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Comunicado de imprensa

03/10/2016

A Assembléia Nobel no Karolinska Institutet decidiu hoje conceder o Prêmio Nobel de Fisiologia
ou Medicina 2016 a

Yoshinori Ohsumi

por suas descobertas de mecanismos de autofagia

Resumo
O Prêmio Nobel deste ano descobriu e elucidou os mecanismos subjacentesautofagia, um processo
fundamental para degradar e reciclar componentes celulares.

A palavraautofagiatem origem nas palavras gregasauto-, que significa "auto", efagoína, que significa "comer".Assim, a
autofagia denota "autocomer". Esse conceito surgiu durante a década de 1960, quando os pesquisadores observaram
pela primeira vez que a célula poderia destruir seu próprio conteúdo envolvendo-o em membranas, formando vesículas
semelhantes a sacos que eram transportadas para um compartimento de reciclagem, chamado delisossoma,para
degradação. As dificuldades em estudar o fenômeno fizeram com que pouco se soubesse até que, em uma série de
experimentos brilhantes no início dos anos 1990, Yoshinori Ohsumi usou o fermento de padeiro para identificar genes
essenciais para a autofagia. Ele então elucidou os mecanismos subjacentes à autofagia em leveduras e mostrou que
máquinas sofisticadas semelhantes são usadas em nossas células.

As descobertas de Ohsumi levaram a um novo paradigma em nossa compreensão de como a célula recicla seu
conteúdo. Suas descobertas abriram caminho para a compreensão da importância fundamental da autofagia em
muitos processos fisiológicos, como na adaptação à fome ou na resposta à infecção. Mutações nos genes da
autofagia podem causar doenças, e o processo autofágico está envolvido em várias condições, incluindo câncer e
doenças neurológicas.

Degradação – uma função central em todas as células vivas

Em meados da década de 1950, os cientistas observaram um novo compartimento celular especializado,

chamado deorganela,contendo enzimas que digerem proteínas, carboidratos e lipídios. Este compartimento
especializado é referido como um "lisossoma" e funciona como uma estação de trabalho para a degradação dos
constituintes celulares. O cientista belga Christian de Duve recebeu o Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina em
1974 pela descoberta do lisossomo. Novas observações durante a década de 1960 mostraram que grandes
quantidades de conteúdo celular e mesmo organelas inteiras, às vezes podem ser encontradas dentro dos
lisossomos. A célula, portanto, parecia ter uma estratégia para entregar grande carga ao lisossomo. Análises
bioquímicas e microscópicas adicionais revelaram um novo tipo de vesícula que transporta carga celular para o
lisossomo para degradação (Figura 1) Christian de Duve, o cientista por trás da descoberta do lisossomo, cunhou
o termo autofagia, "autocomer", para descrever este processo. As novas vesículas foram nomeadas
autofagossomos.
figura 1: Nossas células têm diferentes compartimentos especializados. Os lisossomos constituem um desses compartimentos e
contêm enzimas para a digestão do conteúdo celular. Um novo tipo de vesícula chamada autofagossomo foi observado dentro da
célula. À medida que o autofagossomo se forma, ele envolve o conteúdo celular, como proteínas e organelas danificadas. Por fim,
funde-se com o lisossomo, onde o conteúdo é degradado em constituintes menores. Este processo fornece à célula nutrientes e
blocos de construção para a renovação.

Durante as décadas de 1970 e 1980, os pesquisadores se concentraram em elucidar outro sistema usado para degradar
proteínas, ou seja, o "proteassoma". Dentro deste campo de pesquisa, Aaron Ciechanover, Avram Hershko e Irwin Rose
receberam o Prêmio Nobel de Química de 2004 pela "descoberta da degradação de proteínas mediada por ubiquitina". O
proteassoma degrada eficientemente as proteínas uma a uma, mas esse mecanismo não explica como a célula se livrou
de complexos proteicos maiores e organelas desgastadas. O processo de autofagia poderia ser a resposta e, em caso
afirmativo, quais seriam os mecanismos?

Um experimento inovador
Yoshinori Ohsumi atuou em várias áreas de pesquisa, mas ao iniciar seu próprio laboratório em 1988, concentrou
seus esforços na degradação de proteínas novacúolo, uma organela que corresponde ao lisossomo nas células
humanas. Células de levedura são relativamente fáceis de estudar e, consequentemente, são freqüentemente
usadas como modelo para células humanas. Eles são particularmente úteis para a identificação de genes
importantes em vias celulares complexas. Mas Ohsumi enfrentou um grande desafio; as células de levedura são
pequenas e suas estruturas internas não são facilmente distinguidas ao microscópio e, portanto, ele não tinha
certeza se a autofagia existia neste organismo. Ohsumi raciocinou que, se ele pudesse interromper o processo de
degradação no vacúolo enquanto o processo de autofagia estivesse ativo, os autofagossomos deveriam se
acumular dentro do vacúolo e se tornar visíveis ao microscópio. Ele, portanto, cultivou leveduras mutantes sem
enzimas de degradação vacuolar e simultaneamente estimulou a autofagia por privar as células. Os resultados
foram impressionantes! Em horas, os vacúolos estavam cheios de pequenas vesículas que não haviam sido
degradadas (Figura 2). As vesículas eram autofagossomos e o experimento de Ohsumi provou que a autofagia
existe em células de levedura. Mas ainda mais importante, ele agora tinha um método para identificar e
caracterizar os principais genes envolvidos nesse processo. Este foi um grande avanço e Ohsumi publicou os
resultados em 1992.

Figura 2: No fermento (painel esquerdo) um grande compartimento chamadovacúolocorresponde ao lisossomo em células de

mamíferos. Ohsumi gerou levedura sem enzimas de degradação vacuolar. Quando essas células de levedura estavam famintas,
os autofagossomos acumularam-se rapidamente no vacúolo (painel do meio). Seu experimento demonstrou que a autofagia
existe na levedura. Como próximo passo, Ohsumi estudou milhares de leveduras mutantes (painel à direita) e identificou 15
genes essenciais para a autofagia.

Genes de autofagia são descobertos

Ohsumi agora aproveitou suas cepas de levedura modificadas nas quais os autofagossomos se acumularam durante a
fome. Esse acúmulo não deveria ocorrer se genes importantes para a autofagia estivessem inativados. Ohsumi expôs as
células de levedura a uma substância química que introduziu aleatoriamente mutações em muitos genes e, em seguida,
induziu a autofagia. Sua estratégia funcionou! Um ano depois de sua descoberta da autofagia na levedura, Ohsumi
identificou os primeiros genes essenciais para a autofagia. Em sua série subsequente de estudos elegantes, as proteínas
codificadas por esses genes foram funcionalmente caracterizadas. Os resultados mostraram que a autofagia é
controlada por uma cascata de proteínas e complexos proteicos, cada um regulando um estágio distinto de iniciação e
formação do autofagossomo (Figura 3).

Figura 3: Ohsumi estudou a função das proteínas codificadas pelos principais genes da autofagia. Ele delineou como os sinais de
estresse iniciam a autofagia e o mecanismo pelo qual as proteínas e os complexos proteicos promovem estágios distintos da
formação do autofagossomo.

Autofagia – um mecanismo essencial em nossas células

Após a identificação da maquinaria da autofagia na levedura, uma questão-chave permaneceu. Existia um mecanismo
correspondente para controlar esse processo em outros organismos? Logo ficou claro que mecanismos virtualmente
idênticos operam em nossas próprias células. As ferramentas de pesquisa necessárias para investigar a importância da
autofagia em humanos estavam agora disponíveis.

Graças a Ohsumi e outros que seguiram seus passos, agora sabemos que a autofagia controla importantes
funções fisiológicas nas quais os componentes celulares precisam ser degradados e reciclados. A autofagia pode
fornecer rapidamente combustível para energia e blocos de construção para a renovação de componentes
celulares e, portanto, é essencial para a resposta celular à fome e outros tipos de estresse. Após a infecção, a
autofagia pode eliminar bactérias e vírus intracelulares invasores. A autofagia contribui para o desenvolvimento
do embrião e diferenciação celular. As células também usam a autofagia para eliminar proteínas e organelas
danificadas, um mecanismo de controle de qualidade crítico para neutralizar as consequências negativas do
envelhecimento.

A autofagia interrompida tem sido associada à doença de Parkinson, diabetes tipo 2 e outros distúrbios que aparecem
em idosos. Mutações nos genes da autofagia podem causar doenças genéticas. Distúrbios na maquinaria autofágica
também têm sido associados ao câncer. Intensa pesquisa está em andamento para desenvolver drogas que podem
direcionar a autofagia em várias doenças.

A autofagia é conhecida há mais de 50 anos, mas sua importância fundamental na fisiologia e na medicina só foi
reconhecida após a pesquisa de mudança de paradigma de Yoshinori Ohsumi na década de 1990. Por suas
descobertas, ele recebeu o Prêmio Nobel deste ano em fisiologia ou medicina.
Principais publicações

Takeshige, K., Baba, M., Tsuboi, S., Noda, T. e Ohsumi, Y. (1992). Autofagia em levedura demonstrada
com mutantes deficientes em proteinase e condições para sua indução. Journal of Cell Biology 119,
301-311

Tsukada, M. e Ohsumi, Y. (1993). Isolamento e caracterização de mutantes defeituosos da autofagia de

Saccharomyces cervisiae. FEBS Cartas 333, 169-174 See More

Mizushima, N., Noda, T., Yoshimori, T., Tanaka, Y., Ishii, T., George, MD, Klionsky, DJ, Ohsumi, M. e Ohsumi, Y.
(1998). Um sistema de conjugação de proteínas essencial para a autofagia. Natureza 395, 395-398

Ichimura, Y., Kirisako T., Takao, T., Satomi, Y., Shimonishi, Y., Ishihara, N., Mizushima, N., Tanida, I., Kominami, E.,
Ohsumi, M., Noda , T. e Ohsumi, Y. (2000). Um sistema semelhante à ubiquitina medeia a lipidação de proteínas.
Natureza, 408, 488-492

Yoshinori Ohsuminasceu em 1945 em Fukuoka, Japão. Ele recebeu um Ph.D. da Universidade de Tóquio
em 1974. Depois de passar três anos na Universidade Rockefeller, Nova York, EUA, ele voltou para a
Universidade de Tóquio, onde estabeleceu seu grupo de pesquisa em 1988. Ele é desde 2009 professor no
Instituto de Tecnologia de Tóquio.

A Assembléia Nobel, composta por 50 professores do Karolinska Institutet,

concede o Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina. Seu Comitê do Nobel avalia as
indicações. Desde 1901, o Prêmio Nobel é concedido a cientistas que fizeram as
descobertas mais importantes para o benefício da humanidade.

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