Machine Translated by Google

O jornal de medicina da nova Inglaterra

artigo de revisão

Dan L. Longo, MD, Editor

Anemias Hemolíticas Autoimunes

Sigbjørn Berentsen, MD, Ph.D., e Wilma Barcellini, MD

Do Departamento de Pesquisa e
destruição das hemácias por mecanismos autoimunes, geralmente mediados Inovação, Haugesund Hospital, Helse
A anemia Fonna Hospital Trust, Haugesund,
porhemolítica autoimune
autoanticorpos (AIHA) éde
contra antígenos definida como
superfície aumento Durante a
eritrocitária.1-3
Noruega (SB); e a Unidade de
última década, surgiram novas descobertas importantes sobre a causa, patogênese, Hematologia, Fondazione IRCCS Ca'
diagnóstico e tratamento desse grupo de distúrbios. Historicamente, a prática clínica Granda Ospedale Maggiore Policlinico,
Milão (WB). Envie os pedidos de
foi baseada em considerações teóricas, relatos de casos e opinião de especialistas,
reimpressão ao Dr. Berentsen no
mas, mais recentemente, vários estudos clínicos prospectivos e outros estudos Departamento de Pesquisa e Inovação,
clínicos sistemáticos foram conduzidos. O primeiro consenso internacional sobre Haugesund Hospital, Helse Fonna
Hospital Trust, PO Box 2170, 5504
diagnóstico e terapia foi publicado em 2020,1 e diretrizes britânicas também foram
Hauge sund, Noruega, ou em sigbjorn.berentsen@
relatadas.4,5 Desafios permanecem, no entanto, incluindo uma aplicação mais ampla
N Engl J Med 2021;385:1407-19.
do conhecimento atual, uma melhor compreensão da patogênese, desenvolvimento de
DOI: 10.1056/NEJMra2033982
novas terapias e manejo de casos refratários. AIHA é um termo comum para várias Copyright © 2021 Massachusetts Medical Society.
doenças que diferem umas das outras com relação à causa, patogênese e apresentação
CME
clínica, e os distúrbios individuais devem ser tratados de acordo com essas diferenças (Tabela 1) .1,6,7
em NEJM.org

Esquentar

Na AIHA quente, os anticorpos têm a maior afinidade com o antígeno a 37°C. Os

autoanticorpos são policlonais (isto é, produzidos por linfócitos B não clonais e células
plasmáticas).1,8 Eles são geralmente da classe IgG, mas anticorpos IgM mornos podem
estar envolvidos e, em casos raros, anticorpos IgA mornos podem estar envolvidos.3, 8-10
A patogênese da AIHA quente é complexa (Fig. 1). O sistema fagocítico
mononuclear no baço desempenha um papel importante na quebra de eritrócitos
opsonizados (hemólise extravascular).11,12 O sistema complemento, ativado pela
via clássica, está envolvido em aproximadamente metade dos casos.6,13 A maior
parte do complemento A destruição mediada por eritrócitos ocorre por meio da
fagocitose das células revestidas do fragmento 3b (C3b) do complemento (hemólise
extravascular). Em menor grau, pode ocorrer clivagem de C5 e ativação da cascata
do complemento terminal, resultando na formação do complexo de ataque à
membrana e hemólise intravascular. A patogênese desse distúrbio também envolve
o sistema de linfócitos T.14-16 A substância sinalizadora do antígeno 4 do linfócito
T citotóxico (CTLA-4) ativa as células T reguladoras, que são críticas para a
tolerância imunológica.17 Polimorfismo do CTLA-4 gene pode conferir uma
predisposição a distúrbios imunológicos, incluindo citopenias autoimunes.15 A via de
sinalização da morte celular programada 1 (PD-1) é outro ponto de verificação para
a tolerância imunológica, e a inibição farmacológica de PD-1 acarreta um risco aumentado de doença autoimune.18
Em quase 50% dos casos de AIHA quente, nenhum distúrbio subjacente ou
associado pode ser identificado, e a doença hemolítica é classificada como
primária.1,6 Pouco mais de 50% dos casos são secundários a distúrbios
imunológicos ou linfoproliferativos (p. leucemia linfocítica, lúpus eritematoso
sistêmico ou imunodeficiência comum variável).5,6,14,19 Ocasionalmente, um linfoproliferativo

n engl j com 385;15 nejm.org 7 de outubro de 2021 1407

The New England Journal of Medicine Baixado

de nejm.org por LEONARDO SILVA em 15 de março de 2023. Apenas para uso pessoal. Nenhum outro uso sem permissão.
Copyright © 2021 Sociedade Médica de Massachusetts. Todos os direitos reservados.
 Copyright © 2021 Sociedade Médica de Massachusetts. Todos os direitos reservados.
de nejm.org por LEONARDO SILVA em 15 de março de 2023. Apenas para uso pessoal. Nenhum outro uso sem permissão.
The New England Journal of Medicine Baixado
n engl j com 385;15 nejm.org 7 de outubro de 2021 1408
*O
tipo
de
anticorpo
quente
ésecundário
a
distúrbios
imunológicos
ou
linfoproliferativos
(p.
forte.
deficiência)
e
a
síndrome
de
aglutinina
fria
secundária
éa
infecção
(por
exemplo,
infecção
por
Mycoplasma
pneumoniae
ou
vírus
Epstein-
Barr)
ou
câncer
(por
exemplo,
linfoma
agressivo). Descobertas
típicas Variável Tabela
1.
Anemias
Hemolíticas
Autoimunes.
Patogênese Causa Incidência
e
idade
de
início
5-10
casos/
1milhão
de
pessoas/
aglutinina
fria Ativação
do
complemento†
Frequentemente
nenhuma;
clássico autoanticorpo
Teste
direto
de
antiglobulina
IgG
positivo tipo
predominante
de Classe
de
imunoglobulina
IgG
(em
casos
raros,
IgM
ou
IgA)
IgM
(em
casos
raros,
IgG)
hemólise
C3d
negativo
ou
positivo Reativo
ao
calor,
panreativo,
Em
casos
raros,
IgA
ou
IgM Extravascular
(principalmente
no Desconhecido
em
<50%
dos
casos;
via
(+
+),
via
terminal
(+)
baço) secundária
em
ÿ50%
dos
casos* ano;
ocorre
em
qualquer
idade,
mas
frequentemente
em
idosos
positivo policlonal
Tipo
de
anticorpo
quente
Ausente
C3d
positivo Via
clássica
(+
+
terminal
), Aglutinina
fria,
anti-
I(em
raras ano;
ocorre
principalmente
em
idosos
0,45–
1,9
casos/
1milhão
de
pessoas/
IgA
negativo Em
casos
raros,
IgG
ou
IgM
positivo Extravascular
(principalmente
no Linfoproliferativa
de
baixo
grau
fígado);
intravascular
(em
exacerbações
agudas) caminho
(+) casos,
anti-
Pr
ou
anti-
IH),
monoclonal distúrbio
da
medula
óssea
Doença
da
Aglutinina
Fria
título
alto
C3d
positivo Via
clássica
(+
+ ), Aglutinina
fria,
anti-
Iou
anti-
i,
IgA
negativo Em
casos
raros,
IgM
positivo IgG
positivo
ou
negativo Extravascular
(principalmente
no
Aglutinina
Fria
Secundária
fígado);
intravascular
(em
exacerbações
agudas) via
terminal
(+) policlonal
ou
monoclonal
Raro,
qualquer
idade
Secundário*
IgM
ou
IgG Síndrome
título
alto
C3d
positivo Via
clássica
(+
+ ), IgG
(em
casos
raros,
IgM) Não
aglutinante,
bifásico Pós-
viral
(em
crianças); Raro
em
crianças,
ultra-
raro
IgA
negativo Em
casos
raros,
IgG
ou
IgM
via
terminal
(+
+) anti-
P,
policlonal cânceres
hematológicos
(em
adultos)
sífilis
terciária, em
adultos
positivo
Resfriado
Paroxístico
Hemoglobinúria
Intravascular
Ausente
IgA
negativo Em
casos
raros,
IgM
positivo IgG
e
C3d
positivos Presente,
detalhes
não Tanto
quente
quanto
frio Raro,
dependendo
estabelecido anticorpos
reativos
definição
Não
estabelecido
IgG
mais
IgM
Tipo
misto
título
alto
obscuro
O jornal de medicina da nova Inglaterra
Machine Translated by Google
Machine Translated by Google
Anemias Hemolíticas Autoimunes

Anemia hemolítica autoimune mediada por anticorpos quentes IgG

IgG
Baço
celular
Macrófagos e Macrófagos e apresentadores
vermelho
de antígenos apresentadores de antígenos

Antígeno

Hemólise mediada por complemento de IgG

IgG C1

C3
C4 C2
C3a

C4b C3b
hemólise intravascular
C3b
Membrana de
C4, C2
glóbulos vermelhos Antígeno C5a
C5

C5b C9
C3b C7 C8
Anemia hemolítica autoimune mediada por anticorpos frios IgM
C6

Membrana de
IgM glóbulos vermelhos Complexo de ataque
à membrana C6-C9
celular

vermelho

Fígado

Macrófagos,
morte de glóbulos
Hemólise mediada por complemento IgM células apresentadoras de
vermelhos
antígenos e linfócitos T
IgM
C3b
C1

C3d

C3
C4 C2 Sobrevivência

C3a

C3b
C4b

Antígeno C4, C2

Figura 1. Patogênese da anemia hemolítica autoimune mediada por anticorpos quentes e mediada por anticorpos frios.
Na anemia hemolítica autoimune quente (AIHA), os eritrócitos opsonizados com imunoglobulina (normalmente IgG) são destruídos pelo sistema
fagocítico mononuclear, principalmente no baço e parcialmente após a transformação em esferócitos. A hemólise mediada pelo complemento, que
pode ocorrer em extensão variável, ocorre como fagocitose de células marcadas com C3b (hemólise extravascular) e, ocasionalmente, até mesmo
como hemólise intravascular. Na doença da aglutinina fria, o autoanticorpo é tipicamente IgM e a hemólise é dependente do complemento, mediada
principalmente pela hemólise extravascular de células C3b-opsonizadas no fígado.

n engl j com 385;15 nejm.org 7 de outubro de 2021 1409

The New England Journal of Medicine Baixado

de nejm.org por LEONARDO SILVA em 15 de março de 2023. Apenas para uso pessoal. Nenhum outro uso sem permissão.
Copyright © 2021 Sociedade Médica de Massachusetts. Todos os direitos reservados.
Machine Translated by Google
O jornal de medicina da nova Inglaterra

A B C

Figura 2. Características histológicas do distúrbio linfoproliferativo da medula óssea associado à aglutinina fria.

Os infiltrados linfóides nodulares em uma amostra de uma biópsia trefina da medula óssea são caracterizados por uma localização intraparen quimal
em vez de paratrabecular (Painéis A [visão de baixo aumento] e B [visão de alto aumento], hematoxilina e eosina).
Células plasmáticas escassas podem ser vistas, mas a infiltração de mastócitos não está presente (Painel C, coloração Giemsa).

A doença se desenvolve vários anos após o diagnóstico da doença que pode ser difícil de reconhecer.27-32
sis de AIHA.16 Recentemente, vários casos foram O quadro histopatológico tem sido frequentemente
descrito em pacientes com respiração aguda grave interpretada como vários tipos de baixa síndrome
não tory de grau coronavírus 2 (SARS-CoV-2) no linfoma de Hodgkin, como linfoplasma - infecção.20 A
síndrome de Evans, caracterizada por linfoma cítico ou de zona marginal, mas uma combinação
relativamente simultânea ou sequencial de doença uniforme, frio AIHA lym associada a aglutinina e
trombocitopenia imune, muitas vezes é distúrbio foproliferativo da medula óssea, agora está associada a
anemia mais grave e uma condição pior considerada pior (Fig. 2).27,29,32 prognóstico do que AIHA
quente primária.6 ,21,22 A mutação MYD88 L265P, presente em quase todos os casos de linfoma
linfoplasmocítico (o distúrbio da medula óssea
observado na macroglobulinemia de Waldenström),
Desbaste de cola Cold Ag Isto é dito
geralmente não é encontrada na doença da
Anticorpos reativos ao frio ligam-se ao antígeno em glutinina por resfriado
uma temperatura de 0 a 4°C, mas também podem .29,31,33 Em pacientes afetados, as aglutininas
reagir em temperaturas mais altas.7,23 frias são monoclonais, geralmente da classe IgM,
Autoanticorpos frios que podem aglutinar eritrócitos e são produzidas por linfócitos clonais na medula
são denominados aglutininas frias. A amplitude óssea.27 O resfriamento do sangue nas partes
térmica é a temperatura mais alta na qual a acrais da circulação permite a ligação de agentes
aglutinação pode ser detectada, e aglutininas frias frios tinina ao seu antígeno na superfície do
com amplitude térmica superior a 28 a 30°C são eritrócito, resultando em aglutinação e passagem
patogênicas.7,24 O título de aglutinina fria é o prejudicada pelos capilares. Assim, cerca de
inverso da maior diluição de plasma ou soro em metade dos pacientes com doença da aglutinina
que a aglutinação pode ser observada em uma fria apresentam sintomas circulatórios induzidos
determinada temperatura.1,25 A doença da pelo frio, como acrocianose ou fenômenos do tipo
aglutinina fria é uma AIHA na qual o autoanticorpo Raynaud.27 A gangrena é uma complicação rara.
é uma aglutinina fria e nenhum distúrbio clínico A hemólise na doença da aglutinina fria é
subjacente está presente.1,2,23,26 Estudos mais dependente do complemento.25,34 A ativação da
recentes mostraram que os pacientes afetados, via clássica resulta no revestimento dos eritrócitos
que anteriormente teriam recebido um diagnóstico com o produto de divisão C3b. Células C3b-
de doença primária ou idiopática da aglutinina fria, têmopsonizadas
uma medulasão óssea linfoproliferativa
propensas clonal
a fagocitose pelo mononuclear

1410 n engl j com 385;15 nejm.org 7 de outubro de 2021

The New England Journal of Medicine Baixado

de nejm.org por LEONARDO SILVA em 15 de março de 2023. Apenas para uso pessoal. Nenhum outro uso sem permissão.
Copyright © 2021 Sociedade Médica de Massachusetts. Todos os direitos reservados.
Machine Translated by Google
Anemias Hemolíticas Autoimunes

sistema fagocítico, principalmente no fígado (hemólise

tipos.1,40 No subtipo droga-dependente, os
extravascular).13,34 C3b também pode reagir para autoanticorpos são produzidos em resposta a um
formar C5 convertase, que inicia a cascata do neoantígeno formado pela ligação de uma droga a
complemento terminal.7,13 A ativação do complemento uma estrutura da superfície celular. No subtipo
terminal, por sua vez, leva à formação da membrana dependente de drogas, a droga agressora pode
ataque complexo e hemólise intravascular, pelo menos induzir uma resposta autoimune que persiste mesmo
em alguns pacientes e situações.26,28 na ausência da droga. Historicamente, a metildopa e
grandes doses de penicilina foram as causas mais
frequentes de anemia hemolítica induzida por drogas.
Outros tipos de AIHA
Hoje, a maioria dos casos é causada por ceftriaxona,
Síndrome Secundária de Aglutinina Fria outras cefaloesporinas, piperacilina ou antiinflamatórios
A distinção entre a doença da aglutinina fria (uma não esteróides.5,39 Fludarabina, clorambucil e até
entidade bem definida, conforme explicado acima) e bendamustina podem aumentar o risco de hemólise
a síndrome secundária da aglutinina fria tem sido autoimune quando usados para tratar leucemia
cada vez mais aceita.2,5,23,26,35 Este último é um linfocítica crônica, especialmente como
grupo raro e heterogêneo de doenças Distúrbios monoterapia.5,41 Não inesperadamente, os inibidores
AIHA secundários a outras doenças — na maioria das de checkpoint que são usados para tratar o câncer,
vezes, infecções específicas (infecção por Myco em particular os inibidores de PD-1, também podem induzir AIHA.18
plasma pneumoniae , infecção por vírus Epstein-Barr,
infecção por citomegalovírus, infecção por SARS-
AHAI e Trombose
CoV-2 e outros) ou cânceres (normalmente, linfoma
agressivo de células B ).1,23,36 AIHA quente está associada a um risco de
trombose.6,42-45 Três estudos relataram eventos
Hemoglobinúria paroxística ao frio trombóticos em 11 a 20% dos pacientes com AIHA,
Na hemoglobinúria paroxística fria, o autoanticorpo é principalmente trombose venosa profunda, com ou
uma hemolisina IgG bifásica denominada anticorpo sem embolia pulmonar, mas também trombose
Donath-Landsteiner.13,37 Ele se liga ao seu antígeno venosa em atípicos locais e tromboembolismo
em temperaturas abaixo da temperatura corporal arterial.6,42,44 Estudos recentes indicam uma
central, mas ocorre ativação da via clássica do ocorrência aumentada de trombose mesmo entre
complemento, além das etapas iniciais. após pacientes com doença da aglutinina fria, com um risco
aquecimento a 37°C na circulação central. relativo de 1,7 a 2,4 para pacientes afetados em
A cascata do complemento terminal é ativada e a comparação com a população em geral.27,46
hemólise é predominantemente intravascular. Hoje,
esta doença ocorre quase exclusivamente como uma
Diagnóstico
complicação pós-viral rara e temporária em crianças.1,13,37
Um algoritmo de diagnóstico é mostrado na Figura 3,
Misto ONDE e a Tabela 2 fornece um resumo dos procedimentos
anti-frio e mediados por anticorpos quentes de diagnóstico. A anemia hemolítica é diagnosticada na AIHA
mediada pelo corpo e é definida pela presença na base do nível de hemoglobina e no soro de autoanticorpos
IgG quentes combinados com níveis de lactato desidrogenase, aglutininas frias de alto título não conjugadas.6,38
A forma mista de bilirrubina e haptoglobina.1,4,47 Retículo absoluto AIHA é frequentemente caracterizado por
hemoglocitose inferior suporta a presença de hemólise, mas os níveis de bin e um prognóstico pior do que
quente a contagem de reticulócitos pode ser normal ou baixa,1,47 AIHA e dois ou mais As linhas de terapia
provavelmente se devem à atividade de autoanticorpos contra precursores eritrocitários frequentemente
necessários.6 ou a um distúrbio coexistente da medula óssea.

Anemia hemolítica induzida por drogas
A anemia hemolítica induzida por drogas geralmente
é mediada por mecanismos imunológicos.5,39 Mais
de 150 drogas foram implicadas como causas dessa
condição, que, no entanto, permanece rara.1,5 Os
casos podem ser classificados em dois sub
A patogênese autoimune é detectada por meio do
teste direto de antiglobulina (DAT, também denominado
teste de Coombs). Um teste positivo mostra
imunoglobulina, complemento ou ambos na superfície
do eritrócito. Um DAT poliespecífico (simples) positivo
deve ser seguido por um monoespecífico

n engl j com 385;15 nejm.org 7 de outubro de 2021 1411

The New England Journal of Medicine Baixado

de nejm.org por LEONARDO SILVA em 15 de março de 2023. Apenas para uso pessoal. Nenhum outro uso sem permissão.
Copyright © 2021 Sociedade Médica de Massachusetts. Todos os direitos reservados.
Machine Translated by Google
O jornal de medicina da nova Inglaterra

Anemia

Marcadores hemolíticos (aumento da bilirrubina não

conjugada, aumento do LDH, aumento dos
reticulócitos, diminuição da haptoglobina)
Considere os fatores de confusão (Gilbert's Não Não é anemia hemolítica
síndrome, hipohaptoglobinemia, necrose ou
aumento do turnover, deficiência de
vitaminas ou ferro)

Sim

Características morfológicas do esfregaço de sangue:

Achados típicos na microscopia são
anisocitose, esferócitos, policromasia, hemácias
nucleadas em AIHA quente e aglutinados
em CAD ou CAS
Achados normais não descartam AIHA

QUE Negativo Provavelmente não AIHA

Positivo

Excluir outras causas de hemólise (congênita,

tóxica, mecânica, drogas, hemoglobinúria paroxística
noturna)
DAT com antisoro monoespecífico
Considere métodos DAT mais sensíveis em laboratórios
de referência (microcoluna, fase sólida, lavagens
a frio, ELISA, citometria de fluxo, DAT duplo,
DAT estimulado por mitógeno)

IgG+, C3d+/ÿ, C3d+, IgG+/-,

IgG+, C3d-, IgM-
IgM+/ÿ IgM+/ÿ

AIHA IgG quente Título de aglutinina fria

Não ÿ64 Sim CAD ou CAS

AIHA quente IgG+C

Sim

Doença subjacente Sim CAS

Considere que 3 a 10% dos AIHAs são DAT

Misto ONDE
negativos. Um DAT falso positivo pode Não

ocorrer em várias condições (hiper Exame para doença

gamaglobulinemia, paraproteínas, terapia associada
com IVIG ou daratumumabe).
O DAT pode ser positivo para corpos cafajeste

aloanti em pacientes recentemente transfundidos.

Considerar o teste de Donath-Landsteiner (PCH)
em casos com DAT positivo apenas para C3
e sem aglutinina fria detectável Avaliação da medula óssea,
eletroforese

Figura 3. Algoritmo para uma avaliação diagnóstica de anemia hemolítica autoimune (AIHA).
O título de aglutinina fria (ÿ64) é expresso como um número inteiro e representa a atividade do anticorpo e o inverso da diluição. C denota
complemento, doença de aglutinina fria CAD, síndrome de aglutinina fria CAS, teste direto de antiglobulina DAT, ensaio imunossorvente
ligado a enzima ELISA, imunoglobulina intravenosa IVIG, LDH lactato desidrogenase e PCH hemoglobinúria paroxística fria.

1412 n engl j com 385;15 nejm.org 7 de outubro de 2021

The New England Journal of Medicine Baixado

de nejm.org por LEONARDO SILVA em 15 de março de 2023. Apenas para uso pessoal. Nenhum outro uso sem permissão.
Copyright © 2021 Sociedade Médica de Massachusetts. Todos os direitos reservados.
Machine Translated by Google
Anemias Hemolíticas Autoimunes

Tabela 2. Testes de diagnóstico para anemia hemolítica autoimune (AIHA).*

Teste ou Análise espécime Propósito Comentários

Sangue detectar anemia —

Hemoglobina

LDH, bilirrubina não soro ou plasma Detectar hemólise Níveis elevados de LDH e bilirrubina,
conjugada, níveis baixos ou indetectáveis de
haptoglobina haptoglobina, ou ambos indicam hemólise

reticulócito absoluto Sangue Verificar aumento de eritrócitos Contagens acima do suporte normal
contar volume de negócios
hemólise, mas a contagem pode ser normal
ou baixa

Hemoglobina livre Urina, ou soro ou plasma Detectar hemoglobinúria ou hemoglobina Mostra hemólise intravascular
livre no sangue

Poliespecífico (simples) Sangue Detectar imunoglobulina, O teste positivo dá suporte à patogênese

QUE complemento ou ambos na superfície autoimune; teste é negativo
dos eritrócitos (AIHA DAT-negativo) em 3-10% dos
pacientes afetados

Monoespecífico (estendido) Sangue Identificar classe de imunoglobulina ou Necessário para classificação e para
QUE tipo de proteína do diagnóstico de mediação puramente por IgA
complemento na superfície do AIA; teste positivo para C3d indica
eritrócito envolvimento de IgM

Título de aglutinina fria Soro ou plasma Avaliação semiquantitativa de A amostra deve ser mantida a 37–38°C
aglutininas frias desde a amostragem até a separação do
soro ou plasma do coágulo ou células

Teste de Donath-Landsteiner Sangue Detectar autoanticorpo bifásico na Indicado principalmente para anemia hemolítica
hemoglobinúria aguda em crianças
paroxística fria

Quantificação da classe de Níveis anormais séricos ou plasmáticos ocorrem na Se houver aglutinina fria, a amostra deve ser
imunoglobulinas imunodeficiência variável mantida a 37–38°C desde a amostragem
comum e, muitas vezes, nas até a separação do soro ou plasma
gamopatias monoclonais do coágulo ou células

—
Eletroforese de Soro ou plasma Detectar imunoglobulina monoclonal
proteínas séricas ou hipogamaglobinemia

imunofixação —
Soro ou plasma Identifica imunoglobulina monoclonal de
baixa
concentração, em particular
na DAC

Biópsia de medula óssea Medula óssea Detecta e classifica distúrbios da Indicado em CAD; indicado em quente
medula óssea AIHA se o tratamento falhar ou se houver
suspeita de distúrbio da medula óssea

aspirado de Detectar distúrbio clonal da medula —

citometria de fluxo
medula óssea óssea

* CAD denota doença da aglutinina fria, DAT teste direto de antiglobulina e LDH lactato desidrogenase.

DAT (estendido), que identificará a classe (ou DAT monoespecífico que é positivo para C3d e
classes) de imunoglobulina ou proteína do negativo para IgG indica envolvimento de IgM.9
complemento ligada à hemácia. COMPO Complemento O DAT é negativo em 3 a 10% dos pacientes
nentes, na maioria das vezes C3d, são detectados em quase com AIHA, dependendo da técnica DAT
metade dos casos de AIHA quente por causa do complexo utilizado.1,47 AIHA com DAT negativo
permanece uma ativação mental. Se IgM quente reativa estiver envolvida, diagnóstico difícil de exclusão.
Um falso negativo o DAT pode ser positivo ou negativo para o resultado de IgM pode ser devido a uma
baixa densidade de immu porque IgM pode ter se destacado da noglobulina celular, complemento ou
ambos na célula antes que ela possa ser detectada no laboratório. Superfície IgM. Uma causa rara de
resultados falsos negativos é um potente ativador do complemento e deixará AIHA quente com IgA como o
único autoanticorpo dos eritrócitos revestidos com C3. Portanto, uma classe, já que a maioria dos reagentes poliespecíficos não

n engl j com 385;15 nejm.org 7 de outubro de 2021 1413

The New England Journal of Medicine Baixado

de nejm.org por LEONARDO SILVA em 15 de março de 2023. Apenas para uso pessoal. Nenhum outro uso sem permissão.
Copyright © 2021 Sociedade Médica de Massachusetts. Todos os direitos reservados.
Machine Translated by Google
O jornal de medicina da nova Inglaterra

contêm anti-IgA e, portanto, não podem detectar IgA. pacientes com AIHA quente, exames de medula óssea
Esse problema pode ser superado realizando um DAT devem ser realizados para uma ampla gama de
monoespecífico mesmo quando o teste poliespecífico indicações, pelo menos em caso de falha da terapia.1
é negativo. Métodos DAT mais sensíveis (microaglutininas frias são às vezes incidentalmente coluna, fase sólida,
lavagens frias, ligadas a enzimas detectadas em amostras de sangue obtidas para ensaio não imunossorvente,
citometria de fluxo, DAT duplo, indicações tardias.48 Nesses casos, os pacientes e -DAT estimulado) em
laboratório de referência geralmente têm laboratórios policlonais, de baixo título e de baixa temperatura podem
ser úteis. Causas não imunes de aglutinina fria de amplitude sem hemólise ou hemólise (sintomas clínicos
congênitos, tóxicos ou mecânicos , e não têm causas frias, assim como drogas e doença ou síndrome da
aglutinina paroxística noturna. Da mesma forma, hemoglobinúria per nal) devem ser descartadas (Fig. 3).1,4,47
filhos com resultados DAT positivos incidentais e sem a doença da aglutinina fria e os sinais de hemólise do frio
ag não têm AIHA. glutinina, o DAT é positivo para C3d por definição e geralmente negativo para
imunoglobulinas, mas fracamente positivo para IgG em
até 20% dos casos.27,28 Esse resultado não é
Tratamento
suficiente para estabelecer o diagnóstico. O título de
aglutinina fria deve ser avaliado; será pelo menos 64 AIHA Quente Primário

(um número inteiro que representa a atividade do A prednisolona (ou prednisona) na dose de 60 a 100
anticorpo e o inverso da diluição [1:64]) e geralmente mg, ou 1 mg por quilograma de peso corporal, por dia
muito maior.7,25,27 Precauções específicas são ainda é recomendada como terapia inicial de primeira
necessárias para amostragem e manuseio de amostras linha para AIHA primária quente.1,4,8,49 Após 2 a 3
de sangue, conforme indicado na Tabela 2.1,7 Deve- semanas, a redução gradual da dose deve ser iniciada
se suspeitar de hemoglobinúria paroxística fria em em pacientes que apresentam uma resposta; a
crianças com anemia hemolítica aguda e prednisolona deve ser retirada se nenhuma resposta
deve ser confirmada ou descartada com o teste de for observada. Se a dose puder ser reduzida para 7,5
Donath-Landsteiner.1,37 Em um teste positivo, ocorre a 10 mg por dia após 3 a 6 meses sem recidiva de
a ligação do anticorpo aos glóbulos vermelhos em anemia clinicamente significativa, uma redução
baixa temperatura, seguida de hemólise mediada por adicional deve ser tentada até que o medicamento
complemento no aquecimento subseqüente. As seja descontinuado. Aproximadamente 80% dos
aglutininas frias não estão presentes nesta doença, e pacientes apresentam uma resposta inicial a esse
a adição de rituximabe à terapia de primeira linha, o regime; no entanto, apenas 30 a 40% têm uma remissão sustentada apó
DAT é frequentemente positivo para C3 e negativo foi estudado em dois estudos prospectivos e aleatórios para
IgG. 50,51 Os resultados foram quase idênticos. Uma vez que AIHA quente foi diagnosticada, uma duplicação
das respostas de longo prazo na avaliação de causas de AIHA secundária deve ser o grupo que recebeu ambas
as drogas. Embora seja realizado.1,5 Isso inclui uma revisão cuidadosa do rituximabe não está especificamente
licenciado para o histórico médico, um ex- tratamento clínico completo da AIHA, a Primeira Con aminação
Internacional, a avaliação dos marcadores sorológicos do grupo sensus recomendou considerar a autoimune
doenças e adição sorológica viral relevante de rituximabe como terapia inicial em testes pa. Tomografia
computadorizada de corpo inteiro e pacientes com doença grave (isto é, aqueles com hemocitometria de fluxo
no sangue periférico devem apresentar nível de globina <8 g por decilitro).1 AIHA atípica considerada.1
Eletroforese de proteínas séricas e (mediada por IgA, mista , ou DAT-negativo) a quantificação das classes de
imunoglobulinas e a síndrome de Evans também devem ser realizadas para todos os tipos de AIHA.7,15,27 Na
doença fria grave neste contexto.1,6,44 doença aglutinina, osso linfoproliferativo Em pacientes que não
respondem ao distúrbio medular, deve ser identificado por biópsia terapia de primeira linha, reavaliação
diagnóstica e citometria de fluxo, embora em uma minoria de ser considerada, com foco em
casos anteriores , não será detectada ou interpretação da causa procurada de AIHA secundária. Atualmente, os
resultados serão difíceis.27,29 A terapia de segunda linha recomendada relevante para alterações clonais
primárias da medula óssea é a doença mais frequente é o rituximabe, se não tiver sido adicionado à terapia de
primeira linha ly identificada em laboratório de patologia especializado.1 ,4,52,53 Taxas de resposta de 70 a 80%
ries que estão familiarizados com esta entidade.27 Mesmo em foram relatados, com um tempo médio para um

1414 n engl j com 385;15 nejm.org 7 de outubro de 2021

The New England Journal of Medicine Baixado

de nejm.org por LEONARDO SILVA em 15 de março de 2023. Apenas para uso pessoal. Nenhum outro uso sem permissão.
Copyright © 2021 Sociedade Médica de Massachusetts. Todos os direitos reservados.
Machine Translated by Google
Anemias Hemolíticas Autoimunes

resposta de 3 a 6 semanas. No entanto, 30% da terapia de linha pa para a forma primária.1 Pacientes específicos
têm uma recaída dentro de 3 anos.51,52 A terapia para a doença subjacente ou associada a dose convencional é
de 375 mg por metro quadrado de está indicada se requer tratamento por em si ou se área de superfície corporal,
administrado semanalmente por quatro a anemia hemolítica é resistente a ciclos de primeira linha ,1,4,52,54 ou uma
dose fixa de 1000 mg, adminis terapia - por exemplo, em AIHA complicando por dois ciclos em um intervalo de 2
semanas.51,52 Uma leucemia linfocítica crônica.1,5 baixa dose fixa de 100 mg, administrada
semanalmente por 4 semanas, parece ser igualmente
eficaz, mas ensaios clínicos comparativos ainda não Doença da Aglutinina Fria

foram relatados.54 Esplenectomia atualmente é
recomendado
para pacientes que não apresentam resposta ou que
apresentam recaída após a terapia com rituximabe.1,4,53 geralmente requerem doses inaceitavelmente altas para
Observa-se uma resposta em aproximadamente 70%
dos pacientes, mas a taxa de remissão duradoura é
desconhecida. As desvantagens da esplenectomia são
um risco de infecção grave e um risco ainda maior de
trombose.4,55,56 Outras opções para terceira linha ou
terapia subsequente são azatioprina, ciclofosfamida,
ciclosporina, micofenolato de mofetil e bortezomibe.1,4
A remissão foi observados após o tratamento com
qualquer um desses imunossupressores, mas as taxas
de resposta relatadas são baseadas principalmente em
dados de pequenas séries retrospectivas e relatórios de
casos agrupados.4,57 Tais análises devem ser
interpretadas com ceticismo devido ao viés de seleção,
viés de publicação e indefinição ou critérios de resposta
heterogêneos. Em pacientes que inicialmente apresentam fria.27,52,63 Estudos prospectivos e retrospectivos
uma resposta aos glicocorticóides, prednisolona em
baixa dose e longo prazo (ÿ10 mg por dia) pode ser
uma abordagem apropriada.1 Para emergências, metil
prednisolona intravenosa em alta dose, imunoglobulina
intravenosa, inibição do complemento C1, troca de
plasma, esplenectomia e embolização esplênica parcial
foram tentadas com algum sucesso em pacientes únicos
ou séries retrospectivas.1,4,58,59 Em pacientes com
doença refratária, bortezomibe em combinação com
dexametasona mostrou eficácia promissora em uma
pequena série .60 Ciclofosfamida em altas doses,
alemtuzumabe e até transplante autólogo ou alogênico
de células-tronco têm sido usados como último
recurso.1,8,61 As evidências que apóiam o uso dessas
terapias são limitadas e elas apresentam um risco
considerável de efeitos adversos graves.
Seu uso deve ser restrito a pacientes cuidadosamente
selecionados em centros altamente especializados e
somente após documentação de doença refratária.1
AIHA Quente Secundária
Com algumas exceções, a terapia de primeira linha para
AIHA quente secundária deve ser a mesma da primeira
Os glicocorticóides não devem ser usados para tratar a
doença da aglutinina fria porque as taxas de resposta
são baixas e os pacientes que têm uma resposta
manter a remissão.4,7,27 Infelizmente, porém , essa
terapia ineficaz ainda é prevalente em muitos países
.27,62 Pacientes com anemia leve ou hemólise
compensada devem ser monitorados sem tratamento se
sintomas circulatórios e fadiga estiverem ausentes ou
toleráveis.1,4,7,23 O manejo não farmacológico,
aconselhável mesmo nesse grupo, consiste em proteção
térmica para limitar a hemólise e aliviar quaisquer
sintomas isquêmicos.4,62 Entre
os tratamentos direcionados ao clone patogênico de
células B, a monoterapia com rituximabe (quatro doses
de 375 mg por metro quadrado em intervalos de 1
semana) tornou-se a terapia de primeira linha mais
comumente usada para doença da aglutinina
mostraram taxas de resposta de 45 a 60%, com apenas
raras respostas completas.27,63-65 A maioria dos
pacientes com uma resposta Alguns têm uma recaída
dentro de 12 a 15 meses, mas uma série repetida de
infusões de rituximabe tem uma boa chance de induzir a
remissão.27,63 Uma dose baixa fixa de 100 mg não
mostrou eficácia igual na doença da aglutinina fria.54 A
adição de a fludarabina produziu taxas de resposta geral
e completa muito mais altas, mas também efeitos tóxicos
mais agudos e de início
tardio.27,66 O tratamento com rituximabe mais
bendamustina, estudado em um estudo prospectivo,
resultou em taxas de resposta geral e completa de 71%
e 40%, respectivamente, que aumentou para 78% e 53%
durante o acompanhamento de longo prazo.27,67 O
tempo médio para uma resposta foi de 1,9 meses
(extremidade superior do intervalo, 12 meses), e o tempo
para a melhor resposta aumentou a 30 meses. O
aprofundamento das respostas com o tempo e a
ocorrência de respostas muito tardias provavelmente
estão relacionados a células plasmáticas de vida
longa.27,29,68,69 A duração mediana estimada da resposta foi superior a 88 meses.
Neutropenia temporária grau 3 ou 4 (contagem de
neutrófilos, <0,5×109 por litro) foi observada em 33%
dos pacientes, mas apenas 11% tiveram infecção, com

n engl j com 385;15 nejm.org 7 de outubro de 2021 1415

The New England Journal of Medicine Baixado

de nejm.org por LEONARDO SILVA em 15 de março de 2023. Apenas para uso pessoal. Nenhum outro uso sem permissão.
Copyright © 2021 Sociedade Médica de Massachusetts. Todos os direitos reservados.
Machine Translated by Google
O jornal de medicina da nova Inglaterra

ou sem neutropenia.67 A frequência de cânceres tardios
não excedeu a relatada em pacientes não tratados.27
Em um pequeno estudo prospectivo de bortezomibe
administrado como um único ciclo de monoterapia, foram
observadas respostas em 32% dos participantes.70 Em
teoria, essa proporção pode ser aumentada pelo
prolongamento da duração do tratamento ou pelo uso de
terapia combinada à base de bortezomibe .
Em um estudo retrospectivo da terapia com ibrutinibe, um
inibidor de tirosina quinase de Bruton, foram observadas
respostas em todos os 10 participantes do estudo.71 Esse
achado terá de ser confirmado em uma série maior ou em
um estudo prospectivo.
A inibição do complemento é uma nova abordagem
terapêutica promissora, mas não se pode esperar que alivie
os sintomas circulatórios, que não são mediados pelo
complemento.7,13,26,34 Em um estudo de terapia com
sutimlimabe, um anticorpo monoclonal contra a proteína C1s
do complemento, os pacientes tiveram uma resposta rápida
em uma criança com a forma pós-viral da doença.37 A
AIHA
mista é geralmente caracterizada por um início grave e
um curso recidivante ou refratário.
Os glicocorticóides devem ser administrados em altas doses
e o rituximabe deve ser considerado precocemente. Se os
sintomas da aglutinina fria forem proeminentes, recomenda-
se o tratamento para a doença da aglutinina fria. A
esplenecotomia é desencorajada.1,6
Em pacientes com anemia hemolítica induzida por
drogas, a medicação suspeita é descontinuada.5,39,40 No
subtipo independente de drogas, a recuperação pode
demorar semanas após a interrupção da medicação
causadora. O benefício da adição de glicocorticoides não foi
comprovado, mas essa abordagem é frequentemente
implementada.5,39
Medidas de Apoio
Transfusão

e normalização da hemólise, e Transfusão em pacientes com AIHA quente re o medicamento era seguro.72 Sutimlimabe
provavelmente exigirá precauções específicas.1,4,74 A pré-transfusão disponível fora dos ensaios clínicos no próximo fu
triagem para anticorpos irregulares será posição . Resultados favoráveis também foram relatados e a comparação cruzada
de sangue de tipo idêntico com pegcetacoplan, um peptídeo peguilado que mostrará incompatibilidade. As indicações
devem ser inibidas C3.73 Ao contrário da maioria dos tratamentos dirigidos por células B , mas a transfusão não deve ser
retida , em casos de anemia com risco de vida.53 Se a inibição do tempo provavelmente terá que ser seja contínuo permitir,
a fenotipagem estendida deve ser per uada indefinidamente para manter seu efeito.7,13 Essa abordagem formada com
relação aos subgrupos Rh e Kell fornecerá uma opção terapêutica para antígenos MNS, Kidd, S/s e Duffy.1, 53 Pacientes
genotípicos nos quais a terapia dirigida por células B pode ser considerada, mas muitas vezes falham muito tempo ou são
contra-indicados. O consumo muito mais curto . A transfusão deve começar com um tempo para uma resposta pode ser
particularmente útil no teste de compatibilidade in vivo à beira do leito: pacientes com infusão rápida com anemia grave e
aqueles em crise aguda de 20 ml de concentrado de eritrócitos, observação da crise. por 20 minutos, e se nenhuma reação
for observada, nova infusão na taxa usual.1 Em pacientes com doença da aglutinina fria, os cuidados prévios são diferentes.
Frequentemente, é possível encontrar eritrócitos compatíveis por comparação cruzada a 37°C, mas o resfriamento in vivo
durante a transfusão pode causar aglutinação e hemólise de eritrócitos do paciente e do doador. O paciente e a extremidade
escolhida para infusão devem ser mantidos
Outros tipos de AIHA aquecidos, e a maioria dos autores recomenda o uso
Na síndrome de aglutinina fria secundária, a única terapia de aquecedor de sangue durante a infusão.1,4,62
estabelecida é o tratamento da doença subjacente quando
possível. Embora a síndrome da aglutinina fria associada à
infecção resolva algumas semanas após a infecção ter sido
eliminada, a anemia pode ser profunda e a terapia é
amplamente ineficaz.23 Uma resposta à inibição do
complemento foi descrita em casos únicos,26,35 mas
nenhum estudo sistemático foi realizado relatado.

A hemoglobinúria paroxística fria na infância é auto- Profilaxia contra Trombose

remitente, mas a anemia pode ser grave e, ocasionalmente, O papel da anticoagulação profilática em pacientes com
colocar a vida em risco.1,37 Recentemente, foi relatada AIHA não foi estabelecido. Em pacientes com exacerbações
melhora imediata após uma única dose do inibidor do agudas, pacientes hospitalizados com hemólise acentuada
complemento C5 eculizumabe e naqueles que

1416 n engl j com 385;15 nejm.org 7 de outubro de 2021

The New England Journal of Medicine Baixado

de nejm.org por LEONARDO SILVA em 15 de março de 2023. Apenas para uso pessoal. Nenhum outro uso sem permissão.
Copyright © 2021 Sociedade Médica de Massachusetts. Todos os direitos reservados.
Machine Translated by Google
Anemias Hemolíticas Autoimunes

foram submetidos a esplenectomia ou têm fatores de
risco adicionais, recomendamos a administração de
heparina de baixo peso molecular em doses profiláticas mumab,1,80-82 mas o uso desses agentes é
ou um anticoagulante oral direto.1,4,8,62
Outras medidas de suporte
A eritropoietina e seus análogos demonstraram
aumentar os níveis de hemoglobina em pacientes com complemento estão em andamento e são necessários
AIHA quente, bem como naqueles com doença de
aglutinina fria, e podem ser usados como uma
estratégia de suporte.75,76 Troca de plasma (com o
uso de albumina em vez de plasma, para evitar
suplementação complementar) foi bem-sucedida em
casos únicos de AIHA quente e fria, embora estudos
sistemáticos não tenham sido relatados.4,77 A
plasmaférese pode ser considerada em situações
críticas, mas o efeito é de curta duração, e a terapia
específica deve ser iniciada concomitantemente.
Direções futuras
Para o tratamento da AIHA quente, os estudos
prospectivos em andamento incluem estudos de
fostamatinibe (um inibidor da tirosina quinase
esplênica),78 parsaclisibe (um inibidor da
fosfatidilinositol 3-quinase delta [PI3Kÿ] que visa
especificamente os linfócitos B e um medicamento
candidato em frio AIHA),79 e inibidores do receptor
Fc neonatal (que regula a meia-vida de IgG).1,8
Drogas relatadas como eficazes em casos únicos ou
situações específicas incluem sirolimus e daratu
experimental. Para o tratamento da doença da
aglutinina fria, estão em andamento estudos com
inibidores do complemento C1 e C3, conforme
discutido acima.72,73 Inibidores adicionais do
estudos adicionais de agentes direcionados às células B, como o ibrutinibe .71
Conclusões
AIHA é um grupo heterogêneo de doenças, e o
tratamento deve ser adaptado às características
fisiopatológicas individuais de cada doença. O
diagnóstico exato do tipo de distúrbio e qualquer
doença subjacente ou associada é crítico. Os
glicocorticóides continuam sendo o tratamento de
primeira linha em pacientes com AIHA quente. Em
caso de falha do tratamento, uma reavaliação diagnóstica deve ser considerada.
A terapia para a doença da aglutinina fria, quando
indicada, é dirigida contra o clone de linfócito B
patogênico. Uma alternativa emergente é a terapia
dirigida à inibição do complemento. Com qualquer tipo
de anemia hemolítica, os pacientes que não respondem
ao tratamento de primeira linha devem ser considerados
para inclusão em estudos clínicos.
Os formulários de divulgação fornecidos pelos autores estão disponíveis com
o texto completo deste artigo em NEJM.org.
Agradecemos ao Dr. Ulla Randen, Hospital Universitário de Akershus,
Noruega, por fornecer imagens histológicas.

Referências

1. Jäger U, Barcellini W, Broome CM, et al.
Diagnóstico e tratamento da anemia hemolítica
autoimune em adultos: recomendações da Primeira
Reunião Internacional de Consenso. Blood Rev
2020;41: 100648.
2. Hill QA, Hill A, Berentsen S. Definindo anemia
hemolítica autoimune: uma revisão sistemática da
terminologia usada para diagnóstico e tratamento.
Sangue Adv 2019; 3:1897-906.
3. Barcellini W, Fattizzo B. A paisagem em mudança
da anemia hemolítica autoimune. Front Immunol
2020;11:946.
4. Hill QA, Stamps R, Massey E, Grainger JD,
Provan D, Hill A. O diagnóstico e tratamento da
anemia hemolítica autoimune primária. Br J Hae
matol 2017;176:395-411.
5. Hill QA, Stamps R, Massey E, Grainger JD,
Provan D, Hill A. Diretrizes sobre o manejo da
anemia hemolítica, imune e autoimune secundária
induzida por drogas. Br J Haematol 2017;177:
208-20.
[ PubMed ] 6. Barcellini W, Fattizzo B, Zaninoni A,
et al. Heterogeneidade clínica e preditores de
resultado na anemia hemolítica autoimune primária:
um estudo GIMEMA de 308 pacientes. Sangue
2014;124:2930–6.
7. Berentsen S. Novos insights na patogênese e
terapia da anemia hemolítica autoimune mediada
por aglutinina fria. Front Immunol 2020;11:590.
8. Barcellini W, Fattizzo B. Como trato anemia
hemolítica autoimune quente.
Sangue 2021;137:1283-94.
9. Meulenbroek EM, de Haas M, Brouwer C, Folman
C, Zeeleder SS, Wouters D.
A deposição de complemento na anemia hemolítica
autoimune é uma pegada para autoanticorpos IgM
difíceis de detectar. Haema tologica
2015;100:1407-14.
10. January D, Sellami F, Missud F, et al.
Anemia hemolítica autoimune grave causada por
um autoanticorpo IgA quente direcionado contra a
terceira alça da banda 3 (proteína de troca aniônica
RBC 1). Transfusion 2002;42:1547-52.
11. Nagelkerke SQ, Bruggeman CW, den
Haan JMM, e outros. Macrófagos de polpa vermelha
no baço humano são uma população celular distinta
com uma expressão única de receptores Fc-ÿ. Blood
Adv 2018;2:941-53.
12. Garratty G. The James Blundell Award Palestra
2007: nós realmente entendemos a destruição dos
glóbulos vermelhos imunes? Transfus Med
2008;18:321-34.
[ PMC free article ] [ PubMed ] 13. Berentsen S, Hill
A, Hill QA, Tvedt THA, Michel M. Novos insights
sobre o tratamento de anemias hemolíticas
mediadas por complemento. Ther Adv Hematol
2019;10:2040620719873321.
14. Fattizzo B, Barcellini W. Citopenias autoimunes
na leucemia linfocítica crônica: foco nos aspectos
moleculares. Frente Oncol 2020;9:1435.
15. Schwab C, Gabrysch A, Olbrich P, et al.
Fenótipo, penetrância e tratamento de 133 indivíduos
com antígeno 4 de linfócitos T citotóxicos
insuficientes. J Allergy Clin Immunol 2018;142:1932-46.
16. Nearman ZP, Wlodarski M, Jankowska AM, et
al. Fatores imunogenéticos que determinam a
evolução do grande gran de células T

n engl j com 385;15 nejm.org 7 de outubro de 2021 1417

The New England Journal of Medicine Baixado

de nejm.org por LEONARDO SILVA em 15 de março de 2023. Apenas para uso pessoal. Nenhum outro uso sem permissão.
Copyright © 2021 Sociedade Médica de Massachusetts. Todos os direitos reservados.
Machine Translated by Google
O jornal de medicina da nova Inglaterra

leucemia linfocitária e citopenias associadas. Br 31. de Tute R, Rawstron A, Evans P, Owen anemia hemolítica de oito centros de referência
J Haematol 2007;136:237-48. R. A doença da aglutinina fria é um distúrbio italianos. Am J Hematol 2018;93(9): E243-E246.
clonal de células B fenotipicamente distinto.
17. Ward FJ, Hall AM, Cairns LS, et al. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2015;15:Suppl 45. Audia S, Bach B, Samson M, et al.
Células T reguladoras clonais específicas para 3: E184. abstrato. Eventos tromboembólicos venosos durante
um autoantígeno de glóbulos vermelhos na 32. Maÿecka A, Delabie J, Østlie I, et al. anemia hemolítica autoimune quente.
anemia hemolítica autoimune humana. Blood A doença linfoproliferativa de células B associada PLoS One 2018;13(11):e0207218.
2008;111: 680-7. à aglutinina fria mostra ganhos altamente 46. Broome CM, Cunningham JM, Mullins M,
18. Khan U, Ali F, Khurram MS, Zaka A, recorrentes do cromossomo 3 e 12 ou 18. et al. Aumento do risco de eventos trombóticos
Hadid T. Anemia hemolítica auto-imune Sangue Adv 2020;4:993-6. na doença da aglutinina fria: uma análise
associada à imunoterapia. J Immunother 33. Maÿecka A, Trøen G, Tierens A, et al. retrospectiva de 10 anos. Res Pract Thromb
Cancer 2017;5:15. Mutações somáticas frequentes dos genes Haemost 2020;4:628-35.
19. Azizi G, Tavakol M, Rafiemanesh H, et al. KMT2D (MLL2) e CARD11 na doença primária 47. Barcellini W, Giannotta J, Fattizzo B.
Autoimunidade em uma coorte de 471 da aglutinina fria. Br J Haematol 2018;183:838-42. Anemia hemolítica autoimune em adultos: fatores
pacientes com deficiência primária de anticorpos. de risco primários e procedimentos diagnósticos.
Especialista Rev Clin Immunol 2017;13:1099-106. 34. Shi J, Rose EL, Singh A, et al. TNT003, Expert Rev Hematol 2020;13:585-97.
um inibidor da serina protease C1s, previne a
20. Barcellini W, Giannotta JA, Fattizzo B. Os ativação do complemento induzida por 48. Jain MD, Cabrerizo-Sanchez R, Kar kouti
pacientes com citopenias autoimunes aglutininas frias. Sangue 2014;123:4015-22. K, Yau T, Pendergrast JM, Cserti Gazdewich
apresentam maior risco de pneumonia por CM. Procure e você encontrará - mas então
COVID-19? A experiência de um centro de 35. Tesfaye A, Broome C. Uma nova o que você faz? Aglutininas frias em
referência no norte da Itália e revisão da abordagem para o tratamento da hemólise circulação extracorpórea e uma experiência
literatura. Front Immunol 2021;11:609198. grave relacionada à síndrome da aglutinina de centro único com triagem de aglutininas
21. Hansen DL, Möller S, Andersen K, Gaist fria. J Hema tol 2016;5:30-3 (https:// frias antes da cirurgia cardíaca.
D, Frederiksen H. Síndrome de Evans em www.thejh.org/index.php/jh/article/view/242). Transfus Med Rev 2013;27:65-73.
adultos — incidência, prevalência e sobrevida 36. Zagorski E, Pawar T, Rahimian S, Forman 49. Murphy S, LoBuglio AF. Terapia
em uma coorte nacional. Am J Hema tol D. Anemia hemolítica autoimune por aglutinina medicamentosa da anemia hemolítica
2019;94:1081-90. fria associada ao novo coronavírus autoimune. Semin Hematol 1976;13:323-34.
22. Michel M, Chanet V, Dechartres A, et al. (COVID-19). Br J Haematol 2020;190(4):e183- 50. Birgens H, Frederiksen H, Hassel balch
O espectro da síndrome de Evans em adultos: e184. HC, et al. Um estudo randomizado de fase III
nova visão sobre a doença com base na 37. Lau-Braunhut SA, Stone H, Collins G, comparando monoterapia com glicocorticóide
análise de 68 casos. Sangue 2009; Berentsen S, Braun BS, Zinter MS. versus glicocorticóide e ritux imab em
114:3167-72. Hemoglobinúria paroxística fria tratada com pacientes com anemia hemolítica autoimune.
23. Berentsen S, Randen U, Tjønnfjord GE. sucesso com inibição do complemento. Blood Br J Haematol 2013;163: 393-9.
Anemia hemolítica autoimune mediada por Adv 2019;3:3575-8.
aglutinina fria. Hematol Oncol Clin North Am 38. Mayer B, Yürek S, Kiesewetter H, Sal 51. Michel M, Terriou L, Roudot-Thoraval F,
2015;29:455-71. ama A. Anemia hemolítica autoimune de tipo et al. Um estudo controlado randomizado e
24. Rosse WF, Adams JP. A variabilidade da misto: diagnóstico diferencial e uma revisão duplo-cego avaliando a segurança e a eficácia
hemólise na síndrome da aglutinina fria. crítica dos casos relatados. Transfusion do rituximabe para anemia hemolítica
Sangue 1980;56:409-16. 2008;48:2229-34. autoimune quente em adultos (estudo RAIHA).
25. Ulvestad E, Berentsen S, Bø K, Shammas 39. Garbe E, Andersohn F, Bronder E, et al. Am J Hematol 2017;92:23-7.
FV. Imunologia clínica da doença crônica da Anemia hemolítica imune induzida por drogas 52. Murakhovskaya I. Uso de rituximabe em
aglutinina fria. Eur J Haematol 1999;63:259– no Estudo de Vigilância Caso-Controle de anemia hemolítica autoimune quente e fria. J
66. Berlim. Br J Haematol 2011;154: 644-53. Clin Med 2020;9:4034.
26. Röth A, Bommer M, Hüttmann A, et al. 53. Brodsky RA. Anemia hemolítica
Eculizumabe na doença da aglutinina fria 40. Garratty G. Anemia hemolítica imune autoimune quente. N Engl J Med
(DECADE): um estudo aberto, prospectivo, causada por drogas. Expert Opin Drug Saf 2019;381:647-54.
bicêntrico, não randomizado de fase 2. 2012;11:635-42. 54. Fattizzo B, Zaninoni A, Pettine L, Caval
Blood Adv 2018;2:2543-9. 41. Chan M, Silverstein WK, Nikonova A, laro F, Di Bona E, Barcellini W. Baixa dose de
27. Berentsen S, Barcellini W, D'Sa S, et al. Pavenski K, Hicks LK. Anemia hemolítica rituximabe na anemia hemolítica autoimune:
Doença da aglutinina fria revisitada: um estudo imune induzida por bendamustina: relato de 10 anos depois. Sangue 2019;133:996-8.
observacional multinacional de 232 pacientes. caso e revisão sistemática da literatura. 55. Patel NY, Chilsen AM, Mathiason MA,
Sangue 2020;136:480-8. Sangue Adv 2020;4:1756-9. Kallies KJ, Bottner WA. Resultados e
28. Swiecicki PL, Hegerova LT, Gertz MA. 42. Lecouffe-Desprets M, Néel A, Grave leau complicações após esplenectomia para
Doença da aglutinina fria. Blood 2013;122: J, et al. Tromboembolismo venoso relacionado distúrbios hematológicos. Am J Surg 2012;204:
1114-21. à anemia hemolítica autoimune quente: 1014-9.
29. Randen U, Trøen G, Tierens A, et al. estudo caso-controle. Autoimmun Rev 56. Thomsen RW, Schoonen WM, Farkas DK,
Doença linfoproliferativa primária associada à 2015;14:1023-8. Riis A, Fryzek JP, Sørensen HT. Risco de
aglutinina fria: um linfoma de células B da 43. Yusuf HR, Hooper WC, Grosse SD, Parker tromboembolismo venoso em pacientes
medula óssea distinto do linfoma linfoplasmocítico. CS, Boulet SL, Ortel TL. Risco de ocorrência esplenectomizados em comparação com a
Haemato logica 2014;99:497-504. de tromboembolismo venoso entre adultos população geral e pacientes apendictomizados:
com doenças autoimunes selecionadas: um um estudo de coorte nacional de 10 anos.
30. Arthold C, Skrabs C, Mitterbauer estudo entre uma coorte americana de J Thromb Haemost 2010;8:1413-6.
Hohendanner G, et al. Anemia hemolítica inscritos em seguros comerciais. Tromb Res 57. Roumier M, Loustau V, Guillaud C, et al.
autoimune por anticorpos frios e distúrbios 2015;135:50-7. Características e resultado da anemia
linfoproliferativos: um estudo retrospectivo de 44. Barcellini W, Zaninoni A, Fattizzo B, et al. hemolítica autoimune quente em adultos:
20 pacientes, incluindo achados clínicos, Preditores de refratariedade à terapia e novos insights baseados em uma experiência
hematológicos e moleculares. utilização de recursos de saúde em 378 de centro único com 60 pacientes. Am J
Viena Klin Wochenschr 2014;126:376-82. pacientes com doença autoimune primária Hematol 2014;89(9):E150-E155.

1418 n engl j com 385;15 nejm.org 7 de outubro de 2021

The New England Journal of Medicine Baixado

de nejm.org por LEONARDO SILVA em 15 de março de 2023. Apenas para uso pessoal. Nenhum outro uso sem permissão.
Copyright © 2021 Sociedade Médica de Massachusetts. Todos os direitos reservados.
Machine Translated by Google
Anemias Hemolíticas Autoimunes
58. Wouters D, Stephan F, Strengers P, et al. O
concentrado de inibidor de C1-esterase resgata os
eritrócitos da destruição mediada pelo complemento
na anemia hemolítica autoimune. Sangue
2013;121:1242-4.
59. Flores G, Cunningham-Rundles C, Newland AC,
Bussel JB. Eficácia da imunoglobulina intravenosa
no tratamento da anemia hemolítica autoimune:
resultados em 73 pacientes. Am J Hematol 1993;44:
237-42.
60. Fadlallah J, Michel M, Crickx E, et al.
Bortezomibe e dexametasona, uma abordagem
original para o tratamento de anemia hemolítica
autoimune quente multirrefratária.
Br J Haematol 2019;187:124-8.
61. Snowden JA, Badoglio M, Labopin M, et al.
Evolução, tendências, resultados e economia do
transplante de células-tronco hematopoiéticas em
doenças autoimunes graves. Blood Adv 2017;1:2742-55. hemolítica e acrocianose na doença da aglutinina
62. Berentsen S. Como eu trato a doença de
aglutinação fria. Sangue 2021;137:1295-303.
63. Berentsen S, Ulvestad E, Gjertsen BT, et al.
Rituximabe para doença crônica primária por aglutinina
fria: um estudo prospectivo de 37 cursos de terapia
em 27 pacientes. Sangue 2004;103:2925-8.
[ PubMed ] 64. Schöllkopf C, Kjeldsen L, Bjerrum
OW, et al. Rituximab na doença de aglutinação fria
crônica: um estudo prospectivo de 20 pacientes. Leuk
Lymphoma 2006;47:253-60.
65. Jia MN, Qiu Y, Wu YY, et al. Terapia contendo
Ritux imab para doença de aglutinação fria: um
estudo retrospectivo de 16 pacientes. Representante
Científico 2020;10:12694.
[ PubMed ] 66. Berentsen S, Randen U, Vågan AM,
et al. Alta taxa de resposta e remissões duradouras
após terapia combinada de fludarabina e ritux imab
para doença crônica de aglutinina fria. Sangue
2010;116:3180–4.
67. Berentsen S, Randen U, Oksman M,
n engl j com 385;15 nejm.org 7 de outubro de 2021
de nejm.org por LEONARDO SILVA em 15 de março de 2023. Apenas para uso pessoal. Nenhum outro uso sem permissão.
Copyright © 2021 Sociedade Médica de Massachusetts. Todos os direitos reservados.
e outros Bendamustina mais rituximabe para
doença crônica da aglutinina fria: resultados de um
estudo multicêntrico prospectivo nórdico.
Sangue 2017;130:537-41.
[ PMC free article ] [ PubMed ] 68. El-Ayoubi A, Wang
JQ, Hein N, Talau likar D. Papel das células
plasmáticas na macroglobulinemia de Walden stream.
Pathology 2017;49:337–45.
69. Castillo JJ, Gustine JN, Keezer A, et al.
Aprofundamento da resposta após completar a
terapia contendo rituximabe em pacientes com
macroglobulinemia de Waldenstrom.
Am J Hematol 2020;95:372-8.
70. Rossi G, Gramegna D, Paoloni F, et al.
Curto curso de bortezomibe em pacientes
anêmicos com recidiva da doença da aglutinina
fria: um estudo prospectivo de fase 2 do GIMEMA.
Sangue 2018;132:547-50.
71. Jalink M, Berentsen S, Castillo JJ, et al.
Efeito do tratamento com ibrutinibe na anemia
fria/síndrome da aglutinina fria.
Blood 2021 22 de julho (Epub antes da impressão).
72. Röth A, Barcellini W, D'Sa S, et al. Su timlimab
na doença da aglutinina fria. N Engl J Med
2021;384:1323-34.
[ PubMed ] 73. Grossi F, Shum MK, Gertz MA, et al.
A inibição de C3 com APL-2 resulta na normalização
dos marcadores de hemólise intravascular e
extravascular em pacientes com anemia hemolítica
autoimune (AIHA). Blood 2018;132:Suppl 1:3623
(https://ashpublications.org/blood/article/ 132/
Supplement%201/3623/264815/ Inhibition-of-C3-
with-APL-2-Results-in).
74. Chen C, Wang L, Han B, Qin L, Ying B.
Anemia hemolítica autoimune em pacientes
hospitalizados: 450 pacientes e suas transfusões
de hemácias. Medicina (Baltimore) 2020;99(2):e18739. impressão).
75. Fattizzo B, Michel M, Zaninoni A, et al.
Eficácia da eritropoietina recombinante na anemia
hemolítica autoimune: um estudo internacional
multicêntrico. Haematologica 2021;106:622-5.
The New England Journal of Medicine Baixado
76. Salama A, Hartnack D, Lindemann HW, Lange HJ,
Rummel M, Loew A. O efeito de agentes estimulantes
da eritropoiese em pacientes com anemia hemolítica
autoimune refratária à terapia. Transfus Med
Hemother 2014;41:462-8.
77. Szczepiorkowski ZM, Winters JL, Bandarenko N,
et al. Diretrizes sobre o uso de aférese terapêutica na
prática clínica — abordagem baseada em evidências
do Comitê de Aplicações de Aférese da Sociedade
Americana de Aférese. J Clin Apher 2010;25:83-177.
78. Kuter DJ, Agajanian R, Arnold DM, et al.
Fostamatinib, um inibidor de tirosina quinase do
baço, para o tratamento de anemia hemolítica
autoimune por anticorpos quentes: resultados iniciais
do período de extensão aberto multicêntrico do
estudo Soar fase 2. Blood 2018;132:Suppl 1:3612
(https://ashpublications.org/blood/article/132/
Supplement%201/3612/264686/ Fostamatinib-a-
Spleen-Tyrosine-Kinase -Inhibitor).
[ PubMed ] 79. Forero-Towers A, Ramchandren R,
Yacoub A, et al. Parsaclisibe, um inibidor potente e
altamente seletivo de PI3Kÿ em pacientes com
malignidades de células B recidivantes ou refratárias.
Sangue 2019;133:1742–52.
80. Schuetz C, Hoenig M, Moshous D, et al.
Daratumumabe em anemia hemolítica autoimune com
risco de vida após transplante de células-tronco
hematopoiéticas.
Blood Adv 2018;2:2550-3.
81. Tomkins O, Berentsen S, Arulogun S, Sekhar M,
D'Sa S. Daratumumab para desativar a doença da
aglutinina fria refratária à terapia dirigida por células
B. Am J Hematol 2020 11 de julho (Epub antes da
82. Zaninoni A, Giannotta JA, Gallì A, et al. O efeito
imunomodulador e eficácia clínica de daratumumab
em um paciente com doença de aglutinina fria. Front
Immunol 2021;12:649441.
Copyright © 2021 Sociedade Médica de Massachusetts.
1419