndromes de sepse em adultos: epidemiologia, definições,
apresentação clínica, diagnóstico e prognóstico" .)
A sepse pode ser conceituada como inflamação intravascular maligna [ 12 ].
● Maligno porque é descontrolado, desregulado e autossustentável

● Intravascular porque o sangue espalha mediadores que geralmente estão confinados
a interações célula a célula dentro do espaço intersticial
● Inflamatório porque todas as características da resposta séptica são exageros da
resposta inflamatória normal
Não se sabe por que as respostas imunes que geralmente permanecem localizadas às
vezes se espalham para além do ambiente local, causando sepse. A causa é provavelmente
multifatorial e pode incluir os efeitos diretos dos microrganismos invasores ou seus
produtos tóxicos, liberação de grandes quantidades de mediadores pró-inflamatórios e
ativação do complemento. Além disso, alguns indivíduos podem ser geneticamente
suscetíveis a desenvolver sepse.
Efeitos de microorganismos — Componentes da parede celular bacteriana (endotoxina,

peptidoglicano, dipeptídeo muramil e ácido lipoteicóico) e produtos bacterianos
(enterotoxina B estafilocócica, toxina-1 da síndrome do choque tóxico, exotoxina A de
Pseudomonas e proteína M de estreptococos hemolíticos do grupo A) podem contribuir à
progressão de uma infecção local para sepse [ 13 ]. Isso é apoiado pelas seguintes
observações sobre a endotoxina, um lipopolissacarídeo encontrado na parede celular de
bactérias gram negativas:
● A endotoxina é detectável no sangue de pacientes sépticos.

● Níveis plasmáticos elevados de endotoxina estão associados a choque e disfunção de
múltiplos órgãos ( tabela 2 ).
● A endotoxina reproduz muitas das características da sepse quando infundida em
humanos, incluindo ativação do complemento, coagulação e sistemas fibrinolíticos [
14,15 ]. Esses efeitos podem levar à trombose microvascular e à produção de
produtos vasoativos, como a bradicinina.

Excesso de mediadores pró-inflamatórios — Grandes quantidades de citocinas pró-

inflamatórias liberadas em pacientes com sepse podem vazar para a corrente sanguínea,
contribuindo para a progressão de uma infecção local para sepse. Estes incluem o fator de
necrose tumoral alfa (TNFa) e a interleucina-1 (IL-1), cujos níveis plasmáticos atingem um
pico precoce e eventualmente diminuem para níveis indetectáveis. Ambas as citocinas
podem causar febre, hipotensão, leucocitose, indução de outras citocinas pró-inflamatórias
e ativação simultânea da coagulação e fibrinólise ( tabela 1 ). A evidência indicando que o
TNFa tem um papel importante na sepse é particularmente forte. Inclui o seguinte: os níveis
circulantes de TNFa são maiores em pacientes sépticos do que em pacientes não sépticos
com choque [ 16], a infusão de TNFa produz sintomas semelhantes aos observados no
choque séptico [ 17 ], e os anticorpos anti-TNFa protegem os animais do desafio letal com
endotoxina [ 18 ]. Os altos níveis de TNFa na sepse são devidos em parte à ligação da
endotoxina à proteína de ligação do lipopolissacarídeo (LPS) e sua subsequente
transferência para CD14 nos macrófagos, o que estimula a liberação de TNFa [ 19 ] .
Ativação do complemento — O sistema do complemento é uma cascata de proteínas que

ajuda a eliminar patógenos de um organismo [ 20,21 ]. É descrito em detalhes
separadamente (ver "vias do complemento" ). Há evidências de que a ativação do sistema
complemento desempenha um papel importante na sepse; mais notavelmente, a inibição
da cascata do complemento diminui a inflamação e melhora a mortalidade em modelos
animais:
● Em um modelo de sepse em roedores, um antagonista do receptor do fragmento 5a

do complemento (C5aR) diminuiu a mortalidade, a inflamação e a permeabilidade
vascular [ 22,23 ]. Em contraste, o aumento da produção do fragmento 5a do
complemento (C5a) e o aumento da expressão de C5aR aumentaram o tráfego de
neutrófilos [ 24,25 ].
● Em vários modelos animais de sepse (injeção de lipopolissacarídeo em camundongos

e ratos, infusão de Escherichia coli em cães e babuínos e ligação e punção cecal em
camundongos), um inibidor do fragmento 1 do complemento (C1) diminuiu a
mortalidade, a inflamação e a permeabilidade vascular [ 26- 30 ].
Suscetibilidade genética — O polimorfismo de nucleotídeo único (SNP) é a forma mais

comum de variação genética. Os SNPs são substituições estáveis de uma única base que
têm uma frequência de mais de um por cento em pelo menos uma população e estão
espalhados por todo o genoma, incluindo promotores e regiões intergênicas. No máximo,
apenas 2 a 3 por cento alteram a função ou a expressão de um gene. O número total de
SNPs comuns no genoma humano é estimado em mais de 10 milhões. SNPs são usados
como marcadores genéticos.

Vários SNPs estão associados ao aumento da suscetibilidade à infecção e resultados ruins.

Eles incluem SNPs de genes que codificam citocinas (por exemplo, TNF, linfotoxina-alfa, IL-
10, IL-18, antagonista do receptor de IL-1, IL-6 e interferon gama), receptores de superfície
celular (por exemplo, CD14, MD2, receptores toll-like 2 e 4 e receptores Fc-gama II e III),
ligantes de lipopolissacarídeos (proteína de ligação de lipopolissacarídeo, proteína de
aumento da permeabilidade bactericida), lectina de ligação de manose, proteína de choque
térmico 70, enzima conversora de angiotensina I, inibidor do ativador de plasminogênio , e
caspase-12 [ 31 ].
EFEITOS SISTÊMICOS DA SEPSE
A lesão celular generalizada pode ocorrer quando a resposta imune se torna generalizada;
a lesão celular é o precursor da disfunção orgânica. O mecanismo preciso da lesão celular
não é compreendido, mas sua ocorrência é indiscutível, pois estudos de autópsia
mostraram lesão generalizada de células endoteliais e parenquimatosas. Os mecanismos
propostos para explicar a lesão celular incluem: isquemia tecidual (oxigênio insuficiente em
relação à necessidade de oxigênio), lesão citopática (lesão celular direta por mediadores
pró-inflamatórios e/ou outros produtos da inflamação) e taxa alterada de apoptose (morte
celular programada).
Isquemia tecidual – Desordem significativa na autorregulação metabólica, o processo

que combina a disponibilidade de oxigênio com as mudanças nas necessidades de oxigênio
do tecido, é típico da sepse.
Além disso, lesões microcirculatórias e endoteliais freqüentemente se desenvolvem

durante a sepse. Essas lesões reduzem a área transversal disponível para troca de oxigênio
tecidual, interrompendo a oxigenação tecidual e causando isquemia tecidual e lesão celular:
● Lesões microcirculatórias – As lesões microcirculatórias podem ser decorrentes de

desequilíbrios nos sistemas de coagulação e fibrinolítico, ambos ativados durante a
sepse.
● Lesões endoteliais – As lesões endoteliais podem ser consequência de interações

entre células endoteliais e leucócitos polimorfonucleares (PMNs) ativados. O aumento
da adesão neutrófilo-célula endotelial mediada por receptor induz a secreção de
espécies reativas de oxigênio, enzimas líticas e substâncias vasoativas (óxido nítrico,
endotelina, fator de crescimento derivado de plaquetas e fator ativador de plaquetas)
no meio extracelular, o que pode lesar as células endoteliais. O lipopolissacarídeo
(LPS) também pode induzir a ruptura do citoesqueleto e a integridade da barreira
endotelial microvascular, em parte, por meio da sintase do óxido nítrico (NOS),

membro da família A do gene homólogo de Ras (RhoA) e intensificador da cadeia leve

do fator nuclear kappa de células B ativadas (NF-kB) ativação [ 32 ].
Outro fator que contribui para a isquemia tecidual na sepse é que os eritrócitos perdem
sua capacidade normal de se deformar na microcirculação sistêmica [ 33-35 ]. Os eritrócitos
rígidos têm dificuldade em navegar na microcirculação durante a sepse, causando
heterogeneidade excessiva no fluxo sanguíneo microcirculatório e fluxo de oxigênio
tecidual deprimido.
Lesão citopática - Mediadores pró-inflamatórios e/ou outros produtos da inflamação

podem causar disfunção mitocondrial induzida por sepse (por exemplo, transporte de
elétrons mitocondrial prejudicado) por meio de uma variedade de mecanismos, incluindo
inibição direta de complexos enzimáticos respiratórios, dano por estresse oxidativo e
degradação do DNA mitocondrial [ 36 ]. Essa lesão mitocondrial leva à citotoxicidade.
Existem várias linhas de evidência que apóiam essa crença:
● Experimentos de cultura celular mostraram que a endotoxina, o fator de necrose

tumoral alfa (TNFa) e o óxido nítrico causam destruição e/ou disfunção da membrana
interna e proteínas mitocondriais da matriz, seguidas de degeneração da
ultraestrutura mitocondrial. Essas mudanças são seguidas por mudanças
mensuráveis em outras organelas celulares por várias horas [ 37 ]. O resultado final é
o comprometimento funcional do transporte de elétrons mitocondrial, metabolismo
energético desordenado e citotoxicidade.
● Estudos usando vários modelos animais encontraram tensão de oxigênio normal ou

supranormal em órgãos durante a sepse, sugerindo utilização prejudicada de
oxigênio no nível mitocondrial. Como exemplos, um estudo em porcos endotoxêmicos
ressuscitados encontrou uma tensão de oxigênio ileomucosa supranormal [ 38 ],
enquanto um estudo em ratos endotoxêmicos encontrou uma tensão elevada de
oxigênio no epitélio da bexiga [ 39 ].
A relevância clínica da disfunção mitocondrial no choque séptico foi sugerida por um

estudo de 28 pacientes sépticos gravemente enfermos submetidos à biópsia do músculo
esquelético dentro de 24 horas após a admissão na unidade de terapia intensiva (UTI) [ 40 ] .
As concentrações de adenosina trifosfato (ATP) no músculo esquelético, um marcador da
fosforilação oxidativa mitocondrial, foram significativamente menores nos 12 pacientes
que morreram de sepse do que nos 16 sobreviventes. Além disso, houve uma associação
entre superprodução de óxido nítrico, depleção de antioxidantes e gravidade do resultado
clínico. Assim, a lesão celular e a morte na sepse podem ser explicadas pela anóxia
citopática (ou histotóxica), que é a incapacidade de utilizar o oxigênio mesmo quando
presente.

As mitocôndrias podem ser reparadas ou regeneradas por um processo chamado

biogênese. A biogênese mitocondrial pode provar ser um importante alvo terapêutico,
potencialmente acelerando a disfunção orgânica e a recuperação da sepse [ 41 ].
Vias de morte celular — Várias vias de morte celular podem ser ativadas durante a sepse,
incluindo necrose, apoptose, necroptose, piroptose e morte celular induzida por autofagia.
Muitas dessas vias de morte celular são alteradas durante a sepse, seja como resultado
direto da fisiopatologia da sepse e inflamação associada ou via interação direta com
patógenos.
Apoptose — A apoptose (também chamada de morte celular programada) descreve um

conjunto de alterações celulares fisiológicas e morfológicas reguladas que levam à morte
celular. Este é o principal mecanismo pelo qual as células senescentes ou disfuncionais são
normalmente eliminadas e o processo dominante pelo qual a inflamação é encerrada uma
vez que a infecção tenha diminuído.
Durante a sepse, as citocinas pró-inflamatórias podem retardar a apoptose em macrófagos

e neutrófilos ativados, prolongando ou aumentando a resposta inflamatória e contribuindo
para o desenvolvimento de falência de múltiplos órgãos. A sepse também induz extensa
apoptose de linfócitos e células dendríticas, o que altera a eficácia da resposta imune e
resulta em diminuição da depuração de microorganismos invasores. A apoptose de
linfócitos foi observada em autópsias em sepse animal e humana. A extensão da apoptose
dos linfócitos correlaciona-se com a gravidade da síndrome séptica e o nível de
imunossupressão. A apoptose também foi observada em células parenquimatosas,
endoteliais e células epiteliais. Vários experimentos com animais mostram que a inibição da
apoptose protege contra a disfunção orgânica e a letalidade [ 42,43 ].
Piroptose — Receptores de reconhecimento de padrões (PRRs) podem se agrupar em

complexos moleculares denominados inflamassomas. Os inflamassomas são complexos de
proteínas macromoleculares que regulam finamente a ativação da caspase-1 e a produção
e secreção de citocinas pró-inflamatórias, como interleucina (IL)-1beta e IL-18. A ativação da
proteína receptora semelhante a NOD (NLRP) 3 pode desencadear morte celular
programada altamente inflamatória por ruptura rápida mediada por caspase da
membrana plasmática, denominada piroptose. Alguns estudos destacaram o importante
papel do inflamassoma NLRP3 na sepse [ 44 ].
Autofagia — Autofagia refere-se ao processo natural pelo qual uma substância

citoplasmática ou patógeno é engolfado pelo autofagossomo, que é então fundido com um
lisossomo para ser degradado. A autofagia é um mecanismo de defesa crítico usado pelo
hospedeiro para resistir a patógenos externos e sinais de “alarmin”. A autofagia
desempenha um papel crítico na indução e regulação da resposta inflamatória natural das
células imunes. Na sepse, a indução da autofagia pode proteger o hospedeiro contra a
falência de órgãos por meio da prevenção da morte celular apoptótica das células imunes,
mantendo o equilíbrio homeostático de citocinas entre a produção de citocinas pró e anti-
inflamatórias e preservando as funções mitocondriais. Por outro lado, uma diminuição da
autofagia durante a sepse agrava a lesão de tecidos e órgãos [ 45 ].
Disfunção mitocondrial na falência de múltiplos órgãos induzida por sepse — Em

pacientes morrendo de sepse, a microscopia de luz e eletrônica, bem como a coloração
imuno-histoquímica para marcadores de lesão celular e estresse, revelaram que a morte
celular era rara na disfunção cardíaca e renal induzida por sepse. Além disso, o grau de
lesão ou morte celular não foi responsável pela gravidade da disfunção orgânica induzida
pela sepse [ 46]. A presença de sutis alterações morfológicas mitocondriais poderia indicar
que a crise energética mitocondrial pode estar envolvida na disfunção orgânica, na
ausência de morte celular. Durante a sepse, muitas funções mitocondriais são alteradas,
incluindo a utilização de substrato metabólico e perturbações da maquinaria OXPHOS
mitocondrial, aumento da produção de ERO, alteração da biogênese e dinâmica
mitocondrial, bem como redução da autofagia das mitocôndrias danificadas [ 47 ] .
Imunossupressão — Observações clínicas e estudos em animais sugerem que o excesso

de inflamação da sepse pode ser seguido por imunossupressão [ 48-50 ]. Entre as
evidências que sustentam essa hipótese, um estudo observacional removeu os baços e
pulmões de 40 pacientes que morreram com sepse grave ativa e os comparou com os
baços de 29 pacientes de controle e os pulmões de 30 pacientes de controle [ 51]. A duração
média da sepse foi de quatro dias. A secreção de citocinas pró-inflamatórias (ou seja, fator
de necrose tumoral, interferon gama, interleucina-6 e interleucina-10) dos esplenócitos de
pacientes com sepse grave foi geralmente inferior a 10% da dos controles, após
estimulação com anti-CD3/ anti-CD28 ou lipopolissacarídeo. Além disso, as células dos
pulmões e baços de pacientes com sepse grave exibiram expressão aumentada de
receptores e ligantes inibitórios, bem como expansão de populações de células
supressoras, em comparação com células de pacientes controle. A incapacidade de
secretar citocinas pró-inflamatórias combinada com expressão aumentada de receptores e
ligantes inibitórios sugere imunossupressão clinicamente relevante.
Ativação do sistema de coagulação e do endotélio vascular — A sepse está associada à

coagulação intravascular disseminada (CID) e à ativação das células endoteliais, que
desempenham um papel crítico no desenvolvimento da disfunção orgânica.
A CID pode ser definida como uma síndrome adquirida caracterizada pela ativação
intravascular da coagulação com perda de localização decorrente da sepse. Tipicamente, a
CID associada à sepse é caracterizada como a ativação sistêmica da coagulação com
fibrinólise suprimida em combinação com inflamação sistêmica levando à disfunção
orgânica [ 52 ].

Junto com a estimulação pró-inflamatória provocada pela sepse, as células endoteliais

perdem sua função anticoagulante, enquanto a expressão de trombomodulina na
superfície celular é diminuída e a expressão do fator tecidual é aumentada. A disfunção
endotelial induzida pela sepse inclui a descamação do glicocálice, que resulta no aumento
da adesão de leucócitos às células endoteliais, exacerbando assim o dano tecidual e a
cascata de coagulação. Além disso, monócitos aderentes e micropartículas leucocitárias
(armadilhas extracelulares de neutrófilos [NETs]) contribuem para a ativação da cascata de
coagulação. No geral, o endotélio contribui significativamente para o agravamento da
inflamação por meio da liberação de substâncias pró-inflamatórias, recrutamento de
células inflamatórias, atividade pró-coagulante e hiperpermeabilidade.
Na sepse, as plaquetas estão implicadas na disfunção da coagulação induzida pela sepse

por meio da liberação de mediadores pró-inflamatórios, como o fator ativador de
plaquetas, e aumento da formação de fibrina por meio da expressão de moléculas pró-
coagulantes, incluindo a P-selectina. Os mecanismos que levam à trombocitopenia
persistente na sepse não são totalmente compreendidos. Evidências crescentes sugerem
que a trombocitopenia pode ser atribuída à produção reduzida de plaquetas, aumento da
renovação ou agregação espontânea de plaquetas e aumento do consumo de plaquetas
por meio da formação de microtrombos.
A liberação de TNEs está ainda ligada ao agravamento da CID na sepse. A persistência de

NETs na sepse é atribuída a alterações na atividade plasmática da DNase 1. O DNA é uma
superfície carregada negativamente para a ativação autocatalítica do fator XII e a via
intrínseca da coagulação, levando ao aumento da geração de trombina e microtrombose.
As histonas liberadas com o DNA são potentes ativadores plaquetários, causando
degranulação e liberação de polifosfato, ativando a via de contato da coagulação [ 53 ].
EFEITOS ESPECÍFICOS DE ÓRGÃOS DA SEPSE
A lesão celular descrita acima, acompanhada pela liberação de mediadores pró-

inflamatórios e antiinflamatórios, muitas vezes evolui para disfunção orgânica. Nenhum
sistema orgânico está protegido das consequências da sepse; os listados incluídos nesta
seção são os sistemas de órgãos mais frequentemente envolvidos. A disfunção de
múltiplos órgãos é comum.
Circulação — A hipotensão devido à vasodilatação difusa é a expressão mais grave da

disfunção circulatória na sepse. É provavelmente uma consequência não intencional da
liberação de mediadores vasoativos, cujo objetivo é melhorar a autorregulação metabólica
(o processo que combina a disponibilidade de oxigênio com as mudanças nas necessidades
de oxigênio dos tecidos) por meio da indução de vasodilatação adequada. Os mediadores
https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sepsis/print?search=sepse definição&source=search_result&selectedTitle=4~150&usage_type=d… 10/27

incluem os vasodilatadores prostaciclina e óxido nítrico (NO), que são produzidos pelas
células endoteliais.
Acredita-se que o NO desempenhe um papel central na vasodilatação que acompanha o

choque séptico, uma vez que a NO sintase pode ser induzida pela incubação do endotélio
vascular e músculo liso com endotoxina [ 54,55 ]. Quando o NO atinge a circulação
sistêmica, ele deprime a autorregulação metabólica em todos os níveis central, regional e
microrregional da circulação. Além disso, o NO pode desencadear uma lesão no sistema
nervoso central localizada em áreas que regulam o controle autonômico [ 56 ].
Outro fator que pode contribuir para a persistência da vasodilatação durante a sepse é o
comprometimento da secreção compensatória do hormônio antidiurético (vasopressina).
Essa hipótese é corroborada por um estudo que constatou que os níveis plasmáticos de
vasopressina eram mais baixos em pacientes com choque séptico do que em pacientes
com choque cardiogênico (3,1 versus 22,7 pg/mL), embora os grupos tivessem pressões
arteriais sistêmicas semelhantes [ 57 ] . Também é apoiado por numerosos pequenos
estudos que demonstraram que a vasopressina melhora a hemodinâmica e permite que
outros pressores sejam retirados [ 58-61 ]. (Consulte "Uso de vasopressores e inotrópicos",
seção 'Vasopressina e análogos' .)
A vasodilatação não é a única causa de hipotensão durante a sepse. A hipotensão também

pode ser devida à redistribuição do fluido intravascular. Isso é consequência tanto do
aumento da permeabilidade endotelial quanto da redução do tônus vascular arterial,
levando ao aumento da pressão capilar.
Além desses efeitos difusos da sepse na circulação, há também efeitos localizados:
● Na circulação central (isto é, coração e grandes vasos), a diminuição do desempenho

ventricular sistólico e diastólico devido à liberação de substâncias depressoras do
miocárdio é uma manifestação precoce de sepse [ 62,63 ] . Apesar disso, a função
ventricular ainda pode usar o mecanismo de Frank Starling para aumentar o débito
cardíaco, necessário para manter a pressão arterial na presença de vasodilatação
sistêmica. Pacientes com doença cardíaca preexistente (por exemplo, pacientes
adultos mais velhos) muitas vezes não conseguem aumentar seu débito cardíaco
adequadamente.
● Na circulação regional (isto é, pequenos vasos que conduzem aos órgãos e dentro
deles), a hiporesponsividade vascular (isto é, incapacidade de vasoconstrição
adequada) leva a uma incapacidade de distribuir adequadamente o fluxo sanguíneo
sistêmico entre os sistemas de órgãos. Por exemplo, a sepse interfere na
redistribuição do fluxo sanguíneo dos órgãos esplâncnicos para os órgãos centrais
(coração e cérebro) quando a oferta de oxigênio é reduzida [ 64 ].

● A microcirculação (ou seja, capilares) pode ser o alvo mais importante na sepse. A
sepse está associada a uma diminuição no número de capilares funcionais, o que
causa uma incapacidade de extrair oxigênio ao máximo ( algoritmo 1 ) [ 65,66 ].
Técnicas incluindo espectrofotometria de reflectância e imagens espectrais de
polarização ortogonal permitiram a visualização in vivo da microvasculatura
sublingual e gástrica [ 67,68 ]. Em comparação com controles normais ou pacientes
gravemente enfermos sem sepse, os pacientes com sepse grave apresentam
diminuição da densidade capilar [ 68]. Isso pode ser devido à compressão extrínseca
dos capilares por edema tecidual, inchaço endotelial e/ou obstrução do lúmen capilar
por leucócitos ou glóbulos vermelhos (que perdem suas propriedades normais de
deformabilidade na sepse).
● Ao nível do endotélio, a sépsis induz alterações fenotípicas nas células endoteliais. Isso
ocorre por meio de interações diretas e indiretas entre as células endoteliais e os
componentes da parede bacteriana. Essas alterações fenotípicas podem causar
disfunção endotelial, que está associada a anormalidades da coagulação, redução de
leucócitos, diminuição da deformabilidade das hemácias, regulação positiva de
moléculas de adesão, adesão de plaquetas e leucócitos e degradação da estrutura do
glicocálix [ 69 ] . A ativação endotelial difusa leva a edema tecidual generalizado, rico
em proteínas.
Pulmão — A lesão endotelial na vasculatura pulmonar durante a sepse perturba o fluxo

sanguíneo capilar e aumenta a permeabilidade microvascular, resultando em edema
pulmonar intersticial e alveolar [ 70,71 ]. O aprisionamento de neutrófilos na
microcirculação do pulmão inicia e/ou amplifica a lesão na membrana alveolocapilar. O
resultado é o edema pulmonar, que cria incompatibilidade ventilação-perfusão e leva à
hipoxemia. Essa lesão pulmonar é proeminente durante a sepse, provavelmente refletindo
a grande área de superfície microvascular do pulmão. A síndrome do desconforto
respiratório agudo é uma manifestação desses efeitos. (Consulte "Síndrome do
desconforto respiratório agudo: epidemiologia, fisiopatologia, patologia e etiologia em
adultos" .)
Trato gastrointestinal – As anormalidades circulatórias típicas da sepse podem deprimir

a função de barreira normal do intestino, permitindo a translocação de bactérias e
endotoxinas para a circulação sistêmica (possivelmente via vasos linfáticos, em vez da veia
porta) e estendendo a resposta séptica [ 70-73 ] . Isso é apoiado por modelos animais de
sepse, bem como por um estudo de coorte prospectivo que descobriu que o aumento da
permeabilidade intestinal (determinado a partir da excreção urinária de lactulose e manose
administradas por via oral) foi preditivo do desenvolvimento da síndrome de disfunção de
múltiplos órgãos [ 74 ].

Evidências crescentes sugerem que o microbioma intestinal tem um papel crítico na

mediação da patologia associada à sepse. É importante ressaltar que as mudanças na
composição e diversidade do microbioma intestinal demonstraram afetar negativamente a
morbidade e a mortalidade em pacientes com sepse [ 75 ].
Fígado — O sistema reticuloendotelial do fígado normalmente atua como a primeira linha

de defesa na eliminação de bactérias e produtos derivados de bactérias que entraram no
sistema portal a partir do intestino. A disfunção hepática pode impedir a eliminação de
endotoxinas de origem entérica e produtos derivados de bactérias, o que impede a
resposta local apropriada de citocinas e permite o transbordamento direto desses
produtos potencialmente prejudiciais para a circulação sistêmica [ 70,71 ] .
Rim — A sepse costuma ser acompanhada de insuficiência renal aguda. Os mecanismos

pelos quais a sepse e a endotoxemia levam à insuficiência renal aguda não são totalmente
compreendidos. A necrose tubular aguda devido a hipoperfusão e/ou hipoxemia é um
mecanismo [ 70,71 ]. Entretanto, hipotensão sistêmica, vasoconstrição renal direta,
liberação de citocinas (p. também pode contribuir para lesão renal. (Consulte "Patogênese
e etiologia da necrose tubular aguda isquêmica" .)
Evidências crescentes sugerem que a insuficiência renal aguda séptica é sustentada apenas
em parte pela hipoperfusão renal [ 46,76-78 ]. Foi demonstrado que a sepse está associada
ao fluxo sanguíneo renal normal ou mesmo elevado, o que está associado à redistribuição
do fluxo sanguíneo da região cortical para a medular. Essas alterações macrovasculares
estão associadas à disfunção microcirculatória, resposta inflamatória induzida por padrões
moleculares associados a patógenos (PAMPs) e padrões moleculares associados ao perigo
(DAMPs) e resposta de adaptação bioenergética, incluindo maquinaria de parada do ciclo
celular tubular. Portanto, o mecanismo de lesão renal durante a sepse pode ser visto como
uma adaptação bioenergética das células epiteliais tubulares induzida pela inflamação
desregulada em resposta à disfunção microvascular peritubular.
O papel da terapia renal substitutiva (TRS) em pacientes sépticos foi avaliado tanto para
suporte renal quanto para imunomodulação [ 79-82 ]. Estudos clínicos retrospectivos
sugeriram que o início precoce da TRS e o uso de métodos contínuos estão associados a
uma melhor tolerância e desfecho hemodinâmico [ 83 ]. O tempo e a dose de TRS são
fontes de debate em andamento, mas os ensaios clínicos randomizados disponíveis falham
em demonstrar qualquer impacto benéfico [ 84,85 ].
É importante observar que a probabilidade de morte aumenta em pacientes com sepse que
desenvolvem insuficiência renal. Não é bem compreendido por que isso ocorre. Um fator
pode ser a liberação de mediadores pró-inflamatórios como resultado das interações
leucócitos-membrana de diálise quando a hemodiálise é necessária. O uso de membranas
biocompatíveis pode prevenir essas interações e melhorar a sobrevida e a recuperação da
função renal [ 86 ]. No entanto, esses achados não foram universais ou consistentes [ 87,88
]. (Consulte "Fatores relacionados à diálise que podem influenciar a recuperação da função
renal na lesão renal aguda (insuficiência renal aguda)", seção sobre 'Risco de infecção' .)
Sistema nervoso — As complicações do sistema nervoso central (SNC) ocorrem

frequentemente em pacientes sépticos, muitas vezes antes da falência de outros órgãos. As
complicações mais comuns do SNC são alterações sensoriais (encefalopatia). A patogênese
da encefalopatia é mal definida. Uma alta incidência de microabscessos cerebrais foi
observada em um estudo, mas a importância da infecção hematogênica como principal
mecanismo permanece incerta devido à heterogeneidade da patologia observada.
A disfunção do SNC tem sido atribuída a alterações no metabolismo e alterações na

sinalização celular devido a mediadores inflamatórios. A disfunção da barreira
hematoencefálica provavelmente contribui, permitindo aumento da infiltração de
leucócitos, exposição a mediadores tóxicos e transporte ativo de citocinas através da
barreira [ 89 ]. A disfunção mitocondrial e a insuficiência microvascular precedem as
alterações funcionais do SNC, conforme medido por meio de potenciais evocados
somatossensoriais [ 90 ].
Além dessas consequências neurológicas da sepse, há um crescente reconhecimento de

que o sistema nervoso parassimpático pode ser um mediador da inflamação sistêmica
durante a sepse. Isso é apoiado por inúmeras observações em vários modelos animais. A
estimulação do nervo vago aferente durante a sepse aumenta a secreção do hormônio
liberador de corticotropina (CRH), ACTH e cortisol; o último efeito pode ser suprimido por
vagotomia subdiafragmática [ 91,92 ]. O tônus parassimpático afeta a termorregulação,
pois a vagotomia experimental atenua a resposta hipertérmica à IL-1 [ 92,93]. A atividade
parassimpática eferente, mediada pela acetilcolina, tem efeito antiinflamatório no perfil de
citocinas, com diminuição da expressão in vitro das citocinas pró-inflamatórias TNF,
interleucina (IL)-1, IL-6 e IL-18 [ 94 ] . E a estimulação vagal externa previne o início do
choque após a vagotomia [ 94 ], enquanto um agonista do receptor de acetilcolina diminui a
resposta patológica à sepse [ 95 ].
As consequências neurológicas tardias da sepse, como a neuropatia periférica, são

discutidas separadamente. (Consulte "Fraqueza neuromuscular relacionada à doença
crítica" .)
RESUMO
● Normalmente, um patógeno bacteriano entra em um local estéril no qual as células

residentes podem detectar o invasor e iniciar a resposta do hospedeiro. A resposta do
hospedeiro é iniciada quando células imunes inatas, particularmente macrófagos,
reconhecem e se ligam a componentes microbianos. A ligação dos receptores da

superfície das células imunes aos componentes microbianos inicia uma série de
etapas que resultam na fagocitose de bactérias invasoras, morte bacteriana e
fagocitose de detritos do tecido lesionado. Esses processos estão associados à
produção e liberação de uma variedade de citocinas pró-inflamatórias pelos
macrófagos, levando ao recrutamento de células inflamatórias adicionais, como os
leucócitos. Essa resposta é altamente regulada por uma mistura de mediadores pró-
inflamatórios e antiinflamatórios. Quando um número limitado de bactérias invade, as
respostas locais do hospedeiro são geralmente suficientes para eliminar os
patógenos. O resultado final é normalmente a reparação e cicatrização dos tecidos.
(Ver'Resposta normal à infecção' acima.)
● A sepse ocorre quando a liberação de mediadores pró-inflamatórios em resposta a

uma infecção excede os limites do ambiente local, levando a uma resposta mais
generalizada. Não se sabe por que as respostas imunes que geralmente permanecem
localizadas às vezes se espalham para além do ambiente local, causando sepse. A
causa é provavelmente multifatorial e pode incluir os efeitos diretos de
microrganismos invasores ou seus produtos tóxicos, liberação de grandes
quantidades de mediadores pró-inflamatórios e ativação do complemento. Nesse
contexto, uma resposta anti-inflamatória pode reduzir os efeitos tóxicos da resposta
inflamatória excessiva, mas também pode comprometer a proteção efetiva do
hospedeiro contra a infecção. Alguns indivíduos podem ser geneticamente suscetíveis
a desenvolver sepse. (Consulte 'Transição para sepse' acima.)
● Apesar de uma compreensão clara dos mecanismos inflamatórios e de coagulação

desencadeados durante o estágio inicial da sepse grave, pouco se sabe sobre os
aspectos celulares subjacentes aos mecanismos que levam à disfunção orgânica e à
morte. A lesão celular generalizada pode ocorrer quando a resposta imune se espalha
além do local da infecção causando sepse. A lesão celular é o precursor da disfunção
orgânica. O mecanismo preciso da lesão celular não é compreendido, mas os
mecanismos propostos incluem isquemia tecidual (oxigênio insuficiente em relação à
necessidade de oxigênio), lesão citopática (lesão celular direta por mediadores pró-
inflamatórios e/ou outros produtos da inflamação) e taxa alterada de apoptose. morte
celular programada). O mecanismo de falência de órgãos na sepse pode estar
relacionado à diminuição da utilização de oxigênio associada à disfunção
mitocondrial, em vez ou em adição ao fornecimento deficiente de oxigênio aos
tecidos. (Ver'Efeitos sistêmicos da sepse' acima.)
● A lesão celular, acompanhada pela liberação de mediadores pró-inflamatórios e

antiinflamatórios, muitas vezes evolui para disfunção orgânica. Nenhum sistema
orgânico está protegido das consequências da sepse. Aqueles que estão mais
comumente envolvidos incluem a circulação, pulmão, trato gastrointestinal, rim e

sistema nervoso. (Consulte 'Efeitos específicos da sepse em órgãos' acima.)
O uso do UpToDate está sujeito aos Termos de Uso .
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improve survival in experimental sepsis. Nat Med 2004; 10:1216.
Topic 1597 Version 22.0

GRAPHICS
Efeitos biológicos de citocinas pró-inflamatórias, como TNF e IL-1
Febre
hipotensão
Resposta proteica de fase aguda
Indução de IL-6 e IL-8
ativação da coagulação
ativação fibrinolítica
Leucocitose
Desgranulação de neutrófilos e expressão aumentada de antígeno (TNF)
Aumento da permeabilidade endotelial (TNF)
Resposta do hormônio do estresse
Gliconeogênese aumentada (TNF)
Lipólise aumentada (TNF)
Graphic 72271 Version 1.0

Potential outcomes of mediator release in sepsis
The double-sided arrow indicates that both systems get activated

and there is potential interplay between pro- and anti-
inflammatory systems.
SIRS: systemic inflammatory response syndrome.
Graphic 59298 Version 3.0

Plasma levels of endotoxins and outcomes in patients with sepsis
PaO2:FiO2
SOFA score Hospital
EA level Shock ratio
on admission mortality
(EA units) (percent) (mmHg;
(mean ± SD) (percent)
mean ± SD)
Low (<0.4) 4.3 ± 3.6 11.6 253 ± 111 16
Intermediate 4.9 ± 3.9 20.5 215 ± 98 23

(0.4 to 0.59)
High (≥0.6) 5.7 ± 4.1 22.7 205 ± 102 23
EA: atividade de endotoxina; SOFA: pontuação de disfunção orgânica sequencial (ou

relacionada à sepse); DP: desvio padrão; PaO 2 : pressão arterial de oxigênio; FiO 2 : fração
inspirada de oxigênio.
Adaptado de: Marshall JC, Foster D, Vincent JL, et al. Implicações diagnósticas e prognósticas da endotoxemia em
doenças críticas: resultados do estudo MEDIC. J Infect Dis 2004; 190:527.
Gráfico 50095 Versão 4.0

Diminuição da extração de oxigênio na sepse
Gráfico 73725 Versão 3.0

Contributor Disclosures
Remi Neviere, MD No relevant financial relationship(s) with ineligible companies to disclose. Scott
Manaker, MD, PhD Other Financial Interest: Expert witness in workers' compensation and in medical
negligence matters [General pulmonary and critical care medicine]; National Board for Respiratory
Care [Director]. All of the relevant financial relationships listed have been mitigated. Daniel J Sexton,
MD Equity Ownership/Stock Options: Magnolia Medical Technologies [Medical diagnostics – Ended
August 2022]. Consultant/Advisory Boards: Magnolia Medical Technologies [Medical diagnostics –
Ended August 2022]. All of the relevant financial relationships listed have been mitigated. Geraldine
Finlay, MD Nenhuma relação financeira relevante com empresas inelegíveis para divulgar.
As divulgações dos colaboradores são analisadas quanto a conflitos de interesse pelo grupo editorial.
Quando encontrados, eles são tratados por meio de verificação por meio de um processo de revisão
em vários níveis e por meio de requisitos para referências a serem fornecidas para apoiar o conteúdo.
O conteúdo devidamente referenciado é exigido de todos os autores e deve estar em conformidade
com os padrões de evidência do UpToDate.
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14/08/2023 12:39 Pathophysiology of sepsis - UpToDate

Reimpressão oficial do UpToDate ®

Revisão da literatura atual até: julho de 2023.

A resposta normal do hospedeiro à infecção é um processo complexo que localiza e

A fisiopatologia da sepse e os mecanismos da disfunção de múltiplos órgãos e sistemas são

RESPOSTA NORMAL À INFECÇÃO

A resposta do hospedeiro a uma infecção é iniciada quando células imunes inatas,

● O patógeno causador replica e libera componentes microbianos, como endotoxinas,

receptores semelhantes a domínios de oligomerização de ligação a nucleotídeos

● Os PRRs também podem reconhecer sinais endógenos de perigo, os chamados

● O receptor desencadeante expresso na célula mielóide (TREM-1) e os receptores da

● Micropartículas de células circulantes e vasculares também participam dos efeitos

● Os neutrófilos são células fagocíticas que defendem contra patógenos. Os

A ligação de receptores de superfície de células imunes a componentes microbianos tem

https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sepsis/print?search=sepse definição&source=search_result&selectedTitle=4~150&usage_type=de… 2/27

● Leucócitos polimorfonucleares (PMNs) tornam-se ativados e expressam moléculas de

Este processo é altamente regulado por uma mistura de mediadores pró-inflamatórios e

● Mediadores pró-inflamatórios – Citocinas pró-inflamatórias importantes incluem TNFa

● Mediadores antiinflamatórios – As citocinas que inibem a produção de TNFa e IL-1 são

O equilíbrio de mediadores pró-inflamatórios e antiinflamatórios regula os processos

TRANSIÇÃO PARA SEPSE

A sepse ocorre quando a liberação de mediadores pró-inflamatórios em resposta a uma

A sepse pode ser conceituada como inflamação intravascular maligna [ 12 ].

● Maligno porque é descontrolado, desregulado e autossustentável

Efeitos de microorganismos — Componentes da parede celular bacteriana (endotoxina,

● A endotoxina é detectável no sangue de pacientes sépticos.

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Excesso de mediadores pró-inflamatórios — Grandes quantidades de citocinas pró-

Ativação do complemento — O sistema do complemento é uma cascata de proteínas que

● Em um modelo de sepse em roedores, um antagonista do receptor do fragmento 5a

● Em vários modelos animais de sepse (injeção de lipopolissacarídeo em camundongos

Suscetibilidade genética — O polimorfismo de nucleotídeo único (SNP) é a forma mais

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Vários SNPs estão associados ao aumento da suscetibilidade à infecção e resultados ruins.

EFEITOS SISTÊMICOS DA SEPSE

Isquemia tecidual – Desordem significativa na autorregulação metabólica, o processo

Além disso, lesões microcirculatórias e endoteliais freqüentemente se desenvolvem

● Lesões microcirculatórias – As lesões microcirculatórias podem ser decorrentes de

● Lesões endoteliais – As lesões endoteliais podem ser consequência de interações

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membro da família A do gene homólogo de Ras (RhoA) e intensificador da cadeia leve

Lesão citopática - Mediadores pró-inflamatórios e/ou outros produtos da inflamação

● Experimentos de cultura celular mostraram que a endotoxina, o fator de necrose

● Estudos usando vários modelos animais encontraram tensão de oxigênio normal ou

A relevância clínica da disfunção mitocondrial no choque séptico foi sugerida por um

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As mitocôndrias podem ser reparadas ou regeneradas por um processo chamado

Apoptose — A apoptose (também chamada de morte celular programada) descreve um

Durante a sepse, as citocinas pró-inflamatórias podem retardar a apoptose em macrófagos

Piroptose — Receptores de reconhecimento de padrões (PRRs) podem se agrupar em

Autofagia — Autofagia refere-se ao processo natural pelo qual uma substância

Disfunção mitocondrial na falência de múltiplos órgãos induzida por sepse — Em

Imunossupressão — Observações clínicas e estudos em animais sugerem que o excesso

Ativação do sistema de coagulação e do endotélio vascular — A sepse está associada à

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Junto com a estimulação pró-inflamatória provocada pela sepse, as células endoteliais

Na sepse, as plaquetas estão implicadas na disfunção da coagulação induzida pela sepse

A liberação de TNEs está ainda ligada ao agravamento da CID na sepse. A persistência de

EFEITOS ESPECÍFICOS DE ÓRGÃOS DA SEPSE

A lesão celular descrita acima, acompanhada pela liberação de mediadores pró-

Circulação — A hipotensão devido à vasodilatação difusa é a expressão mais grave da

https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-of-sepsis/print?search=sepse definição&source=search_result&selectedTitle=4~150&usage_type=d… 10/27

Acredita-se que o NO desempenhe um papel central na vasodilatação que acompanha o

A vasodilatação não é a única causa de hipotensão durante a sepse. A hipotensão também