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Patologia geral
! Bruna Vellani

•! Patologia: estudo dos mecanismos gerais de agressão e de defesa do organismo; dos processos
patológicos que constituem a base das doenças e dos mecanismos do desenvolvimento das
lesões básicas.
•! As possibilidades de resposta celulares diante do estímulo patológico, ou seja, a célula fica sendo
uma unidade adaptada e saudável ou sofrendo as consequências do estímulo patológico.
Estudaremos que, diante desse estímulo patológico, a célula pode voltar a sua homeostasia, pode
morrer, gerar respostas adaptativas, ou seja, tem vários caminhos que podemos estudar com
base nas doenças.

Fase humoral (Idade antiga ! final da idade média)

•! Mecanismo da origem das doenças era explicado, nessa fase, pelo desequilíbrio de humores.
•! Os humores eram considerados os líquidos do corpo, em particular, a água, o sangue e a linfa
•! Os deuses tinham o poder de controlar esse desequilíbrio bem como de restituir a normalidade
do organismo
•! Essa visão mítica de doença foi criada principalmente pela civilização antiga grega

Fase orgânica (século XV ! XVI)

•! Nessa época, há o predomínio da observação dos órgãos do corpo, feita principalmente às custas
das atividades de necropsia (estudo do cadáver) ou de autópsia.

Fase tecidual (século XVI ! XVIII)

•! Enfatiza a estrutura e a organização dos tecidos
•! É nesse período que se iniciam os primeiros estudos sobre as alterações morfológicas teciduais
e suas relações com os desequilíbrios funcionais.

Fase celular (século XIX)

•! Com o predomínio da visão morfológica, somada à aplicação do

microscópio óptico às pesquisas médicas, segue-se a fase celular, período
considerado “inicial a patologia moderna”
•! A preocupação com o estudo da célula, principalmente de suas alterações
morfológicas e funcionais, é determinante na busca da origem de todo
processo mórbido
•! E nessa fase, nós temos um personagem que é o Rudolf Virchow, (1821-
1902): Patologista em Berlim e uma das figuras mais importantes da
medicina europeia. Defendeu que as alterações fundamentais nas
doenças seriam traçáveis às células, ou seja, visualizadas na alteração das
células, e cada doença provocaria alterações microscópicas
características. Isso é referente às biopsias, diagnósticos.

Célula como unidade de saúde e doença:

!!!!!!"!Genoma:
! o! É toda informação hereditária de um organismo que está codificada em seu DNA ou RNA em
caso de vírus.
o! Quando se tem alteração do genoma relacionado à doença, principalmente, aos alvos gênicos
(histonas, nucleossomos) que protegem a molécula de DNA quando ela super enovela para
formar os nossos cromossomos – acontece no momento de divisão célula;

!
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o! As histonas e o nucleossomos protegem a célula evitando a ruptura da molécula de DNA quando

passa pelo processo de formação de cromossomos;
o! Mas tem doenças, que mesmo assim, por exemplo: radiações ionizantes, podem provocar quebra
de cromossomo/DNA.
o! Dependendo do alvo gênico, estará incidindo formação de doenças diferentes.
o! Dependendo do alvo gênico, temos áreas de proto-oncogenes (que é um gene normal que se
torna um oncogene devido a uma mutação ou ao aumento de expressão genica. Eles codificam
proteínas que ajudam a regular o crescimento e a diferenciação celular, ou seja, são áreas que
estão estimulando o processo proliferativo celular).
o! Temos região da molécula de DNA que são classificadas como supressores de tumores, ou seja,
retém/segura/impede a proliferação celular, controla para não ter exagero na formação de célula.
o! Tem regiões na molécula de DNA que expressam genes que controlam a apoptose que é a morte
celular (pode ser até fisiológica) e o controle de reparo.
o! A célula neoplásica maligna, hoje, é conhecida como célula darwiniana e isso significa que é uma
célula altamente evoluída, tanto que, o nosso organismo não consegue conviver muito bem com
a presença dela.
o! Essa célula possui diversas estratégias para manter a sua imortalidade, pra manter sua
sobrevivência, pra manter o fluxo proliferativo, inibir a apoptose e tem processos muito
interessantes.
o! Célula neoplásica, o radical “neo” faz referência à especialização celular, então, se tem uma
neoplasia, está tendo a especialização celular nova no organismo com o padrão de
especialização/funções/objetivos totalmente diferente das células que já fazem parte daquele
organismo.

!!!!!!"!Neoplasia endócrina:
! o! Também tem o padrão neoplasia, formar uma célula neoplásica por conta de alterações em alvos
gênicos e também tem em alterações ligadas à proteína G que fica ligada ao receptor-alvo (onde
se tem um hormônio específico para se fazer a ligação);
o! Todas as vezes que temos uma base na mutação da proteína G, essa mutação altera a via de
fosforilação intracelular, o AMP cíclico, e faz uma hipersecreção hormonal. Por isso, as vezes, o
paciente têm um adenoma hipofisário hiper-secretante, e nesse caso, o paciente produz muito
hormônio estimulador da tireoide, muito ACTH que estimula a suprarrenal, muito Gh e etc sendo
como base também para processos patológicos em relação ao estímulo alterando a função
celular.

Essa imagem, representa dois processos diferentes e é por isso a diferença na coloração da mesma,
representando a autofagia quanto a heterofagia e que podem ser base para doenças. Por exemplo,
endocitose, que tem como exemplo a tuberculose, que tem dificuldade da digestão do que foi
endocitado.

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Autofagia:

o! A palavra autofagia vem do grego e significa "comer a si mesmo"

o! É o processo pelo qual as células degradam e reciclam seus componentes
o! Ele fornece combustível para energia e componentes essenciais para renovação celular
o! Após uma infecção, a autofagia pode destruir bactérias e vírus
o! As células usam autofagia para se livrar de proteínas e organelas danificadas, para neutralizar os
efeitos negativos do envelhecimento no corpo. As organelas são estruturas existentes no interior
das células que produzem as características vitais associadas a cada uma destas.

Heterofagia

o! É um processo de digestão celular no qual os lisossomos fundem-se com vesículas de material

nutritivo englobado por fagocitose ou pinocitose.
o! A Heterofagia digere estruturas que vem de fora da célula. As partículas que veem do exterior da
célula penetram nela e, face à adição de um lisossomas, forma-se heterolissomas, ocorre a
formação de produtos que são digeridos pela célula e de outros que são resíduos e que têm de
ser expulsos (exocitose de resíduos).

!!!!!!"!Mitocôndria:
!

o! A mitocôndria é importantíssima para a geração de ATP, porém a mitocôndria pode liberar

citocromo C por sinalizações, principalmente por lesões intracelulares (radiações ultravioletas,
toxinas, alterações químicas intracelulares) e estimular/desmontar essa célula.
o! Todas as vezes que o citocromo C for liberado, vai gerar a apoptose que é um tipo de morte
celular.
o! Outros processos como isquemia, toxinas, agressão, é chamado de lesão mitocondrial
irreversível. É o ponto de lesão celular, levando a abertura de poros de transição, na matriz
mitocondrial é riquíssima em hidrogênio por conta do oxigênio para produção de ATP (processo
da respiração aeróbica) e aí, se lesões formam esses poros de transição e se hidrogênio está em
alta concentração na matriz mitocondrial, pode sair e ficar no citoplasma. O aumento do
hidrogênio no meio, acidifica o meio. E aí, a acidose leva o processo de morte celular.

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o! Ou seja, toda as vezes que tem uma lesão mitocondrial, a célula vai morrer. Ou com ruptura de
membrana (com processo inflamatório associado) ou sem ruptura de membrana (sem processo
inflamatório associado)

!!!!!!"!Ativação celular:
!

o! Temos diversos canais iônicos, como por exemplo, canais iônicos para a entrada de cálcio, a
disfunção desses canais iônicos (bomba de sódio-potássio) vão gerar doenças.
o! A endocitose mediada por cavéolas (receptores verdes – seta branca), geralmente quando se
tem as cavéolas e esses receptores, são receptores de captação de LDL.
o! Se temos receptores para captação de LDL, faz essa invaginação, a formação de cavéolas, a gente
consegue capturar o LDL do sangue. Tem famílias que não conseguem reproduzir esses
receptores de captação de LDL e aí a captação fica menor, LDL sobra no sangue gerando a
doença aterosclerose.
o! Existem vários receptores e um padrão para eles, existem os tolls-like que são receptores
molecular para bactérias, gerando um processo inflamatório, processo de fagocitose e transcitose
que nada mais é do que pegar a molécula e carrear e joga-la no sangue (isso acontece muito no
hormônio da tireoide, ele é produzido na luz folicular e precisa fazer essa transcitose para cair no
sangue e movimentar todo metabolismo corpóreo).

A CÉLULA VAI SER O START DE TODAS AS DOENÇAS

Fase ultracelular (tempos atuais)

•! É a fase atual do pensamento conceitual sobre patologia, envolvendo conceitos sobre biologia
molecular e sobre as organelas celulares.
•! Os avanços bioquímicos e a microscopia eletrônica facilitam o desenvolvimento dessa linha de
estudo.
•! Durante a fase ultracelular, começamos utilizar o protocolo com as células tronco, que é
chamado de medicina regenerativa. Hoje, já avançamos bastante com esse reconhecimento,
e tem estudos fantásticos em relação à célula tronco. Agora, já temos também em relação à
manipulação da molécula de DNA. Além de se usar a molécula do DNA no diagnostico através
do sequenciamento, hoje já se tem a edição da molécula de DNA e já se tenta fazer a modificação
genica para tentar resolver algum processo patológico.

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Elementos da doença
Bruna Vellani

Toda doença possui esses quatro elementos.

!
Nesse caso, podemos alterar patologia (que
é um termo amplo) para doenca.
PATOLOGIA

CAUSAS MECANISMOS LESÕES ALTERAÇÕES FUNCIONAIS

ETIOLOGIA PATOGÊNESE ANATOMIA FISIOPATOLOGIA

PATOLÓGICA (SINTOMAS)
(SINAIS)
! !
Nao faz referência “g
“gênese” = origem
somente ao agente
!
Pato = operação
Pa !
etiológico, faz referência Patogênese sempre vai
Pa Sinais sao as lesoes, O que o paciente descreve,
à causa e ao estar
es relacionado: qual microscopia (órgao) e/ou mas nao dá para
desenvolvimento dessa fo
foi o mecanismo de microscópica (células). visualizar, sao os
doenca. or
origem (queimadura, uma ferida e sintomas. (dor no corpo,
etc) enjoo e etc)
Portanto, quando pedido a etiopatogenia de uma
doenca é para explicar quem está provocando
a doenca e qual é o mecanismo que está
acontecendo

Etapas da evolução da doença. Foram destacadas somente as causas principais (etiologias).

ANORMALIDADE GÉNETICAS
ANORMALIDADES (HERADDAS E ADQUIRIDAS)
IMUNOLÓGICAS DESEQUILÍBRIOS
NUTRICIONAIS
INFECÇÕES
ETIOLOGIA:
TOXINAS CAUSAS DA DOENÇA TRAUMA
Podem ser diversos tipos:

ALTERAÇÕES PATOGENIA: ALTERAÇÕES

BIOQUÍMICAS MECANISMOS DA DOENÇA ESTRUTURAIS
Alteracoes nas células, como por Desordem celular e bioquímico Chamados de carimbo da
exemplo, a desnaturacao de patologia (alteracoes nas
proteínas lâminas)

ANORMALIDADE
MOLECULAR, FUNCIONAL E
MORFOLÓGICA EM CÉLULAS
E TECIDOS

! MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS:
SINAIS E SINTOMAS DA
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DOENÇA
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Antes de discutirmos os mecanismos

bioquímicos que levam a alterações, e! útil
descrevermos as alterações básicas que
ocorrem nas células lesadas. Todos os
estresses e influências nocivas exercem seus
efeitos, primeiro, em nível molecular ou
bioquímico. A função celular pode ser perdida
antes que ocorra a morte celular, e as
alterações morfológicas na lesão (ou morte)
celular surgem mais tarde (Fig. 1-7). Por
exemplo, as células miocárdicas tornam-se
não contrateis após 1-2 minutos de isquemia,
embora não morram ate! que 20-30 minutos
de isquemia tenham decorrido. Esses
miócitos não parecem mortos na
microscopia eletrônica por 2-3 horas e por 6-
12 horas na microscopia cóptica.

As doenças começam num padrão celular e

um padrão bioquímico, (as alterações e os
desdobramentos e desnaturação de
proteínas/proteassomos, as junções
intercelulares, alterações dos genomas - tudo
isso é a nível celular e bioquímico), para
depois conseguirmos observar as alterações estruturais, o que na microscopia óptica chamamos de
carimbos da patologia. Olhar a estrutura na lâmina e ver as alterações que estão fora do normal.

Esse gráfico inicia no ponto de homeostase, a célula está saudável (seta cinza), até que o processo de
lesão vem e a célula começa a perder o seu padrão de homeostase.
֓ podendo ser uma alteração genética, alteração de dobramento de
proteína, de autofagia, qualquer lesão, que aí pode ser nutricional,
biológica, física, química, altera a função da célula.

A célula tem um limite, um linear, se a lesão para nesse ponto, a célula pode reestabelecer o padrão de
hemóstase. Então, por isso, existe lesões que são reversíveis.

Lesão reversível:
É uma isquemia transitória, uma lesão que tem por exemplo, uma picada de inseto na ponta do dedo,
uma queimadura leve, um alfinete que espeta. Ou seja, alterações que são fáceis de reverter o processo.

•! Se temos um processo isquêmico temporário, o sangue volta ! estimula a autofagia !

mitocôndria volta a produzir o ATP ! respiração aeróbica volta ! ponto de homeostase de novo.
Lesões reversíveis.

Agora se essas lesões, conduzem a célula para uma perda de função até chegar o ponto que a gente
chama de ponto zero da capacidade hemostática ou de não retorno ou de morte celular (que ainda não
se sabe exatamente qual é esse momento), sabe-se que quando chegar nesse ponto, a célula vai ficar
tumefeita, alteração citoplasmática fazendo compressão do núcleo (tanto que ele é um excelente
marcador de morte celular).

!
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Resumindo, se chega ao ponto de não retorno, chega ao ponto de morte celular. E aí, nesse momento
que a célula atinge o momento de morte, a lesão se torna irreversível.

Lesão irreversível
Pode ser uma lesão muito intensa, pode ter sido por tempo prologado, sensibilidade da célula e não
conseguiu responder/se adaptar. As primeiras alterações são ultra estruturais (alterações no
proteassomos, de autofagia – alterações intracelulares só visíveis em microscopia eletrônica (que são
utilizados apenas em pesquisas)) e aí, depois disso, temos as biopsias onde encontramos as alterações
vistas em microscopia óptica podendo observar o tipo de morte, infiltrado leucocitário, as alterações
nucleares, rupturas de membrana, hiperemia (excesso de sangue na área), edema, e etc.

E AÍ, SÓ DEPOIS DE TODAS ESSAS ETAPAS, QUE PODEMOS ENCONTRAR

UMA ALTERAÇÃO NUMA PEÇA CIRÚRGICA, NUMA MACROSCOPIA.

Essa é uma imagem que retrata o “sinal” por Herpes. Um sinal macroscópio, com alteração na anatomia.

Já nessa, uma alteração microscópica:

Vesículas do herpes (fere e é proliferativa)
Se aumentasse a imagem, todos os núcleos é de infiltrado
leucocitário, temos céls inflamatórias que migraram pra essa área
Aspecto mais claro que o normal, e Rash na patologia significa ruptura e aí está tendo essa destruicao do tecido por conta da proliferacao
isso é colágeno. O reparo de um viral e por conta de infiltrado leucocitário.
tecido comeca junto com a
inflamacao. E muitas vezes, o
reparo é o deposito de colágeno e as
vezes é temporariamente para dar
suporte ao tecido, pois tem áreas
que vao conseguir regenerar e
Epitélio estratificado
outras, vao formar uma cicatriz no
pavimentoso
local de lesao
Corado: hematoxilina eosina

!
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As doenças obedecem a uma cronologia, uma sequência de eventos, a não ser, um tiro, uma facada,
uma queimadura térmica/elétrica, pois a intensidade da lesão desfaz a cronologia.

Exemplo de salmonelose:

! Escolhe uma comida num restaurante contaminada com a salmonela. E ao ingerirmos, entramos no primeiro estágio que é o
CAUSAS período de incubacao

!
Nesse primeiro momento tem que ter o agente agressor e o mecanismo de
Ne
PERÍODO DE or
origem, as causas juntam aí a etiologia e a patogenia.
SEM MANIFESTAÇÕES
INCUBAÇÃO Deglutiu, passou pelo esofago, estomago e por fim, o intestino.

PERÍODO SINAIS SIMPLES E SINTOMAS INESPECÍFICOS

!

PRODRÔMICO Pr
Principalmente a via intestinal é quem vai deflagrar toda a resposta inflamatória. Mas inicialmente, quando está passando
pelo
pe esofago, estomago, e chegar no intestino ainda tem o processo de fagocitose, (macrófago, células dendríticas), digerir
e apresentar o antígeno para o linfócito T-Helper vai ficar ativado para multiplicar e só depois vao liberar citocinas; nessas
primeiras horas, o agente invasor já está em contato com o organismo, já tem reacoes acontecendo mas nao sao reacoes
secretórias por isso, nao tem manifestacao clínica.
Quando o linfócito T-Helper comeca a liberar citocinas, sempre que se pensa em processo inflamatório agudo, a gente
pensa em duas principais citocinas: TNF-alfa e IL1. Essas duas citocinas, é que vao cair no sangue, ativar o metabolismo,
passar pelo hipotálamo, passar no centro térmico e aumentar nossa temperatura e é justamente a concentracao
dessas duas citocinas que classificam o processo inflamatório leve, moderado ou grave. Quando elas sao liberadas, as
manifestacoes vao ter: aumento de temperatura, mal-estar, enjoo, dor no corpo e sao muita as doencas que possuem
esses sintomas, por isso, sao chamadas de período prodrômico. Sinais e sintomas muito inespecíficos, por isso a
importância da anamnese, pedir os exames de sangue/imagem pra poder conduzir o raciocínio e ajudar a fechar o
diagnóstico.

PERÍODO DE SINAIS E SINTOMAS TÍPICOS

ESTADO
!

De
Depois, nao, pois foi visto que além da resposta celular, tem a resposta humoral; entao nesse momento já se estabelece
na doenca o período de estado, quando os sinais e sintomas sao típicos daquela doenca. Entao o fluxo intestinal já está
bastante aumentado (diarreia exsudativa que é a diarreia com pus/soro/ secrecao por conta de áreas inflamadas no
intestino). Nesse momento já se sabe a doenca exata e o tratamento é mais adequado. E aí, toda doenca vai sofrer o
processo de evolucao.
!

Uma doenca pode evoluir para cura, e isso significa uma

SEM SEQUELA
ELA total eliminacao da causa/do mecanismo de origem/do
CURA
COM SEQUELA estímulo patológico. Se nao tiver total eliminacao, cronifica.
E E isso significa que vira uma doenca crônica. O fato de ser com ou
V sem sequela depende muito da intensidade da lesao, do tempo de
lesao e tipo celular que foi agredido.
O CRONIFICAÇÃO Uma doenca crônica pode evoluir para complicacoes, levando a um
L mecanismo proliferativo compensatório, o processo inflamatório
U persiste multiplicar células constantemente, precisa mexer na
Ç COMPLIACAÇÕES molécula de DNA e por isso, muitas doencas crônicas podem levar
à à câncer por esse padrao compensatório.
O
Dependendo do grau da doenca, pode levar a óbito.
ÓBITO
!
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PARA RELEMBRAR...

A IMUNIDADE HUMORAL E A IMUNIDADE CELULAR SÃO SUBDIVISÕES DA IMUNIDADE ADQUIRIDA.

A IMUNIDADE HUMORAL É O TIPO DE DEFESA IMUNOLÓGICA QUE ATUA NO LÍQUIDO EXTRACELULAR USANDO PROTEÍNAS
(ANTICORPOS), PRODUZIDAS PELOS LINFÓCITOS B.

OS ANTICORPOS SÃO IMPORTANTES POR COMBATEREM PATÓGENOS IMPEDINDO-OS QUE PENETREM O TECIDO CONJUNTIVO.
PORTANTO OS LINFÓCITOS B SECRETAM OS ANTICORPOS NA CIRCULACÃO E NOS LÍQUIDOS DAS MUCOSAS PARA OS
MICRO-ORGANISMOS E TOXINAS MICROBIANAS SEREM NEUTRALIZADOS E DESTRUÍDOS AINDA NO MEIO EXTRACELULAR,
COMBATENDO ASSIM AS INFECÇÕES.

OS ANTICORPOS NÃO TÊM ACESSO AOS MICRO-ORGANISMOS QUE VIVEM DENTRO DAS CÉLULAS INFECTADAS, A IMUNIDADE
CELULAR É RESPONSÁVEL POR COMBATER ESTES MICROORGANISMOS.

NA RESPOSTA IMUNE HUMORAL, O LINFÓCITO B RECONHECE COMO ANTÍGENO, QUALQUER SUBSTÂNCIA QUÍMICA, SEJA
CARBOIDRATO, PROTEÍNA E LIPÍDIO. O LINFÓCITO B NÃO FAZ ACEPÇÃO, ELE É MAIS UNIVERSAL, É UMA CÉLULA
MENOS EXIGENTE QUANTO AO TIPO DE ANTÍGENO, O CONTRÁRIO DA RESPOSTA IMUNE CELULAR MEDIADA POR LINFÓCITOS
T, QUE SÃO MUITO EXIGENTES, EXIGEM QUE O ANTÍGENO SEJA PEPTÍDEO.

A IMPORTÂNCIA DA RESPOSTA IMUNE HUMORAL É COMBATER PATÓGENOS EXTRACELULARES, OU SEJA, QUE NÃO ESTÃO
DENTRO DAS CÉLULAS, QUE ESTÃO NOS LÍQUIDOS EXTERNOS E TAMBÉM PRODUZIR O FAMOSO ANTICORPO.

SÃO BASICAMENTE DOIS TIPOS DE RESPOSTAS PRODUTORAS DE ANTICORPOS: A TIMO INDEPENDENTE E A TIMO
DEPENDENTE.

JÁ IMUNIDADE MEDIADA POR CÉLULA É UMA FORMA DE RESPOSTA IMUNOLÓGICA QUE NÃO ENVOLVE ANTICORPOS

O fato de estar em agressão e defesa é algo que existe constantemente pois não vivemos em ambiente
estéril, e temos nosso sistema de defesa (imune) que vai estar sempre tentando neutralizar, o tempo
inteiro, o padrão de agressão.

Se esse relacionamento estiver em equilíbrio, nós estamos adaptados ao ambiente que estamos
inseridos, os patógenos são conhecidos, o sistema imune é competente e aí, está adaptado/saudável.

Muita das vezes por conta do agressor, um evento de lesão, como por exemplo uma queimadura térmica,
uma pneumonia, o sistema de defesa não conseguem neutralizar e por fim, temos a lesão. Ou, por conta
de uma imunossupressão, uma hiperatividade do sistema imune pode gerar a lesão.

Tem casos, que a agressão gera direto uma lesão e o sistema imune não consegue resolver, não tem
habilidade para cancelar o processo agressivo. E quando acontece isso, as lesões acabam levando muitas
pessoas a óbito.

ADAPTAÇÃO
AGRESSÃO DEFESA

LESÃO
!
Temm casos, que a agressao gera direto uma lesao e o sistema imune nao consegue resolver,
nao
na tem habilidade para cancelar o processo agressivo. E quando acontece isso, as lesoes
acabam levando muitas pessoas a óbito. Temos vários marcos na história da humanidade como
a epidemia da gripe espanhola em 1918, gripe aviária, gripe suína, influenza A (H5N1) e hoje em
dia, o corona vírus. Quando o sistema imune nao consegue responder a um estímulo patológico
com eficiência, pode ser levado à óbito.
!
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Todas essas doenças mencionadas, são variações genéticas, principalmente a influenza, que no vírus
RNA, a molécula RNA sofre mutação ela não exige reparo. O que é diferente num vírus DNA, onde a
molécula DNA quando sofre alteração, ela exige reparo pois tem enzimas de reparo nas moléculas de
DNA em todas as células. Então, por isso é mais fácil produzir vacina para vírus DNA (como por exemplo
a varíola, poliomielite), pois a molécula de DNA vai ser sempre a mesma, mesmo que tenha alguma
alteração na sequência, vai ter a clivagem e a polimerase refaz a mesma sequência de origem.

Pra vírus RNA, que é no caso da influenza/corona vírus, são vírus que têm RNA como material genético.
Os vírus RNA são mais propensos a sofrer mutações genéticas, se comparados aos vírus DNA. Isto se
deve ao fato de as enzimas virais RNA polimerase, RNA integrase e transcriptase reversa não serem
capazes de corrigir erros que ocorrem durante a replicação do RNA. Em função de utilizarem
enzimas celulares para a replicação, os vírus DNA têm consideravelmente menor taxa de mutação, pois
tais enzimas possuem atividade reparadora de erros gerados durante a síntese de DNA. Estes vírus
infectam organismos de todos os principais grupos de seres vivos, exceto procariotos do domínio
Archaea. Quando um vírus RNA tem uma mutação radical, ele se torna uma sepa nova, ou seja, um novo
vírus.

Outro vírus, também RNA, que circulou e circula entre os humanos é o HIV, por isso, encontramos alguns
casos de imunidade natural ao HIV.
Por isso, quando foi mostrado o
esquema de agressão acima, foi
falado em relacionamento. Pois,
mesmo que nosso sistema de
defesa não consiga responder a
tempo de evitar grande lesão, isso
associado à convivência de um
agente agressor e nosso sistema
imune, o SI continua agindo e
tentando gerar resposta adaptativa
a esse novo agressor; e esse
processo, leva tempo.

Hoje, já se sabe que está relacionado ao co-receptor CCR5, normalmente nas membranas celulares dos
nossos linfócitos T, nós temos duas cópias do CCR5 e essas duas copias são utilizadas pelas proteínas
virais do HIV para fazer a conexão com a membrana e ao tentar a permeabilidade, ou seja, você mexe
com a permeabilidade da membrana, que é um mosaico fluido, e aí o vírus é internalizado fazendo com
que a célula fique infectada.

Nessas mulheres, não tem um co-receptor CCR5, fazendo com que fique apenas com uma cópia
fazendo com que falte local para o HIV acoplar. E se ele não consegue esse acoplamento perfeito, ele
não consegue ser internalizado. Ficando fora da célula, ele é visto pelo sistema imune e é eliminado. E
assim, essas mulheres vão passando pros seus descendentes.

!
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Pode ser causada por anóxia (ou hipóxia é a privacao de oxigênio

causada
causad por asfixia ou altitudes extremas), isquemia,
ca
Lesões celulares envenenamento,
envene a falta de energia produz falha das bombas de
sódio! e potássio, que sao localizadas na membrana celular.
DEPLEÇÃO DE ATP/ROS

ENDÓGENOS ! GENÉTICA
Exemplo: anemia falciforme (caracterizada pela alteracao dos
Exem
glóbulos vermelhos do sangue tornando-os parecidos com uma foice

! RESPOSTA IMUNE
Exemplo: doencas autoimunes, reacao anafilática
Exem

DEFICIÊNCIAS NUTRICIONAIS
!
Exemplo: obesidade, desnutricao
Exem

! FATOR EMOCIONAL
Exemplo: vitiligo através do fator emocional/estresse pode
Ex
ativar a reacao imune contra os melanócitos e ocorrer a
despigmentacao da pele. A psiríase também, o fator
TIPOS DE emocional ativa a reacao inflamatória erosivos.
AGENTES
AGRESSORES

! !
TEMPERATURA, RADIAÇÃO
FÍSICOS PRESSÃO

EXÓGENOS QUÍMICOS VENENOS, ALCOOL, FÉNOIS,

MEDICAMENTOS, INSETICIDAS

INFECCOES VIRÓTICAS,
BIOLÓGICOS BACTERIANAS, VERMINOSES,
MICÓTICAS

Embora nós vivamos em um ambiente sujeito a amplas variações, com extremos de temperatura,
umidade do ar, pressão de O2, qualidade do ar, etc., o ambiente interno em que as células estão, se altera
muito pouco. Isto porque temos mecanismos de proteção e regulação que, por exemplo, aquecem o ar
frio que inalamos, umedecem o ar seco, mantém o fluxo sanguíneo constante, mantém a quantidade de
água, eletrólitos, carboidratos, proteínas, lipídeos dentro de limites ideais dentro das células, etc.

Pequenas variações, como por exemplo pequenas oscilações da oferta de glicose ou oxigênio são
toleradas sem prejuízo para as células, que mantém sua morfologia e funcionamento íntegros
(homeostase).

Em algumas situações, como uma demanda por maior trabalho das fibras musculares, pode ocorrer
adaptação celular, neste caso hipertrofia. Estas adaptações podem ocorrer em situações normais como
a gravidez (hiperplasia dos ácinos mamários), menopausa (atrofia do endométrio) ou situações
anormais, como ocorre na hipertensão arterial, por causa do aumento da resistência vascular periférica
e que produz hipertrofia cardíaca. Caso este estímulo nocivo seja mais intenso ou mais prolongado, a
capacidade adaptativa da célula é excedida e ocorre lesão celular.

!
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Lesão celular pode ser reversível ou irreversível.

•! A lesão celular reversível ocorre quando a célula agredida pelo estímulo nocivo sofre alterações
funcionais e morfológicas, porém mantém-se viva, recuperando-se quando o estímulo nocivo é
retirado ou cessa.
•! A lesão celular é irreversível quando a célula se torna incapaz de recuperar-se depois de cessada
a agressão, caminhando para a morte celular.

O que acontece entre célula e o estímulo patológico?

Adaptação celular: se a intensidade da lesão for com maior
duração, com a maior capacidade e a célula consegue
responder a esse estresse provocado pelo estímulo
patológico, nós temos uma resposta da célula no padrão
adaptativo. Ou seja, se a célula consegue, mesmo diante de
um processo lesivo, se adaptar “dançar conforme a música”.
Nesses casos, podemos ter: hiperplasia, hipertrofia, atrofia,
displasia e metaplasia. Se a lesão for mais fraca e a célula
mais forte, teremos a cura ou a baixa cronicidade, ou seja, a
lesão não foi tão intensa para eliminar a célula (morte), a
causa não é eliminada e o ambiente está adverso, mas não
chega a eliminar o patógeno.

Lesão irreversível ou morte celular:

O estresse é maior e a célula não consegue se adaptar.
Nesse caso, a célula vai morrer ou a lesão é classificada
como lesão irreversível, isto é, por exemplo: as necroses.

Nesse caso, retrata um paciente hipertenso Exemplo de coracao infartado

Nesse caso, a área de
Causando a hipertrofia infarto esta pálida e
da musculatura – opaca. O infarto aconte-
célula se adapta as ceu com padrao isquê-
condicoes adversas mico, alguma obstrucao
vascular que impediu a
chegada de sangue na
área, a cel. Parte pra
resp anaeróbica, passa a
ter aumento da producao
de ac. Lácteo, o meio fica
Carimbo da patologia – acidificado numa área rica
necrose de coagulacao em proteína e a acidez
desnatura a proteína e
uma proteína desnaturada
fica agrupada e pálida.
Nesse caso, a célula nao
consegue voltar ao seu
ponto de homeostase e há
morte celular

Obs: toda proteína desnaturada é pálida, opaca e agrupada e outro exemplo disso é
o ovo. A clara do ovo é rica em albumina, e in-natura ela é fluída e translúcida. E
quando desnaturada, é pálida e agrupada.
!
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 M3 PR1 A-I

Marcações a nível bioquímicos nas células

Tumefacao é o acúmulo
de líquido intracelular

No caso da célula normal com a lesão reversível, isso acontece pois com a entrada de água na célula
através da alteração de oferta de ATP, altera a bomba de sódio-potássio. Onde, o potássio entra na célula
(porque é o soluto responsável pela manutenção hídrica intracelular) e a bomba joga sódio pra fora da
célula (porque o sódio é o soluto principal pra manutenção hídrica extracelular). Esse processo depende
de ATP. E se faltar ATP, o sódio pode entrar por difusão e o potássio também se perde por difusão;
resumindo: alta concentração de potássio (normal) + alta concentração de sódio dentro da célula. Ou
seja, aumenta concentração de soluto, e soluto puxa água por osmose.

Então, o primeiro processo de tumefação é onde marca a célula com uma alta quantidade de agua
intracelular (no reticulo endoplasmático, lisossomos, organelas como um todo); Agora, se o processo
lesivo melhora para a célula, o oxigênio volta, a mitocôndria volta produzir ATP, a bomba de sódio-
potássio volta a funcionar e a célula, se reestabelece novamente.

Se o processo de lesão não finaliza, cria-se tumefação, teremos a ruptura das organelas, os componentes
intracelulares em desordem vão fazer contração do núcleo (além do DNA – substrato, tem as
endonucleases – padrão enzimático), a enzima sobre o substrato há a clivagem, clivando o núcleo da
célula até que essa célula fique sem núcleo, chegando no processo de necrose.

No processo de apoptose, ocorre uma permanência da membrana plasmática com o desmonte de

proteínas do citoesqueleto, vai desmontar núcleo, formando corpos apoptoticos, todos eles marcados
para fagocitose pelos macrófagos e as células com capacidade fagocítica.

!
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 M3 PR1 A-I

Mecanismos lesivos:
Princípios:
1) A resposta celular depende do tipo da agressão, sua duração e sua intensidade.
2) As consequências da agressão à célula dependem do tipo celular, estado e adaptabilidade da célula
agredida. Por exemplo, uma célula com dificuldade de produzir energia é muito mais sensível a uma
lesão que uma célula repleta de glicogênio.
3) As lesões celulares causam alterações bioquímicas e funcionais em um ou mais componentes
celulares, sendo essas:
a) respiração aeróbia
b) membranas celulares
c) síntese proteica
d) citoesqueleto
e) aparato genético da célula

Deplecao de ATP: Acúmulo de ROI: Influxo de Ca++ : Acúmulos de DNA dani-

Falência das funcoes Aumento da permeabi- ficados e proteínas mal
modificacoes ativacao das en-
dependentes de energia lidade de membranas dobradas:
covalentes de zimas que danifi-
celulares tipicamente tipicamente resulta em
proteínas, cam componentes resulta em morte
lipídeos e ácidos celulares morte celular por apop-
celular por necrose tose
nucleicos

Nesses casos, a lesao pode ser reversível

Depleção de ATP
O primeiro padrão de lesão é a depleção de ATP,
mecanismo lesivo base de muitas doenças isquêmicas.
Na imagem, temos um vaso sanguíneo com obstrução de
um coágulo. O sangue chega, mas não consegue suprir
uma área tecidual.

Se não tem oxigênio, teremos uma fosforilação oxidativa

(uma das etapas metabólicas da respiração celular, utiliza
energia liberada pela oxidação de nutrientes da forma a
produzir o trifosfato de adenosina; o processo refere-se à
fosforilação do ADP em ATP) reduzida,
consequentemente, sem o oxigênio, a produção de ATP
reduz.

!
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 M3 PR1 A-I

Sem ATP, a bomba sódio-potássio não vai funcionar e vai começar a ter tumefação celular. Começa
entrar água, sódio, cálcio e começa a perder potássio por difusão resultando numa célula cheia de água,
essa água não só no citoplasma, mas também no reticulo endoplasmático rugoso, perda dos ribossomos,
desacoplamento ribossomal e sem ribossomos menor concentração de síntese proteica.

A glicólise anaeróbica, que vai ser a estratégia dessa célula para tentar manter a sobrevivência, para
manter as fontes de energia celular. Como consequência, as reservas de glicogênio intracelular são
rapidamente se esgota, as reservas de ácido lático se acumulam, levando à diminuição do pH intracelular
(mais acidificado), a acidose fica alterada e isso gera a agregação de cromatina, desnaturação de
proteínas e etc, ou seja, dependendo do tempo de isquemia, é o tempo que essa célula pode reverter e
voltar a ser uma célula normal ou chegar ao infarto (morte celular).

Esse processo de isquemia, leva à lesão de forma muito rápida, por exemplo: neuronios 5 minutos sem
oxigênio já começam a morrer. Uma célula muito sensível a padrão isquêmico.

A hipóxia é diferente, pois ela é uma baixa oferta de oxigênio. Nesse caso, pode ser uma placa de ateroma
reduzindo o calibre, e a oferta sanguínea é reduzida. Então, a hipóxia pode levar lesões celulares, mas
num padrão mais lento que vai ter uma resposta adaptativa (atrofia, pois, a célula tenta funcionar menos
para não morrer).

Lesão mitocondrial irreversível

Sinais de sobrevivência, DNA, lesão de proteína vão
provocar lesão na membrana mitocondrial gerando os
poros de transição que são “buracos” onde vai
“vazar”/expor tanto hidrogênio quanto citocromo.

Quando se perde uma maior concentração de

citocromo C, está vinculado a via (intrínseca) da
apoptose.

Já as lesões provocadas por suprimento de oxigênio,

toxinas, radiação, processos inflamatórios, onde, aqui,
vai acometer o aumento de produção de espécies
reativas de oxigênio (ERO), acidificação do meio por
perder principalmente hidrogênio da matriz
mitocondrial. E aí, vai levar à diversas anormalidades
celulares por conta da alteração de pH num ambiente
mais acidificado levando à necrose que é a morte
associado a processo inflamatório.

Lesão ou disfunção mitocondrial ! redução da produção de ATP ! formação do canal de alta condutância
(poros de transição) ! aumento da permeabilidade da membrana mitocondrial ! se libera citocromo C a célula
morre por apoptose. Se libera hidrogênio, a célula morre por necrose.

Desequilíbrio entre radicais livres (ou espécies reativas)

Existem espécies reativas de oxigênio quanto de nitrogênio.

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 M3 PR1 A-I

Um desequilíbrio entre os sistemas de geração e de eliminação de radicais livre causa um estresse

oxidativo.

Radiações, toxinas, lesões de reperfusão (é um termo usado para descrever as alterações, funcionais e
estruturais, que se tornam aparentes durante o restabelecimento do fluxo após um período de isquemia)
geram um desequilíbrio entre produção de radicais livres, pois a gente produz na respiração aeróbica, na
fosforilação oxidativa, só que existe uma proporção. Na mesma proporção que a gente tem os radicais
livres, portanto, o dano causado pelos radicais livres é determinado por suas taxas de produção e
remoção. Quando a produção de ERO aumenta ou quando os sistemas de remoção são ineficientes, o
resultado é um excesso desses radicais livres que leva a uma condição chamada de estresse oxidativo. !

As células desenvolvem múltiplos mecanismos para a remoção de radicais livres, e desse modo,
minimizar a lesão, como por exemplo o superóxido dismutases (SODs), glutationa peroxidases (GSH) e
catalase que são os nossos neutralizadores.

Quando o organismo consegue neutralizar, continuaremos saudáveis. Mas, quando ocorre uma
desproporção através de cigarros, toxinas, alterações circulatórias, infecções, aumenta muita a produção
dos EROs e os nossos neutralizadores não conseguem neutralizar acontecendo, então, as lesões por
excesso de radicais livres.

Pode ocorrer a peroxidação lipídica – provoca lesão nas membranas das nossas células, modificações
das proteínas provocando degradação/desnaturação/dobramento alterado/clivagem e provoca também
lesões do DNA (pela ligação do radical livre à timina do DNA nuclear e mitocondrial, ocasionando a
ruptura de um filamento do DNA ou a relação com envelhecimento e câncer) e é claro, que tudo isso,
são bases para diversas doenças.

!
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Cálcio intracelular e perda da homeostase do cálcio

O cálcio está presente no extracelular, dentro da mitocôndria,
no reticulo endoplasmático rugoso e com isso, sabendo que
o cálcio otimiza as reações (a mitocôndria precisa de cálcio
porque ela trabalha constantemente, no reticulo
endoplasmático rugoso também fazendo a síntese proteica).
Então, as nossas organelas armazenam pouca quantidade de
cálcio dentro da nossa célula, do nosso citoplasma, a não ser
que a célula esteja preparada para o excesso de cálcio (ossos,
dentes, cels musculares porque tem sarcômero e precisa de
mais cálcio para realizar a contração, musculatura cardíaca e
esquelética), essas células já estão acostumadas a trabalhar
com muito cálcio. O certo, fora esses modelos, o cálcio só
fica armazenado em pouca quantidade em algumas
organelas. Por isso, tem a bomba de cálcio para fazer esse
controle e a maior concentração de cálcio tem que ser
extracelular.

Porem, lesões, toxinas, substâncias acidas, básicas, lesões

físicas/químicas, podem alterar a bomba de cálcio que esta
nas membranas das células e acaba entrando uma maior
concentracao de cálcio a nível intracelular. Se tiver esse
aumento da concentracao de calcio intracelular e ele otimiza as reações, vai ativas as enzimas. Só que
ativa as enzimas num padrão deletério, ativa a fosfolipase que vai quebrar fosfolipideo, ativa protease que
vai quebrar diversas proteínas estruturais como o citoesqueleto, ativa a endonucleases que vau quebrar
material genético, ativa a ATPase (trifosfatases de adenosina) que vai reduzir a produção de ATP.

Então, isso, prejudica muito a célula quando se tem uma disfunção/desequilíbrio do cálcio.

Agente nocivo na membrana celular ! aumento do cálcio no citoplasma ! ativação de enzimas com
efeitos celulares deletérios ! lesão celular (doença).

!
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Defeitos da permeabilidade da membrana

Nunca acontece sozinho, se tiver disfunção mitocondrial, perda de permeabilidade, todos os processos
incidem no defeito da permeabilidade da membrana. O aumento da permeabilidade da membrana,
levando a lesão, é uma característica consistente da maioria das formas de lesão celular que atinge a
necrose. Pode ser danificada por
isquemia, várias toxinas microbianas,
componentes líticos do
complemento e por uma variedade
de agentes químicos e físicos.

Teremos um aumento da
concentração de cálcio, baixa na
concentração de oxigênio, perdendo
o mosaico fluido vai conduzir a
diversos processos da morte celular,
componentes internos são
exportados, componentes externos
são internalizados e isso é causa de
doença.

Causas:

•! Disfunção mitocondrial: a
produção de fosfolipídios
diminui sempre que tiver
uma queda dos níveis de ATP, levando a redução das atividades enzimáticas dependentes de
energia.
•! Perda de fosfolipídios da membrana: Uma lesa"o celular acentuada esta! associada ao aumento da
degradac#a"o dos fosfolipi!dios da membrana, provavelmente devido a$ ativac#a"o de fosfolipases
endo!genas por elevac#a"o dos ni!veis de Ca2+ citoso!lico.
•! Anormalidades do citoesqueleto: Os filamentos do citoesqueleto funcionam como âncoras que
conectam a membrana plasma!tica ao interior da ce!lula e exerce muitas func#o"es na manutenc#a"o
da arquitetura, na motilidade e na sinalizac#a"o celulares normais. A ativac#a"o de proteases pelo
Ca2+ citoso!lico aumentado pode danificar os elementos do citoesqueleto, levando a lesa"o da
membrana.
•! Espécies reativas do oxigênio: os radicais livres do oxigênio causam lesao às membranas celulares
através de peroxidação lipídica
•! Produtos de degradação de lipídeos: os ácidos graxos livres não esterificados, acil-carnitina,
lisofosfolipídios, produtos catabolicos que são conhecidos por acumularem-se nas células
lesadas, em consequência da degradação fosfolipidica. Possuem efeito detergente sobre as
membranas, se inserem na bicamada lipídica da membrana ou trocam de posição com os
fosfolipídios da membrana, causando alterações eletrofisiológicas.

Os sítios mais importantes da membrana, durante a lesão celular, são as membranas mitocôndrias, a
membrana plasmática e as membranas lisossômicas.

!
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 M3 PR1 A-I

Dobramento anormal da proteína (chaperonas)

!
Existe o processo de tradução e transcrição, mas tem não só uma carreira, uma fileira de aminoácidos
tem que também as chaperonas, pois elas que irão conduzir o dobramento correto das proteínas.

Vários processos como, alterações metabólicas, perdas de estoque de energia, mutações genéticas,
infecções virais, lesões químicas podem atrapalhar, principalmente, na produção de chaperonas, e aí,
essas proteínas são produzidas, mas não são dobradas corretamente. Isso acontece, essa tradução, no
reticulo endoplasmático rugoso, e aí, no RER é preciso ter as chaperonas para fazer o dobramento. Por
isso, o aumento de proteínas produzidas e não dobradas corretamente geram estresse no retículo
endoplasmático rugoso.

Com isso, pode ser reversível se para a síntese proteica e passa a produzir chaperonas -> dobra o estoque
e a célula voltam ao normal. Caso essa possibilidade não aconteça, a célula vai a morte celular.

!
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Acúmulos intracelulares
Bruna Vellani

1.! Alterações hídricas / edema celular: É o aumento do tamanho da célula por um acúmulo de água
no citoplasma. Pode se apresentar em dois níveis, um menos grave que é a inchação turva e uma
mais grave que é a degeneração vacuolar (forma vacúolo).

Diminuicao de O2 e, A bomba de NaK A bomba de NaK A célula se

ISQUEMIA consequentemente a ATPase para de ATPase para de enche de água
producao de ATP diminui funcionar funcionar por difusao

O K faz a manutencao
hídrica da célula e, a
bomba tira o Na e poe o K

Rim normal Rim com edema celular fígado com edema Fígado saudável
celular

Observa-se nos tecidos em que há edema núcleos pálidos e citoplasma vacuolar.

2.! Alterações lipídicas: Acúmulo de gordura no citoplasma da célula agredida.

a.! Esteatose: Ocorre principalmente no fígado, muda o tamanho e a coloração do fígado, os
vacúolos ficam bem definidos e com acúmulo de hemácias na microscopia. É o acúmulo de
triglicerídeos no hepatócito.

!
!
Diabetes Aumento da concentracao de ac. graxos
!
!
Aumenta esterificacao de ac. Graxos Acúmulo de triglicerídios
! Etanol
em triglicerídios
!
! Diminuicao da oxidacao de ac. graxos
Hipóxia
!
!
! Toxinas
! diminuicao dos triglicerídios
! Desnutricao que saem da célula
Reducao de proteínas
! através da lipoproteína
!
Dieta rica em gordura

! 20
 M3 PR1 A-II

Quando há um acúmulo muito grande de gordura, as células estreladas podem começar a produzir colágeno,
fazendo com que apareça fibrose (caracterizando o início da cirrose), a área atingida pela fibrose não se
recupera. Tem características de acúmulo de micelas, acumulo de gordura, alteração de circulação, etc
A seta verde é triglicerídeo livre
Em vermelho, as hemácias

Fígado com esteatose Fígado com esteatose Fígado com esteatose Fígado com esteatose

Fígado saudável Fígado saudável Fígado saudável Fígado saudável !

!
b.! Ateroesclerose: Degeneração associada à presença de gorduras (LDL), específica da túnica íntima
das artérias elásticas de grande calibre. O LDL consegue chegar a este local por possuir um tamanho
e uma composição ideal.

Quando o LDL chega até a túnica íntima das artérias ele é fagocitado pelos monócitos, que vão migrando e
formando a placa de ateroma que diminui a luz do vaso. A inflamação, libera fatores que recrutam células de
musculatura lisa para forma uma ´´capa`` para a placa de ateroma. Caso se rompa, a placa pode formar um
coágulo através das duas vias da cascata de coagulação.

Quanto maior a placa fibrosa em relação ao núcleo gorduroso, mais estável é a placa de ateroma. Quanto
menor a proporção entre a placa fibrosa e o núcleo gorduroso mais instável é a placa.

! 21
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Fase I: estrias lipídicas (aterosclerose) Fase II: placa de ateroma recente

!!!!!!!!!!!!! !
!

Fase III: placa de ateroma fibrosada Fase IV: placa de ateroma calcificada

!!!!!!!!!!!
!! !

Artéria com arteriosclerose Artéria com arteriosclerose e

Artéria com arteriosclerose Artéria saudável
formacao de cristais de LDL
!

!
3.! Amiloidose: Acúmulo de proteína. Com a formação de placas senis.

! 22
 M3 PR1 A-II

4.! Acúmulo de carboidratos:

No fígado (glicose-6-fosfatase) e na musculatura esquelética (fosforilase) fica na forma de glicogênio.

5.! Antracose: Partículas de carbono da poluição atmosférica que chegam aos alvéolos. São inertes no
citoplasma dos macrófagos ou no interstício. Macrófagos fagocitam o anthrax. É inerte, ou seja,
dificilmente digerido.

• Macroscopia: manchas pretas pequenas na superfície pleural e de corte, nos pulmões e gânglios
hilares e mediastinais.

• Microscopia: pigmento negro, livre ou fagocitado. Partículas muito finas, não-refringentes.

!!!!!!!!!!!!!! !

!!! !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!! !
!
6.! Silicose:

A sílica é insolúvel, ou seja, não é digerida. Causa fibrose permanente. Pode causar cor pulmonale, hipertrofia
do ventrículo direito. Lesão pulmonar permanente causada pela sílica cerâmicas, etc. Fibrose permanente,
difusa ou nodular, do parênquima pulmonar, da pleura (paquipleuris) e dos linfonodos regionais. Causa
pneumopatia restritiva (dificuldade de expansão pulmonar).

! 23
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7.! Asbestose:

As fibras aspiradas são retidas nos bronquíolos respiratórios. Não podem ser eliminadas por ação ciliar,
nem fagocitadas ou transportadas por linfáticos. Formam granulomas de corpo estranho e levam à fibrose
pulmonar e pleural. O asbesto forma um granuloma e induz neoplasias.

!!!!!!!!!!!!!!! !!!!!!!!!!!!!!
!! !
8.! Pigmentação endógena:
a.! Hemosiderose (cor castanho escuro): acúmulo de hemossiderina (pigmento derivado da
hemoglobina) por causa da insufiência cardíaca. Ocorre principalmente nos macrófagos da
derme, do fígado, do baço, da medula óssea, linfonodos e pulmões.

!!!!!!!!!!!!!! !!!!!!!!!!!
!! !
b.! Bilirrubina (cor castanho claro): A maior parte da bilirrubina provém da degeneração
hemácias velhas. A bilirrubina é metabolizada no baço, dando origem a biliverdina. A
bilirrubina, quando formada, é transportada pela albumina ao fígado, onde penetra nos
hepatócitos. Quando em excesso no organismo, causa icterícia.
i.! Causas da icterícia:
1.! Aumento da oferta (quando há muita hemólise como em reação
transfusional, hemoglobinopatias e em processos hemolíticos);
2.! Alteração do transporte (quando há alteração na produção de albumina ou
competição de alguma droga por albumina ou acidose metabólica);
3.! Alterações na captação (distúrbios após hepatites, imaturidade neonatal e
drogas);
4.! Alteração na conjugação (deficiência total ou parcial de gliconiltransferase);
5.! Deficiência na excreção (obstáculos no fluxo biliar ou distúrbios
metabólicos).
!

! 24
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!!!!!!!!!!!!!!!!! !
Icterícia fisiológica: recém-nascidos não possuem a glicuroniltransferase madura até o 2 ou
5 dias. A luz pode transformar a bilirrubina em derivados hidrossolúveis que não precisam de
conjugação para serem excretados.
c.! Pigmentos melânicos:

!!!!!!!!!!!!! feomelanina eumelanina

!

!
Melanoma de espalhamento superficial:

! 25
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Melanoma nodular:
Lesao populosa ou
nodular Metástase precoce
Crescimento vertical

Sangramentos Ulteracoes

Melanoma lentiginoso acral:

! Tipo histológico mais Palmas das maos e planta

! agressivo dos pés
!
! Melanoníquia estriada
! Raro em peles claras Peles mais morenas
!
!
!

! 26
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Melanoma lentiginoso maligno:

! Mais comum em idosos Foto exposicao crônica

! Pouco frequente
! Limites nítidos e irregulares Sarda que fica irregular

!!!
!! !
!

!
d.! Calcificação distrófica: Incrustação de sais em tecidos previamente lesados, com processos
regressivos ou necrose. Pode ser causado por tuberculose( devido ao Mycobacterium
tuberculosis apresentar muitos ácidos graxos em sua composição) , endocardite (nas
válvulas cardíacas) e etc.

!!!!!!! !
!

! 27
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!!!!!!!! !
!

!
!
Questões:

Acúmulos intracelulares

01) O que sa!o acu"mulos intracelulares? E seus modelos? R: Sob condic!o"es de estresse, a ce#l pode acumular
substs intracelulares que podem ser inofensivas ou causar va#rios graus de lesa"o. Alterac!o"es hi#dricas, lipi#dicas,
proteicas e por carboidratos.

! 28
 M3 PR1 A-II

!
PRINCIPAIS ALTERAÇÕES LEVANDO A CÉLULA A ESSE CAMINHO DE AGREGAÇÃO INTERNA

Alterac#o!es Hi"dricas Intracelulares:

02) Quais sa!o as alterac#o!es hi"dricas intracelulares? R: Inchação turva (ou edema celular) e degeneração
vacuolar (ou alteração hidrópica). Inchação turva —> pequeno acúmulo de H2O no interior da ce#lula, que
pode aumentar a pressão intracelular. Aumento do tamanho celular por maior concentração de água no
citoplasma.

o! Retorno a$ homeostase apenas quando volta tudo ao normal.

o! Lesão na membrana plasmática e alteração no funcionamento da bomba de sódio e potássio —>
acúmulo de água no interior da célula devido a$ lesão
o! Pota#ssio intracelular e# responsa#vel pela manutenc!a"o hi#drica intracelular
o! Isquemia a ni#vel renal —> placa de ateroma na arte#ria renal

Patogênese:

! Reducao das oxidacoes nas

! mitocôndrias (causas variáveis)

! Carência de energia na membrana

celular
!

! Perda da capacidade de regular a

permeabilidade celular
!
Perda da capacidade de Na no interior
!
da céula
!
Tumefacao celular
!

! 29
 M3 PR1 A-II

Alterações lipídicas
(Esteatose)

03) Caracterize esteatose: R: Acu#mulo de gordura neutra (trigliceri#deos) no citoplasma dos hepato#citos.

•! Obesidade —> causa de esteatose —> difi#cil metabolizac!a"o de gordura

Causas Mais Comuns de Esteatose:

! Diabetes
Aumento da concentracao de ac. graxos
!
Aumenta esterificacao de ac. Graxos Acúmulo de triglicerídios
Etanol
em triglicerídios
!
Diminuicao da oxidacao de ac. graxos
! Hipóxia

! Toxinas

! diminuicao dos triglicerídios

Desnutricao Reducao de proteínas que saem da célula
! através da lipoproteína
Dieta rica em gordura
!

•! Diabetes —> principalmente por resistência a insulina. Receptor de insulina esta# alterado ou ausente,
o pâncreas continua recebendo que tem glicose alta na ce#lula e baixa no sangue e aumenta a
produção de insulina.

Alterac#o!es Lipi"dicas (Aterosclerose)

04) Caracterize a aterosclerose: R: Degenerac!a"o associada a$ presenc!a de gorduras (LDL), especi#fica da

tu#nica i#ntima das arte#rias ela#sticas de grande calibre.

•! Metade dos casos sa"o devido aos ni#veis elevados de colesterol

•! Padra"o inflamato#rio constante —> RISCO!!!
•! Ulcerac!a"o de placa de ateroma estimula por duas vias a formac!a"o de um cola#geno sangui#neo.
•! Arteroesclerose —> nu#cleo gorduroso com macro#gfagos lotados de ldl, quantidade varia#vel de
fibrose e ce#ls inflamato#rias

Placas esta"veis X Insta"veis:

!!Leso!es propensas a$ ruptura exibem:

•! Grande nu"cleo lipi"dico (> 40% do tamanho)

•! Fina capa fibrosa
•! Alta densidade de ce"lulas inflamato"rias

Obs.: O rompimento da lesa!o na!o e" meramente um processo meca%nico – a inflamac#a!o tambe"m e"
importante

! 30
 M3 PR1 A-II

!
06) Quais as principais conseque%ncias da aterosclerose? R: Infarto cardi#aco, cerebral, aneurisma da aorta
abdominal

07) O que e" amiloidose? R: Deposic!a"o de material hiali#nico de natureza prote#ica no intersti#cio, de maneira
localizada ou generalizada.

# o
Pigmentaca ! exog
" ena

08) Quais os modelos e suas caracteri"sticas?

R: Antracose:

•! Parti#culas de carbono da poluic!a"o atmosfe#rica

•! Sa"o inertes no citoplasma dos macro#fagos ou no intersti#cio.
•! Macroscopia: manchas pretas pequenas na superfi#cie pleural e de corte, nos pulmo"es e ga%nglios
hilares e mediastinais.
•! Microscopia: pigmento negro, livre ou fagocitado. Parti#culas muito finas, na"o- refringentes.

Silicose:

•! Lesa"o pulmonar permanente causada pela si#lica inalada por mineiros, trabalhadores em pedreiras,
marmorarias, cera%micas, etc.
•! Fibrose permanente, difusa ou nodular, do pare%nquima pulmonar, da pleura e dos linfonodos
regionais
•! Causa pneumopatia restritiva (dificuldade de expansa"o pulmonar)
•! Instalac!a"o gradual e insidiosa ao longo de va#rios anos.
•! A silicose produz fibrose pulmonar difusa e pneumopatia restritiva, levando a intensa dispne#ia,
inicialmente aos esforc!os, depois em repouso.
•! Sa"o necessa#rios va#rios anos de exposic!a"o ao po# de si#lica para produzir a doenc!a.
•! Pore#m, uma vez instalada, e# irreversi#vel, mesmo que o indivi#duo se afaste das fontes de
contaminac!a"o.
•! A fibrose pulmonar reduz o leito vascular capilar do pulma"o e causa hipertensa"o no circulac!a"o
pulmonar. Isto resulta na hipertrofia e dilatac!a"o do VD (cor pulmonale).

Asbestose:

•! Leso"es semelhantes a$s da silicose, causadas por exposic!a"o profissional ao asbesto ou amianto, um
silicato que forma fibras microsco#picas de aproximadamente 5,0 mm de comprimento.
•! O asbesto e# largamente empregado na indu#stria da construc!a"o civil, como isolante te#rmico (em
volta de canos de a#gua quente), e em telhas de cimento-amianto, p. ex.

! 31
 M3 PR1 A-II

•! As fibras aspiradas sa"o retidas nos bronqui#olos respirato#rios. Na"o podem ser eliminadas por ac!a"o
ciliar, nem fagocitadas ou transportadas por linfa#ticos. Formam granulomas de corpo estranho e
levam a$ fibrose pulmonar e pleural.

Pigmentac#a!o Endo"gena:

09) Quais os tipos de substa%ncias que acarretam na pigmentac#a!o por causa endo"gena? R:
Hemossiderina:

•! Hemossiderina e# um pigmento marrom de aspecto granuloso ao Macro#fago, constitui#do por ferro

+++
•! Acu#mulo anormal de hemossiderina nos tecidos, especialmente nos macro#fagos da derme, do
fi#gado, do bac!o, da medula o#ssea, linfonodos e pulmo"es.

Bilirrubina:

& A maior parte da bilirrubina (80-85%) prove#m da degenerac!a"o de hema#cias velhas. O restante prove#m de
outras protei#nas he#micas (citocromos e mioglobina).

10) Discorra sobre o metabolismo da bilirrubina: R: - A hemoglobina e# metabolizada no bac!o e no sistema

reticuloendotelial, dando origem a$ biliverdina, que e# reduzida a bilirrubina pela enzima biliverdina redutase.

•! Essa bilirrubina rece#m-formada circula no sangue ligada a$ albumina se#rica (forma na"o-conjugada).
•! E# transportada pelo sistema porta ate# o fi#gado, onde penetra no hepato#cito por dois mecanismos
distintos: difusa"o passiva e endocitose.
•! Uma vez dentro do hepato#cito, a bilirrubina desliga-se da albumina.
•! E# enta"o transportada para o reti#culo endoplasma#tico liso, onde se torna um substrato da enzima
glicuronil transferase, dando origem a um diglicuroni#deo conjugado.
•! A bilirrubina, agora ja# conjugada, e# transportada ate# a membrana celular. So# consegue ultrapassar a
membrana quando conjugada.
•! Atrave#s dos canali#culos biliares, alcanc!a o trato intestinal, onde metabolizada pelas bacte#rias da flora
intestinal, formando os urobilinoge%nios.

11) O que e" a icteri"cia? Quais as suas causas? R: E# a pigmentac!a"o da pele, mucosa e esclera ocular pela
bilirrubina, em conseque%ncia de hiperbilirrubinemia.

•! Aumento da oferta: Reac!a"o transfusional, hemoglobinopatias, processos hemoli#ticos;

•! Alterac!a"o do transporte: Competic!a"o com a albumina por drogas, acidose metabo#lica e
hipoalbuminemia
•! Alterac!a"o na captac!a"o: Distu#rbios apo#s hepatites, imaturidade neonatal e drogas;
•! Alterac!a"o na conjugac!a"o: Deficie%ncia total ou parcial de glicoroniltransferase

! 32
 M3 PR1 A-II

•! Deficie%ncia na excrec!a"o: Por obsta#culos no fluxo biliar de origem intra ou extra hepa#tica, ca#lculos,
tumores, atresia das vias biliares, processos inflamato#rios;
•! Outros: Distu#rbios metabo#licos por drogas, a#lcool, infecc!o"es, doenc!as virais.

12) Qual o motivo da icteri"cia no rece"m-nascido? R: Quase todo RN apresenta hiperbilirrubinemia na"o-
conjugada entre o segundo e quinto dias, que geralmente na"o excede 5 mg%. O motivo e# que a
glicuroniltransferase (a enzima de conjugac!a"o) esta# ainda “imatura”.
A luz transforma a bilirrubina em derivados hidrossolu#veis que na"o requerem conjugac!a"o para serem
excretados.

PIGMENTOS MELA%NICOS:

13) Quais as caracteri"sticas do melanoma de crescimento superficial? R: Mais comum em homens no

tronco e nos membros inferiores de mulheres. Crescimento radial e meta#stase tardia.

14) Quais as caracteri"sticas do melanoma nodular? R: Crescimento vertical, lesa"o papulosa ou nodular,
sangramentos, meta#stase precoce e ulcerac!o"es.

15) Quais as caracteri"sticas do melanoma lentiginoso acral? R: Tipo histolo"gico mais agressivo, surge
geralmente na palma das ma"os e planta dos pe#s, raro em peles claras e mais comum em peles morenas

16) Quais as caracteri"sticas do melanoma lentiginoso maligno? R: Pouco frequente, mais comum em
idosos devido a fotoexposic!a"o cro%nica, limites ni#tidos e irregulares.

Calcificac#a!o distro"fica:

17) O que e" a calcificac#a!o distro"fica? R: Incrustac!a"o de sais em tecidos previamente lesados, com
processos regressivos ou necrose.

OBS.: A febre reuma#tica e# uma doenc!a autoimune em que anticorpos produzidos contra um estreptococo
reagem de forma cruzada com anti#genos do corac!a"o. As valvas fibrosadas ficam espessas e endurecidas,
perdem sua flexibilidade normal e frequentemente calcificam-se.

! 33
 I Trabalho de Patologia Geral PR1

!
!
Aterosclerose
! Bruna Vellani
Texto:
Alargamento da túnica intima arterial, onde encontramos lesão excêntrica, constituída de macrófagos,
linfócitos, células musculares lisas proliferadas, assim como de matriz extracelular abundante com fibras
colágenas, proteoglicanos e fragmentos de elástica. Na região central da lesão observamos uma grande
concentração de macrófagos com o citoplasma abarrotado de lipídios em forma de gotículas, dando-lhes um
aspecto de célula espumosa. Encontramos também componentes lipídicos extracelulares, como uma pasta,
e cristais pontiagudos identificados como sendo de colesterol.
Em algumas destas lesões são vistas áreas de calcificação, dando um endurecimento maior à lesão e, em
outras, vemos vários capilares repletos de hemácias, alguns rotos com extravasamento evidente, na forma de
focos hemorrágicos.
Dependendo da região de evolução da lesão pode-se evidenciar um adelgaçamento da túnica média, assim
como uma descontinuidade da limitante elástica interna.
Ao observamos as zonas de transição entre a íntima lesada e a “sadia” (ombros da lesão) veremos que, nestas
áreas, existe uma concentração maior de células, como que migrando para dentro da parede vascular, sendo
estas basicamente monócitos-macrófagos e linfócitos.

Grupo 1:

•! Tente desenhar uma, duas ou mais imagens que se encaixem com as descrições acima.
•! Explique o comportamento dos leucócitos (monóitos-macrófagos e linfócitos) na lesão descrita. Que
elementos determinantes seriam necessários para esta participação? (estímulo migratório, fonte deste
estímulo, motivo para este estímulo).

Grupo 2:

•! De onde sai o lipídio descrito? Como foi parar ai? O que ele representa nesta história toda? O que
representa esta célula espumosa? Como se formou?
•! E a célula muscular lisa? De onde veio e porque? Quem está produzindo esta matriz extracelular?
•! A célula endotelial tem alguma participação na gênese deste processo? Qual?
•! Observando a presença dos capilares e da matriz depositada, junto com tudo o que levou ao
desenvolvimento desta lesão, como você a classificaria?

Grupo 3:

•! Hipertensão arterial, diabetes mellitus, dislipidemia, tabagismo e etc... O que estes fatores tem em
comum em se considerando a aterogênese?
•! Que representa a aterosclerose em termos de morbidade e mortalidade? Porque?
•! Que medidas deveríamos tomar para evita-la?
•! Qual é a base do uso terapêutico de antioxidantes na prevenção da aterosclerose?
•! Estria gordurosa é o mesmo que placa de ateroma?

!
1
 I Trabalho de Patologia Geral PR1

Respostas do Grupo 2:

De onde sai o lipídio descrito? Como foi parar ai?!

A gordura é derivada da nutricao, que inclui triglicérides e colesterol, e é pouco solúvel em um meio aquoso como o sangue, e para que ela
seja transportada para locais de utilizacao ou armazenagem, é modificada em lipoproteínas, que sao mais solúveis. A lipoproteína conhecida
como LDL ("colesterol ruim") leva o colesterol para as células, enquanto que a HDL ("colesterol bom") remove o colesterol livre dos tecidos.

Existem diversas situacoes em que uma quantidade maior de LDL entra na parede das artérias. Isso geralmente é causado por alteracoes no
endotélio, que por sua vez estao associadas a fatores como hiperlipidemia, hipertensao arterial, fumo e diabetes. Essa alteracao endotelial,
seguida de um maior influxo de LDL na parede da artéria, dá início à doenca aterosclerose. Esses eventos desencadeiam uma complexa reacao
inflamatória na parede da artéria, em que uma das primeiras etapas é a retencao do LDL na túnica íntima, especialmente no tecido frouxo
que existe abaixo do endotélio. Muitas dessas moléculas de LDL sao alteradas quimicamente, através de um processo chamado de oxidacao,
e sao depois incorporadas por células especializadas no combate a agentes agressores, conhecidas como macrófagos. Esse processo estimula
nao apenas a migracao de células musculares lisas da túnica média para a túnica íntima, como também sua proliferacao. Sob a acao de
vários fatores inflamatórios que sao liberados por essas células, há também um aumento na producao de moléculas do tecido conjuntivo,
como colágenos e proteoglicanos. Como resultado desse acúmulo de lipídeos, proliferacao celular e síntese aumentada de tecido conjuntivo,
comeca a se formar lentamente um espessamento localizado da túnica íntima, que é chamado de placa de ateroma. O crescimento dessa
placa reduz, portanto, a luz da artéria, como se fosse um cano entupido e assim menos sangue passará pela artéria. Gradualmente a
placa aumenta de tamanho e em seu interior muitas células morrem, principalmente os macrófagos repletos de LDL.
Esse processo libera enzimas degradativas, o que eventualmente levará à ruptura da placa e a formacao de trombos (coágulos de sangue).
Fragmentos da placa e do trombo podem se desprender e ocluir totalmente a luz da artéria, de modo que a área de tecido suprida ficará
sem oxigênio e morrerá. Se esse evento ocorre no coracao ele é chamado de infarto do miocárdio, que pode ser fatal.

!!"!Os lipídeos dominantes nas placas ateromatosas sao o colesterol e os ésteres de colesterol.
!!"!Correlacao entre a intensidade da aterosclerose e níveis de colesterol total ou HDL no plasma.
!!"!Hiperproducao de colesterol pelo fígado.!!
!!"!Defeitos genéticos na captacao e metabolismo das lipoproteínas que causam hiperlipoproteinemia e se associam a uma aterosclerose
acelerada.
!!!"!Outros distúrbios genéticos ou adquiridos (ex.: diabetes melito, hipotireoidismo) que causam hipercolesterolemia levam à aterosclerose
prematura.
!!!"!Reducao do colesterol sérico por dieta ou medicamentos torna mais lenta a taxa de progressao da aterosclerose.!!
!!!!!!!!!!!!#!Hiperlipidemia crônica, particularmente hipercolesterolemia, pode comprometer diretamente a funcao das células endoteliais por
aumento da producao de radicais livres de O2 locais; os radicais livres de O2 podem lesar tecidos e acelerar o decaimento do NO, reduzindo
sua atividade vasodilatadora

! Diabetes Aumento da concentracao de ac. graxos

Aumenta esterificacao de ac. Graxos Acúmulo de triglicerídios

Etanol
Em triglicerídios

Hipóxia Diminuicao da oxidacao de ac. graxos

Toxinas
diminuicao dos triglicerídios
Desnutricao Reducao de proteínas que saem da célula
através da lipoproteína
Dieta rica em gordura

!
2
 I Trabalho de Patologia Geral PR1

O que representa esta célula espumosa? Como se formou? !

O LDL oxidado é ingerido pelos macrófagos através de um receptor depurador e se acumula nos fagócitos, que sao chamados de células
espumosas. Com a hiperlipidemia crônica, as lipoproteínas se acumulam no interior da camada íntima. Esses lipídios sao oxidados através da
acao de radicais livres de O2 gerados localmente por macrófagos ou células endoteliais. O LDL oxidado é ingerido pelos macrófagos através
de um receptor depurador, e se acumula nos fagócitos que sao entao chamados de células espumosas. Além disso, o LDL oxidado estimula
a liberacao de fatores de crescimento, citocinas e quimiocinas pelas células endoteliais e macrófagos que aumentam o recrutamento de
monócitos para as lesoes. Finalmente, o LDL oxidado é citotóxico para as células endoteliais e as células musculares lisas e pode induzir a
disfuncao das céls endoteliais. A importância do LDL oxidado na aterogênese é sugerida pelo fato de que ele se acumula no interior dos
macrófagos em todos os estágios de formacao de placa.
!

E a célula muscular lisa? De onde veio e por quê? Quem está produzindo esta matriz extracelular? !
Vários fatores de crescimento estao implicados na proliferacao de células musculares lisas e na síntese de MEC, incluindo PDGF (liberado
pelas plaquetas aderentes ao local, bem como macrófagos, células endoteliais e células musculares lisas), TGF E TGF-ALFA. As células
musculares lisas recrutadas sintetizam MEC (notavelmente colágeno), que estabiliza as placas ateroscleróticas. A proliferacao de células
musculares lisas da íntima e a deposicao de MEC convertem uma estria gordurosa, a lesao mais inicial, em ateroma maduro e contribuem
para o crescimento progressivo das lesoes.
OBS.: As células inflamatórias ativadas dos ateromas podem causas apoptose de células musculares lisas da íntima e aumentar o catabolismo
da MEC, resultando em placas instáveis.
!

A célula endotelial tem alguma participação na gênese desse processo? Qual?

A perda endotelial por qualquer tipo de lesao resulta em espessamento da íntima; na presenca de uma dieta rica em lipídeos, surgem
ateromas típicos. A disfuncao endotelial também é responsável pelo aumento da permeabilidade endotelial, aumento da adesao de leucócitos
e alteracao da expressao genética. Fatores que contribuem para a disfuncao de células endoteliais: hipertensao, hiperlipidemia, toxinas do
cigarro, desequilíbrio hemodinâmico e hipercolesterolemia.
!

Observando a presença de capilares e da matriz depositada, junto com tudo que o levou ao
desenvolvimento desta lesão, como você a classificaria?
Lesao tipo 6, avancada.
!

Classificação da Aterosclerose:!!
Lesão tipo I (inicial):!células espumosas isoladas derivadas de macrófagos. Ocorre crescimento principal por acumulo de lipídeos; !

Lesão tipo II (estrias gordurosas) :!Ocorre crescimento por acúmulo lipídico intracelular; !

Lesão do tipo III (intermediária):!surgem alteracoes do tipo II e pequenos reservatórios lipídicos extracelulares; !

Lesão do tipo IV (ateroma):!alteracoes do tipo II e núcleo de lipídico extracelular. Pode ter sinais clínicos; !

Lesão tipo V (fibroateroma):!núcleo de lipídico e camadas calcificadas ou fibróticas; !

Lesão tipo VI (avançada):!caracterizada por defeitos de superfície, hemorragia e trombo. !

!

!
3
 I Trabalho de Patologia Geral PR1

OBS.: Sequência hipotética de interacoes celulares

! Adesao de plaquetas e
! Hiperlipidemia Lesao endotelial monócitos e liberacao de
! fatores de crescimento,
! incluindo PDGF
!
!
!
! Lipidio extracelular é derivado da
! Acúmulo de colesterol na insudacao da luz do vaso na Migracao e proliferacao de
!placa reflete um desequilíbrio presenca de hipercolesterolemia e células musculares lisas
! entre influxo e efluxo de células espumosas em
! degeneracao
!
!
!
!
! HDL provavelmente ajuda a Células musculares lisas
! remover o colesterol desses migram para a íntima e
! acúmulos proliferam, produzindo MEC
!
!
!
!
LEGENDA:!
MEC: matriz extracelular
PDGF: é um fator de crescimento liberado pelas plaquetas pra proliferacao de celulas musculares lisas

OBS.: A hipercolesterolemia e! um fator de risco para a doenc"a, sendo o LDL o principal componente associado
ao aumento desse risco.
Os lipi!deos sa#o tipicamente transportados na corrente sangui!nea ligados a apoprotei!nas especi!ficas.
Anormalidades comuns das lipoprotei!nas incluem: Aumento dos ni!veis de LDL, diminuic"a#o dos ni!veis de HDL
e aumento dos ni!veis de lipoprotei!na anormal

!
4
 Morte celular
M3 PR1 A-III

Bruna Vellani

Não existe só um tipo de morte celular, e nem apenas necrose e apoptose, existem muitos outros.

As células são expostas a uma perturbação da homeostase, que transpassa um ponto irreversível de
restauração, levando a morte.

CAMINHO SEM VOLTA QUANTIDADE E INTENSIDADE DO SINAL

é um caminho sem volta que depende da quantidade de sinal e o quanto aquela célula ficou exposta.
Quando a lesão é irreversível, ela caminha para a morte celular. E existem dois padrões principais de
morte celular, que é o acidental e a programada.

MORTE CELULAR

Acidental Programada

Traumatismo ou doença Processo fisiológico normal

Tipo passivo de morte celular Participação ativa da célula
Processo patológico Programa geneticamente regulado

Necrose Apoptose

Morte celular
não-apoptótica

A morte acidental acontece sempre em processos patológicos, tem associação com um trauma tecidual
acidental, alguma doença grave que causou lesão grave nas células, portanto, tem relação com o
processo patológico. O principal exemplo é a necrose.

A morte programada está associada aos processos fisiológicos normais, tem uma participação ativa da
célula, tem gasto de energia, envolve um programa genético regulado e a principal exemplo é a
apoptose. Existem outros tipos de morte programada e também há uma ativação enzimática na célula
que também está presente em algumas situações.

Apoptose
•! É um tipo de “autodestruição celular” (suicídio celular) que requer energia e síntese proteica pra
sua execução. Está relacionado com a homeostase na regulação fisiológica do tamanho dos
tecidos.

! 34
 M3 PR1 A-III

•! Ocorre quando uma célula morre por meio da ativação de um programa interno controlado. É
manifestada por uma desorganização dos componentes celulares que elimina células, com o
mínimo de lesão nos tecidos adjacentes.
•! Uma das características é a síntese proteica;
•! A apoptose é desencadeada num processo de ativação enzimática e que vai terminar com a
clivagem do DNA e isso tem gasto de energias;
•! A apoptose pode estar sim presente em algumas condições patológicas.
•! Quando acontece morte por apoptose, ocorre uma maquinaria para morrer apenas aquela célula,
não gera inflamação e não gera dano as células vizinhas.

A apoptose tem muita importância na manutenção da homeostase do organismo, e pra que isso
aconteça tem que ter um equilíbrio entre o processo de proliferação celular (divisão celular) e o
processo de morte celular programada. Sendo responsável pela manutenção integridade celular e
manutenção da homeostasia.

Principais funções fisiológicas da apoptose

•! Durante a formação dos membros, a separação dos dígitos evolui por morte do tecido
mesenquimal interdigital, portanto, a apoptose é necessária para que haja o desenvolvimento
normal do embrião.
•! Desenvolvimento inicial do sistema nervoso (eliminação de células que falham em estabelecer
conexão sináptica funcional)
•! Homeostase de linfócitos T no timo e B na medula óssea durante o seu processo de
amadurecimento. Os linfócitos sofrem um controle rigoroso na sua produção, no caso do T ou
B. Esses linfócitos são treinados para que não reconheçam/reajam a coisas próprias, ou seja, não
reconheça seus próprios antígenos. Aqueles linfócitos que são gerados e capazes de reconhecer
seu próprio antígeno, ele sofre apoptose para não se tornar autoimune. Ela é super importante
para que exista esse controle para a não geração de células auto reativas.
•! Eliminação de células apresentando danos severos no DNA que não podem ser reparados
apropriadamente. Essa apoptose evita danos irreversíveis do DNA para evitar danos mais graves
à outros tipos celulares.

Características morfológicas e moleculares da apoptose

!! Morfológicas:

Encolhimento
celular

Formação de bolhas na
membrana plasmática
(Blebbing)

Formação de corpos
Condensação apoptóticos
da cromatina

! 35
 M3 PR1 A-III

A apoptose acontece por meio de um sistema de acolhimento celular, a célula desencadeia uma cascata
enzimática que vai terminar com a clivagem do DNA, e essa célula começa a murchar/encolher. É uma
morte silenciosa, sem inflamação. Pelo simples fato de não ocorrer lesão, ruptura da membrana
plasmática. Ao contrário do que acontece na necrose, que tem a ruptura.

Essas células encolhidas são chamadas de corpos apoptoticos, e são removidos por fagocitose, também
um sistema silencioso. Os fagócitos (macrófagos por exemplo) conseguem reconhecer nas membranas
plasmáticas algumas alterações e fagocitam essas estruturas sem que isso gere uma inflamação.

Fagócito
!

Fases da apoptose:

1.! Retração celular: A célula e! menor em tamanho, o citoplasma e! denso e as organelas embora
relativamente normais, estão compactados.

2.! Condensação da cromatina: Esta! e! a característica mais marcante da apoptose. A cromatina se

agrega perifericamente sob a membrana nuclear, massas densas de várias formas e tamanho. O
núcleo se rompe, produzindo dois ou mais fragmentos.

3.! Formação de bolhas citoplasmáticas e corpos apoptóticos. A célula apoptótica primeiramente

mostra bolhas superficiais extensas sofrendo então fragmentação em corpos apoptóticos
envoltos por membrana, compostos de citoplasma e organelas estreitamente acondicionadas,
com ou sem fragmentos nucleares.

4.! Fagocitose das células apoptóticos ou corpos apoptóticos, geralmente pelos macrófagos. Os
corpos apoptóticos são rapidamente ingeridos pelos fagócitos e degradado pelas enzimas
lisossômicas dos fagócitos.

! 36
 M3 PR1 A-III

!! Moléculas relacionadas com a apoptose:

A apoptose é um sistema bem regulado e existe uma ativação que vai desencadear a apoptose. As
principais moléculas envolvidas nesse processo são uma família de proteínas chamadas de CASPASES,
que significa Cysteine Aspartate Specific ProteASESs.

Essas caspases já estão na célula, no citoplasma celular, na sua forma inativa chamada de: PRO-
CASPASES. Então, essas pro-caspases são proteínas que vão ser clivadas em pontos específicos
desencadeando uma sequência de eventos, desencadeando o processo de morte por apoptose.

Caspases ativadas = enzimas agindo em substratos específicos.

As pro-caspases quando ativadas, dão início ao processo de apoptose. Existem algumas proteínas,
caspases, que são chamadas de caspases iniciadoras ou ativadoras da apoptose.

Caspases iniciadoras ou ativadoras da morte: caspases 1, 2, 3, 4, 5, 8, 9, 10, 12, 14.

As
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2.
12.
•! Elas são chamadas de caspases iniciadoras por está no início da cascata.
•! A caspases-8 está envolvida na via extrínseca, enquanto a caspase-9 e caspase-12 são envolvidas
na via intrínseca do apoptose.

Caspases executoras da morte: caspases 3, 6, 7.

A principal caspase, desse grupo, é: 3

•! A caspase-3 é o ponto de convergência entre as vias extrínseca de indução a apoptose e a via

intrínseca.

Vias de indução:

A diferença dessas vias é a forma que elas são iniciadas. Duas vias convergem na ativação das caspases:
via mitocondrial e via do receptor de morte.

Via intrínseca de indução de apoptose

via intrínseca (mitocondrial) da apoptose: ROS, óxido nítrico
É o principal mecanismo de apoptose em todas as células.

•! Sinais de sobrevivência – ex: privação dos fatores de crescimento

•! Acúmulo de proteína mal dobrada causando estresse no RE
•! Agentes que danificam o DNA (toxinas, radiação).

A via mitocondrial ocorre pelo aumento de permeabilidade da membrana mitocondrial externa com a
consequente liberação de moléculas indutoras da morte (proteínas pró-apoptóticas = citocromo C).

A liberação das proteínas pró-apoptóticas é rigidamente controlada pela família de BCL2 de proteínas.
Essas proteínas ativam a BAK e BAX (pertencem a família BCL2) como dois efetores críticos (pró-
apoptóticos), formando canais que permitem que proteínas da membrana mitocondrial interna
(citocromo C e outras proteínas mitocondriais) saiam para o citoplasma.

canais através dos quais o citocromo C e outras proteínas mitocondriais extravasam para o citosol.

! 37
 M3 PR1 A-III

O citocromo C, em conjunto com alguns cofatores (APAF-1), ativa a caspase-9 (iniciadora), a qual cliva e
ativa a caspase-3 (executora).

A caspase efetora:

a)! estimula a clivagem de DNA (ativa endonucleases)

b)! estimula a fragmentação do citoesqueleto
c)! estimula a formação de corpos apoptóticos

Proteínas BCL2:

Existem uma família de proteína BCL2 que regulam e dizem se a célula vai entrar em apoptose ou não.
As proteínas têm um papel crucial na regulação da via intrínseca da apoptose. Pois regulam a liberação
de proteínas-chaves como o citocromo C do espaço intermembranar mitocondrial.

•! Anti apoptótica: BCL2 e BLC-XL (se a célula não tem agressão, esses predominam)
•! Pró apoptótica Bax e Bak (se a célula tá agredida, esse predomina)
•! BH3-only pela sua semelhança, também pró apoptótica: BIM e BID

Via extrínseca de indução de apoptose

via extrínseca ou via do receptor da morte

Muitas células expressam moléculas de superfície, chamadas receptores de morte, que disparam a
apoptose. A maioria dessas moléculas são receptores membros da família do fator de necrose tumoral
(TNF) que contêm em suas regiões citoplasmáticas um “domínio de morte” conservado, assim chamado
porque medeia a interação com outras proteínas envolvidas na morte celular. Os receptores de morte
prototípicos são do tipo TNF I e Fas.

O ligante Fas (Faz-L) é uma proteína de membrana expressa, principalmente, em linfócitos T ativados.
Quando essas células T reconhecem os alvos que expressam Fas, as moléculas Fas são ligadas em reação
cruzada pelo Fas-L e proteínas de ligação adaptadoras via domínio de morte.

Estas, por sua vez, recrutam e ativam a caspase-8. Em muitos tipos celulares, a caspase 8 pode clivar e
ativar um membro pro!-apoptoticos da família Bcl-2, chamado de Bid, portanto dentro da via
mitocondrial. A ativação combinada de ambas as vias lança um golpe letal para a célula.

•! Receptores TNF1 e Fas

•! Ligação do Fas e ao FasLigante – desencadeia cascata de ligação intracelular
•! Acopla proteína adaptadora
•! Acopla pró-caspases 8 e 10
•! Ativa caspases efetoras 3, 6 e 7.

Ou seja, os receptores de morte são membros da família do receptor TNF, cuja função é ativar cascatas
inflamatórias. O TNF1 e o Fas são os receptores de morte mais conhecidos. O Fas se liga ao Fas ligante,
que por sua vez é expresso, gerando uma cascata de ligação intracelular (domínio de morte).

Os domínios de morte citoplasmáticos formam um sítio de ligação pra proteína FADD, que por sua vez
se liga a uma forma inativa da caspase 8/10. Várias pró-caspases-8 aproximadas se clivam para gerar a
caspase-8 ativa. Logo após, o programa de morte é posto em ação pela rápida ativação das caspases
executoras-3, 6, 7.

A ligação Fas – FasL ativa a apoptose:

! 38
 M3 PR1 A-III

•! O receptor Fas ativada cliva a caspase iniciadora (8)

•! Caspase iniciadora ativada cliva a caspase executora (3)

A via receptor de morte esta! envolvida na eliminaç"o de linfócitos autorreativos e na eliminaç"o de

ce!lulas-alvo por alguns linfócitos T citotóxicos.

Entao no caso da intrínseca a pro caspase é ativada pela mitocôndria e a extrínseca pela TNF?
A extrínseca é ativada por receptores de membrana plasmática, os receptores de morte celular, entre esses receptores,
estão o TNF, sendo uma das citocinas que ativam a apoptose. O Fas-Ligante também faz parte da via extrínseca pois
também é um receptor de membrana. A via intrínseca é ativada pela mitocôndria, quando a mitocôndria é sinalizada por
ter alguma lesao na célula, ela responde liberando proteínas pro-caspases. Ambas as vias convergem para a ativacao da
caspase 3 que dará sequência a cascata enzimática que provocará a clivagem do DNA.

Apoptose ocorrendo em centros germinativos. E

esse centro germinativo é um local de alta
proliferação de linfócitos durante a resposta
imune. Ainda que muitos linfócitos estejam
sofrendo mitose, muitos também estão sofrendo
apoptose. Então, tem células que não serão tão
eficazes por algum motivo e é eliminada no
próprio linfonodo.

A remoção dos corpos apoptóticos através dos

macrófagos nessa histologia, está bem clara.

! 39
 M3 PR1 A-III

Aqui, também estamos vendo as células

apoptóticas. As células estão sendo encolhidas, o
DNA da célula vai sendo fragmentado e essa
fragmentação do DNA é uma característica das
celulas em apoptose.

Apoptose e proliferação celular na homeostase tecidual

A apoptose é super importante para a homeostase tecidual. É necessário que exista um equilíbrio entre
a apoptose e a proliferação celular para que se mantenha a homeostase tecidual. Qualquer alteração
nesses dois sistemas, pode-se provocar doenças.

•! Quando há proliferação normal e a apoptose reduzida, isso pode ter como consequências o
aumento de números de células no tecido podendo ocasionar uma neoplasia.
•! Quando há proliferação aumentada e apoptose normal, isso pode estar presente no processo de
regeneração celular (em algumas situações, o tecido é lesado e é necessário que promova uma
regeneração tecidual), se houver um desequilíbrio, uma proliferação muito exagerada, pode estar
relacionada a neoplasias.
•! Quando há proliferação normal e apoptose aumentada teremos uma morte celular excessiva
causando uma distrofia tecidual.
•! Quando há proliferação reduzida e apoptose normal também pode ter uma distrofia.

Célula incha !"#$%&"' ()%)*%&"' As células

(tumefacao),
comecam a se
Temos ruptura
retrair, membrana
da membrana;
plasmática íntegra,
extravasamento
formam corpos
de conteúdo
apoptóticos sao
intracelular, do
removidos pelos
citoplasma,
fagócitos.
organelas,
liberacao das
enzimas e essas sao chamadas de
moléculas silenciosas porque
(DUMPS) geram nao gera
inflamacao. inflamacao e a
Morte de muitas morte pontual de
células. algumas celulas.

Necrose
Conceito e nomenclatura:
Necrose é o “ponto final” das alterações celulares, sendo uma consequência comum de inflamações, de
processos degenerativos e infiltrativos e de muitas alterações circulatórias. É o resultado de uma injuria
celular irreversível, quando o então “nível zero de habilidade homeostática” (ou “ponto de não retorno”

! 40
 M3 PR1 A-III

ou ainda “ponto de morte celular”) é ultrapassado, caracterizando a incapacidade de restauração do

equilíbrio homeostático.

O que causa injúria: Hipóxia, agentes físicos, químicos, infecciosos, reações imunes e danos genéticos.
O que e! mais vulnerável dentro da célula: produção de ATP, manutenção da integridade da MP,
síntese de novas proteínas e enzimas, manutenção da integridade do DNA.

•! O processo inflamatório também desencadeia a necrose, as células inflamatórias quando liberam

as proteínas, elas digerem a célula e assim, a necrose é induzida.

•! A célula nao consegue mais se recuperar;

•! Tumefacao do retículo endoplasmático e
perda dos ribossomos;
•! Ruptura do lisossomo;
•! Condensacao nuclear;
•! O núcleo se desfaz;
•! Fragmentacao do núcleo e da membrana
celular;
•! Ruptura da membrana;
•! A necrose é uma morte acidental;

Características:

•! Inchaço celular (processo de tumefação)

•! Comprometimento da produção de energia (ATP) atraindo muito sódio e muita água pra célula.
•! Redução do volume nuclear chamado de núcleo picnótico
•! Perda da compartimentalização citoplasmática;
•! Perda da estabilidade da membrana plasmática ! rompimento !! extravasamento do conteúdo
intracelular

Alterações nucleares:

! 41
 M3 PR1 A-III

•! Picnose: típica da necrose celular, o núcleo está condensado, há uma condensação da cromatina e ela fica
retraído, o corante hematoxilina fica muito corado, muito concentrado justamente porque a cromatina está bem
densa, bem condensada.
•! A cromatina/DNA vai sendo clivada, a cromatina fica mais dispersa com uma distribuição irregular e o núcleo
picnose começa a sofrer fragmentações, passa a ser chamado de cariorrexia.
•! Já a cariólise é a lise do DNA nuclear, a cromatina é dissolvida – perda dos núcleos.

Existem dois diferentes processos que ocorrem na necrose:

A necrose, morfologicamente, se apresenta de formas diferentes, isso é muito importante porque o médico consegue
diferenciar de acordo com o padrão de necrose o tipo da patologia.

!! Quando há a digestão enzimática da célula, dada por enzimas catalíticas lisossomais da própria célula (autólise)
e de lisossomas leucocitários (heterólise);

!! Outro tipo é quando há a desnaturação proteica, nesse caso, as proteínas e enzimas são desnaturadas de forma
que elas não vão digerir as estruturas daquela célula que morreu por necrose.

o! Existem dois casos: No caso de desnaturação proteica ocorre necrose de coagulação e no caso de catálise
das estruturas ocorre necrose de liquefação.

Necrose de coagulação

Ocorre quando há a desnaturação de proteínas.

A necrose de coagulação é apresentada com preservação da linha marginal da célula coagulada por alguns dias, depois
vai se romper, liberar conteúdos intracelulares e gerar uma resposta inflamatória. Quando o processo é caracterizado por
hipóxia tecidual leva ao processo de glicólise anaeróbica (porque a hipóxia altera a forma de produção de energia), e essa
mudança vai gerar o ácido láctico, que vai acidificar o pH da célula. Com isso, essas proteínas vão ser desnaturadas, e as
enzimas também. Então, isso leva a morte celular sendo que não há a digestão enzimática porque elas foram desnaturadas.

Essa necrose de coagulação ocorre me muitos órgãos, ocorre praticamente em todos os tecidos, exceto no cérebro. Um
exemplo típico é o infarto agudo do miocárdio.

Necrose de coagulação

Hipóxia

Respiração anaeróbica

Aumento da acidose intracelular

Desnaturação das proteínas estruturais e

enzimáticas das células
Necrose de coagulação – infarto anémico do baço

! 42
 M3 PR1 A-III

Necrose de coagulação – isquemia renal

Histologia corpúsculo renal normal. Histologia renal com necrose de coagulação.

Preservação da forma básica da célula, o que permite
o reconhecimento dos contornos celulares e da
arquitetura tecidual por algum tempo após essa
necrose. Acontece muito em rim e coração. *

* Essa histologia se torna firme, opaco e seco, com coloração bem mais clara, por consequência da
interrupção da circulação de sangue numa área limitada de órgãos.

Necrose de coagulação Renal - isquemia 43

!
 M3 PR1 A-III

Necrose de coagulação – infarto do miocárdio

Gordura
epicárdica

Hiperemia
Infarto

Histologia do miocárdio normal, sem alterações Histologia depois da necrose de coagulação

perdem os núcleos, porém observamos a
estrutura das fibras cardíacas preservadas.

Em maior aumento, é possível ver a migração dos

neutrófilos para essa região. Depois de um tempo,
haverá a digestão dessas estruturas.
! 44
 M3 PR1 A-III

Necrose de liquefação

Ocorre quando há digestão enzimática, então, haverá a digestão celular que pode ser provocada pelas
próprias enzimas da célula ou pode ser provocada por enzimas das células que vão migrar (autólise ou
heterólise) portanto, serão infiltradas pelos leucócitos.

Existem dois padrões que acontecem na necrose liquefativa.

•! Quando há infecção bacteriana/fungo focal, o que gera a necrose nesse caso é um processo
infeccioso provocando eventos quimiotáticos para os polimorfos nucleares (PMN). Essa infecção
bacteriana vai promover a liberação de DUMPs, PAMPs que são padrões moleculares do próprio
patógeno, que vão levar o infiltrado leucocitário predominantemente de neutrófilos, e os
neutrófilos são granulocitos que quando ativados, fazem a degranulação liberando enzimas
lisossômicas. E essa liberação enzimática provoca a Heterólise – digestão enzimática.

Necrose de Liquefação (1)

Infecção bacteriana focal

Eventos quimiotáticos para PMN

Infiltrado leucocitário - Neutrófilos

Histologia do corpúsculo renal normal.

Degranulação de enzimas lisossômicas

Digestão enzimática - heterólise

Abcesso renal. Necrose de liquefação no rim

causada por infecção fungica.
Vemos uma digestão do tecido, o corpúsculo renal
como um todo foi destruído. A área mais vermelha
é a hiperemia pois há um processo inflamatório
que gera vasodilatação, extravasamento de líquido
e isso facilita a chegada dos neutrófilos
promovendo a digestão do tecido.

! 45
 M3 PR1 A-III

FÍGADO.
ABSCESSO. NECROSE
LIQUEFATIVA.

COLORAÇÃO:
HEMATOXILINA & EOSINA

•! Digestão enzimática por autólise: é característica de uma hipóxia (isquemia) que ocorre no SNC.
Devido a estrutura do tecido, a quantidade de fosfolipídios da bainha de mielina, numa situação
de hipóxia que gera alteração na forma que a célula gera energia, vai gerar a respiração
anaeróbica que vai gerar ácido lático, vai acidificar o meio intracelular que vai gerar uma ação de
degradação da bainha de mielina. Liberam também enzimas dos lisossomas provocando a
digestão enzimática da própria célula. Se houver uma infecção no SNC, vai gerar uma digestão
enzimática por heterólise porque nesse caso, a liberação dessas enzimas vai ocorrer pelas células
que migraram pra esse local por conta da infecção.

Necrose de Liquefação (2)

Hipóxia no SNC

Respiração anaeróbica

Aumento da acidose intracelular

Ação sobre a bainha de mielina

! 46

Digestão enzimática – autólise

 M3 PR1 A-III

Diferente da necrose de coagulação, o tecido fica amolecido, com o

aspecto úmido.

Tecido encefálico apresentando desagregação de sua estrutura.

Suas células apresentam-se necróticas, dissociadas e despesas em
um líquido incolor.

Necrose caseosa

É considerada uma variação da necrose coagulativa porque a arquitetura do tecido é preservada,

entretanto, ela tem umas características especiais, por exemplo, é típica das infecções ocasionada pela
tuberculose, não só dos pulmões como em outros locais que a tuberculose também acontece. Isso gera
uma resposta inflamatória muito característica, que é uma reação de hipersensibilidade mediada por
células, do tipo IV. Essa hipersensibilidade gera uma resposta inflamatória mediada por macrófagos, por
linfócitos e há então, uma mistura quando há destruição tecidual, tendo a presença de proteínas e
lipídeos. E isso faz com que o tecido tenha uma aparência macroscópica com “queijo fresco”.

! 47
 M3 PR1 A-III

Mycobacterium tuberculosis

Resposta inflamatória por

Caverna apical
Necrose hipersensibilidade
em atividade
caseosa

Há considerável mistura de
proteínas tissulares coaguladas
com lipídios

Área necrótica uma aparência

comparável do queijo fresco
Ápice de pulmão

Aspecto característico desse tipo de

necrose é de um material mole, friável e
branco-acinzentado

Essa área em rosa, amorfa, como se o Esses pontos escuros são os núcleos de a
tecido tivesse coagulado células monucleareas que migram pra essa
região e é isso que dá o aspecto de granuloma

A seta mostra um granuloma

! 48
 M3 PR1 A-III

Tuberculose pulmonar com necrose caseosa e aspecto de queijo fresco

Necrose Gomosa

Acontece principalmente pela bactéria Treponema Palidum que é a bactéria que causa sífilis. Há a
formação de uma massa compacta, que segundo os patologistas, lembram a goma arábica que é usada
para a fabricação de alguns doces. O treponema Palidum é rico em proteínas do tipo mucoide e
desencadeia uma resposta inflamatória em mucosas, e essa ação das células inflamatórias, degranulação
leucocitárias + proteínas do tipo mucoide que estão sendo liberadas no processo inflamatório, leva ao
aspecto de necrose gomosa.

A sífilis tem três fases, e na terciaria, quando o microrganismo já está espalhando por vários órgãos, então
essas lesões gomosas podem acontecer em diversos órgãos como por exemplo: o fígado, o cérebro, em
ossos, no coração.

! 49
 M3 PR1 A-III

Treponema palidum

Rico em proteínas do
tipo mucóide

Resposta inflamatória

Degranulação leucocitária +
proteínas

Sífilis adquirida útero no terceiro trimestre, a foto é

do coração do feto com necrose gomosa Aspecto característico desse tipo de
necrose é de um material compacto

Necrose gordurosa enzimática

É caracterizada como áreas focais de destruição de gordura, resultante de ativação de lipases

pancreáticas na substância do próprio pâncreas e na cavidade peritoneal.

Pode acontecer quando ocorre a obstrução do esfíncter de Oddi, Cálculos de vesícula biliar
através de cálculos de vesícula biliar, essa obstrução faz com que
a lipase pancreática liberada pelos ácinos pancreáticos, fica reti-
da no pâncreas, dessa forma, ela passa a digerir o próprio tecido Obstrução do esfíncter
adiposo pancreático. A digestão dos ácidos graxos com a mistura de Oddi
de cálcio vai formar um tipo de necrose que parece uma parafina
derretida.

Lipase fica retida no pâncreas

Digestão enzimática do tecido

adiposo pancreático

Ácidos graxos + cálcio = aspecto

parafina derretida.

! 50
 M3 PR1 A-III

Tecido pancreático apresentando áreas de

Semelhança à parafina derretida
necrose de seu parênquima com perda de
substância. O tecido adiposo peri-
pancreatico exibe necrose extensa com
saponificação da gordura, formando as
lesões conhecidas como pingos de vela

Seta vermelha: gordura, tecido normal

Necrose Fibrinóide

Acontece quando há uma inflamação intensa nos vasos sanguíneos. Muito comum em reações
autoimune na parede vascular, que acontece pelo deposito de complexos imunes na parede vascular e
vai gerar a fixação do complemento (ou seja, vai ativar o sistema complemento – que tem como função
principal, estimular a inflamação) com liberação de fatores quimiotáticos para neutrófilos, e essa ação
inflamatória vai provocar um aumento da permeabilidade vascular porque quando há uma inflamação,
vai haver a produção de algumas substancias como as citocinas pro-inflamatórias, a TNF-alfa, Il1 que
tem ação vascular e elas estão sendo produzidas porque há o estimulo inflamatório. Esse aumento da
permeabilidade vascular vai gerar o extravasamento de fibrina e plasma para o interstício/para o espaço
extra vascular e isso coagula, gera uma necrose das células do tecido.

Substância Fibrinóide: fibrina extravasada + restos celulares + imunocomplexos é o que formam esse
padrão de necrose fibrinóide.

Deposição do imunocomplexos Fixação do complemento, com liberação

na parede vascular de fatores quimiotáticos para neutrófilos

Necrose das células do tecido Aumento da permeabilidade vascular com

extravasamento de fibrina e plasma para o
interstício

! Substância fibrinóide: fibrina extravasada + 51

restos celulares + imunocomplexos

 M3 PR1 A-III

Corte histológico normal, com o vaso, luz do

vaso, os pontos dentro são as hemácias
Nesse caso, observamos um intenso
infiltrado neutrófilico que vieram por conta
da vasculite. Há extravasamento do plasma,
fibrina causando a Necrose Fibrinóide

Numa lesão intensa, percebe-se uma alta saída

de plasma e fibrina

A patogênese é ainda pouco conhecida, mas relacionada a mecanismos imunes. Cerca de 30%
dos pacientes com PAN têm o antígeno de superfície do vírus hepatite B (HBSAg) no soro.

! 52
 M3 PR1 A-III

Comparação entre necrose X apoptose

Características Apoptose Necrose

Estímulos indutores Fisiológicos e patológicos Patológicos (geralmente injúria)

Ocorrência Células isoladas Grupos de células

Adesão entre células e à Perdidas (início) Perdidas (fim)

membrana basal
Morfologia celular Formação de corpos apoptóticos Intumescimento e a seguir
desintegração
Núcleo Convolução do limite nuclear e Desaparecimento (cariólise)
desaparecimento (carioréxis)
Cromatina Compactação em massas “Vacuolizações”
uniformemente densas
Quebra de DNA Internucleossômica Ao acaso

Organela citoplasmática Intumescimento (fase final) Intumescimento (fase inicial)

Participação de caspases Presente Ausente

Energia Requerida Não requerida

Liberação de enzimas lisossomais Ausente Presente

Translocação de fosfolidil- Presente Geralmente ausente

serina para a face externa da
membrana

Fagocitose por células adjacentes Presente Ausente

Inflamação exsudativa Ausente Presente

Gangrena:

Conceitos:
Tipo especial ou evolução de um processo necrotizante, cujas características variarão dependendo:

•! Da velocidade de instalação do processo;

•! Das causas;
•! Do aspecto morfológico final do quadro (grau de hidratação dos tecidos necróticos)

1.! Gangrena Seca:

•! A área perde água para o ambiente, ficando seca, retraída e com aspecto mumificado. Também
fica negra, por alteração da hemoglobina.

Etiologia:
•! Fisiológica no cordão umbilical;
•! Frio/congelamento;
•! Gesso e bandagens muito apertadas;
Tecido gangrenado

! 53
Tecido saudável
 M3 PR1 A-III

2.! Gangrena úmida

•! Quando o tecido necrótico se contamina com bactérias saprófitas, que digerem o tecido,
amolecendo-o.
•! Estas bactérias são geralmente anaeróbicas e produzem enzimas proteolíticas e fosfolipases.

Etiologia:
•! Nas extremidades ocorre em consequência de
isquemias graves, intensas e de rápida
instalação, de maneira que o processo de
necrose seja desencadeado sem que haja
tempo para se desidratar o tecido em necrose.

3.! Gangrena gasosa:

•! Quando as bactérias contaminantes pertencem ao gênero Clostridium, pode haver também
produção de gases, daí a gangrena gasosa.

Etiologia:
•! Em órgãos internos pode também haver gangrena quando houver combinação de necrose com
infecção por agentes bacterianos. Exemplo: pulmão, vesícula biliar, intestino.

Mortes atípicas

1.! Catástrofe mitótica:

•! Ocorre durante o processo de divisão celular, controla a mitose celular, há um erro e para evitar
mutações há a morte celular.

! 54
 M3 PR1 A-III

Na imagem (A) tem uma célula com diversos núcleos porque houve uma divisão errada, e essa
divisão defeituosa leva à catástrofe mitótica. Na imagem (B) representa a morte celular por apoptose.

2.! Autofagia
•! Está presente tanto na digestão, na remoção de organelas danificadas; ou simplesmente um
controle da célula para a remoção dessas organelas;
•! Em algumas doenças também; câncer por exemplo.
•! Autofagia acontece quando a própria célula digere seu conteúdo pelos lisossomos podendo
provocar a digestão total das células;

3.! Necroptose (necrose programada):

•! Pode ser ativada pelos mesmos ligantes que ativam a apoptose, como por exemplo: TNF e Fas L
(engajamento de receptores TNFR1);
•! Pode ser ativada por receptores Toll (TLR)
•! Ausência de caspase 8 e dependente de quinases (RIPK1 e RIPK3)
•! Infecções virais, dieta rica em gordura (p/ fígado), doença de Crohn (mucosas inflamadas com
altas concentrações de RIPK1 e RIPK3);

4.! Netose (NETs)

•! Morte celular de neutrófilos em infecções amplas
•! Liberam seus componentes internos com o objetivo de contenção e eliminação de patógenos
com alta eficiência;
•! Exemplo: Sepse.

! 55
 Adaptações celulares M3 PR1 A-IV

Bruna Vellani
!

Estresse,
demanda
aumentada

!
A partir de uma célula normal, diversos estímulos patológicos, sejam físicos, químicos, biológicos, podem
levar ao processo de lesão celular. Esse processo pode ser uma lesão temporária, de maior durabilidade…
podendo ser reversível ou irreversível.
Na seta, temos uma lesão reversível em que a célula pode retornar a sua homeostase. Do outro lado
temos uma possível morte celular.
Estresse ! força que incide sobre uma estrutura e a retira do padrão de normalidade
Radical “trofia” ! associado ao desenvolvimento celular
Radical “plasia” ! associado a especialização celular

As alterações celulares podem acontecer em duas situações: indivíduos em formação com estímulo
patológico que atinge as células que ainda estão em processo de formação no indivíduo, como um
gameta que e" afetado por radiação ou vírus; e em indivíduos formados. São então, respostas adaptativas
em que as células vão se adaptar aos estímulos.

Os tipos celulares:
•! células lábeis: capazes de se renovar (ex: pele, mucosa oral).
•! células estáveis: só" retornam o ciclo celular em casos de lesões (ex: ossos, fígado, vasos
sanguíneos).
•! células perenes: altamente especializadas, pouca capacidade mitótica (ex: musculatura
esquelética, musculatura cardíaca e neurônios). Estímulos que atingem células ainda em
formação:

! 56
 M3 PR1 A-IV

• Processo de embriogênese: produção de órgãos e sistemas.

• Processo de fetogênese: período de crescimento e expansão.
• Etapa mais sensível para o processo de má" formação e" a anáfase.

MALFORMAÇÕES CELULARES IRREVERSI"VEIS:

São causadas por traumatismos mecânicos, hipóxia, agentes químicos, perturbações hormonais,
infecções virais e radiações ionizantes.

•! Agenesia: o estímulo patológico atrapalha a produção celular, logo, gera-se a ausência de

formação de um órgão.
•! Aplasia: ausência de células especializadas, assim, existe células sem função, esboço de órgão
presente, ou seja, e" apenas uma massa de células, sem diferenciação.
•! Hipoplasia: células são formadas e especializadas, só" que estão em pouca quantidade. O órgão
possui função ineficiente para suprir suas demandas.

DISTU"RBIOS DE ADAPTAÇÃO CELULAR:

As respostas adaptativas acontecem após o nascimento. Podem estar relacionadas a variações de

volume, taxa de divisão, diferenciação e crescimento celular.

ALTERAÇÕES REVERSÍVEIS ADAPTATIVAS AO ESTRESSE:

(podem ser reversíveis ou nao)

Mudamos o padrão de função para não morrer;

•! Alterações do volume celular (hipertrofia, hipotrofia/atrofia)
•! Alterações das taxas de divisão celular (hiperplasia, hipoplasia) ! vinculada ao número de cél,
capacidade aumentada ou diminuída do ciclo celular, cél com nova especialização celular
•! Alterações da diferenciação celular (metaplasia) ! ex cél cilíndrica vira um padrão pavimentoso
•! Alterações do crescimento e divisão celular (displasia) ! distúrbio da especialização celular, cél
tem alteração de forma, função, especialização… associado a neoplasias

HIPOTROFIA:
•! Redução do volume da célula.
•! Alterações na nutrição celular (falta de O2, glicose, nutrientes, hormônios, inervação) com
redução da função celular.
•! As células vão murchar por perda dos componentes internos. Não tem sinal de necrose, nem de
processo inflamatório.
•! Quando ela murcha, perde espaço, o que vai estimular o deposito de colágeno.
•! Autofagia (com mais catabolismo do que anabolismo), ou seja, ha" uma diminuição da síntese
proteica e do aumento da degradação de proteínas nas células.

!!!

! 57
 M3 PR1 A-IV

ATROFIA:

Diminuição do órgão

Redução do tamanho e do volume celular

Muito associado à apoptose e autofagia

Atrofia Geralmente associada com apoptose e

autofagia

Ausência, privação ou deficiência de

nutrição celular

Catabolismo > Anabolismo

!
Mecanismos Moleculares e Celulares da Atrofia Muscular:

Existem dois mecanismos:

!
I. Degradação de proteína pelo sistema ubiquitina-proteossoma
Sistema ubiquitina-proteossomo é um complexo multiproteico citoplasmático que degrada proteínas
marcadas por ubiquitina. A degradação requer a participação de três proteínas distintas (E1, E2 e E3). As
proteínas E3 conferem especificidade às proteínas que serão degradas.
!
II. Sistema de Autofagia Dependente de Lisossomo
A autofagia ocorre internamente na célula formando vesículas que se reúnem aos lisossomos, então,
ocorre o mecanismo de degradação das estruturas intracelulares quando a célula perde seu padrão de
estímulos/hormônios/circulatório.

o! Atrofia fisiológica: útero depois do parto, mama depois de amamentar, timo na

puberdade.
o! Atrofia patológica: por desuso (pouca oxigenação, metabolismo basal), por perda de
inervação (infecções virais que provocam perda da placa motora – poliomielite), por
alterações circulatórias (sangue parado não renova O2 e nutrientes, e as células atrofiam),
por desnutrição (marasmo, edema abdominal, ascite), por atrofia endócrina
(hipertireoidismo), por atrofia senil (padrões do envelhecimento – osteoporose, etc.).
o! Atrofia de fibras musculares esqueléticas na dernervação:! Locais que deveriam ser
preenchidos por fibras normais tem fibrose, característica de atrofia, há redução de
espaço físico, espaços que não estão preenchidos acabam sendo preenchidos por tecido
conjuntivo com presença de colágeno, agora sem inervação e não há capacidade de
expansão.!
o! Atrofia endócrino:!Perda da estimulação endócrina: Por disendocrinias (Atrofia endócrina,
exemplos: mama e endométrio na menopausa (atrofia fisiológica); adrenais, tireoides e
gônadas no hipopituitarismo. !

! 58
 M3 PR1 A-IV

o! Atrofia Patológica: Inflamação Crônica: Gastrite crônica ! Alterações inflamatórias

crônicas (AAS/ H. pylori) ! Atrofia do epitélio glandular do estômago ! Inflamação da
mucosa gástrica!

Na seta: atrofia do epitélio glandular do

estômago
Quadrado preto: presença de centros
germinativos, linfócitos permanentes.
Agressão ao tecido, glândulas estomacais
com padrão diferente células dessa área
destruídas, tentativa de reposição após
processos inflamatórios frequentes, não
consegue-se a reposição da estrutura devido
ao desgaste proliferativo, então
há marcas de acordo com a inflamação
crônica.

HIPERTROFIA:

- Aumento de volume na célula, devido ao aumento da produç#o de proteínas estruturais pelo

aumento do metabolismo (intracelular).
- Órgão não gera células novas, elas apenas aumentam seu volume.
- Estímulos: aumento da demanda ou aumento do estímulo hormonal.
- Hipertrofia: aumento da demanda com aumento do volume celular.

•! ativa áreas gênicas de síntese proteica, mas não gênicas germinativas

•! ativação de áreas gênicas para aumentar a síntese proteica
•! pode estar associada a hiperplasia, pois alguns mesmos estímulos para hipertrofia podem ser os
mesmos da hiperplasia.

!! Hipertrofia fisiológica: academia, ação do estrogênio no útero.

!! Hipertrofia patológica: musculatura do VE em hipertensos.

Mecanismos Bioquímicos de Hipertrofia Cardíaca:

! 59
 M3 PR1 A-IV

3 estímulos geram a resposta celular: estiramento mecânico (sarcômero muito esticado e fazendo muita
força), agonistas geram estímulo na célula se ligando a receptores ativando as vias de transdução de sinal
intracelular e fatores de crescimento, por exemplo a insulina tipo 1 que é anabólico. Assim, há o aumento
da síntese proteica.

Mecanismos Moleculares Envolvidos na Hipertrofia Fisiológica e Patológica:

•! Vários processos, receptores principalmente ligados a ptn G ficam estimulados, fazendo as vias
de fosforilação intracelular
•! Fatores de crescimento agem
•! Integrinas da matriz extracelular, principalmente por estiramento
•! Receptor fas de morte celular e tempo de sobrevida da cél, nesses processos há aumento do
padrão de ptn
•! gp130 envolvida com ativação de áreas gênicas de síntese proteica
•! lado esquerdo vias intracelulares me vermelho
•! principais estímulos patológicas em vermelho e da fisiologia em verde

Condições Necessárias para Hipertrofia:

Integridade morfofisiológica
Inervação
Condições
necessárias para
ocorrência da
hipertrofia
Especificidade do estímulo
Fluxo sanguíneo adequado

!! Hipertrofia compensatória: Órgão par aumenta de volume e assume função do

homólogo alterado ou ausente. (ex.: Glaucoma congênito bilateral, com atrofia
do bulbo direito)
!! Hipertrofia vicariante: tecido infartado do órgão único lesado compensa a ação
da fração deficiente.
Tecido intacto de órgão único lesado compensa a função da fração deficiente
Principalmente por aumento de demanda, parte do órgão hipertrofia
Acontece muito com coração hipertenso
Órgão ímpar, único!
!

OBS: Para que ocorra hipertrofia a célula deve estar com sua morfologia fisiologia, fluxo sanguíneo
adequados, com aumento de oxigênio, inervação e especificidade do estímulo. O start para a hipertrofia
e" a deformação mecânica por aumento da demanda, vai estimular as vias de fosforilação intracelular,
aumentando a transcrição e tradução dos componentes celulares. Quando o estímulo for hormonal,
hormônios se ligam nos receptores celulares, estimulando a fosforilação.

OBS: Apenas o útero tem hiperplasia e hipertrofia, e o coração apenas hipertrofia, porque células com
capacidade de divisão podem responder aos estímulos sofrendo os dois quadros, enquanto, tecidos com
células que não se dividem, o aumento da massa tecidual e" devido apenas a$ hipertrofia.

! 60
 M3 PR1 A-IV

OBS: O ventrículo esquerdo e" fisiologicamente mais hipertrofiado que o direito, pois bombeia sangue
para a artéria aorta. Na cor pulmonale (enfisema pulmonar crônico) ocorre hipertrofia do miocárdio
ventricular direito.

HIPERPLASIA

•! aumento de mitoses com aumento do número celular.

•! Alteração da taxa de divisão celular.
•! Mitoses aumentam a quantidade de célula, aumentando o volume tecidual por aumento do
número de células parenquimatosas.
•! Estímulos semelhantes a$ hipertrofia, porém, só" ocorre em células lábeis e estáveis.
•! Regiões gênicas que controlam o ciclo celular; membranas celulares possuem receptor de
superfície e fatores de crescimento (proteínas solúveis que se ligam a esses receptores).
•! Então tanto hormônios quanto receptores de superfície ligados a$ fatores de crescimento
estimulam a transcrição de regiões gênicas, e a célula começa a fazer mitose.

OBS: Hiperplasia prostática: no estímulo de produzir, produzir e fazer várias mitoses pode começar a ter
mutações e essa célula de hiperplasia pode virar uma neoplasia. A hiperplasia difere da neoplasia por ser
um crescimento controlado.

Mecanismos da Hiperplasia:

•! Hipersensibilidade a fatores de crescimento

•! Aumento na prod de fatores de crescimento
•! Aumento de estímulos tróficos como hormônios
•! Capacidade de auto-renovação aumentada
•! Alterações em genes do ciclo celular, os dois primeiros são supressores de tumores e o FAS é
proto oncogênico
•! Alteração em genes do ciclo celular chegando em regiões gênicas proliferativas germinativas

Resumindo…

! 61
 M3 PR1 A-IV

Ativação de determinantes Produção local dos

vias de sinalização intracelular fatores de crescimento

Aumento dos receptores

dos fatores de crescimento
nas células envolvidas

Produção de fatores de transcrição

Ativação de genes celulares

•! tem que ter fator de crescimento e receptor de fator de crescimento, isso gera vias de fosforilação
intracelular que ativam regiões gênicas que entram em ciclo celular de capacidade generativa

Hiperplasia fisiológica endócrina: útero na gravidez, mama na amamentação

Hiperplasia compensatória: aumento da massa do tecido pós dano

!
•! fatores de crescimento e receptores, vias internas e áreas nucleares proliferativas. há a reposição
de um tecido, regeneração, devolvendo ao órgão seu padrão normal.
•! Acontece muito no fígado, mas também muito associada a processo lesivo continuado. Pensar
na inflamação crônica ! processo continuado de agressão
•! Hiperplasia compensatória com o tempo pode não ser mais hiperplasia, as células podem parar
de ter boa especialização, sendo normais, levado a neoplasias

Hiperplasia patológica: de origem medicamentosa.

É denominada de hiperplasia gengival dilantínica (dilantínica por
referir-se aos medicamentos dilantínicos, os quais são
anticonvulsivantes).

! 62
 M3 PR1 A-IV

HIPOPLASIA!

•! Redução do número de céls especializadas, geralmente acontece na embriogênese

•! Órgão reduzido, mas bem especializado que não cumpre bem sua função

METAPLASIA:

•! Alteração da diferenciação celular.

•! Troca de tipo celular com a mesma origem embrionária (se a célula for cilíndrica, vai virar
pavimentosa, por exemplo).
•! Estímulo e" o ambiente adverso, sempre vai ser devido a uma agressão constante, porém,
obedecendo a mesma origem embrionária.
•! só" ocorre em células que fazem mitose, porque novas células são criadas – tecidos renováveis.
Comum em epitélios e metaplasia óssea.

Metaplasia escamosa: em fumantes (pseudo estratificado colunar ciliado com células caliciformes -
para estratificado pavimentoso); e colo uterino (epitélio cilíndrico simples – para estratificado
pavimentoso).
Metaplasia óssea: cartilagem vai ossificar (atletas).

Esôfago de Barret: refluxo esofágico, epitélio estratificado do esôfago – epitélio pseudoestratificado

com células caliciformes (intestino).

! 63
 M3 PR1 A-IV

Sob ação do refluxo gastroesofágico o epitélio escamoso esofágico se transforma em células colunares
do tipo intestinal
Refluxo ! esôfago de Barrett ! céls acabam morrendo ! proliferação novamente desse padrão de
especialização. Isso vinculado ao tempo leva a displasia
Sequência frequente mas não normal ! ambiente adverso para que ocorra a alteração na especialização
da cél, essa cél começa a proliferar com uma especialização nova (metaplasia) que consegue segurar
bem, uma resposta adaptativa, se o ambiente para de ser adverso retorna ao padrão de especialização
normal, se ele permanece adverso, ocorre uma displasia, um distúrbio da especialização celular, essa
displasia faz referência a manipulação da molécula de DNA, e essa displasia pode chegar ao ponto de
virar uma neoplasia.
normal ! metaplasia ! displasia ! neoplasia
normal ! hiperplasia ! displasia ! neoplasia
cada cél neoplásica pode desenvolver uma nova habilidade.

DISPLASIA:

•! Distúrbio da especialização celular

•! Todos os parâmetros da célula estarão alterados
•! Cél displásica neoplásica vem após metaplasia (normalmente) ou hiperplasia
•! Alteração hormonal ou genética levam a displasia

•! Alteração na morfologia e função da célula.

•! Distúrbio na especialização celular com alterações na morfologia e função. Perda de
diferenciação, com aumento do número, mas são células diferentes da origem.
•! Lesão pré"-maligna.
•! Estímulos: desequilíbrio hormonal: resposta adaptativa, porém, o mecanismo de reparo da
molécula de DNA pode falhar, atividade de TCD8 e NK podem estar vinculados a uma
imunossupressão e o mecanismo de apoptose pode não acontecer.
•! Célula displasica e" uma célula potencialmente sujeita a virar uma célula neoplásica.

!
Quadrado vermelho: células
com nucleos alongados,
!
arredondados.
Quadrado preto: célula A relacao nucleo citoplasma
normal – padrao do colo mudou, nao é neoplasia
uterino com o citoplasma porque o nucleo nao absorveu
amplo e nucleo pequeno muito corante. Na celula
neoplásica, temos os núcleos
hipercorados e aqui, vemos
que o grau de coloracao do
nulceo nao mudou
! 64
CASO CLÍNICO 2 – PROFESSOR DAMIÃO;

1. Uma mulher de 68 anos de idade, com história de hiperlipidêmica, morre de arritmia cardíaca
sucedendo infarto miocárdico maciço. A peroxidação de qual das seguintes moléculas foi o principal
responsável pela perda da integridade da membrana em miócitos cardíacos nessa paciente?

(A) Colesterol
(B) Fosfolipídios
(C) Glicoesfingolipi!dios
(D) Proteínas de transporte de glicose
(E) So!dio-pota!ssio ATPase

Explique sua resposta

A molécula responsável pela perda da integridade da membrana é o fosfolipídio, já que, mediante a
peroxidação lipídica - processo pelo qual os radicais livres capturam elétrons dos lipídios de membrana
-, resgata hidrogênio dos lipidios, tornando-os radicais lipídicos que podem reagir com oxigênio
molecular e formar radicais peroxidos lipídicos. Assim, inicia-se uma reação em cadeia, e os peróxidos
lipídicos - por serem moléculas mais instáveis - são degradados, levando a perda da integridade da
membrana plasmática – o que acarreta perda de seletividade dos íons e liberação de conteúdo
intracelular, culminando na morte da célula. Ao analisar o caso apresentado, observa-se que a
hiperlipidemia provoca uma maior quantidade de LDL circulante e LDLox, gerado durante a peroxidação
de fosfolipídios, cujo é responsável pela ruptura das membranas plasmáticas e morte celular dos
miócitos. Quando esse processo ocorre no músculo cardíaco, tem-se um infarto do miocárdio maciço,
como foi descrito no caso.

2. Um homem de 40 anos, com história de hipercolesterolemina, apresenta dor precordial, irradiando

para o braço esquerdo e mandíbula. Ao ser socorrido em um centro cardiológico, foram realizados:
eletrocardiograma (ECG) e dosagem de enzimas cardíacas. O ECG demonstrou supradesnivelamento do
segmento ST e aumento da troponina e da CKMB, caracterizando um infarto agudo do miocárdio. No
caso descrito acima, os mecanismos possivelmente envolvidos na lesão do miocárdio estão descritos
abaixo, exceto um:

(A) Desnaturação enzimática nas células cardíacas

(B) Redução na fosforilação oxidativa
(C) Tumefação dos miocardio!citos
(D) Perda na homeostase do cálcio
(E) Apoptose dos miocardio!citos

Explique sua resposta

A apoptose é um tipo de “autodestruição celular” (suicídio celular) que requer energia e síntese proteica
para sua execução e está relacionado com a homeostase do organismo.
Necrose é o resultado de uma injúria (hipóxia, agentes físicos, químicos, infecciosos, reações imunes e
danos genéticos) celular irreversível, quando o então “nível zero de habilidade homeostática” é
ultrapassado, caracterizando a incapacidade de restauração do equilíbrio homeostático.
O infarto agudo do miocárdio tem como característica a necrose de coagulação, pois, com a obstrução
de uma artéria coronária vai impedir que aquele tecido receba oxigenação, e quando o processo é
caracterizado por hipóxia tecidual que leva ao processo de glicólise anaeróbica (porque a hipóxia altera
a forma de produção de energia), e essa mudança vai gerar o ácido lático, que vai acidificar o pH da
célula. Com isso, essas proteínas vão ser desnaturadas, e as enzimas também. Então, isso leva a morte
celular sendo que não há a digestão enzimática porque elas foram desnaturadas.
Logo, escolhemos essa resposta como a opção correta, pois num momento de IAM faltaria energia
suficiente para os miocardiócitos programarem sua morte caracterizando uma apoptose.

3. Um operário de construção civil de 22 anos de idade fere-se com um prego enferrujado pontiagudo.
Em 24 horas, a ferida aumenta, tornando-se uma área de 1 cm que drena material purulento espesso.
Essa ferida cutânea ilustra qual dos seguintes tipos morfológicos de necrose?

(A) Caseosa
(B) De coagulação
(C) De liquefação
(D) Fibrinóide
(E) Gordurosa

Justifique
A Necrose Liquefativa é caracterizada pela digestão da célula, resultando na transformação do tecido em
uma massa viscosa líquida. Os neutrófilos rapidamente migram para a região da lesão e possuem
enzimas capazes de digerir as células mortas. Geralmente, o material necrótico é amarelo-cremoso
devido ao acúmulo de leucócitos, comumente chamado de pus. E, como vimos, é o que ocorre no caso
descrito acima.

!
 Neoplasias M3 PR1 A-V

Bruna Vellani

Introdução:
Proliferação local de clones celulares atípicos, sem causa aparente, de crescimento excessivo, progressivo
e ilimitado, incoordenado e autônomo, irreversível, com tendência a perda da diferenciação celular.

Principais características:
! Autônomo: Não seguem nenhum padrão de tempo de replicação, de acordo com as necessidades
do organismo.
! Progressivo;
! Irreversível: é feito uma nova leitura do DNA, essa nova leitura se estabelece sem ser uma lesão
adaptativa, logo a lesão é irreversível

Nomenclatura:
! Benigno: - oma (sufixo)
exceções: melanoma, hepatoma, linfoma.

! Maligno:
- Epitelial: Carcinoma
- Mesenquimal (dentro do órgão): Sarcoma

•! Osteosarcoma: perda de osteócitos, osteoblastos e osteoblastos das trabéculas ósseas; núcleos

com formas diferentes – perda da diferenciação celular; núcleos hipercorados. Alteração da
arquitetura do tecido.
•! Liposarcoma: núcleos com as mesmas características do osteosarcoma. Atipia celular, aumento
do número de células.
•! Adenocarcinoma do endométrio: várias camadas celulares – alteração da glândula. Atipia celular.
Núcleos hipercorados.
•! Carcinoma in sito: câncer limitado a células transformadas no local de origem e que não se
dissemina além da membrana basal para os tecidos circunjacentes.
•! Carcinoma invasor: neoplasia maligna que ultrapassa a membrana basal no local de origem,
invade o tecido circunjacente e difunde-se por metástases.

Alterações histopatológicas em tumores (carimbos histopatológicos): pleomorfismo que significam

alteração na forma, tamanho e núcleos diferentes; núcleos hipocromáticos; mitoses abundantes e
atípicas; perda de polaridade: orientação alterada e tendência a formar massas anárquicas e
desorganizadas;

A divisão de benigno e maligno baseia-se no julgamento do comportamento clínico potencial de um

tumor.
1. Benigno: Características micro e macroscópicas são consideradas relativamente inocentes,
indicando que permanecera" localizado, e é tratável com remoção cirúrgica.
2. Maligno: Costumam se aderir a qualquer região na qual estejam, de maneira obstinada. Os tumores
malignos podem invadir e destruir as estruturas adjacentes e se disseminar para áreas distantes (quando
conseguem se estabelecer se tornam metástase), levando à morte.

Características diferenciais entre neoplasias benignas e malignas:

! 65
 M3 PR1 A-V

Epidemiologia:
Incidência dos casos de câncer entre homens X mulheres.

Etiologia e Patogenia:

a) Indução: alteração da molécula de DNA. E" um evento que cria uma célula maligna.

A maior frequência de indução e" por mutação. Os tipo de mutações gênicas (os indutores de neoplasia
podem alterar a sequência de bases
nitrogenadas do DNA, ou seja, a leitura
dessa sequência fica diferentes do padrão
de origem na divisão celular) são:
o! Substituição de base nitrogenada
o! Adição de base nitrogenada
o! Deleção de base nitrogenada
o! Translocação: quando a molécula
de DNA superenovela e forma
cromossomos, esse cromossomo
se quebra e troca regiões gênicas.

! 66
 M3 PR1 A-V

o! Translocação: quebras de cromossomos + fazer com que os cromossomos troquem de

fragmentos e isso é chamado de translocação equilibrada.

b) Promoção: ambiente favorável para que a célula consiga permanecer no organismo. E" uma qualidade
do ambiente que encoraja. Os fatores que favorecem esse processo são: imunossupressão, idade e
nutrição.

O câncer e" uma doença de origem dupla: indução + promoção. Indução e promoção sozinhos não
geram câncer.

Bases Moleculares do Câncer:

Carcinógeno

Com correção: célula normal

Lesão do DNA
Sem correção: apoptose

Correção e apoptose inibidas: mutação

Novas mutações, mais proliferação

celular

Câncer

Eventos moleculares da célula cancerígena. O carcinógeno e" o indutor de neoplasia, que provocara" lesão
na molécula de DNA com alteração de sequência, logo ocorrera" processo de reparo (DNA polimerase)
dessa molécula por clivagem da área alterada (esse mecanismo ocorre na célula normal e é modulada

! 67
 M3 PR1 A-V

pela área TP53). Caso o processo de reparação de DNA não funcione, pôde-se levar ao processo de
apoptose da célula (isso é o guardião do DNA, que é a região genica classificada como TP53 que produz
as proteínas P53 e essas proteínas ativam a cascata enzimática de caspases conduzindo a apoptose).
Caso os mecanismo de reparo e Apoptose não ocorram, a mutação permanece e se soma a novas
mutações e proliferação celular, gerando o câncer.

Caso os mecanismos de reparo e apoptose não ocorram, a mutação permanece e se soma a novas
mutações e proliferação celular, gerando o câncer.
Toda célula neoplásica e" monoclonal, ou seja, e" dela que sairão todos os clones. Além disso, para o
estabelecimento do câncer, o dano no DNA não foi letal.
A célula cancerígena, a cada divisão celular, pode desenvolver novas mutações dando origem a células
geneticamente diferentes, o processo e" denominado de progressão tumoral.

Genes e neoplasia
Quatro alvos gênicos que quando mutados ou metilados desencadeiam a neoplasia:
•! Genes proto-oncogenes: quando mutados viram oncogenes, deixam de proteger e controlar o
crescimento celular, vão estimular o crescimento expansivo por ampliar produtos de fatores de
crescimento, receptores de fatores de crescimento, proteínas envolvidas na tradução de sinais
para o núcleo e proteínas reguladoras nucleares;
•! Genes supressores de tumores: controlam a proliferação genica. Quando mutados eles deixam
de impedir a proliferação celular.
•! Genes de reparo de DNA: quando sofrem mutação, perdem a capacidade de consertar genes
defeituosos.
•! Genes de apoptose: a célula neoplásica super expressa genes anti-apoptóticos.

Modificações Epigenéticas e câncer:

Epigenética e" um termo usado na biologia para se referir a características de organismos unicelulares e
multicelulares (como as modificações de cromatina e DNA) que são estáveis ao longo de diversas
divisões celulares mas que não envolvem mudanças na sequência de DNA do organismo.

Ou seja, são alterações reversíveis hereditária na expressão genética que ocorrem sem mutação.
Exemplo dos gêmeos univitelinos que foram separados e ambos tiveram pré disposição a doenças da
região que estavam.

1. Modificação no posicionamento de histonas e metilação do DNA.

O câncer pode ocorrer por metilação do DNA (depende de estilo de vida, grau de estresse, tipo de
alimentação) que mexe com a disposição das histonas que guardam regiões e agora passam a expor
essas regiões gênicas propícias para o desenvolvimento do câncer. Ha", ainda, alterações hereditárias
reversíveis que ocorrem sem mutação.
Na carcinogenese, ha" hipometilação geral do DNA, mas ha" hipermetilação local seletiva (em
determinado gene promotor e não por mutação).

2. Micro- RNA e DNA

Os indutores de neoplasia podem favorecer micro-RNAs que não codificam nada mas se inserem na
molécula de DNA mudando a sua leitura; Quando se acoplam, estimulam a superexpressão ou inibição
de uma proteína. Podem aumentar a expressão de oncogenes (baixa concentração de micro-RNA) e
diminuir a expressão de genes supressores de tumor.

! 68
 M3 PR1 A-V

Alterações carióticas nos tumores:

Cariótipo serve para identificar tamanho, formato e quantidade de cromossomos. Só" ha" cariótipo em
células que se encontram em divisão celular.
•! Aneuploidia: alteração do número de cromossomos por erros de mitose.
•! Translocações equilibradas: superexpressa#o de proto oncogenes por removê-lo de seus
reguladores normais, produção de proteínas alteradas.
•! Deleções cromossômicas: perda de genes supressores de tumores. O material genético da célula
neoplásica fica totalmente alterado.
•! Amplificação de gente: proto oncogene em oncogene, aumento da expressão de proteínas.

O material genético da célula neoplásica fica totalmente alterado.

Obs: Philadelphia Chromossome positive CML - Initial Karyotipe = esta" envolvido com a leucemia
mieloide crônica. Translocação entre o cromossomo 9 e 22.

Habilidades das células neoplásicas

•! Toda células tumorais são

monoclonais e isso quer dizer, é
preciso de apenas uma única célula
tumoral para que ela comece a se
proliferar.

! 69
 M3 PR1 A-V

•! Dano no DNA não letal por mutação, por padrão epigenético, por translocações ou por micro-
RNAs.
•! Os eventos ocorrem em múltiplas etapas da carcinogenese:

Os canceres mais agressivos são os que respondem melhor ao tratamento, já as células menos hábeis
vão ter dificuldade de responder bem aos fármacos e principalmente a imunoterapia. Células mais hábeis
respondem melhor a quimioterapia porque estão no ápice de sua capacidade secretiva e proliferativa,
por isso quando chega um fármaco consegue atingir em cheio o seu DNA.

Características do câncer:

! 70
 M3 PR1 A-V

1.! Autossuficiência nos sinais de crescimento:

Sustenta um crescimento celular, pois produz fatores (liberados pelo estroma) e receptores de
crescimento, produção de proteínas, transdutoras de sinal, produção de fatores de transcrição nuclear.
Ou seja, o que a faz entrar em ciclo celular frequente.

2.! Instabilidade aos sinais inibidores do crescimento:

A célula neoplásica hiperfosforila o gene RB – gene retinoblastoma que responsável pelo freio do
crescimento ao controlar a passagem de G1/S no ciclo celular. Ao hiperfosforila esse gene, o ciclo celular
e" estimulado constantemente.

O gene Tp53 e" o guardião do genoma e codifica a proteína p53, que controla a formação de células
neoplásicas das seguintes formas:

o! Freio ao crescimento;
o! Para G1 para o reparo do DNA (quiesce$ncia);
o! Para G1 definitivamente (senescência);
o! Ativa Apoptose.
o! A célula neoplásica inibe o contato ao impedir a transcrição de caderinas que são
junções intercelulares. Dessa forma, as células ficam soltas.

3.! Instabilidade aos sinais inibidores de contato:

A célula neoplásica retira a APC (que segura a b-caderina) da b-caderina, que fica e favorece o processo
de formação do tumor, as células não se ligam mais uma a outra. E não inibe mais o crescimento pelo
contato.

4.! Alteração do metabolismo energético.

Uso da glicólise anaeróbica para utilizar a glicose como fonte de moléculas de carbono, mesmo em
presença de oxigênio abundante com o objetivo de crescimento rápido.

Efeito Warburg: é o fenômeno em que células tumorais convertem a glicose a ácido lático mesmo na
presença de oxigênio

Células tumorais têm elevada captação de glicose // PET – tomogradia com emissão de pósitrons e
injeção de moléculas de glicose marcadas (18F – fluordeoxiglucose)

5.! Evasão da Morte:

A célula neoplásica não quer morrer, então ela inibe a apoptose.

! Retira os receptores FAS da membrana;

! Superexpressam a BCL2 (anti-apopto"ticos);
! Muta os sensores de integridade genômica (como o p53)

! 71
 M3 PR1 A-V

6.! Potencial ilimitado de mutação e replicação:

Células neoplásicas sintetizam telomerase (enzima que refaz os telômeros) e mantém o tamanhos dos
telômeros (na célula normal a gente encurta o tamanho dos telômeros no ciclo celular) para capacidade
replicativa ilimitada.

Telômeros % repetições TTAGGG que vão sendo perdidas nas sucessivas replicações; a DNA polimerase
não consegue replicar linearmente uma das fitas.
O comprimento do telômero representa o número de divisões ainda possíveis (ou já realizadas) por cada
célula.
Telomerase % além de prevenir o encurtamento dos telômeros (retardando o envelhecimento), ativa
genes que fazem a célula se dividir indefinidamente (ex: c-myc).

7.! Desenvolvimento da angiogênese sustentada:

A célula neoplásica precisa produzir fator de crescimento endotelial vascular para estimuçar formação
de vasos sanguíneos, mas seus vasos sanguíneos formados podem ser deficientes, com isso as células,
solicitam ajuda das células do estroma para produzir VEGF. Esses vasos neoformados, podem ser
imaturos, gotejantes e com adesão alterada.

8. Metástase
É a disseminação para formação de colônias distantes que duplicam todos os efeitos destrutivos da
neoplasia primária.

Vias de disseminação:
- Linfática
- Hematogênica
Essa imagem mostra uma célula transformada, essa
célula mostra um tumor primário que vai se
multiplicar e formar várias células neoplásicas.

Vai começar a fazer invasão do tecido, e para que

consiga é preciso que produza colagenase IV para
chegar na corrente sanguínea ao quebrar colágeno,
invadindo o tecido e o vaso sanguíneo.

Dentro da circulação sanguínea, tem linfócitos, NK e

podem sim fazer o reconhecimento e sua
eliminação. Mas, ela tem diversos receptores e as
plaquetas amarelas se aderem fazendo com que não
consiga sair do vaso sanguíneo formando um
êmbolo neoplásico ou tumoral.

Para que possa sair, é preciso aderir a parede celular

e por isso a produção da proteína laminina, dessa
forma consegue se aderir a parede, libera colagenase
IV novamente para vencer a barreira mecânica
novamente e sair do vaso sanguíneo.

Quando chega no novo local, tem que liberar fatores

angiogênicos estimulando a formação de vasos
sanguíneos ao redor dela.

! 72
 M3 PR1 A-V

9. Inflamaç&o crô'ica como possibilidade de malignidade.

As células são mortas e o órgão precisa repor as células (proliferaç&o compensatório). Essa reposiç&o
compensatória indica ciclo celular frequente. Isso pode alterar a molécula de DNA e pode gerar
neoplasias. Ou seja, a proliferaç&o compensatória desencadeada por inflamaç(es de repetiç&o,
aumentam a possibilidade de mutaç(es e neoplasias.

A inflamação crônica como ambiente favorável a neoplasias.

Proliferação compensatória -> mutação -> neoplasias.

10. Evasão do sistema imune (menor antigenicidade)

A célula neoplásica engana a NK e LTCD8+ alterando receptores de superfície ou mantendo similaridade

da célula normal. Ela retira os receptores de morte da membrana. Ela superexpressa a proteína BCL2
anti-apopto"tico. Além disso, realiza mutaç(es nos sensores.

Aumento significativo na incidência de

câncer em humanos submetidos a
imunossupressão crônica, especialmente
neoplasias de origem viral.

O que reconhecem?
- Proteínas próprias com mutações;
- Proteínas próprias expressas em demasia;
- Produtos da replicação viral;

estruturas em
vermelho manipuladas
para que a célula possa
inibir imunoterapia
compete com a célula
neoplásica impedindo
que ela ative receptor

!
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 M3 PR1 A-V

Caquexia do câncer !"Processos inflamatórios inibidos e mediadores bioquímicos inflamatórios hiper

secretados.

Aumento da temperatura aumenta a velocidade metabólica, esses mediadores geram o aumento do

metabolismo. O aumento dessas citocinas acelera o padrão metabólico e a pessoa se “auto consome”
NF-KB mexe com DNA e mantem a produção dessas citocinas aumentada
NP-y hormônio que favorece a fome, e há sua redução de sua produção durante o câncer
Ou seja, paciente com câncer rapidamente emagrece devido ao seu aumento no padrão metabólico e
diminuição da produção desse hormônio

Estadiamento Tumoral:
Como vem nos exames:

T – TAMANHO DO TUMOR
T0 – ausência de tumores
T1 – tumor pequeno sem aderência
T2 – tumor médio. Aderência moderada
T3 – tumor grande. Aderência importante.

N – GÂNGLIOS (NÓDULOS LINFÁTICOS)

N0 – sem metástase ganglionares
N1 – metástase aos gânglios mais próximos e não
aderentes
N2 – como o anterior, com aderência
N3 – metástase ganglionar importante e aderente

M- METÁSTASE EM OUTROS ÓRGÃOS

M0 – metástases não perceptíveis
M1 – metástases presentes

Carcinoma In sito:
•! Câncer limitado a células transformadas no local de origem e que não se dissemina além da
membrana basal para os tecidos circunjacentes.
Carcinoma Invasor:
•! Neoplasia maligna que ultrapassa a membrana basal no local de origem, invade o tecido
circunjacente e difunde-se por metástases.

Sinais clínicos que devem ser observados:

•! Toda lesão que não cicatrize
•! Endurecimento ou caroço da mama ou qualquer outro órgão
•! Hemorragia ou corrimento pouco comum
•! Qualquer modificação de uma verruga
•! Indigestão persistente ou dificuldade de engolir
•! Rouquidão ou tosse constante
•! Qualquer alteração nos hábitos intestinais normais

Marcadores Tumorais:
•! CEA – carcinomas cólon, estômago, pâncreas, pulmão
•! PSA – câncer de próstata
•! !-fetoproteína - hepatocarcinoma

! 74
 M3 PR1 A-V

•! Imunoglobulinas – mieloma múltiplo

•! Ca 125– câncer de ovário
•! Ca 19-9– câncer de cólon e pâncreas
•! Ca 15-3– câncer de mama

Obs.: Não se fecha diagnostico apenas por marcador pois nossas células estão smp em mudança

OBS: Quais os métodos de diagnóstico? Radiológico, biópsias, citopatologias, PCR.

Progressão do tumor: Uma célula normal com alteração induzida por carcinógeno. A) partir daqui ela vai
formar clones neoplásicos. Existe a possibilidade dela produzir novos clones com a mesma mutação que
deu origem a) célula neoplásica. Agora, existe também a possibilidade de produção de células com
somatório de mutações. Transformação e" o evento classificado na literatura da célula normal se tornar
uma célula neoplásica. Progressão e" o processo de formação de novos clones, porém com aquisição de
mutações adicionadas. E ao final, tem um tumor totalmente heterogênico. Agora eliminar esse tumor
pode ser ou por processo cirúrgico ou radiação. O tratamento de radioterapia e" localizado, a
quimioterapia que vai para a circulação sanguínea e pode, além de tentar eliminar, estragar outras células.
Por isso pode adquirir um tumor secundário. Existe um novo exame, a PET que e" por marcação de
glicose. A célula neoplásica tem uma característica de absorver muita glicose, ela utiliza muita glicose
não para a produção de ATP, mas para roubar carbono para que ela possa construir suas estruturas. A)
partir de um exame desses, você$ consegue ate" fazer a marcação, grau de disseminação. A célula
neoplásica também estimula o estroma adjacente. Ela produz fator de crescimento e estimula que o
tecido adjacente produza o fator de crescimento para favorecer o crescimento dela, e principalmente
fator de crescimento endotelial vascular que e" para garantir vasos sanguíneos no entorno dela para a
chegada de sangue, oxigênio, nutrientes, glicose. Tem variantes genéticas com capacidade de metástase.
Ela e" capaz de produzir colagenase para abrir espaço para o tecido. E" capaz de cair em via circulatória e
produzir laminina que e" proteína de adesão. No novo local, produz fatores de crescimento, fatores de
crescimento endotelial vascular.

! 75
 M3 PR2 A-VI

Inflamação
! Bruna Vellani
!
Inflamação é uma resposta protetora do organismo, cujo maior objetivo é remover o agente causador
da agressão e reparar o tecido lesado.

Respostas inflamatórias: Conjunto de fenômenos bioquímicos (mediadores bioquímicos),

morfológicos (área inflamada sofre necrose, por isso a área inflamada fica com a morfologia alterada) e
fisiológicos (aumenta fluxo sanguíneo na área, aumenta permeabilidade vascular, medula óssea trabalha
mais para produzir mais células), sucessivos (ocorrem em momentos: fenômenos irritativos, vasculares,
exsudativos, necrotizantes e reparativos), ativos e complexos, pelos quais se exterioriza a reação vascular
e tissular dos tecidos vivos a qualquer agressão.

Nomenclatura: Termo designativo do local (órgão, tecido ou cavidade) afetado, acrescido do sufixo ITE.
A adjetivação deverá ser feita conforme o tipo do processo.
Obs: processo inflamatório é tecidual. Se for sanguíneo é uma septicemia.

Na inflamação ocorre alteração do padrão morfológico normal, inchaço (edema inflamatório -

exsudato), rubor (devido o envolvimento de fenômenos vasculares), calor (devido mediadores
inflamatórios, alto padrão metabólico - calor movimenta moléculas, favorecendo a movimentação de
molecular) e dor (nociceptores).

Aspectos importantes:
! Os componentes da reação inflamatória que destroem e eliminam os microrganismos e tecidos
mortos também são capazes de lesar os tecidos normais.
! Por isso, a lesão pode coexistir com reações inflamatórias benéficas e inteiramente normais
! A patologia pode tornar-se um evento dominante:
-! Se a reação inflamatória for muito forte e a infecção for acentuada
-! Se a resposta inflamatória for prolongada também pode ser maléfica (relação com câncer
por provocar mutações) e é prolongada porque o agente causador resiste a erradicação
-! Se for inapropriada: quando é direcionada a antígenos próprios nas doenças autoimunes
ou contra antígenos ambientais geralmente inócuos nos distúrbios alérgicos

Na inflamação aguda, predomina a resposta imune inata.

Etapas da Reação Inflamatória:

1. Reconhecimento do agente lesivo;
2. Recrutamento dos leucócitos;
3. Remoção do agente;
4. Regulação (controle) da resposta;
5. Resolução (reparo).
Muitas doenças onde a resposta inflamatória é exacerbada ela é assim porque não há o controle, então
a regulação é sempre necessária

" Objetivos principais da resposta inflamatória: identificar, neutralizar e eliminar o agente agressor

" Infecção desencadeia inflamação mas nem todo processo inflamatório tem origem infecciosa

76
 M3 PR2 A-VI

Defesa Interfere na função

do órgão

Resposta Estimular Resposta Provoca

benéfica cicatrização maléfica lesão

Proteção Perda do controle

homeostático
Porque gera memória

Causas da Inflamação:
Estímulos:
-! Infecção (ferida contaminada, pneumonia, hepatite aguda)
-! Lesão/ irritação (agentes físico/químico, infarto)
-! Corpo estranho (sutura/implante, sílica)
Resposta:
-! Eliminação do Estímulo
-! Remoção não imediata
-! Progresso da doença

Os objetivos da resposta inflamatória são:

- Identificar o próprio do não próprio
- Neutralizar demarcar uma área para quimiotaxia
– Eliminar

Deficiência de adesão leucocitária tipo 1 - deficiência nas integrinas

Lesões características desse tipo de deficiência leucocitária:

Lesão eritematosa ulcerada e NÃO PURULENTA

! leucócitos não chegam ali por isso não há pus
! O problema dessa doença está na migração de leucócitos que não conseguem chegar ao tecido
inflamado devido a deficiência de integrina, mas eles têm leucócitos normais no sangue em
quantidade
OBS: sem pus = marcador que não tem leucócito chegando no tecido, não tem resposta

Classificações da resposta inflamatória de acordo com o tempo de duração:

! Hiperaguda (de horas a dias): Possui alta intensidade de resposta inflamatória e por isso possui maior
risco, podendo levar a óbito;

Ex: meningite bacteriana aguda

77
 M3 PR2 A-VI

Meningite purulenta Meningococcemia

Liquor do paciente: grande quantidade de neutrófilos, na viral não temos isso, temos infiltrado de
monócitos, linfócitos…. Na bacteriana purulenta temos muitos neutrófilos
Meningococcemia: disseminação da Neisseria meningites pelo sangue, vasculite na criança na imagem
acima, hiperestimulação de coagulação, quadro grave, ela evolui e lesa o tecido muito rápido

Um outro exemplo de rejeição hiperaguda é a rejeição hiperaguda de transplantes que ocorre muito
rápido devido à anticorpos pré-existentes na circulação, hoje em dia é mais raro.

Falência hepática aguda, abaixo vemos uma associada a medicamentos

Fígado normal fígado com extensa lesão

Fígado com extensa lesão: infiltrados de linfócitos e eosinófilos. Hepatócitos adjacentes mostram
degeneração com balonamento e colestase

! Aguda (de dias a semanas): Predominam fenômenos vasculares exsudativos (hiperemia ativa
patológica, edema e infiltrado de polimorfo nucleares, principalmente, neutrófilos); período de tempo
curto; exsudato: saída de plasma e proteínas de dentro do vaso porque a parede está mais permeável;
neutrófilo é marcador de infecção aguda;
! Fenômenos vasculares: aumento da circulação sanguínea, aumento da permeabilidade vascular
e aumento do diâmetro vascular; esses efeitos exigem alto gasto de ATP, ou seja, demanda metabólica
e# muito alta. Por esse motivo, a inflamação aguda e# de curta duração, não e# possível manter esse alto
gasto energético por muito tempo.
! Fenômenos exsudativos: saída de células e proteínas do sangue para o tecido, levando a$ maior
osmolaridade tecidual, atraindo água e provocando edema. Ha# também hiperemia ativa patológica
[aumento do fluxo sanguíneo arterial (ativa) para aumentar a nutrição do tecido, por conta de um
agente agressor (patológica)].
Exsudato Apendicite aguda

Neutrófilos infiltrando na
submucosa (1)
e na mucosa muscular (2)

78
 M3 PR2 A-VI

! Subaguda (de semanas a meses): Transição entre aguda e crônica. Fenômenos vasculares exsudativos
e proliferativos, ocorrendo hiperemia, edema, proliferação fibroblástica e angioblástica, com infiltrado de
polimorfonucleares, principalmente, eosinófilos e monócitos (linfócitos, macrófagos e plasmócitos);

! Crônica (de meses a anos): Predominam os fenômenos proliferativos (proliferação fibroelástico e

angioblástico, além de infiltrado de células mononucleares , principalmente, linfócitos, plasmócitos e
macrófagos. Esse tipo de inflamação ocorre quando o agente agressor não consegue ser eliminado e
segue sendo monitorado e contido pelo sistema imunológico, sendo o grau de inflamação muito baixo.
! Fenômenos proliferativos: proliferação fibroblástica (alta concentração e produção de colágeno),
proliferação angioblástica (formação de células endoteliais jovens para composição de novas estruturas
vasculares), infiltrado leucocitário (células mononucleares -> linfócitos, plasmócitos e macrófagos).
Ex: cirrose hepática

!
área de fibrose em volta pela proliferação de fibroblastos característica da
inflamação crónica, nódulo de proliferação de hepatócitos se dividindo desordenadamente!

Vírus da hepatite C: Muitos mecanismos de escape por aumento da produção de células T regulatórias
que inibem a resposta imune, essas células Treg estão aumentadas em pacientes com hepatite c, inibem
a células T CD4 e CD8, inibindo a imunidade contra o vírus da hepatite C.

! Crônica Ativa: Trata-se da inflamação crônica reagudizada, com a superposição de fenômenos

vasculares, exsudativos em área inflamada cronicamente.
-! ex.: hepatite c silenciosa crônica que reagudiza, há manifestação clínica rápida
-! Ex 2.: falência do fígado aguda sobre um processo crônico, isso pode levar a uma falência.
Paciente com certo grau de fibrose hepática, mas processo estava compensado, sem
manifestação clínica aparente. De repente, esse paciente tem uma infecção nova no fígado que
exacerba aquela lesão no fígado e há falência no órgão.

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 M3 PR2 A-VI
Inflamação aguda
Bruna Vellani

Alterações no calibre vascular que levam a um aumento no fluxo sanguíneo:

! Tem o intuito de maximizar o movimento de proteínas plasmáticas e células circulantes para fora
da circulação e para dentro do local da infecção ou lesão;
! Exsudação: é o escape de fluídos, proteínas e células sanguíneas do sistema vascular para dentro
do tecido intersticial ou cavidades corporais;
! Exsudato: é o fluxo extra vascular que tem uma alta concentração proteica, contém restos
celulares e tem uma alta gravidade específica
- Sua presença indica um aumento na permeabilidade dos vasos sanguíneos em uma área de
reação inflamatória;
- Pus: é um exsudato inflamatório rico em leucócitos (principalmente neutrófilos), restos de
células mortas e, em muitos casos, micróbios;
! Transudato: é um fluído com baixo conteúdo proteico, pouco ou nenhum material celular e baixa
gravidade específica.
- Resultado de desbalanço osmótico ou hidrostático ao longo da parede do vaso sem um
aumento na permeabilidade vascular;

Sinais cardinais da inflamação aguda

! Calor: perceptível nas superfícies corporais. Decorre da hiperemia, do aumento do metabolismo
local e do fluxo sanguíneo.
! Rubor: hiperemia/reflexo axônico (diminuição de impulsos vasoconstrictores). Ocorre pela
vasodilatação e aumento do fluxo sanguíneo.
! Tumor (inchaço): decorre do aumento da permeabilidade vascular (edema). Pode determinar
aumento do volume hídrico local em até 5 ou 7 vezes. Área inflamada fica mais inchada devido ao
extravasamento de líquido. (vasodilatação, extravasamento de fluídos (perm) e influxo celular
(quimiotaxia) levam ao inchaço).
! Dor: causada pela irritação química nas terminações nervosas e pela compressão mecânica
(ocorre extravasamento de fluidos (perm), influxo celular (quimiotaxia) e liberação de mediadores
solúveis).

80
 M3 PR2 A-VI

Sinais Gerais
! Conjunto de transtornos gerais de origem tóxico-infecciosa, motivando por meio de um
ajustamento do sistema termorregulador do organismo em um nível superior de temperatura, sem
paralisação do funcionamento dos mecanismos reguladores.
! TNF, IL1 e IL6 citocinas pró-inflamatórias agem no SNC central provocando febre, alteração no
padrão do sono, anorexia, estimula a leucocitose (principalmente a neutrofilia) na medula óssea.
Essas citocinas também agem no fígado estimulando a produção de proteínas de fase aguda (PCR, por
exemplo que é um marcador de inflamação aguda). Agem também, no endotélio vascular – migração
de leucócitos promovendo a interação do leucócito com o endotélio vascular, extravasamento dos
leucócitos através dos capilares e alterações hemodinâmicas, sangramentos.

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Na imagem
Inflamação local: a ação das citocinas pró-inflamatórias (TNF, IL1) no vaso sanguíneo aumentam a
expressão das moléculas de adesão, promovendo aderência dos leucócitos no vaso e aumentam a
permeabilidade vascular, com isso, a parte liquida do sangue (plasma) extravasa e a intensidade da
liberação desse plasma e das proteínas está relacionada com a intensidade do processo inflamatório,
quanto mais citocina pró-inflamatória produz, maior vai ser o extravasamento de plasma e proteínas. O
inchaço da inflamação local tem a ver com essa permeabilidade do vaso que está aumentada.
Quem produz TNF e IL1 são os macrófagos, mastócitos que também produz histamina.

81
 M3 PR2 A-VI

Além disso, TNF e IL1 vão agir nos leucócitos promovendo a migração dos leucócitos aumentando a
expressão das moléculas de adesão para facilitar a chegada de leucócitos de onde o estímulo esta
partindo.

Efeitos protetores sistêmicos: essas citocinas não possuem só ações locais, também possuem ações
sistêmicas e agem, por exemplo, no hipotálamo (principalmente TNF e IL1) regulando a síntese de
prostaglandinas que vão produzir a febre.
IL1 e IL6 agem também no fígado produzindo as proteínas de fase aguda (PCR, por exemplo), proteínas
de complemento por estímulo dessas citocinas.
TNF, IL1 e IL6 também agem na medula óssea estimulando a produção e liberação de mais neutrófilos,
além dos leucócitos.

Efeitos patológicos sistêmicos: ocorre em algumas doenças inflamatórias. TNF age no coração
alterando o débito cardíaco, vasodilatação sistêmica causa uma queda de pressão arterial podendo ser
brusca e levando ao choque.
Existe uma relação muito intima entre inflamação e coagulação, onde TNF estimula a formação de
trombo, para poder tamponar aquela lesão e evitar o sangramento – pode ocorrer de forma
descontrolada.
TNF e IL1 podem provocar resistência à insulina por desequilíbrios inflamatórios.

Se a resposta inflamatória for bem modulada, ela traz respostas benéficas e essenciais, pois não vivemos
em um ambiente estéril. Essas respostas são de defesa, proteção e também de estímulo a cicatrização.
Só# ocorre o processo de cicatrização se houver inflamação.

LPS (lipopolissacarídeos) e# um componente de parede bacteriana.

TNF-" e IL-1 são as duas principais citocinas da inflamação. Suas concentrações é que determinam o
grau de intensidade da inflamação. Essas citocinas aparecem em qualquer processo inflamatório.

Quando a LPS (antígeno) esta# em maiores concentrações,

há maior produção de TNF-! (primeira a ser produzida) e
de IL-1. Essas duas citocinas estão sempre juntas,
principalmente modulando o processo inflamatório.
Conforme o antígeno e# eliminado, ha# necessidade de
redução na produção dessas citocinas. Se isso não
acontece, pode ocorrer um choque anafilático, sepse,
entre outros, complicando a vida do paciente.

IL-6 e IL-8 (quimiocinas específica para neutrófilo)

aparecem quando o processo inflamatório esta# deixando
de ser um padrão local e se tornando uma resposta sistêmica (processo inflamatório moderado/grave).

A concentração das citocinas é que determina se os efeitos da inflamação serão benéficos ou maléficos
(em excesso). Quando em excesso pode levar à perda do controle homeostático, interferência na função
do órgão, etc.

OBS.: IL1 é uma das principais proteínas de inflamação aguda

82
 M3 PR2 A-VI

OBS2: os leucócitos produzidos pelas citocinas pró-inflamatórias são mobilizados para a circulação,
aderem a parede do vaso pela expressão das moléculas de adesão (onde a expressão aumenta por conta
das citocinas pró-inflamatórias), acontece uma adesão mais forte por conta das integrinas e fazem
rolamento ou seja a transmigração onde migram para tecido onde ocorre a infecção através da parede
do vaso. No local da inflamação, os neutrófilos começam atuar e degranular liberando as espécies
reativas de oxigênio e nitrogênio, produzindo os net’s é o que o neutrófilo libera que ajuda a combater
o patógeno e tudo isso é o que forma o pus.

Hemograma completo
! Leucograma: leucócitos totais (4500 - 11000 cels/mm3): valor normal de leucócitos segmentados
- Leucopenia: abaixo de 4.500 | leucocitose: acima de 11000
! Neutrófilos vem de uma linhagem mieloide e se diferenciam na medula óssea através de
precursores.
- Formação dos neutrófilos: mieloblasto ! prómielócito ! mielócito ! metamielócito ! neutrófilo
bastonete ! neutrófilo segmentado.
- O neutrófilo segmento é a célula madura, e então migra pra periferia. E quando há inflamação, migra
para o tecido inflamado. E quem atrai o neutrófilo para o tecido, são as quimiocinas, principalmente a
IL8. Quando a medula está sendo muito estimulada, acaba sendo liberada os neutrófilos em bastão pela
falta de tempo pra maturação. Causando um aumento das células jovens no sangue periférico e isso
demonstra um processo inflamatório.
- Na inflamação aguda, chamamos de desvio à esquerda justamente essa presença de células jovens
no sangue periférico. Ex: pneumonia bacteriana
! Aumento de células jovens no sangue denota uma inflamação aguda, um desvio para a esquerda.
!Tem muito estímulo e a medula óssea libera células que ainda não se diferenciam em segmentadas

Patogenia da inflamação
Os fenômenos ou momentos da inflamação podem ser classificados em:

1. FENÔMENOS IRRITATIVOS
São a primeira etapa da inflamação aguda, com a identificação do agente agressor pois são provocados
pela agressão. São representados pelas modificações que ocorrem nas células, na substância

83
 M3 PR2 A-VI

fundamental amorfa e no líquido intersticial, com produção de substâncias químicas, cuja ação
desencadeará os fenômenos seguintes:
-! Receptores de Reconhecimento de Padrão: reconhecem os padrões moleculares
associados aos patógenos (PAMPS) e as moléculas endógenas de células danificadas
(DAMPS)
-! DAMPs resposta inflamatória do tipo estéril não infecciosa devido a um trauma tecidual
ou queimadura, qualquer coisa que lese o tecido, não há necessariamente uma infecção,
pode ser uma lesão tecidual por qualquer motivo.
-! IL-1 alfa principal interleucina em resposta aos DAMPS

Esses fenômenos induzem a liberação de citocinas inflamatórias, além disso acontece o processo de
apresentação a célula T. Essa fase e# mediada principalmente, pela histamina e a serotonina.

Inclui fagocitose, apresentação de antígenos, ativação de L. T e liberação de citocinas (TNF-! e IL-1).

Com a liberação de citocinas ha# a liberação de mediadores que modulam todo o processo inflamatório.
!
! LPS ativa mastócito ou macrófago. Como há lesão tecidual há liberação de DAMP também
ativando macrófagos, não são só PAMPS ativando-os. DAMP retroalimenta a ativação de macrófagos
! vírus ativa a produção de Interferón
! IL1 reconhece danos na membrana plasmática, moléculas que indicam danos na membrana
plasmática ou produtos bacterianos: isso gera um complexo, a junção de algumas proteínas
citoplasmáticas e formam o inflamassoma
! Inflamassoma é formado por sensores que geram a forma ativa da caspase 1 que cliva uma citocina
que é a pro IL1 beta gerando a IL1 ativa que é uma das principais citocinas presentes na inflamação
aguda.

O inflamassoma é o conjunto de situações citoplasmáticas que decorrem em presença de produtos

bacterianos e moléculas que indicam dano tecidual

84
 Continuação inflamação aguda M3 PR2 A-VII

Bruna Vellani

2. FENO!MENOS VASCULARES:
Ela ocorre por uma lesão, e é bem rápida sendo suficiente para diminuir o fluxo do vaso sanguíneo.
" Aumento da permeabilidade da microvasculatura, que permite que as proteínas do plasma e
os leucócitos saiam da circulação:
Ocorre inicial a vasoconstrição momentânea mediada pela serotonina, com o intuito de diminuir a
velocidade do fluxo sanguíneo e permita a ação das citocinas. Assim, ocorre hiperemia ativa que é a
dilatação das arteríolas, com abertura de esfíncteres pré-capilares e das vênulas facilitando a chegada
dos leucócitos naquela região. Além disso, ira! ocorrer a contração das células endoteliais que revestem
os vasos, levando o aumento da permeabilidade vascular (extravasamento do plasma), propiciando a
exsudação e expressão das selectinas (que são moléculas de adesão) na superfície das células
endoteliais, tornando os leucócitos mais aderentes.
Esse esquema, descreve os fenômenos vasculares e celulares que ocorre numa inflamação aguda e tem
relação com os sinais cardinais da inflamação: dor, rubor, tumor, calor e/ou perda de função dependendo
da intensidade da lesão. Os fenômenos estão em ordem de que ocorrem:

pressao hidrostatica: aumento

! da pressao do sangue nas
paredes do vaso, ocorre pela hiperemia ativa

pressao osmótica: diminui pq há aumento da permeabilidade

vascular, permitindo com que o plasma e as ptns extravasem

De forma geral, na inflamação aguda temos esses mediadores:

!
*
!

* Saída da corrente sanguínea

indo para o local de inflamacao
85
 M3 PR2 A-VII

Reações celulares e vasculares da inflamação aguda. As principais manifestações locais da inflamação

aguda comparadas ao normal são (1) dilatação vascular e aumento do fluxo sanguíneo (causando
eritema e calor), (2) extravasamento e deposição de líquido e proteínas plasmáticas (edema) e (3)
emigração e acúmulo dos leucócitos (principalmente neutrófilos) no local da lesão.!

!!!!!!!!! !
!
!
!
Condição inflamatória aguda: retração das células
endoteliais por ação de mediadores, isso faz com que o
plasma e as proteínas extravasam formando o edema
!

Eventos celulares: recrutamento e ativação dos leucócitos:

" Após sair da circulação, os leucócitos vão para os tecidos em direção ao local da lesão pela ação
das quimiocinas;
- O macrófago que está no tecido reconhecendo o microrganismo começa a produzir
quimiocinas e citocinas, essas citocinas aumentam as moléculas de adesão.
" Os leucócitos se aproximam do endotélio ao estender filopodios que puxam a parte de trás da
célula na direção da células; (P-selectina e E-selectina) produzindo uma adesão fraca da célula;
" A célula fica rolando até que num dado momento, realiza a adesão forte e ocorre o processo de
diapedese – ou seja, passando através do endotélio que já está mais permeável também; vai se ligando
nas proteínas da matriz até passar totalmente e chegar no foco da inflamação;
" O neutrófilo é o principal fagócito que chega no local e ajuda no combate a essa infecção.

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86
 M3 PR2 A-VII

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Ponto chave:
1.! Dilatação vascular e aumento do fluxo sanguíneo, causando eritema e calor;
2.! Extravasamento e deposição de líquido e proteínas plasmáticas (edema);
3.! Emigração e acúmulo dos leucócitos (principalmente neutrófilos) no local da lesão.

87
 M3 PR2 A-VII

3. FENÔMENOS EXSUDATIVOS:
A contração das células endoteliais, aumenta a permeabilidade vascular e, assim permite o
extravasamento de água e de macromoléculas, formando o exsudato e ou edema inflamatório. Um dos
mediadores e! a prostaglandina que irrita as terminações nervosas (nocirreceptores) gerando dor.

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Fenômenos envolvidos:
- Abertura dos poros interendoteliais;
- Aumento da pressão hidrostática (hiperemia ativa) + aumento da pressão oncótica intersticial
- Aumento da hidrofilia intersticial
- Migração de Neutrófilos e Monócitos causando leucocitose local; marginação leucocitária;
aderência leucocitária; Diapedese leucocitária e extravasamento de hemácias

!
Tipos de infiltrado leucocitário. As fotomicrografias mostram uma reação inflamatória após a necrose
isquêmica (infarto) A – Infiltrado inicial neutrófilico e vasos congestos. B- Infiltrado celular (mononuclear)
tardio. C- Cinética do edema e infiltração celular.

4. FENÔMENOS DEGENERATIVOS – NECROTIZANTES

•! A degeneração, necrose e atrofia verificados por vezes no processo inflamatório tem como
causas:
•! Ação direta do agente agressivo (Exemplo: ação de toxinas bacterianas).

! 88
 M3 PR2 A-VII

•! Ação indireta, através da própria reação inflamatória que determina (Ação de enzimas líticas
liberadas durante a fagocitose).
•! Alterações circulatórias secundárias à inflamação [edema, predisposição à trombose isso ocorre
porque a resposta inflamatória pode ativar mecanismos de coagulação, etc...].
•! Ação de exsudatos, afastando as células umas das outras, comprimindo-as, digerindo-as, etc...).
•! Desequilíbrio nos processos de cura e reparação (quando a fibrose excessiva [esclerose] tende a
substituir o parênquima).

A fagocitose consiste em três etapas distintas, mas inter-relacionadas: (1) reconhecimento e fixação da
partícula ao linfócito fagocítico; (2) engolfamento, com subsequente formação de um vacúolo fagocítico
e (3) destruição e degradação do material ingerido.

5. FENÔMENOS PRODUTIVOS OU REPARATIVOS

•! Após a total eliminação do agente agressivo, com a diminuição da intensidade dos fenômenos
exsudativos e irritativos, a fibroplasia e angioplasia começam a aparecer, dependendo de Fatores
de Crescimento liberados por fagócitos e linfócitos T. Serão os macrófagos realizam a limpeza
do tecido necrosado.
•! Inicia-se o mecanismo de cura ou inflamação crônica ou fibrose.

Ativação e funções de macrófago: clássica e

alternativa

Vias de ativação dos macrófagos. Diferentes

estímulos ativam monócitos/macrófagos a se
desenvolverem em populações funcionalmente
distintas.

Os macrófagos ativados alternativamente são

induzidos por IL-4 e IL-13, produzidas por células
Th2 e outros leucócitos, e são importantes no
reparo tecidual e fibrose.

Macrófagos ativados classicamente chamados de

M1 a partir de Interferón gama pelas células NK,
89
 M3 PR2 A-VII

eles aumentam a produção de enzimas lisossomais, produzem radicais de O2, tudo isso tem ação
microbicida. Macrófagos ativados alternativamente produzem citocinas anti-inflamatórias que ajudam
no reparo do tecido, macrófago M2 ativa o processo de reparo tecidual.

As substâncias pró inflamatórias são denominadas de pirógenos endógenos: acarretando no aumento

da neoglicogênese; neutrofilia; proliferação de linfócitos; proteólise muscular; febre; oxidação periférica
de aminoácidos;
"! Consequências benéficas da fase aguda: redução da virulência e do crescimento bacteriano;
aumento da glicólise; estímulo das defesas inespecíficas do organismo; aumento da atividade fagocítica
dos PMN; auxílio do reparo tecidual; aumento da produção de Interferón.
"! Consequências maléficas da fase aguda: consumo do glicogênio hepático; redução da filtração
glomerular; distúrbios de coagulação; retenção de ureia e creatinina; acidose metabólica; baixa perfusão
tecidual; falência múltipla de órgãos

Resposta inflamatória na Sepse:

!! É uma resposta inflamatória sistêmica
!! E é uma resposta inflamatória muito desequilibrada; deixa o individuo mais suscetível a outras
infecções
!! Algumas bactérias são mais propensas a provocar uma reação inflamatória sistêmica, por
exemplo: a proliferação de uma pseudômonas, que é uma bactéria gram negativa, ou até mesmo
uma gram positiva como o staphylococcus aureus. Essas bactérias, por elas terem na sua estrutura
moléculas que tem facilidade de ativar a inflamação, a sua multiplicação é proporcionalmente a
força da inflamação ocasionada, principalmente se elas caem na circulação.
!! É importante observar que pacientes podem ter quadro de sepse mesmo se a bactéria não estiver
na circulação.
!! O estímulo inflamatório é tão grave e tão intenso que provoca a produção exacerbada de
proteínas, de citocinas pró-inflamatórias, de espécies reativas de oxigênio, liberação de enzimas
pelos neutrófilos, pelos mastócitos teciduais, e isso hiperestimula a resposta inflamatória.

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 M3 PR2 A-VII

!! Uma das marcas da sepse é que o paciente tem uma resposta vascular sistêmica, ele tem uma
queda brusca da pressão arterial porque existe um processo de vasodilatação que está ocorrendo
sistemicamente e isso começa gerar uma baixa perfusão tecidual, e o paciente começa a
apresentar sinais clinicas: pulso fraco, extremidades frias e pegajosas. Podendo evoluir para de
coagulação intravascular disseminada (CID) e falência múltipla de órgãos (FMO); ou seja, há uma
hiper ativação de coagulação na microvasculatura, prejudicando mais ainda a perfusão tecidual.

Resposta Inflamatória Na Covid-19:

!! Neutrofilia e linfopenia têm sido associados com as formas mais graves da doença
!! Vírus infecta alvéolos pulmonares preferencialmente porque lá tem receptores (AC2) para esse
vírus. Então em formas graves vemos o vírus se replicando de forma intensa e ele leva a supressão
de interferón tipo 1 que são as citocinas produzidas por células não imunes mesmo e tem o papel
de inibir a replicação viral, isso leva a um aumento da replicação viral que produz uma resposta
hiper inflamatória com influxo aumentado de monócitos, neutrófilos e macrófagos para as
células do pulmão.
!! Tempestade de citocinas: produção exacerbada de citocinas inflamatórias, influenciada pela
idade, fumo, comorbidades.

Dengue
!! A dengue tem também as suas formas graves, quando há uma hiper estimulação da resposta
inflamatória, produzindo uma hiperprodução de citocinas pró-inflamatórias;
!! A dengue possui quatro soro-tipos, e se houver contaminação com um tipo, irá gerar anticorpos
pra esse tipo. Se você se contaminar com outro soro-tipo, pode haver uma ligação cruzada, mas
não é o suficiente para impedir a replicação do vírus (neutralizar o vírus). E então, ao invés de
ajudar, acaba piorando a situação pois facilita a entrada de macrófagos na célula.

Mediadores bioquímicos da Inflamação:

São substâncias químicas provenientes de células (citógenos - produzidas por células do sistema imune)
ou do plasma sanguíneo (serógenos - são produzidas pelo fígado) e que interferem com o processo
inflamatório.

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 M3 PR2 A-VII

-! Mastócitos # têm mediadores pré-formados nos grânulos e libera rapidamente seus mediadores
por isso são tão importantes (histamina e serotonina)
-! Espécies reativas de oxigênio # micróbios = agente agressor; óxido nítrico atua na vasodilatação
-! Citocinas (TNF, IL1, IL6) # o próprio endotélio ativado tb as produz. Ação local e sistêmica, ativam
o endotélio vascular, febre, aumento da permeabilidade, ativação da medula, anormalidades
metabólicas, hipotensão
-! Fator XII # é o fator fibrinolítico, estimula tanto a formação da rede de fibrina quanto a sua quebra
quando acontece o processo inflamatório no miocárdio, por exemplo
-! Bradicinina # se liga a todos os leucócitos e induz a produção de prostaglandinas

Óxido Nítrico:
-! Produzido pelas enzimas óxido nítrico sintase
-! eNOS: endotelial, quando produzida no endotélio naturalmente
-! nNOS: Neuronal tbm naturalmente, melhora a neurotransmissão e promove a melhora do fluxo
sanguíneo, inibe a adesividade plaquetária.
-! iNOS: Induzida por estímulos inflamatórios, então pode agir como agente tóxico se produzido em
grandes quantidades – muito importante nas reações inflamatórias.
- Promove processo de explosão respiratória e relaxamento da musculatura lisa e a vasodilatação
-! O equilíbrio dessa reação é dado pela formação do oxido nítrico pela enzima endotelial, eNOS
-! Quando produzido de forma controlada age na musculatura lisa vascular a relaxando,
promovendo a melhora do ciclo sanguíneo, tem efeito anti-inflamatório porque diminui a adesão
plaquetária e leucocitária inibindo tanto coagulação e ativação mecanismos inflamatórios;
-! Quando produzido em grandes quantidades: pode ter um papel na fisiopatologia do processo
inflamatório.

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 M3 PR2 A-VII

Sistema Complemento:
" Coleção de proteínas solúveis e de receptores de membrana que funcionam principalmente na
defesa do hospedeiro contra os microrganismos e nas reações inflamatórias patológicas;
" Funciona nas imunidades patológicas, imunidades inata e adaptativa para a defesa contra
microrganismos patogênicos;
" A etapa crítica na ativação do complemento é a proteólise do terceiro complemento componente
(e mais abundante) C3. A clivagem de C3 pode ocorrer por uma das três vias:
- Via clássica: fixação do C1 ao anticorpo (IgM ou IgG) que se combinou com o antígeno;
- Via alternativa: moléculas da superfície de microrganismos e outras substâncias na ausência
do anticorpo;
- Via da lectina: lectina ligante de manose do plasma se liga aos carboidratos nos
microrganismos ativando diretamente o C1
" Todas as três vias de ativação levam à formação de uma enzima ativa chamada C3 convertase que
quebra em C3a e C3b.
" O complemento tem três funções principais:
I. Inflamação: C3a e C5a estimulam a liberação de histamina dos mastócitos e assim aumentam
a permeabilidade vascular e causam vasodilatação. São chamados de anafilatoxinas.
II. Opsonização e fagocitose: C3b e o produto de sua quebra iC3b quando fixados à parede
celular bacteriana, agem como opsoninas e promovem fagocitose pelos neutrófilos e macrófagos que
têm receptores de superfície para os fragmentos do complemento;
III. Lise celular: deposição do MAC nas células torna essas células permeável a água e íons,
resultando em lise celular. Esse papel do complemento é importante para eliminar os microrganismos
com paredes celulares finas.
!

IMPORTANTE: C3a se liga a receptores de neutrófilos, assim como o C5a, esses fragmentos do
complemento têm ação na estimulação da resposta inflamatória, ativando os neutrófilos.

Retorno a Homeostasia:
-! De início temos uma ativação de uma resposta inflamatória, um pico de ativação dessa resposta
em uma fase mais específica com ativação de linfócitos que se proliferam com a expansão clonal.
Chega uma hora que os linfócitos ativados não são mais necessários e mecanismos
imunomoduladores geram o declínio da resposta, e isso ocorre devido a processos anti-
inflamatórios.
-! É regulada desde que o mecanismo iniciado seja eliminado
-! No caso de uma resposta imune, sobram apenas as células de memória
-! O retorno a homeostásia ocorre desde que o processo seja controlado.

Padrões morfológicos da Inflamação Aguda:

Varia de acordo com o tipo morfológico predominante da resposta inflamatória. É um pouco subjetivo,
mas academicamente podemos dividir os processos inflamatórios em:

Inflamação Exsudativa:
Quando ha! produção de líquido inflamatório.
$! Serosa: estímulos pouco expressivos, comum nas serosas (pleura, pericárdio, peritônio,
articulações) e na pele (queimadura). E! líquido claro, amarelado e de baixa densidade que parece
transudato, mas e! um tipo de exsudato. Contém proteínas, escassa fibrina, poucos leucócitos,
neutrófilos e hemácias. E! um líquido bem fluido; Exemplos: na pele (picada de insetos); nas
mucosas (coriza nasal); nas cavidades corpóreas (derrame pleural, etc).
Pode se dividir em dois tipos:

! 93
 M3 PR2 A-VII

- Vesícula: inflamação circunscrita de epitélio de revestimento, com elevação

na superfície e diâmetro igual ou inferior à 5mm, com exsudato seroso
- Bolha: inflamação exsudativa circunscrita de epielio de revestimento, com
elevação na superfície, e diâmetro superior à 5mm, com exsudato seroso.
$! Mucosa ou catarral: quando o exsudato produzido e! viscoso, com alto teor de mucina e cor e
celularidade variáveis. Esta! relacionada com as células caliciformes do epitélio da mucosa
intestinal e respiratória, que sofrem um processo de hiperplasia e hipertrofia.
$! Purulenta ou supurada ou apostematosa: característica de agentes com quimiotaxia altamente
positiva que tendem a localizar a inflamação. Ocorre pela ação das enzimas proteolíticas
liberadas pelos leucócitos, que morrem durante o processo (pio!citos – neutrófilos que morreram
por ação das suas próprias enzimas), com isso ocorre a digestão do tecido e formação do pus.
As bactérias são o principal estímulo.
- Pústula e! o exsudato purulento circunscrito de pequena área da camada
superficial da derme ou da espessura da epiderme, com diâmetro inferior ou igual
a% 5mm.
- Furúnculo e! o exsudato purulento circunscrito na derme ou hipoderme,
afetando folículo piloso, geralmente associado com infecções com
Staphylococcus aureus.
- Antraz e! um conjunto de furúnculos numa mesma área, com necrose de
superfície externa e de tecidos que o circunscreve. Trata-se de um processo grave
pois o tecido fica exposto a% infecção por bactérias, que podem atingir a corrente
sanguínea, levando a uma sepse.
- O abscesso e! inflamação circunscrita (apostematosa ou abscedante). Coleção
localizada de pus com limites definidos e delimitados em órgãos sólidos. Forma
uma cavidade em órgão sólido em decorrência da digestão do tecido desse
órgão.
- Fleimão ou flegmão e! a inflamação difusa infiltrativa do tecido conjuntivo,
geralmente associada a% infecção com estreptococos beta hemolíticos. Não se
forma uma membrana pioge&nica e o exsudato e! muito fluido, devido a% exagerada
coliquação enzimática dos tecidos. Esse e! um processo inflamatório que se
espalha. E! também conhecido como celulite.

o! Fibrinoso ou Fibrinóide: ocorre quando ha! estímulos inflamatórios mais demorados e

agressivos, com isso ha! aumento da permeabilidade capilar com passagem de fibrinogênio
(produzido no fígado). Se caracteriza pela saída dos vasos de grande quantidade de fibrinogênio,
o qual coagula nos tecidos e forma a fibrina. Depósito de colágeno na rede de fibrina que não
foi completamente degradada;
o! Pseudomembranosa: quando o exsudato fibrinoso cobre uma superfície, como a língua,
mucosa intestinal. Ocorre precipitação da fibrina cobrindo a mucosa e aderindo a ela
firmemente na forma de uma membrana opaca e acinzentada.

Questionário:

01) Conceitue Inflamação aguda. Quais suas principais características?

R: Resposta protetora do organismo, cujo maior objetivo é remover o agente causador da agressão e
reparar o tecido lesado a fim de manter a homeostasia.Predomínio de fenômenos vasculares –
exsudativos (hiperemia ativa patológica; edema por causa do aumento de componentes a nível

! 94
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tecidual, o que atrai água; e infiltrado de PMN, principalmente neutrófilos). Apresenta um curto período
de tempo para ser resolvido.

02) Cite e explique os sinais cardinais da inflamação:

R: Calor: Decorre da hiperemia e do aumento do metabolismo local e do fluxo sanguíneo
Rubor: Vasodilatação
Tumor: Decorre do aumento da permeabilidade vascular (edema)
Dor: Causada pela irritação química nas terminações nervosas e pela compressão mecânica

03) Descreva o princípio do mecanismo de aumento da permeabilidade:

R: A contração do endotélio por meio da produção localizada de citocinas como o TNF, IL1, histamina,
esas células se contraem e aumentam o espaço, o plasma por extravasar por ali.

04) Descreva participação de vasos linfáticos na inflamação:

R: Linfedema: ocorre quando o fluido linfático não flui para o coração de modo adequado e se
acumula.
Congestionamento nos tecidos : O nosso sistema linfático está ligado ao sistema cardiovascular e
desempenha funções para o nosso organismo que são tão importantes como as do próprio sistema
cardiovascular. Desempenha um papel decisivo como parte do nosso sistema imunológico. Enquanto
temos saúde, dificilmente existem razões para pensar no sistema linfático. Só percebemos a sua
existência quando ele se encontra debilitado – no caso do linfedema, por exemplo.
O que é isso, exatamente? O linfedema ocorre quando o fluido linfático não consegue fluir para o
coração de modo adequado e se acumula nos tecidos. Isto pode ser comparado com uma espécie de
engarrafamento de trânsito. Os braços e as pernas incham e forma-se um edema, ou seja, um inchaço
crónico. Porém, com o tratamento adequado e uma atitude positiva, é possível levar uma vida diária
que seja o mais normal possível. Porque uma coisa é certa: há formas de manter o linfedema
constante e curtir a vida ao mesmo tempo.

05) Descreva e exemplifique exsudato: Seroso, fibrinoso, catarral, pseudomembranoso e purulento:

R: Serosos # São pouco expressivos, comuns em serosas e pele. Ex.: Picada de inseto
Fibrinoso ou fibrinóide # ocorre quando há estímulos inflamatórios mais demorados e agressivos,
com isso há aumento da permeabilidade capilar com passagem de fibrinogênio (produzido no fígado).
Se caracteriza pela saída dos vasos de grande quantidade de fibrinogênio, o qual coagula nos tecidos e
forma a fibrina. Depósito de colágeno na rede de fibrina que não foi completamente degradada;
Ex.:Inflamação no pericárdio
Mucosa ou catarral # Mais viscoso com alto teor de mucina. Ex.: Gripe
Pseudomembranoso # Há necrose de revestimento com formação de exsudato fibrinoso. Ocorre
precipitação de fibrina cobrindo a mucosa e aderindo a ela firmemente na forma de uma membrana
opaca e acinzentada. Ex.: Candidíase pseudomembranosa aguda
Purulento # Quando há infecção bacteriana, com muita ptn e neutrófilos. Ex.: Vasculite

06) Dê exemplos de doenças associadas com distúrbios na resposta inflamatória:

R: Covid-19:
Neutrofilia e linfopenia, aumento dos neutrófilos e linfócitos caem muito, principalmente os TCD8 na
periferia têm sido associados com as formas mais graves da doença
Vírus infecta alvéolos pulmonares preferencialmente porque lá tem receptores para esse vírus.Então
em formas graves vemos o vírus se replicando de forma intensa e ele leva a supressão de interferon
tipo 1 que são as citocinas produzidas por células não imunes mesmo e tem o papel de inibir a

! 95
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replicação viral, isso leva a um aumento da replicação viral que produz uma resposta hiper inflamatória
com influxo aumentado de monocitos, neutrofilos e macrofagos para as células do pulmão. Isso ocorre
nas formas graves. O que se sugere é que o vírus iniba a prod de interferon nesses pacientes e há
aumento da replicação viral porque o interferon tipo 1 inibe a replicação viral.
Tempestade de citocinas: prod exacerbada de citocinas inflamatórias, influenciada pela idade, fumo,
comorbidades…
Sepse:
Resposta inflamatória sistêmica com alta prod de citocinas inflamatórias.
Há leucopenia, prod excessiva de proteínas anti-inflamatórias
Relação com a coagulação vascular disseminada pq tem lesão vascular e ativamos plaquetas
Dengue:
Na síndrome hemorrágica
Anticorpos sub neutralizantes se vc já teve a dengue e eles acabam atrapalhando a sua recuperação
resposta inflamatória sistêmica com prod de ptns pró inflamatórias, sangramento porque consome os
fatores de coagulação
Meningite:
Forma bacteriana que tem os pamps ativam muito a inflamação, essa inflamação muito intensa com
alteração de permeabilidade vascular e da barreira hematoencefálica, entram mts ptns e leucócitos que
gera um infiltrado muito mais marcante e um dos dados para diagnóstico diferencial é analisar o liquor
que estará com mts neutrófilos e mt viscoso pela quantidade de ptns. Isso não ocorre na viral.
Há a disseminação da neisseria pela corrente sanguínea que ativa inflamação de forma sistêmica e gera
os casos graves.
Obs meningite tuberculosa não tem esse padrão porque o tipo de patógeno é diferente e induz
resposta do padrão mononuclear, vc tem mais monócito

Obs.:

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! 96
 Inflamação crônica M3 PR2 A-VIII

Bruna Vellani
!
"! Definição: É a soma de reações do organismo quando ocorre persistência do agente agressor que
não é eliminado pelos mecanismos da inflamação aguda.
"! Características: aumento na proporção de linfócitos e macrófagos, proliferação de vasos e de
fibroblastos, com deposição de colágeno. Possui tempo mais longo e não apresenta os sinais cardinais
da inflamação. Possui infiltrado mononuclear, exsudato, diferente da aguda que é poli. Não possui sinais
cardinais porque não tem aquelas alterações tão proeminentes na permeabilidade vascular, por exemplo. !
!
O que gera a neoangiogênese (proliferação de novos vasos sanguíneos) e a proliferação de
fibroblastos?

!
O que predomina na infiltração crônica é o infiltrado mononuclear, ou seja, monócitos que se
diferenciam em macrófagos nos tecidos e os linfócitos T e B; Essas células infiltradas começam a produzir
citocinas e no início temos mais um padrão th1. Devido a persistência do agente agressor vemos a
produção desequilibrada de alguns fatores de crescimento (PDGF, FGF, TGF!), isso tudo sendo produzido
estimula a proliferação mais expressiva dos fibroblastos, que são aquelas células de reparo de tecido,
gerando a neoangiogênese. Esses fatores de crescimento também têm relação com os macrófagos M2,
que são anti-inflamatórios, produzem também esses fatores de crescimento, predominando nas
respostas inflamatórias demoradas.
!
As citocinas envolvidas nesse aumento da síntese de colágeno, que vão estimular quanto macrófago M2
quanto os próprios fibroblastos, que vão produzir o colágeno, teremos tanto citocinas pró-inflamatórias
quanto citocinas anti-inflamatórias. O perfil predominante são as citocinas anti-inflamatórias como IL-10
e TGF!" e além disso há uma diminuição das enzimas metaloproteinases de matriz que degradam
proteína da matriz extracelular (colágeno) e isso tudo contribui para fibrose.!!
!
Causas da Inflamação Crônica
!!!!!!" Infecções persistentes por patógenos intracelulares – por conta da possibilidade de escapar do
sistema imune em algumas pessoas (Ex. bacilo da tuberculose, vírus). Baixa toxicidade direta, mas capazes
de ativar respostas imunológicas;
!!!!!!" Doenças de hipersensibilidade (Ex. Doenças autoimunes, respostas imunes respostas
anormalmente reguladas à flora do hospedeiro (doenças inflamatória do intestino) ou substâncias
ambientais benignas (alergia);
!!!!!!!" Exposição prolongada a substâncias exógenas potencialmente tóxicas (Ex. sílica, causando silicose
pulmonar) ou substâncias endógenas (Ex. lipídios na aterosclerose);

! 97
 M3 PR2 A-VIII

!!!!!!!" Doenças que não são consideradas convencionalmente inflamatórias (Ex. Doenças
neurodegenerativas Alzheimer, síndrome metabólica e cânceres potencialmente desencadeados por
uma inflamação).
!
Agentes que persistem na área inflamada
•! Partículas inertes: material vegetal inalado; partículas de carbono; fio de sutura.
•! Insolúveis: sílica
•! Dificuldade anatômica para sua eliminação (abscessos crônicos na profundidade de tecidos ou
no interior das cavidades): esquistossomose, abscessos cerebral e ovariano.
•! Patógenos intracelulares: Toxoplasma, mycobacterium tuberculosis, leishmania sp, treponema
pallidum.

Formas de evolução
•! A inflamação crônica pode suceder a inflamação aguda. (Ex: hepatite C)
•! A inflamação crônica, com frequência começa de maneira insidiosa, como uma resposta de
baixo grau, latente e muitas vezes assintomática.
•! Ex: artrite reumatoide, tuberculose, doenças pulmonares crônicas, hepatite C.

Causas Infecciosas:
!! Infecções Persistentes:
Mycobacterium tuberculosis – tuberculose
Mycobacterium leprae – hanseníase
Fungos: Histoplasma capsulatum
OBS: todos possuem baixa toxicidade e suscitam uma reacao de hipersensibilidade tardia (tipo IV)
!
I. Tuberculose
Nesse caso, o padrão de necrose é a necrose caseosa, com fibrose bem predominante. O granuloma
também é comum durante infecção pelo Mycobacterium tuberculosis, e o padrão muito comum nesse
granuloma é: o centro do granuloma possui necrose central caseosa, e é circundada por um infiltrado
mononuclear macrófagos ativados e acúmulo de linfócitos periféricos (células gigantes multinucleadas
são células de linfócitos que sofreram fusão).

II. Histoplasmose
Causada pelo histoplasma capsulado, transmitida por via respiratória através da inalação de conídias, a
histoplasmose afeta principalmente os pulmões e o sistema reticuloendotelial. Dentro de outras
manifestações, o linfonodo mediastinal calcificado, com fibrose, marcando o processo inflamatório
nessas doenças, por exemplo.

Causas Não Infecciosas:

Exposição prolongada a agentes potencialmente tóxicos exógenos ou endógenos.
!!!!!!!" Sílica ! silicose
!!!!!!!" Lipídeos Plasmáticos ! aterosclerose

I. Silicose:
! doença ocupacional
Acontece quando a sílica é inalada e é uma partícula insolúvel que não consegue ser eliminada – ativação
de macrófagos + enfisema (fibrose).

! 98
 M3 PR2 A-VIII

Paquipleuris (fibrose na pleura, espessamento da pleura devido ao acúmulo de colágeno nessa região) –
característica da silicose

OBS: na microscopia, na região do parênquima, observamos nódulos silicóticos formados por acúmulos
de colágeno – fibrose, circundada por células inflamatórias (monócitos, linfócitos T e B sendo ativados e
produzindo esse processo. Nesse caso, principalmente células da imunidade inata).

II. Asbestose
! doença ocupacional, trabalho com amianto
Há acúmulo de asbesto nos pulmões, ocorre a ativação dos macrófagos que não conseguem eliminar
essas partículas pois são insolúveis + fibrose (resultado da produção dos fatores de crescimento pelos
macrófagos) + antracose (acúmulo de partículas de carbono).
!
Corpos de asbesto podem também ser encontrados em espaços aéreos terminais (bronquíolos e
alvéolos). Alguns macrófagos são multinucleados, correspondendo a células gigantes de corpo estranho.
Partículas insolúveis e macrófago não consegue fagocitar e fica ampliado.

III. Aterosclerose
O LDL se deposita na túnica do vaso, gerando um processo inflamatório. Microscopicamente, a placa
ateromatosa aórtica é mais espessa do que a média remanescente à direita. A placa contém material
rosa amorfo com "fissuras de colesterol" em forma de fenda de material lipídico.
!
Causas por doenças inflamatórias gerando respostas imunes desequilibradas
Doença autoimunes: reação imune perpetuadora
! Artrite Reumatoide.
! Lúpus Eritematoso Sistêmico:!deposição de imunocomplexos causando inflamação crônica

A imagem ao lado é de um pulmão que está sofrendo

inflamação crônica e é possível saber isso porque no canto
direito da imagem é possível observar uma grande bola roxa
que é composta apenas por células inflamatórias,
principalmente linfócitos, ou seja, há uma inflamação ativa.
Além disso, há um depósito de colágeno muito mais abundante
do que há normalmente no septo alveolar, mostrando que está
ocorrendo o reparo. E também é possível perceber que os
pneumócitos apresentam inflamações, evidenciando que há
lesão tecidual. Ou seja, nessa imagem é possível observar as
três características que definem a inflamação crônica e, por isso, podemos dizer com certeza que esse
pulmão apresenta uma pneumonia crônica ou uma tuberculose.

Já na segunda imagem, também é uma imagem microscópica

de pulmão, entretanto, em situação de inflamação aguda. É
possível saber que se trata de uma inflamação aguda porque as
duas principais características desse tipo de inflamação são a
presença de neutrófilos e a vasodilatação, o que pode ser
observado na imagem ao lado. Desse modo, podemos dar o
diagnóstico de pneumonia aguda, provavelmente bacteriana,
para essa segunda imagem.
!
!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!

! 99
 M3 PR2 A-VIII

Características Histológicas
•! Infiltração de células mononucleares: macrófagos, linfócito e plasmáticos, reflexo de uma reação
persistente à lesão.
•! Destruição tecidual continuada da inflamação.
•! Tentativa de cicatrização por substituição do tecido danificado por tecido conjuntivo: fibrose e
angiogenese.
•! Resultado principalmente da persistência dos macrófagos no tecido inflamado recrutados pela
expressão continuada de moléculas de adesão no endotélio, pela quimiotaxia (liberação de
citocinas), pela grande proliferação local e medular.
•! Macrófago ativado:
- Aumento do volume celular
- Aumento do metabolismo
- Aumento da fagocitose (nem sempre eficiente)
- Secreção de citocinas
- Secreção de oxidantes

Nas setas: plasmócitos (núcleos em roda de Tecido ósseo com processo inflamatório
carroça crônico: proliferação de vasos e de tecido
conjuntivo além de células predominantemente
mononucleares, com numerosos plasmócitos

Macrófagos

!
Vias de ativação dos macrófagos. Diferentes estímulos ativam monócitos/macrófagos a se
desenvolverem em populações funcionalmente distintas. Macrófagos classicamente ativados são

100
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induzidos por produtos microbianos e por citocinas,

particularmente IFN-!, e são microbicidas e envolvidos em
inflamações potencialmente prejudiciais. Os macrófagos
ativados alternativamente são induzidos por IL-4 e IL-13,
produzidas por células TH2 (uma subpopulação de célula T
auxiliadora) e outros leucócitos, e são importantes no
reparo tecidual e fibrose.

Os macrófagos M1 são células microbicidas, que está sendo

ativado por uma resposta Th1 pela produção de IFN-!, eles
tem essa ação microbicida porque produzem óxido nítrico,
espécies reativas de oxigênio sendo muito importante nos
inicios dos processos infecciosos; pois essa ação
microbicida é de fagocitose e morte de muitas bactérias e
fungos, além das quimiocinas levarem a inflamação.

Os macrófagos M2 são importantes para o remodelamento

tecidual do tecido danificados, além dos efeitos anti-
inflamatórios. Na resposta Th1 deficiente, não haverá uma
ativacao eficiente de M1 podendo haver um escape do
patógeno, e é o que acontece na tuberculose, hanseníase e
hepatite C.

O macrófago ativado alternativamente não vem com a ação da eliminação do patógeno, e sim, da
formação da fibrose. O que predomina nas inflamações crônicas são os macrófagos M2, que são ativadas
por citocinas IL-13 e IL-4 por linfócitos Th2 e produzem o TGF!, IL-10 tendo relação com a fibrose e anti-
inflamatório.

Papel dos Linfócitos

Numa inflamação, o papel dos linfócitos T e o seu subgrupo é o Th1 e Th17 na inflamação. O Th1,
principalmente, é importante nas infecções por patógenos intracelulares pois ativam os macrófagos
pela via clássica. O macrófago ativado é uma marca da inflamação. Células T ativadas produzem
citocinas que recrutam os macrófagos (TNF, IL-17, quimiocinas) e outras que ativam os macrófagos
(IFN- !).!

Os linfócitos são mobilizados tanto nas reações imunológicas humorais quanto celulares, e ate" mesmo
nas reações inflamatórias não- imunológica. Em algumas reações inflamatórias crônicas intensas, o
acúmulo de linfócitos, plasmócitos e células apresentadoras de antígenos pode assumir as características
morfológicas dos órgãos linfoides, especialmente dos linfonodos, ate" mesmo com centros germinativos
bem desenvolvidos. Esse padrão de organogênese linfoide e" geralmente vista na sino"via de paciente com
atrite reumatoide de longa duração.

Os linfócitos e macrófagos interagem de maneira bidirecional e essas reações desempenham um papel

importante na inflamação crônica. Os macrófagos apresentam os antígenos via MHC aos linfócitos T e
produzem citocinas (como a IL-12) que estimulam a resposta que será" desencadeada por estas células
T. Os linfócitos ativados produzem citocinas e uma delas, o IFN-!, e" o principal ativador dos macrófagos.

OBS2: A interação macrófago/linfócito e" de extrema importância não só para os processos de resposta
imunológica (celular). Mas também para o processo de patogênese dos granulomas. Os linfócitos

101
 M3 PR2 A-VIII

ativados secretam linfocinas: fator quimiotático monocitário; fator inibidor da migração de macrófagos;
fator ativador de macrófagos (IFN-! e IL-4). Os macrófagos ativados secretam monocinas: IL-1 e TNF;
fatores de crescimento de vasos, fibroblastos e fibrose; espécies reativas do oxigênio.

!
Classificação da Inflamação Crônica:
1.! Inflamação Crônica Específica:
! A morfologia e a disposição dos diferentes componentes do granuloma sugerem a etiologia da
lesão, ou seja, os aspectos específicos do granuloma facilitam o diagnóstico da doença.
! Os granulomas são agregações microscópicas de macrófagos que se tornam células epitelióides,
cercadas por linfócitos e células do plasma.
! Os granulomas são resultado da resposta celular mediada por linfócitos T, na maioria das vezes
Th1, pois produzem citocinas, estimulando os macrófagos.
! Inflamação crônica específica: Ocorrem na tuberculose, na hanseníase, na sífilis, em infecções
micóticas, em presença de corpos estranhos; em geral, quando há agentes de divisão lenta ou de grande
tamanho.
! Reação granulomatosa é hipersensibilidade do tipo IV
! Ocorrem na tuberculose, na hanseníase, na sífilis, em infecções micóticas, em presença de corpos
estranhos (fios de sutura, por exemplo); em geral, quando há agentes de divisão lenta ou de grande
tamanho.

Célula gigante (tipo langerhans)

Área central com células necróticas, em volta células
epitelióides que são macrófagos ativados neutrófilos
tbm tem mas não predominam. célula de langerhans é
célula gigante multinucleada com núcleos na periferia
do citoplasma em formato de ferradura, isso acontece
muito em granulomas infecciosos.

Granulomas:
! É um padrão observado na inflamação crônica;
! Encontrado em um número limitado de patologias

102
 M3 PR2 A-VIII

! O granuloma é um foco de inflamação crônica, consistindo em acúmulo microscópico de

macrófagos que são transformados em células epitelióides, rodeadas por um colar de leucócitos
mononucleares – é um esforço celular para conter o agente agressor que é difícil de erradicar;
! Forte ativação dos linfócitos T levando à ativação dos macrófagos, que pode causar lesão aos
tecidos normais.
Prós:
! Contenção do processo inflamatório
! Retarda ação deletéria do agente;
! Isolam corpos estranhos no organismo;
! Podem indicar o agente etiológico;
Contras:
! Ocupam espaço destruindo tecido normal;
! Liberam citocinas que podem ter ação em sítios distantes (febre, fibrose);
! Podem levar a imunossupressão pelo excesso de célula T supressora;

Granuloma da Tuberculose:
No meio, em azul, observamos o mycobacterium tuberculosis.

Granuloma de corpo estranho ou granuloma não Imunogênico:

! Podem ser elaborados à presença de fio de sutura, por exemplo;

103
 M3 PR2 A-VIII

! Tem como características as células multinucleadas, mas não ativam a resposta imune adaptativa
com muita intensidade, por isso são chamados de não imunogênico.
! Ativam mais a imunidade inata, ativam macrófagos, mas não estimulam a imunidade especifica
mediada por célula T. Ativa o macrófago porque tem receptor para reconhecimento das moléculas
estranhas, fagocitam e não digerem por isso há acúmulo das células naquela região formando células
gigantes. !
!
Granuloma Imunogênico:
! Ocorre quando o agente que provocou o granuloma é capaz de estimular/tem a participação de
uma resposta imune adaptativa, embora os macrófagos não estejam conseguindo eliminar os
microrganismos, estão conseguindo fazer a apresentação e ativação dos linfócitos T.
!# O que caracteriza é a presença do infiltrado de linfócitos T formando um alo linfocitário
envolvendo o granuloma – isso é a marca do granuloma imunogênico
!
2.! Inflamação Crônica Inespecífica
! Quando a disposição dos diferentes elementos das reações não sugere a sua etiologia. A reação é
feita por exsudato inflamatório, rico em células linfomononucleares, proliferação de vasos neoformados
e de tecido conjuntivo fibroso. Estes elementos são constituintes da maioria das inflamações crônicas.
!
Caráter da Inflamação Crônica (Tipos)
! Varia de acordo com o tipo morfológico predominante da resposta inflamatória. É um pouco
subjetivo, mas academicamente podemos dividir os processos inflamatórios em:
! Inflamação Alterativa
1.! Erosiva: Típica de epitélios de revestimento (pele e mucosas), com degeneração, necrose, e
descamação restritas ao epitélio, não atingindo a submucosa. Ex.: Psoríase
2.! Ulcerativa: Típica de epitélios de revestimento (pele e mucosas), com degeneração, descamação
epitelial e necrose profunda, ocorrendo solução de continuidade da mucosa, atingindo a
submucosa e provocando frequentemente hemorragias. A úlcera péptica por Entamoeba
hystolítica, Leishmaniótica, de decúbito.

! Inflamação Proliferativa ou Produtiva

1.! Hipertrofiante ou hiperplasiante: Inflamação crônica, preferencialmente de mucosas, com
proliferação conjuntivo - vascular e/ou parenquimatosa, com espessamento e maior evidenciação
de estruturas da mucosa (papilas, pregas, dobras, etc...) podendo evoluir para crescimentos
papilares e poliposos. Exemplos: Gastrite catarral crônica hipertrofiante, Colite, Gastrite e Cistite
poliposas; Dermatite verrucosa.
2.! Esclerosante:Inflamação crônica, preferencialmente de parênquimas, com produção excessiva de
colágeno (fibroplasia). Resulta em alterações profundas na morfologia e fisiologia do órgão.
Exemplos: cirrose hepática; Carnificação [fibrose] pulmonar; etc…
3.! Granulomatosa:Inflamação crônica que se caracteriza pela formação de estruturas nodulares (os
"granulomas", de VIRCHOW, do lt. "Granulo" = em forma de grão + "oma" = tumor ou aumento de
volume.
!
Esclerose Múltipla
! A esclerose múltipla é uma doença Crônica autoimune, que afeta (múltiplos) locais do sistema
nervoso central (SNC), conduzindo a lesões e cicatrizes (esclerose) no cérebro e/ou espinal medula.

! 104
 M3 PR2 A-VIII

! É uma inflamação contra os neurônios, um processo inflamatório que lesiona a bainha de

mielina. É uma inflamação esclerosante.
!
!

!
!
Resumo: Características da inflamação crônica
! Resposta prolongada do hospedeiro a estímulos persistentes;
! Causada por microrganismos que resistem à eliminação,
! Também desencadeada por respostas imunes a antígenos próprios ou ambientais e por algumas
substâncias tóxicas;

105
 M3 PR2 A-VIII

! Caracterizadas pela coexistência de inflamação, lesões teciduais, tentativas de reparo por

cicatrização e resposta imune;
! O infiltrado celular é constituído por macrófagos, linfócitos, plasmócitos, frequentemente a
fibrose é proeminente;
! Mediada por citocinas produzidas pelos macrófagos e linfócitos (principalmente linfócitos T).

Questões Para Debate:

01) Conceitue inflamação crônica. Cite as principais características.
R: Definicao: é a soma de reacoes do organismo quando ocorre persistência do agente agressor que nao é eliminado pelos
mecanismos da inflamacao aguda.
Características: aumento na proporcao de linfócitos e macrófagos, presenca de exsudato, proliferacao de vasos e de
fibroblastos, com deposicao de colágeno. Possui tempo mais longo e nao apresenta os sinais cardinais da inflamacao. Possui
infiltrado mononuclear, diferente da aguda que é poli. Nao possui sinais cardinais porque nao tem aquelas alteracoes tao
proeminentes na permeabilidade vascular por exemplo.

02) Caracterize a inflamação crônica específica e crônica não específica:

R: Específica: As inflamacoes específicas sao caracterizadas pelos granulomas, que sao acúmulos localizados de
macrófagos e macrófagos modificados, (células epitelióides e células gigantes inflamatórias). Os granulomas podem ainda
apresentar outras células tais como linfócitos, eosinófilos e fibroblastos, além de necrose e do próprio agente agressor.
Nao específica: é o tipo de inflamacao crônica em que o exsudato inflamatório e a proliferacao de vasos se dispoem de
uma maneira irregular, de forma que nao se tem indícios de agentes etiológicos, nao podendo chegar a um diagnóstico
completo. Por nao formar granuloma organizado, nao haverá uma referência ou modelo de destruicao tcidual.

03) O que é um granuloma?

R: Granuloma é um tipo especial de reacao inflamatória em que os macrófagos sofrem modificacoes estruturais e funcionais
para aumentar a eficiência da fagocitose. Há basicamente dois tipos: os imuno granulomas e os granulomas de corpo
estranho. Seu padrao ajuda a identificar a doenca.

04) O que são granulomas imunogênicos e granulomas não imunogênicos?

R: Imunogênico: é aquele granuloma que está estimulando uma resposta imune específica mediado por linfócito T. Acontece
em algumas infeccoes como na tuberculose, hanseníase.
Nao imunogênico: Comum naquelas inflamacoes crônicas por corpo estranho como fio de sutura. Nao ativa linfócito T, ou
pelo menos nao expressivamente.

05) O que são células gigantes (Langhans)?

R: Macrófagos que sofreram fusao e sao multinucleados com núcleos periféricos, presentes em granulomas imunogênicos.
Uma marca do granuloma imunogênico, costumam auxiliar o diagnóstico das doencas

06) Qual célula derivada de precursores da medula óssea pode tornar-se uma célula epitelióide?
R: Sao macrófagos modificados por acao de linfocinas secretadas pelos linfócitos T, ou seja, vem dos monócitos

! 106
 Mecanismos de cura M3 PR2 A-IX

Bruna Vellani

Processo de reposição do tecido destruído após a extinção dos agentes agressores. Enquanto não
houver totalmente a retirada do estímulo patológico, ainda tem processo inflamatório. A reparação
pode acontecer sob dois tipos, dependendo do estado de destruição do tecido e dos graus de
transformação sofridos por este durante a lesão.

Exemplo: queimadura de segundo grau.

֓! Danos tissulares de qualquer natureza (física, química ou biológica) desencadeiram de
imediato uma serie de eventos que de forma simplista se traduzem como rubor, tumor, calor e dor. !

As duas vias de reparo para restituição de integridade anatômica e

funcional do tecido são:
1. Regeneração: substituição de células parênquimais lesadas por
células do mesmo tipo, com o proposito de recuperar a estrutura
e a função do tecido original, sem nenhum vestígio da lesão
inicial. A lesão é leve, lesa o epitélio, mas não o tecido conjuntivo
subjacente. A regeneração do tecido epitelial da pele e das
vísceras requer a presença da membrana basal. Essa matriz
extracelular especializada funciona como um arcabouço
extracelular para a regeneração das estruturas preexistentes.
Exemplo: afta.
2. Cicatrização: substituição do tecido perdido por tecido
conjuntivo fibroso (fibrose ou fibroplasia), a fim de se obter a total
cicatrização da área lesada, formando cicatriz. As células que
produzem colágeno são os fibroblastos. A lesão é mais severa,
acometendo o tecido conjuntivo. Exemplo: queimadura.

Regeneração
A regeneração de tecidos corresponde a substituição das células do mesmo tipo, com o proposito de
recuperar a estrutura e a função do tecido original, deixando um pouco ou nenhum vestígio da lesão
inicial.
Podem ocorrer em (dependendo da extensão da lesão):

•! Células epiteliais: epitélios de revestimento (endotélio, pleura, mucosas) ancorada a uma

membrana basal.

A regeneração do tecido epitelial da pele e das vísceras requer a presença da membrana basal.
Integridade da matriz extracelular especializada funciona como um arcabouço extracelular para a
regeneração das estruturas preexistentes + maturação de células a partir de células tronco.

•! Células mesenquimais: não recobrem e nem são especializadas. (cartilagem, osso, musculatura
lisa, tec. Conjuntivo); Para que haja regeneração isso depende do grau de lesão,
•! Células parênquimas: células especializadas (células especializadas em órgãos, glândulas).

Ciclo celular e potencial proliferativo

Nos tecidos adultos, o tamanho das populações celulares é
determinado pelas taxas de: proliferação celular, diferenciação,
morte por apoptose e o aumento do número
de células pode resultar de um aumento na proliferação ou
diminuição da morte celular.
As células diferenciadas incapazes de se replicar são
denominadas células terminalmente diferenciadas. O impacto da
diferenciação depende do tecido onde ela ocorre: em alguns

107
 M3 PR2 A-IX

tecidos, as células diferenciadas não são substituídas, enquanto, em outros, elas morrem, mas são
continuamente substituídas por novas células geradas a partir das células-tronco.

A capacidade proliferativa celular é primordial pra cura. As células do corpo são divididas em três
grupos com base na sua capacidade proliferativa e na sua relação com o ciclo celular.

Células lábeis
São células mais simples, menos especializadas, possuem a capacidade de se regenerar através de toda
a vida extrauterina. Através da multiplicação e organização dessas células origina-se um tecido idêntico
ao original, pois essas células são primordiais, tem capacidade ilimitada de proliferação. Obs: a
membrana basal não pode estar lesada. Ex: epitélios de superfície (pele, cavidade oral, vagina, colo do
útero); mucosa de revestimento de todos os ductos das glândulas do corpo (salivares, pâncreas, vias
biliares); epitélio colunar do trato gastrointestinal e do útero; epitélio de transição urinário, células da
medula óssea e tecido hematopoiético.

Células estáveis (quiescentes)

Possuem menor poder mitótico em relação as lábeis e são bem diferenciadas. Possuem capacidade de
regeneração bem variável de órgão para órgão. Só realizam mitose em caso de lesão. São as que vão
conter receptores de superfície que se ligam a fatores de crescimento. Ex: células parenquimatosas de
praticamente todos os órgãos glandulares do corpo (fígado, rins e pâncreas); células mesenquimatosas
(fibroblastos, musculo liso); células endoteliais vasculares.

Obs: Embora as células lábeis e estáveis sejam capazes de regeneração, isso não significa
necessariamente que haverá restituição da estrutura normal. O estroma de sustentação subjacente das
células perenquimatosas – particularmente a Membrana Basal – é necessário para a regeneração
organizada, formando um arcabouço para as células em replicação.

A capacidade regenerativa das células estáveis é mais bem exemplificada

pela capacidade do fígado de sofrer regeneracao após hepatectomia parcial
e após lesao química aguda.

Células perenes
possuem baixíssimo poder mitótico e alta especialização, a regeneração é praticamente inexistente. Ex:
neurônios; músculo esquelético; musculo cardíaco.

Se neurônios do sistema nervoso central forem destruídos, o tecido

geralmente substituído pela proliferacao dos elementos de suporte
do sistema nervoso central, as células glias.

Eventos moleculares no crescimento celular

O crescimento celular é iniciado pela ligação de um agente sinalizado, mais comumente um fator de
crescimento à um receptor específico. Existem três principais classes de receptores de superfície celular
importantes para o crescimento celular:
1. Receptores com atividade intrínseca de quinase;
2. Receptores sem atividade catalítica intrínseca;
3. Receptores ligados a proteína G.

O resultado consiste na ativação de uma cascata de fosforilação proteica, que amplifica o sinal e
estimula as células quiescentes (estáveis) a entrar no ciclo de crescimento.

Fatores de crescimento

108
 M3 PR2 A-IX

1. Fator de crescimento epidérmico (EGF/TGF-!): é mitogênico para uma variedade de células epiteliais
e fibroblastos. Distribui-se amplamente nas secreções e líquidos teciduais, como suor, saliva, urina e
conteúdo intestinal.

2. Fator de crescimento derivado das plaquetas (PDGF): é armazenado nos grânulos das plaquetas.
Provoca migração e proliferação de fibroblastos, células musculares lisas e monócitos, além de
participar da coagulação.

3. Fator de crescimento dos fibroblastos (FGF): família de fatores produzidos por uma variedade de
células. Possuem várias funções: formação de novos vasos sanguíneos; reparo de feridas;
hematopoese (células sanguíneas).

4. Fator de crescimento endotelial vascular (VEGF): promove a formação de vasos sanguíneos. O VEGF
promove angiogênese no câncer, nos estados inflamatórios crônicos e na cicatrização de feridas. O
VEGF-C induz a proliferação endotelial linfática.

Fator 5. fatores transformadores do crescimento (TGF-"): produzidos por uma variedade de diferentes
tipos celulares, incluindo plaquetas, células endoteliais, linfócitos e macrófagos. Estimula a quimiotaxia
de fibroblastos e a produção de colágeno. Inibidor do crescimento para a maioria dos tipos celulares
epiteliais em cultura.

Cicatrizacao: Presenca de TGF-B; (MAIS IMPORTANTE); FGF-2; PDFG.

Regeneracao: Presenca EGF e VEGF.

Cicatrização
Consiste na substituição das células lesadas por tecido conjuntivo, a fim de se obter a total cicatrização
da área lesada. Ou por uma combinação de regeneração de algumas células residuais e formação de
cicatriz.

Tem a função de restabelecimento da homeostasia do tecido com perda da sua atividade funcional
pela formação de cicatriz fibrótica (colágeno – sem função).

• Reposição de tecido destruído por conjuntivo neoformado não especializado;

• Nela se tem uma reposição tecidual, porem, a anatomia e a função local comprometida não são
restituídas, uma vez que se forma a cicatriz, tecido conjuntivo fibroso mais primitivo que substitui o
parênquima destruído.

(I) Inflamação: fenômenos reparativos (com grande área de tecido necrosado). Grande presença de
macrófagos com perfil M1 (que realizam catabolismo – digestão e fagocitose); esses promovem a
digestão do tecido morto, do agente agressor → Mudança do perfil M1 do macrófago para M2
(produção de fatores de crescimento) - anabolismo!

(II) Formação do tecido de granulação com deposição de matriz extracelular: Tecido emergencial
(bastante vascularização para anabolismo daquele tecido lesionado); formação de estruturas de
colágeno de forma aleatória. Colágeno tipo III para colágeno tipo I.

o! Deposição de tecido conjuntivo (formação de cicatriz) - plaqueta, fibroblasto, macrófago,

neutrófilos

(III) Remodelamento ou maturação (contração de lesão)

109
 M3 PR2 A-IX

Observação: Lesão - toda lesão acompanha uma reação inflamatória (fenômenos irritativos, vasculares,
exsudativos, necrozantes e reparativos), com isso, há a proliferação (vinculada com o fenômeno
reparativo) tanto de colágeno como de novos vasos sanguíneos. Então, tem-se uma proliferação
fibrovascular. O colágeno depositado gera o tecido cicatricial. Lembrando que nessa fase de formação
de cicatriz forma-se o tecido emergencial (casquinha do machucado), chamado de tecido de
granulação, ele é bastante vascularizado e depois vai desidratando e se solta (temporário) quando a
cicatriz está estabelecida.

Quando ocorre a formação de cicatriz? Na maioria das lesões no organismo, ocorre primeiramente a
etapa de regeneração das células parenquimais e, após cessado este mecanismo, ocorre a etapa de
reparação tecidual, na qual a lesão é preenchida com tecido conjuntivo ate se atingir a total
cicatrização.

Processo de cicatrização!!
1. Fase inflamatória ou exsudativa (fase de demolição): mediadores químicos provocam a
vasodilatação, aumentam a permeabilidade vascular e favorecem a quimiotaxia dos leucócitos, que
combatem os agentes invasores. Após 24h da ocorrência da lesão há predomínio de mononucleares
(macrófagos m1) no local. Estes promovem a digestão do tecido morto, do agente agressor e do
coágulo (formado pelo extravasamento de sangue no local).
•! Macrófagos M2 com fatores de crescimento.
!
2. Fase proliferativa: caracteriza-se pela formação do tecido de granulação e tem duração de 1 a 14
dias. Ocorre neo-angiogenese, produção de colágenos jovens (tipo III) pelos fibroblastos e intensa
migração celular, principalmente queratinócitos, promovendo a epitelização. Proliferação de
fibroblastos e de células endoteliais dos capilares vizinhos à zona agredida. Nesse caso, a cicatriz possui
aspecto avermelhado.
i) Pequenos capilares (sangram fácil)
ii) Superfície granular rosada na ferida exposta (tecido de granulação)
iii) Fibroblastos e miofibroblastos – fibroblastos alterados que possuem as características
ultraestruturas de células musculares lisas (contração da ferida).
!
3. Fase reparativa ou de maturação: durante esta última fase da cicatrização, a densidade celular e a
vascularização da ferida diminuem, enquanto há maturação das fibras colágenas e uma remodelação
do tecido cicatrical (colágeno comprime os capilares neoformados desvascularizando). O alinhamento
das fibras é reorganizado a fim de aumentar a resistência do tecido e diminuir a espessura da cicatriz,
reduzindo a deformidade. No fim, com colagenização, tem uma cicatriz acelular clara, que pode
atenuar ou desparecer clinicamente.
!! Fatores de crescimento: PDFG, FGF-2, TGF! (+importante).
!
Tipos de cicatrização
Existem duas formas pelas quais a ferida pode cicatrizar que dependem da quantidade de tecido
perdido ou danificado e da presença ou não de infecção.

i)! Cicatrização por união primária ou cicatrização por primeira intenção

Na união primaria ou cicatrização por primeira intenção, a cicatrização ocorre quando as bordas da
ferida são aproximadas, havendo perda mínima de tecido, ausência de infecção e edema mínimo; além

! 110
 M3 PR2 A-IX

da formação de tecido de granulação não ser visível. Um exemplo clássico é o das feridas cirúrigicas,
ou seja, “feridas limpas”. !
!
!
!

ii)! Cicatrização por segunda intenção ou cicatrização por segunda intenção

Enquanto na cicatrização por segunda intenção ou por união secundária vai ocorrer a perda excessiva
de tecido e há presença de infecção, sendo então, o processo de reparo mais complicado e demorado.
Como as bordas são distantes, as células da epiderme proliferam nas margens, onde ocorre certo grau
de hiperplasia devido à grande quantidade de fatores de crescimento liberados a partir das células
exsudativas.

Os grandes defeitos teciduais apresentam, no início, uma quantidade maior de fibrina e de restos
necróticos e exsudatos a serem removidos. Logo, a reação inflamatória é mais intensa. O aspecto que
mais claramente diferencia a cicatrização primaria da secundaria, é o fenômeno de contração da ferida,
que ocorre em grandes feridas de superfície. A contração é atribuída à presença de miofibroblastos –
fibroblastos alterados que possuem as características ultra-estruturais de células musculares lisas.
!
Fatores que influenciam na cicatrização
I)! Fatores sistêmicos:

Perfusão de tecidos e oxigenação: a baixa perfusão tecidual decorrente de lesões vasculares

(aterosclerose) ou perturbações hemodinâmicas (varizes) retardam ou impedem a cicatrização porque
reduzem o fornecimento de nutrientes e oxigênio. Quanto melhor a oxigenação tecidual, melhor é a
cura.

Medicamentos: os corticoides, os quimioterápicos e os radioterápicos retardam a cicatrização, pois

diminuem a resposta imune normal à lesão. Interferem na síntese proteica agindo diretamente na
produção de colágeno.

Nutrição: deficiência nutricional dificulta a cicatrização ao deprimir o sistema imune e diminuir a

qualidade e a síntese de tecido de reparação. As carências de proteína e de vitamina C são as mais
importantes, pois afetam diretamente a síntese do colágeno.

Edema e obstrução linfática: dificultam ao diminuírem o fluxo sanguíneo e o metabolismo do tecido,

facilitando o acúmulo de catabólitos e produzindo inflamação.

Idade: nos idosos a cicatrização é mais lente devido à redução na capacidade proliferativa das células e
pela pouca elasticidade e resistência dos tecidos.

II)! Fatores locais:

Localização da ferida: em áreas mais vascularizadas e em áreas de menor mobilidade e tensão

cicatrizam mais rápido do que aquelas em áreas menos irrigadas e com maior tensão ou mobilidade
(cotovelo, joelho).
Corpo estranho na ferida: implantes de silicone, válvulas cardíacas artificiais ou material de curativo
retardam o processo de cicatrização por serem inertes.

Hemorragia: o acúmulo de sangue propicia o acúmulo de celular mortas que precisam ser removidas,
bem como o surgimento de hematomas e isquemia. Isso provoca dor e lentifica o processo de
cicatrização.

Infecção: retarda o processo cicatricial porque mantem a reação inflamatória em atividade.

! 111
 M3 PR2 A-IX

Hiperatividade do paciente: dificulta a aproximação das bordas da ferida. O repouso favorece a

cicatrização.

Aspectos patológicos do reparo de feridas

1. Formação deficiente da cicatriz: ruptura é mais comum após cirurgia de abdome provocada por
estresse mecânico (tosse, vomito); ulceração da ferida em virtude de uma vascularização inadequada
durante a cicatrização.
2. Formação excessiva dos componentes de reparo: o acúmulo de quantidade excessiva de colágeno
pode gerar uma cicatriz tumoriforme elevada, conhecida como queloide ou cicatriz hipertrófica;
formação de quantidade excessiva de tecido de granulação (carne esponjosa).

Queloide é o caso particular da cicatrização excessiva. É definido como uma proliferação fibrosa
póstraumática ou consequência de reparação viciosa de queimaduras, com hiperplasia regenerativa e
formação de tumorações em áreas de cicatrização.

Formação de quantidade excessivo de tecido de granulação (carne esponjosa): ainda esta no

período de formação do tecido de granulação, e esse tecido sofre colonização, principalmente
bacteriana. Exemplo: gengivite edematosa generalizada; queimadura de terceiro grau.

Cicatriz hipertrófica: é a resposta exagerada do tecido de granulação, que leva à proliferação anárquica
dos fibroblastos e miofibroblastos, conduzindo à reparação tecidual alterada e hipertrófica, com
deposição colagenosa exacerbada.

Antes foi carne esponjosa e depois virou cicatriz hipertrófica, isso ocorre em enxertos para pacientes
queimados. O enxerto limita a proliferação exagerada do tecido conjuntivo graças à compressão que
normalmente excede; ele é capaz de prevenir a disposição das fibras de colágeno em forma de
nódulos, disposição esta que caracteriza a cicatriz hipertrófica e que difere da distribuição paralela que
estas fibras apresentam e condições normais.

3. Formação de contraturas: As contraturas são comumente observadas após queimaduras graves e

podem comprometer o movimento das articulações. a contração no tamanho de uma ferida constitui
uma importante parte no processo normal de cicatrização. O exagero desse processo, denominado
contratura, resulta em deformidades da ferida e dos tecidos circundantes. As contraturas são
comumente observadas após queimaduras graves e podem comprometer o movimento das
articulações.

o! Contratura: cicatrização espontânea, sem tratamento fisioterapêutico.

o! Deiscência: ruptura da ferida por aumento da pressão interna.

Cicatrização por união primária Cicatrização por união secundária

Gravidade Mais simples Graves
Borda das feridas Próximos e opostos Distantes
Perda de Pouco Muito
material tecidual
Contaminação Dificilmente ocorre Constantemente ocorre
Cicatrização Rápida Lenta

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 Alterações circulatórias M3 PR2 AX & AXI

Bruna Vellani

Homeostasia:!
Hemostasia é o processo de prevenir a perda de sangue pelos vasos intactos e parar o sangramento de
vasos rompidos. É feita a partir da:
o! Vasoconstrição: mediada pela serotonina, na intenção de diminuir a permeabilidade vascular e
impedir o aumento do sangramento.
o! Agregação de plaquetas: O vaso sanguíneo lesionado, expressa colágeno e o fator de von
willebrand (vWF) o qual será reconhecido pelos receptores das plaquetas, com isso ela mudaram
sua conformação, para um aspecto mais plano, além disso, liberam seus grânulos secretores,
estimulando a quimiotaxia de outras plaquetas.
o! Liberação de fatores de coagulação: liberação de fator tecidual, que ativam a cascata de
coagulação.

O endotélio íntegro:
O endotélio íntegro possui
propriedades anticoagulantes
(heparina, trombomodulina e
o inibidor da vida do fator
tecidual), antiagregantes
plaquetarios (prostaglandinas e
óxido nítrico) e
vasodilatadores, fazendo com
que o vaso fique dilatado, aí as
plaquetas não aderem a
parede e a cascata de
coagulação não ativa.

Já o endotélio lesado precisa de atividade pró trombótica (papel de coagulação) e hemostática (impede
a perda do sangue). Enquanto as células endoteliais normais limitam a coagulação, o trauma e a
inflamação das células endoteliais induzem o estado pró-trombótico que altera a atividade das plaquetas,
das proteínas da coagulação e do sistema fibrinolítico.

Obs: O sistema fibrinolítico só está ativo em situações não patológicas, é fisiológico, impede a formação
de coágulos.

Endotélio libera Ativador do plasminogênio plamina degradacao da fibrina

Homeostasia primária:
A hemostasia primária tem relação com os vasos sanguíneos e plaquetas, as quais fazem adesão à
camada subendotelial (porque possuem receptores para o colágeno subendotelial e para o vWF),

adesao

funcao
ativacao
plaquetária
agregacao
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 M3 PR2 AX & AXI

ativação (já que as plaquetas livres no sangue normalmente são inativadas e só se tornam ativas
quando aderem em alguma superfície) e agregação.
Homeostasia Secundária:
A homeostasia secundária tem relação com os fatores de coagulação. Liberação de conteúdo dos
grânulos plaquetários atraem mais plaquetas (ativação) que se ligam ao fibrinogênio - rede de fibrinas.
(Agregação).

Intrínseca
(colágeno)
vias
Extrínseca
(cél. Endotelial)

- Via intrínseca: ativada através do plasma em contato com a camada subendotelial (colágeno);
- Via Extrínseca: ativada através da célula endotelial

Formação da rede de fibrina:

As proteínas plasmáticas (fatores de coagulação) produzidos no fígado até chegar em pró trombina -
trombina - estimular formação de moléculas de fibrinogênio (monômeros) - forma rede de fibrinas -
estabiliza plug plaquetário e dá origem ao coágulo sanguíneo.

Proteínas plasmáticas trombina Moléculas de

Pró-trombina
fibrogênio

Estabiliza o plug fibrina

Coágulo sanguíneo
plaquetário

O trombo:

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O trombo pode ser mural (ou parietal), que oclui o vaso de forma parcial e pode ser também oclusivo ou
total, que oclui toda a luz do vaso e leva ao infarto arterial ou venoso.

•! Etiopatogenia da trombose: Tríade de Virchow

A trombose é consequência de três alterações, que podem agir de forma isolada ou simultaneamente:

a)! alterações da parede vascular ou cardíaca: o endotélio torna-se áspero, produzindo agregação
de plaquetas e ativação do sistema de coagulação. Pode causar necrose ou atrofia.
causas: traumas, lesão endotelial (vai expressar o colágeno subendotelial gerando a adesão e
agregação plaquetária).
b)! alterações hemodinâmicas: retardo na corrente sanguínea normalmente por congestão
passiva, há lesão do endotélio por hipóxia e migração plaquetária ou leucocitária .
- Por estase (velocidade do fluxo): altera o fluxo lamelar fazendo com que as células (inclusive
plaquetas) que ocupavam a corrente axial passem à corrente marginal, facilitando o contato
das plaquetas com o endotélio e concentra os fatores de coagulação
- Por Turbulência: altera o fluxo lamelar e traumatiza a íntima (endotélio) vascular, facilitando a
exposição do colágeno endotelial.
c)! Alterações na composição sanguínea (com hipercoagulabilidade, alterações do sangue):
Aceleração da coagulação, aumento da viscosidade (desidratação, queimaduras), anemia
falciforme.
I.! Trombocitose;
II.! Incremento de fatores de coagulação;
III.! Redução da atividade fibrinolítica;
IV.! Aumento da viscosidade sanguínea;

Classificação dos trombos:

1)! Hialinos: Em capilares, Vênulas e arteríolas em rins, pulmões, cérebro, intestino, etc. Composto
por plaquetas, fibrina e raras hemácias Causado por queimaduras, venenos de cobra, reações
alérgicas...
2)! Vermelhos ou de coagulação: Ricos em hemácias, são úmidos e gelatinosos, se assemelham a
um coágulo, são oclusivos e aderentes à parede vascular
3)! Brancos: Constituídos por plaquetas, leucócitos e fibrina. Associados geralmente a alterações
endoteliais, mais frequente em artérias;
4)! Mistos: MAIS COMUNS. Compostos por estratificações fibrinosas alternadas com partes de
coagulação. Geralmente ficam em veias dos membros inferiores, aurículas do coração deficiente.

Consequências do trombo:
•! Arteriais: atrofia ou necrose
•! Venosos e oclusivos: edema e hiperemia passiva
•! Em geral: edema, hiperemia passiva e embolia

Embolia:
Antes de tudo, a diferença de embolia para trombose é que a embolia é qualquer fragmento (êmbolo)
circulante no sangue que não se mistura, até eventualmente se deter em um vaso de menor calibre.

Tipos de Embolia:
1.! Gasosa:
•! Comum em nadadores.

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•! Ar inalado em alta pressão -> Maior quantidade de gás torna-se dissolvido no sangue e nos
tecidos -> despressurização rápida -> expansão de nitrogênio nos tecidos -> bolhas insolúveis
de sangue -> embolia gasosa
•! As bolhas gasosas dentro da circulação podem formar massas espumosas que obstruem o fluxo
vascular. Se o mergulhador então sobe (despressuriza-se) muito rapidamente, o nitrogênio sai da
sua forma de solução nos tecidos e sangue, formando bolhas.
2.! De medula óssea (traumatismo ósseo):
•! Com trauma no osso longo, a medula pode se desprender e ir ao sangue.
3.! Gordurosa
•! Trauma ou lesão que leva a desprendimento de gordura dos tecidos ao sangue. Vão pro pulmão
e cérebro
4.! Do líquido amniótico
•! Grave e incomum. Infusão de líquido amniótico (por causa do alto teor de trombina nesse líquido)
ou tecido fetal na circulação materna via rasgo nas membranas placentárias ou ruptura das veias
uterinas
5.! Tromboembolismo
•! Causado pelo desprendimento do trombo ou parte dele.
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Hemorragias:
Consiste no extravasamento de sangue para fora do sistema cardiovascular.

Pode ser:

1.! Externa ou superficial: o sangue vai para fora do corpo

o! Epistaxe: nariz (por hipertensão em adultos ou esforço em crianças)
o! Melena: sangue negro eliminado nas fezes, passou pelo processo de digestão, originado de
hemorragia digestiva alta (úlcera gástrica)
o! Hemoptise: sangue vivo eliminado na tosse
o! Enterorragia: sangue VIVO eliminado nas fezes (tumores, úlceras intestinais)
o! Hematúria: sangue vivo eliminado na urina

2.! Interna: em tecidos ou cavidades orgânicas

o! Utiliza-se o prefixo HEMO ou HEMATO + nome da cavidade Ex: hemoperitônio, hemopericárdio

Mecanismo de Formação (Causas):

o! REXE: geralmente de origem traumática, mais frequentes. Ruptura do vaso por ação traumática
(pancada), processo destrutivo (necrose) ou enfraquecimento patológico (aneurisma)
o! DIAPEDESE: Sem lesão evidente nos vasos, geralmente capilar. Aumenta a permeabilidade
vascular aí as hemácias fluem através da parede intacta.Visto geralmente em coagulopatias e
congestão prolongada em vênulas e capilares.

Edema:

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É o acúmulo anormal de líquido no espaço intersticial. Sempre provoca diminuição de circulação por
aumento de pressão, prejudicando a nutrição tecidual.

O movimento da água e dos solutos de baixo peso molecular (como os sais) entre os espaços intersticial
e intravascular é controlado principalmente pelo efeito oposto da pressão hidrostática vascular (pressão
do sangue sobre a parede do vaso) e da pressão coloidosmótica plasmática (pressão que as proteínas
exercem sobre o plasma).

Se o movimento da água dentro dos tecidos (ou cavidades corporais) excede a drenagem linfática, o
líquido é acumulado. Um aumento anormal de líquido intersticial dentro dos tecidos é denominado
edema, enquanto o acúmulo de líquidos em diversas cavidades corporais é variavelmente designado de
hidrotórax, hidropericárdio e hidroperitônio (este último é mais comumente chamado de ascite).

O edema pode ser por dois líquidos:

1. Exsudato: inflamatório, alta densidade, alta celularidade e alta concentração de proteínas, resultado do
aumento da permeabilidade vascular.

2. Transudato: muita água, baixa densidade, baixa celularidade e baixa concentração de proteínas, sai
por aumento da pressão.

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Mecanismos na formação de edemas:
a)! Aumento da permeabilidade vascular
Edema local, tende a formar exsudato. Diminui PC Intravascular e aumenta PC Intersticial.
Causado por inflamações, intoxicações, toxemias, alergias, hipóxia. Pode agravar edemas gerais.

b)! Aumento da pressão hidrostática

Pode resultar de drenagem venosa focal deficiente. Aumenta tempo de filtração e diminui o de
reabsorção.
Causado por obstáculos ao fluxo venoso (trombose, compressão venosa por abscessos. Tumores,
cirrose...), força de gravidade x postura....

c)! Diminuição da pressão coloidosmótica intravascular:

Causa edema geral, com tendência a formar transudato.Ocorre quando a albumina, a principal proteína
plasmática, não é sintetizada em quantidades adequadas ou é perdida da circulação, aí reduz a atração
do líquido durante a reabsorção.

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Causada por hipoproteinemia por perda ou por deficiência de síntese (desnutrição, hipotireoidismo )

d)! Diminuição da drenagem linfática:

Causa edema local, com tendência a formar transudato (nesse caso, chamado de LINFEDEMA) Causas:
Linfangites, neoplasias, abscessos...

Obs: Um exemplo importante é observado em infecções parasitárias por filariose, em que a obstrução
linfática ocorre devido à extensa fibrose linfática na região inguinal e dos linfonodos,podendo resultar em
edema de membros inferiores e dos órgãos genitais externos, que é tão grave, que recebe a nome de
elefantíase.

e)! Retenção de sódio:

Na glomerulonefrite pós-estreptocócica se perde líquido e nutrientes. Logo, o rim estimula ADH e retém
sódio no corpo. Aí aumenta a volemia e a pressão hidrostática. Levando a expansão do volume líquido
intravascular e consequente edema.
Comum em síndromes nefríticas e doença renal aguda.
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!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
! Consequências
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Benéficas Maléficas
! •! Diluição de toxinas •! O hidrotórax, edema pulmonar ou o de
bacterianas e glote dificultam ou impedem uma aeração
! metabólitos tóxicos; adequada e podem levar à asfixia.
•! Dispersão de •! O hidropericardio pode provocar
! colônias tamponamento cardíaco (i.e., liminar a
bacterianas e expansão diastólica), levando rapidamente à
! facilitação da morte.
fagocitose; •! O edema cerebral quando intenso e agudo
! •! Diminuição da determina hipertensão craniana e às vezes
hipertonicidade; até mesmo herniação de tonsilas
! •! Sequestro de cerebelares pelo forame magno
excesso de líquidos; •! Já o edema do tecido subcutâneo não
! determina por si só riscos para a vida do
indivíduo.
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Hiperemia/Congestão:
Aumento de sangue em órgão ou tecido com chegada exacerbada ou dificuldade na saída.

A hiperemia é um processo ativo resultante da dilatação arteriolar, levando a um aumento do fluxo

sanguíneo. O tecido afetado torna-se vermelho (eritema) devido ao congestionamento dos vasos com
sangue oxigenado. Pode ser fisiológico (em órgãos em pleno funcionamento como fins ou fígado) ou
patológico (pancada na pele, calor do sol.)
A congestão é um processo passivo resultante da redução do fluxo sanguíneo em um tecido. Não
escoamento do sangue. É SEMPRE patológico.

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Hiperemia ativa fisiológica: tubo gastrointestinal durante a digestão, cérebro durante estudo, músculo
esquelético durante exercício, glândula mamária durante lactação, rubor facial após hiperestimulação
psíquica (medo, vergonha ou susto).

Hiperemia ativa patológica: aumento do fluxo sanguíneo local pela liberação de mediadores
bioquímicos da inflamação, queimaduras, congelamento, irradiações intensas, traumatismo.

Características macroscópicas:
o! Aumento da temperatura local, pulso e vermelhidão

Características microscópicas:
o! Ingurgitamento vascular com hemácias e leucócitos;

Hiperemia Passiva ou congestão: Diminuição da drenagem venosa por aumento da resistência pós
capilar.
•! Por obstrução ou compressão vascular, garroteamento na punção venosa, trombose, postura
(flebectasias), compressão vascular por neoplasias e abscessos.

Características macroscópicas:
o! aumento de volume e cianose.
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