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BIFOSFONATOS EM IMPLANTODONTIA

Chapter · May 2011

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Angelo Menuci Neto Alexandre da Silveira Gerzson


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BIFOSFONATOS EM
IMPLANTODONTIA

Angelo Menuci Neto


Alexandre da Silveira Gerzson
Eduardo Poester Fetter
André Luís Vieira Cortez
Rafaela Guidi

INTRODUÇÃO
O conhecimento sobre cada um dos tipos de bifosfonatos, sua composição, apresentação, me-
canismo de ação, posologia, benefícios e efeitos adversos é importante para o entendimento
a respeito do comportamento dos bifosfonatos e sua implicação na implantodontia.
Na atualidade, é amplamente discutido o risco de osteonecrose dos maxilares associada ao
uso desses medicamentos.

Os bifosfonatos são conhecidos desde a metade do século XIX e sua primeira síntese farma-
cêutica foi realizada na Alemanha, em 1865.1 Os bifosfonatos são compostos farmacológicos
caracterizados pelo alto tropismo ao tecido ósseo com grande afinidade pelo cálcio e pela
hidroxiapatita.

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Basicamente, os bifosfonatos agem no metabolismo ósseo pela inibição da proliferação dos
osteoclastos,2 sendo utilizados, principalmente, para o tratamento de condições osteo-
metabólicas, tais como:2
osteoporose;
doença de Paget;
mieloma múltiplo;
tumores sólidos com metástases ósseas.

A eficácia dos bifosfonatos em reduzir os sintomas e as complicações de doenças ósseas


metastáticas tem sido extensamente documentada.3-8 Esses medicamentos, portanto, têm
intenso impacto na qualidade de vida de pacientes oncológicos, apesar de não terem
mostrado melhora na sobrevivência específica ao câncer.

OBJETIVOS
Após a leitura deste artigo, o leitor poderá:
reconhecer as principais características da composição dos bifosfonatos;
identificar os tipos de bifosfonatos, seus mecanismos de ação, absorção e excreção;
reconhecer os efeitos adversos relacionados ao uso de bifosfonatos em implantodontia;
identificar os efeitos da descontinuação do uso de bifosfonatos em implantodontia.

60 BIFOSFONATOS EM IMPLANTODONTIA
ESQUEMA CONCEITUAL
Composição

Tipos

Mecanismo de ação

Mecanismos de absorção e excreção

Osteonecrose dos maxilares associada


Efeitos adversos ao uso de bifosfonatos
Incidência de osteonecrose dos maxilares
associada ao uso intravenoso de bifosfonatos

Incidência de osteonecrose dos maxilares


associada ao uso de bifosfonatos orais

Prevenção

Fatores de risco

Evidências de osteonecrose dos maxilares


associada ao uso de bifosfonatos

Tratamento

Bifosfonatos intravenosos

Descontinuação do uso Bifosfonatos orais

Telopeptídeo carboxiterminal do colágeno tipo I

Caso clínico: tratamento conservador

Conclusão

COMPOSIÇÃO

Os bifosfonatos são análogos sintéticos não metabólicos dos pirofosfatos. Os


bifosfonatos previnem a formação e a agregação dos cristais de fosfato de cálcio e
bloqueiam a transformação de fosfato de cálcio amorfo dentro da hidroxiapatita,9
apresentando, em sua estrutura, dois grupos fosfatos (PO3) ligados covalentemente
a um carbono central, acrescidos de duas cadeias denominadas genericamente de
R1 e R2.

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A cadeia R1, curta, é responsável pelas propriedades químicas e farmacocinéticas, além de
proporcionar, junto aos grupamentos fosfatos, alta afinidade ao tecido ósseo. A cadeia R2
é responsável pela potência antirreabsortiva e pelo mecanismo de ação farmacológico.10

A Figura 1 ilustra as cadeias de pirofosfato (hidrolisável) e de bifosfonato (não hidrolisável).

OH OH OH R1 OH
| | | | |
O=P–O–P=O O = P – C – P=O
| | | | |
OH OH OH R2 OH

Pirofosfato (hidrolisável) Bifosfonato (não hidrolisável)

Figura 1 – Cadeias de pirofosfato (hidrolisável) e bifosfato (não hidrolisável).


Fonte: Arquivo de imagens dos autores

As modificações nas estruturas químicas dos bifosfonatos aumentam as diferenças entre as


concentrações necessárias de atividade de antirreabsorção e de inibição da mineralização da
matriz óssea. Na prática clínica, implicam o uso de concentrações de bifosfonatos apenas
para inibição de reabsorção óssea.11

O recrutamento e a atividade de osteoclastos são reduzidos, e a interatividade osteoblasto-


-osteoclasto é alterada. Como os bifosfonatos não são metabolizados, eles são mantidos
dentro do osso por um período de até 10 anos.

Os bifosfonatos também apresentam potentes propriedades antiangiogênicas


pela sua habilidade em reduzir significativamente os níveis circulantes do fator de
crescimento endotelial vascular, pelo menos em pacientes com câncer de tórax com
metástase óssea.

A substituição do oxigênio pelo carbono, no centro da molécula, torna os bifosfonatos resis-


tentes à hidrólise, resultando em uma longa meia-vida e causando o acúmulo na matriz
óssea. Além disso, as cadeias laterais de nitrogênio aumentam a potência e provavelmente
a sua toxicidade.12

62 BIFOSFONATOS EM IMPLANTODONTIA
TIPOS
Os bifosfonatos podem ser divididos em três classes:
primeira geração – utilizada inicialmente para inibir calcificações ósseas ectópicas e,
mais tarde, como medicamento inibidor da reabsorção do osso, como, por exemplo,
o etidronato;
segunda geração – utilizada principalmente para inibir a reabsorção óssea, e não na
prevenção da mineralização do osso, como, por exemplo, o tiludronato;
terceira geração – composta pelos aminobifosfonatos, que são caracterizados por
maior potência do que as gerações anteriores, como, por exemplo, o alendronato, o
pamidronato, o risedronato e o zolendronato.

A Tabela 1 lista os principais bifosfonatos utilizados, bem como suas indicações, dosagens
recomendadas, vias de administração e respectivas potências relativas.

Tabela 1
TIPOS DE BIFOSFONATOS

Bifosfonatos Indicações Presença de Dose Via de Potência


nitrogênio administração relativa

Etidronato Doença de Paget Não 300-750mg/dia, Oral 1


durante 6 meses
Tiludronato Doença de Paget Não 400mg/dia, Oral 50
durante 3 meses
Alendronato Osteoporose Sim 10mg/dia, Oral 1.000
70mg/semana
Risendronato Osteoporose Sim 5mg/dia, Oral 1.000
35mg/semana
Ibandronato Osteoporose Sim 2,5mg/dia, Oral 1.000
150mg/mês
Pamidronato Metástase óssea Sim 90mg a Endovenosa 1.000 -
cada 3 a 4 5.000
semanas
Zolendronato Metástase óssea Sim 4mg a cada Endovenosa 10.000 +
3a4
semanas
Fonte: Modificado de Marx RE (2006).

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O etidronato de sódio foi o primeiro bifosfonato a surgir na década de 1980, ele era utilizado
no tratamento de calcificações hipertróficas desenvolvidas por meio de injúrias ósseas e para a
limitação da produção de tecido ósseo pela doença de Paget. O etidronato é um bifosfonato
que não contém hidrogênio em sua fórmula, sendo o de menor potência relativa do grupo.

Assim como o etidronato, o tiludronato é um bifosfonato não hidrogenado, mas um pouco


mais potente. Ele tem sua prescrição, que é menos frequente, limitada à doença de Paget.

O alendronato de sódio possui nitrogênio em sua composição, o que aumenta relativa-


mente a potência dos bifosfonatos hidrogenados. A sua permanência no tecido ósseo chega
a 10 anos.

O alendronato de sódio é o fármaco mais utilizado para o tratamento de osteopenia


e osteoporose.

O risedronato é um bifosfonato hidrogenado e é a segunda medicação mais utilizada


para o tratamento de osteopenia e osteoporose. Assim como o alendronato de sódio,
ele pode permanecer aproximadamente 10 anos no tecido ósseo.

O ibandronato é um medicamento relativamente novo no mercado. Também é um bifosfona-


to hidrogenado. Ao contrário das outras medicações prescritas por via oral, ele apresenta uma
formulação de 150mg que permite sua utilização uma única vez no mês. O ibandronato
também pode ser utilizado diariamente em outra apresentação, a de 2,5mg.

O pamidronato foi introduzido no mercado no início da década de 1990, sendo o primeiro


bifosfonato administrado por via endovenosa para o tratamento de pacientes com câncer
no tecido ósseo com múltiplos mielomas, pacientes com metástases de câncer de seio e de
próstata e no controle de hipercalcemia maligna.13 O pamidronato é um bifosfonato hidro-
genado de alta potência usualmente administrado no consultório do médico oncologista
na dose de 90mg durante infusão de 15 minutos a cada 3 a 4 semanas.

O zolendronato, também conhecido como ácido zolendrônico, é o bifosfonato hidrogenado


para uso endovenoso mais potente do mercado. É administrado na dose de 4mg pela via
endovenosa a cada 3 a 4 semanas. Sua potência relativa é estimada em aproximadamente
10 mil vezes a do etidronato (primeiro bifosfonato a surgir na década de 1980). Apresenta
uma permanência no osso superior a 10 anos.

64 BIFOSFONATOS EM IMPLANTODONTIA
MECANISMO DE AÇÃO
Os bifosfonatos possuem uma afinidade muito grande com o tecido ósseo. Unem-se aos
cristais de cálcio, formando, assim, complexos com hidroxiapatita, o que acarreta modificação
na estrutura cristalina e inibe a dissolução dos cristais.

Os bifosfonatos são absorvidos principalmente em locais de remodelação óssea ativa. A


retenção no osso depende dos locais de ligação com a hidroxiapatita.11,14

Os bifosfonatos possuem a capacidade de inibir a quebra da hidroxiapatita,


suprimindo efetivamente a reabsorção óssea.11

Sugere-se que os bifosfonatos possam agir em nível celular, limitando a apoptose – morte
celular não seguida de autólise – de osteoblastos e causando a apoptose de osteoclastos;15
porém, a aplicação dessa função é atualmente incerta.11,14,16

A máxima supressão da reabsorção óssea ocorre depois de três meses de uso do medica-
mento por via oral, seja diário, semanal ou mensal, mantendo-se constante durante todo o
tratamento.

A supressão da reabsorção ocorre mais rapidamente quando o bifosfonato é


administrado por via endovenosa.11,17,18

De maneira geral, o mecanismo de ação dos bifosfonatos é a inibição da reabsorção óssea.


A razão de sua ação antiosteoclástica é causada pela inibição ou irreversível morte celular
dos osteoclastos. Os bifosfonatos unem-se rapidamente aos cristais de minerais presentes
em cada estrutura óssea. As repetidas doses de bifosfonatos acumulam-se na matriz óssea.

Durante a remodelação óssea, os osteoclastos reabsorvem o tecido ósseo e ingerem certa


quantidade de bifosfonato, como se fossem os lipídios difosfatos. Contudo, os lipídios
difosfatos são essenciais para a formação de enzimas que previnem a morte celular dos
osteoclastos. Sem a presença dos lipídios difosfatos, os osteoclastos morrem e não se inicia
a reabsorção óssea.

Consequentemente, não ocorre a indução de proteínas ósseas, como as proteínas morfoge-


néticas (BMPs) e os fatores de crescimento (ILG1 e ILG2), o tecido ósseo antigo não é removido
e novos osteoides não são formados. Uma vez que os osteoides (matriz óssea ainda não
mineralizada) eventualmente morrem, deixando o tecido ósseo necrosado para trás, pode
se iniciar um processo de sequestro ósseo asséptico.

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A função dos osteócitos não é a formação de novo tecido ósseo (essa é a função dos osteo-
blastos), mas sim a de mecanorreceptor para a manutenção da matriz mineral existente no
tecido ósseo. Entretanto, se a sobrevida do osteócito é maior do que em uma condição de
remodelação óssea normal, ele pode aumentar a quantidade de matriz mineral no tecido. Essa
hipermineralização é observada em associação com a toxicidade dos bifosfonatos, como
uma esclerose da lâmina dura seguida de uma osteoesclerose generalizada no osso alveolar.

O mesmo efeito biológico é observado no tratamento da osteoporose com a utilização de


bifosfonatos de uso oral, sendo mensurado por meio de exame de imagem (DEXA) que calcula
a densidade de mineral ósseo (BMD).

A alteração na densidade de minerais é o ponto de partida para a avaliação da


eficácia da medicação no tratamento da osteopenia e da osteoporose.

MECANISMOS DE ABSORÇÃO E EXCREÇÃO


Os bifosfonatos são pobremente absorvidos nos intestinos. Se forem ingeridos com alimentos,
a absorção é ainda mais reduzida.

Os bifosfonatos devem ser administrados na ausência de alimentos ou medicamentos


que contenham cálcio, magnésio e ferro. Caso contrário, poderá ocorrer uma ligação
entre o fármaco e as substâncias citadas, diminuindo a absorção do bifosfonato. Os
bifosfonatos devem ser ingeridos com água e em jejum. Não se deve ingerir alimentos
por pelo menos 30 minutos após a administração. Também não é recomendável
deitar-se após a administração do medicamento.

Tais cuidados visam a diminuir o desconforto gastrintestinal, como náuseas, vômitos e esofagi-
te, e possibilitar o aproveitamento do fármaco, que é afetado pela ingestão de alimentos.19, 20

Os bifosfonatos não incorporados ao tecido ósseo são rapidamente removidos da


circulação por meio de excreção renal.11

A meia-vida dos bifosfonatos orais ou endovenosos varia de 0,5 a 2 horas, o que demonstra
a sua rápida absorção pela matriz óssea, sendo 30 a 70% acumulados no tecido ósseo.
O restante é excretado, sem metabolização, pela urina.

66 BIFOSFONATOS EM IMPLANTODONTIA
Repetidas doses são acumuladas no tecido ósseo e podem ser removidas apenas mediante a
reabsorção mediada pelos osteoclastos como parte do ciclo de remodelamento ósseo. Uma
vez que os bifosfonatos limitam a ação dos osteoclastos e previnem o remodelamento ósseo,
eles se acumulam no tecido ósseo.

A liberação dos bifosfonatos do osso é muito lenta e foi detectada em amostras de


urina de pacientes jovens até 8,5 anos após o término do tratamento.21

EFEITOS ADVERSOS
Entre os efeitos adversos dos bifosfonatos, estão, em especial, aqueles da esfera gastrintestinal:
náuseas;
vômitos;
diarreia;
dor abdominal.

A esofagite é um efeito colateral importante, com possível evolução para o


aparecimento de úlceras esofágicas, além de dores ósseas, musculares, articulares
e reações alérgicas.

De grande interesse em cirurgia bucomaxilofacial e implantodontia, a osteonecrose associ-


ada ao uso de bifosfonatos (BRONJ – do inglês, bisphophonate-related osteonecrosis
of the jaw) é uma complicação importante que acomete os maxilares, podendo provocar
grande destruição tecidual.22 Essa complicação será discutida de forma detalhada no decorrer
deste artigo.

A administração intravenosa (IV) de bifosfonatos pode gerar uma resposta local nos sítios
de infusão, ou uma resposta inflamatória sistêmica,23 com pacientes apresentando:24,25
febre;
fadiga;
artralgia;
mialgia;
náuseas;
dor óssea aumentada.

Os níveis de citocinas, como fator de necrose tumoral (TNF- ), interferon- e interleucina-6


aumentam substancialmente após a infusão e promovem manifestações inflamatórias
sistêmicas.25,26

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Efeitos visuais adversos podem ocorrer com o uso de bifosfonatos.27 Na dose padrão, o
pamidronato tem capacidade de causar esclerite e está relacionado a sintomas oculares, tal
como uveíte e conjuntivite.25,27 Também foram relatadas complicações oculares com o ácido
zolendrônico.28

A hipocalcemia é a anormalidade mais comum com o uso de bifosfonatos.23,25


Clinicamente, pacientes podem parecer apáticos e fracos ou podem ter tetania.
O risco parece ser maior em pacientes com função da tireoide comprometida ou
resposta compensatória da paratireoide comprometida.

Quanto à toxicidade renal, bifosfonatos devem ser usados cautelosamente em pacientes


com câncer avançado que fazem uso de medicamentos nefrotóxicos ou que tenham com-
prometimento renal.29 Os bifosfonatos costumam causar necrose tubular aguda, que resulta
em aumento gradual da creatinina, lentamente revertida após a descontinuação do medica-
mento.30 O desenvolvimento de efeitos renais leva meses.25,31

O efeito adverso mais discutido na odontologia, principalmente na implantodontia,


tem sido a BRONJ.

OSTEONECROSE DOS MAXILARES ASSOCIADA AO USO DE BIFOSFONATOS

A BRONJ é definida como uma área de exposição óssea por mais de oito semanas
de duração, sem cicatrização espontânea, em paciente que fez ou está fazendo uso
de bifosfonato, que não recebeu radioterapia na região nem apresenta malignidade
no mesmo sítio.32,33A BRONJ pode variar de um reparo prolongado sem dor a uma
condição seriamente dolorosa e debilitante que dura muitos anos sem resolução.

Os dados iniciais na efetividade e na segurança dos bifosfonatos são impressionantes, com


estudos envolvendo um mínimo de 20 milhões de pacientes por ano, que não demonstram
nenhum problema relacionado à maxila.33 Contudo, em 2003, Marx identificou, pela primeira
vez, necrose óssea avascular associada com o uso de pamidronato em pacientes com mieloma
múltiplo.32 Desde esse relato inicial, inúmeros casos de necrose dos maxilares associada ao
uso de bifosfonatos (de uso IV) têm sido publicados.22,33-47

68 BIFOSFONATOS EM IMPLANTODONTIA
Em setembro de 2004, a empresa Novartis, fabricante dos bifosfonatos IVs, pamidronato e
ácido zolendrônico, notificou os profissionais da área da saúde quanto à relação do uso desses
medicamentos com o desenvolvimento de osteonecrose dos maxilares.48 Isso foi seguido, em
2005, como um alerta dessa complicação em uma ampla classe de medicamentos para todos
os bifosfonatos, inclusive orais.49,50

Ruggiero sugeriu que o mecanismo no qual o bifosfonato poderia comprometer a vasculariza-


ção óssea estaria relacionado com o seu efeito sobre os osteoclastos. Osteócitos mortos não
são substituídos, e o sistema capilar ósseo não é mantido, resultando em necrose vascular.51
Evitando a ação dos osteoclastos, com consequente cessação da atividade dos osteoblastos,
o turnover (remodelamento) ósseo é reduzido ou interrompido.33

A redução do suprimento sanguíneo em áreas necróticas pode também ser correlacionada


com as propriedades antiangiogênicas bem estabelecidas dos bifosfonatos.52,53 Nos ossos
longos, essa ação tem o efeito desejado de progressivamente aumentar a densidade do osso
osteoporótico.

Com relação à malignidade óssea, os bifosfonatos previnem a reabsorção óssea progressiva,


reduzindo a extensão de metástase óssea e dor. Um efeito similar ocorre nos ossos maxilares,
mas, como o remodelamento ósseo do osso alveolar é 10 vezes maior do que o dos ossos
longos, há uma redução maior do turnover ósseo.52,53

Bertoldo sugeriu que os bifosfonatos induzem a apoptose de osteoclastos.54 Uma vez removido
da via de ativação óssea dos osteoclastos após uma extração dentária ou após um procedi-
mento periodontal, o medicamento acarreta a inibição de osteoclastos (reabsorção óssea), o
que prejudica o reparo ósseo pela reduzida produção de citocinas derivadas da matriz óssea.
O osso é então exposto ao risco de osteomielite e necrose.

Essa teoria é baseada na consideração de que os ossos maxilares e mandibulares submetem-


-se a um alto remodelamento para manter a competência mecânica, e uma cirurgia oral
tende a reduzir o turnover ósseo local. Reid, por outro lado, propôs que os bifosfonatos
acumulam-se no osso em concentrações suficientes para ser diretamente tóxicos ao epitélio
oral, resultando na falta de reparo dos tecidos moles e conduzindo à infecção secundária
do osso subjacente.55

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INCIDÊNCIA DE OSTEONECROSE DOS MAXILARES ASSOCIADA
AO USO INTRAVENOSO DE BIFOSFONATOS
A eficácia clínica dos bifosfonatos IVs para o tratamento de hipercalcemia e metástase óssea
está bem estabelecida.

A exposição ao bifosfonato IV no manejo de malignidade permanece como o maior


fator de risco para osteonecrose.

De acordo com uma série de casos e estudos, a incidência estimada de BRONJ varia de 0,8
a 12% quando o ácido zolendrônico é utilizado.56-62

O ácido zolendrônico administrado anualmente para o tratamento da osteoporose


foi aprovado, pela Administração Federal de Alimentos e Medicamentos dos Estados
Unidos (United States Food and Drug Administration – FDA), em agosto de 2007.63

Um estudo estabeleceu a eficácia do ácido zolendrônico para essa indicação em três anos
de tratamento.64 Dois casos de osteonecrose foram relatados, um no grupo em tratamento
e outro no grupo-controle, sugerindo um baixo risco de BRONJ com essa modalidade de
tratamento no período de três anos.

INCIDÊNCIA DE OSTEONECROSE DOS MAXILARES ASSOCIADA AO USO DE


BIFOSFONATOS ORAIS
A eficácia clínica de bifosfonatos orais para o tratamento de osteoporose e osteopenia está
bem estabelecida e é refletida no fato de que mais de 190 milhões de prescrições têm sido
dispensadas pelo mundo. Diversos casos de BRONJ relacionada com bifosfonatos orais têm
sido identificados.39,65

De acordo com dados do fabricante do alendronato de sódio, a incidência de BRONJ foi


estimada em 0,7/100.000 pessoas por ano de exposição. Dados da vigilância da Austrália
estimaram a incidência de BRONJ espontânea para pacientes tratados semanalmente com
alendronato de sódio por via oral em 0,01 a 0,04% e associada a procedimento dentário
invasivo (extração dentária) em 0,09 a 0,34%.66-68 Em outro estudo de sobrevivência, a pre-
valência de BRONJ em pacientes recebendo bifosfonatos orais a longo prazo foi relatada em
0,06% dos casos.69

70 BIFOSFONATOS EM IMPLANTODONTIA
A partir dos dados disponíveis, o risco de BRONJ para pacientes em uso de
bifosfonatos IVs é significativamente maior do que o risco de BRONJ para pacientes
recebendo bifosfonatos orais.

Não obstante, dado o grande número de pacientes tratados com bifosfonatos por via oral
para o tratamento de osteoporose/osteopenia, é possível encontrar alguns pacientes com
BRONJ na clínica diária.

1. Para qual tipo de doenças está indicado o uso do bifosfonato?

Resposta no final do artigo

2. Quanto à composição dos bifosfonatos, assinale V (verdadeiro) ou F (falso).


( ) Os bifosfonatos são análogos sintéticos não metabólicos dos pirofosfatos.
( ) A cadeia R1 dos bifosfonatos é responsável pela potência antirreabsortiva e pelo
mecanismo de ação farmacológico.
( ) Os bifosfonatos não são metabolizados e são mantidos dentro do osso por um
período de até seis meses.
( ) Os bifosfonatos são utilizados na prática clínica para a inibição de reabsorção óssea.

Escolha a alternativa que apresenta a sequência correta.


A) F–V–V–F
B) V–F–F–V
C) V–V–F–F
D) F–F–V–V
Resposta no final do artigo

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3. Relacione as colunas considerando o tipo de bifosfonato e sua potência relativa.
(1) Alendronato de sódio ( ) 1
(2) Etidronato ( ) 50
(3) Tulidronato ( ) 1.000
(4) Zolendronato ( ) 1.000
(5) Pamidronato ( ) 1.000
(6) Ibandronato ( ) 1.000-5.000
(7) Risendronato de sódio ( ) 10.000 +
Resposta no final do artigo

4. Quanto ao mecanismo de ação dos bifosfonatos, assinale V (verdadeiro) ou F (falso).


( ) Os bifosfonatos possuem uma afinidade muito grande com o tecido ósseo, unindo-se
aos cristais de cálcio.
( ) Os bifosfonatos são absorvidos principalmente em locais de remodelação óssea ativa,
e a retenção no osso depende dos locais de ligação com a hidroxiapatita.
( ) A inibição da reabsorção óssea é causada basicamente pela inibição ou irreversível
morte celular dos osteoblastos.

Escolha a alternativa que apresenta a sequência correta.


A) V–V–F
B) V–F–V
C) F–V–V
D) V–F–F
Resposta no final do artigo

5. Quais cuidados se deve ter na administração dos bifosfonatos para melhorar a absorção
do fármaco e para evitar efeitos colaterais?

Resposta no final do artigo

6. Cite os efeitos adversos relacionados ao uso de bifosfonatos.

Resposta no final do artigo

72 BIFOSFONATOS EM IMPLANTODONTIA
7. Defina BRONJ.

Resposta no final do artigo

8. Qual foi o primeiro bifosfonato associado à BRONJ citado na literatura?


A) Etidronato.
B) Zolendronato.
C) Alendronato.
D) Pamidronato.
Resposta no final do artigo

9. Analise as afirmativas a seguir, considerando as causas possíveis de BRONJ citadas na


literatura.
I – Turnover (remodelamento) ósseo interrompido pela redução da ação dos osteoclastos
e posterior cessação da atividade dos osteoblastos.
II – Propriedades antiangiogênicas dos bifosfonatos.
III – Dificuldade de reparo frente a um procedimento cirúrgico seguido de infecção
secundária.

Quais estão corretas?


A) Apenas a I e a II.
B) Apenas a II e a III.
C) Apenas a I e a III.
D) A I, a II e a III.
Resposta no final do artigo

10. Por que a BRONJ acomete somente os maxilares e não os ossos longos do corpo?

Resposta no final do artigo

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11. Quanto à incidência de BRONJ, assinale V (verdadeiro) ou F (falso).
( ) A incidência de BRONJ espontânea para pacientes tratados semanalmente com
alendronato de sódio por via oral é de 0,01 a 0,04% e associada a procedimento
dentário invasivo (extração dentária) é de 0,09 a 0,34%.
( ) O risco de BRONJ para pacientes em uso de bifosfonatos IVs é significativamente
menor do que o risco de BRONJ para pacientes recebendo bifosfonatos orais.
( ) De acordo com uma série de casos e estudos, a incidência estimada de BRONJ varia
de 0,8 a 12% quando é utilizado o ácido zolendrônico.
( ) O risco de BRONJ com o uso de bifosfonatos orais aumenta já no primeiro ano de
administração.

Escolha a alternativa que apresenta a sequência correta.


A) F–V–V–F
B) V–F–V–F
C) V–F–F–V
D) F–F–V–V
Resposta no final do artigo

PREVENÇÃO
Manter uma boa higiene oral é de extrema importância para prevenir doenças dentárias e
periodontais que possam necessitar de cirurgia dentoalveolar. Procedimentos que envolvam
injúria óssea devem ser evitados.

A colocação de implantes dentários deve ser evitada em pacientes oncológicos


expostos aos bifosfonatos mais potentes (ácido zolendrônico e pamidronato) e em
uma dosagem frequente (4 a 12 vezes anualmente).

A eficácia da suspensão temporária do fármaco (drug holiday) para pacientes recebendo te-
rapia com ácido zolendrônico e o apropriado tempo de cirurgia dentoalveolar (se necessário)
não são sabidos e requerem estudos adicionais.

O risco do desenvolvimento de BRONJ associado com bifosfonatos orais, embora


pequeno, parece aumentar quando a duração da terapia excede três anos. Se
condições sistêmicas permitem, o clínico deve considerar a descontinuação do
bifosfonato oral por três meses antes e três meses depois de uma cirurgia dental
invasiva para diminuir os riscos de BRONJ.68

74 BIFOSFONATOS EM IMPLANTODONTIA
Recomenda-se que nenhum medicamento não prescrito pelo cirurgião-dentista que
irá fazer o procedimento seja suspenso sem o consentimento/a anuência do médico/
dentista que prescreveu o medicamento.

O risco de o paciente desenvolver BRONJ associado ao uso de bifosfonatos de via oral existe;
porém, em grau muito menor do que aqueles pacientes tratados com bifosfonatos IVs.22,39,65

Para indivíduos que vêm tomando bifosfonatos orais por menos de três anos e não têm
nenhum fator de risco clínico, não é necessário alteração ou atraso no planejamento de
cirurgias.65

Para aqueles pacientes que vêm tomando bifosfonatos por menos de três anos e têm recebido
corticosteroides concomitantemente, o fornecedor da prescrição deve ser contatado para
considerar a descontinuação do bifosfonato oral por, pelo menos, três meses antes
de cirurgia oral, se as condições sistêmicas permitirem.68 A mesma medida deve ser tomada
em relação aos pacientes que têm tomado algum bifosfonato oral por mais de três anos sem
outro esteroide concomitantemente.

FATORES DE RISCO
Como fatores de risco ao desenvolvimento de BRONJ, podem ser incluídas as cirurgias
dentoalveolares, a saber:
exodontia;
instalação de implante dentário;
cirurgia paraendodôntica;
cirurgia periodontal envolvendo tecido ósseo.

A extração dentária é considerada a intervenção simples responsável pela maior


parte dos casos de BRONJ, em mais de 86% dos casos.70

Separadamente de cirurgias orais e maxilofaciais, outros fatores que podem ser um risco
para a osteonecrose são:22,71
terapia com corticosteroides;
diabetes;
fumo;
uso de álcool;
higiene oral pobre;
fármacos quimioterápicos.

| PRO-ODONTO IMPLANTE. 2011;5(4):59-94 | 75


EVIDÊNCIAS DE OSTEONECROSE DOS MAXILARES
ASSOCIADA AO USO DE BIFOSFONATOS
É incontestável que a exposição óssea é a marca da BRONJ e que a evidência de osso ne-
crótico transmucoso ou transcutâneo é observada na maioria dos pacientes com BRONJ
por longo tempo. Pouco é sabido, no entanto, sobre as primeiras características clínicas e
sua progressão em direção à BRONJ.

Em recente estudo de pacientes com BRONJ,72 o osso exposto foi o sinal apresentado em
apenas 55,4% dos casos (56/101). Os 45 pacientes restantes (44,5%) mostraram pelo
menos uma das seguintes características clínicas macroscópicas, apresentando ausência de
exposição óssea:
comunicação bucossinusal ou pelefacial com fístula purulenta;
inchaço gengival ou expansão óssea;
dor maxilar.

Achados radiográficos foram normais em alguns casos, mas, na maioria dos pacientes, houve
evidência de anormalidade óssea compatível com BRONJ.73

TRATAMENTO
Os objetivos do tratamento de um paciente com um diagnóstico estabelecido de BRONJ
são:68
eliminar a dor;
controlar a infecção dos tecidos moles e duros;
minimizar a progressão ou a ocorrência de necrose óssea.

O tratamento cirúrgico deve ser adiado, se possível, e reservado para aqueles


pacientes com a doença no estágio 3 (citado a seguir) ou naqueles casos com
sequestro bem definido.

Áreas de osso necrótico, que são uma fonte constante de irritação dos tecidos
moles, devem ser removidas ou recontornadas sem exposição óssea adicional. Os
segmentos de sequestro ósseo perdidos devem ser removidos sem expor o osso
envolvido.74 A extração de dente sintomático com osso exposto e necrótico deve
ser considerada, pois parece improvável que a extração vá exacerbar o processo
necrótico estabelecido.

76 BIFOSFONATOS EM IMPLANTODONTIA
Pacientes com BRONJ estabelecida devem evitar procedimentos cirúrgicos dentoalveolares
eletivos, pois esses sítios cirúrgicos podem resultar em áreas adicionais de osso necrótico
exposto. Pacientes sintomáticos com estágio 3 da doença podem necessitar de ressecção e
reconstrução imediata com uma placa de reconstrução ou obturador. Uma recente série de
casos tem descrito resultados aceitáveis após terapia cirúrgica de pacientes com estágios 2 e 3.75

Tem sido descrita, na literatura, a utilização de laser de alta potência (ER YAG) para o
tratamento da BRONJ, demonstrando algumas vantagens no tratamento e permitindo uma
cirurgia menos traumática, caracterizada por:76
ausência de vibração;
cura mais rápida dos tecidos;
recuperação menos dolorosa.

O Quadro 1 apresenta os estágios da BRONJ.

Quadro 1
ESTÁGIOS DA BRONJ

Estágio 0 Pacientes sem evidência clínica de osso necrótico, mas que apresentem
sintomas não específicos ou achados clínicos e radiográficos
incluindo sintomas.
Estágio 1 Osso exposto e necrótico em pacientes assintomáticos e sem
evidência de infecção.
Estágio 2 Osso exposto e necrótico em pacientes com dor e evidências clínicas de
infecção.
Estágio 3 Osso exposto e necrótico em pacientes com dor, infecção e um ou mais
dos seguintes sinais:
osso exposto necrótico estendendo-se além da região do osso
alveolar (borda inferior da mandíbula, seio maxilar e zigoma da
maxila);
fratura patológica;
fístula extraoral;
comunicação bucossinusal/buconasal;
osteólises estendendo-se à borda inferior da mandíbula ou seio
maxilar.

Fonte: Adaptado de AAOMS Consensus paper (2009).68

Para o estágio 0, recomenda-se tratamento sintomático e manejo conservador de outros


fatores locais, como cáries e doença periodontal. Pode incluir medicação para dor crônica
ou antibióticos, quando indicados.

| PRO-ODONTO IMPLANTE. 2011;5(4):59-94 | 77


Pacientes em estágio 1 beneficiam-se com o uso de enxaguatórios antimicrobianos, tal como
a clorexidina 0,12%. O tratamento cirúrgico não é indicado.

Para o estágio 2, recomenda-se enxaguatório antimicrobiano oral combinado com terapia


antimicrobiana sistêmica. Penicilinas são os antimicrobianos de excelência. Quinolonas, eri-
tromicina, doxiciclina, clindamicina e metronidazol têm apresentado bons resultados para
pacientes alérgicos a penicilinas. A cultura microbiana deve ser também analisada para um
tratamento mais eficiente.

Para o estágio 3, recomenda-se tratamento cirúrgico, incluindo debridamento e ressecção,


combinado com antibioticoterapia.

DESCONTINUAÇÃO DO USO
A seguir, são descritos os efeitos decorrentes da descontinuação do uso de bifosfonatos IVs
e orais, bem como o papel do telopeptídeo carboxiterminal do colágeno tipo I (CTX) em
prognosticar o risco de desenvolver BRONJ.

BIFOSFONATOS INTRAVENOSOS
Pacientes oncológicos beneficiam-se bastante dos efeitos terapêuticos dos bifosfonatos,
pois eles controlam a dor óssea e a incidência de fraturas patológicas. A descontinuação de
bifosfonatos IVs não oferece benefícios a curto prazo.

Se as condições sistêmicas permitirem, a descontinuação a longo prazo de


bifosfonatos IVs pode ser benéfica em estabilizar os sítios de BRONJ, reduzindo o
risco de desenvolvimento de novo sítio e os sintomas clínicos.77,78

BIFOSFONATOS ORAIS
A descontinuação da terapia com bifosfonatos orais em pacientes com BRONJ tem sido
associada com uma melhora gradual da doença clínica.79 A descontinuação do bifosfonato
oral por 6 a 12 meses pode resultar em sequestro espontâneo ou em resolução após o de-
bridamento cirúrgico.

Se condições sistêmicas permitirem, a modificação ou a interrupção da terapia com


bifosfonatos por via oral deve ser feita em consulta com o médico e o paciente.

78 BIFOSFONATOS EM IMPLANTODONTIA
TELOPEPTÍDEO CARBOXITERMINAL DO COLÁGENO TIPO I

O CTX é um marcador bioquímico do metabolismo ósseo e tem sido utilizado


na medicina para avaliar e proporcionar tratamento aos pacientes com doenças
metabólicas do osso, tais como osteoporose.

Recentemente, foi proposto que os níveis séricos de CTX podem prognosticar o risco sub-
sequente de desenvolver BRONJ após procedimentos de cirurgia bucal para pacientes que
fazem uso de bifosfonatos orais.

Artigos mostram evidências de que, após descontinuação de bifosfonatos orais, os níveis de


CTX aumentam ao longo do tempo, sugerindo a recuperação da função óssea metabólica
e, hipoteticamente, uma associada diminuição do risco de BRONJ.79 Deve-se tomar cuidado
na interpretação dos níveis de CTX para cada paciente.80

A dependência excessiva de um simples biomarcador pode gerar um entusiasmo


não comprovado em procedimento com tratamento eletivo, resultando em
desenvolvimento de BRONJ não esperado.80

12. Quais são os cuidados que devem ser tomados para prevenir a BRONJ?

Resposta no final do artigo

| PRO-ODONTO IMPLANTE. 2011;5(4):59-94 | 79


13. Quanto à prevenção da BRONJ com o uso de bifosfonatos orais, assinale V (verdadeiro)
ou F (falso).
( ) Indivíduos que vêm tomando bifosfonatos orais por menos de três anos e não têm
nenhum fator de risco clínico não necessitam de alteração ou atraso no planejamento
de cirurgias.
( ) Pacientes que vêm tomando bifosfonatos por menos de três anos e têm recebido
corticosteroides concomitantemente não necessitam de alteração ou atraso no pla-
nejamento de cirurgias.
( ) Em caso de pacientes que têm tomado algum bifosfonato oral por mais de três anos
com ou sem outro esteroide concomitantemente, o provedor da prescrição deve ser
contatado para considerar a descontinuação do bifosfonato oral por três meses antes
de cirurgia oral, se as condições sistêmicas permitirem.

Escolha a alternativa que apresenta a sequência correta.


A) V–V–F
B) F–V–F
C) V–F–V
D) V–F–F
Resposta no final do artigo

14. Qual das seguintes alternativas NÃO é um fator de risco para o desenvolvimento de
BRONJ?
A) Cirurgias dentoalveolares.
B) Terapia com corticosteroides.
C) Hipertensão.
D) Uso de medicamentos quimioterápicos.
Resposta no final do artigo

15. Cite as evidências clínicas de BRONJ.

Resposta no final do artigo

80 BIFOSFONATOS EM IMPLANTODONTIA
16. Quanto ao tratamento da BRONJ, assinale V (verdadeiro) ou F (falso).
( ) No estágio 0, os pacientes beneficiam-se com o uso de enxaguatórios antimicrobia-
nos, tal como a clorexidina 0,12%.
( ) No estágio 1, os pacientes beneficiam-se com o uso de enxaguatórios antimicrobia-
nos, tal como a clorexidina 0,12%, e tratamento cirúrgico.
( ) No estágio 2, além do uso de enxaguatórios antimicrobianos orais, deve-se utilizar
a terapia antimicrobiana sistêmica.
( ) No estágio 3, o tratamento cirúrgico deve ser adiado.

Escolha a alternativa que apresenta a sequência correta.


A) F–F–V–F
B) F–V–V–F
C) V–F–V–F
D) F–F–V–V
Resposta no final do artigo

17. De que forma a literatura sugere que o exame de CTX possa auxiliar no manejo da BRONJ?

Resposta no final do artigo

| PRO-ODONTO IMPLANTE. 2011;5(4):59-94 | 81


CASO CLÍNICO:
CASO CLÍNICO TRATAMENTO CONSERVADOR

Paciente do sexo feminino, 59 anos, com câncer de mama e metástases para ossos e
fígado, está em tratamento quimioterápico em doses semanais e em uso de zolendro-
nato há cerca de um ano, com doses mensais.

Pela história relatada, a paciente referiu ter sido submetida à cirurgia para remoção
de tórus mandibular bilateralmente há seis meses, e as áreas operadas evoluíram com
cicatrização total da mucosa à esquerda e manutenção do osso exposto à direita.

Ao exame físico intrabucal, a paciente apresentava duas áreas de osso necrótico em


região lingual da mandíbula, no lado direito, sendo uma em região do dente 45 e coroa
protética do dente 46, medindo cerca de 2cm de diâmetro, e outra posterior ao dente
47, com 1cm de diâmetro (Figuras 2 e 3). Há queixa de dor local.

Figura 2 – Osteonecrose na região lingual do dente Figura 3 – Osteonecrose na região posterior à


46 com cerca de 2cm de diâmetro. região lingual dente 47 com cerca de 1cm de
Fonte: Arquivo de imagens de André Luís Vieira Cortez diâmetro.
e Rafaela Guidi. Fonte: Arquivo de imagens de André Luís Vieira Cortez
e Rafaela Guidi.

82 BIFOSFONATOS EM IMPLANTODONTIA
Ao exame radiográfico panorâmico, a lesão apresentava aspecto de reabsorção
óssea (osteólise), com aspecto sugestivo de formação de sequestro ósseo envolvendo
regiões dos dentes 44, 45 e 46 (Figuras 4A-B).

A B

Figura 4 – Radiografia panorâmica (A) e em maior aumento (B) de imagem sugestiva de osteólise e
formação de sequestro ósseo.
Fonte: Arquivo de imagens de André Luís Vieira Cortez e Rafaela Guidi.

Foi planejado tratamento conservador com bochecho e escovação da região com


clorexidina, como colutório, 0,12%, duas vezes ao dia. O paciente evoluiu clinicamen-
te bem, com fechamento total da lesão posterior (Figura 5) e manutenção da lesão
anterior (Figura 6).

Figura 5 – Cura da lesão mais posterior após Figura 6 – Manutenção da lesão em região 46
tratamento conservador. após a primeira etapa do tratamento.
Fonte: Arquivo de imagens de André Luís Vieira Cortez Fonte: Arquivo de imagens de André Luís Vieira Cortez
e Rafaela Guidi. e Rafaela Guidi.

| PRO-ODONTO IMPLANTE. 2011;5(4):59-94 | 83


Foi proposta decorticação sob profilaxia antibiótica, antibioticoterapia e manutenção
dos cuidados locais, que foram repetidos após um mês (Figuras 7A-B).

Figura 7 – A) e B) Decorticação, antibioticoterapia


e manutenção dos cuidados locais, que foram
repetidos após um mês.
Fonte: Arquivo de imagens de André Luís Vieira Cortez
A e Rafaela Guidi.

A paciente evoluiu com melhora do aspecto dos tecidos moles e exteriorização do se-
questro ósseo três meses após a última decorticação, com leito mantido sem queixas
por 10 meses de acompanhamento e sem novas exposições (Figuras 8A-D).

84 BIFOSFONATOS EM IMPLANTODONTIA
B

Figura 8 – A) e B) Aspecto dos tecidos moles e


exteriorização do sequestro ósseo três meses após
a última decorticação, com leito mantido sem
queixas por 10 meses de acompanhamento e sem
novas exposições. C) e D) Imagem radiográfica
após 10 meses de acompanhamento.
Fonte: Arquivo de imagens de André Luís Vieira Cortez
A e Rafaela Guidi.

C D

O início das exposições ósseas desse caso indicou falta de conhecimento a respeito do
paciente que faz uso de bifosfonatos, uma vez que foi realizada cirurgia de remoção
de tórus bilateralmente sem ter uma indicação protética local.

| PRO-ODONTO IMPLANTE. 2011;5(4):59-94 | 85


CONCLUSÃO
Os bifosfonatos são medicamentos utilizados extensamente para o tratamento das disfunções e
das doenças do metabolismo ósseo, como osteoporose, doença de Paget e mieloma múltiplo,
além de ter imenso impacto na qualidade de vida de pacientes oncológicos.

Apesar de estudos sugerirem bons resultados para tratamentos odontológicos nas


áreas de endodontia, cirurgia e periodontia, não há nenhuma comprovação científica
que indique o uso de bifosfonatos na área odontológica.

Pacientes que fazem uso de bifosfonatos por via IV, geralmente para tratamento de neoplasias,
apresentam um alto risco de desenvolver osteonecrose dos maxilares (até 12%). Sugere-
-se que esses pacientes sejam encaminhados para adequação do meio bucal previamente ao
início da terapia com bifosfonatos IVs.

Pacientes que fazem uso oral a longo prazo para tratamento de osteoporose possuem um baixo
risco de osteonecrose dos maxilares (0,01 a 0,04%), mesmo quando submetidos a tratamento
odontológico invasivo (0,09 a 0,34%). Essa possibilidade deve ser informada ao paciente.

Ressalta-se que nenhum medicamento prescrito por outro profissional pode ser suspenso pelo
dentista, devendo o dentista fazer contato e discutir uma eventual interrupção do tratamento.

Os laços entre o dentista e a classe médica devem ser estreitados para que seja
possível discutir o tratamento em conjunto e melhorar a qualidade no atendimento
e na sobrevida dos pacientes.

RESPOSTAS ÀS ATIVIDADES E COMENTÁRIOS


Atividade 1
Resposta: O uso do bifosfonato está indicado para doença de Paget, osteoporose, mie-
loma múltiplo e tumores sólidos com metástase óssea.

Atividade 2
Resposta: B
Comentário: A cadeia R2 dos bifosfonatos é responsável pela potência antirreabsortiva e
pelo mecanismo de ação farmacológico. Como os bifosfonatos não são metabolizados,
eles são mantidos dentro do osso por um período de até 10 anos.

86 BIFOSFONATOS EM IMPLANTODONTIA
Atividade 3
Resposta: 2 – 3 – 1 – 7 – 6 – 5 – 4

Atividade 4
Resposta: A
Comentário: A inibição da reabsorção óssea é causada basicamente pela inibição ou pela
irreversível morte celular dos osteoclastos.

Atividade 5
Resposta: Os bifosfonatos devem ser administrados na ausência de alimentos ou de
medicamentos contendo cálcio, magnésio e ferro. Devem ser ingeridos com água e em
jejum. Não se devem ingerir alimentos por, pelo menos, 30 minutos após a administração.
Também não é recomendável deitar-se após a administração do medicamento.

Atividade 6
Resposta: Os bifosfonatos apresentam efeitos adversos gastrintestinais, como náuseas,
vômitos, diarreia e dor abdominal. Os bifosfonatos também podem causar esofagite,
com possível evolução para o aparecimento de úlceras esofágicas, além de dores ósseas,
musculares, articulares, reações alérgicas, BRONJ, febre, fadiga, artralgia, mialgia, náuseas
e dor óssea aumentada. Efeitos visuais adversos também podem estar presentes, tais
como uveíte e conjuntivite, além de hipocalcemia. Em função de sua ação nefrotóxica,
os bifosfonatos podem, ainda, causar necrose tubular aguda.

Atividade 7
Resposta: A BRONJ consiste em uma área de exposição óssea por mais de oito semanas de
duração sem cicatrização espontânea, em paciente que fez ou está fazendo uso de bifosfo-
nato, que não recebeu radioterapia na região nem apresenta malignidade no mesmo sítio.

Atividade 8
Resposta: D
Comentário: Em 2003, Marx identificou, pela primeira vez, necrose óssea avascular associa-
da com o uso de pamidronato em pacientes com mieloma múltiplo. O pamidronato foi o
primeiro bifosfonato administrado por via endovenosa, sendo, na época, o bifosfonato mais
potente utilizado.

Atividade 9
Resposta: D

| PRO-ODONTO IMPLANTE. 2011;5(4):59-94 | 87


Atividade 10
Resposta: A BRONJ acomete somente os maxilares porque o remodelamento ósseo do osso
alveolar é 10 vezes maior do que o dos ossos longos, havendo uma redução maior do turnover
ósseo em pacientes que fazem uso de bifosfonatos.

Atividade 11
Resposta: B
Comentário: O risco de BRONJ para pacientes em uso de bifosfonatos IVs é significativamente
maior do que o risco de BRONJ para pacientes recebendo bifosfonatos orais. O risco de BRONJ
com o uso de bifosfonatos orais não aumenta no primeiro ano de administração.

Atividade 12
Resposta: Para prevenir a BRONJ, é preciso manter uma boa higiene oral. Procedimentos que
envolvam injúria óssea devem ser evitados. Se condições sistêmicas permitem, o clínico deve
considerar a descontinuação do bifosfonato oral por três meses antes e três meses depois
de uma cirurgia dental invasiva.

Atividade 13
Resposta: C
Comentário: Pacientes que vêm tomando bifosfonatos por menos de três anos e têm recebido
corticosteroides concomitantemente necessitam de alteração ou atraso no planejamento de
cirurgias.

Atividade 14
Resposta: C
Comentário: Todas as demais alternativas são fatores de risco para a BRONJ e devem ser
observadas com cautela na anamnese.

Atividade 15
Resposta: Exposição óssea, comunicação bucossinusal ou pele facial com fístula purulenta,
inchaço gengival ou expansão óssea e dor maxilar são evidências clínicas de BRONJ.

Atividade 16
Resposta: A
Comentário: No estágio 1, os pacientes beneficiam-se com o uso de enxaguatórios antimi-
crobianos, tal como a clorexidina 0,12%. No estágio 3, os pacientes beneficiam-se com o
uso de enxaguatórios antimicrobianos, tal como a clorexidina 0,12%, e tratamento cirúrgico.
No estágio 1, o tratamento cirúrgico deve ser adiado.

88 BIFOSFONATOS EM IMPLANTODONTIA
Atividade 17
Resposta: Foi proposto que os níveis séricos de CTX podem prognosticar o risco subsequente
de desenvolver BRONJ após procedimentos de cirurgia bucal para pacientes que fazem uso
de bifosfonatos orais.

REFERÊNCIAS
1. Menschutkin N. Ueber die Einwirkung des Chloracetyls auf phosphorigeSäure. Ann Chem
Pharm. 1985;133:317-20.

2. Zuffetti F, Bianchi F, Volpi R, Trisi P, Del Fabro M, Capelli M, et al. Clinical Application of Biphos-
phonates in Implant Dentistry: Histomorphometric Evaluation. Int J Period Rest Dent. 2008
Feb;29(1):31-9.

3. Nussbaum SR, Younger J, Vandepol CJ, Gagel RF, Zubler MA, Chapman R, et al. Single-dose
intravenous therapy with pamidronate for the treatment of hypercalcemia of malignancy:
comparison of 30-, 60-, and 90-mg dosages. Am J Med. 1993 Sep;95(3):297-304..

4. Major P, Lortholary A, Hon J, Abdi E, Mills G, Menssen HD, et al. Zoledronic acid is superior
to pamidronate in the treatment of hypercalcemia of malignancy: a pooled analysis of two
randomized, controlled, clinical trials. J Clin Oncol. 2001 Jan;19(2):558-67.

5. Hillner BE, Ingle JN, Chlebowski RT, Gralow J, Yee GC, Janjan NA, et al. American Society
of Clinical Oncology 2003 update on the role of bisphosphonates and bone health issues in
women with breast cancer. J Clin Oncol. 2003 Nov 1;21(21):4042-57.

6. Rosen LS, Gordon D, Tchekmedyian NS, Yanagihara R, Hirsh V, Krzakowski M, et al. Long- term
efficacy and safety of zoledronic acid in the treatment of skeletal metastases in patients with
non-small cell lung carcinoma and other solid tumors: a randomized, Phase III, double-blind
placebo-controlled trial. Cancer. 2004 Jun 15;100(12):2613-21.

7. Lipton A. Efficacy and safety of intravenous bisphosph- onates in patients with bone metastases
caused by meta- static breast cancer. Clin Breast Cancer. 2007 Jul;7 Suppl 1:S14-20.

8. Dhillon S, Lyseng-Williamson KA. Zoledronic acid: a review of its use in the management of
bone metastases of malignancy. Drugs. 2008;68(4):507-34.

9. Fleisch H. Bisphosphonates: mechanisms of action. Endocr Rev. 1998 Feb;19(1):80-100.

10. Braun E, Lacono VJ. Biphosphonates. A review of phamacology and implications of patient
management. Perio Clin Investig. 2005;1(1):1-20

11. Drake MT, Clarke BL, Khosla S. Bisphosnates: mechanism of action and role in clinical practice.
Mayo Clin Proc. 2008 Sep;83(9):1032-45.

12. Marx RE. Oral and intravenous bisphosphonate induced osteonecrosis of the jaws. In: Hanover
PIL, editor. History, Etiology, prevention and treatment. Illinois: Quintessence; 2006. p. 1-150.

| PRO-ODONTO IMPLANTE. 2011;5(4):59-94 | 89


13. Novartis AG. Aredia: pamidronate disodium for injection, for intravenous infusion. Product
Information Sheet. New Jersey: Novartis; 2004.

14. Papapoulos SE. Bisphosphonates: how do they work. Bets Pract Res Clin Endocrinol Metabol.
2008 Oct;22(5):831-47.

15. Benford HL, McGovan NWA, Helfrich MH, Nutall ME, Roger MJ. Visualization of bisphosphonate-
-induced caspase-3-activity in apoptotic osteoclasts in vitro. Boné. 2001 May;28(5):465-73.

16. Plotkin LI, Weinstein RS, Parfitt AM, Roberson PK, Manolagas SC, Bellido T. Prevention of
osteocyte and osteoblast apoptosis by bisphosphonates and calcitonin. J Clin Invest. 1999
Nov;104(10):1363-74.

17. Rizzoli R, Greenspan SL, Bone G 3rd, Schnitzer TJ, Watts NB, Adami S, et al. Two-year results
of once-weekly administration of alendronate 70mg for the treatment of postmenopausal
osteoporosis. J Bone Miner Res. 2002 Nov;17(11):1988-96.

18. Cremers SC, Pillai G, Papapoulos SE. Pharmacokinetics/pharmacodynamics of bisphopho-


nates: use for optimisation of intermittent therapy for osteoporosis. Clin Phamacokinet.
2005;44(6):551-570.

19. Radominsky SC, Pinto Neto AM, Marinho RM, Costa-Paiva LHS, Pereira Filho AS, Urbanetz AA,
et al. In: Projeto Diretrizes: osteoporose em mulheres na pós-menopausa. Brasília: Associação
Médica Brasileira; 2002.

20. Rang HP, Dale MM. Farmacologia. 5. ed. Rio de Janeiro: Elsevier; 2003.

21. Papapoulos SE, Cremers SCLM. Prolonged bisphosphonate release after treatment in children.
N Eng J Med. 2007 Mar;356(10):1075-6.

22. Migliorati CA, Shubert MM, Peterson DE, Seneda LM. Bisphosphonates-associated osteone-
crosis of mandibular and maxillary bone: an emerging oral complication of supportive cancer
therapy. Câncer. 2005 Jul;104(1):83-93.

23. Tanvetyanon T, Stiff PJ. Management of the adverse effects associated with intravenous bis-
phosphonates. Ann Oncol. 2006 Jun;17(6):897-907.

24. Saad F, Gleason DM, Murray R, Tchekmedyian S, Venner P, Lacombe L, et al. A randomized,
placebo-controlled trial of zoledronic acid in patients with hormone-refractory metastatic
prostate carcinoma. J Natl Cancer Inst. 2002 Oct 2;94(19):1458-68.

25. Prommer EE. Toxicity of bisphosphonates. J Palliat Med. 2009 Nov;12(11):1061-5.

26. Dicuonzo G, Vincenzi B, Santini D, Avvisati G, Rocci L, Battistoni F, et al. Fever after zoledronic
acid administration is due to increase in TNF-alpha and IL-6. J Interferon Cytokine Res. 2003
Nov;23(11):649-54..

27. Fraunfelder FW, Fraunfelder FT. Adverse ocular drug reactions recently identified by the National
Registry of Drug-Induced Ocular Side Effects. Ophthalmology. 2004 Jul;111(7):1275-9.

90 BIFOSFONATOS EM IMPLANTODONTIA
28. Moore MM, Beith JM. Acute unilateral anterior uveitis and scleritis following a single infusion
of zoledronate for met- astatic breast cancer. Med J Aust. 2008 Mar;188(6):370-1.

29. Jackson GH. Renal safety of ibandronate. Oncologist. 2005;10(Suppl 1):14–18.

30. Diel IJ, Bergner R, Grotz KA. Adverse effects of bisphosphonates: current issues. J Support
Oncol. 2007 Nov-Dec;5(10):475-82.

31. Chang JT, Green L, Beitz J. Renal failure with the use of zoledronic acid. N Engl J Med. 2003
Oct 23;349(17):1676-9; discussion 1676-9.

32. Marx RE. Pamidronate (Aredia) and zoledronate (Zometa) induced avascular necrosis of the
jaws: a growing epidemic. J Oral Maxillofac Surg. 2003 Sep;61(9):1115-7.

33. Goss A, Bartold M, Sambrook P, Hawker P. The nature and frequency of bisphosphonate-
-associated osteonecrosis of the jaws in dental implant patients: a South Australian case series.
J Oral Maxillofac Surg. 2010 Feb;68(2):337-43.

34. Migliorati CA. Bisphosphonates and oral cavity avascular bone necrosis. J Clin Oncol. 2003
Nov 15;21(22):4253-4..

35. Carter GD, Goss AN. Bisphosphonates and avascular necrosis of the jaws. Aust Dent J. 2003
Dec;48(4):268.

36. Wang J, Goodger NM, Pogrel MA. Osteonecrosis of the jaws associated with cancer chemo-
therapy, J Oral Maxillofac Surg. 2003 Sep;61(9):1104-7.

37. Estilo CL, Van Posnak CH, Williams T, Evtimovska E, Tkach L, Halpern JL. Osteonecrosis of the
maxilla and mandible in patients treated with bisphospho- nates: A retrospective study. J Clin
Oncol. 2004;22(Suppl):8088.

38. Pires FR, Miranda A, Cardoso ES, Cardoso AS, Fregnani ER, Pereira CM, et al. Oral avascular
bone necrosis associated with chemotherapy and bisphosphonate therapy. Oral Dis. 2005
Nov;11(6):365-9.

39. Marx RE, Sawatari Y, Fortin M, Broumand V. Bisphosphonate-induced exposed bone (osteo-
necrosis\osteopetrosis) of the jaws: risk factors, recognition, prevention and treatment. J Oral
Maxillofac Surg. 2005 Nov;63(11):1567-75.

40. Purcell PM, Boyd IW. Bisphosphonates and osteonecrosis of the jaw. Med J Aust. 2005 Apr
18;182(8):417-8.

41. Woo SB, Hande K, Richardson PG. Osteonecrosis of the jaws and bisphosphonates [Letter]. N
Engl J Med. 2005 Jul 7;353(1):99-102; discussion 99-102.

42. Woo SB, Hellstein JW, Kalmar JR. Systematic review: bisphosphonates and osteonecrosis of
the jaws. Ann Intern Med. 2006 May;144(10):753-61.

43. Biasotto M, Chiandussi S, Dore F, Rinaldi A, Rizzardi C, Cavalli F, et al. Clinical aspects and
management of bisphosphonates-associated osteone- crosis of the jaws. Acta Odontol Scand.
2006 Nov;64(6):348-54.

| PRO-ODONTO IMPLANTE. 2011;5(4):59-94 | 91


44. Bagan JV, Jimenez Y, Murillo J, Hernandez S, Poveda R, Sanchis JM, et al. Jaw osteonecrosis
associ- ated with bisphosphonates: Multiple exposed areas and its relationship to teeth extrac-
tions: study of 20 cases. Oral Oncol. 2006 Mar;42(3):327-9.

45. Lipton A. Efficacy and safety of intravenous bisphosphonates in patients with bone metastases
caused by meta- static breast cancer. Clin Breast Cancer. 2007 Jul;7 Suppl 1:S14-20.

46. Van Den Wyngaert T, Huizing MT, Vermorken JB. Osteonecrosis of the jaw related to the use
of bisphosph- onates. Curr Opin Oncol. 2007 Jul;19(4):315-22.

47. Hegarty A, Georgakopolou E, Porter S. Bisphosphonate-related osteochemonecrosis of the


jaws. Br J Hosp Med. 2008 Mar;69(3):158-62.

48. Hohnecker JA. Novartis “Dear Doctor” precautions added to label of Aredia and Zometa. Sep
2004.

49. U.S. Food and Drug Administration Oncologic Drugs Advisory Committee. Combidex briefing
information [Internet]. Silver Spring: FDA; 2005 [acesso em 2006 Aug 14]. Disponível em:
http://www.fda.gov/ohms/dockets/ac/05/briefing/2005-4095b1.htm.

50. U.S. Food and Drug Administration, Office of Drug Safety. Postmarketing safety review [Inte-
rent]. Silver Spring: FDA; 2005 [acesso em 2006 Aug 14]. Disponível em: www.fda.gov/ ohrms/
dockets/ac/05/briefing/2005-4095B2_03_04-FDA-TAB3. pdf-03-02-2005-.

51. Ruggiero SL, Woo SB. Bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws. Dent Clin North AM.
2008 Jan;52(1):111-28, ix.

52. Marx RE. Uncovering the cause of “phossy jaw” circa 1858 to 1906: Oral and maxillofacial
surgery closed case files: case closed. J Oral Maxillofac Surg. 2008 Nov;66(11):2356-63.

53. Cheng A, Daly CG, Logan RM, Stein B, Goss AN. Alveolar bone and the bisphosphonates. Aust
Dent J. 2009 Sep;54 Suppl 1:S51-61.

54. Bertoldo F, Santini D, Lo Cascio V. Bisphosphonates and osteomyelitis of the jaw: a pathogenic
puzzle. Nat Clin Pract Oncol. 2007 Dec;4(12):711-21.

55. Reid IR, Bolland MJ, Grey AB. Is bisphosphonate- associated osteonecrosis of the jaw caused
by soft tissue toxicity? Bone. 2007 Sep;41(3):318-20.

56. Bamias A, Kastritis E, Bamia C, Moulopoulos LA, Melakopoulos I, Bozas G, et al. Osteonecrosis
of the jaw in cancer after treatment with bisphosphonates: incidence and risk factors. J Clin
Oncol. 2005 Dec;23(34):8580-7.

57. Durie BGM, Katz M, Crowley J. Osteonecrosis of the jaws and bisphosphonates. N Engl J Med.
2005 Jul 7;353(1):99-102; discussion 99-102.

58. Tosi P, Zamagni E, Cangini D. Bisphosphonates and osteonecrosis of the jaws: Incidence in a
homogeneous series of patients with newly diagnosed multiple myeloma treated with zoledronic
acid. American Society of Hematology Annual Meeting Abstracts. Blood. 2005;106:3461.

92 BIFOSFONATOS EM IMPLANTODONTIA
59. Pozzi S, Marcheselli R, Sacchi S. Analysis of frequency and risk factors for developing bisphos-
phonate associated necrosis of the jaw. American Society of Hematology Annual Meeting
Abstracts. Blood. 2005;106:5057.

60. Dimopoulos M, Kastritis E, Moulopoulos LA. The incidence of osteonecrosis of the jaw in patients
with multiple myeloma who receive bisphosphonates depends on the type of bisphosphonate.
American Society of Hematology Annual Meeting Abstracts. Blood. 2005;106:637.

61. Dimopoulos MA, Kastritis E, Anagnostopoulos A, Melakopoulos I, Gika D, Moulopoulos LA,


et al. Osteo-necrosis of the jaw in patients with multiple myeloma treated with bisphospho-
nates: evidence of increased risk after treat- ment with zoledronic acid. Haematologica. 2006
Jul;91(7):968-71.

62. Hoff AO, Toth BB, Altundag K, Guarneri V, Adamus A, Nooka AK, et al. Osteonecrosis of the jaw
in patients receiving intravenous bisphosphonate therapy. ASCO Annual Meeting Proceedings
(postmeeting edition). J Clin Oncol. 2006 Jun;24(18S):8528.

63. United States Food and Drug Administration. Center for Drug Evaluation and Research. Reclast
label information [Internet]. [acesso em 2009 Mar 13]; Disponível em: http://www.accessdata.
fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm?fuseactionresearch.Label_ApprovalHistory.

64. Black DM, Delmas PD, Eastell R, Reid IR, Boonen S, Cauley JA, et al. Once-yearly zoledronic acid
for treatment of postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med. 2007 May;356(18):1809-22.

65. Ruggiero SL, Mehrotra B, Rosenberg TJ, Engroff S. Osteonecrosis of the jaws associated with
the use of bisphosphonates: a review of 63 cases. J Oral Maxillofac Surg. 2004 May;62(5):527-
34.

66. Mavrokokki T, Cheng A, Stein B, Goss A. Nature and frequency of bisphosphonate-associated


osteonecrosis of the jaws in Australia. J Oral Maxillofac Surg. 2007 Mar;65(3):415-23.

67. American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons position paper on bisphosphonate-
-related osteonecrosis of the jaws. J Oral Maxillofac Surg. 2007 Mar;65(3):369-76.

68. Ruggiero SL, Dodson TB, Assael LA, Landsberg R, Mebrotra B. American Association of Oral
and Maxillofacial Surgeons position paper on bisphosphonate-related osteonecrosis of the
jaws: 2009 update. J Oral Maxillofac Surg. 2009 May;67(5 Suppl):2-12.

69. Ault A. Jaw necrosis affects 1 in 1,700 on oral bisphosphonates. Intern Med N. 2008 Aug;41:23.

70. Lodi G, Sardella A, Salis A, Demarosi F, Tarozzi M, Carrassi A. Tooth extraction in patients taking
intravenous bisphosphonates: a preventive protocol and case series. J Oral Maxillofac Surg.
2010 Jan;68(1):107-10.

71. Biasotto M, Chiandussi S, Zacchigna S, Moimas S, Dore F, Pozzato G, Cavalli Fet al. A novel
animal model to study non-spontaneous bisphosphonates osteonecrosis of jaw. J Oral Pathol
Med. 2010 May;39(5):390-6.

| PRO-ODONTO IMPLANTE. 2011;5(4):59-94 | 93


72. Yarom N, Fedele S, Lazarovici TS, Elad S. Is exposure of the jawbone mandatory for establishing
the diagnosis of bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw? J Oral Maxillofac Surg. 2010
Mar;68(3):705.

73. Lazarovici TS, Yahalom R, Taicher S, Elad S, Hardan I, Yarom N. Bisphosphonate- related os-
teonecrosis of the jaws: A single-center study of 101 patients. J Oral Maxillofac Surg. 2009
Apr;67(4):850-5.

74. Kademani D, Koka S, Lacy MQ, Rajkumar V. Primary surgical therapy for osteonecrosis of the
jaw secondary to bisphosphonate therapy. Mayo Clin Proc. 2006 Aug;81(8):1100-3.

75. Carlson ER. The role of surgical resection in the management of bisphosphonate-related os-
teonecrosis of the jaws. J Oral Maxillofac Surg. 2009 May;67(5 Suppl):85-95.

76. Vescovi P, Manfredi M, Merigo E, Meleti M, Fornaini C, Rocca JP, et al. Surgical approach with
Er:YAG laser on osteonecrosis of the jaws (ONJ) in patients under bisphosphonate therapy
(BPT). Lasers Med Sci. 2010 Jan;25(1):101-13.

77. Dimopoulos MA, Kastritis E, Bamia C, Melakopoulos I, Gika D, Roussou M, et al. Reduction of
osteonecrosis of the jaw (ONJ) after implementation of preventive measures in patients with
multiple myeloma treated with zoledronic acid. Ann Oncol. 2009 Jan;20(1):117-20.

78. Mehrotra B, Fantasia J, Ruggiero SL. Outcomes of bisphosphonate related osteonecrosis of the
jaw. Importance of staging and management: a large single institution update. J Clin Oncol
ASCO Meeting Abstracts. 2008 May;26(Suppl):20526.

79. Marx RE, Cillo JE, Ulloa JJ. Oral bisphosphonates induced osteonecrosis: Risk factors, predic-
tion of risk using serum CTX testing, prevention, and treatment. J Oral Maxillofac Surg. 2007
Dec;65(12):2397-410.

80. Dodson TB. CTX and its role in managing patients exposed to oral bisphosphonates. J Oral
Maxillofac Surg. 2010 Feb;68(2):487-8; author reply 488-9.

94 BIFOSFONATOS EM IMPLANTODONTIA

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