Leucemia mieloide

aguda (LMA)
Curso: Farmá cia
Disciplina: Fisiopatologia e Farmacoterapia do Sistema
Hematoló gico
Prof.ª: Ana Paula M. Araú jo
Leucemia mieloide aguda (LMA)
Neoplasias hematoló gicas : Elas sã o distú rbios clonais
(monoclonais) originados a partir de uma célula da
linhagem hematopoiética a qual sofreu alteraçõ es genéticas
em uma determinada fase ao longo de sua vida de
diferenciaçã o.

A LMA está contemplada nas neoplasias hematoló gicas que

ocorrem como consequência de anormalidades em genes
controladores dos mecanismos naturais de proliferaçã o
(multiplicaçã o – mitoses) e/ou diferenciaçã o/maturaçã o
e/ou de morte celular programada (apoptose).
Leucemia mieloide aguda (LMA)
O nú mero normal de cromossomos de uma célula da
espécie humana (carió tipo) é 46 (diploidia).
Situaçõ es em que o nú mero de cromossomos é anormal
sã o denominadas aneuploidias, sendo hipoploidia uma
diminuiçã o e hiperploidia um aumento nesse nú mero.
Leucemia mieloide aguda (LMA)
As alteraçõ es cromossô micas podem ainda ser classificadas em
numéricas ou estruturais.
 As alteraçõ es numéricas sã o representadas pela perda ou ganho no
nú mero de cromossomos.
 Por exemplo, uma linhagem celular com uma perda de um cromossomo 8
terá um carió tipo 45, XY, -8, ou seja, uma monossomia desse cromossomo e,
no caso de um ganho, caracterizará uma trissomia, determinando um
carió tipo do tipo 47, XY, +8. Pode ocorrer monossomia ou trissomia em
mais de um tipo de cromossomo.

 As alteraçõ es estruturais sã o representadas pela perda de parte de um

cromossomo (deleçã o (del)), pela troca de segmentos entre dois
cromossomos (translocaçã o (t)) ou pelo ganho de um segmento
cromossô mico ((adiçã o)).
Nas ú ltimas décadas, grandes avanços têm
sido alcançados no entendimento das
neoplasias, sendo estas compreendidas como
um processo de mú ltiplas etapas, em que uma
sucessã o de eventos ordenados é necessá ria,
determinando assim três fases de evoluçã o,
denominadas iniciaçã o, promoçã o e
progressã o.

Esse processo envolve diretamente, de forma

geral, alteraçõ es mutagênicas, principalmente
em genes com funçõ es de estímulo e de
controle dos mecanismos fisioló gicos de
proliferaçã o, maturaçã o e diferenciaçã o celular,
denominados proto-oncogenes e genes
supressores de neoplasias, respectivamente.
Como consequência, há perda do controle ou estímulos
proliferativos anormais, características que estarã o
presentes nas células mutadas e serã o responsáveis pelo
desenvolvimento da neoplasia.

Todo processo neoplá sico, inclusive de células

hematoló gicas, a iniciaçã o é compreendida como o
primeiro passo para o desenvolvimento neoplá sico.

Geralmente, esses agentes nã o possuem capacidade de

iniciaçã o, embora isso seja possível e, quando isso ocorre,
sã o denominados carcinó genos completos.
Nessa fase ocorre a mutaçã o gênica de forma irreversível, nã o no
sentido de evoluçã o para as fases seguintes, pois esse fato poderá
ou nã o ocorrer, mas no sentido de que uma célula mutada
permanecerá sempre como tal.

A fase da promoçã o é dependente de agentes promotores

envolvidos no processo de proliferaçã o clonal.
 Esses agentes nã o possuem capacidade de iniciaçã o, embora isso seja
possível e, quando isso ocorre, sã o denominados carcinó genos completos.

 Muitos agentes promotores sã o os pró prios elementos bioló gicos, entre os

quais fatores de crescimento, hormô nios e citocinas.

A fase da progressã o está associada ao desenvolvimento do tecido

neoplá sico propriamente dito, incluindo a presença de novas
mutaçõ es e consequentes subclones neoplá sicos.
Dados conceituais e epidemiológicos da
LMA
As leucemias sã o um grupo de doenças neoplá sicas
caracterizadas por proliferaçã o clonal de células
hematopoiéticas mieloides ou linfoides, as quais sofreram
anormalidades genéticas.
A transformaçã o leucêmica poderá ocorrer em um
percursor mieloide ou linfoide ou em uma célula
progenitora com capacidade pluripotente (stem cell
pluripotente (CFU-S – unidade formadora de colô nias
esplênicas ou célula-mã e pluripotente com capacidade de
auto renovaçã o)) e capacidade de diferenciaçã o tanto para
a linhagem mieloide quanto linfoide.
Particularmente, as leucemias mieloide agudas podem
surgir em uma célula de linhagem ú nica como:

CFU-E – unidade formadora de colô nias eritroides;

CFU-Meg – unidade formadora de colô nias megacariocíticas;

CFU-G – unidade formadora de colô nias granulocítica;

CFU-M – unidade formadora de colô nias monocíticas em uma

unidade bipotencial (CFU-GM – unidade formadora de colô nias
granulocítica/monocítica) ou numa célula mieloide
multipotencial (CFU-GEMM – unidade formadora de colô nias
granulocíticas/eritrocíticas/megacariocíticas/monocíticas),
também conhecida como uma stem cell mieloide, com capacidade
de se transformar em qualquer célula mieloide.
Leucemias agudas classificaçã o
Inicialmente, em 1976, um grupo cooperativo franco-
americano-britâ nico publicou a classificaçã o denominada
FAB, que era essencialmente morfoló gica.
No que diz respeito à LMA, pela classificaçã o FAB,
inicialmente foram definidos:
M1 (sem maturaçã o),
M2 (com maturaçã o),
M3 (promielocítica),
M4 (mielomonocítica),
M5 (monocítica),
M6 (eritroleucemia)
M7 (megacarioblá stica).
Posteriormente, foi acrescido o subtipo M0 (mínima
diferenciaçã o).
Atualmente, outros métodos, como imunofenotipagem e
a citogenética, foram agregados.

Em 2008, a OMS atualizou essa classificaçã o, adicionando

novas informaçõ es clínicas e científicas, como os
algoritmos diagnó sticos para policitemia vera (PV),
mielofibrose primá ria (MFP) e trombocitose essencial
(TE), que foram modificados incluindo o status
mutacional do gene JAK2 e de outros genes correlatos.
Achados histoló gicos da medula ó ssea, particularmente
dos megacarió citos, foram reforçados como critérios
diagnó sticos.
A LMA é uma doença heterogênea caracterizada por
proliferaçã o clonal de precursores mieloides incapazes de
se diferenciar em elementos celulares maduros.
Consequentemente, há um acú mulo de formas imaturas
(blastos mieloides) na medula ó ssea, sangue periférico ou
em outros tecidos (infiltraçã o em linfonodos, baço, fígado,
pele).
Essa infiltraçã o na medula ó ssea leva à reduçã o na
produçã o de elementos sanguíneos (hemá cias, plaquetas
e granuló citos), causando anemia, sangramento e
aumento no risco de infecçõ es.
A incidência da LMA é de 3,5 por 100.000 pessoas por
ano, e a incidência ajustada para a idade é mais alta nos
homens do que nas mulheres (4,3 versus 2,9).

A incidência da LMA aumenta com a idade; é de 1,7 nos

indivíduos com menos de 65 anos de idade e de 15,9
naqueles com mais de 65 anos.

A idade mediana por ocasiã o do diagnó stico é de 67 anos.

Blastos na LMA-M0 com nucléolos evidentes (setas)
Etiopatogenia da LMA
A hereditariedade, a radiaçã o, as substâ ncias químicas e outras
exposiçõ es ocupacionais, assim como os fá rmacos, foram
implicados no desenvolvimento da LMA.
Nenhuma evidência direta sugere etiologia viral.
A radiaçã o em alta dose, como aquela sofrida pelos sobreviventes
das bombas atô micas no Japã o, ou os acidentes com reatores
nucleares, aumentam o risco de leucemias mieloides, que
alcançam um pico dentro de 5 a 7 anos apó s a exposiçã o.
A radioterapia isoladamente parece aumentar pouco o risco de
LMA, mas pode elevar o risco em indivíduos também expostos a
agentes alquilantes.
Os fá rmacos anticâ ncer sã o as principais causas da
LMA associada à terapia.
As leucemias associadas a agentes alquilantes
ocorrem, em média, de 4 a 6 anos apó s a exposiçã o,
e os indivíduos acometidos apresentam aberraçõ es
nos cromossomos.
As leucemias associadas aos inibidores da
topoisomerase II ocorrem de 1 a 3 anos apó s a
exposiçã o, e os indivíduos acometidos
frequentemente apresentam aberraçõ es do
cromossomo 11q23.
O cloranfenicol, a fenilbutazona bem como, com
menor frequência, a cloroquina e o metoxipsoraleno,
podem resultar em insuficiência da medula ó ssea,
que pode evoluir para a LMA.
Características clínicas e laboratoriais da
LMA
Os principais sintomas e sinais sã o
decorrentes da pancitopenia, ou seja,
diminuiçã o de vá rios subtipos celulares
sanguíneos (hemá cias, leucó citos e
plaquetas no sangue periférico).

Assim, pacientes com consequente

anemia em funçã o da LMA podem
apresentar dispneia, fraqueza, palidez
cutâ nea e de mucosas.
Características clínicas e laboratoriais da
LMA
Podem estar presentes petéquias, equimoses,
sangramento gengival, epistaxe e menorragia decorrente
da plaquetopenia (falta de plaquetas, essenciais para
coagulaçã o) e, por fim, aumento de suscetibilidade a
infecçõ es, principalmente vias aéreas superiores,
pulmonares, gastrintestinais e cutâ neas por conta da
neutropenia (falta de neutró filos, primeira linha de defesa
contra bactérias).
Características clínicas e laboratoriais da
LMA
A febre, quando presente, geralmente é um indicador de
infecçã o e deve ser investigada com pesquisa de focos
infecciosos e início imediato de antibioticoterapia de largo
espectro, sobretudo em neutropênicos (< 1.000
neutró filos/mm3).
A neutropenia consiste na redução da contagem de neutrófilos no sangue.

Pacientes neutropênicos de longa data têm aumento de

suscetibilidade a infecçõ es fú ngicas, especialmente por
Aspergillus sp.
Diagnóstico laboratorial das LMAs
Em relaçã o ao diagnó stico laboratorial das LMAs, por
muito tempo, o diagnó stico das leucemias foi feito apenas
pela observaçã o das células do sangue periférico
(hemograma) e da medula ó ssea (mielograma).
O problema do hemograma e do mielograma é o fato de
que a morfologia, como um ú nico parâ metro, nã o é
suficiente para determinar todos os tipos de leucemias
existentes atualmente.
Ainda assim, atualmente, o hemograma continua sendo
uma ferramenta muito importante na identificaçã o
primá ria dessas doenças e, na maioria das vezes, é o
primeiro instrumento a detectar os quadros leucêmicos,
podendo informar, inclusive, a característica crô nica ou
aguda da doença.

No primeiro caso (leucemias crô nicas), também é possível

determinar o tipo celular envolvido, mieloide ou linfoide.

Muitas vezes, o diagnó stico é ao acaso, identificado em

exames de rotina e sem qualquer sintomatologia ou
percepçã o inicial da doença.
O exame da medula ó ssea, por aspirado (mielograma) ou
bió psia, possui cará ter decisivo no diagnó stico definitivo, pois,
além das informaçõ es pró prias de cada uma dessas
modalidades de exame, permite a avaliaçã o citoquímica,
citogenética e imunofenotípica das células neoplá sicas.

As provas citoquímicas surgiram como os primeiros exames

complementares para auxiliar na identificaçã o de linhagem
celular e, portanto, na classificaçã o das leucemias,
principalmente as agudas.

As provas mais utilizadas e padronizadas para esse fim foram a

Mieloperoxidase (MPO), Sudan Black (SB), Á cido Perió dico de
Schiff (PAS, do inglês – Periodic Acid-Schiff), esterases
específicas e nã o específicas (EE/ENE).
Citogenética
Tem como objetivo o estudo das alteraçõ es cromossô micas
nas células transformadas, contribuindo, principalmente, para
o prognó stico da neoplasia, a classificaçã o e, de forma
contundente, a verificaçã o de remissã o completa ou parcial e
de doença residual mínima (DRM) nos pacientes em
tratamento.

O melhor material bioló gico para esse fim é o aspirado de

medula ó ssea, podendo, no entanto, ser utilizado também o
sangue periférico, desde que o nú mero de blastos circulantes
seja adequado (superior a pelo menos 10% das células).
Citogenética
Com o advento da biologia molecular, a citogenética tomou novos
rumos, melhorando de forma indiscutível a detecçã o de
anomalias cromossô micas com base na utilizaçã o de sondas
moleculares.
Essas sondas sã o sequências conhecidas de á cidos nucleicos que
têm como objetivo identificar a sequência complementar nos
cromossomos em estudo, tanto em cromossomos em metá fase,
quanto na interfase.
A reaçã o é revelada pela utilizaçã o de fluorocromos ligados a
essas sondas e observada por microscopia de fluorescência,
técnica conhecida como FISH (Fluorescence in situ hibridization,
ou Hibridizaçã o fluorescente in situ).
Imunofenotipagem
Quanto à utilizaçã o de técnicas imunoló gicas, a
imunofenotipagem caracteriza-se pela identificaçã o de
antígenos celulares específicos associados à linhagem e ao
grau de maturaçã o e diferenciaçã o das células sanguíneas.
Para esse fim, sã o utilizados anticorpos monoclonais
conjugados com agentes fluorescentes (fluorocromos), em
que a reaçã o é medida em citô metro de fluxo.
Marcadores de imunofenotipagem em leucemia
mieloide aguda
Tratamento farmacológico da LMA e seus
efeitos adversos
Sã o frequentemente escolhidos com base na idade do
paciente.
A intensificaçã o da terapia com agentes quimioterá picos
tradicionais, como citarabina (um aná logo de citidina
metabolizada, que compete pela DNA polimerase, e a sua
incorporaçã o ao DNA resulta em término da cadeia e
morte celular) e antraciclinas (doxorrubicina e
epirrubicina sã o os fá rmacos mais conhecidos dessa
classe), em pacientes mais jovens (< 60 anos) parece
aumentar a taxa de cura da LMA.
Tratamento farmacológico da LMA e seus
efeitos adversos
Antraciclinas sã o antibió ticos antitumorais naturais isolados de uma
espécie de bactéria Streptomyces e estã o entre os agentes
quimioterá picos citotó xicos de maior utilidade clínica contra o
câ ncer.

Como muitos outros agentes antineoplá sicos, antraciclinas causam

mielossupressã o e alopecia.
Antraciclinas sã o excretadas na bile, e sua dose precisa ser reduzida
em pacientes com disfunçã o hepá tica.
Esses agentes sã o importantes componentes de esquemas de
quimioterapia para uma variedade de neoplasias malignas,
particularmente câ nceres hematoló gicos.
Tratamento farmacológico da LMA e seus
efeitos adversos
Deve-se atentar para efeitos adversos decorrentes da
quimioterapia, sendo importante avaliar a funçã o
cardíaca, por causa do antracíclico, uso de colírio de
dexametasona ou metilcelulose para evitar conjuntivite
química da citarabina e monitorar os possíveis efeitos da
toxicidade cerebelar desta, avaliando a coordenaçã o
motora do paciente de forma perió dica.
É importante também monitorar as funçõ es renais e
hepá ticas e sinais de infecçã o.
Possíveis interações medicamentosas do tratamento
farmacológico da LMA
Em associaçã o com digoxina (digitá lico usado com cardiotô nico), a citarabina
apresenta decréscimos reversíveis nas concentraçõ es plasmá ticas de digoxina
no estado de equilíbrio.

Gentamicina à citarabina, pode haver antagonismo farmacoló gico com perda da

açã o da gentamicina.

Citarabina à fluorocitosina, possível inibiçã o da eficá cia da terapia com

fluorocitosina pela citarabina.

Citarabina administrada via intravenosa à metotrexato via intratecal pode

aumentar o risco de reaçõ es adversas neuroló gicas graves, como dor de cabeça,
paralisia, coma e episó dios semelhantes ao AVC (acidente vascular cerebral).
Possíveis interações medicamentosas do tratamento
farmacológico da LMA
Antraciclinas à doxorrubicina, podem ser associadas a outros fá rmacos
antineoplá sicos.

doxorrubicina à farmacos considerados cardiotó xicos (por exemplo,

fluoruracila e/ou ciclofosfamida), bem com o uso concomitante de outros
componentes cardioativos (por exemplo, bloqueadores do canal de cá lcio),
necessitam atençã o particularmente rígida sobre a funçã o cardíaca.

A doxorrubicina é metabolizada pelo fígado, assim, qualquer medicamento

que possa afetar a funçã o hepá tica também pode afetar o metabolismo, a
farmacocinética, a eficá cia e/ou a toxicidade da doxorrubicina.