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Notas de Estudos - Imunologia

Nando Barros
5 de março de 2019

1 Imunidade Inata • Por meio de receptores na membrana dos neutrófilos e


macrófagos, é possível o início da fagocitose.
• É o tipo de imunidade que não precisa de aperfeiçoa- • Diferente dos receptores das células B e T, os quais
mento. reconhecem epítopos, os receptores dos neutrófilos e
• A partir do momento em que são formadas, elas já estão macrófagos reconhecem sequências padrões que são co-
prontas para agir contra o patógeno. muns a vários patógenos, ou seja, não é específico como
os receptores das células B e T.
• Antes do usarmos o sistema imune, temos as barreiras
químicas e físicas (defesas não imunológicas). • Neutrófilos: receptores semelhantes a TOLL (TLR),
receptores para complemento, para Fcγ e produção de
• Competição microbiana: toxinas.
- Para uma bactéria estranha entrar no nosso or- - Receptores semelhantes a TOLL (TLR): fazem a
ganismo, ela terá que competir com a flora microbiana resposta antifúngica (e também bacteriana mas prin-
normal (bactérias do organismo). cipalmente fúngica) e alertam o sistema imune para a
presença de infecções microbianas, desencadeando a li-
• Peptídeos antibacterianos (ex: defensinas intes- beração de citocinas (as quais amplificam a resposta
tinais e cutâneas) imune inata).
- Além da flora bacteriana, tem também a produ-
• Monócitos/Macrófagos: TLR, CD14, receptores se-
ção de peptídeos bacterianos bloqueadores.
melhantes a TOLL (TLR), recepetores de Manose, Fc
- As defensinas têm funções parecidas com as dos e de Complemento, produção de toxinas.
anticorpos, podendo ativar o complemento.
- O macrófago tem o CD14 é um receptor que reco-
- Funcionam como defesa, sinalizando o patógeno, nhece lipo-polissacarídeo bacteriano, que é o LPS (as
porém diferem do anticorpo porque não atua especifi- bactérias gram negativas possuem LPS nas membra-
camente. nas). São vários os tipos de bactérias que terão o LPS,
dessa forma, o CD14 atua para vários tipos de bactérias
• Barreias físicas e químicas: (desde que tenha LPS), não sendo específico.
- Acidez, muco, cílios, fluxo de ar ou fluidos (es- - Os receptores de manose do macrófago: vários
pirro, tosse), enzimas (pepsina, lisozima). patógenos tem manose na sua superfície. Então qual-
• Junções epiteliais (junção tipo GAP, junção co- quer patógeno que tenha manose na superfície podem
municante, junção oclusiva, junção adesiva) ser reconhecidas pelo macrófago. Qualquer bactéria
que esteja opsonizada por exemplo pode virá alvo para
- As junções ajudam a manter as células do epitélio o neutrófilo ou macrófago.
bem unidas, funcionando como barreira também.
- Macrófagos e neutrófilos produzem toxinas, as
quais são armazenadas nos grânulos do citoplasma e
2 Componentes da Imunidade Inata serão utilizadas para digerir o que foi fagocitado. Pri-
meiro eles "enxergam"os patógenos, usando um ou mais
2.1 Principais Células receptores. Uma vez que eles se ligam ao patógeno atra-
vés dos receptores, irão englobar o patógeno e destruir,
• Não precisarão de tempo para ser produzidas, já estão utilizando as toxinas e enzimas que produzem e armaze-
prontas para o uso assim que houver necessidade. nam nos grânulos. A maioria dessas toxinas é derivada
- Neutrófilos, Monócitos/Macrófagos e Células Na- de óxido nítrico, que embora tenham várias funções,
tural Killer (NK). atua inclusive na inflamação (pró-inflamatório).

- Essas células não atuam especificamente (forma • Células Natural Killer (NK): produção de granzi-
um padrão). mas e perforinas.

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- As células NK atuam fazendo destruição celular. - A quimiocina faz quimioatração, auxilia na


Quando uma célula NK encontra uma célula infectada, quimiotaxia, faz recrutamento de células.
irá destruí-la imediatamente, não faz mediação. - Várias citocinas podem realizar as mesmas fun-
- A célula NK não apresenta receptor (tipo TCR ções. Elas vão atuar na própria célula que estão
ou BCR) para reconhecer e se ligar ao epítopo de um produzindo-as (atuação autócrina), ou nas células que
antígeno. A célula NK atua detectando modificações estão em volta (atuação parácrina), ou podem ainda
na molécula de MHC que as células estão expressando, cair no sangue, embora não consigam ir tão longe (atu-
dessa forma, a célula NK irá reconhecer quando a célula ação endócrina). Podem induzir morte, mas também
está com "problemas". podem induzir proliferação.
- Quando estimuladas (pela modificação na célula • TNF-α: sepse, pirógeno-endógeno, resposta de fase
percebida pelo MHC) passam a produzir granzimas e aguda.
perforinas. Essas substâncias serão "jogadas"na célula
- Quando se faz exame para saber se tem alguma
infectada e irá causar apoptose.
infecção, pesquisa se há a presença de Proteína C
- A perforina vai provocar poros na membrana da Reativa, que é uma proteína de fase aguda.
célula-alvo, por onde a granzima entrará, provocando
- O TNF-α induz a produção dessas proteínas de
apoptose.
fase aguda.
- A célula T CD8 também atua produzindo gran-
→ Essas proteínas são bastante sensíveis, uma
zimas e perforinas (gera o mesmo tipo de morte célular
vez que antes de apresentarem os sintomas, elas
- apoptose), mas a diferença está no reconhecimento,
já estão em quantidade aumentada no organismo, po-
pois a célula T reconhece o epítopo, já a célula
dendo então detectar a infecção bem precocemente.
NK reconhece modificações no MHC. A granzima
manda a mensagem diretamente para o núcleo. - O TNF-α é considerado um pirógeno (fator
que aumenta a temperatura) geralmente local, embora
• Os eosinófilos, basófilos e os mastócitos são células que possa desencadear aumento de temperatura em outros
não vão atuar na imunidade adaptativa. Essas células locais do organismo, agravando a infecção.
também podem liberar o conteúdo de seus grânulos em - O TNF-α é um mediador inflamatório cuja fun-
situações de inflamação, que se encaixa dentro da imu- ção é atuar na parede do vaso sanguíneo (endotélio),
nidade inata (embora a inflamação tenha participação vasodilatando, modificando os receptores, entre outros
da imunidade adaptativa também). fatores e assim, culminando com o aumento de célu-
las de sangue para o tecido. Como é um pirógeno, irá
3 Principais Moléculas induzir aumento de temperatura local. O aumento de
sangue no local provoca aumento de temperatura tam-
• Mediadores inflamatórios: bém. Para o sistema imune, esse aumento (não muito)
de temperatura serve para melhorar o funcionamento
- Histamina de algumas enzimas e prejudicar a atuação de patóge-
- Prostaglandinas nos.
- Leucotrienos • O PAF é um mediador que atua na coagulação,
- PAF (Fator Ativador de Plaquetas) na permeabilidade vascular.
- TNF-α (Fator de Necrose Tumoral α), fragmen- Patógeno entra no local → infecção começa a ser
tos menores do Complemento. estabelecida → produção de fatores que vão aumentar
o aporte sanguíneo para o local → ativa a cascata de
• A principal ação dos mediadores inflamatórios ocorre coagulação → fecha os vasos sanguíneos daquele local
nos vasos sanguíneos, promovendo vasodilatação e au- → prende os patógenos (interrompendo a disseminação
mentando a permeabilidade vascular, assim, as células do patógeno), as células do sistema imune, anticorpos
que estão passando pelo sangue serão capazes de mi- e tudo o que veio para aquele local.
grar do sangue para o tecido, graças a essa facilitação
provocada pelos mediadores. - Se o patógeno alcançar a circulação (sepse ou
septicemia) e chegar a outros órgãos (por exemplo, fí-
• Alguns mediadores causam dor, outros aumentam a gado) ocorrerá o mesmo processo que aconteceu no foco
temperatura do local. Caso a infecção se agrave, tem da infecção. O TNF-α também vai atuar nesses outros
alguns que vão elevar a temperatura sistêmica, cau- locais. Isso é ruim porque virá outros mediadores quí-
sando a febre. micos, como por exemplo, o PAF, e o indivíduo terá
coagulação sanguínea nesses locais, causando diminui-
• Citocinas/Quimiocinas: ção do fluxo sanguíneo para o referido local e, assim,
- A quimiocina é uma citocina, mas nem toda ci- comprometendo o órgão (podendo até levar o órgão à
tocina é uma quimiocina. falência).

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- Quando da coagulação dos vasos, com libera- • Linfócitos B CD5 (Células B-1) intraperitoniais:
ção de PAF, vai parar ou diminuir a chegada de san- - CD5 é um marcador de membrana desse linfócito
gue. Com o sistema imune chegando, ocorrerão algu- B. São também chamados de células B-1.
mas ações que para o tecido são destrutivas, podendo
matar a célula tecidual. No momento que o sistema - São mais encontradas no peritônio, na pleura, ou
imune começa a liberar substância, pode ser atingida seja, mais internamente no nosso organismo. Embora
célula tecidual. A toxina do macrófago, por exemplo, não tão efetivo quanto o linfócito T γδ, também vai
vai destruir matriz extra celular. fazer a primeira defesa.
• IgM naturais:
• Interferons-α e β:
- São produzidas pelos linfócitos B CD5, dessa
- São citocinas que induzem aumento de MHC I → forma, não têm especificidade apurada também. O
resistência a viroses (porque o vírus é um agente intra- bom é que quando começa a invasão, esta imunoglobu-
celular) e ativação de células NK (funcionam baseando- lina já está no sangue, sendo levado logo para o tecido
se em modificações no MHC, tanto estruturais como quando tem uma infecção.
quantitativas).

• Interleucina 8 (IL-8): 5 Infecção


- Uma das primeiras moléculas a serem produzidas
quando ocorre uma infecção local. Patógeno entra no • Temos a invasão do tecido por um patógeno e para
tecido → as próprias células do tecido e as próprias que esse patógeno seja percebido pelo sistema, temos
células do sistema imune (macrófago) são capazes de algumas ferramentas que são baseadas principalmente
produzir ou armazenar IL-8. nas células da imunidade inata, que podem atuar mais
rapidamente, reconhecendo e fagocitando o patógeno.
- A IL-8 funciona como quimiocina e é uma das
liberadas mais rapidamente. • Recrutamento de novas defesas - DIAPEDESE
- Os nossos antígenos podem ser timo-dependentes - Uma vez que o organismo percebeu a presença
(dependem da ativação de célula T para serem ataca- do patógeno, terá a liberação de mediadores inflamató-
dos. Os linfócitos T precisam ativar células B, para rios que vão atuar principalmente no calibre dos vasos
que estas ataquem) ou timo-independentes, nas quais sanguíneos, na permeabilidade dos vasos sanguíneos,
as células B não precisam de ativação ou se aproveitam promovendo recrutamento de novas defesas - a saída
de uma ativação correta - usa a citocina produzida ali das células do sangue para o tecido infectado, processo
para ser ativada). conhecido como DIAPEDESE.
• Interrupção da disseminação do patógeno
4 Outras Defesas - Numa etapa posterior, ocorrerá o "aprisiona-
mento"do patógeno do local com as células do sistema
• Linfócitos T γδ: imune que chegaram, para que ele seja combatido lo-
- O TCR é formado pelas cadeias gama e delta. calmente e não se espalhe e acarrete infecção em outros
Estão presente principalmente no epitélio. Não são órgãos, podendo levar à sepse ou ao choque hipovolê-
produzidos dentro do timo, são produzidos em sítios mico.
extra-tímico (no intestino). O receptor gama-delta não • Sintomas Clássicos da Inflamação
é tão refinado quanto o receptor αβ, que é a maioria
- Com a chegada das células do sistema imune,
dos linfócitos T. O linfócito T αβ é mais específico,
teremos os sintomas clássicos da inflamação.
tem maior afinidade pelo antígeno e são as cadeias de
linfócitos formadas dentro do timo. – Calor
- Os linfócitos T γδ podem se ligar a células que – Rubor
não têm os receptores específicos dele. Isso é bom por- – Edema
que nos protegem de uma variedade maior de patóge-
– Dor
nos. Por outro lado, essa pouca especificidade é ruim
porque pode desenvolver uma resposta auto-imune, no – Perda de função
entanto existem mecanismos de defesa na periferia, evi- - O edema é causado pelo acúmulo de sangue no
tando que elas sejam células auto-imune. tecido. Através da diapedese vai entrar mais líquido
- Outra característica do linfócito T γδ é a rapidez e células, fazendo a pele esticar para comportar tudo
na imunidade inata. Como são formados fora do timo aquilo, formando o edema.
e já migram para a superfície epitelial, vão atuar mais - O rubor também é causado pelo acúmulo de san-
rapidamente. gue.

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- O calor, além de ser causado pelo acúmulo de uma quimiocina como a CXCL8 ao seu receptor especí-
sangue, também ocorre porque tem a produção dos pi- fico no neutrófilo, disparando a ativação das integrinas
rógenos. Naquele local tem produção de pirógenos, IL- antígeno funcional do leucócito (LFA)-1 e CR3 (Mac-1)
1, TNF-α, entre outros, por tudo isso que a região fica (não mostrado).
mais quente. - Citocinas inflamatórias, como o fator de ne-
- A dor inicialmente acontece por que as fibras ner- crose tumoral (TNF)-α, são também necessárias
vosas do local começam a ser comprimidas e também é para induzir a expressão de moléculas de adesão como
causada pela produção de substâncias que causam dor ICAM-1 e ICAM -2, os ligantes dessas integrinas, ou o
(prostaglandinas, por exemplo), fazendo hiperalgesia. endotélio vascular.
- Se a infecção terminar, é preciso sinalizar para as - A ligação ajustada entre o ICAM-1 e a integrina
células e tecidos que não precisam mais dos receptores. mantém o rolamento e permite que o neutrófilo se man-
Para isso, temos os anti-inflamatórios naturais. tenha comprimido entre as células do endotélio, for-
mando a parede nos vasos sanguíneos (i.e, extravasa-
• O neutrófilo tem uma meia-vida curta, por isso que ele
mento).
não apresenta antígeno.
- As integrinas leucocitárias LFA-1 e CR3 são ne-
• Células dendríticas e monócitos fagocitam e logo apre- cessárias ao extravasamento e à migração em direção a
sentam antígenos, já os neutrófilos fagocitam também, substâncias quimioatraentes.
mas não apresentam antígenos. Isso ocorre porque a
meia vida do neutrófilo é curta, dessa forma, antes de - A adesão entre moléculas de CD31, expressas
apresentar o antígeno, ele morre (por apoptose). Sendo tanto no leucócito como na junção das células endoteli-
assim, quando a infecção é muito grande e não tem neu- ais, também parece contribuir para o extravasamento.
trófilos suficientes, a medula libera bastonetes (neutró- - O neutrófilo também precisa atravessar a mem-
filos imaturos). brana basa; ele penetra com o auxílio de enzimas meta-
loproteinases de matriz expressa na superfície celular.
• Tudo o que o neutrófilo produz ele armazena (os grânu-
los) e quando ele acaba de usar seus grânulos, não tem - Finalmente, o neutrófilo migra de acordo com
mais capacidade de produzir enzimas e toxinas dele. gradiente de concentração de quimiocina (aqui ilus-
trada como CXCL8) secretada pelas células no local
• Quando tem produção e liberação mais alta de neutrófi- da infecção.
los jovens diz-se que a pessoa está sofrendo um desvio à
esquerda. E como o neutrófilo é uma célula de combate • Mas como é que as células que estão passando pelo vaso
principalmente bacteriano, quando se vê no leucograma sabem que elas tem que entrar?
desvio à esquerda, a probabilidade é que seja infecção 1) devido a modificação dada pelo endotélio atra-
bacteriana. vés dos receptores. Por exemplo: o neutrófilo normal-
- Temos a luz do vaso sanguíneo, o endotélio e o mente passa pela corrente sanguínea e segue. Mas no
tecido. Se um patógeno penetra nesse tecido, as células momento em que o local por onde ele está passando
que estão sendo lesionadas no tecido e as células do sis- está infectado, os receptores presentes no endotélio do
tema que já estavam lá começam a produzir substâncias capilar irão sinalizar que o neutrófilo precisa diminuir
(mediadores inflamatórios) e isso vai ativar o endotélio seu fluxo de velocidade. O neutrófilo vai interagir com
e o endotélio vai produzir receptores que antes ele não os receptores e vai acontecer o Rolling (movimento de
tinha. rolamento), no qual ele começa a diminuir sua veloci-
dade porque vai enganchando nos receptores do endo-
- Os neutrófilos deixam o sangue e migram para
télio. Mas esses receptores não são fortes o suficientes
os locais de infecção por um processo de várias etapas
para fazer a célula parar, então, além desses receptores,
mediado por interações adesivas reguladas por citocinas
terá outros receptores e as quimiocinas (IL-8) que farão
e quimiocinas derivadas de macrófagos.
a célula diminuir sua corrida dentro do sangue até que
- A primeira etapa envolve a união reversível dos consiga parar e essas células poderão atravessar o en-
leucócitos ao endotélio vascular por intermédio de ações dotélio, que é a diapedese. A quimicoina marca o local
entre selectinas induzidas no endotélio e seus ligan- de infecção. Esse neutrófilo será mais um a produzir
tes carboidratos nos leucócitos, aqui ilustrados pela mediadores inflamatórios e quimiocina.
selectiva-E e seu ligante, a porção sialil-Lewisx (s-Lex ).
- Essa ligação não consegue ancorar as células con-
tra a força do fluxo sanguíneo, e, em vez disso, as célu- 6 Anotações em Sala
las rolam ao longo do endotélio, fazendo e desfazendo
contatos continuamente. • Princípios da Imunidade Inata

- Entretanto, a ligação permite interações mais for- - Componentes da imunidade inata


tes, as quais somente resultando quando há a ligação de – Defesas não-imunológicas

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melhantes a TOLL (TLRs)


- 9 tipos/ principal tipo de def: antimicrobiano
e anti-viral.
- Não apresenta antígeno
- Usa o TOLL para liberar substâncias dos seus
grânulos
- O TOLL precisa de um dupla para se ligar.
NETose: não é necrose nem apoptose (apenas o
neutrófilo faz isso, é como se fosse uma explosão)
– Qualquer recrutamento/processo inflamatório
ocorre netose.
– Defesas imunológicas
- Meia-vida curta
• Neutrófilos: • Monócitos/Macrófagos:
- Produzem toxinas - Produzem toxinas
- Tem receptores para Complemento e para região - Tem receptores para manose para região Fc das
Fc das imunoglobulinas e os chamados receptores se- Ig, para Complemento e para LPS (lipopolissacarídeo)

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bacteriano (receptor CD14), além dos TLRS. • Outras defesas:


- 1. Linfócitos T γδ epiteliais (intraepiteliais)
• Cél. Natural Killer (NK)
- 2. Linfócitos B CD5 (células B-1) intraperitoni-
- Reconhecem modificações no MHC I (presente
ais.
na membrana exterior) e atuam secretando granzimas
e perforinas. - OBS: α e β são as cadeias do TCR. Células T
que são produzidas pelo TIMO
Receptor de ativ. de NK
- O TCR não muda → T αβ sempre vai ser αβ.
Receptor de inibição de NK
A célula sinaliza quando está morrendo para a cé- • O sistema imunológico atua melhor em Temperaturas
lula NK. altas.

• Célula Dendrítica
- Fazem a ponte entre a imunidade inata e a imuni-
dade adaptativa, capturando antígenos e apresentando
seus fragmentos aos linfócitos T.
- Subpopulações: convencionais e plasmocitoides
(expressa TOLL para anti-viral/produtoras de TLRs).
- Céls. teciduais e moléculas de matriz extracelu-
lar.
- Estas células atuam reconhecendo os PAMP’s
(moléculas de padrão molécular associadas a patóge-
nos.) e DAMP’s (moléculas de padrão molecular asso-
ciadas ao dano).

• Mediadores inflamatórios:
- Substâncias que atuam principalmente sobre va-
sos sanguíneos, alterando a expressão de receptores
pelo endotélio e aumentando a permeabilidade vascu-
lar.
- Ex: prostaglandinas, PAF (fator ativador de
plaquetas) leucotrienos, TNF-α, fragmentos menores
do Complemento.
- Citocinas: moléculas de funções variadas, pro-
duzidas por uma célula e que podem atuar sobre ela
mesma ou sobre células próximas.
1. TNF-α: pirógeno-endógeno (↑ T do local) e
sepse.
– É produzido no local: pode culminar com o
PAF, recrutamento de células, promover a coagulação
do tecido.
– Choque séptico → falência de múltiplos ór-
gãos.
– Célula dendrítica tende a sair pela circulação
linfática.
2. Interferonas-α e β: ↑ de MHC I, resistência a
viroses, ativação de células NK.
- Quimiocinas: citocinas que atraem células
para o local da infecção.
- Interleucina 8 (IL-8/CXCL8): uma das primei-
ras a ser produzidas.
- RANTES (CCL5): recruta linfócitos.