Sistema Imunológico

- Responsável pela defesa imunológica do corpo

- Células do sistema linfático protegem o corpo contra macromoléculas estranhas,
(vírus, bactérias e outros microorganismos invasores) e matam células
transformadas por vírus.
- Forma as PRIMEIRAS LINHAS de defesa do organismo contra patógenos invasores.
A primeira linha: a pele e mucosas -> outros mecanismos de defesa podem tornar-se
ativados

● O ​sistema imunológico inato é inespecífico​ e é composto por:

- Barreiras epiteliais;
- Sistema de macromoléculas presentes no sangue denominado ​ramo humoral
da imunidade natural​: sistema complemento, colectinas, pentraxinas e
ficolinas;
- Grupos de ​células que fagocitam invasores (células do sistema fagocítico
mononuclear, neutrófilos, células dendríticas) + ​células NK - grupo de células
que matam células tumorais, células infectadas por vírus, bactérias e outros
parasitas
- Citocinas

● O ​sistema imunológico adaptativo é específico

- Responsável pela eliminação de ameaças por invasores específicos
- Reage contra um componente antigênico específico de um agente
patogênico, e sua capacidade de reagir contra este componente em particular
aumenta com defrontações subseqüentes
IMUNIDADE NATURAL/INATA

Características do ​Reconhecimento na Imunidade Natural

- Componentes reconhecem estruturas que são características de patógenos

microbianos e não estão presentes nas células dos mamíferos
- Reconhece apenas um número limitado de produtos de microorganismos
- Substâncias dos microorganismos que estimulam a imunidade natural são chamadas
de ​padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs)
- Receptores que se ligam a essas estruturas preservadas são chamados de
receptores de reconhecimento de padrões
- Diferentes classes de microorganismos expressam diferentes PAMPs: ácidos
nucléicos que são únicos de microorganismos (RNA de dupla hélice encontrado nos
vírus em replicação ou seqüências CpG de DNA não-metiladas encontradas em
bactérias), características de proteínas - iniciação por N-formilmetionina (proteínas
bacterianas), complexos de lipídeos e carboidratos - lipopolissacarídeos (LPS)
(bactérias gram-negativas), ácidos teicóicos (bactérias gram-positivas),
oligossacarídeos ricos em manose em glicoproteínas

- Devido a especificidade para as estruturas microbianas, é ​capaz de distinguir o

próprio do não próprio - não se tem notícia de que a resposta imunológica natural
reaja contra estruturas próprias em tecidos saudáveis

- O sistema imunológico inato (natural) reconhece produtos microbianos que são

freqüentemente essenciais para a sobrevivência dos microorganismos

- As moléculas de reconhecimento: receptores de reconhecimento de padrão

associados a células expressos na superfície de vários tipos celulares + proteínas
solúveis no sangue e líquidos extracelulares:
- ​Receptores associados a células: transduzir sinais que ativam funções
antimicrobianas e pró-inflamatórias nas células nas quais eles são expressos +
facilitar a captação dos micróbios para dentro das células -> ​codificados na
linhagem germinativa ​(limitação)
- ​Receptores solúveis: remoção de micróbios do sangue e líquidos extracelulares,
ao aumentar a captação para dentro das células ou ativar mecanismos de destruição
celular.

- Pode reconhecer células estressadas ou lesadas: expressam moléculas não

encontradas em abundância nas células sadias (proteínas de choque térmico;
moléculas semelhantes ao complexo principal de histocompatibilidade (MHC) classe
I; fosfolipídeos de membrana alterados)
Receptores Celulares de Reconhecimento de Padrão

- Neutrófilos, macrófagos, células dendríticas e células endoteliais​: expressam

receptores reconhecedores de padrão
- Células epiteliais, linfócitos e outros tipos celulares também expressam receptores de
reconhecimento de padrão.
- Presentes na ​superfície celular​, em ​vesículas endossômicas​ e no ​citoplasma
- Ligados a vias de transdução de sinal intracelulares -> ativam várias respostas
celulares, incluindo a ​produção de moléculas que promovem inflamação e
defendem contra micróbios

Receptores Semelhantes a Toll (TLRs): ​onze TLRs diferentes foram identificados,

denominadas TLR 1 a 11
- Expressos em: ​macrófagos, células dendríticas, neutrófilos, células epiteliais
mucosas e células endoteliais
- Superfície celular e membranas intracelulares (TLRs 3, 7, 8, e 9 são encontrados
principalmente no retículo endoplasmático e membranas endossômicas onde
detectam ácidos nucléicos microbianos)
Lectinas tipo C: ​moléculas ligadoras de carboidratos cálcio-dependentes
- Expressas nas ​membranas plasmáticas de macrófagos, células dendríticas e outros
leucócitos
- Vários tipos de lectinas tipo C com diferentes especificidades
- Reconhecem estruturas de carboidratos encontradas nas paredes celulares de
microorganismos
- Receptor à manose​ -> fagocitose de micróbios
 - Dectina 1 -> liga-se a glicanos -1,3 e -1,6 presentes nas paredes de células fúngicas
gerando sinais de sinalização intracelulares

Receptores Varredores (Scavenger): ​mediam a captação de lipoproteínas oxidadas para

dentro das células
- Tipos expressos nos fagócitos: CD36, CD68 e SRB1
- Desempenham papéis patológicos na geração das células de espuma carregadas de
colesterol na aterosclerose
- Reconhecem e medeiam a captação de micróbios para dentro dos fagócitos como parte de
respostas imunes naturais

Receptores N-formil Met-Leu-Phe ​(+ FPR e FPRL1): reconhecem peptídeos curtos que
contêm resíduos N-formilmetionil
- FPR e FPRL1 são expressos por ​neutrófilos e macrófagos​, respectivamente
- Todas as proteínas bacterianas e algumas de mamíferos (apenas aquelas sintetizadas
dentro das mitocôndrias) são iniciadas por N-formilmetionina
- Permitem aos fagócitos detectar e responder às proteínas bacterianas
- Os ligantes são alguns dos primeiros identificados e mais potentes quimioatrativos para os
leucócitos

NLRs:​ sensores intracelulares de infecção bacteriana

- Se ligam a ligantes específicos dentro das células -> iniciam cascatas de sinalização
-> ativam respostas inflamatórias
- Se ligam a peptidoglicano (um componente de paredes bacterianas) -> ativação de
sinais intracelulares

Proteínas que contêm domínio de ativação e recrutamento de caspase (CARD):

receptores citoplasmáticos
- Se ligam a RNA viral -> cascatas de sinalização -> expressão de interferons tipo 1
antivirais

Componentes
- Barreiras epiteliais + células circulantes e teciduais + proteínas plasmáticas.
- Células efetoras​: neutrófilos, fagócitos mononucleares, células dendríticas, células
natural killer (NK), assim como as células T e as células B do tipo B-1.
- Atacam direta ou indiretamente microorganismos que romperam as barreiras
epiteliais e entraram nos tecidos ou na circulação
- Desempenham papel distinto na resposta aos microorganismos
- Macrófagos e células NK: secretam citocinas que ativam os fagócitos e
estimulam a reação celular da imunidade natural, chamada inflamação
- Inflamação: recrutamento de leucócitos e extravasamento de várias proteínas
plasmáticas em um local de infecção + ativação dos leucócitos e proteínas para eliminarem
o agente infeccioso -> pode provocar lesão de tecidos normais
- Microorganismos na circulação -> combatidos por várias ​proteínas plasmáticas​:
proteínas do sistema complemento + proteínas plasmáticas que reconhecem estruturas
microbianas (ex. lectina de ligação à manose)
Barreiras
Barreiras físicas: superfícies epiteliais intactas + mucosas dos tratos gastrointestinal e
respiratório - microorganismos (ambiente externo) x tecidos do hospedeiro
- Protegidas por epitélios contínuos
- Evitam a entrada de microorganismos
- Perda de integridade -> predispõe infecção
- Produzem peptídeos que possuem uma função de antibiótico natural: defensinas e
as catelicidinas
​Defensinas: pequenos peptídeos catiônicos -> ​produzidos pelas células epiteliais
das superfícies mucosas (intestino e células mucosas respiratórias), além de ​neutrófilos,
células NK e linfócitos T citotóxicos (citolíticos) -> toxicidade direta a micróbios (bactérias e
fungos) + ativação de células envolvidas na resposta inflamatória
​Catelicidinas: peptídeos expressos pelos ​neutrófilos além da pele e células
mucosas gastrointestinais e respiratórias -> toxicidade direta aos microorganismos +
ativação de várias respostas nos leucócitos e outros tipos de células que promovem a
erradicação dos micróbios

Células presentes:
- Epitélios das barreiras (epiderme da pele e nos epitélios das mucosas) -> contém
linfócitos T intra-epiteliais -> expressam a forma convencional de TCR (presente
na maioria das células T dos tecidos linfóides) + expressam a forma que reconhece
 antígenos peptídicos e não-peptídicos -> ação: secreção de citocinas + ativação de
fagócitos + morte de células infectadas
- Cavidades serosas (cavidade peritoneal) -> contêm ​subpopulação B-1 de células B
-> os receptores antigênicos são moléculas de imunoglobulina - diversidade limitada
-> produzem anticorpos IgM específicos para antígenos polissacarídicos e lipídicos,
(fosforilcolina e o LPS - bactérias) -> indivíduos normais apresentam anticorpos
circulantes contra tais bactérias (maioria está nos intestinos) sem qualquer evidência
de infecção -> anticorpos naturais - produto das células B-1 -> mecanismo de defesa
pré-formado contra microorganismos que foram bem-sucedidos na penetração pelas
barreiras epiteliais
- Estes subconjuntos de linfócitos T e B apresentam pouca diversidade ->
mesmos segmentos de DNA são recombinados em cada clone + existe pouca ou
nenhuma modificação das seqüências juncionais -> reconhecem estruturas
comumente expressas por muitas espécies microbianas diferentes ou comumente
encontradas

- Mastócitos: células globosas, grandes citoplasma carregado de grânulos basófilos

(mediadores químicos relacionados com a inflamação: histamina, fatores
quimiotáticos para eosinófilos e neutrófilos) + superfície contém receptores para IgE
-> secretam leucotrienos + citocinas + mediadores lipídicos -> estimula a inflamação
Dois grupos:
1. Tecido conjuntivo em geral: seus grânulos contém heparina;
2. Mucosas: seus grânulos contém condroitin sulfato

Células: Fagócitos
- Neutrófilos e macrófagos
- Identificar, ingerir e destruir microorganismos
- Recrutamento ativo das células para os locais de infecção -> reconhecimento dos
micróbios -> ingestão dos micróbios pelo processo de fagocitose -> destruição dos
micróbios ingeridos
- Produzem citocinas -> atuam nas respostas imunes inatas (naturais) e adquiridas +
reparação tecidual
- Imunidade adquirida opera intensificando as atividades antimicrobianas de um
tipo de célula da imunidade inata (macrófago):
- Células T estimuladas por antígeno podem ativar macrófagos para se tornarem
mais eficientes na destruição dos micróbios fagocitados
- Anticorpos revestem, ou opsonizam, os micróbios e promovem a fagocitose dos
micróbios através de receptores da superfície dos macrófagos para os anticorpos

Células: Neutrófilos​: leucócitos polimorfonucleares -> mais abundante -> medeiam as

fases mais iniciais das respostas inflamatórias
- Circula no sangue por apenas 6 horas -> migram para locais de infecção dentro de
poucas horas -> se for recrutado para um local de inflamação dentro desse período
sofre morte celular programada (apoptose) - fagocitado por macrófagos residentes
no fígado ou baço

Células: Fagócitos Mononucleares: ​células que têm uma linhagem comum -> função
principal é a fagocitose -> papéis centrais na imunidade natural e adquirida
 - Originam na medula óssea -> circulam no sangue -> ativados nos tecidos
- 1º tipo celular que entra no sangue periférico (alguns dias) -> incompletamente
diferenciado: ​monócito​ -> entra nos tecidos -> maturação ->​ macrófagos
- Macrófagos podem assumir diferentes formas morfológicas após ativação por
estímulos externos, como micróbios: citoplasma abundante (células epitelióides) ->
podem se fundir para formar células gigantes multinucleadas
- Macrófagos em diferentes tecidos -> nomes especiais -> células microgliais (SNC) +
células de Kupffer (sinusóides vasculares do fígado) + macrófagos alveolares (vias
aéreas pulmonares) + osteoclastos (ossos)
- Macrófagos persistem por muito mais tempo nos locais da inflamação do que
neutrófilos -> não são terminalmente diferenciados e podem sofrer divisão celular em
um local inflamado -> célula efetora dominante nos estágios mais tardios da resposta
imunológica natural (1 a 2 dias após a infecção)

Células: Células Dendríticas: ​conexão de respostas imunes naturais de adquiridas

- Longas projeções membranosas e capacidades fagocíticas
- Tecidos linfóides, epitélio mucoso e parênquima dos órgãos
- Derivadas de precursores da medula óssea -> linhagem com os fagócitos
mononucleares
- Receptores de reconhecimento de padrão + secretam citocinas

Células: Células natural killer (NK): ​LGL -> parte da população de células nulas dos
linfócitos (não expressam o TCR ou anticorpos de superfície)
- Matam células infectadas por vírus e células tumorais -> não depende da ativação
por antígenos
- Reconhecem a região Fc dos anticorpos -> matam preferencialmente as células
revestidas por anticorpos -> ​citotoxicidade celular anticorpo-dependente
- Podem matar células que não expressem MHC I em sua superfície + expressem
algumas cadeias de carboidratos específicas em sua superfície
- Liberam perforinas -> formam poros através da membrana plasmática das
células-alvo -> penetram granzimas (enzimas associadas a grânulos no interior das
células NK) -> apoptose nas células-alvo
- Receptores para IFN-alfa e IFN-beta (produzidos por células sob ataque viral) +
receptores para LPS (um componente da parede celular de bactérias) + IL-12
(produzida por linfócitos B, ou por macrófagos, e que ativa células NK)
- Liberam grandes quantidades de IFN-gama -> ativa macrófagos para matar bactérias
+ estimula linfócitos T citotóxicos
- Quando essas células são isoladas do sangue ou do baço, destroem várias
células-alvo sem a necessidade de ativação adicional

- Ativação da célula NK: balanço entre os sinais que são gerados de receptores de
ativação e de receptores de inibição -> células NK + outra célula = integração de
sinais gerados a partir de uma variedade de sinais inibidores e ativadores que podem
ser expressos simultaneamente pela célula NK e simultaneamente interagir com
ligantes na outra célula -> ​sinais ativadores têm que ser bloqueados por sinais
inibidores = evitar ativação e ataque das células NK contra as células normais
- Receptores nas células NK reconhecem moléculas MHC classe I ou
proteínas que são estruturalmente homólogas

- Receptores ativadores: reconhecem um grupo heterogêneo de ligantes -> expressos

em células que sofreram estresse + células infectadas com vírus ou outros micróbios
intracelulares + células que sofreram transformação maligna -> receptor NKG2D - se
liga a proteínas estruturalmente semelhantes ao MHC classe I expressas em células
infectadas por vírus e células tumorais -> receptor CD16 - reconhece células
revestidas por moléculas de anticorpo (citotoxicidade celular anticorpo dependente)
- Receptores inibidores: se ligam a moléculas MHC classe I - normalmente expressas
na maioria das células sadias, não-infectadas
- Infecção das células do hospedeiro -> expressão reduzida de moléculas MHC classe
I -> ligantes para os receptores das células NK inibidores são perdidos -> células NK
são liberadas de seu estado normal de inibição -> ligantes para receptores
ativadores são expressos -> células infectadas são destruídas
- Especificidade incomum dos receptores inibidores para o MHC classe I normal ->
permite ao sistema imunológico natural atacar células com infecção viral que
 poderiam ser invisíveis às células T (requer expressão do MHC para
reconhecimento)
- Expansão e as atividades -> estimuladas por citocinas -> ​IL-15 (macrófagos + outros
tipos celulares) - fator de crescimento -> ​IL-12 (macrófagos) - indutor da produção
de IFN-gama + atividade citolítica pelas células NK (IFN-gama - ativação de
macrófagos dependente de IFN-gama em ambas as imunidades)
- Funções efetoras: destruir células infectadas + ativar macrófagos para destruir
microorganismos fagocitados.

Receptores Solúveis de Reconhecimento de Padrão

- Plasma e líquidos extracelulares
- Reconhecem padrões moleculares associados a patógenos + moléculas efetoras do
sistema imunológico natural
- Opsoninas -> alvos em micróbios para fagocitose pelos neutrófilos ou macrófagos
- Proteínas de reconhecimento de padrão solúveis + moléculas efetoras associadas =
ramo humoral da imunidade natural
- Componentes: sistema complemento, colectinas, pentraxinas e ficolinas

Sistema Complemento
- Permitir a destruição de patógenos ou células alvo por fagócitos (macrófagos e
neutrófilos) -> mediante opsonização - produção de complexos de enzimas
proteolíticas
- Mecanismo rápido e eficiente na eliminação de patógenos -> prevenir lesão tecidual
ou a infecção crônica
- Tecidos do hospedeiro possuem proteínas reguladoras ligadas à superfície celular ->
inibir a ativação do complemento -> evitar o dano inesperado
- 20 proteínas plasmáticas -> sintetizadas principalmente no fígado ->
“complementam” ou aumentam uma resposta tecidual ao patógeno
- ​Ativação da cascata do complemento​:
(1) por anticorpos IgM, IgG1, ou IgG3 ligados ao patógeno ​(via clássica)
(2) pela ligação de uma lectina de ligação à manose (MBL) a uma fração de um
carboidrato bacteriano​ (via da lectina)
(3) pela ativação espontânea de C3, uma proenzima da sequência do complemento
(via alternativa)
- Reconhecimento dos microorganismos por qualquer vias -> recrutamento e reunião
seqüencial de proteínas adicionais do complemento em complexos de proteases

Sistema Complemento – Via Clássica

- Molécula crítica da cascata = C1 - três componentes:
(1) C1q, com afinidade de ligação pela região Fc de uma imunoglobulina
(2) C1r, uma proenzima
(3) C1s, um substrato para C1r, convertido em uma protease por ativação de C1r
- C1q se ligam às regiões Fc das imunoglobulinas (ligadas à superfície de um
patógeno) -> o C1r é ativado -> converte o C1s em uma serinoprotease -> ​ativação
de C1s​ -> início da ativação da cascata do complemento
- Clivagem da proteína C4 por C1s -> dois fragmentos são produzidos (fragmento
menor C4a é descartado) -> fragmento maior ​C4b​ liga-se à superfície do patógeno
 - Proteína C2 clivada pelo C1s em C2b (descartada) e ​C2a -> C2a liga-se à C4b ->
complexo ​C4b-2a (C3-convertase)​ na superfície de um patógeno
- Proteína C3 clivada pela C3-convertase em C3a (descartada) e ​C3b​-> C3b liga-se à
C3-convertase -> complexo C4b-2a-3b (C5-convertase) -> cliva a proteína C5 em
C5a (descartada) e ​C5b -> liga-se à C5-convertase -> ​C3a e ​C5a são fragmentos
pró-inflamatórios - recrutam leucócitos (principalmente neutrófilos) para o local da
infecção e os ativam
- Ligação do patógeno opsonado aos receptores do complemento na superfície do
fagócito ou ​formação de um complexo de ataque à membrana (MAC)
- C5b tem conformação capaz de ligar às proteínas seguintes em cascata -
C6 e C7 - componente C7 do complexo resultante ​C5b,6,7 se insere na bicamada
lipídica das membranas celulares -> receptor de alta afinidade para uma molécula C8
-> C8 trímero composto (três cadeias distintas) - uma liga ao complexo C5b,6,7 +
terceira cadeia se insere na bicamada lipídica da membrana -> complexo ​C5b,6,7,8
se associa a proteína ​C9 -> se polimeriza no local de associação -> forma poros ->
livre movimento de água e íons -> edema osmótico e ruptura das células em cuja
superfície o MAC está depositado

- Células de mamíferos expressam proteínas reguladoras -> bloqueiam a ativação do

complemento -> evitam a lesão às células do hospedeiro.

Via Lítica:​ geração de C5 convertase leva ao início desta via

- Componentes do MAC -> ativação de C5 -> c5, c6, c7, c8, c9
- Formação do complexo lítico -> inserção do complexo lítico na membrana celular

Via Alternativa
- Ativação: proteólise de C3 + ligação estável de seu produto de quebra ​C3i nas
superfícies microbianas
- Sem um papel para o anticorpo
- Normalmente, a C3 no plasma é continuamente clivada em uma taxa lenta para
gerar C3i em um processo que é denominado C3-tickover
- C3i ligado à superfície de uma célula microbiana ou hospedeira -> expõe um local
para ligação de uma proteína plasmática (​fator B​) -> fator B é clivado pelo ​fator D ->
fragmento menor (Ba) + fragmento maior (​Bb​) permanece ligado ao C3i -> complexo
C3iBb​ -> cliva mais moléculas de C3 -> sequência de amplificação
- Mesmo quando C3b é gerado pelas outras duas vias, ele pode formar um complexo
com Bb e este complexo é capaz de clivar mais C3
- Complexo C3bBb formado em células de mamíferos -> degradado - ação de
proteínas reguladoras presentes nessas células
- Deficiência de proteínas reguladoras em células microbianas -> ligação e ativação da
C3 convertase da via alternativa -> ​properdina (outra proteína da via alternativa)
pode se ligar e estabilizar o complexo C3bBb -> a ligação é favorecida em células
microbianas

- Clivagem espontânea de C3 -> complexo C3iBb tem meia vida muito curta
- Ativação de C3 -> loop de amplificação de formação de C3b -> estabilização de C3b
e ativação de C5 -> C5 convertase é estável e atua na via alternativa do
complemento
Receptores Solúveis de Reconhecimento de Padrão
Pentraxinas: ​proteínas pentaméricas
- Proteína C reativa (PCR)
- Amilóide P sérico (APS)
- PTX3
- Concentrações plasmáticas de PCR são muito baixas em indivíduos sadios ->
aumenta muito com estímulos inflamatórios
- Concentrações aumentadas de PCR -> síntese aumentada pelo fígado induzida
pelas citocinas IL-6 e IL-1 (fagócitos) - resposta imune natural
- Aumento da síntese hepática e níveis plasmáticos de outras proteínas, incluindo APS
e outras não relacionadas com as pentraxinas -> resposta a IL-1 e IL-6 ->reagentes
de fase aguda
- PCR e o APS ligam-se a diversas espécies diferentes de bactérias e fungos
- Ligantes moleculares reconhecidos pela PCR e APS: fosforilcolina (fosfolipídeos em
membranas bacterianas) e fosfatidiletanolamina (células apoptóticas)
- PCR atua como uma opsonina -> se liga ao C1q -> interage com o receptor C1q do
fagócito ou se liga diretamente aos receptores Fc IgG
- PCR pode contribuir com a ativação da via clássica do complemento.

Colectinas
- Lectina de ligação à manose (MBL) + proteínas surfactantes pulmonares SP-A e
SP-D.
- MBL: proteína plasmática que atua como opsonina
- MBL plasmática e receptor de manose do macrófago -> ligam-se aos carboidratos
com manose terminal e a fucose ( glicoproteínas e glicolipídeos da superfície das
células microbianas)
- MBL se liga ao mesmo receptor de superfície do macrófago que se liga à C1q ->
medeia a fagocitose dos microorganismos por ela opsonizados
- MBL pode ativar o complemento
- Proteínas surfactantes A (SP-A) e D (SP-D): propriedades surfactantes lipofílicas ->
alvéolos pulmonares -> modeladores de respostas imunes inatas (naturais) -> se
ligam a microorganismos -> opsoninas -> facilita a ingestão pelos macrófagos
alveolares
- SP-A e SP-D podem inibir diretamente o crescimento bacteriano + interagem com
macrófagos podendo ativá-los

Ficolinas
- Semelhantes às colectinas
- Domínio de reconhecimento de carboidrato do tipo do fibrinogênio
- Se ligam a diversas espécies de bactérias -> opsonização -> ativação do
complemento
- Os ligantes moleculares: N-acetilglicosamina + componente ácido lipoteicóico
(paredes celulares das bactérias gram-positivas)