Medicina Bragança

4° período

Giulia Braitti- T72

2022
 Sumário
Estrutura e Organização do Sistema Imunológico
 Introdução
Os elementos do sistema imune muitas
vezes são móveis, o SI precisa ter
mobilidade
Muitos dos componentes Imunológicos estão
no sangue, pois assim tem acesso a todo o
corpo
Mas também existem componentes fixos,
geralmente células sentinelas que ficam em
vários tecidos espalhados pelo corpo, para
reconhecer patógenos
O corpo não responde aquilo que ele não
conhece, então a base é que o corpo precisa
reconhecer esse agente externo, e com o
reconhecimento, o corpo vai produzir uma
resposta necessária
Uma das característica do sistema imune , é
a memória dele a certo patógeno ( vacina:
expõem seu corpo a um agente , ele vai criar
uma memória e se seu corpo for atacado por
esse agente ele já vai ter uma resposta
imunológica pronta)
Composição do SI
Células
• Neutrófilos
• Monócitos
• Célula Natural Killer
• Eosinófilo
• Basófilo
• Macrófago
• Célula Dendrítica
• Linfócito T
• Linfócito B
Moléculas solúveis
• Citocinas e quimiocitocinas (IL1, IL4,
IL10, IFN beta, IFN gama, TNFalfa)
• Anticorpos (IgG, IgE, IgD, IgA, IgM)
• Moléculas do Sistema complemento
(C3, C3a, C3b)
Órgãos e Tecidos Linfoides
Observação:
Anticorpos
➔ Os anticorpos são proteínas da família
das imunoglobulinas IG e possuem
inúmeras funções
➔ O anticorpo é específico para antígeno,
ele se liga ao antígeno e faz sinalização
para facilitar a localização e ativa a
fagocitose.
➔ O anticorpo também pode inativar o
antígeno
➔ O anticorpo pode fazer uma
neutralização, que é inativar uma toxina
ou bloquear a adesão de um vírus,
impedindo o agente de chegar na sua
célula hospedeira, mas simplesmente ter
anticorpo não garantes estar totalmente
protegido
Citocinas e quimiocinas
➔ São uma família enorme de moléculas
que são produzidos durante várias
fases , elas são mensageiros químicos
, ela ativa ou inibe as respostas ,
➔ Essas citocinas e quimiocinas
geralmente são produzidas em um
local e atuam em outro
➔ TNF - uma quimocinas que ativa fator
inflamatório
➔ -Moléculas do sistema complemento :
conjunto de moléculas que ativada,
ativa uma cascata , quando ativado
uma molécula vira uma enzima e pode
quebrar uma parte da cascata , e pode
gerar varias funcos , pode ser lítico ,
ativar fagocitose
 Leucócitos • Tem função semelhante aos mastócitos→
São os glóbulos brancos→ grande conjuntos liberação de heparina e histamina (reação
de células relacionadas a resposta imune, alérgica)
não apresentam cor.
São classificadas de acordo com o formato
de seu núcleo.
Polimorfonucleares (os núcleos são
divididos em glóbulos, não são vários
núcleos)
• Neutrófilos
• Eosinófilos Eosinófilos
• Basófilos
Polimorfonuclear, com presença de grânulos
Mononucleares (núcleo com aparência mais específicos (de coloração laranja-
integra) avermelhada).
• Monócito Estão relacionados a reações alérgicas
• Linfócitos (secretam histamina) e também na resposta
• Células Natural Killer (NK) contra infecções parasitárias

Leucócitos sanguíneos Se cora com o corante vermelho (eosina) ,

tem grânulos que se coram em vermelho
Neutrófilos
Eosinófilos são muitos importantes para
PMN (polimorfonucleadas) defesa contra parasitas , ele secreta
substancias que degradam o tegumento dos
65% dos leucócitos do sangue
vermes
Função→ na defesa contra infecção
bacteriana(pode agir contra outros agentes) e
Também relacionado a alergias, quem tem
processos inflamatórios, realizam diapedese muita acaba tem uma contagem de
eosinófilos mais alto
Libera→ Lisoenzima, lactoferrina, APB e
colagenase → são substancias liberadas pelo
neutrófilos que são microbicidas

Monócito

• Uma das maiores células da série branca

Basófilos • Citoplasma azulado, núcleo também azul
é irregular (indentado, lobulado, em C ou
• Citoplasma com grânulos preto-
oval
purpúreos, azulados
• Irá migrar para os tecidos e se diferenciar
• Menos de 1% dos leucócitos, é bem raro
em macrófagos
em pessoas saudáveis
• Também relacionada com a fagocitose

Linfócitos
• Citoplasma escasso, núcleo redondo e
podem ter grânulos
• Aumentam em processos infeccioso
• Tipos T, B e NK
Na lamina e no leucograma não tem como
diferenciar o linfócito B e T
Citoplasma é bem escasso , e o núcleo é
bem grande , mas é redondo
Linfócitos T
• Linfócitos T auxiliares (Th) – produção de
citocinas
• Linfócitos T citotóxicos (Tc) – destruir
células doentes
• Linfócitos T reguladores (Treg) – regular
as funções de outras célula
Linfócitos B
• Após ativados, diferenciam-se em
plasmócitos
• Função→ Produção de anticorpos
• IgA, IgG, IgM, IgD, IgM
Células Natural Killer (NK)
• Matam células estranhas (tumorais) ou
infectadas por vírus
Células imunes teciduais
Macrófagos
Derivam dos monócitos sanguíneos,
responsável pelo reconhecimento
Célula imune fixa aos tecidos, não fica
circulando
Função: fagocitose e produção de citocinas
(recrutamento)
Os macrófagos mudam de nome
dependendo do tecido que ele está→ células
de kruppfer no fígado por exemplo
Perda do baço é considerada uma
imunodeficiência adquirida, perde uma
capacidade muito grande de fagocitose.
Mastócitos
Citoplasma contendo grânulos preto-
purpúreos, núcleo pequeno, esférico e
central
Armazenam potentes mediadores químicos
(heparina, histamina etc) relacionados às
respostas alérgicas
É o principal efetor das reações alérgicas
Não é considerado célula sentinela
Distribuído em diferentes locais do corpo
Células dendríticas
Atuam na apresentação de antígenos para os
linfócitos. Capturam antígenos por
fagocitose. Distribuídas em diferentes
tecidos.
São importantes células sentinelas
Elas e os macrófagos são consideradas
células apresentadoras, elas capturas os
antígenos e mostram para outras células
As células sentinelas são fixas até elas se
agarrarem a um antígeno, assim com ela
ativada vai para o órgão linfoide mais
próximo para avisar o corpo que tem um
agente externo.
 As células imunes circulantes migram
para os tecidos durante os processos
infeciosos, auto imunes ou alérgicos
Onde as células imunes são produzidas?
Na medula óssea (fêmur, esterno, etc.)
Progenitor linfoide; da origem aos linfócitos e
a natural killer
-o progênito mieloide produz o resto:
neutrófilo , eosinófilo , basófilo , A célula
dendrítica imatura que depois vira a célula
dendrítica , o precursor do mastócito que
depois vira mastócito , o monócito que já está
pronto e também pode gerar o macrófago
Órgãos e tecidos linfoides
Situados em locais estratégicos
Conectados por vasos sanguíneos e
linfáticos
 Linfonodos→ são sempre aos pares
 Timo→ maturação dos linfócitos T (O
linfócito B nasce maduro já)
 Baço→ cheio de macrófagos (quem
perde o baço fica com a fagocitose
prejudicada.
 Tonsilas e adenoides
Órgãos linfoides primários ou centrais
→ locais onde as células imunes são gerada
e/ou amadurecem e se tornam
imunocompetentes para responder aos
antígenos
 Medula óssea
 Timo
Órgão linfoides secundários ou
periféricos
→Locais onde as respostas imunes
adaptativas (Específicas) são iniciadas
(encontro dos patógenos ou seus antígenos
com linfócitos T e B)
 Linfonodos
 Baço
 Tecidos linfoides associados a pele ou
mucosas
→Os órgãos secundários tem muitas células
de defesa
→Os receptores envolvidos nas respostas
adaptativas são específicos para
determinado patógeno
→Os órgãos secundários são onde as
respostas adaptativas são iniciadas.
Órgãos Linfoides primários:
Medula óssea
Local de origem das células sanguíneas
(Glóbulos vermelhos, brancos e plaquetas)
Precursores diferenciam-se pela ação de
citocinas do estroma, em diferentes tipos
celulares.
Quando maduras, as células migram para a
circulação sanguínea através do seio venoso
(Os linfócitos T saem bem imaturos da
medula, necessitando passar pelo timo para
amadurecer.)
Concentração de granulócitos
Trânsito: medula→ sangue→ tecidos

Timo

Local de amadurecimento dos linfócitos T

sob influência da IL-7
Órgão bilobado, localizado no mediastino
anterior
Dividido em múltiplos lóbulos: cada lóbulo
consiste de uma córtex externo e de uma
medula interna
O timo possui substancias (moléculas) que
fazer a maturação dos linfócitos T
O linfócito tem um receptor para IL-7 que faz
uma sinalização para o estopim do
amadurecimento
Se tem algum defeito no receptor para IL-7, a
pessoa vai apresentar uma imunodeficiência,
pois sem a IL-7 ligado ao linfócito, não há a
maturação.
A IL-7 é produzida constantemente no timo
A produção depende da idade e genética do
paciente, (Na criança o timo é mais ativado)
No córtex do timo é onde chegam os
linfócitos imaturos
Na medula há áreas que concentram certos
tipos de células
Órgãos linfoides secundários
Locais onde as respostas imunes adaptativas
(específicas) são iniciadas (encontro dos
patógenos ou seus antígenos com linfócitos
T e B.
➔ Linfonodos
➔ Baço
➔ Tecidos linfoides associados À pele ou
às mucosas
Linfonodos
Distribuídos em diferentes locias do
organismos
Contém diversas células imunes
  Linfócitos B: folículos Polpa branca: concentra linfócitos B nos
 Linfócitos T: cordões paracorticais folículos e linfócitos T na bainha linfoife
 Células dendríticas periarteriolar
Polpa vermelha: macrófagos e eritrócitos,
• Essas células B e T são células virgens, local onde eritrócitos velhos são destruídos
que nunca tiveram contato com um
antígeno. Elas podem ficar retidas um
tempo no linfonoso.
• São nos órgãos secundários que as
células B e T vão encontrar o seu
antígeno e são as células dendríticas que
levam os antígenos para as células B e T
• Quando o antígeno entra no linfonodo (ou
qualquer órgão secundário), ele só vai
interagir com as células B e T específicas,
ou seja, só as células B e T que
possuírem receptores para o determinado • Geralmente antígenos sanguíneos (
antígeno. que chegam pela corrente sanguínea),
• Depois da interação, os linfócitos T e B chegam no baco
deicam de ser virgens e se especificam • Geralmente antígenos linfáticos , (que
para combater esse antígeno chegam pelos vasos linfáticos)
(amadurecem e se tornam efetoras). chegam nos linfonodos
Desse ponto, as células B e T vão migrar
As células B e T estão virgens e quando
para o local onde está o ponto de entrada
chegam macrófagos ou células dendríticas
do antígeno, por meio de sinalização de
com um antígeno, há a ligação e os linfócitos
quimiocinas.
entram em processo de maturação para
Ativação de RI adaptativas contra antígenos tornarem-se efetoras e dirigirem-se ao local
que penetram pelos epitélios ou tecidos específico de entrada
(circulação linfática)
Há a proliferação dos linfócitos T e B efetores
para lidarem com o problema

Recirculação dos linfócitos

Linfócito T
• Origem: medula óssea
• Maturação: Timo
• Recirculação: Corrente sanguínea →
órgãos linfoides
Linfócitos B
Baço
• Origem: medula óssea
Estruturas imunes semelhantes aos • Maturação: Medula óssea (não
linfonodos passam pelo timo)
• Recirculação: corrente sanguínea→
Capturam antígenos provenientes da órgãos linfóides
corrente sanguínea.
Os eventos descritos envolvem a formação
de linfócitos virgens (antes do contato com o
antígeno
 Outros tecidos linfoides

Tecido linfoide associado as mucosas e pele

• Tonsilas
• Adenoides
Tecidos linfoides associados ao intestino
• Apêndice cecal
• Placas de Peyes
Possuem estruturas do sistema imune
semelhante às dos linfonodos e baço
Eles também contém estruturas para
armazenar os linfócitos T e B virgens,
 Resposta inata x adaptativa
Dividimos em resposta imune inata e
adaptativa. Inato começa antes, mas elas
trabalham juntas. Todas as respostas
imunológicas dependem dos receptores
Respos inata→
primeira linha de defesa, a reconhecer e a
responder. É mais rápida. Muitas vezes ela
elimina sozinha a ameaça. Começa antes,
mas não para com o início da resposta
adaptativa
• Os receptores da inata reconhecem
moléculas compartilhadas por
patógenos
• Neutrófilo, macrófagos, células
dendríticas, células complemento,
Células NK (killer, libera substancias
que promovem a morte da célula, ou
seja, citotóxica)
• Moléculas do sistema complemento
(produzidas no fígado, reconhecem
coisas bem gerais, inclusive
anticorpos)
• Não gera memória imunológica
Resposta adaptativa→
Iniciada pelo reconhecimento a partir de
linfócitos B processo mais lento, que tem a
contribuição da imunidade inata. Os
receptores da adaptativa reconhecem
moléculas específicas
Células iniciadoras são os linfócitos (tanto B
quanto t)
• Células T efetora→ resposta mediada
por células
• Linfócitos B→ imunidade humoral, no
qual os anticorpos são o resultado
dela
• Linfócito T→ imunidade mediada por
células
▪ Lth→ linfócito T auxiliar ou helper
ou CD4+
▪ LTC→ Linfócito T citotóxico ou
CD8+
Todos os linfócitos morfologicamente são
iguais, então no leucograma não aparece.
Em um exame específico irá detectar CD.
Princípios da resposta imune inata
• Primeira linha de defesa contra
infecções (mais rápida)
• Receptores capazes de reconhecer
padrões de patógenos→ molécula que
um grupo grande de patógenos
compartilha (por ex: todas gram
negativas tem LPS)
• O organismo responde sempre da
mesma forma, qualquer que seja o
agente agressor (não é específica).
• Não determina uma imunidade
permanente, apesar de poder agir por
vários dias. (não gera memória
imunológica e não tem amplificação da
resposta a partir de infecções
repetititvas)
Características do reconhecimento
do sistema imune
Especificidade
▪ Imunidade inata→ receptor que
reconhece um padrão molecular,
 que reconhece vários mecanismos • Proteínas
diferente. Os receptores são
Receptores generalistas, respostas mais
generealistas, com diversidade
rápidas
limitada
▪ Imunidade Adaptativa→ Barreira
Receptores especialistas
Tudo aquilo que separa o meio interno do
Receptores externo, prevenindo a entrada de patógenos
▪ Inata→ codificado na linhagem ao organismo
germinativa, com diversidade limitada Barreiras físicas→ pele, mucosas
▪ Adaptativa→ receptores com alta
diversidade, codificado por genes Barreiras químicas e mecânicas→ lágrima e
produzidos por recombinação losizima (quebra parede celular de bactéria),
somática cílios, fluxo do trato urinário, acidez do
próprio estômago, ph vaginal
Distribuição de receptores
▪ Inata-> Não clonal, receptores
idênticos sobre todas as células da
mesma linhagem
▪ Adaptativa→ clonal→ clones de
linfócitos com especificidade distinta
expressam diferentes receptores.
Discriminação próprio/ não próprio
▪ Inata→ sim, células do hospedeiro são
reconhecidas ou podem expressar
moléculas que previne a reação imune
inata.
▪ Adaptativa→ Sim, baseado na seleção
contra linfócito reativo ao próprio.
Pode ser imperfeita (autoimunidade) Antagonismo bacteriano→ presença de
microrganismos na nossa microbiota oral, da
pele intestinal, genital, etc.

Células
Células da imunidade inata
• Monócito;
• Macrófago;
• Neutrófilo;
• Células dendríticas;
• Células epiteliais;
• Certos Linfócitos (que expressam
receptores da imunidade inata)
Produzem receptores generalistas
Se um microrganismos atravessa a
Componentes da imunidade inata barreira epitelial e começa a replicar no
• Barreiras tecidos→ células sentinelas (células
• Células dendríticas, macrófagos)

Ele pode ser imediatamente reconhecidos
pelos fagócitos
a) Sistema fagocitário Mononuclear
• Monócito (circulante)
• Macrófago (tecidual)
b) Sistema fagocitário polimorfonuclear
(PMN)
• Neutrófilo (Circulante)
c) célula dendrítica
Macrófagos estão estrategicamente
localizados em todos os tecidos por onde o
patógeno pode entrar no hospedeiro→
receptores generalistas (que reconhecem
LPS, peptídeo glicano, RNA viral, etc)
As células do SI inata possuem receptores
(PRR) que reconhecem padrões moleculares
de patógenos (PAMPs)
PAMP→ padrão molecular associado a
patógeno, Ex: LPS, peptideoglicano, são
moléculas que muito organismos tem, mas
no nosso organismo não
PRR→ receptor reconhecedor de PAMP, que
está nas células do SI inato.
Receptores tipo Toll (TLR)→ família de
moléculas que tem na imunidade inata e
reconhecem microrganismos
Lectinas→ reconhecem manose, que é um
açúcar da parede de microrganismos
Receptores scavenger→ reconhecem
diacilglicerídeos microbianos.
NOD→ receptores internos na célula
(reconhece vírus e parasitas intracelulares)
Receptores tipo Toll (TLRs)
Toll-Like receptors – TLR
▪ Presentes em fagócitos
(principalmente)
▪ Capazes de reconhecer padrões
moleculares de patógenos (PAMPs)
▪ Induzem uma cascata de sinalização
para ativação da resposta imune→
sequencia de reações químicas da
membrana até o núcleo para ativar e
reconhecer o patógeno
A mesma célula tem Toll 1, 2, 4,5 na
membrana
Alguns inclusive são internos, que estão
dentro de uma vesícula lisossômica,
receptores internos
O receptor reconhece o patógeno e envia ao
núcleo a informação para produzir mais
citocinas, e mecanismos de resposta.
nosso corpo utilizando receptores especiais
(PRR)
O reconhecimento promove dois efeitos
• Ativação da célula imune
• Fagocitose do patógeno

Ativação de um TLR
• A ligação do LPS ao TLR4 leva à
indução de uma cascata que culmina
com a ativação de NF-kB na célula
imune
• O NF-kB, por sua vez, ativa a
transcrição de diversos genes
Entre reconhecer o patógeno e responder a
ele, tenho que passar por um processo de
informação que culmina na transcrição de
diversos gênese
NF→ fator nuclear ou fator de transcrição, é
uma proteína que quando ativada vai até o
núcleo para gerar a resposta imune. *nem
todas as células podem entrar no núcleo*

Resumindo
Algumas células da imunidade inata
(fagócitos) reconhecem padrões moleculares
nos patógenos (PAMP) que invadem o
 Interpretação clínica
Componentes do sangue ▪ Eosinófilo
Volume (6 a 8% do peso corporal) Agranulócitos (35%)
▪ 5 a 61 no homem ▪ Linfócito → T e B
▪ 4,5 a 5,51 na mulher ▪ Monócito
Componente líquido
▪ Plasma (93% de água)
Componente celular
▪ Eritrócitos (hemácias)
▪ Leucócitos (células brancas)
▪ Trombócitos (plaquetas)

Leucograma
Análise dos leucócitos sanguíneos
1° → Número total de Leucócitos→ 3600-
Estudo quantitativo 11000 células/uL→ 1° valor analisado
▪ - Contagem diferencial (porcentagem Contagem absoluta (calculada a partir da
de cada tipo de leucócito, pois há um relativa)→ numero total de célula x
valor de normalidade) porcentagem
Estudo qualitativo 2° Contagem diferencial relativa→ número
▪ Alterações estruturais no citoplasma e relativo é a porcentagem
núcleo ▪ Linfócitos→ 20 a 50%
▪ -Alterações funcionais ▪ Monócito→ 2 a 10%
Finalidade ▪ Neutrófilo ou segmentados→ 40 a 70
▪ Basófilos 0-3
▪ Diagnóstico e controle evolutivo de ▪ Eosinófilo→1 a 7 tipo celular raro, se
doenças infecciosas; não acharmos no exame,
▪ Diagnóstico e controle evolutivo de normalmente não é pq não tem
doenças crônicas em geral;
▪ Acompanhamento de quimio e A referencia muda de acordo com idade,
radioterapia;→ Diagnóstico específico – gene, etinia
Leucemia Fórmula leucocitária
▪ Emergências médicas, cirúrgicas e
traumatológicas; É o cálculo do número absoluto de cada tipo
de leucócito.
Leucócitos
Conhecendo-se o número total de leucócitos
Granulócitos (65%) e a porcentagem de cada leucócito (valor
▪ Neutrófilo relativo), aplica- se uma regra de três:
▪ Basófilo
Ex: Leucócitos totais: 7000/uL
Neutrófilos: 60%
número absoluto de neutrófilos:
60x7000/100=4200/uL
Neutrófilos no sangue
Neutrófilos no sangue: pool circulante
(contados) + pool marginal (aderidos ao
endotélio, não contados).
Número de neutrófilos do sangue:
representa o trânsito medula tecidos.
Para o neutrófilo, temos vários nomes, que
representam fases de maturação diferente na
medula óssea e sangue.
▪ Neutrófilo é produzido a partir de
progenitor mieloide
▪ Na medula→ metamielócito
▪ Sangue→ Bastonete e segmentado
▪ Na apendicite, com rompimento do
apêndice, processo inflamatório muito
intenso. Quadro inflamatório infeccioso
de início súbito→ medula dispara ao
sangue neutrófilos imaturos.
*Quanto mais imaturos os neutrófilos, mais
agudo e grave o caso*
Bastonete em geral é incomum
Na medula: 2/3 de bastonetes
Na corrente sanguínea: 40 a 70% dos
leucócitos totais são segmentados (0 a 6%
são bastonetes)
Desvio a esquerda
Surgimento no sangue de formas imaturas de
um neutrófilo, vindos de uma reserva
medular, pois a demanda é urgente
Corresponde à quebra da hierarquia de
liberação dos neutrófilos da reserva
granulocítica medular para o sangue.
O valor percentual é o parâmetro a ser
julgado na interpretação.
Bastonete segmentado é o primeiro que
muda
Desvio à esquerda: aumento do número de
bastonetes no sangue, tradicionalmente
considerado um indicador de infecção.
Também podem surgir mielócitos ou
metamielócitos.
Influencia da idade nos valores do
Leucograma
Criança apresenta linfócitos em maior
quantidade do que neutrófilo, o que se
inverte no adulto.
Não se deve interpretar um Leucograma pela
fórmula relativa
Leucograma A→
▪ Leucócitos→ 20000/uL
▪ Neutrófilos→ 90%
▪ Linfócitos → 7%
→Neutrofilia e linfopenia relativas
→Leucocitose por neutrofilia
Leucograma B→
▪ Neutrófilos→ 20%
▪ Leucócitos→ 2000ul
→Neutropenia e linfocitose relativas ▪ Necrose celular
→Leucopenia por neutropenia Neutrofilia em infecções:
Porém, em valores absolutos, apenas os Meningite
neutrófilos estão alterados
Peritonite
Neutrofilia→ infecção bacteriana
Pneumonia
Linfocitose→ infecção viral
Artrites
Os linfócitos alteram sua proporção no valor
Osteomielite
relativo de acordo com as alterações do
neutrófilo→ por exemplo, a contagem Cocos gram-positivos causam neutrofilia com
absoluta se encontra normal, mas a maior frequência
porcentagem diminuída de acordo com o
aumento exacerbado de neutrófilos Neutropenia

Alteração anômica→ quando todos os Causas:

valores sobem ou diminuem juntos ▪ Certas síndrome genéticas
Prefixos ▪ Fármacos (amidopirina)
▪ Frequente no lúpus
▪ Aumento→ ose e filia ▪ Hemopatias malignas
▪ Diminuição→ penia ▪ Algumas infecções (brucelose, malária
▪ Ausência → A e febre tifoide, certos vírus)
Neutrófilo Eosinófilo
Aumento→ neutrofilia Aumento: eosinofilia
Diminuição→ Neutropenia Redução: eosinopenia

Neutrofilia→ fluxo de neutrófilos da medula

O número de eosinófilos no organismo é
para o sangue
estreitamente regulado
Causas
Eosinofilia
▪ Infarto do miocárdio
Causas:
▪ Intoxicações endógenas (acidose
diabética, choque) ▪ Doenças alérgicas
▪ Tratamentos: Lítio ▪ Doenças parasitárias
▪ Doenças inflamatórias agudas ▪ Distúrbios de pele
▪ Doenças crônicas (comumente) ▪ Tuberculose
▪ Trauma severo (esplenectomia, pós ▪ Certos tumores malignos
operatório)
Eosinopenia
▪ Infecções em geral (bactérias e alguns
vírus) Causas
 ▪ Estresse agudo
▪ Reação inflamatória aguda
▪ Fármacos (corticosteróides,
adrenalina)
Basófilo
Aumento: basofilia
Diminuição: Basopenia
Basofilia
▪ Doenças alérgicas
▪ Alguns tipos de leucemia
▪ Drogas antitireoidianas
▪ Estrógenos
Basopenia
▪ Estresse e infecção aguda
Monócito/Macrófago
Aumento: monocitose
Diminuição: Monocitopenia
Monocitose
▪ Fase de recuperação das infecções
agudas
▪ Certas infecções: tuberculose,
brucelose, malária, leishmaniose
▪ Leucemias monocíticas
▪ Envenenamento por fósforo
▪ Fármacos: haloperidol
Monocitopenia
Infecções muito graves
Glicocorticoides
Linfócitos
Aumento→ linfocitose
Redução→ linfopenia
Linfocitose
Causas:
▪ Em adultos pode indicar infecção viral
(mononucleose, hepatites virais)
▪ Algumas infecções bacterianas
(coqueluche, sífilis, toxoplasmose,
brucelose)
▪ Certo tipo de leucemia
▪ Esplenectomia
▪ Envenenamento por arsênico
▪ Fármacos (haloperidol, etc.)
Linfócitos atípicos e plasmócitos (produtores
de anticorpos) aparecem em resposta a vírus
Linfocitopenia
Causas
▪ Deficiências imunológicas – SIDA
▪ Lúpus
▪ Insuficiência renal
▪ Corticoides
▪ Lítio
▪ Radiações ionizantes
▪ Certas síndromes genéticas
ATIVIDADE PRÁTICA
Calcule os valores absolutos de neutrófilos e
linfócitos no Leucograma abaixo.
75/100 x 20000 = 15000 neutrófilos
1400 linfócitos
JTP, sexo masculino, 19 anos, deu entrada
no pronto-socorro apresentando fortes dores
abdominais, febre alta e vômito. Foi realizado
um leucograma, cujo resultado foi:

Qual a interpretação do leucograma?

Leucocitose por neutrofilia com desvio a
esquerda
Qual a explicação e o significado clínico para
a redução relativa nos linfócitos?
A redução relativa dos linfócitos se deu por
um aumento dos bastonetes e neutrófilos, de
forma que a soma dos números absolutos
deram 100. Isso acontece por um desvio a
esquerda, como em uma infecção aguda
grave, em que a medula envia bastonetes
(neutrófilos imaturos) a fim de suprir a
resposta imunológica.
 VLA-4, LFA-1
VCAM-1, ICAM 1
3 MAC1

4 CD31, CD31, VCAM-1, ICAM Transmigração de

1 leucócitos através do
INTEGRINAS, endotélio.-->
diapedese
Quinases (rompem as
junções)

2) Qual a sequência de migração dos

leucócitos para o sítio de infecção ou tecido danificado?

3) A deficiência de LAF-1 compromete a migração de linfócitos para o sítio de infecção?

Sim
uma deficiência autossômica recessiva hereditária no gene CD18, o qual codifica a subunidade β
de LFA-1 e Mac-1, é a causa de uma doença de imunodeficiência denominada deficiência de
adesão leucocitária do tipo 1 (LAD-1, do inglês, type 1 leukocyte adhesion deficiency),
caracterizada por defeitos na migração de leucócitos e nas respostas imunes
 Funções e reações Barreira epitelial
Responsável pela proteção inicial contra as
infecções (já está pronta)
Está sempre presente no indivíduos saudáveis
Consiste em muitos tipos de células e moléculas
solúveis presentes nos tecidos e no sangue que
previnem, controlam ou eliminam constantemente
a invasão e o estabelecimento de infecções
Elimina células danificadas e inicia o processo de
reparo tecidual
Ativa a resposta imune adaptativa

Componentes
Superfícies epiteliais: que bloqueiam a entrada
dos microrganismos; Três funções:
As células-sentinela teciduais: macrófagos, Mecânica (as células epiteliais formam como uma
células dendríticas e mastócitos zona de oclusão para impedir a entrada de
patógeno, são células justapostas, cílios do
• detectam microrganismos que conseguem
sistema respiratório, movimento peristáltico no
romper os epitélios e iniciam as respostas
intestino, o muco produzido pelas células.
do hospedeiro; (quando a barreira epitelial
não conseguiu dar conta Químicas→ produção de substancias
microbicidas, como as defensinas e catelicidinas
Leucócitos: neutrófilos, macrófagos derivados de
são os antibióticos naturais
monócitos e células natural killer e outras células,
Linfócito T (intra epitelial→ seu receptor difere do
• entram nos tecidos vindas do sangue e
linfócito da célula específica, este possui
eliminam os microrganismos que
receptores de padrões compartilhados,
invadiram os epitélios, além de se livrarem
das células danificadas do hospedeiro; Fagócitos
Proteínas plasmáticas: sistema do complemento Principais fagócitos:
• as quais combatem os microrganismos Sistema fagocitário mononuclear
que entraram na circulação. Proteínas que
são ativadas em forma de cascata, que
leva a formação de subprodutos que tem
como finalidade eliminar o
microrganismos
 Assim, patógenos opsonizados são reconhecidos
mais rapidamente e fagocitados mais
rapidamente.
Patógenos encapsulados (mecanismo de fuga da
resposta imune) devem ser opsonizados para
serem identificados. A cápsula esconde as
substancias que o sistema imune consegue
reconhecer
Sistema fagocitário polimorfonuclear (PMN) Por que os fagócitos não reagem contra
células e tecidos sadios

• As células normais não produzem ligantes

para receptores de imunidade inata;
• Células normais expressam proteínas
reguladoras que previnem a ativação de
vários componentes de imunidade inata.

Etapas da Fagocitose
Fagocitose
A fagocitose é um processo dependente de
energia e ativo de englobamento de partículas
grandes (>0,5 μm de diâmetro) no interior de
vesículas;
Os fagócitos possuem receptores (PRR) que
reconhecem:
➢ Padrões moleculares associados ao
patógenos (PAMPs)
➢ Padrões moleculares associados ao dano
(DAMPs)
➢ Certas opsoninas: IgG e produtos do
complemento (C3b)
Fagócito tem tanto PAMPS quanto DAMPS,
assim como receptores de proteínas do
complemento
IgG e C3b são opsoninas
O reconhecimento é feito por DAMP, PAMPS e
OBS: anticorpos são divididos em duas partes: opsonização.
FAB (específico ao patógeno) e FC (relacionada
com sua função, como opsonizar, o macrófago O fagócito engloba e forma um fagossoma ao
reconhece o pedaço FC). O que muda de um IgG redor do patógeno
ao outro é o FAB, o FC é igual a todos. Ao fagossoma, há fusão com a membrana do
lisossomo, formando o vacúolo digestório ou
fagolissosoma.
Há produção de substâncias microbicida:

• A fagócito oxidase age sobre o O2 para

produzir intermediários reativos de
oxigênio, como peróxido de oxigenio
• Óxido nítrico sintase induzível→ Utiliza do
metabolismo da arginina para produção
de NO
• Elastase.catepsina
Com esses subprodutos microbicidas, o
microrganismo é morto.
Doença granulomatosa crônica→ deficiência
• Deficiência na enzima fagócito oxidase
• Fagocitose frustrada→ fagocita mas não
mata.
• Assim, continua com o estímulo, atraindo
cada vez mais leucócitos ao local
formando um granuloma.
Obs: leishmania invade o macrófago, e ativa uma
resposta imune específica, ativando o TCD4+,
que potencializa o macrófago a produzir mais
substancias microbicidas
Células Natural Killer (NK)
• Constituem 5-15% das células
mononucleares presentes no sangue
e no baço.
• Linfócito pode ser T, B ou NK. No
Leucograma são visualmente iguais,
mas conseguindo identificar ao
detectar o marcador CD56 e pela
ausência do CD3, por meio de
anticorpos específicos para cada
marcador.
• Podem ser identificadas no sangue
pela expressão de CD56 e ausência
do marcador de célula T CD3.
• São células citotóxicas
➢ Matam células infectadas por vírus e
bactérias intracelulares, lesadas e
neoplásicas
➢ Secretam IFN-γ (interfurum gama): ativa
macrófago a destruírem microrganismos
fagocitados.
• Célula não fagocítica
As células N matam a célula alvo por apoptose
A NK produz dois grânulos, que passam por meio
de uma fenda da NK para a célula infectada:
 Perforina: facilita a entrega da granzima
 Granzima: cliva caspazes
A clivagem de caspazes leva a morte da célula
infectada por apoptose
Receptores inibidores: reconhecem ligantes em
células sadias normais
Receptores ativadores: Reconhecem ligantes em
células infectadas, lesadas e neoplásicas
Interação Células Natural Killer e Macrófagos
As células NK funcionam de forma cooperativa
para eliminar as bactérias intracelulares:
 Macrófagos ingerem os microrganismos
 Produzem IL-12 que ativam as células NK
 Células NK secretam IFN-y que ativam os
macrófagos a aumentar o seu poder
microbicida.
Observação→ TCD8+ resposta imune
adquirida, tem o memso mecanismo da NK,
liberando Porforina e granzina levando a célula a
apoptose.
  Condição inicial→ já ter produzido
anticorpo (IgG ou IgM) ligado ao patógeno
 Precisa da primeira proteína do
complemento (C1) ligada a região FC do
anticorpo
 IgM só tem uma função→ ativar a cascata
da via clássica do complemento.
Via da MB lectina

 Não precisa de anticorpo, já é ativado na

resposta inata

Macrófago libera IL-12 que atua nos receptores Via alternativa

da NK.
 Não precisa de anticorpo, já é ativado na
Quando a IL-12 atua na NK, a NK é estimulada resposta inata
para secretar IFN-Y, que atua no macrófago e  A proteína C3 do nosso organismos
potencializa seu podem microbicida. produz o C3B, o qual se deposita no
patógeno, opsonizando e sendo o estopim
Sistema do complemento para ativação da via alternativa
• O sistema complemento consiste em várias  Se inicia pela ligação do C3B no patógeno
proteínas plasmáticas que são ativadas na forma
de uma cascata enzimática e que tem como
função
1- opsonização de microrganismos; com a
produção do C3b
2- promoção de recrutamento de fagócitos para o
sítio de infecção; com a produção de C3a, C5a,
função quimiotáctica
3- destruição direta dos microrganismos; MAC  Independente de qual via, há produção do
(complexo de ataque a membrena) C3a e C5a, que tem como função atrair
A primeira etapa na ativação do sistema células da inflamação
complemento é o reconhecimento de moléculas  C3B→ opsonização e fagocitose.
em superfícies microbianas  MAC→ mata diretamente

O sistema do complemento é ativado na inata, Via clássica

mas continua até a imunidade específica.
Primeira via descoberta
Anticorpo é uma molécula termostável , não
perde a função com o aumento de
temperatura. Descobriu-se que em elevada
temperatura proteínas que complementavam
o anticorpo paravam de funcionar.
C1→ primeira proteína da via clássica de
ativação do sistema do complementeo. Esse
complexo 1 é formada por 3 partes:
Posso ativar de três formas diferentes a cascata,
mas ela sempre vai ter a mesma função:  C1q: seis cadeias
 C1R: proteases
Via clássica  C1s: protease
 Ativada na imunidade adquirida
 É necessário anticorpo (que só é
produzido na resposta imune adquirida

É necessário que pelo menos duas cabeças
globulares de C1q se liguem a uma região FC do
anticorpo. IgG ou IgM
Isso leva a ativação da protease C1r que acaba
clivando a protease C1S
1 IgM ligado ao patógeno já é suficiente para
ativar a cascata do complemento
C1q liga-se a IgM e IgG ligados à antígeno
Cascata enzimática
Proteína C1 acopla ao anticorpo que está ligado
no patógeno (duas cabeças de C1q ligam-se a
região FC do anticorpo, ativando a protease r,
que ativa a S
A C4 acopla na região S da C1
Região S da proteína C1→ cliva a C4 em C4a e
C4b (maior fragmento). C4a é um fragmento
solúvel e C4b liga-se a superfície do patógeno
Protease S também cliva a C2 em C2a (maior
fragmento, se associa ao C4b que está na
superfície no patógeno) e em C2b (menor
fragmento, fica solúvel)
C2b é a única exceção de ser menor fragmento,
normalmente o fragmento B é o maior→ fica
solúvel mas não conhece-se a sua função
Assim, C4b e C2a se liga a superfície do
patógeno, formando uma enzima chamada de
C3-convertase.
C4a, C3a e C5a tem função inflamatória, estando
em ordem crescente de potencia de função
A C3 convertase então formada cliva a C3
acoplada em C3a (menor, se solta, solúvel) e
C3b (maior fragmento, que acopla ao patógeno)
A C3b se ligando ao patógeno vai opsonizar o
patógeno.
Há alguns C3b que podem não se ligar ao
patógeno e sim se ligar ao complexo c4b-2a
Forma-se então a C5-convertase formada pelo
C4b, 2a e C3b.
 Via das lectinas
Iniciada na ausência de anticorpos
Ligação de polissacarídeos microbianos Às
lectinas circulantes como a lectina ligadora de
manose circulante (MBL)
Proteína iniciadora: MBL, similar a C1q
Região R e S (MASP1 e MASP-2)
Diferença da via clássica:

 A proteína iniciadora que antes era C1 e

agora é MASP.
 C1r agora é a MASP1 e a C1s agora é
MASP2
 C1 se ligava ao anticorpo e MASP se liga
A partir do momento que o patógeno é diretamente ao patógeno
opsonizados (com a ligação do C3b ao  O resto da via se iguala
patógeno), ele pode ser fagocitado. Se ele for
fagocitado nesse momento, não há necessidade
da continuidade da cascata.
Se ele não for fagocitado, a C5 convertase vai
clivar C5 em C5a e C5b (maior)
MAC→ O C5b liga-se a superfície do patógeno,
que acopla Ao patógeno, permitindo que o C6,
C7, C8 e vária unidades de C9 se liguem. Essas
varias unidades de C9 se unem e formam um
poro na membrana do patógeno, fazendo lise
osmótica.
Podemos definir o MAC então como C5b6789n Via alternativa

 A função mais importante do sistema Ocorre na ausência de anticorpos

complemento é opsonizar, com a
Iniciada pela clivagem espontânea de C3 no
produção do C3b
plasma
 As células clivadas que tem o menor
fragmento (C3a, C4a e C5a) ficam • Hidrólise espontânea
solúveis e recrutam células inflamatórias • 1 a 2% do total de C3 plasmático por
da corrente sanguínea hora
 O MAC é o final da cascata, pode nem • Em um organismo normal, a C3 está
acontecer se a opsonização já levar a sendo clivada espontaneamente em
fagocitose. C3a e C3b.
• Se não existe um patógenos, C3a e
C3b são desativados
• Se houver um patógeno, C3b se liga
a superfície do patógeno
C3b associado a superfície do patógeno recebe
uma proteína B que se associa a ele.
O fator D (enzima) cliva a proteína B em Ba
(fragmento menor) e Bb (fragmento maior).
Assim, forma-se uma nova enzima, a C3bBb, que
é a C3 convertase.
C3 convertase cliva C3 (pode já opsonizar e
fagocitar) e uma C3b liga-se a C3 convertase,
gerando a C5-convertase.
As vias ai se igualam
C5b adere-se a superfície do patógeno, que vai
se unir ao C6, C7, C8 e várias unidades de C9,
formando o MAC. Nessa hora, vai haver
formação de um poro na membrana ocasionando
lise osmótica.
O sistema complemento pode ser ativado contra
células sadias, assim, há mecanismos
reguladores para bloquear o processo
(bloqueadores negativos que impedem a ativação
contra o próprio ou contra uma reação
exacerbada contra o patógeno).
A properdina é a única molécula que intensifica a
cascata do complemento, é um regulador positivo
que intensifica o processo. Ela intensifica a C3
convertase da via alternativa
Função do complemento
Opsonização e fagocitose
• C3B e C4b que estão no patógenos são
reconhecidos pelo receptor CR1 do
fagócito
C3B pode ser clivado e se transformar em IC3b,
que continua opsonizando. Porém IC3b é
reconhecido por receptores diferentes, que não
reconhecer C3b. IC3b então é reconhecido por
receptores CR3 e CR4 nos fagócitos,
Complexo de ataque a membrana
• C5b, C6, C7, C8, C9 (componentes
terminais)
Estimulação das reações inflamatórias locais pela
ativação de mastócitos e neutrófilos
• C3a, C4a e C5a (Anafilatoxinas)
Regulação da ativação do complemento
• A ativação do complemento precisa ser
regulada pordois motivos.
• Baixos níveis de ativação do complemento
ocorrem contínua e espontaneamente, e caso o
prosseguimento dessa ativação seja permitido, o
resultado pode ser danoso para as células e os
tecidos normais.
• Segundo, mesmo quando o complemento é
ativado onde é realmente necessário, precisa ser
controlado porque os produtos da degradação de
proteínas do complemento podem se difundir
para as células adjacentes e produzir
lesão.Inibem a formação das C3 convertases nas
etapas Iniciais
Quebram e inativam as convertases de C3 e de
C5
Inibem a formação do MAC nas etapas terminais
Inflamação aguda
Consiste no acúmulo de leucócitos, proteínas
plasmáticas e líquido derivado do sangue em um
sítio de infecção ou lesão tecidual extravascular
Principal mecanismo da resposta inata para
combater a infecção e iniciar o reparo tecidual
Leucócitos→ neutrófilos, monócitos/macrófagos
Proteínas→ complemento e anticorpos.
Causas
• A gentes físicos→ ferimentos, calor, frio
• Agentes químicos→ ácidos
• Infecções→ bactérias, vírus, protozoários
• Exposição a antígenos→ níquel, látex,
urtiga
• Reações ao tecidos próprio→ artrite,
lúpus eritematoso sistêmica
Sinais cardinais da inflamação
Calor e rubor
• Vasodilatação, com aumento do fuxo
sanguíneo para o local
Tumor
• Aumento da permeabilidade do
endotélio vascular, com
extravasamento de proteínas do
plasma para os tecidos
extravasculares, com formação de
edema
Dor
• Edema local pressiona as terminações
nervosas (nociceptores)
• Substancias algogênicas→
bradicinina, serotonina e
prostaglandina que deixam os
nociceptores mais sensíveis
Perda de função
• Consequência de todo o edema
Mediadores da inflamação
Histamina
• Liberada por Basófilos e Mastócitos
• Vasodilatação e aumento da
permeabilidade
Prostaglandinas
• Liberada pelo metabolismo de Ácidos
araquidônico
• Vaso dilação
• Aumento da permeabilidade
• Dor
Bradicinina
• É uma proteína plasmáticaa
Prática de competência
• Vasodilação, aumento da permeabilidade
e dor
PAF (Fator ativador de plaquetas)
• Maioria das células inflamatórias
• Vasodilatação
• Aumento da permeabilidade
• Quimiotaxia
Migração de neutrófilo e monócito
Vasodilatação e aumento de permeabilidada do
vaso sanguíneo culmina em marginalização dos
leucócitos, em virtude do tamanho o glóbulo
branco fica mais na periferia do vaso, tendo
contato maior com o endotélio.
O endotélio da região da inflamação passa a
expressar E-selectina e P-selectina pelo aviso de
macrófagos teciduais que liberam citocinas como
TNF alfa e IL-1. Assim, há rolamento pela ligação
fraca do leucócito com a selectina do endotélio.
As Integrinas dos leucócitos não se ligam
diretamente ao endotélio pois inicialmente elas
estão fracas.
Durante o rolamento, os leucócitos se conectam
com quimiocinas liberadas pelos macrófagos,
que estão ligadas a proteoglcianos, do endotélio,
o que faz o aumento da afinidade de integrina.
Assim, com a adesão, a célula transmigra para o
tecido.
A célula no extravascular pode não estar no local
exato da inflamação, então segue o gradiente de
concentração de quimiocinas e mediadores da
inflamação até o local.
Os: algumas Integrinas de linfócitos são
diferentes, porém o processo é igual
 Etapas Moléculas envolvidas Moléculas envolvidas no Função
células endotélio
Rolamento TNF-alfa, IL-1, E-selectina e P- Rolamento dos
Histamina selectina, trombina leucócitos sobre o
endotélio mediado por
selectina
adesão Integrinas (VLA-4, LFA- Quimiocinas que Aumento na afinidade
1 e Mac-1 aumentam a atividade das integrinas mediadas
das integrinas pelas quimiocina, e
Ligantes das integrinas retenção estável dos
(VCAM-1, ICAM-1 leucócitos ao endotélio
respectivamente) mediada pelas
integrinas
Transmigração CD31, INTEGRINAS CD31, vcam-1, icam-1 Transmigração ou
Quinases (rompem as diapedese
junções

Nos sítios de infecção, os macrófagos que encontraram microrganismos produzem citocinas (tais como
TNF e IL-1) que ativam as células endoteliais de vênulas próximas a produzirem selectinas, ligantes para
integrinas e quimiocinas. As selectinas medeiam a adesão fraca dos leucócitos sanguíneos ao endotélio, e
a força de cisalhamento do fluxo sanguíneo faz os leucócitos rolarem ao longo da superfície endotelial. As
quimiocinas produzidas nos tecidos infectados circundantes ou pelas células endoteliais são expostas na
superfície endotelial e se ligam a receptores presentes nos leucócitos em rolamento, o que resulta em
ativação das integrinas do leucócito para um estado de alta afinidade de ligação. As integrinas ativadas se
ligam aos seus ligantes da superfamília de Ig presentes nas células endoteliais, mediando a firme adesão
dos leucócitos. Os leucócitos se arrastam pelas junções entre as células endoteliais e migram através da
parede venular. Neutrófilos, monócitos e linfócitos T utilizam essencialmente os mesmos mecanismos para
migrar para fora do sangue. IL-1, interleucina-1; TNF, fator de necrose tumoral.
2) qual a sequência de migração dos leucócitos para o sítio de infecção ou tecido danificado?
Neutrófilos → monócitos→ linfócitos
3) A deficiência de LAF-1 compromete a migração de linfócitos para o sítio de infecção?
Sim, uma deficiência autossômica recessiva hereditária no gene CD18, o qual codifica a subunidade β de
LFA-1 e Mac-1, é a causa de uma doença de imunodeficiência denominada deficiência de adesão
leucocitária do tipo 1 (LAD-1, do inglês, type 1 leukocyte adhesion deficiency), caracterizada por defeitos
na migração de leucócitos e nas respostas imunes
Vasodilatação e aumento de permeabilidada do vaso sanguíneo culmina em marginalização dos
leucócitos, em virtude do tamanho o glóbulo branco fica mais na periferia do vaso, tendo contato maior
com o endotélio.
O endotélio da região da inflamação passa a expressar E-selectina e P-selectina pelo aviso de macrófagos
teciduais que liberam citocinas como TNF alfa e IL-1. Assim, há rolamento pela ligação fraca do leucócito
com a selectina do endotélio.
As Integrinas dos leucócitos não se ligam diretamente ao endotélio pois inicialmente elas estão fracas.
Durante o rolamento, os leucócitos se conectam com quimiocinas liberadas pelos macrófagos, que estão
ligadas a proteoglcianos, do endotélio, o que faz o aumento da afinidade de integrina.
Assim, com a adesão, a célula transmigra para o tecido.
A célula no extravascular pode não estar no local exato da inflamação, então segue o gradiente de
concentração de quimiocinas e mediadores da inflamação até o local.
 • Infecções em recém nascidos por esses patógenos são comuns?
Não, apenas na LAD.
As infecções são normalmente observadas logo após o nascimento e complicações como celulite facial ou
cervical, além de paralisia do nervo facial sinusite e pneumonia são comuns. Otite recorrente, sinusite e
pneumonia são frequentes, bem como casos de abscessos periretais e celulite perineal, que podem
evoluir para peritonite e septicemia, como complicação do surgimento de fístulas intestinais causadas por
infecções bacterianas do trato intestinal. Apendicite, enterocolite necrosante, ulceração intestinal, infecção
da traqueia, esofagite por Candida albicans e gastrite erosiva são frequentemente reportados nestes
pacientes33. Um amplo espectro de infecções por bactérias gram positivas e gram negativas são
relatados, incluindo Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa e enterobactéria

• Pesquisar sobre Escherichia coli e Staphylococcus aureus

• Aumento de células sanguíneas (71000/ul)
• Pelo irmão ter tido um histórico, pesquisar sobre possíveis doenças genéticas.
LAD→

• Não acúmulo de células brancas no procedimento.

• Por que leucocitose em cultura negativa?
Deficiencia da adesão leucocitária tipo um é uma efemeridade autossômica recessiva dos neutrófilos e
leucócitos. A mais comum é causada por mutações no gene ITGB2 que codifica a cadeia comum CD18
das beta Integrinas, levando a ausência ou expressão deficiente das B-2 integrinas na superfície dos
eucócitos.
Isso prejudica a adesão dessas células ao endotélio vascular e epiteliais, a fagocitose de partículas
estranhas e a atividade secretória de leucócitos associado com adesão e superfícies
Apesar da marcante leucocitose, os neutrófilos não são capazes de se acumular em tecidos
extravasculares inflamados, uma vez que eles são incapazes de aderir e atravessar o endotélio pós-capilar
em resposta a estímulos quimioatrativos. Consequentemente, ocorre o acúmulo de células na circulação
sanguínea e o surgimento de infecções agudas que se transformam em infecções de repetição, além do
retardo na cicatrização de feridas4.

• Dosagem de C3, C4 e Imunoglobulinas indicam o que?

• CD3 expressa linfócitos T
• Não acúmulo de células brancas no procedimento.
• Entender o procedimento de janela de rebuck e sua finalidade.
janela cutânea de Rebuck, onde um pequeno pedaço de pele do antebraço é retirado e uma lamínula é
colocada sobre o local. Após duas horas, a lamínula é retirada e substituída por outra a cada duas horas
até totalizar 8 horas. A seguir, é realizada a contagem de células aderida à lamínula. Em uma situação
normal, os monócitos começam a surgir em 4 horas, e, após 8 horas, à lamínula encontram-se aderidos
predominantemente monócitos

• Por que a janela de Rebuck não identifica células na lamínula mas existe uma leucocitose?
Pela deficiência de adesão de leucócitos

• O que é CD18? Onde está presente?

Integrina da família B2, encontrada em leucócitos, podendo atuar como mediadores da uniãos do
leucócitos as células endoteliais por meio de ligações heterotípicas com moléculas de imunoglobulina.
Além de fornecer adesão dos leucócitos ao endotélio, o complexo cd11a e cd18 capacitam os linfócitos T
CD8 a aderir as superficias das células alvo
As Integrinas B1 e B2 interagem fortemente com seus ligantes no endotélio ICAM-1 e ICAM2 que se ligam
a LFA-1 nas superfícies dos leucócitos (em caso de CD11A e CD18
 • CD11 e CD3 são o que?
• LAF-1? Que tipo de célula expressa?
Monócitos e neutrófilos expressam os três membros da família de Integrinas B2→ LFA-1 MAC-1 e
gp150.95.

• Por que o tratamento implica só na eliminação de células T da medula ossea doada?

Dividida em imunidade celular e humoral
Imunidade celular
• Microrganismos intracelulares
• Mediada por células linfócitos T→
Linfócitos CD4 e CD8
Imunidade humoral.
• Microrganismo extracelulares
• Mediada por linfócitos B que produzem
anticorpos IgM, IgG, IgA, IgE e IgD
Receptores imunológicos- Linfócito T
Receptores específicos para antígenos
diferentes.
Essa diversidade de receptores é produzido por
uma recombinação gênica
TCR tem uma região constante e uma região
variável, que é o que muda de um linfócito para o
outro.
Região variável contém regiões hipervariáveis
(maior taxa de variabilidade entre os TCRs)
A região variável que vai reagir com o antígeno e
que vai acontecer a recombinação gênica.
• O TCR reconhece e interage com o
antígeno expresso na molécula do MHC.
• Essa célula é ativada com uma cascata
bioquímica, ativada por zeta e CD3
• Zeta e CD3 estão associadas de forma
não covalente ao TCR, são cadeias de
sinalização que fazem parte do TCR
• Transduzem os sinais que resultam na
ativação de células T

Receptor antigênico: TCR (complexo receptor

da célula T)

• Todo linfócito T tem um TCR. Ele

reconhece um antígeno proteico ligado a
proteínas de membrana (não reconhece
carboidrato, lipídio) .
• TCR reconhece o antígeno Associado a
moléculas MHC (complexo de
histocopatibilidade maior)
• MHC de classe I
• MHC de classe II
Célula dendrítica chega ao linfonodo e degrada o
que fagocitou, associa esse patógeno a produção
de molécula de MHC
Correceptores
Linfócito T reconhece antígeno proteico que já foi
Qualquer linfócito t tem o marcador CD3 em sua
degradado por uma célula do sistema imune
membrana.
associada a MHC.
Se ele for TCD4 ele tem CD3 e o CD4
Dependendo do MCH é um tipo de linfócito que é
ativado. Se ele for TCD8+ ele tem CD3e o CD8
MHCI + antígeno→ reconhecido por TCD8 O linfócito T, além do seu receptor que é o TCR.
Ele tem correceptores, que são glicoproteínas
MHCII+ antígeno→ reconhecido por TCD4
transmembranas que reconhecem o MHC e não
Complexo TCR o antígeno.

Composto pelo receptor TCR, por CD3 e zeta CD8 é o correceptor que reconhece o MHCI

Tcr→ heterodímero formado por duas cadeias • Linfócito TCD8+= citotóxico

polipeptídicas (alfa beta)
CD4 é o correceptor que reconhece o MHCII.
 • Linfócito TCD4+ = auxiliar
• Fagócitos mononucleares e algumas
células dendríticas
O receptor TCR está em todos os linfócitos e
reconhece o antígeno. Dai ele pode ser CD4 ou
CD8 que reconhece MHC que está associado ao
antígeno
APC= célula apresentadora de antígeno. Ex:
célula dendrítica
2° sinal→ CD28
O segundo sinal evita que o linfócito morra por
apoptose.
O linfócito que tem o receptor para a bactéria vai
crescer e se multiplicar, produzindo clones com o
mesmo receptor. O segundo sinal impede a
apoptose desse único linfócito que foi
identificado.
B7 leva a produção de inibidores que estão em
mitocôndrias, gera as proteínas anti apoptóticas
Ligantes e receptores envolvidos na ativação das
células T

Quando o CD28 interage com o B7, vai estimular

Sinalização pelo TCR
A molécula do MCH I é reconhecida pelo
correceptor CD8 através de um domínio alfa 3 da
molécula MCH
A molécula cd4 interage com o domínio beta 2 da
molécula MHC classe II
Receptor co estimulador CD28
É uma proteína de membrana que tranduz sinais
que conjuntamente com os sinais liberados pelo
complexo TCR ativam as células T naives.
a produção de proteínas anti apoptóticas e
estimula o crescimento e proliferação de linfócitos
B.
Todas essas alterações ocorrem nos órgãos
linfoides secundários (linfonodos e baço)
Resposta imune adaptativa é iniciada no órgão
linfoide secundário
Se tudo isso acontecer posso dizer que o linfócito
foi ativado

• Expressão de proteínas antiapoptóticas

• Fatores de crescimento
• Diferenciação e proliferação
Co-estimuladores : B7-1 (sinônimo de CD80) e
B7 -2 (sinônimo de CD86)

• Presente em macrófagos, células

dendríticas e linfócitos b
Na membrana plasmática do linfócito T é
expressado o CD28, que está presente em todos
os linfócitos T. CD28 é o receptor para o
coestimulador B7
1°sinal→ TCR e CD4 ou CD8
Maturação dos linfócitos
O linfócito T ou B é proveniente de células
progenitoras da medula óssea, porém sofrem o
processo de maturação em locais diferentes
Linfócitos B→ Medula óssea
Linfócitos T→ timo
Maturação→
• Proliferação das células imaturas
• Rearranjo e expressão dos genes dos
receptores de antígeno
• Seleção de linfócitos que expressam
receptores funcionais
Linfócito pró T duplo negativo→ não tem receptor
nem co receptor (CD4- CD8-)
Célula pré T→ começa a expressar parte do seu
receptor TCR, formando a primeira cadeia
Célula T imatura duplo-positvo→ já tem a
expressão do receptor TCR e os dois
correceptors (CD4 e CD8)
Linfócito T só reconhece antígeno proteico
associado a molécula de MHC.
APC do timo internalizam proteínas próprias que
são expressas no timo para apresentar ao
linfócito.
Proteína sendo expressa via MHC de classe 1 vai
reagir com CD8 e o CD4 vai se reliminado.
O TCR reconhece a proteína própria, porém é
uma interação fraca.
Se o receptor que tenho não se liga ao antígeno,
provavelmente é um receptor que não é capaz de
se ligar a nada, então sofre uma falha na seleção
positiva e sofre apoptose.
Há ainda um outro caso em que há um forte
reconhecimento do peptídeo com MHC tanto da
classe 1 ou 2→ Seleção negativa, que vai sofrer
apoptose por gerar imunodeficiência.
Os linfócitos que se sofrem seleção positiva vão
para corrente sanguínea como linfócitos virgens e
ficam circulando pelos órgãos linfoides
secundários.
Como os linfócitos encontram os patógenos?
Os microrganismos entram em contato no
organismo:
O encontro do antígeno apresentado pela APC
com o linfócito T virgem é no órgão linfóide
secundário
Linfócito B é uma APC porém, a função de ativar
o linfócito é da célula dendrítica, outra APC
O que determina se a resposta começa no
linfonodo ou no baço é o local do antígeno.
• Antígeno no sangue→ resposta imune no
baço
• Antígeno na epiderme, derme ou tecidos
conjuntivos→ resposta imune no timo
Células dendríticas tem receptor para padrões
celulares compartilhados. Essa APC vai perder a
adesividade para o epitélio, que é o que faz com
que fique “presa” na derme, epiderme. Assim,
quando ela se liga ao antígeno, ela se solta e
migra até o linfonodo.
Nessa migração, ela vai digerir, processar o
antígeno que fagocitou. Vai produzir o MHC 1 ou
2 que vai juntar o antígeno a eles, e vai
transportar para sua superfície.
Quando chega no linfonodo, ele vai apresentar
na superfície o MHC-1 ou MHC-2, que vão se
encontrar com os linfócitos T virgens e fazer a
conexão.
Tanto o linfócito T virgem quanto a APC
expressam CCR7, que é um receptor para
quimosinas ( liberadas nessa região do órgão
linfóide. Assim, eles migram para o mesmo ponto
e se encontram.
Expressão de receptores (CCR7) para
quimiocinas (CCL19 e CCL21) produzidas no
endotélio linfático e nas zonas de células T;
Por que as células dendríticas são as APCs mais
eficazes?
• Localizadas nos pontos de entrada dos
microorganismos e nos órgãos que
podem ser infectados;
• Receptores para os microorganismos;
• Migram para os linfonodos onde os
linfócitos T estãoccirculando;
 • Expressam altos níveis de co- O domínio alfa e beta do CD8 interage com o
estimuladores – ativar linfócitos T; – B7 domínio alfa 3 do MHC1

1 sinal

• TCR- antígeno
• CD4- MHC2
• CD8- MHC1
2° sinal

• CD28→ B7

Tipos de APC

A APC produz tanto MHC-1 ou 2, mas o que

determina isso? Processamento de antígenos proteicos

• Quando o antígeno foi fagocitado e está

dentro de uma vesícula→ MHC2, que leva a
ativação de TCD4
• Quando o antígeno está no citosol→ MHC1,
que leva a ativação de TCD8
O antígeno pode estar no citosol por dois
motivos:

• Invasão direta da célula

• Ter sido fagocitado e escapado para o
citosol
Moléculas do MHC
Antígenos leucocitários humanos
HLA, do inglês, human leukocyte antigens

• Complexo de histocompatibilidade maior

• São proteínas presentes nas membranas
das APCs.
• Função: apresentam peptídios derivados
de antígenos protéicos aos lifócitos T.
MHC1→ expressa em todas as células nucleadas Processamento dos antígenos proteico de MHC2
MHC2→ expressa principalmente nas APCs Quando MHC2 é produzido no retículo, é
O domínio 1 e 2 de CD4 interage na parte Beta 2 produzida também no Reticulo endoplasmático
do MHC2 uma proteína chamada de cadeia invariante, o
que faz com que bloquei a fenda do MHC2
Essa cadeia invariante, quando sai com sua
vesícula do retículo, é clivada. O que sobrou
dessa proteína invariante, que não foi clivada, é
chamada de CLIP
Uma vesícula contendo o resto do antígeno e
outra vesícula contendo uma molécula de MHC2
com sua fenda fechada pelo CLIP.
Quando as duas vesículas se fundem, a cadeia
invariante é retirada da fenda, fazendo com que o
MHC possa se ligar ao antígeno.
O CLIP (cadeia invariante que sobrou) vai ser
retirada da vesícula pela DM. A DM sai do
retículo junto com a MHC e a CLIP, porém só é
ativada em meio ácido, quando as duas vesículas
se fundem, por causa da ligação com o antígeno.
Processamento dos Antígenos Proteicos- MHC1
O proteassoma vai digerir o antígeno proteico
que está no citosol.
Esse reconhecimento é feito pela Proteína
ubiquitinada, que vai reconhecer o antígeno
proteíco.
Depois da digestão do antígeno proteico pelo
proteassoma, o que sobre no citosol são
pequenas moléculas do antígeno.
Quando o MHC1 é produzido no retículo
endoplasmático, sai com sua fenda livre.
O MHC então encontra-se em uma vesícula e o
antígeno está no citosol. Assim, como eles iriam
se encontrar?
Na membrana do retículo existe um transportador
chamado de TAP.
Há uma proteína chamada de tapasina, que está
dentro do retículo que une o transportador TAP
ao MHC1.
Assim, quando o antígeno entra no retículo via
TAP, ele já copla na fenda de MHC1.
Depois desse processo, MHC1 se solta de TAP,
vai para Golgi e vai para uma vesícula. Essa
vesícula já está pronta para ser exportad apara a
superfície extracelular.
A APC produz MHC1 e MHC2 ao mesmo tempo.
O MCH2 precisa ser produzido com a fenda
ocupada para que o que está em citosol e entra
no retículo não se ligue a ele, e sim a MHC1.
A importância desse conhecimento se dá por
deficiências, há pessoas que não produzem TAP,
por exemplo, não reconhecendo MHC1 ao
antígeno e não ativando CD8.
Depois que ocorre o primeiro e segundo sinal,
que a APC ativa o linfócito, as próximas etapas
ocorrem no próprio órgão linfoide. Então os
linfócitos T ativados que vão se transformar em
células efetoras vão sair do órgão linfoide até a
infecção, para auxiliar no combate do patógenp
Imunidade mediada por células
Função do linfócito T: combater a infecção
intracelular
Mediada por linfócitos T
Linfócitos TCD4
• Th1
• Th2
• Th17
• Tfh
O mecanismo efetor desses linfócitos é auxiliar
outras células da resposta imune a combater o
patógeno
Linfócitos TCD8
O mecanismo efetor é citotóxica (mesmo da NK)
O primeiro passo na imunidade adquirida é a
ativação dos linfócitos T virgens nos órgãos
linfoides secundários, pelas células
apresentadoras de antígenos nos tecidos
linfóides secundários.
Reconhecimento do antígeno e ativação dos
linfócitos T
CD28 leva a ativação
CTLA-4 leva a inibição
Expansão clonal e diferenciação das células T
virgens em células efetoras e de memória
Depois que ocorre a ligação de B7 a CD28 leva
uma ativação interna que faz com que o linfócito
produza IL-2 e o receptor de IL-2 (CD25)
(produzida após o segundo sinal de ativação para
maturação do linfócito.
Essa IL-2 é produzida no linfócito e atua sobre
ele mesmo, que induz a proliferação do linfócito
no órgão linfoide secundário, processo chamado
de Expansão clonal.
Depois da proliferação, o linfócito se torna uma
célula efetora, capaz de exercer uma função pela
diferenciação e por último migra do órgão linfoide
secundário para o periférico
Resumindo, as etapas são:
• Reconhecimento
• Proliferação
• Diferenciação
• Migração para ser um linfócito efetor
Linfócito virgem→ linfócito ativo→ linfócito efetor
Ativação dos linfócitos T
Células de memória, que são células de vida
mais longa são produzidas pelos linfócitos T,
chamada de resposta secundária. Assim, em
uma segunda infecção a resposta seria mais
rápida e mais eficaz
O s linfócitos T em sua ativação em parte viram
células efetoras em sua diferenciação e a outra
parte viram células de memória para uma
resposta secundária
Linfócito auxiliar folicular
• Células de vida longa.
• Maior capacidade de reagir ao antígeno
• Mucosa, pele e órgãos linfoides.
Ativação dos linfócitos TCD4
Quando ocorre primeiro e segundo sinal o
Linfócito T é apenas TCD4.
Quando passa pelo processo de diferenciação
para um célula efetora, ele se diferencia em Th1,
Th2 ou Th17.
O que determina a diferenciação em Th1, Th2 e
Th2 17??? → CITOCINAS da própria resposta
imune inata
Th1→ IL-2 de células dendríticas e macrófagos e
IFN-alfa de células NK. Th1 necessário em
microrganismos fagocitados.
Th2→ IL-2 provenientes de mastócitos e pelas
próprias Th2. Th2 necessário em infecções por
helmintos e alergia
Th17→ IL-6, IL-21 e IL-21, liberadas pela célula
dendrítica em contato com fungos e bactérias
extracelulares.
Vírus – TCD8, que invadem diretamente a célula
TCD4 Th1
Protozoário leishmania é captado pela APC, vai
migrar ao lifoide mais próximo. Vai ativar MHC2,
ativa TC4, que libera IL-12, que diferencia-se em
TH1.
Th1 então migra ao local da infecção e vai
reconhecer os macrófagos que não consegue
matar o antígeno para qual foi ativado. A hora
que reconhece, ele vai potencializar o poder
desse macrófago, liberando IFN-y
Função→ potencializar o efeito do macrófago por
meio do IFN-y, assim produzindo mais ON, mais
intermediários livres de oxigênio, e assim o
macrófago conseguindo matar o que fagocitou

O linfócito vai ajudar o macrófago para o
antígeno que foi identificado.
Assim, o linfócito TCD4 th1 por meio do
correceptor, reconheço MHC-2, sem a
necessidade de CD28 B7 para a esse segundo
reconhecimento do antígeno.
A partir do momento que reconhece pela
segunda vez, ele expressa na sua membrana o
CD40L (ligante) com CD40.
Resumindo:
O macrófago que está com o antígeno fagocitado
em uma vesícula expressa em sua membrana
MHC-2 com um pedacinho do antígeno, que é o
que é reconhecido pelo linfócito TCD4 TH1.
Depois dessa ativação então, o linfócito T vai
liberar IFNy que vai expressar em sua membrana
o CD40L que vai se ligar ao CD40 que já existe
no macrófago,
THF proveniente de Th1
Produção de IgG pelo linfócito B depende da
ajuda do T.
Tfh permanece no próprio órgão linfoide, fazendo
uma interação de T e B. E T ajuda o B por meio
de sinalizaçãoa produzir Igg. Estimulos do
linfócito TCD4 determinam a diferenciação de IgG
em Iga ou Ibg, etc.
Th2
Células como mastócitos liberam IL-4 que
diferenciam TCD4 em Th2 e age em alergia e
helmintos.
Th2 libera IL-4, IL-5 e IL-13
IL4 e IL-13 atuam no TG, principalmente no
intestino, estimulando a produção de muco e o
movimento peristáltico
IL-5 ativa eosinófilo, relacionado com o combate
ao helminto. O eosinófilo vai ajudar a matar o
verme. Ele tem receptor na porção FC de IgE,
que foi produzido pelo linfócito B, assim, qualquer
verme que induza a porção IgE vai poder se ligar
ao eosinófilo.
Isso estimula uma via bioquímica interna para
que ele secrete os grânulos
Thf proveniente de Th2
Quando estimulo o TCD4 a diferenciar se em th2,
uma parte se diferencia em th2 e a outra em tfh.
Tfh proveniente do Th2→ Libera IL-4 e estimula
o linfócito B a produzir IgE
IgE alto pode indicar verme ou alergia
IgE sensibiliza mastócitos, que tem receptores
para esses anticorpos. Ao alérgico se ligar a
região Fab do anticorpor, induz a liberação de
grânulos como histamina
Enquanto Th1 libera if y que potencializa
macrófago (macrófago M1- ativação clássica),
Th2 atua em macrófago M2, por meio da própria
IL-4 e IL-13, que estimula a cicatrização e reparo
tecidual, com a produção de colágeno.
Th1 x Th2
É necessário de um equilíbrio entre essas duas
populações.
No caso de leishmaniose, precisa matar
macrófago mas ativa Th2, induzindo a uma
leishmaniose difusa.
Th17
Ativação do TCD8
Quando APC chega no órgão linfóide, ela vai
estar expressando MHC 1 e vai levar a ativação
de TCD8. Eles vão se diferenciar em efetores e
de memória. Os efetores migram ao tecido e
reconhece pela segunda vez a célula infectada
pelo patógeno.
Tcd8 é ativado principalmente contra vírus.
Um hepatócito infectado por exemplo é
reconhecido pois é um célula nucleada e a
maioria delas expressa MhC1. Hepatócito então
vai expressar MhC1 com um pedaço de antígeno,
que vai ser reconhecido pelo TCD8 e liberar os
seus grânulos tóxicos: Granzimas e perforina.
A perforina tem como função a facilitação da
entrada da granzima. E a granzima no interior da
célula ativa caspases que leva sua morte por
apoptose.
Em alguma sinfecções, se não ativei TCD4 para
um único organismo, não consigo ativar TCD8.
Isso por que o TCD4 pode estar melhorando a
atividade da APC em apresentar ou porque libera
citocinas que ajuda na ativação.
Isso explica por que pacientes HIV positivos que
infectam TCD4→ compromete a produção d
enaticorpos para alguns tipos de patógeno e
pode comprometer a resposta de TCD8, pois as
APC podem não ser eficientes em algumas
situações, necessitando
Apresentação cruzada
• Em algumas infecções a APC sozinha não
consegue ativar o TCD8+, precisa também do
TCD4+ (ou liberando citocinas ou melhorando a
ação da APC)

PEGAR TH17
Anticorpo 4. ADCC (citotoxicidade mediada por Ab)→
capacidade da NK de reconhecer uma célula
• Proteínas da família das imunoglobulinas doente, que se liga ao anticorpo e mata a células
Antígenos 5. Hipersensibilidade imediata (ativação de
• Moléculas reconhecidas por receptores de mastócitos em alergias)
linfócitos 6. Defesa contra helmintos (IgE ativando
• Podem ser proteínas, açucares, lipídeos eosinófilos)
ou ácidos nucleicos
Estrutura do anticorpo
Epítopo (determinante antigênico)
Todas as moléculas de anticorpos possuem
• Região do antígeno reconhecida pelo características estruturais básicas, mas
receptor do linfócito apresentam uma grande variedade nas regiões
Formas do anticorpo que conectam os antígenos.

Os anticorpos podem ter duas formas: Uma molécula de anticorpo possui:

Ligados à membrana dos linfócitos B • 2 cadeias leves idênticas (L)

• 2 cadeias pesadas idênticas (H)
• Atuam como receptores de antígenos
(BCR) Cada cadeia (L e H) possui uma região constante
• Anteriores à resposta imune (C) e uma variável (V)

Secretados pelos plasmócitos

• Produzidos após contato com antígeno
Linfócito B identifica dois tipo de anticorpo→ um
que está em sua superfície para atuar como
receptor. Quando ele reconhece o antígeno ele
vai se multiplicar e se transformar em plasmócitos
Os anticorpos são os efetores da imunidade
humoral
Em muitos casos, a eliminação do antígeno
requer a interação dos anticorpos com outros As cadeias são ligadas por pontes dissulfeto
componentes do sistema imune (Sistema entre resíduos de ciseína
complemento, fagócitos, eosinófilos, mastócitos)
Verde e azul→ região hiper variável
Funções dos anticorpos
Laranja e vermelho→ região constante,
1. Neutralização de Microrganismos (vírus) e conservada entre os diferentes anticorpos
toxinas; →capacidade do anticorpo de impedir
que toxinas e microrganismo que cheguem ao Fab→ (fragment, antigen binding): fragmento de
seu alvo (se liga a proteínas Spike do covid para ligação do antígeno. Cadeia leve inteira (variável
que não se liguem a ECA. e constante) e domínio variável e primeiro
domínio consnane da cadeia pesada
2. Opsonização; (fagocitose)
Fc→ (fragment, cristallizable): fragmento
3. Ativação do Sistema Complemento; constante: Responsável pelas atividades
biológicas e funções efetoras dos anticorpos. É a
pare que diferencia cada anticorpo
Região V
A região V distingue os anticorpos produzidos por
um clone de linfócitos B dos demais.
• Contém segmentos hipervariáveis→ Pequenos
segmentos que se unem formando uma
superfície complementar à estrutura
tridimensional do antígeno
Interação com antígeno
Região C
A região C das cadeias pesadas ancora os
anticorpos de superfície aos linfócitos B;
Nos anticorpos secretados, desempenha as
funções efetoras, ao ligar-se a receptores de
componentes do sistema imune.
Apresenta variabilidade estrutural, que determina
a classe do anticorpo (isótipo)
Classes de imunoglobulinas (ISÓTIPOS)
Isótipos: classes de anticorpos
São determinados por variações na porção Fc
(das cadeias pesadas)
Nomenclatura com base no nome da cadeia
pesada, representado por uma letra grega
• IgA: IgA1 e IgA2
• IgD
• IgE
• IgG: IgG1, IgG2, IgG3, IgG4
• IgM (Isóipos)
IgG
Principal imunoglobulina do soro
– 70 a 75%
• Monômero: molécula única com 4
cadeias polipeptídicas
• Quatro subclasses: IgG1, IgG2, IgG3,
IgG4
É o mais abundante no soro
Único que passa pela barreira placentária
Funções
• Neutralização de microorganismos e
toxinas
• Opsonização de antígenos
• Ativação do complemento (via clássica)
• Imunidade neonatal
• Citotoxidade celular dependente de
anticorpos. (NK)
IgM
• Respostas primárias
• Aproximadamente 10% do total de
imunoglobulinas.
 • Pentâmero: constitui-se de 5 unidades IgE
básicas mantidas em conjunto por uma
cadeia de junção (J) • (alergias e defesa contra helmintos)
• Primeiro Ac produzido (resposta primária) • Quantidades raras no soro
• 10 regiões Fab • Monômero
Função: Função:
• ativação da via clássica do complemento • Ativação de mastócitos (hipersensibilidade
imediata)
• Defesa contra helmintos

IgA
• (anticorpo das mucosas e leite)
• Representa 15 a 20% do total de
imunoglobulinas. Dímero.
Função:

• Imunidade mucosa: neutralização de

microorganismos e toxinas
Imunoglobulina presente nas secreções:

• leite, saliva, secreções traqueobronquiais e

geniturinárias.
4 regiões Fab

IgD
Receptor antigênico

• Menos de 1% do total de imunoglobulinas.

• Monômero
Função

• Receptor de antígenos em células B

 Interações 2) Reagentes marcados
Afinidade: força de ligação entre um ponto de • RIA (Radioimunoensaio)
união de uma região Fab do anticorpo com um • ELISA
epitopo. • Imunofluorescência
• Western Blotting
Avidez: força de ligação geral Ag-Ac. Depende da
quantidade de epitopos reconhecidos por um
anticorpo.
Ex: IgM liga até 10 epitopos (mesmo com baixa
afinidade, pode apresentar grande avidez)

REAÇÕES DE PRECIPITAÇÃO
• Interação entre Ac e Ag solúvel

Reconhecimento antígeno/anticorpo
Ligação não-covalente reversível
Forças eletrostáticas, pontes de H, Van der Wals,
Interações hidrofóbicas.

Interações entre antígenos e anticorpos

A detecção, quantificação e caracterização dos
anticorpos são ferramentas importantes para a
pesquisa e também possuem caráter diagnóstico
Métodos de análise das interações antígeno-
anticorpo
1) Reagentes não marcados
• Reação de precipitação
• Reação de aglutinação
 Imunidade adaptativa Ocorre a partir de células tronco da medula
óssea
Imunidade celular→ mediada por linfócitos T
Maturação I (antes do contato com o antígeno)
• Linfócitos CD4+ (auxiliar)
• Linfócitos CD8+ • – Proliferação
• – Expressão dos receptores
Imunidade humoral→ Mediada por linfócitos B
• – Seleção
• Linfócito B ativado se transforma em
Resultado: produção de linfócitos B virgens –
plasmócito, que produz anticorpos
circulam entre sangue e órgãos linfóides
secundários
Os antígenos são transportadores (via APCs ou
livres) até os órgão linfóides secundários.
Nos órgãos linfóides secundários ocorre ativação
dos linfócitos (ativação da RI adaptativa)

Maturação do linfócito B
Dois estágios
Maturação I – (medula óssea) – antes do contato
com o antígeno – gera linfócitos B virgens,
mediada por citocinas

• Célula pré B→ faz a cadeia pesada

• Célula B imaura
• Célula B madura- virgem → IgM e IgD de
membrana
Maturação II – (órgão linfóide secundário) – após
contato com o antígeno – gera plasmócitos
(célula efetora) e células B de memória
• Célula B ativada
• Célula secretando anticorpo
Origem do linfócito B
Contato entre antígenos e LB
Antígenos podem entrar em contato com LB
através de:
• Migração direta por vasos sanguíneos ou
linfáticos (antígenos pequenos)
• Transporte via APCs (na forma nativa)
• Migração direta até órgãos linfóides, onde
encontram APCs residentes e são levados
aos folículos (antígenos maiores)
• Transporte de complexos antígeno
anticorpo (reconhecimento via CR2 das
células B na zona marginal)
Quando o antígeno entra em contato com Ig alfa e Igbeta vão transmitir o sinal para dentro
macrófago, vai haver o processamento do aí do linfócito B
Linfócito T só reage a antígenos proteicos, já o
B, reage a antígenos inteiros

Fator de transcrição→ ativa o gene que foi

transcrito a ativar esses linfócitos (fazem a
transcrição
Na apresentação para o linfócito T, o antígeno é
processado. Quando o BCR se liga ao antígeno

Quando chega ao linfócitoB ele está íntegro
Linfócito B – pode reconhecer antígenos livres
(em microrganismos ou solúveis) ou ligados à
superfície de APCs
As APCs podem internalizar o antígeno para
apresentá-lo aos LT, ou reciclar antígenos
separadamente para a superfície de célula na
forma intacta, onde ficam disponíveis para
reconhecimento por LB
Linfócitos B
Receptor antigênico: Complexo BCR
Vários tipos de antígenos: proteínas,
polissacarídeos, lipídeos e ácidos nucleicos
Podem precisar do LT ou não:
• A ligação do antígeno ao BCR ativa
enzimas cinases que fosforilam as
tirosinas dos domínios ITAM presentes
em Igα e Igβ
• As cascatas de sinalização subsequentes
levam à ativação de fatores detranscrição
• Os fatores de transcrição agem no núcleo
ativando genes relacionados com a
resposta imune
O linfócito B tem um correceptor, chamado de
CR2 (CD21). Esse reconhece fragmentos do
complemento, como C3d, e essa ligação do CR2
ao C3d intensifica a força da sinalização

• . Antígeno T dependentes→ (proteínas):

ativam LB com participação do LT
• Antígeno T independente→ Resposta do
linfócito T para antígenos não proteicos→
T-independentes multivalentes: ativam LB
sem a participação dos linfócitos T
Reconhecimento de antígenos pelo LB
Ligação do antígeno ao complexo receptor BCR
+ cadeias Ig alfa e Ig beta

• Sinalização para ativação do LB

• Internalização do antígeno em vesículas
endossômicas, para apresentação aos LT
(para antígenos protéicos).
Além disso, o linfócito B ainda contém o receptor
Toll (TLR5, 7 e 9)
Reconhecem PAMP (padrões moleculares de
patógenos)
Intensificam a força da sinalização do BCR
Células mieloides ativadas por TLRs secretam
citocinas (APRIL, BAFF) capazes de promover
respostas T- independentes das células B.
Transdução de sinais no LB
Antígenos proteicos (tt-dependentes)→ preparam
LB para interações futuras com LT
• Antígeno ligado é internalizado pelo
BCR e apresentado para células Th.
Antígenos multivalentes (T-independentes):
proliferação e diferenciação do LB
• Ligação cruzada de vários receptores
BCR leva à sua agregação, e sinalizam
a ativação celular.
Ativação do LB por antígeno proteicos
Resposta t Dependente
• LT e LB são ativados em diferentes locais
e após reconhecimento do antígeno,
migram um em direção ao outro.
• Apenas 1 em cada 10^5 ou 106 linfócitos
naive são específicos para o epítopo de
um Ag.
Eles reconhecem o mesmo antígeno, mas não o
mesmo pedaço
Antígeno t reconhece o antígeno degradado e o
B
No folículo tem mais células B que possuem
quimosinas para LB. O LB reconhece o antígeno,
vira ativo, internaliza e migra para fora do folículo,
apresentando o antígeno para o t.
• O linfócito T reconhece o antígeno e migra
usando CXCR5;
• O LB usa o CCR7 para migar
Para manter a ativação do t ele é apresentado ao
antígeno 2 vezes.
O linfócito t interage com o B. O b apresenta o
antígeno via MHC de classe 2 para o linfócito t.
2. LB apresenta o antígeno processado ao LTh
• LB reconhece epitopos nativos, internaliza
o antígeno, cliva e apresenta via MHC Cl
II os peptídeos lineares para o LTh
• LB e LTh reconhecem diferentes epítopos
do mesmo antígeno
 2. Geração de células B de memória e respostas
secundárias
3. Mudança de isotipo da cadeia pesada
4. Maturação de afinidade

No LT auxiliar há o CD40 ligante e o LB tem o

CD40; quem mandou produzir o cd40 ligante no
LT, foi o fator de transcrição quando ele se ligou.
O LT libera citocinas, que são reconhecidas pelo
LB e esse é o estopim para a maturação do LB
em plasmócito.
3. LTh participa da ativação de LB
• LTh expressa CD40L
• Se liga em CD40 do LB
• LT secreta citocinas que ativam LB
Mudança de isotipo da cadeia pesada:
Diferentes classes de Th são geradas
dependendo do tipo de patógeno, e produzem
um perfil de citocinas que leva à troca de classe
do LB para melhor resposta.
Troca de classes→ capacidade do anticorpo de
trocar as classes de imunoglobulinas.
Começa com IgM. Quando é estimulado por x ele
muda sua classe para y:

• LT th1→ Muda para IgG via IFN-y

• L th2→ Muda para IgE via IL-4
• Tecidos de mucosas→ muda para IgA via
April, Baff, TGF-b
Para trocar de classe o linfócito precisa ir ao DNA
para trocar a classe FC

4. Formação do Centro Germinativo

No centro germinativo ocorrem:
- Mutação somática (maturação de afinidade);
- Troca adicional de isotipo;
- Geração de célula B de memória;
- Geração de plasmócitos de vida longa (medula
óssea);
Interação LTh x LB
– Resultados da interação entre LTh e LB:
1. Diferenciação dos LB em plasmócitos de vida
longa
 Maturação de afinidade
– Mutação somática de LB (seleção de
receptores de alta afinidade)
– Determinada por altas taxas de mutações nos
genes Ig V
Seleção de LB de alta afinidade
LB com receptores de maior afinidade antigênica
interagem com DCs e LTh
Interação aumenta a sobrevida da célula B
Os LB ou viram plasmocitos ou células de
memória. Estas migram para o linfonodo e
permanecem por anos
Células B de memória
• Expressam níveis altos da proteína
antiapoptótica Bcl-2
• - Possuem receptores antigênicos de alta
afinidade e isótipos trocados
• - Podem permanecer no órgão linfóide ou
circular
Ativação de células B
LB + antígeno (na presença de estímulos do LT)
Maturação 2:
• Expansão clonal
• Diferenciação
• Células de memória
• Plasmócitos secretores de anticorpos
Uma única célula B pode, em uma semana, gerar
5000 células secretoras de anticorpos, que
produzem 1012 moléculas de anticorpo por dia
Alguns plasmócitos do CG migram para a medula
óssea, onde podem permanecer por décadas
secretando anticorpos
Fases da resposta imune humoral
Resposta primária x secundária
Resposta primária – após primeiro encontro com
o antígeno - ativação de células B virgens
• Resposta secundária – após novo encontro com
o antígeno – reativação de células B de memória.
Resposta secundária é mais rápida, mais
eficiente e leva à produção de quantidades
maiores de anticorpos.
 Formas dos Anticorpos
Os anticorpos podem ter duas formas:
– Ligados à membrana dos linfócitos B
• Atuam como receptores de antígenos (BCR)
• Anteriores à resposta imune
– Secretados pelos plasmócitos
• Produzidos após contato com antígeno

Todas as respostas do linfócito B dependem da

participação do linfócito Th?
Não. A participação do LTh depende da natureza
química do antígeno.
Antígenos mulivalentes, como polissacarídeos,
induzem ativação do linfócito B sem participação
do LTh- resposta T independente
Antígenos proteicos apresentados pelos LB aos
LTh, como proteínas – Respostas T-dependentes
Resposta -independente Os anticorpos são os efetores da imunidade
humoral
• Anticorpos secretados caem na circulação (ou
lumen dos órgãos de mucosa)
• Em muitos casos, a eliminação do antígeno
requer a interação dos anticorpos com outros
componentes do sistema imune

• Sistema complemento
• Fagócitos
• Eosinófilos
• Mastócitos
Funções dos anticorpos
 5. Defesa contra Helmintos (ativação de
eosinófilos)

1. Neutralização de Microrganismos (vírus) e

toxinas;

6. Hipersensibilidade imediata (ativação de

mastócitos).
Resumo

2. Opsonização;

Caso
3. Ativação do Sistema Complemento;
4. ADCC (citotoxicidade mediada por Ab)
• Perda gradual de sensibilidade no dorso
das mãos
• Lesões hipopigmentadas nos dois braços
• Perda de cílios e pelos na sobrancelha
• Hemorragias nasais
• História: asma leve→ tratamento com B-
adrenérgicos
• Máculas hipopigmentadas→ lesões altas
do tamanho de uma moeda co bordas
definidas
• Nódulos cutâneos
• Lesões localizadas nos cotovelos, pulsos
e mãos→ traços de sangue seco
• Contração do 4° e 5° dedos das mãos-
exame nerológico
• Hematócrito→ 35,1%
 • Células brancas→ 7100/ul • Quais as manifestações clínicas da lepra
• Cresceu com pessoas que tinham lepra e por que ocorrer? (hemorragia, perda de
• Amostra das lesões apresentavam bacilos sensibilidade em extremidade, perda de
álcool-acidos resistentes pelo)
• HeE→ células de Virchow (linhagem do
macrófagos) e poucos linfócitos
• IgG levemente aumentados (1800mg/dl –
6000-1100)
• IgA e IgM normais
Perguntas

• Qual o motivo da perda de sensibilidade

nas extremidade, perda de pelos e todas
as outras manifestações?
• Exames abdominais, cardiovasculares e
neurológicos, houve alguma alterção?
• A perda de sensibilidade tem relação com
as alterações no SNC?
• Leucograma, qual o resultado?
• Biópsia: por que a cultura deu negativa?
• O que é o bacilo ácido-alcool resistente e
o porque de se chamam assim?
• O que é lepra lepromatosa? Existe outro
tipo?
• Por que o IgG está aumentado?
• Teste cutâneo de hipersensibilidade: qual
a relação com o possível diagnóstico? Por
que foram realizados?
• Características do M. leprae
• Qual o tipo de resposta imune adaptativa
ativada contra o M laprae normalmente.
• Todos os tipos de lepra apresentam a
mesma resposta?
• No caso de ursula, qual a resposta
ativada? Qual a relação com o aumento
de IgG
 Diagnóstico das hepatites virais
Hepatites virais
As hepatites virais agudas e crônicas são
doenças provocadas por diferentes agentes
etiológicos, com tropismo primário pelo tecido
hepático, apresentando características
epidemiológicas, clínicas e laboratoriais
semelhantes, porém com importantes
particularidades.
• Vírus da hepatite A (HAV, do inglês hepatitis
A virus).
o Vírus da hepatite B (HBV, do inglês hepatitis
B virus).
o Vírus da hepatite C (HCV, do inglês hepatitis
C virus).
o Vírus da hepatite D (HDV, do inglês hepatitis
D virus).
o Vírus da hepatite E (HEV, do inglês hepatitis
E virus).
Transmissão
Hepatite A
• Fecal – oral→ Alimento e água contaminados
por fezes de indivíduo infectado pelo vírus.
Hepatite B→
• Sangue e derivados
• Relação sexual
• Transmissão vertical (maioria durante o parto)
Hepatite C
• Sangue e derivados
• Transmissão sexual e vertical é pouco
frequente
Hpetaite D
• Sangue e derivados
• - Relação sexual (raro)
• - Transmissão vertical (raro)
Hepatite E
• Oral fecal
• - Alimento e água contaminados por fezes
de indivíduo infectado pelo vírus.
- A hepatite aguda: normalmente é assintomática;
Sinais e Sintomas: fadiga, mal-estar, náuseas,
dor abdominal, anorexia , icterícia, urina escura e
fezes esbranquiçadas
- A hepatite crônica: em geral assintomática. As
manifestações clínicas aparecem quando a
doença está em estágio avançado, com relato de
fadiga, ou, ainda, cirrose.
Diagnóstico
Avaliação clínica
• Sintomatologia
• Epidemiologia
• Avaliação de risco
Exames laboratoriais
• Bioquímica- bilirrubina na acolia fecal
• Pesquisa por marcadores da infecção
(antígeno e anticorpo)
Testes rápidos
• Pesquisa por marcadores da infecção
• HBV-HBsAg antígeno → teste detecta o
antígeno
• HBC- anti HCV→ detecto anticorpo
Marcadores
• Antígeno→ proteína do agente infeccioso.
Indicam infecção ativa. Testes
imunológicos
• Anticorpo→ indicam contato recente ou
não com o agente. Testes sorológicos
• Material genético do vírus → infecção
ativa. Biologia molecular.
Hepatite A
Vírus RNA, não envelopado. Apresenta um
núcleo capsídeo, onde apresenta seu principal
antígeno HAVAg.
Hepatite A não evolui paa uma fase crônica
Diagnóstico sorológico
Pesquisa de anticorpos
 • IgM anti-HAV: infecção aguda
• IgG anti HAV: imunidade por vacina ou
infecção

Diagnóstico hepatite B
Cura→ possui o ANTI HBS e anti HBC total
Vírus DNA envelopado
Antígeno negativo e Anti HBS ainda negativ→
Antígenos janela, identificamos o anti HBC total
• HBsAG- antígeno de superfície, do
envelope
• HBcAg- antígeno core→ localizado no
núcleo capsídeo
• HBeAg→ começa a ser produzido quando
o vírus se replica no organismo.
Anticorpos
Não tomou a vacina
• Anti HBs
• Anti HBc
• Anti HBe

Imune por infecção

Imune por vacina

Anti HBS e Anti HBC total indicam imunidade por

infecção, enquanto o anti HBS sozinho mostra Pede-se outros exames:
imunidade por vacina.
Conclui-se que é uma fase aguda (igM anti-HBC)
com mal prognóstico (HBeAg- indica replicação)

Fase crônica sem replicação viral

Hepatite D
Hepatite delta
Fase crônica com replicação viral
Vírus RNAVírus depende do HBV (HBsAg) para
Hepatite C sua replicação
• Envelope lipoproteico, capsídeo proteico Para que a hepatite D ocorra, precisa da infecção
com o seu RNA. da hepatite B
• Não é utilizado antígeno como marcador
Anti HCV→

Detecção direto do vírus RNA = teste

confirmatório.
Coinfecção→ infecção simultânea pelo HBV e
HDV (ambas na fase aguda)
Superinfecção→ infecção crônica elo HBV e
aguda pelo HDV
Diagnóstico
 Hepatite E

• Vírus RNA, não envelopado, só tem seu

núcleo capsídeo com o antígeno HEVAg
• Exame é a pesquisa de anticorpo
 Diagnóstico HIV
HIV x AIDS Os primeiros 10 dias de infecção, não
detectamos nenhum marcador de infecção no
AIDS e o estado de doença autoimune pela
organismo→ fase eclipse
infecção, diferente do só estar infectado com o
HIV e manter uma viremia baixa Na fase de imunidade inata, o vírus consegue
invadir células que tem o correceptor CD4 e ir até
O HIV é uma partícula esférica com 100 a 120
os linfonodos. = pico de viremia e depleção de
nm de diâmetro,
TCD4
• Família: Retroviridae
Vai ser ativada uma resposta imunológica
• Sufamília: Lentiviridae
adaptativa por TCD8 (mecanismo citotóxico) e
• Gênero:Lentivirus
produção de anticorpos neutralizantes
• Núcleo com duas cópias de RNA de
=replicação viral diminui e TCD4 também cai,
cadeia simples mas menos= fase de latência.
• Capsídeo
• Envelope externo composto por uma TCD4 baixa para levar a AIDS= <200 células
bicamada fosfolipídica
Chega um momento que a carga viral aumenta
Proteínas- P muito e os linfócitos TCD4 caem abruptamente
Glicoproteína- GP
Número- relacionado com o peso molecular

• P24→ proteína no capsídeo

• Gp41 e gp120→ fundamentais para a

interação com o TCD4 (o vírus reconhece
o correceptor TCD4). Presentes no
envelope

• P17→ presente na matriz da estrutura

viral
Teste para diagnóstico
Imunoensaios (ei)
Testes complementares
1. WB westerns blot
2. IB;imunoblot
3. Tm: teste molecular
Testes rápidos

Resposta imune ao HIV Imunoensaio

 ELISA- Primeira geração O conjugado agora é o antígeno associado a
enzima
IgG- detectava só depois de 4 semanas
Agora
Indireto
• Antígeno embaixo, anticorpo no meio e
Janela de soro conversão: 35 a 45 dias→ período
antígeno em cima= sanduíche
entre a infecção e o diagnóstico
Quarta geração
Na placa vai ter antígeno e anticorpo (esse vai
detectar o p24- anticorpo monoclonal)
Detecta também IgM e IgG→ sanduíche

Conjugado= anti-IgG, conjugada com uma

enzima. A fab dele é contra a FC do paciente
Adicionando um substrato a enzima, há
degradação e forma-se um líquido colorido→
identifica que o paciente tem IGG contra HIV
Segunda geração (+sensível e específico)

• Antígenos recombinantes: mais sensível

• Detecta: IgG
• Indireto
• Janela de soroconversão: 25 a 35 dias
• Detecta também IgG, mas agora
consegue detectar antes da primeira
geração
• Mudaram o antígeno da placa
Terceira geração Testes rápidos

• Antígenos recombinantes: mais sensível Imunoensaios simples

Detecta IgG e igM
• Técnica de sanduíche
• Janela de soroconversão diminuiu também-
de 20 a 30 dias
Marco com a enzima o próprio antígeno do HIV
• Sangue (punção digital) fluido oral
• Resultados em até 30 minutos
• Vários formatos de TR e fabricantes
• Aumentou o acesso ao diagnóstico
• Imunocromatografia de fluxo lateral
Testes complementares
Os testes complementares utilizam diferentes
formatos e princípios.
• Maioria detecta IgG
– Western blot (WB)
– Imunoblot (IB)
• Testes moleculares (TM)
– RNA ou DNA pro-viral

Amostra reagente: reatividade (presença de

bandas), em pelo menos duas das seguintes
proteínas: p24, gp41 e/ou gp120/gp160.
Detectação direta do HIV

 Antígeno p24
 RNA ou DNA pró-viral
Importante
• – Quando a detecção de anticorpos não é
possível
• Crianças com idade inferior a 18 meses
• – Adultos com infecção aguda
• – Crianças com infecção perinatal

Diagnóstico sorológico da infecção por dois

testes: todos os indivíduos recém-diagnosticados
devem realizar o exame de carga viral
• Resultado Não reagente: apenas 1 teste

•
Qual o motivo da perda de sensibilidade nas extremidade, perda de pelos e todas as outras
manifestações?
• Exames abdominais, cardiovasculares e neurológicos, houve alguma alteração?
• A perda de sensibilidade tem relação com as alterações no SNC?
Não
• Leucograma, qual o resultado?
Normal.
• Biópsia: por que a cultura deu negativa?
Acho o BAAR na lesão, se não tem crescimento em meio de cultura é M. laprae.
Devido à forte defesa do hospedeiro, os bacilos quase nunca são encontrados, por isso o nome
lepra paucibacilar.
• O que é o bacilo ácido-alcool resistente e o porque de se chamam assim?
Acido-álcool resistência ou álcool-ácido resistência é a propriedade físico-química de
algumas bactérias à resistência à descoloração da fucsina básica (vermelha) a qual penetra na célula por
ação do fenol e do calor
A alta concentração de ácido micólico na parede celular é a causante, como as bactérias do
gênero Mycobacterium, da baixa absorção e alta retenção da coloração (fucsina). A forma mais comum
para poder identificar este tipo de bactérias é através da técnica de coloração de Ziehl-Neelsen,
• O que é lepra lepromatosa? Existe outro tipo?
É um tipo mais grave da doença, em que tem a resposta Th2 contra a patogenia, inclui nódulos e e
espessamento da pele, com disseminação da Micobactérias em células de shwan e nos macrófagos
endoneurais e perineurais, danificando o sistema nervoso
Boderlina- meio termo
• Por que o IgG está aumentado?
• Teste cutâneo de hipersensibilidade: qual a relação com o possível diagnóstico? Por que foram
realizados?
A hipersensibilidade tipo tardia (DTH, do inglês, delayed-type hypersensitivity) é uma resposta inflamatória
mediada por linfócito T, na qual a estimulação de linfócitos T efetores antígeno-específicos leva à ativação
de macrófago e inflamação com edema nos tecidos acometido→ TH1, se não tiver reação, é TH2, como
foi o caso da paciente
A reação de pele é frequentemente utilizada para testar as respostas aos organismos mediadas por
linfócito T, após uma exposição prévi
• Características do M. leprae
As bactérias do gênero Mycobacterium são bastonetes delgados, aeróbicos, que crescem em cadeias
retas ou ramificadas. As micobactérias possuem uma parede celular única, cerácea, composta por
glicolipídios e lipídios incomuns, incluindo ácido micólico, que as torna acidorresistentes, significando que
elas irão reter colorações mesmo com tratamento com uma mistura de ácido e álcool. Elas são fracamente
Gram-positivas.
Não secreta citocinas e sua virulência se da por sua parede celular
• Qual o tipo de resposta imune adaptativa ativada contra o M laprae normalmente.
Imunidade mediada por células, que declina conforme o avaço da lepramatosa
• Todos os tipos de lepra apresentam a mesma resposta?
As pessoas com a menos severa lepra tuberculoide possuem lesões de pele secas e descamativas que
não possuem sensação. Elas frequentemente têm envolvimento assimétrico dos grandes nervos
periféricos. A forma mais severa, a lepra lepromatosa, inclui nódulos e espessamento simétrico da pele.
Na lepra lepromatosa, a invasão disseminada da micobactéria nas células de Schwann e nos macrófagos
endoneurais e perineurais danifica o sistema nervoso periférico.
Não, o mesmo microrganismos em doferentes organismos podem apresentar resposta th1 ou th2
Th1 lepra tuberculoide- granulomas bem delimitados, com dano tecidual minimo- citocinas iL2- IFNy (ativa
o macrófago, para potencializar o podem microbicida)e TNF beta (ativacao de macrófagos com eficiente
morte da micobacteria, dano tecidual localizado e quadro clinico mais leve)- estimulada pela cd80, e
grande quantidade de antígeno
Th2- lepra lepromatosa- granuloma irregular, com dano tecidual extremo e rapida propagação IL4, IL5 e
iL10 (forte porém ineficiente resposta de anticorpos, o que leva o bacilo para outras regioes do corpo)-
estimulada pela CD86 e quantidade de antígeno esecífica
Th2 leva a produção de anticorpos, e TH1 leva a potencialização de macrófagos. A Th2 é menos eficiente,
visto que a micobactéria é intracelular do macrófago, o anticorpo não atingiria→ aumento de Igg
O que estimula-->
TH1→ IL12, grande quantidade de antígeno, coestimulador B7.1 e APC célula dendrítia
TH2→ IL4, baixa quantidade de antígeno, coestimulador B7.2 e APC linfócito B
• No caso de ursula, qual a resposta ativada? Qual a relação com o aumento de IgG
Resposta Th2- organismos mostram grande desenvolvimento nos macrófagos
• Quais as manifestações clínicas da lepra e por que ocorrer? (hemorragia, perda de sensibilidade
em extremidade, perda de pelo)
Hemorragia→ grande quantidade de M leprae no tecido nasal, com extenso comprometimento da mucosa
nasal, levando a congestão e rompimento dos vasos sanguíneos
Dano neurológico→ multiplicação bacteriana nas células de shwan (banha de mielina) e interfere na
condução normal de impulsos nervosos ao longo do axonio
Perda de sensibilidade em extremidade: Os nervos se tornam envolvidos por reações inflamatórias
granulomatosas e, se pequenos (p. ex., os filetes periféricos), são destruídos
 Vacinas
Vacinas COVID
Astrazeneca
• Vetor viral não replicante (adenovírus do
macaco)
• Gene spike é introduzido
• Resposta imunológica: anticorpos anti
spike e LT citotóxico (TCD8+)
Janssen
• Vetor viral não replicante (adenovírus
humano)- A26 atenuado (enfraquecido)
• Gene spike é introduzido no adenovírus
• Resposta imunológica: anticorpos anti
spike e LT citotóxico (TCD8+)
• Quem apresenta ao linfócito T é a
imunidade inata (macrófagos)
Corona-Vac
• Sars CoV2 inativado→ pode ser morto
quimicamente por formaldeídos
• Adjuvante→ hidróxido de alumínio, que
potencializa a resposta
• Resposta T
Pfizer
• Antígeno RNA mensageiro que codifica a
spike
• 1° vacina genética aprovada para uso
humano
• RNA é traduzido dentro da nossa células
e a proteína spike é produzida.
• A proteína é degrada por MHC de classe
1 e apresentada para o linfócito TCD8
• RNA envolvido por nanopartículas, que dá
estabilidade ao RNAm e permite a fusão
do RNA dentro da célula (musculares e da
imunidade inata)
Nova-vax
• Proteína spike recombinante (produzida
em outro organismo, como bactéria, etc)
• Vacina de proteína
• Não aprovada no Brasil
Sputinik
• Vetor viral
• Dois adenovírus diferentes (um em cada
dose)
O que é uma vacina
Indução deliberada de uma resposta imune
contra patógeno, sem causar doença.
Vacinas desencadeiam os mesmo mecanismos
primários que o organismo induz para se
defender dos agentes patogênicos.
Vacina estimula resposta imune adaptativa. É o
equilíbrio entre imunogenicidade e o fato de não
causar doenças
Antígeno→ molécula capaz de estimular
respostas imunológicas específicas (reconhecida
por receptores nos linfócitos). Antígeno tem que
ser imunogênico, capaz de produzir resposta
imune
• Imunógeno→ antígeno, que além de ligar
na célula, liga ao linfócito
• Hapteno→ liga-se ao receptor do linfócito,
mas não tem potencia de estimular uma
resposta na célula
Em vacinas, podem ser utilizadas o patógeno
inteiro ou partes dele (subunidades)
Vacinas são classificadas em geração, de
acordo com sua tecnologia:
• Primeira geração→ antígenos inteiros
atenuados
• Segunda geração→ apenas uma parte do
patógeno (proteínas ou fragmentos de um
antígeno)
• Terceira geração→ Vetor viral (Hepatite,
Janssen)
• Quarta geração→ genética, utiliza-se RNA
do vírus para estimular a tradução.
Vacinas atuam de forma profilática: imunidade
ativa, que tem como objetivo a erradicação da
doença pela indução de imunidade em massa na
população
Soro é terapêutico, possui anticorpos produzidos
já no cavalo: imunidade passiva, que tem como
objetivo controle dos sintomas ou morte do
patógen, sem proteger contra infecções futuras
A varíola já foi erradicada por vacinação.
Quanto mais complexo o organismo, mais difícil
de produzir vacina: só existe para vírus e
bactéria, verme helminto, protozoário, etc não
possuem vacinas.
Efeito rebanho (herd immunity) → proteção da
população, inclusive de quem não pode ser
vacinado, devido a uma potencia da vacinação.
A vacina protege até quem não foi vacinado.
Como as vacinas funcionam?
Vacinação induz uma resposta imune primária
• Imunidade humoral e/ou celular
• Produção de células T e B de memória
específicas (virgens e Naive), por isso é
uma resposta mais lenta.
No indivíduo vacinado, o contato com o patógeno
desencadeia uma resposta imune secundária
• É mais rápida e eficaz (Específica
• Em geral não há sintomas visíveis
• Linfócitos de memória específica
A vacinação “prima” o sistema imune para
reconhecer e combater o patógeno de forma
mais rápida e eficiente
A resposta adaptativa incli resposta humoral
(anticorpos) e celular (LTh e Ltcitotóxico)
A imunidade inata capta o antígeno e leva ao
órgão linfóide. A APC apresenta ao linfócito B e
ao T, e esses vão se diferenciar em plasmócitos
e T auxiliar e citotóxico, respectivamente
Classificação das vacinas quanto ao antígeno
1- Organismos inteiro (primeira geração
• Vivas (atenuadas)
• Mortas (inativadas)
1- Subunidade (2° geração
• Toxinas
• Antígenos de superfície (PS, ptn)
• Vacinas conjugadas
3- ácidos nucleicos (3° geração)
• DNA
• RNA
4- Vetores/ partículas carreadoras
• Vírus
• Bactérias
• lipossomas
História da vacinação
As primeiras vacinas eram constituídas por
organismos inteiros.
❖(1796) Edward Jenner
• Induziu imunidade contra varíola pela
imunização com um vírus correlato de
gado (varíola bovina)
• Vírus vaccínia foi usado até 1979, quando
a varíola foi considerada ERRADICADA.
Na época de Jenner, não se sabia que os
microrganismos causavam doenças
Foi apenas em 1876 que Friedrich Henle e • Sucessivas passagens em meios de
Robert Kock demonstroram essa associação cultivo/células animais
• Radiação
Postulado de Henle Koch→ Conjunto de
• Tratamentos químicos
experimentos para provar a associação de
• Manipulação genética
patógenos específicos como causadores de
doenças
Os postulados de Kock permitiram:

• – identificação de vários agentes

causadores de doenças: Cólera, Febre
Tifóide, Antrax, Praga, Difteria,
Tuberculose
• – Desenvolvimento de técnicas para
cultivar e atenuar bactérias
Vacinas de subunidade
Uma vez estabelecida a correlação entre
microrganismo específicos e doenças por eles a) Toxinas
causadas, foi possível desenvolver uma série de • Tetânica – Clostridium tetani
vacinas. • Diftérica – Chorinebacterium difteriae
Vacina contra a tuberculose→ (1921) Calmete Detoxificação por métodos químicos (Ex:
e Guérin- Desenvolveram a vacina atual contra formaldeído) ou genéticos (mutagênese)
tuberculose, baseada em M. bovis (bovina)
atenuado por 213 passagens em meio de cultivo. Utiliza-se um toxicoide, ela continua sendo
imunogênica, mas para de ser tóxica.
Vacina contra poliomielite→ Jonas Salk/ Albert
Sabin b) Antígenos de superfície

• (1955) Salk desenvolveu a vacina Polissacarídeos capsulares (PS)- purificados das

injetável contra a pólio – vírus inativado;
• (1961) Sabin desenvolveu a vacina oral
(gotinha) – vírus atenuado.
REATOGENICIDADE → causa doença
devido a vacina, acontece em vírus
atenuados. Vivos.
Assim, hoje em dia dão salk como resposta
primária e sabin como reforço para não
desenvolver a poliomielite (1 em 1 milhão)
Exemplos de vacinas de microrganismos inteiros
em uso no Brasil
Métodos de atenuação de microrganismos
bactérias e injetados
Vacinas polissacarídica
Nas bactérias encapsuladas, os PS são
importantes fatores de virulência, induzindo a
produção de anticorpos protetores.
Vacinas contra bactérias capsuladas:
▪ 1968 – Vacina contra meningococo C
▪ 1971 – Vacina contra meningococo A
▪ 1978 – Vacina contra pneumococo (Pneumo 23)
▪ 1980 – Vacina contra Haemophilus influenzaeB.
A resposta B independente (sem T) é
amadurecida apenas aos 5 anos de idade. Então,
a resposta a antígenos não proteicos não é
ativado, só a resposta a antígenos proteicos
(resposta T dependente)
Assim, coloca-se proteína no polissacarídeo
(vacina conjugada), para que desenvolva uma
reposta na criança.
Vacinas conjugadas
 • Na vacina conjugada, a célula B
reconhece o polissacarídeo, internaliza e
degrada todo o complexo.
• Linfócito B apresenta via MHC de classe 2
para o LT auxiliar a proteína., que se ativa
e ativa o LB.
• O LB ativado pelos sinais do LT passa a
produzir anticorpos contra o
polissacarídeo (que foi inicialmente
reconhecido pelo BCR)
• Em geral, as proteínas carreadoras são
toxóides tetânico ou diftérico.
São componentes de vacinas que melhoram a
amplitude e eficácia da resposta imune ao
antígeno (aumentam Imunogenicidade). São
divididos em:
• Sistema de entrega: direciona o antígeno
para uma célula específica
• Potenciadores imunes: ativam
diretamente células do sistema imune
fornecendo o perfil pró-inflamatório
necessário para o reconhecimento
antigênico.
Atuam nas células apresentadoras de antígeno,
principalmente as células dendríticas

• Efeito depósito→ vários adjuvante são

oleosos, fazendo com que o antígeno
fique retido, o que ajuda a atrair célula
inflamatória
• Recrutamento de apc
• Ligação de TLR/ NOD
• Ativação do inflamasoma
• Apresentação do MHC

Terminar de copiar

Proteínas recombinantes
Proteínas recombinantes→ Isolo o gene do
organismo original e insiro no organismo
hospedeiro ligado a plasmídeo, que vai fabricar a
proteína e produzir a proteína recombinantes
(insulina humana é feita assim.)
Vacinas recombinantes (assim como outros
diversos produtos microbianos são produzidas
em biorreatores)
Nanoparticulas
Promovem liberação controlada
do antígeno;
- Aumento da imunogenicidade do antígeno;
- Direcionamento do antígeno para células-alvo
no hospedeiro;
Adjuvantes
Aquilo que ativa o sistema de defesa inato,
estimula célula dendrítica, macrófago,
amplificando a resposta imunológica
 Imunodeficiências
Definição
Falhas no desenvolvimento das células e nas
funções do sistema imunológico
Aumento na suscetibilidade a infecções e certas
neoplasias
Classificação:

• Congênitas (primárias)→ anormalidades

genéticas
• Adquiridas (secundárias)→ infecções,
tratamentos, anormalidades nutricionais
2- Falhas na ativação dos linfócitos B ou T
Imunodeficiências congênitas
Exemplos:
Causas por defeitos genéticos que geram:
Síndrome de hiper IgM ligada ao X
Bloqueio da maturação ou Função alterada das
células e moléculas imunes • Afeta ativação de LB por LT
• Impede troca de classe de anticorpo
• SCID-ADA→ síndrome da
imunodeficiência combinada, não há Síndrome do linfócito nu
resposta adaptativa. A enzima ADA está • Defeito na produção de MHC 2 pelas
alterada e gera toxicidade não havendo APCs
maturação de linfócito B e T
• Afeta função de células T e respostas T-
• Agamaglobulinemia ligada ao x (falha na dependentes
maturação do linfócito B, não havendo
fabricação de imunoglobulinas)
• DGC (doenças granulomatosa crônica)→
falha na fagocitose, falha na resposta
imune inata. Ele é internalizado mas não é
digerido.
• Deficiência de adesão leucocitária→ falha
na produção de integrina
1-Falhas na maturação dos linfócitos B ou T
Exemplos de doença:
Agamaglobulinemia ligada ao X
• Falha na maturação dos linfócitos B
• Afeta produção de anticorpos
3- Defeitos na imunidade inata
SCID (ligada ao X ou autossômica)
Sistema complemento- C3, C2 e C4
• Imunodeficiência combinada severa
Fagócitos
• Diferentes genes podem ser a causa
• Doença granulomatosa crônica
• Afeta função de LT e LB • Mutação na enzima fagócito oxidase que
catalisa a produção de intermediários
reativos do oxigênio nos lisossomas.
Deficiência na adesão leucocitária
Mutação em genes que codificam as integrinas Resposta celular: CD8+
ou em enzimas necessárias para a expressão de
• Inibição da expressão do MHC de classe I
ligantes para selectinas.
Infecções oportunísticas
• Agentes intracelulares: vírus e bactérias
Imunodeficiências adquiridas
Causadas por anormalidade não genéticas e sim • Resposta celular deficiente: TCD4+ e
adquiridas durante a vida TCD8+
• Agentes extracelulares

• Anticorpos dependentes de TCD4+ - TH1

Síndrome da imunodeficiência adquirida

(AIDS)
HIV→ vírus da imunodeficiência humana, um
retrovírus
Infecta e destrói principalmente células TCD4+

• CD4 e receptores para quimiocinas

• Macrófagos e células dendríticas
CD4 é o receptor que se liga para se internalizar,
faz a transcriptase reversa e se integra ao
genoma da células hospedeira, ficando latente no
organismo por anos. Depois ativação da citocina
da célula: transcrição do genoma do HIV,
transporte do RNA viral para o citoplasma

Resposta Imunológica ao HIV é ineficaz

Resposta humoral: anticorpos
• Mutação gênica: (região gp120)
 Hipersensibilidade tipo 1
Deficiência
• Hipersensibilidades: distúrbios causados
pelas respostas imunológicas;
• Compreendem respostas
inadequadamente controladas ou
inapropriadamente direcionadas para
tecidos do hospedeiro;
• Classificadas conforme mecanismo
imunológico responsável pele lesão
Em todos os tipos de hipersensibilidade é devido
a persistência do antígeno, com mecanismos de
amplificação e são doenças de caráter crônico e
difícil controle
Causas de hipersensibilidade
a) Reações contra autoantígenos
(autoimunidade)
b) Reações excessivas/persistentes contra
microrganismos
c) Reações contra antígenos ambientais não
microbianos
• Afetam cerca de 20% da população
mundial
• Produção de IgE (alergias)
• Reações de células T (sensibilidade de
contato)
• Reações idiossincráticas contra fármacos
Tipos de hipersensibilidade
Hipersensibilidade do Tipo I:
• Anticorpo IgE
Hipersensibilidade do tipo II:
• Anticorpo IgG ou IgM contra antígeno da
superfície celular ou matriz extracelular
Hipersensibilidade do tipo III:
• Complexos imunes IgG ou IgM (ligados a
antígenos circulantes)
Hipersensibilidade do Tipo IV:
• T CD4+ e TCD8+
Hipersensibilidade tipo 1
Tipo mais prevalente de hipersensibilidade (afeta
20% da população)
Alergia/Atopia
Anticorpos IgE específicos para antígenos
ambientais
Causada pela ativação de células Th2 e células
linfoides inatas- produzem IL-4, IL-5 e IL-13
• Produção de anticorpos IgE
• Ativação de mastócitos, basófilos e
eosinófilos- produzem aminas vasoativas,
mediadores lipídicos e citocinas que
contribuem para a inflamação
Alergia- Manifestações clínicas
• Congestão nasal
• Broncoconstrição
• Sintomas gástricos: dor abdominal,
vômitos, diarreia
• Choque
• Anafilaxia→ forma extrema (bloqueio das
vias aéreas + colapso cardiovascular)
Etiologia das alergias
Fator genético (diversos genes)
Fatores ambientes (poluição do ar, exposição aos
microrganismos qee danificam as barreiras
epiteliais)—alérgenos são moléculas solúveis e
de peso molecular pequeno
Natureza do antígeno e histórico de exposição
Propensão a gerar células Tfh alérgeno-
específicas produtores de IL-4 e IL-13- induz
produção de IgE
Hipótese de higiene
A falta de contato com ambientes não totalmente
higienizados na primeira infância
Premissa: prevalência aumentada de asma e
outras doenças atópicas em países
industrializados, e frequência menor de infecções
nesses países
Dados epidemiológicos: na fase de lactação, a
exposição a microrganismos ambientais de áreas
rurais está associada à prevalência diminuída de
doença alérgica.
Hipótese: exposição perinatal/durante as
primeiras fases da vida aos comensais intestinais
e a infecções leva ao amadurecimento regulado
do sistema imune – menor tendência a respostas
Th2 a antígenos ambientais.
Alérgenos
Antígenos ambientais
• Proteínas ambientais comuns (pólen)
o Ácaros
o Pelos de animais
o Alimentos
o Compostos capazes de modificar
moléculas próprias (fármacos)
Características dos alérgenos
• Exposição repetida
• Baixo peso molecular (5-70 kDa),
• Modificações (glicosilação)
• Estabilidade e solubilidade nos fluidos
corporais
• Alguns são enzimas (alérgenos de ácaro,
veneno de abelha)
• Penicilina liga-se a proteínas próprias
(conjugado hapteno-carreador)
Primeira exposição ao antígeno-
sensibilização
• Alérgeno capturado e apresentado ao LT
• Diferenciação em Th2
• Células Th2, Thf e células linfóides inatas
teciduais – produzem IL-4, IL-5 IL-13
• Produção de IgE
• IgE se liga em receptores FcɛRI no
mastócito, pela parte FC
Papel das citocinas Th2
IL4
Induz expressão de VCAM-1 endotelial
(recrutamento de eosinófilos e células Th2
adicionais para os tecidos);
- Estimula troca de classe do LB para IgE
IL-5
- Ativa eosinófilos
IL-13
- Estimula produção de muco pelas células
epiteliais
FcɛRI
• 1 Cadeia alfa: liga Fc de IgE
• 1 cadeia β e 2 cadeias γ responsáveis
pela sinalização
• Ligação cruzada do alérgeno aos IgE
ligados nos receptores induz ativação da
célula
Segunda exposição: Ativação de mastócitos
sensibilizados
Induzida por reexposição ao antígeno
Ativação induz liberação de mediadores
• Mediadores pré formados→ aminas
vasoativas histamina, enzimas
(resposta imediata)
• Mediadores neoformados: mediadores
lipídicos (PGD2, leucotrienos, PAF),
citocinas (Resposta tardia- horas ou
dia)
IL-1, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-13, CCL3, CCL4,
MIP-1alfa, TNF
 • Proteínas catiônicas → morte de
parasitas e células do hospedeiro
• Enzimas como peroxidase que
contribuem para o dano tecidual
Fases da hipersensibilidade tipo 1
Fase imediata- degranulação de mastócitos-
liberação de mediadores químicos pré formadaos

• Aumento de permeabilidade vascular

• Vasodilatação
• Contração da musculatura lisa brônquica
e visceral: hipermotilidade intestinal
Fase tardia→ componente inflamatório
(mediadores lipídicos e citocinas)
Acúmulo de neutrófilos, eosinófilos, macrófagos
Reação imediata a um alérgeno injetado pela
pele (5-10min)

• Vasodilatação
• Edema (pápula)
• Vermelhidão (eritema

Mastóctitos:

• Aminas vasoativas (histamina), →

Fase imediata causam vasodilatação,
extravasamento vascular e
broncoconstrição e hipermotibilidade
intestinal
• Citocinas como TNF e mediadores
lipídicos como PAF, PGD2, LTC4
(fase tardia)→ Inflamação
• Enzimas como triptase→ dano
tecidual
Eosinófilos
 Fase tardia: 2hrs em diante
• Produção de citocinas (TNF e outras)
• Aumento de moléculas de adesão e
quimiocinas
• Infiltrado inflamatório
Ativação de mastócitos sensibilizados
Doenças de hipersensibilidade tipo 1
Eczema (dermatite atópica)
• Febre do feno (rinite alérgica)
• Asma alérgica
• Alergias alimentares
• Anafilaxia sistêmica (mais grave)
Crises repetidas de IgE + desgranulação de
mastócitos = alergias crônicas
Mastócitos são abundantes nos tecidos
conectivos e sob os epitélios
Anafilaxia sistêmica
Geralmente resultam de presença sistêmica do
antígeno ou absorção pela mucosa;
• Sintomas respiratórios
• Edema de laringe
• Broncoconstrição
• Produção excessiva de muco brônquico
Sintomas vasculares
• Redução do tônus vascular
• Redução da pressão arterial – Choque
anafilático
Sintomas gástricos
• Hipermotilidade intestinal + produção de
muco – diarréia
• Na pele
• Lesões tipo urticária
Tratamento: Epinefrina (adrenalina)
• Reduz débito cardíaco
• Reverte efeitos dos mediadores do
mastócito
• Podem ser incluídos anti histamínicos
Asma brônquica
Obstrução recorrente e reversível do fluxo de ar +
hiperresponsividade da célula muscular lisa
brônquica
o Broncoconstrição
o Produção excessiva de muco brônquico
o Mediadores lipídicos e citocinas produzidas
pelos mastócitos causam inflamação crônica
(pode ter participação de Th1 e TH17 na fase
crônica)
o Principais mediadores de broncoconstrição:
cisteinil-leucotrienos
• Tratamento:
• Corticosteroides- bloqueiam produção de
citocinas inflamatórias
• Agonistas B2 adrenérgico- relaxam a
musculatura lisa (aumento de AMPc)
• Antagonistas de receptor de leucotrieno –
bloqueiam a ligação dos leucotrienos
broncoconstritores aos receptores nas
células musculares lisas das vias
respiratórias.
• Anticorpos monoclonais anti-IgE, anti-IL-5,
anti-IL-13
Rinite alérgica
Causada por alérgenos como pólen ou ácaros
inalados.
• Edema de mucosa
 • Infiltração leucocitária com abundância de
eosinófilos
• Secreção de muco
• Tosse, espirros e dificuldade respiratória.
• Pode estar associado à conjuntivite alérgica
Urticária e dermatite atópica
• Mastócitos no trato gastrointestinal – induzem
peristaltismo e produção de muco – expulsão de
parasitos
Proteção contra bactérias e venenos
• Ativação de mastócitos independente de IgE –
mediada por TLR e componentes do Sistema
Complemento (C5a)

Urticária • Proteases de mastócitos destroem toxinas do

veneno se serpentes.
• Resultado do contato direto com o alérgeno na
pele ou a alérgenos circulantes
• Pápula e eritema agudo induzidos por
mediadores de mastócitos
• Pode persistir horas ou dias
• Tratamento com anti-histamínicos

Dermatite atópica (eczema)

• associado a mutações na filagrina – afeta
função da barreira cutânea
• Maior exposição a antígenos ambientais
• Ativação de queratinócitos – citocinas tipo 2
• Tratamento com corticosteróides.
Imunoterapias para hipersensibilidade tipo 1
Dessensibilização (“vacinas para alergias”) -
Pequenas quantidades de antígeno
repetidamente administradas por via subcutânea
ou sublingual
• Queda nos níveis de IgE específica e aumento
de IgG
• Indução de tolerância à célula T específica??
• Modificação do fenótipo predominante das
células T antígeno-específicas, de Th2 para Th1
??
Novas abordagens:
• Ensaios de ligação de anticorpos a base de
chips – identifica os alérgenos que se
ligam à IgE em cada paciente – imunoterapia
antígeno-específica.
Papel protetor das reações mediadas por IgE e
mastócitos
Proteção contra helmintos
• IgE + eosinófilos
Hipersensibilidade tipo 2, 3,4
Hipersensibilidade Anticorpos podem ser:
As doenças por hipersensibilidade ocorrem 1. Auto anticorpos (maioria)
devido a distúrbios da imunidade adquirida
2. Anticorpos contra um antígeno estranho que
Reações imunes prejudiciais ou patológicas que
reaja de forma cruzada com um componente
resultam em lesão tecidual
dos tecidos próprios
Microrganismos estranhos ou antígenos • Ex: Febre reumática aguda→
ambientais = desregulada Anticorpos estreptocócicos reagem de
forma cruzada a antígenos cardíaos. A
Antígenos próprios = doenças autoimunes resposta imune que eu produzo contra o
Hipersensibilidade do Tipo I: Streptococcus não foi regulada e
começa a causar lesão tecidual no
• Th2, Anticorpo IgE e Mastócitos próprio músculo cardíaco (isso se
chama resposta cruzada)
Hipersensibilidade do tipo II:
Mecanismos imunológicos
• Anticorpo IgG ou IgM contra antígeno da
celulares ou teciduais 1- Inflamação mediada por complemento e
por receptor de Fc
Hipersensibilidade do tipo III:
• IgG ou IgM contra antígenos solúveis
levando a formação de complexos
imunes que se depositam em vasos
sanguíneos causando inflamação
Hipersensibilidade do Tipo IV:

• T CD4+ e TCD8+, geralmente contra

antígenos próprios teciduais

Hipersensibilidade tipo 2 Quando o anticorpo liga ao antígeno posso ativar

via clássica do complemento, levo a produção de
Anticorpos igM e IgG produzidos contra
c3a e c5a, que vão atrais células inflamatórias
antígenos da superfície celular ou da matriz
para o local (neutrófilo)→ mecanismo de lesão é
celular (antígeno alvo está em tecido)
a inflamação
Causam doenças que afetam as células e /ou
Quando o neutrófilo chega ao antígeno ele tem
tecidos onde os antígenos estão presentes
receptor para a porção fc do anticorpo e libera
Não costumam ser sistêmicas, são localizadas seus grânulos, enzimas neutrofilicas, EROS.

Por exemplo: produzo anticorpo contra um

antígeno que está no MEE, ou no pâncreas, etc.

2- Opsonização e fagocitose
Ex: anemia hemolítica autoimune e púrpura
trombocitopênica autoimune (idiopática)
Produzo anticorpos da classe igg ou igm contra
antígenos dos glóbulos vermelhos (anticorpo
contra RH) ou que estão nas plaquetas (anticorpo
contra a integrina)
Ativo cascata de complemento via clássica, que
leva a opsonização pelo C3b e pelo próprio
anticorpo.
Fagócitos possuem tanto receptores para a
região FC do anticorpo quanto para C3b
aumento da secreção de T4. É um efeito
agonista.
Hipersensibilidade tipo 3
Produção de anticorpos (IgG e IgM) contra
antígenos solúveis, levando a formação de
complexos imunes eu se depositam nos vaso
sanguíneo:
Associada a doenças do imuno complexo.
Esses anticorpos podem ser:
• Auto anticorpos (maioria)→ Ex: lúpus
eritematosos sistêmico
• Anticorpos contra um antígeno
estranho→ glomerulonefrie pós infecção

3- Respostas imunológicas anormais sem

lesão celular/tecidual
Miastenia grave→ A pessoa produz anticorpos
contra o receptor da acetilcolina na junção
neuromuscular, o que impede a contração
muscular. Leva a fraqueza muscular. É um efeito
antagonista.
Receptor acaba sendo endocitado
Tratamento inicial é o inibidor da acetilcolina
esterase→ essa enzima faz a degradação da
acetilcolina que fica na fnda. Dando esse
receptor, a acetilcolina fica mais tempo na fenda,
podendo ter chance de se ligar a um receptor que Lesão mediada por complemento e pela região fc
ainda não foi ligado ao anticorpo. do anticorpo
Mecanismo imunológico
Imunocomplexo em grande quantidade e de
tamanho reduzido há dificuldade de tirá-los da
circulação. Eles acabam se depositando na
parede de vasos sanguíneos. Há ativação da via
clássica do complemento e produção de c3a e
c5a, chamando neutrófilos que reconhecem a
região fc do anticorpos e liberam seus grânulos
contendo EROS, etc → causando lesão no vaso
por inflamação

Fisiologia- Hipotálamo libera o hormônio liberador

que estimula a neurohipófise a liberar TSH. O
TSH se liga ao receptor que está na célula
epitelial da tireoide liberando o hormônio
tireoidiano.
Doença de Graves→ quando o anticorpo se liga
ao receptor ele estimula a tireoide, tendo
A hipersensibilidade 3 tende a ser sistêmica, com
pouca ou nenhuma especificidade para o tecido
ou órgão em particular
O imunocomplexo tende a arar em locais de alta
pressão de filtração, assim como capilares
minúsculos, o que explica ter mais
glomerulonefrite, artrite e vasculite.
Os complexos imunes são produzidos durante as
repostas imunológicas normais, mas causam
doença quando:
• São produzidos em quantidade excessivas
• Não são removidos eficientemente e se
depositam nos tecidos
Pequenos complexos
Principais locais de depósitos dos complexos
imunes
• Glomérulo renal→ glomerulonefrite
• Sinóvia- artrite
• Vasos sanguíneo→ vasculite
OBS: Lupus é uma doença autoimune que
produz anticorpos contra o próprio DNA ou
proteínas nucleares. Lesão celular por outros
fatores, que dai é produzido anticorpos contra
esse dna e proteínas nucleares
Doença do soro
Pode ocorrer:
• Tratamento com anticorpos monoclonais
• Antissorros para picada de cobra
• Reação da penicilina
Algo do soro do cavalo tinha algo que fazia
imunocomplexo. O sistema imune do paciente
produzia anticorpos contra essas proteínas,
levava a formação de imunocpmplexo que se
depositava e levava a lesão tecidual
A partir que inoculei o paciente com o antígeno
(anticorpos monoclonal ou anticorpo do cavalo), é
reconhecido como estranho pelo sistema imune e
leva a produção de anticorpo, com formação de
imunocomplexo.
O pico de imunocomplexo coincide com o
surgimento da sintomatologia. A doença do soro
surge lá elo sétimo dia. Quando cai o antígeno
estranho, o anticorpos fica livre e a
sintomatologia acaba
Hoje em dia a doença do soro ainda ocorre, e
não só no tratamento da difteria como ocorreu
primeiramente com o uso de soro de cavalo
OBs: a a penicilina pode dar alergia ou gerar
hiper 2 ou 3, não sendo alergia e sim uma
reação.
Pulmão do fazendeiro
Antígenos inalados podem causar
hipersensibilidade do tipo 3
• Poeira do feno e esporos do mofo
• Trabalhadores rurais
• Deposição de complexos imunes nas paredes
dos alvéolos causando danos pulmonares
• Ativação da via clássica do complemento,
inflamação
• Mecanismo transitório, assim como a doença
do soro e diferente do lúpus que é constante
Hipersensibilidade tipo 4
• Mediada por células TCD4+ ou TCD8+
• Reações de hipersensibilidade do tipo tardias
(DTH)
• Ocorrem 1 a 3 dias após o contato com o
antígeno
Depende do tipo de antígeno e de como ele foi
ativado (mhc1 e mhc2)
TH1-> IL12
TCD8→ citotóxico
Exemplos:
Esclerose múltipla-> antígenos são proteínas da
bainha de mielina e tem como manifestações a
desielinização no sistema nervoso central,
disfunção sensorial e motora
Artrite reumatoide anticorpos reage, a antígenos
reconhecidos na articulação. Levando a
inflamação do sinóvia e erosão de cartilagem e
ossos na articulação
DM1-> antígenos da ilhotapancreatica
Sensibilidade de contato – dermatite de contato,
mecanismo celular, sem conexão com alergias.
As vezes não são proteínas e sim antígenos
ligados a proteínas, o que permite a
apresentação pelo MHC. Leva a reação de DTH
na pele, exantema
Infecção crônica→ antígenos de proteínas
microbianas que leva a inflamação crônica
granulomatosa
Teste de tuberculina PPD
Prified protein derivative
• Determinar infecção por mycobacterium
tuberculosis
• Indivíduos expostos previamente à
bactéria ou por imunização por BCG,
produzem reação inflamatória local depois
de 24-72h
• Mediada por células Th1
• Observa-se a formação de um eritema
endurecido e seu diâmetro, o qual vai ser
analisado em uma tabela de referencia, o
que determina reator fraco, médio e forte
• Reação tardia pois precisa ativar as
células de memória

TCD4→ TH1 mecanismo efetor é a inflamação

mediada por citocinas
TCD8→ efeito citotóxico
Mecanismo imunológico- Lesão tecidual
1. Inflamação mediada por ciitocinas
Macrófago apresentando o antígeno via mhc de
Estágios de uma reação de hipersensibilidade
classe 2, leva a diferenciação em linfócito
tardia
TCD4→ th1 ou th17 leva a formação de citocinas
(IFN gama que ativa macrófago e interleucina 17
que faz o recrutamento de neutrófilo)

2- Destruição de células hospedeiras mediada

por células T
TCD8 tem efeito direto pois causa lesão direta da
célula que está apresentando antígeno. Esse
efeito é direto pois libera citocinas que leva a
inflamação e pelo efeito citotóxico, levando morte
celular direta
Intradermo reação de montenegro para
diagnóstico da leishmaniose tem o mesmo
principio da hiper 4 e reação tardia
Na leishmaniose difusa esse teste da resposta
falso negativo, pois vc produz th2 e não th1, que
é o que eleva a reação local
A hipersensibilidade tardia envolve quimiocinas,
IFN y, TNF alfa e beta e outras interleucinas.
Quimiocina→ recrutar macrófagos para o local
IFN-y → ativa o próprio macrófago para aumentar
seu poder microbicida, e induz a expressão de
moléculas de adesão
TNF alfa e beta→ causa destruição tecidual local.
Aumenta a expressão de moléculas de lesão.
IL-3→
2- Reação - Exposição posterior ao agente
sensibilizante - Th1: liberam citocinas – INF- -
Queratinócitos: citocinas (IL-1, IL-6, TNF-α e
quimiocinas) – aumentam a resposta inflamatória.
As vezes esse processo de sensibilização e
reação acontece logo no primeiro contato,
dependendo da permanecia do antígeno
Hipersensibilidade de contato hera venenosa
Toxicodendron radicans tem em sua superfície
uma substancia lipídica Pentadecacatecol, que
penetra facilmente. Ele leva a ativação de
Resposta TCD8+ e TCD4+ pois
pentadecacatecol penetra na camada externa
das células e forma ligações com as proteínas
extracelulares e as proteínas de superfície.
Assim, É fagocitado e apresentado via MHC II –
TCD4+ Th1
• Pentadecacatecol também penetra nas células
e modifica proteínas intracelulares→ citosol e
sendo processado via MHC I – TCD8+
Portanto, ativa tanto TCD4 quanto TCD8

Hipersensibilidade de contato
Tipo de hipersensibilidade do tipo 4
Podem ser provocadas por TCD4+ ou CD8+
dependendo da via pela qual o antígeno é
processado
MHC2- TCD4
MHC1- TCD8
Antígenos pequenos, altamente reativos que
conseguem invadir os tecidos, sem levar ativação
de resposta celular. Assim, se associam a
proteínas e levam a ativação de MHC.
Antígenos: são moléculas pequenas, altamente
reativas, que podem penetrar na pele intacta,
especialmente se causam coceira que leva a
esfoliação; complexos proteinas-haptenos
Há duas fases na hipersensibilidade de
contato:
1- Sensibilização - Células de Langerhans
cutâneas capturam e processam o antígenos e
migram para os linfonodos mais próximos, onde
ativam as células T;
 Caso clínico→
hipersensibilidade 1
1-O que as manifestações clínicas do John
sugerem?
Hipersensibilidade tipo 1 a amendoim, com
anfilaxia → ativação de mastócitos ligados a IgE,
pela parte Fc, que no segundo contato vai liberar
mediadores químicos como a histamina, que
aumenta a permeabilidade vascular e
leucotrienos que afetam musculo liso, causando
broncoespasmo
2-Descreva o mecanismo da reação de Hiper I
A- pelo 1o. Contato
• Alérgeno capturado e apresentado ao
Linfócito T
• Diferenciação em Th2 (TCD4 – MHC2)
• Células Th2, Thf e células linfóides inatas
teciduais produzem IL-4, IL-5 IL-13
• Essas interleucinas estimulam a produção
de IgE ao invés de IgG pelos linfócitos B
• IgE se liga em receptores FcɛRI no
mastócito, pela parte FC
B- pelo 2o. Contato
Induzida por reexposição ao antígeno
Ativação induz liberação de mediadores
• Mediadores pré formados→ aminas
vasoativas histamina, enzimas
(resposta imediata)
• Mediadores neoformados: mediadores
lipídicos (PGD2, leucotrienos, PAF),
citocinas (Resposta tardia- horas ou
dia)
IL-1, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-13, CCL3, CCL4,
MIP-1alfa, TNF
C- Justifique os sinais e sintomas (vômito:
constrição do músculo liso intestinal;
rouco: edema das pregas vocais;
dificuldade de respirar: broncoconstrição;
chiado: expiração forçada; rosto inchado:
angioedema)
•Mastócitos liberam aminas vasoativas
(histamina), mediadores lipídicos (PAF, PGD2,
Lltc2), o que, na fase imediata causam
vasodilatação, extravasamento vascular e
broncoconstrição e hipermotibilidade intestinal
Angioedema→ inchaço localizado causado pelo
aumento de permeabilidade vascular e aumento
de fluidos para o tecido
Rouquidão→ angioedema das pregas vocais
Chiado→ Expiração de ar forçada dos brônquios
vasoconstraidos
Fase imediata- degranulação de mastócitos-
liberação de mediadores químicos pré formados
• Aumento de permeabilidade vascular
• Vasodilatação
• Contração da musculatura lisa brônquica
e visceral: hipermotilidade intestinal
4- O que é choque anafilático? Qual a relação
do choque anafilático com os sintomas?
Anafilaxia sistêmica é a liberação de vários
mediadores e seus efeitos nos órgãos alvo,
sendo uma urgência médica. Pode ocorrer
urticária, isquemia miocárdica, arritmias, sintomas
GI como náusea, dors e diarreias.
Anafilaxia mais grave ocorre quando afeta o
sistema cardiovascular, situação que se designa
por choque anafilático. Pode acontecer queda
da tensão arterial (hipotensão), aumento dos
batimentos cardíacos (taquicardia) com sensação
de palpitações, sintomas neurológicos
secundários à diminuição do fluxo sanguíneo,
como tonturas, sensação de desmaio ou mesmo
perda de consciênci
5- Por que mediu a quantidade de histamina e
triptase no sangue?
• Mastócitos ativados levam a produção de
Enzimas como triptase no sangue, que causam
dano tecidual e levam a produção de histamina.
Altos níveis destes no sangue indicam liberação
alta de mastócitos que ocorre durante a reação
anafilática
6- Justifique o tratamento com epinefrina.
Tratamento: Epinefrina (adrenalina)
• Reduz débito cardíaco
• Reverte efeitos dos mediadores do mastócito
• Podem ser incluídos anti histamínicos
A epinefrina atua em receptores beta
adrenérgicos do músculo liso que circunda os
vasos sanguíneos e brônquios, além de inibir a
liberação de mediadores inflamatóriosTem efeitos
diferentes:
• Músculo que circunda pequenos vasos:
constrição, impedindo que haja
extravasamento vascular e impede o aumento
da pressão sanguínea (contração cardíaca
aumentada
• Músculo que circunda brônquios: relaxa,
tornando a respiração mais fácil
Além disso, possui efeito alfa adrenérgico que
aumenta a resistência vascular periférica, a
pressão arterial e a perfusão das artérias
coronárias, reduzindo o angiodema e a urticária
7- Por que os sintomas voltaram? Além da
histamina, existem outros mediadores
envolvidos?
Pois existe a resposta tardia da
hipersensibilidade tipo 1, marcada por
mediadores lipídicos como leucotrieno, PAF e
PGLD2, e citocinas (TNF-alfa) — há
recrutamento de eosinofilos e mastócitos para a
área- fase inflamatoria da doença
8- Justifique por que usou albuterol e epinefrina
de ação duradoura.
Albuterol também é um agente beta adrenérgico
Epinefrina de acao duradoura – inibe a resposta
tardia
 Tolerância imunológica e
autoimunidade
Tolerancia imunológica Tolerância central dos linfócitos T

• Não responsividade aos antígenos do Tolerância central do LT se dá no TIMO

indivíduo Envolve dois mecanismos:
• Capacidade de diferenciar os
antígenos próprios dos não próprios→ ➢ Seleção negativa (deleção→ morte do
linfócito por apoptose) e a produção de
falhas nesses mecanismos
linfócito T reguladores, que migra do timo
desencadeiam as doenças
para o órgão linfóide periférico, que vai
Autoimunes exercer sua função na periferia
• Tolerância imunológica são
mecanismos do nosso organismo para
evitar a autoimunidade
• Existem mecanismos para linfócitos T
e B, sendo que falhas nesses
mecanismos levam a doenças
autoimunes
• Posso utilizar esse conhecimento para
tratamentos, fazendo com que
linfócitos não reconheçam órgãos
transplantados
Seleção negativa ou deleção
AIRE (autoimmune regulador)

• Regula a expressão de proteínas teciduais

específicas nas células medulares do timo
• Mutações na proteína reguladora AIRE são a
causa de doenças autoimunes que afetam
múltiplos órgãos.
➢ APS1 (síndrome poliglandular
autoimune tipo 1)→ ataca Adrenal,
paratireoide, ilhotas pancreáticas
Microrganismos→ espera-se a ativação do
linfócito, chamados de antígenos imunogênicos
Substâncias do próprio organismo→ antígenos
próprios, espera-se uma tolerância ou ignorância
por parte dos linfócitos,
➢ Tolerância→ Linfócito não sendo ativado
(anergia) ou até morte por apoptose
➢ Ignorância→ sem resposta do linfócito T
Linfócitos T e B
Tolerância central→ medula óssea e timo
Tolerância periférica→ órgãos linfoide periféricos
Essa aire regula a expressão de algumas Supressão pelas Células T Reguladoras
proteínas no timo
Anergia (inativação funciona)
Normal→ expressa-se essas proteínas, assim,
minha APC tem a possibilidade de apresentar
essa proteína a um linfócito T
Patológico→ mutação nesse gene não expressa
as proteínas no timo, fazendo com que a APC
não apresente nada ao linfócito T
Existem antígenos que só estão na periferia, que
os linfócitos ainda não reconheceram
Tolerancia periférica nos linfócitos T
Esperado em antígenos imunogênicos→ APC
tem coestimulador B7. Se o linfócito tiver um TCR
para o antígeno, ou um CD28 Interleucina expressa no segundo sinal é qual?
Esperado em antígenos próprios→ anergia ou Anergia é a incapacidade funcional
supressão ou eliminação
Acima na imagem é a resposta normal e a baixo
LT virgem reconhece um antígeno próprio é a anergia.
fortemente, podendo ficar anérgico, ou seja sem
Primeiro caso da anergia é a APC apresentando
responsividade o pode sofrer supressão, ou seja
sem o coestimulador B7, ou seja sem o segundo
bloqueio da ativação, feito pela célula T
sinal
reguladora que veio do órgão central
O linfócito T tem CD28 e CTLA. Ambos interagem
com a B7, sendo que CD28 é ativação e CTLA4
a inibição.
Quando tem baixa expressão de B7, liga-se ao
receptor inibitório CTLA4 pois o CTLA4 tem mais
afinidade por B7 que o CD28.
Existem inclusive mecanismos de imunoterapia
que inibem o CTLA4 para que haja uma maior
ativação de linfócitos, assim como em caso de
imunossupressão para que não rejeite o órgão,
inibe o CD28 ou B7,
Tolerância é específica, inibe aquele linfócito, que
tem aquele receptor para o próprio. Em uma
imunoterapia, é geral, inibe todos os linfócitos.
Em um tumor que uso medicamento para que
iniba CTLA4, vai inibir todos os CTLA4, ativando
A falta de citocinas da imunidade inata que faz
muito o linfócito T, podendo levar a uma doença
com que a APC apresente baixos níveis de B7
autoimune,
(coestimulador), assim, não sendo uma célula
própria reconhecida como microrganismo Deleção
Anergia (inativação funcional)→ Ocorre quando
os linfócitos T reconhecem antígenos sem níveis
adequados de co-estimuladores (segundo sinal). O primiro e segundo sinais completos evitam a
morte desse linfócito, pois produz protepinas anti
Deleção (morte celular induzida pela ativação)→ apoptóticas.
Ativação repetida do linfócito T maduro pelos
antígenos próprios ou o reconhecimento sem o 2 Quando o linfócito não é ativado completamente,
sinal – APOPTOSE ele não produz proteínas não anti apoptóticas e
sim pró apoteóticas. Essas estimulam indutores
liberados na mitocôndria, ativando uma cascata
de ativação que leva a morte por apoptose.
O segundo mecanismos de apoptose, o linfócito
passa a expressar os receptores de morte (FAZ)
que se liga ao FAS ligante de outro linfócito. Essa
interação faz com que acabe com morte por
apoptose
Supressão imune
Células T reguladoras podem se formar
• No timo ou nos órgãos linfoides periféricos
• Maioria são TCD4+
T regulador é linfócito TCD4, o qual expressa
altos níveis de CD25→ uma cadeia do receptor
para interleucina 2 (responsável por expansão
clonal)
São células que expressam um fator de
transcrição, chamado de Fox P3, que produz
TGF BETA e IL10, que bloqueiam a ativação do
linfócito ou impede a expansão clonal que por
ventura seja ativado
Mecanismos de ação das células T reguladoras
Célula t reguladora consome toda IL2 para ela,
ao invés da IL2 atuar no próprio LT que atuou, vai
consumir, inibindo a expansão clonal
1→ Produção de citocinas imunossupressoras:
IL-10 e TGF- B: inibem macrófagos, linfócitos e
células dendrídicas
2→ Consumo de IL-2
• Em virtude do alto nível de expressão de
receptor para IL-2
3→ Expressam CTLA-4
• Ligação de CTLA-4 com B7 (APC)
Uma deficiência em T regulador faz com que
desenvolva várias doenças autoimunes
Características dos antígenos
Tolerância x Ativação
Linfócitos B
Os polissacarídeos próprios, lipídios e os ácidos
nucléicos são antígenos T- independentes.
Devem induzir tolerância nos linfócitos B para
prevenir as doenças autoimunes.
Tolerância Central→ Medula óssea
Tolerância Periférica→ Órgãos linfóides
periféricos
 Tolerância central dos linfócitos B
• Edição do receptor→ trocar um pedaço da
cadeia leve (Região variável) do receptor
do LB, produzindo um novo receptor, dai
sim migra para a periferia. Se esse
receptor acabar sendo reconhecido pelo
próprio, vai morrer por apoptose
• Eliminação por apoptose
• Linfócitos B que não morrem por
apoptose, mas que não possuem uma
funcionalidade
• 25 a 50% dos linfócitos sofrem edição de
receptor
Tolerância Periférica dos linfócitos B
O estimulo para que ele sobreviva nos órgãos
linfoides secundários do B anérgico precisa de
mais estímulo que um B virgem.. Muitas vezes a
falta desses estímulos levam a própria apotose
Auto imunidade
Reposta imune contra os antígenos próprios, é a
quebra na tolerância imunológica
Pode ser:
• Órgão específica
• Sistêmica
As doenças auto imunes podem sobrepor-se, isto
é, um individuo pode apresentar mais d euma
desordem orgânica, ou mais de uma doença
sistêmica
Doenças auto imunes órgão específica
• Esclerose múltipla = SNC
• Doença de Graves = Tireoide
• Tireoidite de Hashimoto = Tireoide
• Miastenia Grave = SN
• Vitiligo = Pele
Doença auto imunes sistêmicas
• Artrite reumatoide
• Lúpus eritematoso sistêmico
Os principais fatores que contribuem para o
desenvolvimento de auto- imunidade são:
• Suscetibilidade genética
• Fatores ambientais
Esses contribuem para a quebra da tolerância
imunológica
Fatores genéticos
Múltiplos genes predispõem a doenças auto-
imunes.
MHC Humano (HLA) = mais importante
Seleção negativa defeituosa das células T
Falha em estimular as células T reguladoras
Risco relativo
Infecções ativas x auto imunidade
As infecções podem contribuir para as doenças
auto-imunes de diversas maneiras:
aumento da expressão de co-estimuladores (B7)
pelas APCs – Quebra da Anergia da célula T
 Reações cruzadas entre antígenos microbianos
e próprios – Mimetismo Molecular
Exemplo: febre reumática (após infecções
estreptocócicas)

Outros fatores na auto imunidade:

Influências hormonais
Maior incidência em mulheres
Influencia de hormônios sexuais ???
Alterações anatômicas, inflamação e trauma
Exposição de antígenos próprios
(sequestrados) que ficam ocultos em tecidos
imunopreviligiados
Antígenos : proteínas intraoculares (uveíte) e
do esperma (orquite)

Caso miastenia gravis
O que o resultado do exame sorológico indicou?
6,8 unidades de anticorpo contra o receptor da
acetilcolina, sendo que o normal é 0,5
A ptose mostra que os anticorpos se ligaram nas
junções neuromusculares, no lugar da
acetilcolina, impedindo a transmissão dos
impulsos nervosos pela acetilcolina. No caso, a
ptose é causada pelo músculo elevador da
pálpebra superior, inervado pelo 3° par –
oculomotor
Efeito esperado da piridostigmina? Qual a
relação com os efeitos claaterais
Piridostigmina age inibindo a degradação da
Acetilcolina (ACh) pela colinesterase na fenda
sináptica a partir do bloqueio competitivo da
enzima Acetilcolinesterase (AChE). Esse efeito
prolonga a duração e a intensidade da ACh nos
terminais sinápticos, o que favorece a realização
da contração muscular.
Por se tratar de um medicamento colinérgico, o
uso do Brometo de Piridostigmina pode repercutir
de maneira malquista sobre o sistema
neurovegetativo. Os efeitos colaterais mais
comuns estão relacionados a hiperatividade do
sistema nervoso parassimpático como:
• Efeitos muscarínicos, que envolvem
náuseas, vômitos, diarréia, cólicas
abdominais, aumento do peristaltismo e
das secreções brônquicas, hipersalivação,
além de bradicardia e de miose.
• Efeitos nicotínicos, a exemplo de
lacrimejamento, diplopia, hiperemia
conjuntival, convulsões, disfonia e
laringoespasmos.
Qual a relação entre a infecção respiratória e a
piora do quadro?
Um agente infeccioso pode expor antígenos
escondidos ou pode aumentar a expressão de
moléculas do MHC e co estimuladoras nas
células dos tecidos, induzindo a resposta
autoimune. As células B instruídas ara a
produção de auto anti corpos podem receber
auxilio das células T próximas ativadas pela
infecção.
Os patógenos podem induzir respostas que
reagem cruzadamente com moléculas próprias,
Os superantígenos podem vencer a aergia clonal
e quebrar a tolerância aos antígenos próprios,
A anergia nessa doença é dada pela falta do
segundo sinal, falta de b7 nas APCs que não se
liga ao CD28 do linfócito → falta de estímulo da
imunidade inata. A infecção estimula a imunidade
inata e perde a anergia, tendo quebra na
tolerância, pois estimula muito B7
É uma hipersensibilidade do tipo 2→ Produz
anticorpos Igg ou IGM, sendo que o antígeno
está na célula ou na MEC
Hiper 3 ´imunocomplexo e hiper 4 é humoral
Qual o efeito da azatioprina e os possíveis efeitos
adiversos?
Azatioprina é um agente imunossupressor. Ela é
convertida em 6-mercaptopurina no fígado,
inibindo a síntese de DNA. Assim, o crescimentos
das células em divisão, como LT e LB é inibido e
a resposta imune é reprimida.
Por ela suprimir não só a formação de auto
anticorpos para a acetilcolina, ela suprime todas
as respostas imunes. Seus efeitos adversos
incluem propensão a infecções oportunistas,
desenvolvimento de linfomas
Imussupressão é generalizada e tolerância é
específica
O Igg atravessa a placenta, então se uma grávida
apresenta, o recém nascido nos seus primeiros
10 dias nasce com a clínica de miastenia
 Imunologia dos transplantes
Transplante Resposta imunológica adquirida
Transplante é o processo de retirada de élulas, • Memória
tecidos ou órgão de um individuo e inserção em • Especificidade
outro individuo (enxerto) • Linfócitos
Transfusão de sangue O princial antígeno que causa rejeição é a
molécula do MHC
Transplante de rim, coração, fígado, pulmão,
pâncreas, células- tronco hematopoéticas
A maior limitação do sucesso de um transplante:
rejeição
Resulta de reações inflamatórias que lesam os
tecidos transplantados
Enxertos
Autólogo: de um indivíduo parasi mesmo.
Singênico: entre dois indivíduos geneticamente
idênticos (da mesma linhagem – produzidos por
cruzamentos específicos).
Alogênico: entre dois indivíduos geneticamente
diferentes da mesma espécie. Tipos de antígenos
Xenogênico: entre indivíduos de diferentes Proteínas do MHC (complexo de
espécies. histocompatibilidade principal)
Antígenos alvo de rejeição ➔ Principal antígeno
• aloantígeno - alorreativos Antígenos de histocompatibilidade secundária
• Xenoantígeno - xenorreativos (Não MHC)
➔ Outras proteínas polimórficas
➔ Transfusão de sangue
➔ Medula óssea

Rejeição
Diversas linhas de experiencias experimentais
indicam que a rejeição é causada:
 Antígenos de transplantes
Aloenxertos
Alvos principais de rejeição são proteínas
codificadas no complexo de histocompatibilidade
maior (MHC)
MHC: exibir antígenos peptídeos para o
reconhecimento pelas células T
➔ MHCI – TCD8+
➔ MHCII – TCD4+
A partir do momento que ativo uma reposta
adaptativa, posso ativar uma resposta celular,
induzindo a resposta de um linfócito TCD8
citotóxico ou TCD4. Depende do MHC do
antígeno.
Acima, comparação da direta e indireta
Vou fagocitar o MHC do enxerto.
Alorreconhecimento indireto
Reconhecimento dos aloantígenos
Mesmo mecanismo de combate para qualquer
As células T reconhecem os aloantígenos do antígeno estranho, como se fosse uma bactéria.
doador nos enxertos por dois mecanismos
Transplante→ Anastomose→ inflamação do
Alorreconhecimento direto local→ APC do receptor migra ao local do
enxerto→ quando chega no enxerto reconhece
Alorreconhecimento indireto
antígenos do enxerto → fagocita a célula que tem
Alorreconhecimento direto o MHC estranho→ MHC estranha fica em
vesícula→ migra ao linfonodo→ ativa linfócito
TCD4 via MHC2→ sofre expansão clonal e migra
de volta ao enxerto→ TCD4 é auxiliar→
mecanismo de combate é a inflamação.
Quando TCD4 é ativado:
➔ Potencializa o podem microbicida de
macrófagos
Apc com o MHC do doador (enxerto) migra pelos
➔ Ativa linfócitos B para a produção de
vasos linfáticos e chega no linfonodo que drena a
anticorpos
região. É APC do doador. E ao chegar no órgão
linfoide do receptor, expressa MHC com uma
parte do antígeno, vai encontrar linfócitos t
virgens, vai ativar TCD8, expansão clonal, e vai
migrar ao enxerto. Qualquer célula do enxerto
que tenha o MHC1 (Expresso por qualquer
células nucleada) pelo qual foi ativado, o linfócito
vai atacar
Se esse linfócito tiver receptor a esse complexo,
o linfócito do receptor vai ser ativado pela APC
do doador e vai se encaminhar ao enxerto,
tentando combate-lo. Assim, sabe-se que a diferença da direta e
indireta é que o reconhecimento do direto a APC
Sabe-se que uma porcentagem dos linfócitos tem
é do próprio doador, sendo o MHC do doador o
TCR que vão ser capazes de ser ativados por
antígeno. Na indireta o combate é como se fosse
após estranhas.
um patógeno normal, tendo APC e MHC do
individuo que recebeu o órgão
Direta→ normalmente MHC 1- ativa TCD8
Indireta-> normalmente MCH2→ ativa TCD4
Ambas podem ocorrer concomitantemente
Mecanismos efetor
contra carboidratos de bactérias que respondem
de forma cruzada contra o sistema ABO. Assim,
eu sendo do tipo A, tenho anticorpos pre
existente contra B por resposta cruzada.

Os linfócitos T do receptor podem ser ativados Atualmente, a rejeição hiperaguda é mediada por
por ambas as vias. IGG de memória, por contato prévio desses
antígenos→ múltiplas gestações, transfusões e
Linfócitos T migram para o enxerto e causam a transplantes anteriores. Isso porque o sistema
rejeição ABO é muito bem reconhecido.
TCD4+ Auxiliares Rejeição aguda
➔ Células efetoras: liberam citocinas
➔ Inflamação mediada por citocinas
➔ Hipersensibilidade retardada
TCD8+
➔ citotóxicos: destroem células nucleadas
no enxerto que expressam o MHC I
➔ citocinas inflamatóriasRejeição
hiperaguda, aguda e cronica
Mecanismos imunológicos de rejeição do enxerto
Caracteriza-se pela lesão do parênquima do
exerto e dos vasos sanguíneos. Mediada por
➔ TCD8→ destroem diretamente as células
do enxerto
➔ TCD4→ secretam citocinas que recrutam
e ativam células inflamatórias
Rejeição hiperaguda
Anticorpos = lesão vascular
Mediada por anticorpo IGM pré existente
Nesse momento, já tenho resposta de linfócito T,
Leva a trombose dos vasos do enxerto→ pois deu tempo da resposta adaptativa,
isquemia do tecido
TCD8 reconhece MHC→ lesão direta em tecido→
processo inflamatório
Rejeição crônica
Mediada por TCD4 que leva a inflamação-
estenose dos vasos
Fibrose ou estenose gradual dos vasos do
•Caracterizada pela trombose dos vasos do enxerto
enxerto e necrose isquêmica. Linfócitos TCD4 liberam citocinas (TNF e IFN-y)
•Mediada por anticorpos (IgM pré-existentes) que estimulam a proliferação e atividade de
circulantes específicos para antígenos nas fibroblastos e células musculares lisas
células endoteliais do enxerto.
•Anticorpos específicos para moléculas do MHC
alogênicas
Ativa o sistema do complemento via clássica→
libera C3a e C5a→ atraem células inflamatórias
para o local→ lesão do endotélio→ agregação
plaquetária e trombose no local
O fato de termos anticorpos contra o sistema
ABO é a resposta cruzada→ São anticorpos
 Métodos para reduzir imunogenicidade de
aloenxertos
Compatibilidade do Sistema ABO
➔ Evita rejeição hiperaguda
Compatibilidade do HLA
➔ Maior importância antes do uso de
imunossupressores
➔ Importante no transplante de células
tronco hematopoiéticas
Pesquisa de anticorpos pré formados contra
moléculas de MHC e outros antígeno
Prevenção e tratamento da rejeição ao alenxerto
Rejeição crônica não é evitada 100% pois temos
ativação de resposta celular→ que pode levar a
uma rejeição após anos
Imunossupressão
➔ Inibir a ativação das células T e das
funções efetoras.
➔ Principal mecanismo para evitar e tratar a
rejeição de enxertos.
➔ Diversos métodos de imunossupressão
são usados.
Imunossupressão
➔ Fármacos anti inflamatórios
➔ Inibidores da migração de leucócitos
Posso administrar CTA4 que vai se ligar ao B7 da
apc e B7 não se liga ao linfócito→ BLOQUEIO
DO segundo sinal
Ciclosporina e Tacrolimo→ atua no mecanismo
da calcineurina, inibindo. A calcineurina leva a
produção de IL2 que é transportada e ativa o
próprio linfócito. Não atua nem no primeiro nem
no segundo sinal.
Anticorpo contra a IL2 → impede a expansão
clonal
RPAMICINA→ atua no Mtorc1. Esse gene
ativado leva a explansao clonal pela IL2
Azatioprina→ atua inibindo o Mtorc1, inibindo o
processo de proliferação
OKT3→ atuava bloqueando o TCR do linfócito
Transplante hematopoiético de células tronco
Tratar doenças letais causada por defeitos
intrínseco em uma ou mais linhagens
hematopoiéticas
➔ Antes do transplante – parte medula
óssea do receptor precisa ser destruída.
➔ Requer casamento cuidadoso do HLA
do doador e do receptor
Doença enxerto-versus-hospedeiro
➔ Célula T alogênicas maduras sejam
transplantadas com células de medula
podem atacar os tecidos do receptor.
➔ Rejeição: antígenos de
histocompatibilidade menores.
O enxerto que ataca o hospedeiro, e não o
hospedeiro que ataca.
O enxerto que transplantei, no caso a medula
óssea. A medula óssea vai ter linfócito T maduro
do doador, que não foi testado para os antígenos
do receptor. Esse linfócito T maduro do doadro
tem TCR contra o tecido do receptor, gerando
doença.
Evita-se pegando a medula do doador e fazendo
depleção de T maduro do doador, para que não
ataque o tecido do receptor.
 Imunologia dos tumores e imunoterapias
Definição
Cânceres são causados por uma série de
mutações especiais que se acumulam numa
mesma célula. Essas mutações concentram-se
em genes que CONTROLAM O CICLO
CELULAR
Estas mutações podem:

➢Aumentar a habilidade de proliferação;

➢Diminuir a susceptibilidade à apoptose;

➢Aumentar a taxa geral de mutação da célula.

Como o sistema imune reconhece os tumores? A→ célula normal→ possui antígenos próprios,
mas que tem anergia, sem induzir respostas
A célula cancerosa acumula mutações imunológica
específicas que levam a alteração fenotípicas
B→ célula tumoral→ produz mutação do DNA→
As alterações fenotípicas (moleculares tornam as roteína alterada em sua estrutura→ ativa a
células tumorais distintas dos tecidos que as resposta do TCD8 citotóxico
cercam
C→ Vírus oncogênico → esse vírus induz
As diferenças fenotípicas (moleculares) das mutações no DNA→ gera molécula alterada que
células cancerosas permitem seu vão ser reconhecidas e ativar o TCD8
reconhecimento pelo sistema imune → vigilância
imunológica O TCD8 tem receptor TCR que é específico para
determinado antígeno.
Que tipo de antígenos os tumores produzem
Antígenos tumorais:
Os antígenos tumorais incluem:
➔ Proteínas próprias mutadas
• Proteínas mutadas (com a estrutura alterada); ➔ Produtos de vírus oncogênicos
• Proteínas com expressão alterada (produzidas
em excesso);
• Proteínas expressas no tecido errado;
• Proteínas de vírus oncogênicos;→ ao infectar,
pode levar ao desenvolvimento de tumores, como
HPV
• Proteínas expressas fase errada de
desenvolvimento e/ou maturação (antígenos
fetais ou de células imaturas).--> antígeno
oncofetal→ ativadas na embriogênese apenas,
mas são ativas em dualtos em célula somáticas
• Glicolipídeos e glicoproteínas alteradas
Qual a principal célula que é ativada contra
tumores?
➔ TCD8 citotóxico→ reconhece antígeno e Todos os genes da célula do fígado tem nos
mata a célula. genes da retina. Os genes ativos no fígado sã
➔ Natural Killer
importantes para o funcionamento do hepatócito.
Para um gene não ficar ativada, utiliza-se como
um dos mecanismos a metilação.
a) Antígenos expressos no tecido errado. O
gene está lá mas era inativado
b) Superexpressão de proteína
oncogênica→ amplificação gênica→ leva
a multiplicação de certos genes→ produz
mais proteína
c) Gene é super ativado→ produz mais
proteína
Imunidade contra tumores
Tumor no paciente→ produção de antígenos
tumorais-> vao ser capturados por APC
(macrófagos, células dendríticas)→ leva até um
órgão linfoide secundário
Principal mecanismo: LTCD8+
– Antígenos tumorais processados por APCs;
– Apresentadas como peptídeos associados ao
MHC I e II;
– Ativação de LTc (via MHC I) na presença de
citocinas de LTh
– LTc ativado reconhece células tumorais e as
destrói.
Resposta TCD8+ contra tumores[A apresentação
cruzada (Crosspriming) permite que LTC ativados
possam eliminar células tumorais sem a
necessidade de estímulos coestimulatórios
posteriores, e pode ser utilizada em
imunoterapias ex vivo com células dendríticas
pulsadas.→ ativação do t citotóxico especido
para o antígeno tumoral
Efeito dos LTC ativados sobre as células
tumorais
LTC são utilizada em imunoterapia celular
adotiva
Resposta imune contra tumores- LTCD4
Th1: Produz citocinas que ativam LTC e
macrófagos
• TNF-α e IFN-γ – aumentam expressão de MHC
classe I pelo tumor;
• IFN-γ – ativa macrófagos
Th17: Produz IL17 – ativa quimiocinas
inflamatórias e migração de células
• CXCL9
• CXCL10
Reposta imune contra tumores
Células NK

• Capazes de responder à perda de

expressão de MHC classe I
• Respondem a tumores revestidos por IgG
(Fc) – (ADCC)
• Atividade aumentada pelas citocinas IFN-γ,
IL-5 e IL-12
• Utilizadas em imunoterapia celular adotiva
• Libera granizma que faz morte celular

Por que os tumores não são eliminados

naturalmente?

• Crescimento rápido
• Respostas fracas: antígenos tumorais são
pouco imunogênicos (pouco diferentes
dos autoantígenos)
Mecanismos de evasão

Resposta imune contra tumores Evasão imune em tumores:

Macrófagos: Papel depende do tipo de • Indução de RI supressoras

célula • Perda de antígenos (instabilidade genética)
• Inacessibilidade dos antígenos (Antígenos de
• M1 ativados – destroem células tumorais, superfície escondidos sob o glicocálice)
produzem TNF (induz trombose em vasos • Redução na expressão de MHC CL I
sanguíneos do tumor) • Ausência de moléculas coestimulatórias
• M2 – promovem o crescimento tumoral
(secretam VEGF, TGF-β, que promovem a
angiogênese tumoral)
Linfócitos B
Anticorpos

• Podem ativar destruição tumoral mediada

por complemento
• Ativação de citotoxidade dependente de
anticorpos mediada por células (ADCC) –
macrófagos e NK com receptores para Fc
• Utilizados em imunoterapias passivas
(monoclonais)
 fragmento variável de cadeia única de Ige
specífico para um antígeno tumoral + domínios
sinalizadores citoplasmáticos (ITAMs de cadeia ζ
do complexo TCR, domínio citoplasmático de
coestimuladores CD28 e 4-1BB)
Objetivo: reconhecer antígenos tumorais e
promover ativação robusta da célula

Tratamento de leucemia e linfomas

Imunoterapias contra tumores

Ativas:
• Vacinas
• Citocinas
• Adjantes (BCG)
• Células transfectadas com moléculas
coestimulatórias ou antígenos tumorais
Passivas
Terapia celular adotiva
• CAR-T cells
• TILs
• LAk
Anticorpos monoclonais:
• Anticorpos nus
• imunotoxinas
CART→ pega os linfócitos T8 do paciente com
leucemia, leva a laboratório, isola, transforma-o
com gene CAR→ transplantados novamente ao
paciente. Espera-se que esses linfócitos já
reconhecam o tumor-> terapia passiva
Receptor antigênico quimérico (CAR)