Fadiga, Perda de Peso e Anemia: Hematopoese e Eritropoese

UNIME 2020.
Fadiga, Perda de
Peso e Anemia
Daniela Junqueira Gomes Teixeira

Objetivos
Problema 1 - Intermediária
1. Explanar mecanismo da hematopoese
2. Elucidar os principais diagnósticos sindrômicos e diferenciais da anemia na infância bem como os métodos diagnósticos pra
anemia
3. Aclarar a conduta de atendimento que deve ser feita para o caso
Problema 1 – Fechamento
1. Elucidar a etiologia, fisiopatologia e diagnóstico da anemia hemolítica hereditária (Anemia Falciforme e talassemia)
2. Discorrer a etiologia, fatores determinantes, fisiopatologia e diagnóstico das anemias carenciais (Anemia Megaloblástica,
anemia Ferropriva)
3. Explanar a interpretação do hemograma associando com o caso bem como os exames de Eletroforese de hemoglobina e
Cromatografia Líquida de Alta Performance
4. Elucidar a conduta integral para o caso
Problema 2 – Intermediária
1. Explanar a morfofisiologia do sistema linfático e hematológica
2. Elucidar a conduta de investigação das linfonodomegalias bem como das hepatoesplenomegalias febris e pancitopenias
1. Explanar epidemiologia, fisiopatologia, quadro clínico e laboratorial da Mononucleose e da Leucemia Linfoide Aguda;
2. Elucidar o estadiamento da Leucemia Linfoide Aguda e dos linfomas, bem como o tratamento da leucemia e os princípios
da quimioterapia;
3. Discorrer acerca da síndrome da lise tumoral e os sinais de necessidade suporte intensivo;
4. Explicar como comunicar más notícias e as fases de aceitação da morte.
Problema 3 – intermediária
1. Explanar sobre definição, epidemiologia, fisiopatologia e diagnóstico da Síndrome Consumptiva
2. Discorrer sobre os possíveis diagnósticos sindrômicos e diferenciais de síndrome consumptiva no idoso, bem como seu
fluxograma de investigação
3. Elucidar as principais etiologias de dor lombar em idosos.
Problema 3 – fechamento
1. Aclarar a morfofisiologia óssea.
2. Explanar epidemiologia, patologia, manifestações clínicas, diagnóstico e tratamento do Mieloma Múltiplo bem como seu
estadiamento e prognóstico
3. Elucidar a fisiopatologia, quadro clínico, diagnóstico e tratamento do Carcinoma de próstata.
4. Discorrer acerca da fisiopatologia e terapêutica da Metastização Óssea
5. Esclarecer a abordagem psicossocial para pacientes como do caso.
Problema 4 – intermediária
1. Explanar a fisiopatologia e a conduta investigativa das síndromes edematosas bem como seus diagnósticos sindromicos e
diferenciais
2. Elucidar a cerca da síndrome urêmica e os sinais e sintomas da insuficiência cardíaca crônica (ICC) e da insuficiência renal
aguda (IRA)
3. Descrever os principais exames complementares para o diagnóstico e abordagem do paciente do caso.
1. Explicar os exames do caso correlacionando com as principais etiologias e epidemiologia da DRC
2. Explanar acerca da fisiopatologia, achados clínicos, estadiamento e tratamento da DRC
3. Discorrer a fisiopatologia de anemia na DRC
4. Aclarar acerca do tratamento integral do paciente bem como sobre as terapias renais substitutivas e os critérios para
transfusão do paciente renal crônico e suas complicações
1. Definir hipometabolismo e hipermetabolismo descrevendo as ordens endócrinas e não endócrinas que cursam com isso
2. Descrever doenças endócrino-metabólicas que podem cursar com alteração de peso, fadiga e anemia
3. Explanar a etiologia, fisiopatologia, diagnóstico, tratamento e diagnósticos diferenciais do hipotireoidismo e hipertireoidismo
4. Explicar os exames para a investigação diagnóstica
5. Descrever a fisiopatologia da anemia nas doenças endócrinas crônicas
6. Explicar alterações no metabolismo nas disfunções tireoidianas e relacionar o papel da amiodarona na etiopatogenia do caso
Daniela Junqueira Gomes Teixeira

Hematopoese e eritropoese
HEMATOPOESE
LOCAIS DE HEMATOPOESE
× Primeiras semanas da gestação: o saco vitelino é um local transitório de
hematopoese. A hematopoese definitiva, entretanto, deriva de uma população de
células-tronco observada, inicialmente, na região AGM (aorta-gônadas-
mesonefros). Acredita-se que esses precursores comuns às células endoteliais e
hematopoéticas (hemangioblastos) se agrupem no fígado, no baço e na medula óssea;
× 6 semanas até 6 a 7 meses de vida fetal: o fígado e o baço são os principais órgãos hematopoéticos e continuam a
produzir células sanguíneas até cerca de 2 semanas após o nascimento. A medula óssea é o sítio hematopoético
mais importante a partir de 6 a 7 meses de vida fetal e, durante a infância e a vida adulta, é a única fonte de novas
células sanguíneas. As células em desenvolvimento situam-se fora dos seios da medula óssea; as maduras são liberadas
nos espaços sinusais, na microcirculação medular e, a partir daí, na circulação geral.
× Dois primeiros anos: toda a medula óssea é hematopoética, porém, durante o resto da infância, há substituição
progressiva da medula dos ossos longos por gordura, de modo que a medula hematopoética no adulto é
confinada ao esqueleto central e às extremidades proximais do fêmur e do úmero. Mesmo nessas regiões
hematopoéticas, cerca de 50% da medula é composta de gordura. A medula óssea gordurosa remanescente é capaz
de reverter para hematopoética e, em muitas doenças, também pode haver expansão da hematopoese aos ossos longos.
Além disso, o fígado e o baço podem retomar seu papel hematopoético fetal ("hematopoese extramedular").
CÉLULAS-TRONCO E CÉLULAS PROGENITORAS HEMATOPOÉTICAS
A hematopoese inicia-se com uma célula-tronco pluripotente,
que, por divisão assimétrica, tanto pode autorrenovar-se
como também dar origem às distintas linhagens celulares.
Essas células são capazes de repovoar uma medula cujas células-
tronco tenham sido eliminadas por irradiação ou quimioterapia
letais.
As células-tronco hematopoéticas são escassas, talvez uma em
20 milhões de células nucleadas da medula óssea. Muitas delas
são dormentes. A diferenciação celular a partir da célula-tronco
passa por uma etapa de progenitores hematopoéticos
comprometidos, isto é, com potencial de desenvolvimento
restrito. A medula óssea também é o local primário de origem
de linfócitos que se diferenciam de um precursor linfocítico
comum. O baço, os linfonodos e o timo são sítios secundários
de produção de linfócitos.
A célula-tronco tem capacidade de autorrenovaçáo, de modo que a celularidade geral da medula, em condições estáveis de
saúde, permanece constante. Há considerável ampliação da proliferação no sistema: uma célula-tronco, depois de 20 divisões
celulares, é capaz de produzir cerca de 106 células sanguineas maduras. Em seres humanos, as células-tronco são capazes de
aproximadamente 50 divisões, com o encurtamento do telômero limitando a viabilidade. Em condições normais, estão em
dormência. Com o envelhecimento, elas diminuem de número, e a proporção relativa que dá origem a linfócitos, em vez de
células mieloides, também decresce. As células-tronco, com o envelhecimento, também
acumulam mutações genéticas, em média dos 8 aos 60 anos, e essas mutações, driver ou
passenger, podem estar presentes também em tumores que se originem dessas células-
tronco.
ESTROMA DA MEDULA ÓSSEA
A medula óssea constitui-se em ambiente adequado para sobrevida, autorrenovação e
formação de células progenitoras diferenciadas. Esse meio é composto por células do
estroma e por urna rede microvascular.
× Células do estroma: incluem células-tronco mesenquimais, adipócitos,
fibroblastos, osteoblastos, células endoteliais e macrófagos, e secretam moléculas
extracelulares, como colágeno, glicoproteínas (fibronectina e trombospondina) e
glicosaminoglicanos (ácido hialurônico e derivados condroitínicos) para formar
urna matriz extracelular, além de secretarem vários fatores de crescimento
necessários à sobrevivência da célula-tronco.
Células-tronco mesenquimais são críticas na formação do estroma. Juntamente com os osteoblastos, elas formam nichos e
fornecem os fatores de crescimento, moléculas de adesão e citoquinas que dão suporte às células-tronco, como, por exemplo,
Daniela Junqueira Gomes Teixeira – Fadiga, Perda de Peso e Anemia – Problema 1 – Intermediária
a proteína indentada, que permeia as células estromais, liga-se a um receptor NOTCHl nas células-tronco e, então, torna-se um
fator de transcrição envolvido no ciclo celular.
As células-tronco são capazes de circular no organismo e são encontradas em pequeno número no sangue periférico. Para
deixar a medula óssea, elas devem atravessar o endotélio vascular, e esse processo de mobilização é aumentado pela
administração de fatores de crescimento, como o fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF). O processo reverso,
de "volta ao lar" (homing), parece depender de um gradiente quimiocinético, no qual o fator derivado do estroma (SDF-1) que
se liga a seu receptor CXCR4 em células-tronco hematopoéticas tem papel crítico. Várias interações críticas suportam a
viabilidade das células-tronco e a produção no estroma, incluindo o fator de células-tronco (SCF) e proteínas permeantes
estromais e seus respectivos receptores KIT e NOTCH, expressos em células-tronco.
REGULAÇÃO DA HEMATOPOESE
A hematopoese começa com a divisão da célula-tronco em duas, das quais uma a substitui (autorrenovação), e a outra
compromete-se em diferenciação. Essas células progenitoras precocemente comprometidas expressam baixos níveis de
fatores de transcrição, que podem as comprometer com linhagens específicas. A seleção da linhagem de diferenciação pode
variar tanto por alocação aleatória como por sinais externos recebidos pelas células progenitoras. Vários fatores de transcrição
regulam a sobrevivência das células-tronco (p. ex., SCL, GATA-2, NOTCH-1), ao passo que outros estão envolvidos na
diferenciação ao longo das principais linhagens celulares. Esses fatores de transcrição interagem de modo que o reforço de um
programa de transcrição possa suprimir o de outra linhagem. Os fatores de transcrição induzem a síntese de proteínas específicas
para cada linhagem celular.
FATORES DE CRESCIMENTO HEMATOPOÉTICOS
Os fatores de crescimento hematopoéticos são hormônios glicoproteicos que regulam a
proliferação e a diferenciação das células progenitoras hematopoéticas e a função das
células sanguíneas maduras. Eles podem agir no local em que são produzidos, por
contato célula a célula, ou podem circular no plasma. Eles também podem ligar-se à
matriz extracelular, formando nichos aos quais células-tronco e células progenitoras se
aderem. Os fatores de crescimento podem causar não só proliferação celular, mas
também estimular diferenciação, maturação, prevenir apoptose e afetar as funções de
células maduras.
Células do estroma são as principais fontes de fatores de crescimento, com exceção da
eritropoetina, 90% da qual é sintetizada no rim, e da trombopoetina, sintetizada
principalmente no fígado. Um aspecto importante da ação dos fatores de crescimento é
que eles podem agir sinergicamente no estímulo à proliferação ou à diferenciação de
uma célula em particular. Além disso, a ação de um fator de crescimento em uma célula
pode estimular a produção de outro fator de crescimento ou de um receptor de fator.
SCF e FLT-L (ligante de FLT) agem localmente nas células-tronco pluripotentes e nos
progenitores primitivos mieloides e linfoides.
Esses fatores mantêm um pool de células-tronco
e células progenitoras hematopoéticas sobre o
qual agem os fatores de ação tardia,
eritropoetina, G-CSF, M-CSF (fator estimulador
de colônias de macrófagos), IL-5 e
trombopoetina, para aumentar a produção de
uma ou outra linhagem em resposta às
necessidades do organismo. A formação de
granulócitos e monócitos, por exemplo, pode ser
estimulada por infecção ou inflamação por meio
da liberação de IL-1 e fator de necrose tumoral
(TNF), os quais, por sua vez, estimulam as células
do estroma a produzirem fatores de crescimento
em uma rede interativa.
RECEPTORES DE FATORES DE CRESCIMENTO E TRANSDUÇÃO DE SINAIS
Os efeitos biológicos dos fatores de crescimento são mediados por receptores específicos
nas células-alvo. Muitos receptores (p. ex., receptor de eritropoetina [EPO-R], GMCSF-
R) pertencem à superfamília dos receptores hematopoéticos, que dimerizam após
conexão com os seus respectivos ligantes. A dimerização do receptor leva à ativação de uma complexa série de vias de
transdução de sinais intracelulares, das quais as três principais são a via JAK/STAT, a via proteinoquinase ativada por mitogênio
(MAP) e a via fosfatidil-inosiTol 3 (PI3) quinase.
Uma molécula de fator de crescimento liga-se simultaneamente ao domínio extracelular de duas ou três moléculas receptoras,
causando sua agregação. A agregação dos receptores induz à ativação dos JAKs, que, então, fosforilam membros do transdutor
de sinal e do ativador de transcrição (STAT) da família dos fatores de transcrição. A consequência é a dimerização e a
translocação desses, do citoplasma para o núcleo, através da membrana nuclear. Dentro do
núcleo, dímeros STAT ativam a transcrição de genes específicos. JAK também pode ativar a
via MAPK, que é regulada por RAS e controla a proliferação. Quinases PI3 fosforilam lipídios
do inositol, os quais têm um amplo espectro de efeitos em sequência, incluindo ativação de
AKT, que causa bloqueio de apoptose e outras ações. Domínios diferentes da proteína
receptora intracelular podem sinalizar para diferentes processos (p. ex.; proliferação ou
supressão de apoptose) mediados por fatores de crescimento.
Um segundo grupo, menor, de fatores de crescimento, incluindo SCF, FLT-3L e M-CSF, liga-
se a receptores que têm um domínio extracelular semelhante ao das imunoglobulinas, ligado
por uma ponte transmembrana a um domínio tirosinoquinase citoplásmico. A ligação de
fatores de crescimento resulta na dimerização desses receptores e na consequente ativação do
domínio de tirosinoquinase. A fosforilação de resíduos de tirosina no próprio receptor gera
sítios de ligação para proteínas sinalizadoras que iniciam complexas cascatas de eventos
bioquímicos, resultando em alterações na expressão gênica, na proliferação celular e na
prevenção de apoptose.
MOLÉCULAS DE ADESÃO
Uma grande família de moléculas de glicoproteínas, chamadas de moléculas de adesão,
medeia a ligação de células precursoras da medula, leucócitos e plaquetas a vários
componentes da matriz extracelular, ao endotélio, a outras superfícies e umas às outras. As moléculas de adesão na superfície
de leucócitos são denominadas receptores e interagem com moléculas (chamadas de ligantes) na superfície de células-alvo
potenciais, como, por exemplo, o endotélio. As moléculas de adesão são importantes no desenvolvimento e na manutenção
das respostas inflamatória e imunológica, e nas interações de plaquetas e leucócitos com a parede dos vasos.
O padrão de expressão das moléculas de adesão em células tumorais pode determinar seu modo de disseminação e sua
localização tecidual (p. ex., o padrão de metástases de células carcinomatosas e o padrão folicular ou difuso de células de
linfomas). As moléculas de adesão também podem determinar que as células circulem na corrente sanguínea ou permaneçam
fixas no tecido. Há, também, a possibilidade de determinarem parcialmente a suscetibilidade de células tumorais às defesas
imunológicas do organismo.
ERITROPOESE
CÉLULAS SANGUÍNEAS
Todas as células circulantes derivam de células-tronco
pluripotentes na medula óssea. Elas se dividem em
três tipos principais. As mais numerosas são os
eritrócitos (glóbulos vermelhos), que são
especializados no transporte de oxigênio dos pulmões
aos tecidos e do dióxido de carbono no sentido
inverso. Os eritrócitos têm uma sobrevida periférica de
4 meses, ao passo que as menores células do sangue,
as plaquetas, envolvidas na hemostasia, circulam por
apenas 10 dias. Os leucócitos (glóbulos brancos) são
compostos por 4 tipos de fagócitos (neutrófilos,
eosinófllos, basófllos e monócitos), que protegem
contra infecções bacterianas e fúngicas, e por
linfócitos, que incluem as células B, envolvidas na
produção de anticorpos, e células T (CD4 auxiliares e CDS supressoras), relacionadas à resposta imune e à proteção contra
vírus e células estranhos. Os leucócitos têm uma sobrevida
amplamente variada.
A cada dia, são produzidos em torno de 1012 novos
eritrócitos por meio de um processo complexo e finamente
regulado, a eritropoese. A partir da célula-tronco, a
eritropoese passa pelas células progenitoras, unidade
formadora de colônias granulocíticas, eritroides, monocíticas
e megacariocíticas (CFUGEMM), unidade de formação
explosiva eritroide (BFUE e CFU eritroide (CFU\E), até o
primeiro precursor eritroide com estrutura identificável na
medula óssea, o proeritroblasto. Esse processo ocorre em um
nicho eritroide, no qual cerca de 30 células eritroides em
vários estágios de desenvolvimento cercam um macrófago
central.
O proeritroblasto é uma célula grande, com citoplasma azul-escuro, núcleo central com nucléolo e cromatina um pouco
conglomerada. O proeritroblasto, por meio de várias divisões celulares, origina uma série de eritroblastos (ou normoblastos*)
progressivamente menores, mas com conteúdo hemoglobínico gradualmente maior no citoplasma (que se cora em cor-de-rosa);
o citoplasma vai perdendo sua tonalidade azul-clara à medida que perde seu RNA e o aparelhamento de síntese proteica, ao
passo que a cromatina nuclear se torna mais condensada. Por fim, o núcleo é expelido do eritroblasto maduro na medula óssea,
dando origem ao reticulócito, que ainda contém algum RNA ribossômico e é capaz de sintetizar hemoglobina. Essa célula é
um pouco maior que o eritrócito maduro e circula no sangue periférico durante 1 a 2 dias antes de amadurecer, quando o RNA
é totalmente catabolizado. Surge, então, o eritrócito maduro, um disco bicôncavo sem núcleo, de coloração rósea. Em geral,
de um único proeritroblasto origínam-se 16 eritrócitos maduros.
ERITROPOETINA
A eritropoese é regulada pelo hormônio eritropoetina. Eritropoetina é um polipeptídio pesadamente glicosilado. Normalmente,
90% do hormônio é produzido nas células intersticiais peritubulares renais, e 10%, no fígado e em outros locais. Não há
reservas pré-formadas, e o estímulo para produção de eritropoetina é a tensão de oxigênio (O2) nos tecidos do rim. A hipoxia
induz fatores (HIF-2α e β) que estimulam a produção de eritropoetina, neoformação vascular e síntese de receptores de
transferrina, e também reduz a síntese hepática de hepcidina, aumentando a absorção de ferro. A proteína de von Hippel-
Lindau (VHL) cataboliza HIFs, e a PHD2 (prolil-hidroxilase) hidroxila HIF-lα, permitindo a ligação de VHL.
A produção de eritropoetina, portanto, aumenta na anemia e também quando a hemoglobina é incapaz de liberar O2
normalmente por motivo metabólico ou estrutural, quando o O2 atmosférico está baixo ou quando há disfunção cardíaca,
pulmonar ou lesão na circulação renal que afete a entrega de O2 ao rim. A eritropoetina estimula a eritropoese pelo aumento
do número de células progenitoras comprometidas com a eritropoese.
O fator de transcrição GATA-2 está envolvido no estímulo inicial à diferenciação eritroide a partir das células pluripotentes.
Subsequentemente, os fatores de transcrição GATA-1 e FOG-1 são ativados pelo estímulo ao receptor de eritropoetina e são
importantes por intensificarem a expressão de genes eritroides específicos (p. ex., da biossíntese de heme, globina e proteínas
da membrana) e também por
intensificarem a expressão de genes
antiapoptóticos e do receptor da
transferrina (CD71). BFUE e CFUE
tardias, que já têm receptores de
eritropoetina, são estimuladas a
proliferar, diferenciar-se e produzir
hemoglobina.A proporção de células
eritroides na medula óssea aumenta e,
em estados de estímulo eritropoetínico
crônico, há expansão anatômica da
eritropoese na medula gordurosa e, às
vezes, em sítios extramedulares. Em
lactentes, a cavidade da medula pode
expandir-se até o osso cortical,
causando deformidades com bossa
frontal e protrusão dos maxilares.
Em contrapartida, o aumento de fornecimento de O2 aos tecidos (por aumento de massa eritroide ou porque a hemoglobina é
capaz de liberar O2 mais prontamente que o normal) diminui o estímulo para a produção de eritropoetina. O nível plasmático
de eritropoetina pode ter utilidade diagnóstica e está aumentado na anemia, a menos que esta se deva à insuficiência renal e
se houver um tumor secretor de eritropoetina, e baixa em nefropatia grave e na policitemia vera.
INDICAÇÕES PARA TRATAMENTO COM ERITROPOETINA
A eritropoetina recombinante é necessária para o tratamento de anemia causada por nefropatia
e por várias outras causas. É administrada por via subcutânea 3 ve:z.es por semana, ou 1 vez a
cada 1 ou 2 semanas, ou a cada 4 semanas, dependendo da indicação e da preparação utilizada:
eritropoetina alfa ou beta, darbepoetina alfa (uma forma muito glicosilada, de ação mais longa),
ou Micera (a preparação de ação mais longa de todas). A principal indicação é a nefropatia em
estágio final (com ou sem diálise). Os pacientes geralmente necessitam de uso simultâneo de ferro oral ou intravenoso.
O tratamento pode aumentar a hemoglobina e melhorar a qualidade de vida dos pacientes. Uma dosagem baixa de eritropoetina
sérica antes do tratamento tem relevância na previsão de eficácia da resposta. Efeitos colaterais incluem aumento da tensão
arterial, trombose e reação local nos sítios de injeção.
O uso de eritropoetina tem sido associado à progressão de certos tumores que expressam receptores de eritropoetina. A medula
óssea necessita de muitos outros precursores para uma eritropoese eficaz, incluindo metais, como ferro e cobalto, vitaminas
(principalmente B12, folato, C, E, B6, tiamina e riboflavina) e hormônios, como androgênios e tiroxina. A deficiência de qualquer
um desses pode estar associada à anemia.
HEMOGLOBINA
Síntese
A principal função dos eritrócitos é o transporte de O2 aos tecidos e o retorno de
dióxido de carbono (CO2) dos tecidos aos pulmões. Para executar essa troca gasosa, os eritrócitos contêm uma proteína
especializada, a hemoglobina. Cada molécula de hemoglobina A (Hb A) normal do adulto, dominante no sangue depois dos 3
a 6 meses de idade, consiste em quatro cadeias polipeptídicas α2β2, cada uma com seu próprio grupo heme. O sangue normal
do adulto também contém pequenas quantidades de duas outras hemoglobinas - Hb F e Hb A2 -, as quais contêm cadeias α,
mas com cadeias γ e δ, respectivamente, em vez de β.
A síntese de heme ocorre principalmente nas mitocôndrias por uma série de reações bioquímicas
que começam na condensação de glicina e de succinil-coenzima A, por ação do ácido δ-
aminolevulínico-sintase (ALA), enzima-chave cuja falta limita o ritmo. Piridoxal-fosfato (vitamina
B6) é uma coenzima dessa reação. Ao final, a protoporfirina combina-se com ferro no estado
ferroso (Fe2•) para formar heme. Forma-se um tetrâmero de cadeias de globina, cada cadeia com
seu próprio núcleo heme agrupado em um "bolso", montando uma molécula de hemoglobina.
Função da hemoglobina
Os eritrócitos no sangue arterial sistêmico transportam O2 dos pulmões aos tecidos e voltam,
no sangue venoso, com CO2 para os pulmões. À medida que a molécula de hemoglobina
carrega e descarrega O2, as cadeias individuais de globina movimentam-se uma sobre a outra.
O contato de α1β2 e α2β2 estabiliza a molécula. Quando o O2 é descarregado, as cadeias beta
são separadas, permitindo a entrada do metabólito 2,3-difosfoglicerato (2,3-DPG), diminuindo,
assim, a afinidade da molécula por O2. Esse movimento é responsável pela forma sigmoide da
curva de dissociação da hemoglobina. A P50 (pressão parcial de O2, na qual a hemoglobina está
metade saturada com OJ do sangue normal é de 26,6 mmHg. Com o aumento da afinidade por
O2, a curva desvia para a esquerda (i.e., a P50 cai) e, com a diminuição da afinidade por 0 2, a
curva desvia para a direita (i.e., a P50 aumenta).
Em geral, in vivo, a troca de O2 é feita entre saturação de 95% (sangue arterial), com tensão
média de O2 arterial de 95 mmHg, e saturação de 70% (sangue venoso), com tensão média de
O2 venoso de 40 mmHg.
A posição normal da curva depende da concentração de 2,3-DPG, de íons H+ e CO2 nos eritrócitos e da estrutura da molécula
de hemoglobina. Altas concentrações de 2,3-DPG, de H+ ou de CO2 e a presença de certas hemoglobinas, como, por exemplo,
Hb S (das síndromes falcêmicas), desviam a curva para a direita (o oxigênio é liberado com mais facilidade), ao passo que a
hemoglobina F (fetal) - que é incapaz de ligar 2,3-DPG - e certas hemoglobinas anormais raras associadas à poliglobulia desviam
a curva para a esquerda, pois liberam O2 de forma menos imediata que o normal.
Metemoglobinemia
É uma situação clínica na qual a hemoglobina circulante está presente com ferro na forma oxidada (Fe3+), em vez de na forma
normal Fe2+. Pode ocorrer devido à deficiência hereditária de metemoglobina-redutase, ou à herança de uma hemoglobina
estruturalmente anormal (Hb M). As Hb Ms contêm uma substituição de aminoácido que afeta o "bolso" de heme da cadeia
de globina. A metemoglobinemia tóxica (e/ou sulfemoglobinemia) ocorre quando uma droga, ou outra substância tóxica, oxida
a hemoglobina. Em todas essas condições, o paciente costuma mostrar-se cianótico.
ERITRÓCITO
Para que a hemoglobina esteja em contato estreito com os tecidos e para que haja sucesso nas trocas gasosas, o eritrócito, com
7,5-8 µm de diâmetro, deve ser capaz de passar repetidamente através da microcirculação, cujo diâmetro mínimo é de 3,5 µm,
manter a hemoglobina em forma reduzida (ferrosa) e manter o equilíbrio osmótico, apesar da alta concentração de proteína
(hemoglobina) na célula. A célula é um disco bicôncavo flexível, com capacidade de gerar energia como trifosfato de adenosina
(ATP) pela via glicolítica anaeróbia (Embden-Meyerhof) e gerar poder redutor como NADH por essa via e como nicotinamida-
adenina-dinucleotídio-fosfato (NADPH) pelo desvio da hexose-monofosfato.
Metabolismo do eritrócito
Via de Embden-Meyerhof
Nesta série de reações bioquímicas, a glicose do plasma, que entra no eritrócito por transferência facilitada, é metabolizada a
lactato. Para cada molécula de glicose usada, sáo geradas duas moléculas de ATP e, portanto, duas ligações fosfato de alta
energia. O ATP fornece energia para a manutençáo do volume, da forma e da flexibilidade da célula.
A via de Embden-Meyerhof também gera o NADH necessário para a enzima metemoglobina-redutase reduzir a metemoglobina,
que contém íon férrico e é funcionalmente morta (produzida pela oxidaçáo de cerca de 3% da hemoglobina por dia), para
hemoglobina reduzida, ativa. O desvio de Luebering-Rapoport, braço lateral dessa via gera 2,3-DPG, importante na regulaçáo
da afinidade da hemoglobina por oxigênio.
Desvio da hexose-monofosfato (pentosefosfato)
Cerca de 10% da glicólise ocorre por essa via oxidativa na qual a glicose-6-fosfato converte-se em 6-fosfogliconato e em
ribulose-5-fosfato. É gerado NADPH, que se liga com glutationa, a qual mantém os grupos sulfldrilas (SH) intactos na célula,
incluindo os da hemoglobina e os da membrana do eritrócito. O NADPH também é usado por outra metemoglobina-redutase
para manter o ferro da hemoglobina no estado funcionalmente ativo, Fe2+. Em uma das anomalias hereditárias mais comuns
do eritrócito, a deficiência de glicose-6-fosfato-desidrogenase (G6PD), os eritrócitos sáo extremamente suscetíveis a estresse
oxidante.
Membrana do eritrócito
A membrana do eritrócito compreende uma bicamada lipídica, proteínas estruturais da membrana e um esqueleto da membrana.
Cerca de 50% da membrana sáo compostos de proteína; 20%, de fosfolipídios; 20%, de colesterol; e até 10%, de carboidrato.
Os carboidratos ocorrem somente na superfície externa, ao passo que as proteínas sáo periféricas ou estruturais, penetrando na
bicamada lipídica. Várias proteínas dos eritrócitos foram numeradas de acordo com sua mobilidade na eletroforese de gel de
poliacrilamida (PAGE), como a banda 3 e as proteínas 4.1, 4.2.
O esqueleto da membrana é formado por proteínas estruturais que incluem espectrina α e β, anquirina, proteína 4.1 e actina.
Essas proteínas formam uma rede horizontal no interior do eritrócito e são importantes na manutenção da forma bicôncava. A
espectrina é a mais abundante e consiste em duas cadeias, α e β, enroladas uma à outra para formar heterodímeros que se
associam "cabeça a cabeça'' para formar tetrâmeros, os quais, por sua vez, são ligados na extremidade caudal com actina e
conectados à proteína banda 4.1. Na outra extremidade, as cadeias de β-espectrina ligam-se à anquirina, que se conecta na
banda 3, a proteína transmembrana que age como canal iônico ("conexões verticais"). A proteína 4.2 intensifica essa interação.
Defeitos das proteínas causam algumas das anomalias na forma da membrana dos eritrócitos, como, por exemplo, esferocitose
e eliptocitose, ao passo que alterações na composição lipídica causadas por anomalias congênitas ou adquiridas do colesterol
plasmático ou dos fosfolipídios podem se associar a outras anomalias da membrana.
Anemia
É definida como diminuição da concentração de hemoglobina do sangue abaixo dos valores de referência para a idade
e o sexo. Ela ocorre quando a massa de glóbulos vermelhos é insuficiente para oxigenar adequadamente os tecidos. As
medidas de hemoglobina, hematócrito podem ser usados para estabelecer a presença de anemia. Embora os valores de
referência variem entre os laboratórios, valores típicos de hemoglobina para definir anemia seriam:
× Abaixo de 13,5 g/dL em homens adultos e abaixo de 11,5 g/dL em mulheres adultas
× Dos 2 anos de idade até a puberdade, hemoglobina abaixo de 11 g/dL indicaria anemia
× Os recém-nascidos têm nível mais alto de hemoglobina; ao nascimento, 14 g/dL é considerado o limite de referência
inferior
Alterações no volume total do plasma e da massa total de hemoglobina circulantes é que determinam a concentração de
hemoglobina. Diminuição do volume plasmático (como na desidratação) pode mascarar a anemia e até causar aparente
poliglobulia (pseudopoliglobulia); reciprocamente, o aumento do volume plasmático (como na esplenomegalia e na gestação)
pode provocar uma aparente anemia mesmo com massa eritroide/hemoglobínica circulante normal. Logo após uma grande
perda de sangue, a anemia não é imediatamente aparente, uma vez que o volume total de sangue fica diminuído. A reposição
do volume plasmático pode levar até um dia, e só então o grau de anemia torna-se aparente. A regeneração da massa
hemoglobínica leva muito mais tempo. Os aspectos clínicos iniciais de grande perda de sangue são, portanto, resultantes mais
da diminuição do volume sanguíneo do que da anemia.
CLÍNICA
Os sintomas da anemia devem-se à redução da capacidade de transportar oxigênio do sangue e à alteração do volume
sanguíneo total, associadas à capacidade compensatória dos sistemas pulmonar e cardiovascular. A velocidade de
desenvolvimento das alterações é crucial para a intensidade dos sintomas. Assim, nas hemorragias agudas ou nas crises
hemolíticas, os pacientes apresentam sintomas mais intensos do que nos quadros de instalação lenta e de longa duração.
× Dispneia, palpitações, tontura e fadiga extrema são sintomas proeminentes nos casos agudos ou de instalação rápida.
× Nas anemias crônicas, sejam constitucionais ou de instalação lenta (ex: ferropênica) o paciente pode permanecer
assintomático ou pouco sintomático, mesmo com níveis muito baixos de hemoglobina. Os sintomas são: dispneia
moderada ou palpitações, em alguns pacientes, ICC ou angina pectoris pode ser a primeira manifestação.
× A doença de base ou as doenças associadas, particularmente cardiopulmonares, também interferem na intensidade das
manifestações clínicas e na adaptação do paciente à anemia.
× Outros sintomas são: cefaleia, vertigem, hipotensão postural e fraqueza muscular.
× Palidez é um sinal de anemia, sendo mais bem detectada nas mucosas da boca, das conjuntivas e do leito ungueal.
Icterícia associada à palidez sugere anemia hemolítica.
× Glossite e alterações nas papilas linguais podem ocorrer nas anemias carenciais.
× Úlceras de perna podem estar presentes nas anemias hemolíticas constitucionais, especialmente na anemia falciforme.
× Sopros cardíacos são comuns, geralmente sistólicos, de intensidade moderada e mais audíveis no bordo esternal
esquerdo. Algumas anemias, especialmente as hemolíticas, podem cursar com esplenomegalia. Várias alterações
oftalmológicas têm sido descritas acompanhando as anemias, incluindo hemorragia em chama de vela, exsudatos e
tortuosidade venosa afetando a retina.
MANEJO DE ATENDIMENTO
ABORDAGEM – ANAMNESE E EXAME FÍSICO

São importantes: a duração dos sintomas, a idade de
início, se os sintomas são insidiosos ou agudos e se
existem exames anteriores normais ou anormais. A
presença de história familiar, especialmente associada a
icterícia, esplenomegalia e cálculos biliares, leva à
pesquisa de anemias hemolíticas hereditárias. A história
ocupacional, os hábitos domésticos e hobbies também
são importantes porque a exposição a solventes,
fármacos e outros agentes químicos pode causar anemia hemolítica ou aplasia medular, assim como os hábitos sociais para
caracterizar o abuso de álcool, as viagens às áreas endêmicas de malária ou de outros agentes infecciosos e a história de
consumo de drogas. A dieta também deve ser detalhadamente caracterizada tanto em crianças como cm adultos, assim como
o hábito intestinal.
As perdas sanguíneas pela menstruação e a história gestacional nas mulheres, e os sangramentos gastrintestinais em todos os
pacientes devem ser cuidadosamente averiguados. Essas informações são importantes para orientar a investigação para as
anemias carenciais. Desconforto nas mucosas, especialmente da língua, e a presença de parestesias também são relevantes,
pois sugerem anemia perniciosa. A presença de febre pode significar doença infeciosa, neoplásica ou autoimune associada à
anemia.
A coloração da urina também é importante porque nas
hemólises intravasculares pode haver hemoglobina na urina,
conferindo uma cor característica, a qual deve ser diferenciada
de colúria que acontece nas colestases e de hematúria, que, ao
contrário do que ocorre nas hemoglobinúrias, são encontradas
hemácias íntegras na urina.A presença de petéquias, de
equimoses e de outros sangramentos sugere a associação com
doenças da medula óssea, com doenças da hemostasia ou com
doenças hepáticas. Os sintomas de doenças de base, como
insuficiência renal crônica, doenças hepáticas, endocrinopatias
ou neoplasias, devem ser pesquisados porque anemia pode ser
a primeira manifestação de muitas delas.
O exame físico também pode fornecer pistas para a orientação
diagnóstica. A presença de icterícia sugere hemólise ou
eritropoese ineficiente. Ausência ou redução de papilas linguais
(língua lisa) sugere deficiência de vitamina B12 ou ácido fólico.
Queilite angular e alterações das unhas (coiloníquia) ocorrem
na anemia ferropênica de longa duração. Úlceras de perna em
jovens são características das anemias hemolíticas constitucionais. Palpação do fígado, do baço e dos linfonodos fornecem
pistas para pesquisa de infecção, linfoma, leucemias ou tumores metastáticos.
EXAMES COMPLEMENTARES
Hemograma completo
Índices Hematimétricos
São “peças” fundamentais na avaliação inicial do diagnóstico etiológico das anemias e, quando
associados ao quadro clínico, podem trazer forte suspeita diagnóstica, algumas vezes suficiente
para o início da terapia. São eles: (1) VCM ou VGM: Volume Corpuscular (ou Globular) Médio,
isto é, o volume médio das hemácias, medido em fentolitros; (2) HCM ou HGM: Hemoglobina
Corpuscular (ou Globular) Média, isto é, a massa de hemoglobina média das hemácias, medida
em picogramas; e (3) CHCM ou CHGM: Concentração de Hemoglobina Corpuscular (ou
Globular) Média, medida em g/dl.
Índice de Anisocitose (RDW)
Indica a variação de tamanho entre as hemácias, sendo normal até 14%. Vários tipos de anemia
podem elevar o RDW, porém uma causa comum de anemia cursa com este parâmetro
caracteristicamente normal: betatalassemia minor. A anemia ferropriva possui RDW aumentado, portanto, este parâmetro pode
ser útil (mas nunca definitivo) para diferenciar, diante de uma anemia microcítica, entre ferropriva e talassemia minor. Na
anemia ferropriva, o RDW encontra-se em torno de 16%, enquanto na talassemia minor, está próximo a 13%.
Leucócitos e Plaquetas
A presença de pancitopenia (anemia + leucopenia + plaquetopenia) sugere anemia aplásica ou leucemia aguda. Uma
pancitopenia leve a moderada pode ocorrer na anemia megaloblástica, mielodisplasias, neoplasias hematológicas ou não
hematológicas metastáticas. A anemia autoimune pode cursar com plaquetopenia (também autoimune), levando a uma
bicitopenia (síndrome de Evans). O achado de anemia microcítica hipocrômica com trombocitose (aumento da contagem
plaquetária) é muito sugestivo de anemia ferropriva. Um aumento extremo dos leucócitos (> 25 mil/mm3) pode estar presente
nas infecções bacterianas graves, na hepatite alcoólica, na hemorragia aguda, nas síndromes mieloproliferativas e nas leucemias.
A associação de anemia com leucocitose e
trombocitose está presente no sangramento agudo e
nas síndromes mieloproliferativas. O diferencial de
leucócitos pode revelar achados importantes para o
diagnóstico. O exemplo mais marcante é a presença de
formas jovens da linhagem granulocítica (bastões,
metamielócitos e mielócitos) associada a eritroblastos
(hemácias nucleadas) na periferia, um achado
denominado leucoeritroblastose, que tem como
significado clínico a ocupação medular por algum
processo patológico (mielofibrose idiopática, neoplasia
metastática ou mesmo uma infecção disseminada).
Contagem de Reticulócitos
Os reticulócitos são as células imediatamente
precursoras das hemácias representando normalmente
0,5-2% do total de células vermelhas circulantes. São
reconhecidos pela análise do esfregaço do sangue
periférico, aparecendo com um reticulado azul em seu
interior, material correspondente ao RNA ribossômico.
A presença de reticulocitose indica dois grandes grupos de anemias: (1) anemias hemolíticas; (2) anemia por hemorragia aguda.
Essas são as duas únicas formas de anemia que se originam por “perda” periférica de hemácias, sem nenhum comprometimento
da medula óssea (direto ou indireto). Como a capacidade de produção dessas células está intacta, há, na tentativa de corrigir a
anemia, intensa proliferação medular da linhagem vermelha, com consequente aumento de hemácias jovens (reticulócitos) na
corrente sanguínea. Ou seja, a presença de reticulocitose indica que a medula está hiperproliferativa: um mielograma mostraria
intensa hiperplasia eritroide. Pela contagem reticulocitária, classificamos as anemias em HIPOPROLIFERATIVAS (carenciais,
distúrbios medulares) – aquelas sem reticulocitose – e HIPERPROLIFERATIVAS (hemolítica ou sangramento agudo) – aquelas
com reticulocitose.
Esfregaço do Sangue Periférico (Hematoscopia)
Esse é um dos mais importantes exames para avaliação etiológica da anemia e deve ser feito de forma rotineira pelo
hematologista. Podem-se observar: (1) o tamanho dos eritrócitos,comparando-os ao núcleo de um linfócito normal; (2) a cromia
dos eritrócitos – hemácias hipocrômicas possuem apenas um pequeno halo róseo envolvendo um grande centro claro; (3) o
grau de anisocitose – se houver anisocitose acentuada, são vistas hemácias pequenas, normais e grandes em vários campos da
lâmina; (4) poiquilocitose ou pecilocitose: hemácias de várias formas, com formato bizarro – alguns tipos de pecilócitos são
típicos de determinadas etiologias; (5) presença de inclusões hemáticas, sugestivas de algumas patologias; e (6) alterações dos
leucócitos ou plaquetas típicas de certas desordens – ex.: neutrófilo hipersegmentado na anemia megaloblástica,
megatrombócitos e fragmentos de megacariócitos na mielofibrose, neutrófilos hipo ou agranulares e com anomalia do tipo
pseudo-Pelger-Huet na mielodisplasia.
Bioquímica Sérica
A dosagem das escórias nitrogenadas (ureia e creatinina) pode confirmar o diagnóstico de insuficiência renal crônica. A anemia
geralmente está presente quando a creatinina está acima de 2,5 mg/dl. O hepatograma pode ajudar no diagnóstico de uma
hepatopatia crônica. As anemias hemolíticas cursam com hiperbilirrubinemia indireta,
aumento do LDH e redução da haptoglobina. A destruição celular na anemia megaloblástica
ocorre dentro da medula óssea (eritropoiese ineficaz), levando a um quadro bioquímico
semelhante ao das anemias hemolíticas. O ferro sérico está reduzido na anemia ferropriva e
na anemia de doença crônica.
Aspirado de Medula Óssea
Este exame é restrito aos casos de anemia em que o diagnóstico não pôde ser feito pelos
exames propostos acima, ou quando a suspeita principal é de uma neoplasia hematológica
do tipo leucemia ou mieloma múltiplo. É realizado com uma agulha própria, na crista ilíaca,
sendo feita a distensão do aspirado em várias lâminas, que são devidamente coradas por
corantes específicos. O número absoluto e relativo dos precursores hematopoiéticos pode ser
avaliado, bem como suas alterações qualitativas, destacando-se a megaloblastose e a
diseritropoiese, esta última caracterizando as mielodisplasias. Utilizando corantes especiais
para ferro (azul da Prússia), podemos detectar os sideroblastos em anel das anemias
sideroblásticas e avaliar os depósitos de ferro nos eritroblastos e macrófagos medulares,
confirmando alguns casos de anemia ferropriva de difícil diagnóstico. Os diagnósticos de
anemia aplásica, leucemia, mielodisplasia, mieloma múltiplo e anemia sideroblástica só são
possíveis com o exame da medula óssea.
CLASSIFICAÇÃO
As anemias são classificadas de acordo com a
fisiopatologia, ou seja, se estão relacionadas com
diminuição da produção (reticulocitopenia relativa
ou absoluta) ou com aumento da perda de
glóbulos vermelhos (reticulócitose), ou de acordo
com o tamanho das hemácias. A reticulocitose
ocorre em um de três estados fisiopatológicos:
perda sanguínea aguda, reposição recente de um
nutriente eritropoiético que faltava ou redução da
sobrevida das hemácias (i.e., hemólise). Uma
anemia com microcitose intensa (volume celular
médio [VCM] < 70 fL) será devida à talassemia ou causada por deficiência de
ferro, enquanto a anemia com macrocitose intensa (> 125 fL) quase sempre será
de natureza megaloblástica ou causada por aglutininas frias no sangue analisado
em temperatura ambiente. Do ponto de vista fisiopatológico, as anemias
classificam-se em:
1. Anemias por falta de produção ou hiporregenerativas.
2. Anemias por excesso de destruição ou regenerativas.
3. Anemias por perdas sanguíneas.
ANEMIAS POR FALTA DE PRODUÇÃO OU HIPORREGENERATIVAS
São caracterizados por contagem absoluta de reticulócitos abaixo de 50000/mm³.
São sempre decorrentes de produção deficiente de glóbulos vermelhos por
acometimento primário ou secundário da medula óssea ou por falta de fator
estimulante da eritropoese (eritropoietina) ou ainda pela carência de
elementos essenciais à eritropoese (ferro, vitamina B12 e ácido fólico).
Podem também acompanhar doenças inflamatórias, infecciosas e
neoplásicas (anemia de doenças crônicas ou anemia da inflamação).
× Redução do tecido hematopoiético normal:
o Aplasias ou hipoplasia medulares
o Aplasia pura da série vermelha (APSV)
o Síndrome mielodisplásicas
o Infiltrações da medula óssea por tumores hematológicos
ou metastáticos e substituições do tecido hematopoiético
por fibrose.
× Falta de fatores estimulantes da eritropoese (eritropoietina): ex:
Insuficiência Renal
× Falta de fatores essenciais à produção dos eritrócitos como ferro, vitamina B12 e ácido fólico.
× Anemia de doenças crônicas ou anemia da inflamação: (mecanismos: interferência no metabolismo do ferro,
interferência na produção e nos receptores de Epo e interferência no nível dos precursores eritroides, diminuindo a
produção de eritrócitos). O fluxo de ferro para o plasma e para os eritroblastos da medula está parcialmente bloqueado,
devido à ação das citocinas inflamatórias. Assim, o ferro se acumula no macrófago.
ANEMIAS POR EXCESSO DE DESTRUIÇÃO OU REGENERATIVAS
As anemias regenerativas são definidas como anemias com contagens elevadas
de reticulócitos (acima de 100000/mm³). Essa condição é típica das anemias
hemolíticas, mas pode ocorrer também após perdas agudas de sangue. Sob
estimulação máxima, a medula óssea pode aumentar sua produção em 6 a 8
vezes. Com compensação medular ideal, a sobrevida dos glóbulos vermelhos
na circulação pode encurtar para 15 a 20 dias, sem o desenvolvimento de
anemia, mas com a presença de reticulocitose (estado hemolítico compensado).
Quando a taxa de destruição supera a capacidade de produção da medula óssea,
instala-se o quadro de anemia hemolítica. A hemólise pode ocorrer predominantemente na circulação (intravascular) ou, na
maioria das vezes, no interior dos macrófagos teci duais (extravascular). Laboratorialmente, as anemias hemolíticas se
caracterizam por reticulocitose, aumento da bilirrubina indireta, aumento de desidrogenase lática (DHL). redução de
haptoglobina e, muitas vezes, alterações características no sangue periférico. Elas podem ser causadas por defeitos intrínsecos
dos eritrócitos ou podem ser secundárias a agressões aos glóbulos vermelhos por agentes extrínsecos. A maioria dos defeitos
intrínsecos é hereditária, com exceção da hemoglobin6ria paroxística noturna, que é causada por um defeito intrínseco adquirido.
× Alterações intrínsecas dos eritrócitos:
o Anemias hereditárias por defeito da o Eritroenzimopatias
membrana eritrocitória. o Defeitos da hemoglobina
o Hemoglobinúria paroxística noturna (HPN)
× Agressão dos eritrócitos por fatores extrínsecos.
o Síndromes de fragmentação eritrocitárias. o Anemias hemolíticas imunológicas.
ANEMIAS POR PERDAS
São decorrentes de perdas agudas de sangue. As perdas agudas (anemias pós
hemorrágicas) podem representar uma situação de emergência e são compensadas pela
medula óssea, desde que os estoque de sangue estejam preservados. Os sintomas
dependem da intensidade da perda. As perdas crônicas causam espoliação de ferro e,
consequentemente, anemia por falta de produção (anemia ferropênica).
CLASSIFICAÇÃO MORFOLÓGICA DAS ANEMIAS
As anemias podem ser classicadas também de acordo com aspectos morfológicos. A classificação morfológica baseia-se nos
índices hematimétricos, que atualmente são determinados por contadores eletrônicos de células. Assim, juntamente com as
determinações da concentração de hemoglobina, do número de hemácias e do hematócrito, são fornecidos também o volume
corpuscular médio (VCM), a hemoglobina corpuscular média (HCM), a concentração de hemoglobina corpuscular média
(CHCM) e o red cell distrib11tion widtli (RDW). O RDW é um indice que reflete o grau de anisocitose, que é a variação de
tamanho dos eritrócitos. Embora não seja utilizado para a classificação das anemias, é importante ressaltar que, nas anemias
adquiridas, ele se altera antes do VCM, quando começam a coexistir células de tamanho maior ou menor com as de tamanho
normal e o número delas ainda não é suficiente para alterar a média e refletir-se no VCM. De acordo com o VCM (medido em
fentolitros - fl), as anemias podem ser classificadas do ponto de vista morfológico, conforme segue:
× Microcíticas (VCM < 80 fl). × Normociticas (VCM 80 a 100 fl).
× Macrocíticas (VCM > 100 fl).
DIAGNÓSTICOS DIFERENCIAIS DE ANEMIA
ANEMIA POR DEFICIÊNCIA DE FERRO (ANEMIA FERROPRIVA, ADF)

 A deficiência de ferro é a causa mais comum de anemia em todo
Há deficiência de ferro quando a ferritina sérica é < 12 ng/mL (27
o mundo. Além de estar presente nas hemácias circulantes, o
pmol/L) ou < 30 ng/mL (67 pmol/L) se também houver anemia.
 ferro encontra-se no compartimento de reserva sob a forma
Causada por sangramento, até que se prove o contrário.
 Responde ao tratamento com ferro. de ferritina ou como hemossiderina nos macrófagos. A DF é
definida como um estado no qual não existe ferro suficiente
para manter as funções fisiológicas normais, de modo que os reservatórios de ferro (ferritina sérica ou conteúdo de
ferro da medula óssea) encontram-se reduzidos. A ADF como um nível de hemoglobina de mais de dois desvios-padrão
abaixo do valor de referência para a faixa etária e o sexo, desenvolvida como consequência da DF.
A dieta diária da população contém 10-15 mg de ferro. Cerca de 10% desse ferro é absorvido. A absorção ocorre no estômago,
no duodeno e no jejuno superior sob condições de acidez. O ferro presente sob a forma de heme na dieta é absorvido de
forma eficiente (10-20%), diferente do ferro não heme (1-5%), em grande parte em função da interferência de fosfatos,
taninos e outros constituintes dos alimentos. O principal transportador de ferro da dieta através do lúmen intestinal é a
ferroportina, que também facilita o transporte de ferro nos macrófagos para a apotransferrina, a fim de que seja usado
pelas células eritroides preparadas para sintetizar hemoglobina. A hepcidina, produzida durante as inflamações, regula
negativamente o transporte de ferro, promovendo a degradação da ferroportina. Pequenas quantidades de ferro – cerca
de 1 mg/dia – normalmente se perdem em razão de esfoliação de células da pele e das mucosas. De modo geral, o metabolismo
do ferro fica equilibrado com absorção e perda de 1 mg/dia.
× Menstruação: perda de sangue com a menstruação tem papel importante no metabolismo do
ferro. A perda de sangue mensal média com a menstruação é de aproximadamente 50 mL, mas
pode chegar a cinco vezes mais em algumas mulheres. Para manter uma reserva adequada de
ferro, as mulheres com perdas menstruais intensas devem absorver 3-4 mg de ferro pela
dieta diariamente. Esse valor se aproxima do limite superior do que pode ser absorvido e as
mulheres com esse grau de menorragia quase sempre evoluirão com deficiência de ferro caso
não recebam suplementação.
× Gravidez: também pode desequilibrar o ferro, uma vez que as necessidades aumentam para
2-5 mg por dia durante a gestação e a lactação. O ferro absorvido pela dieta não supre
tais necessidades, sendo imprescindível a administração de suplementos de ferro durante a gravidez e o
período de lactação. Gestações sucessivas (em especial quando há amamentação) podem causar deficiência de
ferro caso as necessidades aumentadas não sejam atendidas pelo uso de medicamentos para suplementação.
× Redução na absorção do ferro pode causar deficiência, como ocorre em indivíduos com doença celíaca e naqueles
submetidos à cirurgia de ressecção gástrica ou derivação de jejuno.
× Perda Crônica De Sangue: é a causa mais importante da anemia por deficiência de ferro especialmente em razão de
sangramento gastrintestinal. O uso prolongado de ácido acetilsalicílico ou de outros anti-inflamatórios pode
causá-la, mesmo não sendo possível comprovar a presença de lesão estrutural. A detecção de deficiência de ferro
requer investigação de sangramento gastrintestinal após terem sido excluídas outras causas de perda sanguínea
(menorragia, outros sangramentos uterinos e doações sucessivas de sangue).
o Doença celíaca (enteropatia por glúten), mesmo quando assintomática, é uma causa oculta de deficiência de
ferro por meio de má absorção no trato gastrintestinal, devendo ser considerada quando não há perda evidente.
× Hemoglobinúria crônica é uma ocorrência incomum que pode levar à deficiência de ferro em razão das perdas
urinárias; a hemólise traumática causada por prótese valvar cardíaca e outras causas de hemólise intravascular (p. ex.,
hemoglobinúria paroxística noturna) também devem ser consideradas. Em até 5% dos pacientes, nenhuma causa para
a deficiência de ferro é encontrada.
× Os bebês normais nascem com reservas de ferro suficientes para os primeiros 4 meses de vida, enquanto os
bebês prematuros apresentam reservatórios de ferro reduzidos, já que este é adquirido predominantemente
no último trimestre. Portanto, bebês prematuros, assim como aqueles que apresentam baixo peso no nascimento,
perda sanguínea perinatal ou hemorragia subsequente, poderão apresentar reservatórios de ferro reduzidos. O leite
materno possui menos ferro em relação ao leite de vaca e às fórmulas fortificadas e, na ausência de suplementação de
ferro, a DF poderá se desenvolver em crianças amamentadas exclusivamente pelo leite materno.
Achados Clínicos
Sinais e sintomas
Os sintomas primários da anemia por deficiência de ferro são aqueles próprios da anemia (cansaço fácil, taquicardia,
palpitação e taquipneia aos esforços). As deficiências graves causam alterações na pele e nas mucosas, incluindo língua
lisa, unhas frágeis ou em forma de colher (coiloníquia) e queilose. Também pode haver disfagia em razão da formação
de membranas esofágicas (síndrome de Plummer-Vinson) na deficiência grave. Muitos pacientes com deficiência de ferro
evoluem com distúrbios alimentares (pica) e desejo por alimentos específicos (gelo, etc.) frequentemente pobres em
ferro.
Achados laboratoriais
A deficiência de ferro ocorre em etapas. Na primeira, há depleção das reservas sem anemia, seguida por anemia com
hemácias de tamanho normal (VCM normal) e, depois, anemia com hemácias de tamanho reduzido (VCM baixo). A
ferritina é uma medida das reservas corporais totais de ferro.
× Um valor para ferritina abaixo de 12 ng/mL (< 27 pmol/L) (na ausência de escorbuto) é um indicador muito
confiável de depleção da reserva de ferro. Deve-se observar que o limite mínimo normal para a ferritina costuma
ser abaixo de 12 ng/mL (< 27 pmol/L) em mulheres porque a variação normal é calculada incluindo mulheres
saudáveis que menstruam com deficiência de ferro e sem anemia. Contudo, considerando que a ferritina sérica
pode se elevar em resposta à inflamação e a outros estímulos, uma dosagem normal de ferritina não exclui o
diagnóstico de deficiência de ferro. Um nível de ferritina < 30 ng/mL (67 pmol/L) quase sempre indica
deficiência de ferro em qualquer pessoa com anemia.
× À medida que a deficiência de ferro progride, os valores de ferro sérico diminuem para menores que 30 μg/dL
(67 pmol/L) e os níveis de transferrina aumentam para compensar, levando a saturações de transferrina
menores que 15%. Uma baixa saturação da transferrina também é vista na anemia da inflamação, devendo-se
ter cautela na interpretação desse teste.
× A anemia por deficiência isolada de ferro apresenta níveis baixos de hepcidina, que ainda não é um teste
clinicamente disponível. À medida que o VCM diminui (i.e., microcitose), o esfregaço de sangue demonstra células
microcíticas hipocrômicas. Quando há maior progressão, desenvolvem-se anisocitose (variação no tamanho das
hemácias) e poiquilocitose (variação no formato das hemácias). A deficiência grave de ferro produzirá alterações
bizarras no esfregaço periférico, com células gravemente hipocrômicas, células em alvo e células com formato
de lápis ou cigarro. Raras vezes é realizada uma biópsia de medula óssea para avaliar as reservas de ferro. Se ela
for feita, demonstrará ausência do pigmento nas células progenitoras eritroides na coloração com azul da Prússia.
É comum que a contagem de plaquetas esteja aumentada, mas ela costuma ser < 800.000/μL (800 × 10 9 /L).
Achados Clínicos Na Criança
Sinais e sintomas
 Palidez e fadiga. Os sinais e sintomas variam com a gravidade da deficiência. A DF em geral é
 assintomática. A ADF poderá estar associada à palidez, fadiga e irritabilidade.
Dieta pobre em ferro (6-24 meses de idade).
 É comum encontrar uma história de pica. Há controvérsias se a DF/ADF afeta o
Perda sanguínea crônica (idade > 2 anos).
 Anemia hipocrômica microcítica.
desenvolvimento neurológico e o comportamento em longo prazo. A ADF
está associada à absorção aumentada de chumbo e à posterior neurotoxicidade.
O teste para anemia deverá ser realizado com aproximadamente 12 meses de idade, determinando-se a concentração de
hemoglobina e avaliando-se os fatores de risco para a DF/ADF. Os riscos incluem baixa classe socioeconômica, prematuridade
ou baixo peso no nascimento, exposição ao chumbo, amamentação exclusiva no peito além de 4 meses de idade sem
suplementação de ferro, perda de hábito do leite integral ou de alimentos complementares que não contenham ferro, problemas
de alimentação, crescimento inadequado e nutrição inadequada. Se a hemoglobina for inferior a 11 mg/dL ou estiver presente
alto risco para DF, deverá ser realizada uma avaliação deste elemento. Não existe uma única medida que informe o estado do
ferro; os testes recomendados incluem a avaliação dos níveis de ferritina sérica e de proteína C-reativa ou concentração da
hemoglobina nos reticulócitos.
ANEMIA DE DOENÇA CRÔNICA
 Anemia normocítica ou microcítica leve ou moderada. Muitas doenças crônicas estão associadas a anemia leve a
 Ferritina normal ou aumentada e transferrina normal ou reduzida. moderada. A anemia da doença crônica é classificada conforme
 Doença crônica subjacente. a etiologia e a fisiopatologia.
× Anemia da inflamação: está associada a estados inflamatórios crônicos (como doença inflamatória intestinal, artrite
reumatoide, infecções crônicas e doença maligna), sendo mediada pela hepcidina (um regulador negativo da
ferroportina), resultando em captação reduzida de ferro no intestino e redução do transporte de ferro dos macrófagos
para as células progenitoras eritroides na medula óssea. Isso é chamado de eritropoiese com restrição de ferro. Também
há redução da resposta à eritropoetina, elaboração de hemolisinas que diminuem a sobrevida do eritrócito e
produção de citocinas inflamatórias que diminuem a produção de hemácias. O ferro sérico está baixo na
anemia da inflamação.
× Anemia da insuficiência de órgãos: pode ocorrer na doença renal, insuficiência hepática e falência de glândulas
endócrinas; a eritropoetina está reduzida e a massa eritrocitária diminui em resposta à redução do sinal para
produção de hemácias; o ferro sérico está normal.
× Anemia do idoso: está presente em até 20% das pessoas com mais de 85 anos, e uma avaliação abrangente de etiologia
para anemia é negativa. Esse tipo de anemia é consequência de uma resistência relativa da produção de hemácias
à eritropoetina, diminuição da produção de eritropoetina relacionada à massa de néfrons em idosos e à
influência negativa sobre a eritropoiese de níveis baixos de citocinas inflamatórias nesse grupo etário. O ferro
sérico é normal.
Achados Clínicos
Sinais e sintomas
As características clínicas são aquelas da doença causadora. Deve-se suspeitar do diagnóstico nos pacientes com doenças
crônicas conhecidas. Nos casos com anemia significativa, deve-se suspeitar de deficiência de ferro ou de ácido fólico
concomitante. Nesses pacientes enfermos, é comum haver deficiência dietética desses elementos, e muitos também
apresentarão sangramento gastrintestinal ativo. Os pacientes em hemodiálise perdem ferro e ácido fólico regularmente
durante o processo de diálise.
O hematócrito raramente diminui para valores menores que 60% do basal (exceto na insuficiência renal). O VCM
costuma estar normal ou ligeiramente reduzido. A morfologia dos glóbulos vermelhos costuma ser normal; a contagem
de reticulócitos está normal ou levemente diminuída.
× Na anemia da inflamação: os valores de ferro sérico e transferrina estão baixos e a saturação da transferrina
pode estar extremamente baixa, levando ao diagnóstico equivocado de deficiência de ferro. Ao contrário do
que ocorre nos casos com deficiência de ferro, a ferritina sérica deve estar normal ou aumentada. Valores de
ferritina inferiores a 30 ng/mL (67 pmol/L) sugerem deficiência de ferro concomitante. A anemia clássica da
inflamação tem níveis elevados de hepcidina; porém, esse teste ainda não está disponível.
× Na anemia da falência de órgãos e do idoso: os estudos do ferro geralmente estão normais. A anemia do idoso é
um diagnóstico de exclusão em paciente com anemia e mais de 65 anos de idade.
Um desafio particular é o diagnóstico de deficiência de ferro em casos de anemia da inflamação em que a ferritina pode
alcançar 200 ng/mL (450 pmol/L). O padrão-ouro para o diagnóstico é uma biópsia de medula óssea com coloração para
ferro. A ausência de ferro indica deficiência de ferro, e o ferro localizado nos macrófagos da medula óssea indicam
anemia pura da inflamação. A biópsia de medula óssea raramente é feita com este propósito. Três outros testes podem ajudar
na diferenciação: uma concentração de hemoglobina reticulocitária < 28 pg; uma razão entre receptor sérico solúvel da
transferrina (unidades: ng/L) e log da ferritina > 0,8 indica deficiência de ferro na presença de inflamação; ou um nível normal
de hepcidina. Um teste funcional é a resposta da hemoglobina ao ferro oral ou parenteral em casos de inflamação quando se
suspeita de deficiência de ferro. Deve-se fazer um alerta: algumas circunstâncias de eritropoiese com restrição de ferro (como
a doença maligna) terão resposta parcial à infusão parenteral de ferro, mesmo quando os estoques de ferro estiverem cheios,
devido à distribuição imediata de ferro às células progenitoras eritropoiéticas após a infusão.
TALASSEMIAS
 Microcitose desproporcional ao grau de anemia. As talassemias são distúrbios hereditários caracterizados por redução na
 História familiar positiva ou antecedentes pessoais síntese das cadeias de globina (α ou β). Tal redução causa diminuição na
de anemia microcîtica ao longo de toda a vida.
 Contagem de hemácias normal ou elevada.
síntese de hemoglobina, o que levará à anemia microcítica e hipocrômica,
 Alterações na morfologia dos glóbulos vermelhos em razão da hemoglobinização deficiente das hemácias. As talassemias
com micrócitos, acantócitos e células em alvo. podem ser classificadas no grupo das anemias hemolíticas
 Na talassemia β, níveis elevados das
hiperproliferativas, das anemias relacionadas com anormalidades
hemoglobinas A2 ou F.
hemoglobínicas ou das anemias hipoproliferativas, uma vez que todos
esses fatores são importantes na sua patogênese. A característica laboratorial
principal é a presença de hemácias que são pequenas e pálidas (VCM e hemoglobina corpuscular média [HCM] baixos),
anemia e contagem de hemácias normal ou elevada (i.e., produção de grande número de pequenas hemácias). Embora os
pacientes costumem exibir uma contagem de reticulócitos elevada, geralmente o grau de produção de reticulócitos é inadequado
para igualar o grau de destruição das hemácias (hemólise) e o paciente apresenta anemia.
A hemoglobina normal dos adultos é a hemoglobina A, que representa cerca de 98% do total circulante. A hemoglobina A
é formada por um tetrâmero – duas cadeias α e duas cadeias β – que pode ser designado α2β2 . Há duas cópias do gene da
globina α localizadas no cromossomo 16, e não há substituto para a globina α na formação da hemoglobina. O gene da globina-
β encontra-se no cromossomo 11, adjacente aos genes que codificam as cadeias das globinas ∆ e γ, substitutas da β (a chamada
região do gene da β-globina). O tetrâmero α2∆2 forma a hemoglobina A2, que normalmente representa 1 a 3% da hemoglobina
dos adultos. O tetrâmero α2 γ2 forma a hemoglobina F, que é a principal hemoglobina na vida fetal, mas que representa menos
de 1% da hemoglobina nos adultos normais. As talassemias são descritas como:
× Traço: quando há sinais laboratoriais sem impacto clínico significativo
× Intermedia: há necessidade de transfusão sanguínea eventual ou qualquer outro impacto clínico moderado,
× Major: o distúrbio representa ameaça à vida e o paciente depende de transfusões. A maioria dos pacientes com
talassemia major morre como consequência da sobrecarga de ferro.
α-talassemia: é causada primariamente por
deleção de genes, o que determina redução na
síntese da cadeia da α-globina. Cada gene da
globina α produz 25% da quantidade total,
havendo diminuição proporcional previsível na
formação da globina α com cada gene perdido.
Como toda a hemoglobina dos adultos contém a
globina α, na α-talassemia não há alterações na
distribuição percentual das hemoglobinas A, A2 e F na eletroforese. Nas formas graves da α-talassemia, o excesso de cadeias
β pode formar um tetrâmero β4 , denominado hemoglobina H. Na presença de redução das cadeias α, o excesso de cadeias β
é instável e precipita, causando dano à membrana eritrocitária. Isso causa hemólise intramedular (medula óssea) e periférica.
β-talassemias: geralmente são causadas por
mutações pontuais, e não por deleções. Tais
mutações resultam em término prematuro da cadeia
ou em problemas com a transcrição do RNA, que
finalmente resultam em redução ou abolição da
síntese de cadeias da globina-β. As falhas
moleculares que levam às β-talassemias são
numerosas e heterogêneas, mas se mantêm dentro
de famílias. As falhas que resultam em ausência de expressão de cadeias desta globina são denominadas β0, enquanto aquelas
que causam redução da síntese são denominadas β+. A redução da síntese de cadeias de globina β na β+-talassemia é consistente
dentro de famílias, mas é muito variável entre as famílias. A redução na síntese das cadeias de globina β resulta em aumento
relativo nas porcentagens das hemoglobinas A2 e F comparadas à hemoglobina A, uma vez que as globinas semelhantes à β
(γ e ∆) substituem as cadeias β faltantes. Quando há redução de cadeias β, as cadeias α em excesso são instáveis e sofrem
precipitação, levando a lesão da membrana celular das hemácias. Com isso, há hemólise intramedular e periférica. A medula
óssea se torna hiperplásica sob o estímulo da anemia e da eritropoiese ineficaz, resultante da destruição intramedular das células
eritroides em desenvolvimento. Nos casos de talassemia grave, a expansão acentuada do elemento eritroide na medula óssea
pode causar deformidades ósseas graves, osteopenia e fraturas patológicas.
Achados Clínicos
Sinais e sintomas
Síndromes α-talassêmicas
São observadas principalmente em indivíduos originados no sudeste asiático e na China e, menos comumente, em negros e
pessoas de origem mediterrânea. Normalmente os adultos apresentam quatro cópias da cadeia de globina α.
× Três genes presentes para globina α: o paciente é considerado hematologicamente normal (portador assintomático).
× Dois genes presentes para globina α: o paciente é portador de traço talassêmico, uma das formas de talassemia minor.
o Traço talassêmico α tipo 1: a deleção do gene α é heterozigótica (α–/α–) e afeta principalmente as pessoas
de origem asiática.
o Traço talassêmico α tipo 2: a deleção do gene α é homozigótica (α α/––) e afeta principalmente negros. Tais
pacientes são clinicamente normais e têm expectativa de vida e desempenho normais com anemia microcítica
leve.
× Apenas uma cadeia da globina-α (α–/––): o paciente é portador da doença da hemoglobina H. Trata-se de anemia
hemolítica crônica de gravidade variável (talassemia minor ou intermediária).
O exame físico revelará palidez e esplenomegalia. Embora os indivíduos afetados geralmente não necessitem de transfusões,
é possível que isso seja necessário nos períodos de crises hemolíticas causadas por infecção, outro tipo de estresse ou, ainda,
em períodos de cessação da eritropoiese (“crise aplástica”). Quando todos os quatro genes de globina α são deletados, o
feto é natimorto como resultado de hidropsia fetal. Nesses casos, o único tipo de hemoglobina é produzida a partir de
cadeias γ, chamada de hemoglobina de Bart(γ4).
β-talassemia
Afeta primariamente indivíduos de origem mediterrânea (italianos, gregos) e, em menor extensão, asiáticos e negros.
× Pacientes homozigotos para β-talassemia (β0/β0 ou β+/β+): apresentam a forma major (anemia de Cooley). As crianças
afetadas são normais ao nascimento, mas após seis meses, quando a hemoglobina sintetizada deixa de ser F e passa a
ser A, desenvolvem anemia grave com necessidade de transfusão. Surgem diversos problemas clínicos, incluindo
atraso no crescimento, deformidades ósseas (estrutura facial anormal, fraturas patológicas),
hepatoesplenomegalia e icterícia causada por colelitíase ou cirrose relacionada à hepatite (ou ambas) e
trombofilia. A evolução clínica é significativamente alterada pela terapia transfusional, mas a sobrecarga de ferro
decorrente (hemossiderose) resulta em quadro clínico semelhante ao da hemocromatose, com insuficiência
cardíaca, arritmias, cirrose, endocrinopatias e pseudoxantoma elástico (calcificação e fragmentação de fibras
elásticas da pele, retina e sistema cardiovascular), em geral após terem sido transfundidas mais de 100 unidades
de concentrado de hemácias. Esses problemas surgem em função da incapacidade do organismo excretar o ferro
de forma ativa. Antes da utilização do transplante alogênico de células-tronco e do desenvolvimento de formas mais
efetivas de quelação do ferro, os pacientes geralmente morriam por sobrecarga de ferro na faixa entre 20 e 30 anos
de idade.
× Pacientes homozigotos para uma forma mais branda de β-talassemia (β+/β+, mas que permite uma taxa maior de síntese
de globina) apresentam a variante dita intermediária. Tais pacientes evoluem com anemia hemolítica crônica, mas
não necessitam de transfusões, exceto nos períodos sob estresse ou durante crises aplásicas. Eles também podem
desenvolver sobrecarga de ferro em razão de transfusões periódicas. Os pacientes chegam à vida adulta, mas com
hepatosplenomegalia e deformidades ósseas.
× Indivíduos heterozigotos para β-talassemia (β/β0 ou β/β+): apresentam a forma minor, com anemia microcítica
clinicamente insignificante. O diagnóstico pré-natal está disponível e sua possibilidade deverá ser discutida em
consulta para aconselhamento genético.
1. Traço α-talassêmico – Os pacientes têm anemia leve e hematócrito entre 28 e 40%. O VCM é extremamente baixo
(60-75 fL), apesar de a anemia ser modesta e a contagem de hemácias estar normal ou aumentada. O exame do
esfregaço do sangue periférico revela micrócitos, hipocromia e, ocasionalmente, células em alvo e acantócitos (células
com espículas projetadas irregularmente). A contagem de reticulócitos e os parâmetros ligados ao ferro são normais.
A eletroforese da hemoglobina é normal. O traço α-talassêmico, portanto, costuma ser diagnosticado por exclusão. O
exame genético para confirmar a deleção do gene da globina-α está disponível apenas em laboratórios de pesquisa.
2. Doença da hemoglobina H – Esses pacientes apresentam anemia mais acentuada e hematócrito entre 22 e 32%. O
VCM é muito reduzido (60-70 fL) e o esfregaço periférico é acentuadamente anormal, com hipocromia, microcitose,
células em alvo e poiquilocitose. A contagem de reticulócitos está aumentada e a contagem de eritrócitos é normal ou
elevada. A eletroforese de hemoglobina revelará a presença de hemoglobina de migração rápida (hemoglobina H), que
representará 10-40% da hemoglobina total. O esfregaço periférico pode ser tratado com corantes supravitais para
demonstrar a presença da hemoglobina H.
3. β-talassemia minor – Esses pacientes apresentam anemia leve e hematócrito entre 28 e 40%. O VCM varia entre 55
e 75 fL e a contagem de hemácias é normal ou aumentada. A contagem de reticulócitos é normal ou discretamente
elevada. O esfregaço periférico revela anormalidades leves, com hipocromia, microcitose e células em alvo.
Diferentemente do que ocorre com a α-talassemia, é possível encontrar pontilhado basofílico. A eletroforese de
hemoglobina pode revelar aumento da hemoglobina A2 para 4-8% e, ocasionalmente, elevação da hemoglobina F para
1-5%.
4. β-talassemia intermediária – Esses pacientes apresentam anemia modesta com hematócrito entre 17 e 33%. O VCM
varia entre 55 e 75 fL e a contagem de hemácias é normal ou elevada. A contagem de reticulócitos é elevada. O
esfregaço de sangue periférico é anormal com hipocromia, micrócitos, pontilhado basofílico e células em alvo. A
eletroforese da hemoglobina mostra até 30% de hemoglobina A, elevação da hemoglobina A2 em até 10% com
elevação da hemoglobina F de 6 a 100%.
5. β-talassemia major – Esses pacientes têm anemia grave e, sem transfusões, o hematócrito pode diminuir para menos
de 10%. O esfregaço do sangue periférico é bizarro, revelando poiquilocitose intensa, hipocromia, microcitose, células
em alvo, pontilhado basofílico e hemácias nucleadas. Há pouca ou nenhuma hemoglobina A. Observam-se quantidades
variáveis de hemoglobina A2 , e a principal hemoglobina presente é a F.
ANEMIAS MEGALOBLÁSTICAS
 Anemia macrocítica. A anemia megaloblástica é uma anemia macrocítica causada por

 Esfregaço de sangue periférico megaloblástico (macro-
deficiência de cobalamina (vitamina B12 ), ácido fólico ou ambos. A
ovalócitos e neutrófilos hipersegmentados).
 deficiência de cobalamina decorrente de insuficiência alimentar poderá
Níveis reduzidos de ácido fólico nas hemácias ou no soro.
 Níveis séricos normais de vitamina B12 . ocorrer em bebês que são amamentados por mães estritamente
vegetarianas ou que apresentem anemia perniciosa. A má absorção
intestinal é geralmente a causa da deficiência de cobalamina em crianças e ocorre na doença de Crohn, pancreatite
crônica, crescimento excessivo da microbiota bacteriana do intestino delgado, infecção pela tênia do peixe
(Diphyllobothrium latum) ou após a secção cirúrgica do íleo terminal. As deficiências devidas aos erros inatos do
metabolismo (deficiência de transcobalamina II e acidúria metilmalônica) também têm sido descritas. A má absorção de
cobalamina causada pela deficiência de fator intrínseco (anemia perniciosa) é rara em crianças.
A deficiência de ácido fólico pode ser causada por ingestão alimentar inadequada, má absorção, necessidades aumentadas
de folato ou por alguma combinação destes três fatores. A deficiência de folato causada apenas por restrição alimentar é
rara, porém ocorre em bebês gravemente malnutridos e tem sido demonstrada em bebês alimentados com leite de cabra não
suplementado com ácido fólico. O ácido fólico é absorvido no jejuno, e as deficiências são encontradas nas síndromes
de má absorção, como a doença celíaca. Os medicamentos anticonvulsivantes (p. ex., fenitoína e fenobarbital) e os
fármacos citotóxicos (p. ex., o metotrexato) também têm sido associados à deficiência do folato, causada pela
interferência na absorção ou no metabolismo de folato. Por fim, é mais provável que a deficiência de ácido fólico se
desenvolva em bebês e crianças em fases de maior carência. Isso ocorre durante a infância devido ao crescimento rápido e
também em crianças com anemia hemolítica crônica. Os bebês prematuros são particularmente suscetíveis ao desenvolvimento
da deficiência, devido às baixas reservas corporais de folato.
Achados Clínicos
Sinais e sintomas
Anemia megaloblástica e alterações megaloblásticas na mucosa. Entretanto, não se observam as alterações neurológicas
associadas à deficiência de vitamina B12.
Um nível de ácido fólico nas hemácias abaixo de 150 ng/mL (< 340 nmol/L) é diagnóstico. O nível de ácido fólico nas
hemácias é preferido em relação ao nível sérico de ácido fólico, pois o primeiro reflete as reservas corporais em relação ao
tempo de vida da hemácia, enquanto o outro reflete os níveis séricos lábeis imediatos em vez das reservas corporais. O nível
sérico de vitamina B12 costuma ser normal e sempre deve ser medido na suspeita de deficiência de ácido fólico. Em alguns
casos, a deficiência de ácido fólico é uma consequência de distúrbios da mucosa gastrintestinal causados pela deficiência de
vitamina B12
Sinais e sintomas
Os bebês com anemia megaloblástica poderão apresentar palidez e icterícia leve como resultado da eritropoiese deficiente.
Classicamente, a língua apresenta-se lisa e com coloração vermelho-viva. Os bebês com deficiência de cobalamina podem
ser irritáveis e se alimentarem pouco. Crianças maiores, portadoras desta deficiência, poderão se queixar de parestesias,
fraqueza ou de um caminhar instável e poderão apresentar sensação vibratória e propriocepção reduzidas no exame
neurológico.
 Palidez e fadiga. Os achados laboratoriais da anemia megaloblástica incluem VCM e
 hemoglobina corpuscular média (HCM) elevados. O esfregaço de sangue
Deficiência nutricional ou má absorção intestinal.
 Anemia macrocítica. periférico mostra numerosos macro-ovalócitos com anisocitose e
 Alterações megaloblásticas da medula óssea.
poiquilocitose. Os neutrófilos são grandes e apresentam núcleos hiper-
segmentados. As contagens de leucócitos e plaquetas encontram-se
normais nas deficiências leves, porém poderão estar reduzidas nos casos mais graves. O exame da medula óssea não é
indicado, porém evidencia, em geral, hiperplasia eritroide com grandes precursores mieloides e eritroides. A maturação
nuclear é retardada, quando comparada à maturação citoplasmática, e a eritropoiese é ineficiente. A concentração sérica de
bilirrubina indireta poderá estar levemente elevada.
As crianças com deficiência de cobalamina apresentam um baixo nível sérico de vitamina B12, porém esta característica também
pode ser encontrada em cerca de 30% dos pacientes com deficiência de ácido fólico. Os resultados negativos não deverão
impedir o tratamento na presença de sintomas clinicamente compatíveis. A dosagem de folato no eritrócito representa um
melhor reflexo de suas reservas do que o nível sérico de ácido fólico. A avaliação dos níveis séricos de seus intermediários
metabólicos (ácido metilmalônico e homocisteína) poderá ajudar a estabelecer o diagnóstico correto. Os níveis elevados de
ácido metilmalônico são compatíveis com a deficiência de cobalamina, ao passo que os níveis elevados de homocisteína ocorrem
tanto na deficiência de cobalamina quanto na de folato.
ANEMIAS HEMOLÍTICAS
Os distúrbios hemolíticos geralmente são classificados
em função de o defeito ser intrínseco às hemácias ou
causado por algum fator externo. Foram descritos
defeitos intrínsecos em todos os componentes das
hemácias, incluindo membrana celular, sistemas
enzimáticos e hemoglobina; em sua maioria, esses distúrbios são hereditários. As anemias hemolíticas causadas por fatores
externos são as imunes, as microangiopáticas e aquelas causadas por infecção dos eritrócitos.
Algumas características laboratoriais são comuns a todas as anemias hemolíticas. A haptoglobina, uma proteína plasmática
normal que se liga à hemoglobina liberada no plasma para sua depuração, pode estar reduzida nos distúrbios hemolíticos.
Entretanto, o nível de haptoglobina é influenciado por vários fatores e, isoladamente, não pode ser considerado um indicador
confiável de hemólise, particularmente em casos de doença hepática terminal (seu local de síntese). Quando há hemólise
intravascular, observa-se hemoglobinemia transitória. A hemoglobina é filtrada pelos glomérulos e costuma ser reabsorvida
pelas células tubulares. Haverá hemoglobinúria somente quando a capacidade de reabsorção da hemoglobina pelos túbulos
renais for superada. Na sua ausência, a hemólise é indicada pela presença de hemossiderina nas células tubulares renais (teste
positivo para hemossiderina na urina). Nos casos com hemólise intravascular intensa, pode haver hemoglobinemia e
metalbuminemia. Com a hemólise, há aumento da bilirrubina indireta e a bilirrubina total pode chegar a 4 mg/dL. Níveis de
bilirrubina superiores indicam algum grau de disfunção hepática. Os níveis séricos de LDH estão muito elevados nos casos de
hemólise microangiopática (púrpura trombocitopênica trombótica [PTT], síndrome hemolítico-urêmica), podendo estar elevados
em outras anemias hemolíticas.
As “crises anêmicas” são as exacerbações agudas de uma anemia hemolítica crônica. As anemias hemolíticas hereditárias, tais
como a esferocitose hereditária e a anemia falciforme, são as principais condições associadas às crises anêmicas.
× Crise Aplásica: É a mais comum das “crises anêmicas”. Algumas desordens hemolíticas crônicas podem não cursar
com anemia ou então apresentam-se apenas com uma anemia de leve intensidade. Entretanto, qualquer fator que iniba
diretamente a eritropoiese pode precipitar uma anemia grave e sintomática, uma vez que o mecanismo compensatório
passa a ser prejudicado. Dizemos então que ocorreu uma crise aplásica! A principal etiologia da crise aplásica é a
infecção pelo parvovírus B19, o vírus do eritema infeccioso, uma virose comum da infância (denominada 5a doença),
que também pode infectar adultos. A infecção por esse vírus pode ocorrer sem febre ou rash cutâneo! O vírus tem
tropismo pelo pró-eritroblasto, que ao ser infectado perde a capacidade de se tornar reticulócito. A consequência
imediata é uma anemia com reticulocitopenia (diagnóstico diferencial com anemia hipoproliferativa). O tratamento
consiste em hemotransfusão. Felizmente, nos indivíduos imunocompetentes a infecção pelo parvovírus B19 é
autolimitada, com duração de 3-7 dias.
× Crise Megaloblástica: O turnover aumentado de hemácias, presente nas desordens hemolíticas, exige produção
aumentada de hemácias pela medula óssea e, portanto, maior utilização de nutrientes como o ferro, o ácido fólico e a
vitamina B12. Desses três, aquele que tende a se esgotar primeiro é o ácido fólico. Na ausência de reposição rotineira
desse elemento (1 mg/dia), é possível que indivíduos com hemólise crônica evoluam progressivamente com anemia
megaloblástica por carência de folato!
ANEMIA FALCIFORME
 Episódios recorrentes de dor. A anemia falciforme é um distúrbio autossômico recessivo no qual a
 presença de hemoglobina anormal leva à anemia hemolítica crônica com
Antecedentes familiares positivos e história de
diversas consequências clínicas. Uma única alteração no DNA leva à
anemia hemolítica ao longo de toda a vida.
 Presença de células falciformes irreversíveis no
substituição do aminoácido valina por glutamina na posição 6 da cadeia
esfregaço do sangue periférico.
 β da globina. A cadeia β anormal é denominada βS, e o tetrâmero
Principal hemoglobina encontrada na eletroforese:
hemoglobina S. formado por α2βs2 é denominado hemoglobina S. A hemoglobina S é
instável e sofre polimerização em diversos cenários hostis, incluindo
hipoxemia e acidose, levando à formação de hemácias falciformes.
A taxa de falcização é influenciada pela concentração de hemoglobina S e pela presença de outras hemoglobinas dentro
da célula. A hemoglobina F não participa da formação de polímeros e sua presença retarda acentuadamente a
falcização. Outros fatores que aumentam a falcização são desidratação das hemácias e aqueles que levem à formação de
desoxiemoglobina S, como acidose e hipoxemia sistêmicas ou localmente nos tecidos. As crises hemolíticas podem estar
relacionadas com sequestro de células falciformes pelo baço (principalmente na infância, antes que o baço tenha sofrido infartos
como resultado de falcizações repetidas) ou com distúrbios coexistentes como deficiência de G6PD. O diagnóstico pré-natal
está disponível para casais em risco de produzir descendentes com anemia falciforme. Esses casais devem ser encaminhados
para aconselhamento genético.
Achados Clínicos
Sinais e sintomas
O problema surge durante o primeiro ano de vida, quando os níveis de hemoglobina F diminuem a partir da substituição da
produção de globina-γ por globina-β. A anemia hemolítica crônica produz icterícia, litíase biliar (bilirrubinato de cálcio),
esplenomegalia (na fase inicial da vida) e úlceras com cicatrização difícil na região tibial inferior. É possível a ocorrência
de anemia com ameaça à vida durante as crises hemolíticas ou aplásticas, geralmente associadas a infecções virais ou a outras
infecções ou causadas por deficiência de ácido fólico.
Episódios de dor aguda causados por obstrução de vasos por conglomerados de células falciformes podem ocorrer
espontaneamente ou ser provocados por infecção, desidratação ou hipoxia. Os locais mais comuns para os episódios de dor
aguda são ossos (em especial da coluna vertebral e ossos longos) e tórax. Tais episódios duram horas a dias e podem
ser acompanhados por febre baixa. A obstrução aguda de vasos pode causar AVE, em razão de trombose do seio
sagital, e priapismo. Os episódios vaso-oclusivos não estão associados a aumento de hemólise.
Episódios repetidos de obstrução vascular afetam particularmente coração, pulmões e fígado. Há necrose isquêmica
de ossos, o que torna o paciente suscetível à osteomielite por salmonela e (mais raramente) estafilococo. O infarto das
papilas da medula renal causa disfunção tubular renal com problemas para concentrar urina, além de hematúria macroscópica,
e é mais encontrado nos casos com traço falciforme do que naqueles com anemia falciforme. É frequente a ocorrência de
retinopatia semelhante à observada em diabéticos, podendo levar a comprometimento da visão. O paciente pode evoluir com
hipertensão pulmonar, fato associado a prognóstico reservado.
Tais pacientes tendem a ter a puberdade
retardada. A maior incidência de infecção
está associada a hipoesplenismo, assim
como a falhas na via alternativa do
complemento. Ao exame, os pacientes
costumam se apresentar com aspecto de
enfermidade crônica e ictéricos. Há
hepatomegalia, mas o baço não é
palpável na vida adulta. O coração
encontra-se aumentado, com precórdio
hiperdinâmico e sopro sistólico. É
possível a presença de úlceras em atividade nos membros inferiores e retinopatia. A anemia falciforme evolui como
uma doença crônica multissistêmica, com a morte sendo causada por falência de órgãos. Com o avanço dos cuidados
de suporte, a expectativa média de vida atualmente está entre 40 e 50 anos de idade.
Há anemia hemolítica crônica. O hematócrito geralmente está entre 20 e 30%. O exame do esfregaço do sangue periférico
é anormal e característico, com presença de células falciformes irreversíveis representando 5-50% das hemácias. Outros
achados são reticulocitose (10-25%), hemácias nucleadas e sinais de hipoesplenismo, como corpúsculos de Howell-Jolly e
células em alvo. A contagem de leucócitos costuma estar elevada para 12.000-15.000/μL e é possível que haja
trombocitose reacional. A dosagem de bilirrubina indireta está aumentada.
Após um exame de rastreamento para hemoglobina falciforme, o diagnóstico é confirmado com a eletroforese de hemoglobina.
A hemoglobina S costuma representar 85-98% da hemoglobina total. Nos homozigotos para hemoglobina S não se encontra
hemoglobina A. Os níveis de hemoglobina F variam e, nos pacientes com níveis mais altos, a evolução tende a ser mais benigna.
Os pacientes com S-β+-talassemia e SS α-talassemia também apresentam curso clínico benigno.
Sinais e sintomas
 Os sinais e sintomas estão relacionados com a anemia hemolítica, a isquemia
Testes de triagem neonatal em geral com
hemoglobinas FS, FSC ou FSA (S>A). tissular e à disfunção orgânica causada pela vaso-oclusão. Eles são mais graves
 em crianças com anemia falciforme ou β0- talassemia falciforme. O exame físico
Ascendência predominantemente africana,
mediterrânea, indiana, do Caribe ou do
Oriente Médio.
é normal ao nascimento, e os sintomas são raros antes dos 3-4 meses de
 idade, pois os altos níveis de hemoglobina fetal inibem as deformações do
Anemia, contagem elevada de reticulócitos,
geralmente icterícia. eritrócito. Próximo a 1 ano de idade, pode-se observar uma anemia hemolítica
 Episódios recorrentes de dor abdominal ou
moderadamente grave. Esta causa palidez, fadiga e icterícia, e predispõe ao
musculoesquelética.
 desenvolvimento de cálculos biliares durante a infância e adolescência. A
Hepatomegalia e esplenomegalia que em
geral se resolvem. congestão intensa do baço com células falciformes poderá causar esplenomegalia
 Alto risco de sepse bacteriana no início da infância, inclusive antes dos 3 meses de idade. Este fato representa
um alto risco de infecção maciça por bactérias encapsuladas para as crianças,
particularmente pelo pneumococo. Até 30% dos pacientes experimentam um ou mais episódios de sequestro esplênico agudo,
caracterizado pelo súbito aumento do baço com uma quantidade significativa de eritrócitos, exacerbação aguda de
anemia e, em casos graves, choque e morte. A exacerbação aguda da anemia também ocorre nas crises aplásticas,
geralmente causada por infecção pelo parvovírus humano e outros vírus.
Episódios recorrentes de vaso-oclusão e de isquemia tissular levam a problemas
agudos e crônicos. A dactilite, ou a síndrome da mão-pé, é o sintoma inicial
mais comum da doença e ocorre em 50% das crianças com anemia
falciforme antes dos 3 anos de idade. Episódios recorrentes de dor
abdominal e musculoesquelética podem ser observados ao longo da vida.
Acidentes vasculares encefálicos (AVEs) são observados em cerca de 11%
das crianças e tendem a ser recorrentes. A recorrência é significativamente
reduzida com a realização de transfusões crônicas de eritrócitos. A chamada
síndrome do tórax agudo, caracterizada por febre, dor torácica pleurítica
e infiltrado pulmonar agudo com hipoxemia, é causada por infecção
pulmonar, infarto ou embolia gordurosa a partir da medula óssea
isquêmica. Todos os tecidos são suscetíveis ao comprometimento por vasooclusão, e a disfunção múltipla de órgãos é comum
na idade adulta, naqueles com anemia falciforme ou β0-talassemia falciforme. As manifestações costumam se desenvolver com
menos frequência naqueles com SC e S β+-talassemia.
As crianças com anemia falciforme geralmente apresentam um nível basal de hemoglobina de 7- 10 g/dL. Este valor pode
cair para níveis potencialmente fatais durante uma sequestração esplênica ou crise aplástica; isso costuma ocorrer em
associação com a infecção pelo parvovírus B19. A contagem basal de reticulócitos é marcadamente aumentada. A anemia é
geralmente normocítica ou macrocítica, e o esfregaço de sangue periférico em geral mostra as células falciformes características,
assim como inúmeras células-alvo. Os pacientes com β-talassemia falciforme geralmente também apresentam um VCM baixo
e hipocromia. Os pacientes com β+-talassemia falciforme tendem a apresentar menos hemólise e anemia. Pessoas com doença
falciforme da hemoglobina C apresentam um menor número de formas falciformes e maior número de células-alvo, e o nível
de hemoglobina pode ser normal ou apenas levemente diminuído, pois a taxa de hemólise é muito menor do que na anemia
falciforme.
Os resultados sugestivos da possibilidade de doença falciforme vão requerer confirmação imediata por eletroforese da
hemoglobina. Crianças com anemia falciforme e com β0-talassemia falciforme apresentam apenas as hemoglobinas S, F e A2 .
Os indivíduos com β+- talassemia falciforme apresentam uma preponderância da hemoglobina S com uma menor quantidade
de hemoglobina A e nível elevado de A2 . Os indivíduos com a doença falciforme da hemoglobina C apresentam quantidades
iguais das hemoglobinas S e C. O emprego de testes de solubilidade para detectar a presença de hemoglobina falciforme deverá
ser evitado, pois é comum se encontrar um resultado negativo em bebês com doença falciforme e também porque a observação
de um resultado positivo em uma criança mais velha não irá diferenciar o traço falciforme da doença propriamente dita. Portanto,
a eletroforese da hemoglobina sempre será necessária para que se identifique um distúrbio falciforme com precisão.
ANEMIA APLÁSICA
 Pancitopenia. A anemia aplásica é consequência de falência da medula óssea que ocorre em
 Ausência de células hematopoiéticas função da supressão ou injúria das células-tronco hematopoiéticas. A medula
anormais no sangue ou na medula óssea. óssea se torna hipoplásica, não conseguindo produzir células maduras e o
 Medula óssea hipocelular. paciente evolui com pancitopenia. Há diversas causas de anemia aplásica. A lesão
direta das células-tronco hematopoiéticas pode ser causada por radiação,
quimioterapia, toxinas ou agentes farmacológicos. O LES raramente causa supressão das células-tronco hematopoiéticas por
meio de um anticorpo tipo IgG direcionado contra células-tronco. Contudo, a patogênese mais comum para a anemia aplásica
parece ser supressão autoimune da hematopoiese por meio de um mecanismo celular mediado por linfócitos T (a chamada
anemia aplásica “idiopática”). Em alguns casos de anemia aplásica idiopática, identificaram-se defeitos ligados à incapacidade
de manutenção do comprimento do telômero (disceratose congênita) ou das vias de reparo do DNA (anemia de Fanconi),
provavelmente associados tanto ao desencadeamento da falência da medula óssea quanto a propensão à evolução tardia para
mielodisplasia, HPN ou LMA.
Achados clínicos
Os pacientes buscam auxílio médico em razão das consequências da falência da medula óssea. A anemia produz sintomas
como fraqueza e cansaço, a neutropenia causa suscetibilidade a infecções bacterianas e fúngicas, e a trombocitopenia resulta
em sangramento cutâneo-mucoso. O exame físico pode revelar palidez, púrpura e petéquias. Outras anormalidades, como
hepatoesplenomegalia, linfadenopatia ou dor à palpação dos ossos não devem estar presentes e sua identificação deve levar ao
questionamento do diagnóstico.
Achados clínicos na Criança
Bebês e crianças com anemia normocítica ou macrocítica, baixa contagem de reticulócitos e quantidade normal ou elevada de
neutrófilos e plaquetas deverão ser considerados suspeitos portadores de aplasia pura da série vermelha. O exame do esfregaço
do sangue periférico, nestes casos, é importante, porque sinais de doença hemolítica sugerem hemólise crônica complicada por
uma crise aplástica, devida à infecção por parvovírus. A compreensão deste fenômeno é importante porque a doença hemolítica
crônica poderá não ser diagnosticada até que a anemia seja exacerbada por um episódio de aplasia da série vermelha e uma
rápida queda subsequente do nível de hemoglobina. Nestes casos, o comprometimento cardiovascular e a insuficiência cardíaca
congestiva poderão se desenvolver rapidamente.
SÍNDROMES MIELODISPLÁSICAS
 As síndromes mielodisplásicas constituem um grupo de distúrbios clonais
Citopenias com medula óssea hipercelular.
 Anormalidades morfológicas em duas ouadquiridos das células-tronco hematopoiéticas. Caracterizam-se por uma
mais linhagens hematopoiéticas. constelação de citopenias, medula geralmente hipercelular e diversas anormalidades
citogenéticas. O distúrbio costuma ser idiopático, mas pode ser causado por
quimioterapia citotóxica, radiação ou ambos. Finalmente, o distúrbio pode evoluir para LMA, e o termo “pré-leucemia” foi
usado no passado para descrevê-lo, embora tal progressão não seja de forma alguma inevitável. As mielodisplasias englobam
diversas síndromes heterogêneas. Aquelas sem excesso de blastos na medula óssea são denominadas “anemias refratárias” com
ou sem sideroblastos em forma de anel.
Um subgrupo importante das anemias refratárias é o dos pacientes com síndrome 5q–, caracterizada pela perda de parte do
braço longo do cromossomo 5, identificada ao exame citogenético. Aqueles pacientes com excesso de blastos são
diagnosticados como portadores de anemia refratária com excesso de blastos (AREB 1 com 5-9% de blastos a AREB 2 com
10-19% de blastos). A síndrome proliferativa incluindo monocitose acima de 1.000/μL no sangue periférico é denominada
leucemia mielomonocítica crônica (LMMC), um distúrbio que tem características em comum com as doenças mielodisplásicas
e mieloproliferativas.
O International Prognostic Scoring System (IPSS – Sistema internacional de pontuação para prognóstico) classifica os pacientes
em função do risco com base no percentual de blastos na medula óssea, em parâmetros citogenéticos e na gravidade das
citopenias. O IPSS está associado à taxa de progressão para LMA, bem como com a sobrevida global, a qual pode variar desde
uma média de 6 anos para o grupo de risco baixo até 5 meses para os pacientes de alto risco.
Achados clínicos
Os pacientes em geral têm mais de 60 anos de idade. Muitos são diagnosticados ainda assintomáticos com a descoberta de
contagens sanguíneas anormais. Os pacientes se apresentam com queixas de cansaço, infecção ou sangramento relacionadas à
insuficiência da medula óssea. A evolução pode ser lenta, eventualmente observando-se quadro consumptivo formado por
febre, perda ponderal e debilidade geral. Ao exame, pode-se encontrar esplenomegalia, além de palidez, sangramento e sinais
variados de infecção. As síndromes mielodisplásicas também pode se acompanhar de diversas síndromes paraneoplásicas que
podem ocorrer antes ou após o diagnóstico.
ANEMIA SIDEROBLÁSTICA
A anemia sideroblástica é um grupo heterogêneo de desordens com duas características em comum: presença de sideroblastos
em anel na medula óssea e biossíntese da heme prejudicada. Ocorre eritropoese ineficaz com acúmulo de ferro medular e
anemia hipocrômica concomitante, hiperferremia, saturação quase total da transferrina, sideroblastos em anel devido à
distribuição das mitocôndrias na região perinuclear das células em desenvolvimento. A anemia sideroblástica geralmente é
transmitida hereditariamente, ligada ao cromossomo X, levando a um defeito no metabolismo mitocondrial ainda não muito
claro. Entretanto, existe também uma forma autossômica recessiva que se apresenta em conjunto com miopatia mitocondrial e
acidose lática em judeus de origem persa, devido a mutações na pseudouridina sintase-1 (PUS-1), que é usada na construção
do RNA mitocondrial. As consequências desta mutação são: fosforilação oxidativa prejudicada – o que explica as manifestações
nervosas e musculares; e anemia sideroblástica – devido à disfunção nas mitocôndrias, centro da síntese do heme. Além destas,
existe a forma autossômica dominante, que é extremamente rara.
Achados clínicos
Estes pacientes têm os sintomas usuais de anemia, incluindo fadiga, diminuição da tolerância à atividade física e tonturas.
Investigação de história familiar detalhada procurando anemia, especialmente em parentes do sexo masculino, é importante. A
maioria das anemias sideroblásticas hereditárias manifesta-se na infância. No entanto, pode haver casos mais leves de anemia
sideroblástica hereditária cujos sintomas não chamam a atenção até a idade adulta. A anemia tende a ser moderada a grave,
com níveis de hemoglobina que variam, geralmente, de 4 a 10g/dL. O esfregaço de sangue revela hipocromia, microcitose e
basofilia. A população de células vermelhas dimórficas é característica de mulheres portadoras de condições hereditárias.
Anemia sideroblástica permanece no diagnóstico diferencial de pacientes com deficiência de ferro e anemia refratária à
reposição de ferro. A medula óssea revela a presença diagnóstica dos sideroblastos em anel.
Anemias carenciais e hereditárias
ANEMIAS CARENCIAIS
ANEMIA POR DEFICIÊNCIA DE FERRO (ADF) OU ANEMIA FERROPRIVA

A Deficiência de Ferro (DF) é responsável por 75% de todos os casos de anemia. Tanto em países subdesenvolvidos quanto
em países desenvolvidos, a DF advém principalmente de desigualdades sociais. É muito mais prevalente em estratos sociais
mais baixos, nos grupos de menor renda, e na população menos educada.
Fisiopatologia E Etiologia
Metabolismo Do Ferro
O ferro faz parte do grupo heme, que integra
numerosas proteínas do organismo, como
citocromos, citocromo oxigenase, peroxidases,
catalase, mioglobina e hemoglobina. Sendo um
metal pesado, o ferro livre é quase insolúvel e
bastante tóxico, e por isso durante todo o seu
ciclo metabólico está sempre ligado a
proteínas de transporte ou funcionais. O
homem adulto possui cerca de 3-4 g de ferro (ou
seja, 35- 45 mg de ferro/kg de peso), quantidade
em média 30-40% menor em mulheres em idade
fértil em consequência à perda periódica de
sangue na menstruação.
Mais de dois terços do conteúdo de ferro do organismo encontra-se incorporado à molécula de hemoglobina. Assim, a
hemoglobina é a principal forma funcional de ferro no organismo e também seu principal depósito, e por isso a anemia
é a manifestação clínica mais proeminente da carência de ferro. Aproximadamente 1 mL de concentrado de hemácias
contém 1 mg de ferro. No homem, cerca de 2 g de ferro estão presentes na hemoglobina, enquanto que, em mulheres, esse
valor corresponde a 1,7 g.
Além da hemoglobina, o organismo armazena ferro em diferentes tecidos sob formas de ferritina e hemossiderina. A
quantidade de ferro nos depósitos é muito variável, mas equivale a 800 a 1.000 mg em um homem adulto, e cerca de 300 mg
na mulher adulta.
× Ferritina: proteína presente no citoplasma da maioria das células, tem importante papel na estocagem do ferro. A
maior parte da ferritina sintetizada é usada na estocagem do ferro, entretanto pequena quantidade é secretada e
liberada no soro (ferritina sérica), quantidade esta que se correlaciona com o estoque total de ferro no organismo. Por
isso, a dosagem de ferritina plasmática é um exame importante para avaliar os depósitos de ferro do organismo.
× Hemossiderina: corresponde a um agregado heterogêneo de ferro, componentes do lisossomo e outros produtos
da digestão intracelular. Ela restringe-se aos macrófagos da medula óssea, do fígado e baço, representando pequena
fração do ferro de estoque que pode, todavia, estar dramaticamente aumentada na sobrecarga de ferro.
A destruição de hemácias senescentes ocorre nos macrófagos, principalmente do baço e medula óssea. Modificações
bioquímicas presentes na membrana, decorrentes do envelhecimento eritrocitário, são sinais essenciais para que o macrófago
reconheça quais células devem ser eliminadas. O ferro dos depósitos e aquele liberado pela destruição das hemácias são
reutilizados para a síntese de hemoglobina. Dessa forma, o ferro é transferido dos depósitos, principalmente os macrófagos,
para os eritroblastos em desenvolvimento. Essa mobilização do ferro dos depósitos torna possível a reutilização 25 a 30 mg de
ferro por dia, o que corresponde à necessidade diária de ferro para a eritropoese.
Dieta E Absorção De Ferro
A absorção intestinal é um processo finamente regulado em resposta às alterações da necessidade de ferro pelo corpo. Em
geral é absorvido 0,5-2,0 mg/dia, quantidade que compensa as perdas, principalmente resultantes da descamação de
células, crescimento e, no caso das mulheres, das perdas sanguíneas menstruais. Entretanto, essa absorção depende do
depósito corporal de ferro, da hipóxia e do ritmo de eritropoese.
A facilidade com que o tubo intestinal absorve o ferro depende da forma como ele está presente no alimento. A absorção do
ferro na forma heme é realizada por uma proteína ainda não completamente identificada, a HCP1 (Heme Carrier Protein 1). Já
a absorção do ferro não heme é menos eficiente, dependendo bastante de vários fatores, como a presença de outras substâncias
(fosfatos, oxalatos, aminoácidos livres) e produção de ácido clorídrico pelo estômago.
A ferroportina é o único exportador celular de ferro, tem papel central na homeostase sistêmica desse metal e está presente
na mucosa duodenal, nos macrófagos, hepatócitos e trofoblastos sinciciais da placenta. A outra proteína de membrana, a
hefaestina, tem a função de oxidar o Fe2+ a Fe3+, permitindo seu transporte pela transferrina.
A absorção de ferro é regulada em três pontos principais:
Daniela Junqueira Gomes Teixeira – Fadiga, Perda de Peso e Anemia – Problema 1 – Fechamento
× Modulação de absorção provocada pela quantidade de ferro ingerida, chamada bloqueio mucoso; no entanto, com
grandes doses de ferro, como doses farmacológicas ou intoxicações exógenas, esse bloqueio é superado, e a quantidade
absorvida é proporcional à ingerida.
× Regulação pelo estoque de ferro pela hepcidina, de forma que a sobrecarga de ferro reduz a absorção, enquanto
que a carência promove maior absorção de ferro.
o Hepcidina: peptídeo secretado pelo fígado, regula a taxa de absorção do ferro. Essa regulação se faz pelo
controle de expressão da ferroportina. A ligação da hepcidina à ferroportina resulta na internalização desta
última e perda de sua função. A ferroportina presente em macrófagos e fígado também é alvo da hepcidina.
Assim, em situações de sobrecarga de ferro ou inflamação, observa-se elevação da hepcidina, e a
liberação de ferro a partir de enterócitos, fígado e macrófagos encontra-se reduzida. Por outro lado,
na presença de deficiência de ferro, anemia ou hipóxia, situações em que a hepcidina encontra-se
diminuída, a expressão de ferroportina e a liberação de ferro das células intestinais, do fígado e dos
macrófagos está aumentada.
× Regulação hematopoética, que faz com que a absorção seja modulada de acordo com as necessidades da eritropoese.
A eritropoese acelerada aumenta a absorção de ferro, independentemente do depósito corporal de ferro. Esse processo
parece ser mediado pela Eritropoetina (Epo) e pelo GDF15 (Growth Differentiation Factor 15). A Epo suprime a
expressão da hepcidina pela regulação negativa das vias STAT3 e SMAD. O GDF15 também tem ação supressora da
expressão da hepcidina e atua nos estágios finais da eritropoese.
Transporte De Ferro
Após atravessar o enterócito, o ferro chega ao plasma onde se liga à transferrina. A
transferrina pode receber ferro dos enterócitos e dos depósitos, e pode liberá-lo para os
depósitos, para os eritroblastos, para o músculo, para a síntese de mioglobina, ou para
diferentes tecidos para a síntese de enzimas e citocromos.
Entrega Do Ferro Aos Tecidos
No citoplasma, o ferro é incorporado à protoporfirina para a síntese do heme (nos
eritroblastos) ou retido na forma de estoque (ferritina/hemossiderina nas células não
eritroides). Nesse meio tempo, os endossomos retornam as proteínas, apotransferrina e
TfR1, à superfície celular para serem reutilizadas.
Excreção E Perdas De Ferro
Não existe mecanismo fisiológico de excreção de ferro, que é conservado pelo organismo
com grande eficiência. Aproximadamente 1 mg de ferro (menos de 1 milésimo do total do
organismo) é perdido diariamente, por via fecal (ferro presente nas células descamantes do
epitélio), descamação da pele, do epitélio urinário e perspiração. Em mulheres, a
menstruação normal leva à perda de 30-60 mL de sangue por mês, correspondentes a cerca
de 15-30 mg de ferro por mês. A gravidez, a lactação e o crescimento são outras formas
fisiológicas de aumento das necessidades de ferro.
Etiopatogenia
O corpo de um indivíduo adulto bem nutrido e
saudável contém de 3 a 4 g de ferro. O éritron (órgão
descontínuo, porém único, formado pelo somatório de
eritroblastos, reticulócitos e hemácias) é o maior
compartimento funcional de ferro do organismo
humano, contendo de 60 a 70% do ferro total. O
restante do ferro corporal está distribuído nos
hepatócitos e nos macrófagos do Sistema
Reticuloendotelial (SRE), que atuam como órgão de
depósito.
× SER: é responsável por fagocitar células
senescentes, catabolizar Hemoglobina (Hb)
para restaurar o ferro e devolvê-lo à
transferrina para nova utilização. Apesar da
baixa capacidade absortiva do duodeno, o
balanço de ferro no organismo é regulado a
partir da absorção intestinal. Como não existe
uma via fisiológica de excreção de ferro, essa
regulação é crítica.
A deficiência de ferro surge a partir do desequilíbrio
entre ingesta, absorção e situações de demanda
aumentada ou perda crônica (anemia ferropriva), sendo
multifatorial. Anemia ferropriva é bastante frequente
em recém-nascidos, crianças, adolescentes e mulheres em idade fértil, gestantes e lactantes. Além de esses grupos apresentarem
incremento na necessidade de ferro, sua ingestão média diária de ferro está abaixo da recomendada, mesmo em países
desenvolvidos, em diferentes levantamentos populacionais. O ferro dietético consiste de ferro heme e não heme.
× Ferro heme está presente em alimentos de origem animal e tem excelente biodisponibilidade para absorção intestinal;
× Ferro não heme é encontrado em produtos de origem vegetal e tem baixa biodisponibilidade. Assim, indivíduos que
consomem produtos animais têm menor risco de desenvolvimento de anemia ferropriva que vegetarianos.
Anemia ferropriva é o distúrbio do ferro mais frequente em adultos e está associada à perda crônica de sangue, tanto por
hipermenorreia ou menorragia (sítio mais frequente em mulheres em idade fértil), quanto pelo trato gastrointestinal (sítio mais
frequente em homens e mulheres pós-menopausa). Cada mL de sangue perdido resulta em redução de cerca de 0,5 mg de
ferro.
Clínica
Deficiência de ferro pode gerar redução da capacidade funcional de vários sistemas orgânicos, estando associada à
alteração do desenvolvimento motor e cognitivo em crianças, redução da produtividade no trabalho e problemas
comportamentais, cognitivos e de aprendizado em adultos. Em gestantes, aumenta o risco de prematuridade, baixo
peso, sendo responsável por 18% das complicações no parto e morbidade materna.
As queixas costumam ser leves, pois a anemia se instala de maneira insidiosa, gerando adaptação, e há pacientes
completamente assintomáticos. Pode-se observar palidez cutaneomucosa, fadiga, baixa tolerância ao exercício, redução
do desempenho muscular, perversão alimentar ou pica (desejo e consumo de substâncias não nutritivas como gelo,
terra, sabão, argila), baqueteamento digital e coiloníquia (unhas em forma de colher), atrofia das papilas linguais,
estomatite angular e disfagia (formação de membranas esofágicas ou síndrome de Plummer-Vinson).
Diagnóstico
Hemograma
É um teste rápido, barato e amplamente
disponível no rastreio de anemia ferropriva, mas
incapaz de detectar DF sem anemia.
Frequentemente se observa hipocromia,
microcitose, aumento do índice de Anisocitose
Eritrocítica (RDW) e plaquetose, além da
presença de anisocitose, poiquilocitose,
hemácias em charuto, eliptócitos e
reticulocitopenia ao exame microscópico.
A OMS estabelece como ponto de corte para
diagnóstico de anemia valores de hemoglobina
menores que 11g/dl e 11,5g/dl para crianças de 6 a 60 meses e crianças de 5 a 11 anos de idade, respectivamente. Para o
hematócrito, consideram-se inadequados valores abaixo de 33% e 34% para crianças de 6 a 60 meses e crianças de 5 a 11
anos de idade, respectivamente.
Ainda na avaliação do hemograma, leucopenia e plaquetose também podem ser indicativos do quadro de anemia e devem ser
considerados. A contagem dos reticulócitos se relaciona à eritropoiese, uma vez que o volume de hemoglobina presente nos
reticulócitos representa o volume de ferro disponível para a eritropoiese e é um indicador precoce da anemia ferropriva e déficit
de hemoglobinização. A referência para crianças do seu valor relativo é de 0,5% a 2%, e do valor absoluto de 25000-
85000/mm3, devendo este último ser utilizado por ser mais fidedigno.
Exame de Medula Óssea

A avaliação dos estoques de ferro na medula óssea a partir da coloração do tecido medular pelo corante de Perls é considerada
padrão-ouro no diagnóstico de DF. É exame invasivo, de reprodutibilidade e acurácia questionáveis, não tendo papel na
prática clínica diária. No mielograma observa-se hiperplasia eritroblástica com displasias morfológicas na DF moderada
até hipoplasia das três linhagens da DF grave prolongada.
Exames Relacionados ao Ferro

× Ferritina sérica: a dosagem está diretamente relacionada com a concentração de
ferritina intracelular e, portanto, com o estoque corporal total. Deficiência de ferro
é a única condição que gera ferritina sérica muito reduzida, o que torna a
hipoferritinemia bastante específica deste diagnóstico. No entanto, valores
normais ou elevados de ferritina não excluem a presença de DF, pois a
ferritina é uma proteína de fase aguda, tendo sua concentração sérica
aumentada na presença de inflamação, infecção, doença hepática e
malignidade, mesmo na presença de DF grave.
o Valores inferiores a 12μg/L são fortes indicadores de depleção das reservas
corporais de ferro em crianças menores de 5 anos, e inferiores a 15μg/L
para crianças entre 5 e 12 anos. No segundo estágio (deficiência de ferro), são utilizados para diagnóstico a
própria redução do ferro sérico, aumento da capacidade total de ligação da transferrina (>250-390μg/dl) e a
diminuição da saturação da transferrina (<16%).
× Ferro sérico: é a fração do ferro corporal que circula primariamente ligado à transferrina, e encontra-se reduzido
na DF. Varia com o ritmo circadiano e a alimentação e, por isso, a coleta de sangue para sua dosagem deve ter horário
e jejum padronizados. Está também reduzido na presença de inflamação, não devendo, desta forma, ser utilizado
isoladamente para avaliação de DF.
× Transferrina: proteína transportadora específica de ferro, tem capacidade de ligar simultaneamente duas moléculas
de ferro. Sua produção é regulada pelo ferro corporal, aumentando quando os estoques estão exauridos. Pode ser
dosada diretamente ou por meio da avaliação da Capacidade Total de Ligação de Ferro (Total Iron Binding Capacity
– TIBC), ensaio que permite a estimativa dos sítios de ligação de ferro disponíveis. A transferrina sérica se eleva
em condições como gestação e uso de contraceptivos orais, estando reduzida na presença de inflamação,
infecção, malignidade, doença hepática, síndrome nefrótica e desnutrição. Transferrina ou TIBC, juntamente com
o ferro sérico, permitem o cálculo do Índice de Saturação de Transferrina (IST). O IST é calculado a partir da razão
[Ferro sérico/TIBC] ou [Ferro sérico/Transferrina × 0,71], variando de 20 a 45%.
× Zincoprotoporfirina (ZPP): o último passo na síntese de Hb é a inserção de um átomo de ferro na protoporfirina para
formação do heme. Na DF, zinco é incorporado no lugar do ferro, formando a Zincoprotoporfirina (ZPP). A taxa de
elevação de ZPP é proporcional ao déficit de ferro na medula em relação à eritropoese, e a elevação de ZPP é
o primeiro marcador de eritropoese deficiente em ferro, embora não seja específico.
× Fragmento solúvel do receptor de
transferrina (sTfR): é derivado do
receptor de transferrina de todas as
células, porém os principais geradores
desse fragmento são os eritroblastos e
reticulócitos. Assim, a concentração de
sTfR reflete a atividade eritropoética
e se encontra elevada na DF.
× Hepcidina: a dosagem plasmática ou
urinária de hepcidina ainda não está
comercialmente disponível, mas parece
promissora em estudos preliminares na
distinção entre anemia ferropriva e
anemia de doença crônica. Seus níveis
estão aumentados na presença de inflamação e de estoques de ferro elevados, e reduzidos na presença de DF.
Tratamento
O tratamento da DF consiste na reposição
oral ou venosa. No entanto, é mandatória a
investigação da causa e sua pronta correção;
do contrário, a reposição é paliativa e tende a
ser ineficaz no longo prazo.
Oral
A dose ideal para tratamento é de 180 a 200
mg de ferro elementar/dia para adultos e
1,5 a 2 mg de ferro elementar/dia para
crianças, dividida em 3 a 4 tomadas,
preferencialmente com o estômago vazio,
ou 30 minutos antes das principais
refeições. A forma ferrosa é mais bem
absorvida que a férrica. Para pacientes em
uso de antiácidos e inibidores da bomba de prótons recomenda-se a reposição com doses maiores e por mais tempo.
A prevalência de efeitos colaterais é de até 30%, notadamente do TGI: pirose e dor epigástrica, náuseas, vômitos,
empachamento, dor abdominal em cólica, diarreia e obstipação. O paciente deve ser informado de que é esperada mudança
da cor das fezes, e que os efeitos colaterais melhoram com o tempo. Redução das doses diárias e ingestão do
medicamento junto com alimentos diminuem a eficácia, porém diminuem os efeitos colaterais. Pode-se tentar ainda
administrar doses mais altas à noite e modificar o sal prescrito, já que algumas formulações estão menos associadas a
efeitos colaterais. Recomenda-se manter doses terapêuticas por cerca de quatro meses após a resolução da anemia. A
persistência é a pedra angular no tratamento.
O tratamento da anemia ferropriva é pautado na orientação nutricional para o consumo de alimentos fonte, e reposição
de ferro - por via oral - com dose terapêutica de 3 a 5 mg/kg/dia de ferro elementar para crianças por mínimo de oito
semanas. A suplementação deve ser continuada visando a reposição dos estoques de ferro, o que varia entre dois a seis
meses ou até obtenção de ferritina sérica maior que 15μg/dL (ressalvando a importância de que o valor alcance os
valores esperados entre 30 e 300μg/dL).
Dentre os diversos tipos de sais de ferro disponíveis para a suplementação destacam-se o sulfato ferroso, o fumarato ferroso e
o gluconato ferroso.
× Sais de ferro: são eficazes na correção da hemoglobina e reposição dos estoques de ferro, apresentam baixo custo e
a rápida absorção (difusão ativa e passiva, no duodeno). A suplementação com sais de ferro também exige cautela
quanto ao excesso de dosagem, uma vez que a oxidação do ferro ferroso gera radicais livres, e a absorção do
ferro excessiva eleva a saturação da transferrina e o ferro livre no plasma, tóxico para o metabolismo. Por
sofrer influência dos componentes dietéticos, a suplementação com sais de ferro deve ser realizada longe das refeições,
recomendando-se a tomada em jejum, 1h antes das refeições ou antes de dormir.
o Apesar da efiácia, a adesão ao tratamento com sais ferrosos é geralmente baixa devido aos sintomas adversos
frequentes (35% a 55%) e típicos da suplementação, como náuseas, vômitos, gosto metálico, pirose,
dispepsia, plenitude ou desconforto abdominal, diarreia e obstipação. Assim, a dose ideal torna-se a dose
tolerada pelo paciente. Apesar disto, o sulfato ferroso ainda é o composto de escolha pelo Ministério da
Saúde para os programas de suplementação no Sistema Único de Saúde, o que se reflete em potencial
abandono do tratamento ou da profilaxia.
Além dos sais ferrosos, os sais férricos e aminoquelatos - ferro polimaltosado, ferro aminoquelado, EDTA e ferro carbonila -
também podem ser utilizados com melhor perfil de adesão, por padrão de absorção mais lento e fisiologicamente controlado
(taxa de absorção de cerca de 50%), por não sofrerem alterações com a dieta (o que permite administração durante ou após as
refeições), e por provocarem menos efeitos adversos).
× Sais férricos: apresentam eficácia semelhante aos ferrosos quanto à correção da anemia ferropriva.
× Ferro quelato: também apresenta alta biodisponibilidade (a união do ferro ao aminoácido impede a formação de
compostos insolúveis), não é prejudicado por fatores inibidores da dieta e não é exposto diretamente à mucosa
intestinal (reduzindo os riscos de toxicidade local e de efeitos adversos), apresentando as mesmas vantagens do uso
dos sais férricos.
× Ferro carbonila: é a alternativa mais abundante em teor de ferro elementar (98%), com boa disponibilidade e
efetividade, e menor taxa de efeitos adversos em relação aos sais ferrosos, porém mais do que os outros sais
férricos. Diferentemente das demais alternativas, pode ter sua absorção diminuída por componentes da dieta,
devendo ser administrado em jejum. Apesar da absorção lenta e controlada, todas as alternativas mencionadas
requerem maior tempo de tratamento e de apresentar custo para o paciente, uma vez que ainda não são distribuídos
gratuitamente na rede pública. Assim, a família deve ser educada quanto à importância da adesão ao tratamento.
Além da suplementação de ferro via oral, a reposição parenteral de ferro é recomendada em casos excepcionais como os de
hospitalização por anemia grave após falha terapêutica do tratamento oral, necessidade de reposição de ferro por perdas
sanguíneas, doenças inflamatórias intestinais, quimioterapia ou diálise ou após cirurgias gástricas com acometimento do
intestino delgado, devendo sempre ser solicitada avaliação de especialista experiente para uso prévio.
Parenteral
A reposição parenteral de ferro é
efetiva, cara, trabalhosa, não
isenta de efeitos colaterais, e deve
ser indicada em situações
especiais. Existem formulações para
administração intramuscular,
praticamente proscrita, e intravenosa.
A via intramuscular está associada à
dor local, pigmentação irreversível da
pele e linfonodomegalia. A infusão
venosa pode estar associada a
irritação, dor e queimação do sítio
de punção, náuseas, gosto
metálico na boca, hipotensão e
reação anafilactoide, sendo que o
principal fator no aparecimento
dessas reações é a velocidade de
infusão.
Resistência
Com doses adequadas de ferro suplementar observa-se recuperação rápida da anemia por deficiência de ferro na maioria dos
pacientes. O sinal mais precoce de resposta é o aumento na contagem de reticulócitos, que atinge seu pico entre o 5º e
o 10º dias de tratamento. Observa-se, também, aumento médio de 1g/dL por semana na Hb. Considerável proporção dos
pacientes tratados apresenta má resposta, recaída precoce ou resistência. Nesses casos, deve-se investigar: presença de fatores
que interfiram na absorção intestinal, persistência do sangramento, perda maior que a capacidade de absorção, má adesão e,
se constatada a impossibilidade de uso da via oral, partir para a reposição parenteral.
Várias metanálises mostraram que a erradicação do H. pylori associada à ferroterapia oral é mais efetiva que a ferroterapia oral
isolada, e há evidência de que a presença dessa bactéria é causa de resistência à ferroterapia; assim, há correntemente
recomendação de que se investigue a presença e se trate a infecção pelo H. pylori após exclusão de sangramento pelo
trato gastro-intestinal.
Profilaxia
Em alguns países já foi implantada a suplementação universal de ferro na
farinha de trigo, visando a reduzir as estatísticas de DF. Além disso,
recomenda-se reposição profilática com ferroterapia oral durante a gestação,
nas lactantes, e nas crianças até cinco anos de idade. Especificamente na
gestação, as estratégias recomendadas pela OMS para prevenção de ADF
mostraram redução na prematuridade em até 50%, mortalidade neonatal em
até 55%, nascituros de baixo peso em 16% e mortalidade infantil em até 31%.
A dose recomendada é de 100 mg de ferro elementar/dia para gestantes
e lactantes, 30 mg de ferro elementar/dia para pré-escolares e 30-60 mg
de ferro elementar/ dia para crianças em idade escolar, em períodos de
duas a três semanas, várias vezes ao ano.
Ações de educação alimentar e nutricional (EAN) voltadas para a prevenção da
anemia ferropriva preveem o estímulo ao acesso universal à alimentação
adequada, ao aleitamento materno exclusivo e prolongado, de forma a
aumentar o consumo de alimentos fontes de ferro, bem como de alimentos que aumentam a biodisponibilidade e a
absorção do ferro na introdução de alimentos complementares. A contraindicação de uso de leite de vaca in natura,
não processado, em pó ou fluido antes dos 12 meses (limitação de consumo de 500ml/dia após os 12 meses) também é
uma estratégia reconhecidamente protetora contra a deficiência de ferro e o desenvolvimento de anemia ferropriva,
devendo ser continuamente incentivada. Estilos de vida optantes por regimes de alimentação restritos para o uso de
carnes e alimentos fontes de ferro hemínico requerem igualmente acompanhamento nutricional adequado, com apoio
de nutricionistas especialistas para garantir o consumo adequado de ferro e ou suplementação profilática sempre que
necessário.
Dentre as políticas nacionais que visam a prevenção da anemia ferropriva em crianças, cita-se a fortificação de alimentos,
adotada em consonância com a OMS e que visa abordagem sustentável e custo-efetiva para a prevenção da anemia ferropriva,
a estratégia NutriSus (oferta de sachês com 15 micronutrientes em pó para acréscimo às preparações da criança na rotina
escolar), e a fortificação da água potável com ferro. A política nacional de fortificação de alimentos foi recentemente
atualizada pela ANVISA, prevendo atualmente a fortificação das farinhas de trigo e milho
com fumarato ferroso e sulfato ferroso (de boa disponibilidade) em 4 a 9 mg para cada
100g de farinha (RDC n° 150 de 2017).
O Brasil também apresenta políticas para a suplementação do ferro desde 2005 (Programa
Nacional de Suplementação de Ferro - PNSF), atingindo crianças de seis a 24 meses de
idade, gestantes e lactantes até o terceiro mês pós-parto com suplementação profilática
com sulfato ferroso via oral. Segundo o programa, crianças entre seis e 24 meses devem
ser suplementadas com sulfato ferroso na dosagem de 1mg/kg peso/dia. A recomendação
vigente da Sociedade Brasileira de Pediatria orienta a suplementação profilática:
× Dia dos três aos 24 meses de idade: com dose de 1mg de ferro elementar/kg,
independentemente do regime de aleitamento.
× Lactentes nascidos pré-termo ou com baixo peso (menor de 1500g): a recomendação é
de suplementação com 2mg/kg/dia a partir do 30º dia até os 12 meses.
× Prematuros com baixo peso (entre 1000g e 1500g) a recomendação de suplementação
é de 3mg/kg/dia até os 12 meses; e para recém-nascidos com menos de 1000g, de
4mg/kg/dia.
× Após o 1º ano de vida, a suplementação em todos os casos reduz-se para a dose de
1mg/kg/dia por mais 12 meses. A dose de suplementação profilática com ferro
elementar recomendada é diferenciada (30mg/ dia) para crianças entre 2 e 12 anos
residentes em regiões com prevalência de anemia ferropriva superior a 40%.
A suplementação profilática é demonstrada em estudos como suficiente para elevar a
concentração de hemoglobina e estoques de ferro, contribuindo para a redução do risco de
anemia. Para gestantes, a recomendação profilática é de 40mg/dia de ferro elementar para
mulheres não anêmicas, 60-120mg/dia para gestantes com anemia, por mínimo de 60 dias.
ANEMIAS MEGALOBLÁSTICAS: CARÊNCIAS DE FOLATOS OU VITAMINA B12
As anemias resultantes de carências de vitamina B12 ou de folatos vão se tornando menos frequentes, em virtude da diminuição
da ocorrência de carências nutricionais. Embora a anemia seja a manifestação mais proeminente, essas doenças têm em comum
uma redução seletiva na síntese de DNA e, consequentemente, as alterações se estendem a outras linhagens hematopoéticas
como leucócitos e plaquetas, e a outros locais com grande proliferação celular como intestino delgado, língua e útero. A
vitamina B12 ou cianocobalamina faz parte de uma família de compostos denominados genericamente cobalaminas, enquanto
que a designação folato aplica-se coletivamente a uma família de mais de uma centena de compostos.
Fisiopatologia
A hematopoese normal compreende intensa proliferação celular, que por sua vez implica a síntese de numerosas substâncias
como DNA, RNA e proteínas; em especial, é necessário que a quantidade de DNA seja duplicada exatamente. Tanto os folatos
como a vitamina B12 são indispensáveis para a síntese da timidina, um dos nucleotídeos que compõem o DNA, e a carência
de um deles tem como consequência menor síntese de DNA. A vitamina B12 participa indiretamente nesta reação, funcionando
como coenzima da conversão de homocisteína em metionina, transformando simultaneamente o 5-metiltetraidrofolato em
tetraidrofolato, a forma ativa de folato que participa da síntese de timidina. Na ausência de vitamina B12, o folato vai se
transformando em 5-metiltetraidrofolato, uma forma de transporte do folato, inútil para síntese da timidina e do DNA. A síntese
inadequada de DNA tem como consequência modificações do ciclo celular, retardo da duplicação e defeitos no reparo do DNA.
Por outro lado, a síntese de RNA não está alterada, pois a timidina não é necessária para sua síntese; não há, portanto, redução
da formação de proteínas citoplasmáticas e do crescimento celular.
O quadro morfológico do sangue periférico e da medula óssea é idêntico nas deficiências de folatos ou de vitamina B12:
dissociação de maturação nucleo-citoplasmática, produzindo células de tamanho aumentado e com alterações morfológicas
características. No entanto, uma parcela considerável dessas células morre na própria medula óssea, antes de completar o
desenvolvimento.
A intensa desordem da maturação nuclear das três linhagens, mais evidente na série eritroide, produz um aumento de morte
celular intramedular: apenas 10 a 20% dos eritrócitos sobrevivem e tornam-se viáveis para o sangue periférico (hematopoese
ineficaz). Como resultado, além da anemia macrocítica, com megaloblastos na medula óssea e número de reticulócitos
normal ou baixo, pode também ocorrer neutropenia, com neutrófilos polissegmentados e moderada plaquetopenia.
Manifestações Clínicas
A principal manifestação clínica é a anemia; apesar de plaquetopenia e neutropenia ocorrerem com frequência, sangramento
ou infecções secundárias à plaquetopenia são pouco comuns. A deficiência da síntese de DNA afeta a divisão celular em outros
tecidos em que há rápida multiplicação, em especial os epitélios do tubo digestivo, originando queixas de diarreia, glossite
(ardência, dor e aparência vermelha da língua, “língua careca”), queilite e perda do apetite. Pode ser encontrada discreta
a moderada esplenomegalia.
A deficiência de vitamina B12 determina ainda uma degeneração do cordão posterior da medula espinal, cuja base bioquímica
seria a carência de S-adenosil-metionina resultante de menor suprimento de metionina, pelo bloqueio da mesma reação
homocisteína-metionina discutida anteriormente. O quadro resultante, denominado “degeneração combinada subaguda da
medula espinhal”, inclui sensações parestésicas dos pés (formigamento ou picada de agulhas), pernas e tronco, seguidas
de distúrbios motores, principalmente dificuldades da marcha, redução da sensibilidade vibratória, comprometimento
da sensibilidade postural, marcha atáxica, sinal de Romberg, e comprometimentos das sensibilidades termoalgésica e
dolorosa “em bota” ou “em luva”. O envolvimento do cordão lateral é menos frequente, manifestando-se por espasticidade
e sinal de Babinski. A tríade de fraqueza, dor na língua e parestesias é clássica na deficiência de vitamina B12, mas os
sintomas iniciais variam muito.
São também comuns as manifestações mentais como a depressão e os déficits de memória, disfunção cognitiva e demência,
além de distúrbios psiquiátricos graves como alucinações, paranoias, esquizofrenia. A deficiência de folatos não causa
envolvimento do sistema nervoso, mas a deficiência durante a gravidez aumenta a incidência de defeitos de tubo neural em
recém-nascidos.
Causas De Carências
Como a anemia por carência de ferro, as anemias por deficiência de folatos ou de vitamina B12 resultam de uma disparidade
entre a disponibilidade e a demanda. A anemia é o último estádio das deficiências nutricionais, surgindo quando as reservas
orgânicas esgotaram-se em virtude do balanço negativo. O tempo necessário para que a anemia se manifeste depende da
magnitude dos depósitos e do grau de desequilíbrio. Assim, no caso da vitamina B12, os depósitos são habitualmente suficientes
para manter a eritropoese por dois a cinco anos após haver cessado a absorção, enquanto que as reservas de folatos são
suficientes apenas para três ou quatro meses. Genericamente, as causas de carências podem ser classificadas em:
a) menor ingestão do nutriente; d) aumento da excreção ou das perdas;
b) menor absorção intestinal; e) aumento das necessidades fisiológicas ou
c) defeitos do transporte ou metabolismo; patológicas.
Causas de carência de vitamina B12 ou cobalamina
Dieta
A vitamina B12 existe primariamente em alimentos
de origem animal, não sendo encontrada em frutas
e vegetais. As necessidades diárias são íntimas (0,5-
2 g/dia), e por isso a carência de vitamina B12 de
origem alimentar é excepcional: somente ocorre em
vegetarianos estritos após vários anos sem ingerir
alimento de origem animal. Apesar de ser
frequentemente referida, não há demonstração
conclusiva da ocorrência regular da deficiência de
vitamina B12 em idosos.
Absorção
A absorção de vitamina B12 ocorre
predominantemente no íleo terminal e depende de
uma glicoproteína produzida pelas células parietais
da mucosa gástrica, denominada “Fator Intrínseco”
(FI). O complexo de vitamina B12/FI é captado pelos
receptores das células epiteliais do íleo e a vitamina B12 é absorvida. Qualquer alteração desses passos da absorção leva à
deficiência de vitamina B12.
O tipo mais comum de carência de vitamina B12 é representado pela anemia perniciosa, doença de natureza provavelmente
imunológica, em que ocorre atrofia e inflamação crônica da mucosa gástrica (gastrite atrófica), levando à ausência concomitante
de fator intrínseco e da secreção de ácido clorídrico, com consequente má absorção da vitamina B12.
O diagnóstico de anemia perniciosa implica a presença de anemia megaloblástica por carência de vitamina B12 associada
à gastrite atrófica, demonstrada por exame anatomo-patológico obtido por biópsia endoscópica.
Aparentemente a gastrite evolui por muitos anos (dez a trinta anos) antes do aparecimento dos sintomas clínicos da deficiência
de vitamina B12. Existem dois tipos básicos de gastrite (reação inflamatória crônica da mucosa gástrica, com importante
infiltrado de plasmócitos e linfócitos, associada à atrofia da mucosa):
× Gastrite do tipo A (autoimune), que envolve o fundo e o corpo do estômago, poupando o antro, associada à anemia
perniciosa;
× Gastrite do tipo B (não imune), que compromete o fundo, o corpo e o antro.
Transporte e metabolismo
No plasma, a vitamina B12 é transportada conjugada a duas proteínas denominadas transcobalamina I e II. A maior parte da
vitamina B12 do plasma (cerca de 80%) está ligada à transcobalamina I, que tem um turn-over muito lento, sendo essencialmente
inacessível aos tecidos; por isso, deficiência congênita de transcobalamina I é associada a baixos níveis séricos de vitamina B12,
sem manifestações clínicas. Por outro lado, a pequena percentagem de vitamina B12 ligada à transcobalamina II tem um turn-
over muito rápido, e sua ausência congênita produz uma forma rara de anemia megaloblástica grave com níveis séricos de
vitamina B12 normais.
Outras causas
A gastrectomia total leva à carência de vitamina B12, em um prazo em torno de cinco anos, se o paciente não receber
suplementação da vitamina por via parenteral para manter o depósito. A deficiência na gastrectomia parcial ou subtotal ocorre
em torno de 10-40%, e o grau de deficiência depende do tipo de cirurgia. Pode haver associação com anemia ferropriva (anemia
dimórfica) e com isso mascarar as alterações megaloblásticas. Pacientes com obesidade mórbida, tratada cirurgicamente com
curto-circuito gástrico, também são candidatos à deficiência. Pessoas idosas são muito suscetíveis à deficiência de vitamina B12,
devido à dissociação inadequada da cobalamina da proteína alimentar resultante de alterações gástricas com atrofia parcial da
mucosa, mas com pouco ou nenhum sinal clínico.
Causas de carência de folatos
Dieta inadequada, por vezes associada a uma condição em que aumentam as necessidades diárias, habitualmente a gravidez
ou o crescimento. De fato, a anemia megaloblástica da gravidez e a anemia megaloblástica do lactente são os dois tipos
mais frequentes dessa deficiência. Outras causas comuns são alcoolismo, idade avançada, doenças intestinais associadas à
má absorção, pobreza e desnutrição. Em geral, deficiências de folato são resultantes da associação de mais de um mecanismo.
Dieta
O folato existe nos alimentos sob formas complexas, conjugado com múltiplos resíduos de ácido glutâmico formando os
“poliglutamatos”, que são removidos pela enzima conjugase da mucosa intestinal, deixando mono e diglutamatos que são
absorvidos pelo jejuno proximal. Parte do folato plasmático é excretado na bile e reabsorvido no jejuno. Uma proporção
considerável do folato do organismo está envolvida nesta circulação êntero-hepática, e por isso os distúrbios do trânsito
intestinal, que diminuem a quantidade absorvida, facilmente induzem carência de folato.
As principais fontes de folato na
alimentação são os vegetais
frescos, fígado e frutas; o
cozimento excessivo pode
remover ou destruir grande
porcentagem do folato dos
alimentos. As necessidades
mínimas diárias são cerca de 50
µg na criança e 100 µg no adulto,
e a quantidade mínima
recomendada na dieta do adulto
é de 400 µg. Como as reservas do organismo são de cerca de 5.000 µg, quando a dieta é carente, os níveis de folato sérico
começam a cair em duas semanas e a anemia megaloblástica desenvolve-se após cerca de três a quatro meses.
A carência alimentar do folato é observada em grupos de risco, como em indivíduos que subsistem com dietas inadequadas
devido à pobreza e desnutrição, sendo geralmente acompanhada de deficiência de ferro e proteína, em alcoólatras, em idosos,
principalmente os institucionais, que se alimentam apenas de chás e bolachas, em indivíduos que se submetem a dietas rigorosas,
e em crianças, em especial entre 2 a 18 meses de idade.
Absorção
A má absorção de folatos pode ser causada por doenças intestinais crônicas com diarreia, como a doença celíaca, o espru
tropical e a enterite regional, drogas como os anticonvulsivantes (difenil-hidantoínas, primidona, carbamazepina, fenobarbital)
e álcool.
Transporte e metabolismo
Numerosas drogas inibem a di-hidrofolato redutase, como metotrexate (antineoplásico), pirimetamina e trimetoprim (em
associação com sulfametoxazol). Doses elevadas ou prolongadas de pirimetamina e trimetoprim podem resultar em efeitos
tóxicos, o que não ocorre no tratamento de infecções com as dosagens habituais.
Aumento das necessidades
A demanda de ácido fólico aumenta em pessoas com intensa proliferação celular e a síntese de DNA, tais como: portadores de
dermatites crônicas exfoliativas, anemias hemolíticas crônicas, neoplasias, gravidez e nos dois primeiros anos de vida.
Excluindo a má nutrição em crianças, a causa mais comum de anemia megaloblástica é a deficiência de folatos da gravidez,
que ocorre em geral no 3o trimestre, provocada por uma dieta pobre capaz de suprir as demandas normais, mas que se torna
insuficiente quando aumentam as necessidades.
Por ser um micronutriente crítico na neurogênese, recomenda-se que a suplementação com ácido fólico na dose de 1 mg/dia a
partir do primeiro mês da gravidez, qualquer que seja o nível socioeconômico da paciente. Os portadores de anemia hemolítica
crônica grave, principalmente as congênitas (talassemia, anemia falciforme, esferocitose hereditária), são propensos à depleção
de folato em virtude da eritropoese estar aumentada em até dez vezes nesses pacientes. A carência de folatos pode se superpor
ao quadro de anemia hemolítica crônica, agravando as manifestações clínicas. A suplementação com ácido fólico nas doses de
5 mg/dia é primordial para manutenção da eritropoese e diminuição das necessidades transfusionais.
Diagnóstico
O quadro clínico muitas vezes é sugestivo, mas nem sempre suficiente para firmar o diagnóstico. Mais comumente, o
diagnóstico é feito com base nas alterações características do sangue periférico e da medula óssea. Para o diagnóstico correto,
em geral, três são as abordagens nesses pacientes: a primeira é reconhecer se a anemia megaloblástica está presente; a segunda
é distinguir entre as deficiências de vitamina B12 e folato; e a terceira é a determinação da causa.
Quadro clínico
As manifestações megaloblásticas das deficiências de vitamina B12 e de folatos são clinicamente indistinguíveis, a não ser pela
história recente (ao redor de seis meses) na deficiência de folato e mais prolongada (três anos ou mais) na deficiência de
vitamina B12. Além das manifestações de anemia (fraqueza, palidez, dispneia, claudicação intermitente) são importantes os
sintomas gastrintestinais e as alterações da boca e língua. Graus variados de palidez, com pele cor de limão (combinação
de palidez com leve icterícia) são comuns. Uma das manifestações clássicas da anemia perniciosa é a perda de papilas da
língua, que fica lisa, brilhante e intensamente vermelha (“língua careca”). Associação com outras carências vitamínicas
pode mostrar queilite angular, dermatite, sangramento de mucosas, osteomalacia e infecções crônicas. Os casos mais
graves são acompanhados de sinais de insuficiência cardíaca. De importância é o quadro neurológico que acompanha a
deficiência de vitamina B12 e que auxilia na diferenciação. Queixas de outras doenças autoimunes devem orientar a atenção
para anemia perniciosa.
Avaliação laboratorial
Sangue periférico
Os principais achados são anemia macrocítica, leucopenia, trombocitopenia, acompanhados de anisocitose, macrocitose
com macro-ovalócitos, poiquilocitose, e granulócitos polissegmentados. A contagem de reticulócitos é normal ou baixa,
mas o cálculo do índice de reticulócitos corrigido indica anemia hipoproliferativa. Em resumo, tem-se como manifestação uma
pancitopenia associada à macrocitose. No entanto, a macrocitose pode estar mascarada pela coexistência de carência de
ferro, talassemia ou anemia de doença crônica, que são doenças que produzem microcitose e hipocromia, e nesses casos pode-
se observar anemia dimórfica, com duas populações de células. As principais alterações morfológicas no esfregaço do sangue
periférico são:
× eritrócitos: macro-ovalócitos, poiquilocitose com esquistócitos, dacriócitos, corpúsculos de Howell-Jolly, anel de Cabot,
eritroblastos, e até megaloblastos;
× granulócitos: hipersegmentação nuclear, com presença de neutrófilos polissegmentados reconhecidos por no mínimo
5% de neutrófilos com cinco lobos (regra dos 5) ou um neutrófilo com seis ou mais lobos;
× leucócitos: leucopenia com neutropenia, podendo os leucócitos chegar até abaixo de 2.000/µL, embora seja rara a
ocorrência de infecções graves;
× plaquetas: trombocitopenia com 30.000 a 100.000 plaquetas/µL.
Medula óssea
O quadro citológico medular é muito
característico, e quando a punção é realizada
precocemente, antes do uso de medicamentos
com vitamina B12 ou folatos, o diagnóstico de
anemia megaloblástica pode ser firmado com
segurança. Há intensa hiperplasia da medula
óssea, com acentuada hiperplasia da
linhagem eritroide, que é composta por
megaloblastos: eritroblastos mais volumosos
que o normal, com núcleos com estrutura
mais granular e menos condensada. Além disso, há grandes quantidades de aberrações citológicas, como megaloblastos
gigantes ou com núcleos polilobulados, binucleados, contendo múltiplos micronúcleos, pontes citoplasmáticas e nucleares, e
cariorréxis. As alterações na série branca são representadas principalmente por mielócitos e metamielócitos de volume
aumentado, contendo núcleo gigante. O ferro medular está aumentado em virtude da eritropoese ineficaz e geralmente há
grande número de sideroblastos, mas só raramente há sideroblastos em anel.
Dosagem das vitaminas
Esses testes compreendem as dosagens de vitamina B12 sérica, folato sérico e folato eritrocitário. Na deficiência de folatos,
tanto o folato sérico quanto eritrocitário estão diminuídos, enquanto que os níveis de vitamina B12 estão normais ou
aumentados. O folato eritrocitário é mais acurado na avaliação dos depósitos de folatos, porque não sofre influência de drogas
ou dieta, mas tem caído em desuso. A mensuração do folato sérico também deve ser analisada com cautela, porque pode
apresentar dados falso-positivos ou falso-negativos. Na deficiência de vitamina B12 os níveis de cobalamina estão
geralmente baixos e os de folato normais. Entretanto, níveis subnormais ou mesmo normais de vitamina B12 podem ocorrer
em indivíduos com carência, em especial idosos.
Pesquisa de metabólitos
Nos casos de dúvida diagnóstica, a dosagem sérica de ácido metilmalônico e de homocisteína total pode auxiliar na
diferenciação das duas anemias megaloblásticas. Ambos os metabólitos estão aumentados em cerca de 95% dos casos de
deficiência de vitamina B12, enquanto que o aumento de homocisteína (sem aumento do ácido metilmalônico) ocorre
em 91% na deficiência de folatos. No entanto, o alto custo desses exames faz com que sejam reservados para situações de
dúvidas diagnósticas, sendo dispensados quando o diagnóstico pode ser firmado com base nos testes rotineiros.
Identificação da causa
A forma mais direta e simples, atualmente, de identificar a anemia perniciosa é a realização de endoscopia gástrica com
biópsia nos pacientes em que se revela uma anemia megaloblástica com baixos níveis de vitamina B12. Se houver sinais
de gastrite atrófica, o diagnóstico provável é de anemia perniciosa, e a execução de outros exames somente é necessária se
houver dúvidas ou se o quadro for atípico. O teste de Schilling avalia indiretamente a absorção de vitamina B12 e consiste na
ingestão oral da vitamina B12 marcada, seguida de medida da vitamina B12 radiativa excretada na urina no período de 24 horas
após a ingestão oral: baixa excreção significa que pouca vitamina foi absorvida. A pesquisa de anticorpos antifator intrínseco
e anticélula parietal, e a ausência de produção de ácido clorídrico pelo estômago após estímulo máximo (acloridria) contribuem
para confirmar o diagnóstico de anemia perniciosa. Outros exames endoscópicos e radiológicos do tubo digestivo auxiliam no
diagnóstico das afecções ileojejunais.
Tratamento
A mais importante medida no tratamento dessas anemias consiste em identificar a causa e removê-la, se possível. Só
excepcionalmente há necessidade de tratar esses pacientes com transfusões sanguíneas, uma vez que a reposição adequada do
nutriente é acompanhada de pronta resposta, com rápida normalização hematológica. Nos casos em que há concomitância com
carência de ferro, o tratamento deve ser simultâneo, caso contrário não haverá recuperação completa dos níveis de hemoglobina.
Tratamento da carência de vitamina B 12
A anemia perniciosa deve ser tratada com vitamina B12 por via parenteral por toda a vida, uma vez que o defeito de absorção
é irreversível. Existem numerosos esquemas terapêuticos que se baseiam na noção de recompor os depósitos com doses iniciais
repetidas, seguidas de injeções periódicas a intervalos regulares para suprir as necessidades. Por exemplo, injeções de 5 mg
semanais no primeiro mês, seguidas de injeções de 5 mg mensais.
Pacientes idosos com atrofia gástrica e má absorção por dificuldade de dissociação da vitamina B12 do alimento e vegetarianos
beneficiam-se preventivamente com doses orais da vitamina em torno de 50 µg/ dia (doses maiores podem ser usadas sem
efeitos indesejáveis).
Tratamento da carência de folato
× Correção da dieta, aumentando a ingestão de verduras.
× Ácido fólico por via oral na dose de 5 mg/dia até que a causa da carência tenha sido removida. A quantidade de folato
absorvida quando se usam doses terapêuticas é geralmente suficiente para tratar a carência, mesmo quando há defeito
de absorção. O risco do tratamento é a possibilidade de haver resposta (parcial) em pacientes com anemia
megaloblástica por deficiência de vitamina B12. Nesses casos, o quadro hematológico pode melhorar, mas a doença
neurológica pode se exacerbar.
× Em muitos casos a causa da carência é autolimitada, como na gravidez e em prematuros; em outros, a carência de
folatos de origem nutricional tem grande tendência a recair, como em alcoólatras e em pacientes com doença celíaca.
× Tratamento permanente é necessário em pacientes que têm doenças que aumentam o consumo de folatos, como
anemias hemolíticas crônicas e pacientes submetidos à diálise.
Resposta ao tratamento
A melhora subjetiva acontece em 48 horas, com o restabelecimento da hematopoese normal. Como pode ocorrer modificação
da estrutura da medula óssea com uma simples refeição hospitalar, a punção de medula óssea para fins diagnósticos deve ser
realizada o mais rapidamente possível. A contagem do reticulócitos aumenta até atingir o pico no 5º-8º dia, e sua elevação é
proporcional ao grau de anemia. A hemoglobina e o hematócrito começam a melhorar já na primeira semana, e a hemoglobina
deve atingir o seu valor normal em cerca de um mês. Se isso não ocorrer, deve ser investigada a associação da anemia
megaloblástica com outras doenças que cursam com anemia hipocrômica. O número de neutrófilos normaliza em uma semana
e a hipersegmentação desaparece em 10-14 dias. Quanto maior o tempo de duração dos sintomas neurológicos, menor a
probabilidade de serem reversíveis; podem melhorar nos primeiros 6 a 18 meses, estabilizando-se depois.
Testes Terapêuticos
Os testes terapêuticos são usados quando há dúvida diagnóstica entre anemia megaloblástica e outras doenças que têm
manifestações clínicas semelhantes, como algumasformas de mielodisplasia, ou em situações com base multifatorial como nos
alcoólatras e em Aids, ou quando não estão disponíveis os métodos de dosagens. Empregam-se doses de 1 mg de ácido fólico
oral por 10 dias ou 1 mg de vitamina B12 parenteral por 10 dias. Quando se utiliza o tratamento correto para a forma de carência
presente, ocorre uma elevação dos reticulócitos, que inicia no 2º-3º dia, atingindo o pico máximo no 5º-8º dia, acompanhado
de queda dos níveis séricos de Desidrogenase Láctica (LDH). É importante enfatizar que se não houver resposta dentro de dez
dias, deve ser realizado exame de medula óssea para a identificação de outra possível causa, como síndrome mielodisplásica.
Também é importante ressaltar que doses mais elevadas de folato podem provocar melhora transitória da anemia perniciosa,
com progresso ou piora da sintomatologia neurológica (por exemplo, os comprimidos de ácido fólico contêm geralmente 5 mg,
ou seja, uma dose cinco vezes maior que a indicada para os testes terapêuticos!).
ANEMIAS HEREDITÁRIAS
ANEMIA FALCIFORME
Fisiopatologia
A alteração molecular primária na anemia falciforme é representada pela substituição de uma única base no códon 6
do gene da globina β, uma adenina (A) é substituída por uma timina (T) (GAG→GTC). Esta mutação resulta na substituição
do resíduo glutamil na posição b 6 por um resíduo valil (β6Glu→Val) e tem como consequência final a polimerização das moléculas
dessa hemoglobina anormal (HbS) quando desoxigenadas.
A substituição do ácido glutâmico por valina na posição β6 ocorre na superfície da molécula, sem provocar alterações
significativas na sua conformação global. A hemoglobina S na conformação oxi é isomorfa à hemoglobina normal, sugerindo
que a estrutura das duas moléculas (exceto pela substituição do aminoácido) são similares. A polimerização da desoxi-
hemoglobina S depende de numerosas variáveis, como concentração de oxigênio, pH, concentração de hemoglobina S,
temperatura, pressão, força iônica e presença de hemoglobinas normais.
Somente a forma desoxigenada de hemoglobina S sofre polimerização; o fenômeno não ocorre, normalmente, com
nenhuma das formas cuja conformação se assemelha à oxi-Hb S, como meta-Hb S, carboxi-Hb S ou cianometa-Hb S.A
polimerização da hemoglobina S é o evento fundamental na patogenia da anemia falciforme, resultando na alteração da forma
do eritrócito e na acentuada redução de sua deformabilidade. A Hemoglobina Fetal (HbF) inibe a polimerização, fenômeno
responsável pela redução de sintomatologia clínica nos pacientes com elevados níveis de Hb fetal. Da mesma forma, a HbA
participa pouco do polímero e esta é a razão para a quase ausência de anormalidades clínicas nos heterozigotos para o gene
da hemoglobina S.
Cinética Da Falcização
Todas as hemácias contendo predominantemente hemoglobina S podem adquirir a forma falciforme clássica após
desoxigenação, em decorrência da polimerização intracelular da desoxi-HbS, processo normalmente reversível após a
reoxigenação. No entanto, a repetição frequente desse fenômeno provoca lesão de membrana em algumas células, fazendo
com que a rigidez e a configuração em forma de foice persistam mesmo após a reoxigenação. Assim, esses eritrócitos,
denominados genericamente “células irreversivelmente falcizadas” ou células densas, retêm permanentemente a forma anormal,
mesmo na ausência de polimerização intracelular de hemoglobina.
Em decorrência de sua acentuada rigidez, as células irreversivelmente falcizadas têm vida-média reduzida e contribuem
significativamente para a anemia hemolítica dos pacientes. No entanto, o quadro clínico da anemia falciforme,
contrastando com as demais formas de anemia hemolítica, não dependem substancialmente dos sintomas causados pela anemia
propriamente, mas, sim, da ocorrência de lesões orgânicas causadas pela inflamação e obstrução vascular e das chamadas
“crises de falcização”.
O Processo Vaso-Oclusivo
O fenômeno de vaso-oclusão ocorre geralmente na
microcirculação. No entanto, grandes artérias, principalmente nos
pulmões e cérebro, também podem ser afetadas. O fenômeno vaso-
oclusivo compreende um processo com várias etapas que envolve
interações de hemácias, leucócitos ativados, células endoteliais,
plaquetas e proteínas do plasma. A liberação intravascular de
hemoglobina pelas hemácias fragilizadas, além da vaso-oclusão
recorrente e dos processos de isquemia e reperfusão, leva a
dano e ativação das células endoteliais da parede do vaso.
Como consequência, há indução de uma resposta inflamatória
vascular e a adesão de células brancas e vermelhas à parede dos
vasos sanguíneos. Tal fato, associado a uma redução na
biodisponibilidade de Óxido Nítrico (NO) no interior do vaso e ao estresse oxidativo, pode ocasionar, em alguns casos, uma
redução no fluxo sanguíneo e, finalmente, a vaso-oclusão.
Vaso-Oclusão E O Endotélio
A falcização repetida de hemácias SS pode levar a dano da membrana dos eritrócitos com a exposição de proteínas na superfície
celular e a produção de Espécies Reativas de Oxigênio (ROS). As células falcizadas, e a própria hemoglobina liberada no vaso
pelo processo de hemólise, podem ocasionar danos às células endoteliais que revestem a parede vascular.
A subsequente ativação das células endoteliais tem consequências significativas que incluem a expressão de moléculas de
adesão, como VCAM-1 (molécula de adesão vascular-1), ICAM-1 (molécula de adesão intercelular-1) e E-selectina na superfície
celular e a produção de citocinas e quimiocinas como Interleucina (IL)-8, IL-6 e GM-CSF (fator estimulador de colônias de
granulócitos-macrófagos). O endotélio ativado ainda libera fatores procoagulantes e fatores vasoconstritores potentes, como as
Endotelinas 1 e 2 (ET-1, ET-2).
A Vaso-Oclusão E A Inflamação
A anemia falciforme está, geralmente, associada a um estado inflamatório crônico que exerce um papel fundamental na ativação
das células endoteliais e células sanguíneas, em especial, dos leucócitos. Diversas moléculas inflamatórias se apresentam em
níveis elevados na anemia falciforme, incluindo TNF-α (Fator de Necrose Tumoral-α), IL-1β, proteína C reativa (todos potentes
ativadores do endotélio) além do M-CSF (fator estimulador de colônia de macrófagos), IL-3, GM-CSF, IL-8 e IL-6. Além disso,
algumas proteínas anti-inflamatórias como a Heme-Oxigenase-1 (HO-1) e IL-10 também estão aumentadas na anemia
falciforme, possivelmente tentando limitar a produção de moléculas inflamatórias e a ativação endotelial na doença.
A Vaso-Oclusão E A Adesão Celular
A vaso-oclusão é o resultado de um mecanismo complexo que, aparentemente, culmina na adesão de células vermelhas,
leucócitos e plaquetas ao endotélio e à parede vascular que pode causar diminuição no fluxo sanguíneo e, portanto, a vaso-
oclusão.
A expressão de moléculas como VCAM-1, ICAM-1, selectinas e CD36 na superfície das células endoteliais ativadas tem como
consequência a captura das células brancas e vermelhas que, por sua vez, também apresentam propriedades adesivas
aumentadas. As células vermelhas e, em especial, os reticulócitos de indivíduos com doenças falciformes apresentam maior
capacidade adesiva devido ao grande número de moléculas de adesão como a integrina VLA-4 (integrina α4β1), CD36, ICAM-
4 e BCAM/Lu, que estão altamente expressas nessas células e interagem com as moléculas subendoteliais da parede vascular
(laminina, trombospondina, fibronectina etc.) ou com as moléculas das células endoteliais (CD36, VCAM-1, BCAM/Lu, P-
selectina, entre outras).
Os leucócitos, geralmente encontrados em estado ativado na circulação de indivíduos com AF, também aderem com mais
facilidade ao endotélio vascular, particularmente na presença de um estímulo inflamatório. Acredita-se, atualmente, que o
processo vaso-oclusivo é desencadeado pela adesão de leucócitos, em especial dos neutrófilos, já que são células grandes (12-
15 μm) e relativamente rígidas, à parede da microvasculatura. Adicionalmente, os leucócitos aderidos podem intermediar a
adesão secundária de hemácias à parede vascular, e a combinação desses episódios inicia o processo vaso-oclusivo, uma vez
que ocorre a obstrução física dos pequenos vasos da microcirculação. A interação dos leucócitos com o endotélio é intermediada,
na maior parte, pelas integrinas Mac-1 e LFA-1, além de algumas moléculas como a L-selectina, e ligantes da E-selectina na
superfície dos leucócitos que, por sua vez, interagem com as moléculas ICAM-1, P-selectina e E-selectina presentes na superfície
das células endoteliais.
Há indícios de que um número elevado de granulócitos circulantes está associado à maior incidência de complicações na anemia
falciforme. As plaquetas, também encontradas em estado ativado na AF, podem aderir ao endotélio vascular, exacerbando a
inflamação local pela liberação de mediadores inflamatórios potentes. Assim sendo, as plaquetas também apresentam papel
importante no mecanismo de vaso-oclusão.
A Vaso-Oclusão E O Óxido Nítrico
O NO é um gás sinalizador produzido constitutivamente pelas células endoteliais e é responsável pela regulação do tônus
vasomotor. A biodisponibilidade do NO está reduzida na AF, principalmente devido ao seu consumo pela hemoglobina livre,
liberada na circulação após a hemólise das hemácias. O resultado principal da redução da disponibilidade do NO é a inibição
da vasodilatação dependente de NO na vasculatura, contribuindo assim com a vasoconstrição e, portanto, favorecendo
potencialmente a vaso-oclusão e participando da fisopatogenia de algumas manifestações da AF como hipertensão pulmonar e
priapismo.
Vaso-Oclusão, Plaquetas E A Coagulação
A fisiopatologia da AF está associada a um estado de hipercoagulabilidade. Indivíduos com AF apresentam níveis elevados de
marcadores de ativação de trombina, plaquetas e células endoteliais, tais como o dímero-D, Trombina-Antitrombina (TAT),
ligante de CD40 solúvel (CD40L), Fator Tecidual (FT), Fator Ativador de Plaquetas (FAP), Fator de von Willebrand (FvW),
entre outras moléculas.
Vaso-Oclusão E O Estresse Oxidativo
A produção de Espécies Reativas de Oxigênio (ROS) é neutralizada, sob condições fisiológicas normais, pela presença de
antioxidantes que previnem os danos causados pelas ROS. Na anemia falciforme, múltiplos mecanismos são responsáveis por
aumentar a produção de ROS na vasculatura, como, por exemplo, lesões por isquemia-reperfusão que ocorrem nos vasos
sanguíneos devido à interrupção e subsequente reestabelecimento do fluxo sanguíneo. A presença de ROS no vaso sanguíneo
e a baixa concentração de oxigênio apresentam um papel importante na ativação das células endoteliais, em que a produção
de ROS é amplificada pela presença da enzima xantina oxidase ativada e o desacoplamento (ou inativação) da enzima sintase
de óxido nítrico, a qual pode produzir ânions superóxidos.
O estresse oxidativo provavelmente apresenta um papel importante em vários mecanismos fisiopatológicos da anemia falciforme.
Além da ativação do endotélio, facilitando a hemólise, aumentando as propriedades adesivas das células brancas e vermelhas,
e elevando a oxidação dos lipídios presentes na membrana celular, o estresse oxidativo também participa do consumo
intravascular de NO.
Hidroxiureia (HU) e a vaso-oclusão
A terapia com hidroxiureia está geralmente associada a um aumento nos níveis de Hemoglobina Fetal (HbF) nos pacientes com
anemia falciforme, diminuindo, por sua vez, a falcização das hemácias e promovendo melhora significativa nos níveis de
hemólise. Indiretamente, a terapia com HU está associada a uma diminuição na expressão das moléculas de adesão na superfície
das células brancas e vermelhas, além de melhorar parcialmente o estado inflamatório e reduzir o estado de hipercoagulabilidade
dos pacientes.
Padrões Da He rança Na Anemia Falciforme
Síndrome, doença e anemia falciforme

O termo “síndromes falciformes” identifica as condições em que o eritrócito sofre falcização após redução na tensão de oxigênio,
enquanto que a designação “doenças falciformes” é reservada às situações em que a falcização das hemácias conduz a
manifestações clínicas evidentes. Assim, as doenças falciformes incluem a anemia falciforme, que representa o estado
homozigoto para a hemoglobina S (SS), e as interações hemoglobina S-βtalassemia (S/βtal), hemoglobinopatia SC (SC),
hemoglobinopatia SD (SD) e hemoglobina S-persistência hereditária de hemoglobina fetal (S/PHHF). É importante observar
que, nessa definição, o estado heterozigótico para hemoglobina S (“traço falciforme”) é classificado como síndrome falciforme,
mas não como doença falciforme.
Genética populacional das síndromes falciformes
A anemia falciforme prevalece na raça negra, e sua maior incidência ocorre na África. Na população geral do estado de São
Paulo, essa porcentagem é ligeiramente menor que 2%.
Anemia falciforme
A homozigose para o gene βS, em geral resultante da herança de um gene anormal do pai e um da mãe, corresponde à forma
mais grave das síndromes falciformes. Há ausência de HbA, predominando a produção de HbS acompanhada de quantidades
normais de HbA2 (em geral ao redor de 2,5%) e aumento variável de HbF (em geral inferior a 8%, mas atingindo até 25% em
algumas formas especiais).
Heterozigose para hemoglobina S
Os heterozigotos AS não apresentam nenhuma anormalidade hematológica significativa, embora possa ser observado muito
raramente algum eritrócito falcizado no esfregaço de sangue periférico; o nível de hemoglobina é normal, assim como os
números de leucócitos e plaquetas.
As complicações clínicas relacionadas à heterozigose da HbS são extremamente raras porque a concentração de HbS nas
hemácias desses indivíduos é inferior a 50%, tornando-as resistentes à falcização nas condições fisiológicas normais. Por outro
lado, o ambiente metabólico dos rins é bastante propício à falcização, onde ocorrem as mais frequentes complicações no
indivíduo AS. Hematúria é a anormalidade mais frequente, seguida da redução da capacidade de concentrar urina (hipostenúria)
e aumento na frequência de infecções urinárias na gravidez.
Os heterozigotos para hemoglobina S não necessitam tratamento médico, e essa alteração aparentemente não altera sua
expectativa de vida. Os indivíduos AS devem sempre ser encaminhados para aconselhamento genético, uma vez que têm
possibilidade de ter filhos com formas mais graves de doenças falciformes.
Hemoglobinopatia SC
A hemoglobina C é uma variante estrutural de cadeia β da globina, resultante de mutação no mesmo códon β6 que a
hemoglobina S. No caso da HbC, a substituição é GAG→AAG com consequente inserção do aminoácido lisina substituindo o
ácido glutâmico (β6 Glu→Lys). A HbC não participa de maneira efetiva do polímero de desoxi-HbS e, por esse motivo, os pacientes
com hemoglobinopatia SC têm evolução clínica mais benigna que pacientes SS. No entanto, é necessário lembrar que esses
pacientes também apresentam quase todas as complicações da anemia falciforme: maior suscetibilidade a infecções e
fenômenos vaso-oclusivos. Em razão dos níveis de hemoglobina mais elevados e maior viscosidade sanguínea, algumas
complicações, como as oftalmológicas e as osteonecroses de cabeça femoral e umeral, são mais frequentes na hemoglobinopatia
SC do que na anemia falciforme.
S/β-talassemia
Existem dois tipos de associação: S/β0 talassemia, com ausência total de produção de HbA, e S/β+ talassemia, em que ocorre
produção predominante de HbS e de quantidades reduzidas de HbA. Do ponto de vista clínico, os pacientes com S/β0 talassemia
têm evolução mais grave, semelhante aos homozigotos SS. Apesar de a eletroforese de hemoglobina mostrar HbS sem HbA
(como na homozigose SS), três achados contribuem para o diagnóstico diferencial: microcitose, hipocromia e níveis elevados
de HbA2. Além disso, o estudo familiar é fundamental para o diagnóstico correto, e mostrará que um dos pais é heterozigoto
AS e o outro heterozigoto para β-talassemia (microcitose, hipocromia, elevação de HbA2 e ausência de HbS na eletroforese).
No Brasil, a associação mais comum é com a mutação β o do códon 39 (C→T).
Os pacientes com S/β+ talassemia podem apresentar evolução clínica grave ou moderada, dependendo da mutação de β-
talassemia envolvida. Em geral, a mutação IVS- 1-110 (G→A) está associada com evolução mais grave, enquanto que a mutação
IVS-1-6 (T→C) acompanha-se de evolução clínica mais benigna. Importa lembrar que a frequência de talassemia b em negros
é reduzida, em geral abaixo de 1%. Assim, a associação entre HbS e β talassemia em negros não é frequente.
Diagnóstico Laboratorial
Eletroforese de Hemoglobinas e
Cromatografia Liquida de Alta
Performance
O diagnóstico das síndromes
falciformes depende
fundamentalmente da comprovação
da hemoglobina S pela eletroforese
de hemoglobinas, utilizando
conjuntos complementares de suportes e tampões que permitam a distinção das diferentes hemoglobinas anormais. As técnicas
mais utilizadas incluem a eletroforese de hemoglobina em acetato de celulose com pH 8.4, em gel de ágar com pH 6.2, e teste
de solubilidade da hemoglobina em tampão fosfato concentrado. A detecção da HbS pode também ser feita com base em
Cromatografia Líquida de Alta Performance (HPLC) ou Eletroforese com Focalização Isoelétrica (FIE). A alteração molecular
pode ser facilmente identificada pela Reação em Cadeia da Polimerase (PCR), seguida de sequenciamento do DNA ou digestão
com uma enzima de restrição apropriada. Este último é o método utilizado no diagnóstico pré-natal das doenças falciformes,
ou em alguns casos de difícil diagnóstico pela eletroforese de hemoglobinas. É importante ressaltar que é quase sempre
indispensável para o diagnóstico correto das síndromes falciformes o estudo de todos os familiares disponíveis.
Triagem neonatal
Todos os recém-nascidos de grupos populacionais onde a frequência da mutação para HbS é elevada devem ser submetidos à
triagem neonatal para detecção de doença falciforme. Os procedimentos laboratoriais para o diagnóstico em amostras de
recém-nascidos devem separar com segurança a HbF das outras hemoglobinas. O teste pode ser realizado em sangue de cordão
umbilical ou amostras de sangue venoso coletado em papel de filtro, podendo ser utilizada a mesma estratégia de coleta de
amostras para outros testes neonatais, como de fenilcetonúria e de hipotireoidismo congênito (“testes do pezinho”). As técnicas
comumente utilizadas são a focalização isoelétrica ou cromatografia líquida de alta performance.
Hemograma e Bioquímica
× Níveis de hemoglobina: em pacientes na fase estável da anemia falciforme variam entre 6 a 10 g/dL. Em geral, a
anemia é normocrômica e normocítica, embora os níveis de reticulócitos sejam elevados (entre 5 e 20%).
Ocasionalmente podem ser observados eritroblastos circulantes. É sempre importante estabelecer os valores
hematológicos basais para cada paciente, pois esses valores permanecem relativamente estáveis em um deles, mas
variam grandemente em diferentes pacientes. Valores reduzidos de VCM indicam S/β talassemia ou associação com
α-talassemia. Ocasionalmente, pode ocorrer deficiência de ferro em pacientes com doenças falciformes, que também
pode levar à hipocromia e à microcitose.
× Hemácias em forma de foice: são caracteristicamente observadas nas doenças falciformes, embora outras formas
aberrantes possam também ser visualizadas. Em recém-nascidos poucas células falcizadas podem ser observadas,
devido à elevada porcentagem de HbF. Após o primeiro ano de vida, as células falcizadas tornam-se mais evidentes.
Hemácias em alvo também podem aparecer, principalmente na S/βtalassemia e na hemoglobinopatia SC. Com a
redução na função esplênica, podem ser identificados corpos de Howel-Jolly.
× A hipofunção esplênica pode ser avaliada também pela contagem de inclusões intracelulares observadas por
microscopia de contraste de interferência (quantificação de hemácias com pits).
× Os clássicos dados laboratoriais de hemólise estão presentes: elevação de bilirrubina indireta, redução de haptoglobina
sérica, elevação de urobilinogênio urinário e hiperplasia eritroide na medula óssea.
× Leucócitos: frequentemente, há leucocitose, às vezes com desvio à esquerda, alteração que nem sempre está
relacionada a processo infeccioso, podendo ser observada mesmo na fase estável.
× Contagem de plaquetas: está em geral elevada, podendo atingir até 1.000.000/μL. Provavelmente, tanto a leucocitose
quanto a trombocitose estão associadas à hiperplasia de medula óssea em pacientes com hipofunção esplênica, além
do estado inflamatório crônico.
× Provas de coagulação: são normais durante a fase estável, mas, durante os episódios vaso-oclusivos, alguns testes
podem apresentar alterações características de hipercoagulabilidade.
× Velocidade de hemossimentação: está, geralmente, baixa, não sendo parâmetro útil nas doenças falciformes, pois as
hemácias falcizadas dificilmente formam os grupamentos que facilitam a sedimentação.
× Ferritina: nos pacientes não submetidos a transfusões crônicas, os níveis de ferritina são inicialmente normais, podendo
apresentar discreta elevação após a terceira década de vida. Ao contrário, nos pacientes submetidos a transfusões
repetidas, esses níveis são elevados, podendo ocorrer hemocromatose secundária. Muitas vezes, é necessária a terapia
com quelantes de ferro, embora as lesões orgânicas sejam menos acentuadas que aquelas observadas nos pacientes
com β-talassemia.
Dopplerfluxometria de crânio
O doppler transcraniano, disponível no SUS, nos serviços de
média complexidade, tem como função detectar crianças e
adolescentes com risco de desenvolver o primeiro AVC. Ele
mede a velocidade de fluxo sanguíneo nas principais artérias
cerebrais do polígono de Willis. Quando a velocidade
encontra-se aumentada (acima de 200 cm), incluir a criança
em regime de hipertransfusão como estratégia de profilaxia
primária da ocorrência do AVC. É fundamental atentar para
as complicações do regime de hipertransfusão, como a
aloimunização e sobrecarga de ferro. Desse modo, promove-
se a quelação do ferro conforme protocolo específico. Realizar tal exame, anualmente, a partir dos 2 anos até os 17 anos.
O rastreamento para doença cerebrovascular deve ser realizado pelo DTC em pacientes com doença falciforme dos dois aos 16
anos de idade. O DTC é exame não invasivo, de fácil execução e que mede a velocidade do fluxo sanguíneo cerebral nos
segmentos arteriais insonados, determinando a velocidade média máxima ou VMM, dentro do ciclo cardíaco, que é
inversamente proporcional ao diâmetro do vaso. Permite identificar pacientes de alto risco para o desenvolvimento de AVE, de
forma que a prevenção primária do AVE possa ser instituída.
Fatore s Genéticos Moduladores Da Gravidade Da Anemia Falciforme
Apesar de a alteração molecular ser a mesma, diferentes pacientes com anemia falciforme podem apresentar evoluções clínicas
significativamente distintas. O mais conhecido, e talvez o mais importante modulador fenotípico da anemia falciforme, é o
nível de HbF. Outros possíveis indicadores da variação fenotípica da anemia falciforme são os haplótipos do gene da β-globina,
a região controladora da expressão do complexo do gene da β-globina (LCR = Locus Control Region), mutações que causam
persistência hereditária de hemoglobina fetal e talassemia α.
As manifestações clínicas nas doenças falciformes são extremamente variáveis, mas são derivadas primariamente da oclusão
vascular e, em menor grau, da anemia. Praticamente todos os órgãos podem ser afetados pela oclusão vascular. Os recém-
nascidos portadores de doenças falciformes possuem níveis elevados de HbF e, por essa razão, não apresentam manifestações
clínicas significativas. De fato, apenas quando os níveis de HbF declinam significativamente aparecem os primeiros sinais e
sintomas da doença, em geral após os seis meses de idade.
Crises de falcização
Os pacientes com doença falciforme apresentam períodos sem manifestações clínicas correspondentes à fase estável da doença,
que pode ser interrompida por manifestações agudas, denominadas crises de falcização: classificadas em crises vaso-oclusivas
ou episódios dolorosos, crises aplásticas, hemolíticas e de sequestro.
Crises vaso-oclusivas
Os episódios dolorosos agudos representam as manifestações clínicas mais comuns e características das doenças falciformes.
A frequência e a gravidade das crises variam consideravelmente de paciente para paciente, e em um mesmo paciente,
modificando-se bastante em diferentes períodos da vida. Os fatores desencadeantes são variados e incluem infecção,
desidratação e tensão emocional de qualquer natureza. As crises dolorosas são mais frequentes na terceira e quarta décadas de
vida, e a taxa de mortalidade é mais alta em adultos que as apresentam com maior frequência.
A oclusão microvascular, sobretudo na medula óssea, é o fator inicial do episódio doloroso. Essa oclusão, secundária à
falcização das hemácias, causa isquemia dos tecidos o que, por sua vez, provoca uma resposta inflamatória aguda. As crises
dolorosas típicas atingem principalmente ossos longos, articulações e região lombar. Outras regiões podem também ser afetadas,
como couro cabeludo, face, tórax e pelve. Episódios agudos de dor e inchaço de mãos e pés (síndrome das mãos e pés ou
dactilite) são frequentes em crianças entre seis meses e dois anos de idade, e extremamente raras após os sete anos de idade.
Essas crises vaso-oclusivas são autolimitadas e, em geral, desaparecem após uma semana, embora possam ocorrer ataques
recorrentes.
Crises aplásticas
São caracterizadas por queda acentuada nos níveis de hemoglobina, acompanhada de níveis de reticulócitos reduzidos,
caracterizando insuficiência transitória da eritropoese. Em geral, esse tipo de crise é desencadeado pela infecção por parvovírus
B19 e ocorre, em 68% dos casos, em crianças.
Crises hemolíticas
Também denominadas de crises hiper-hemolíticas, derivam de um incremento brusco na taxa de hemólise. Esse tipo de crise é
raro e aparentemente está relacionado a infecções por Mycoplasma, deficiência de G6PD ou esferocitose hereditária associadas.
As manifestações clínicas podem incluir agravamento da anemia e acentuação da icterícia.
Infecções
Infecções são a principal causa da morbidade e mortalidade na anemia falciforme. O risco de infecções graves é maior em
pacientes com menos de quatro anos de idade, e entre estas se destaca a meningite bacteriana, causada em 78% dos casos por
pneumococos. As alterações histopatológicas no baço de pacientes com anemia falciforme são conhecidas. Inicialmente, há
uma esplenomegalia consequente à congestão da polpa esplênica em virtude da obstrução por grandes quantidades de células
falcizadas, acompanhada de hemorragias ao redor dos corpúsculos de Malpighi. A oclusão vascular provoca repetidos
microinfartos, tornando o órgão fibrótico e atrófico. Esses fenômenos são coincidentes com os achados clínicos observados à
palpação do baço nos pacientes com anemia falciforme. Comumente, há esplenomegalia nos primeiros anos de vida, seguida
de ausência do órgão após os seis anos de idade, resultante da autoesplenectomia acompanhada de fibrose. As repercussões
da hipofunção esplênica nas doenças falciformes concentram-se principalmente na maior suscetibilidde a infecções.
Complicações cardíacas
As manifestações cardíacas são relacionadas à circulação hiperdinâmica secundária aos mecanismos compensatórios da anemia.
A radiografia de tórax mostra cardiomegalia global mesmo em pacientes jovens. Também são observadas comumente artérias
pulmonares proeminentes e aumento no padrão vascular pulmonar.
As hipóteses para explicar a baixa frequência de oclusão importante de artérias coronárias são a circulação hiperdinâmica e os
baixos níveis de colesterol observados nos pacientes com doenças falciformes. Alguns pacientes podem evoluir para
insuficiência cardíaca, principalmente depois da segunda década de vida. A pressão arterial em pacientes com doenças
falciformes é, em geral, inferior à observada em populações controles.
Complicações pulmonares
As alterações pulmonares nas doenças falciformes são provocadas por fenômenos vaso-oclusivos e infecções. Com frequência,
ambas ocorrem simultaneamente. Os episódios agudos são denominados de Síndrome Torácica Aguda (STA), e são
caracterizados por dor torácica, febre, dispneia, opacidade nova na radiografia de tórax e queda no nível de hemoglobina,
podendo evoluir com hipóxia grave.
A STA pode ser causada por infarto de costela ou esterno, pneumonia, embolia pulmonar após necrose de medula óssea, ou
infarto pulmonar devido a falcização in vivo. A investigação diagnóstica da STA deve incluir radiografias de tórax seriadas,
cultura de secreção pulmonar quando possível, hemoculturas, monitoramento da gasometria, acompanhamento dos níveis de
hemoglobina, estudo da ventilação-perfusão ou angiotomografia quando indicada a pesquisa de tromboembolismo. Até 20%
dos pacientes terão hipertensão pulmonar leve ou limítrofe (Pressão Sistólica de Artéria Pulmonar (PSAP) estimada acima de
35 mmHg), e 10% terão hipertensão pulmonar moderada ou grave (PSAP acima de 45 mmHg).
Complicações hepatobiliares
A excreção contínua e elevada de bilirrubinas leva à formação de cálculos biliares. A denominação síndrome do quadrante
superior direito designa episódio agudo caracterizado por hiperbilirrubinemia extrema, aumento rápido do fígado, febre e dor
acentuada.
Complicações genitourinárias
O rim é extremamente suscetível a complicações em pacientes com doenças falciformes devido às características peculiares de
seu microambiente, que incluem reduzidas tensões de oxigênio, pH ácido e alta tensão osmótica. Esse tipo de ambiente facilita
a ocorrência de falcização e infarto na medula renal, com consequente hematúria e inabilidade de concentrar urina (hipostenúria).
A excreção de potássio também está reduzida, e episódios de hipercalemia foram descritos. Ocasionalmente, podem ser
observados níveis elevados de ácido úrico devido à hiperplasia de medula óssea e consequente aumento na produção de urato
em razão do metabolismo das purinas, além da redução na depuração de urato pelos túbulos renais. Pode ocorrer proteinúria
e priapismo (as células falcizadas obliteram os corpos cavernosos e esponjoso e impedem o esvaziamento do sangue do pênis.
Existem duas apresentações clínicas: priapismo agudo e priapismo recorrente ou “intermitente”).
Gravidez
Aborto espontâneo e retardo no crescimento intrauterino, infecções, dor ósseas, anemias, pré-eclampsia.
Tratamento
Pacientes com doenças falciformes devem, sempre que possível, ser acompanhados regularmente em serviços
especializados (Centros de Atenção a Doenças Falciformes) com a presença de equipes multidisciplinares. Desse modo, os
objetivos básicos da terapêutica consistem no tratamento das complicações específicas e em cuidados gerais da saúde.
Além dos cuidados gerais para acompanhamento do crescimento, desenvolvimento somático e psicológico, e tratamento
específico de lesões orgânicas, o tratamento a longo prazo apoia-se em: a) suplementação com ácido fólico (5 mg/dia), deve
ser sempre realizada devido à hiperplasia eritropoética; b) uso de medicamentos que promovem o aumento da hemoglobina
fetal (como a hidroxiureia) em pacientes selecionados; c) profilaxia de infecções; d) tratamento das crises dolorosas vaso-
oclusivas; d) tratamento das demais crises agudas (aplásticas, sequestro esplênico, neurológicas, síndrome torácica aguda); e)
tratamento das infecções.
Aumento na síntese de hemoglobina fetal
Vários agentes farmacológicos são capazes de aumentar a produção de hemoglobina fetal ou atuar na seleção de precursores
eritrocitários que mantêm a habilidade de produzir HbF. Entre essas drogas, podem ser incluídas a 5-azacitidina, a Hidroxiureia
(HU) e os derivados do butirato.
A hidroxiureia (HU) tornou-se o primeiro medicamento que, comprovadamente, previne complicações da DF. Esse fármaco
tem efeito direto no mecanismo fisiopatológico da doença, atuando no aumento da síntese da Hb F como também promovendo
diminuição no número dos neutrófilos e das moléculas de adesão dos eritrócitos. Contribui, assim, diretamente para diminuir
os fenômenos inflamatórios e de vaso-oclusão. Na prática, os efeitos já são observados nas primeiras semanas, com o aumento
de reticulócitos repletos de Hb F e diminuição da viscosidade sanguínea. Além disso, observou-se que a terapia com HU está
associada ao aumento de produção intravascular e intraeritrocitária de óxido nítrico, o que facilita a vasodilatação.
Hidroxiureia nas doenças falciformes
Indicação para tratamento
× Pacientes com SS, S/β0-tal, S/β+-tal que apresentam episódios dolorosos graves frequentes (três ou mais internações
em 12 meses), história de síndrome torácica aguda, anemia grave (Hb abaixo de 6 g/dL), ou outra complicação vaso-
oclusiva grave (priapismo, hipertensão pulmonar).
× O uso em hemoglobinopatia SC é discutível
Avaliação de valores basais
× Hemograma, HbF, exames bioquímicos, teste de gravidez, na ausência de programa de transfusão crônica
Início do tratamento
× Hidroxiureia 10-15 mg/kg/dia em dose única diária por 6-8 semanas. Hemograma a cada duas semanas, níveis de HbF
a cada 6-8 semanas, exames bioquímicos 2-4 semanas
Tratamento contínuo
× Se as contagens permanecem em faixa aceitável, aumentar progressivamente as doses a cada 6-8 semanas até atingir
os objetivos do tratamento
Objetivos do tratamento
× Diminuição de crises de dor × Melhora do estado geral
× Aumento de HbF para >15-20% × Mielotoxicidade aceitável (granulócitos ≥2.500/μL
× Incremento nos níveis de Hb, se a anemia for grave e reticulócitos ≥75.000/μL e plaquetas ≥5.000/μL)
Na ausência de aumento de HbF (ou do VCM):
× Excluir má adesão ao tratamento (dose máxima 35 mg/kg/dia). O período de
× Provável ausência de resposta biológica tratamento deve ser de 6-12 meses para considerar
× Aumentar dose cuidadosamente até 2-2.5 g/dia ausência de resposta
Cuidados especiais
× Pacientes com insuficiência renal ou hepática
× Homens e mulheres devem tomar medidas anticoncepcionais durante o tratamento, pois a hidroxiureia é teratogênica.
Após atingir nível estável e não tóxico de hidroxiureia, o hemograma pode ser realizado a cada 4-8 semanas para
verificar mielotoxicidade aceitável (granulócitos ≥2.500/μL e reticulócitos ≥75.000/μL e plaquetas ≥95.000/μL)
Crises vaso-oclusivas
As crises agudas dolorosas são de difícil tratamento e a conduta adequada depende da gravidade da dor e da presença ou não
de outras complicações concomitantes. As regras básicas no tratamento dessas complicações são: a) procurar e tratar
agressivamente o fator desencadeante, principalmente infecções; b) hidratação adequada por via oral ou endovenosa; c)
utilização adequada de analgésico para aliviar a dor.
Nos casos de dor leve ou moderada, o tratamento pode ser ambulatorial, mas muitos casos necessitam de internação
devido à gravidade do episódio doloroso. Os analgésicos mais utilizados incluem paracetamol, ácido acetil- salicílico, dipirona
e ibuprofeno. Frequentemente, são necessários opioides que incluem codeína, tramadol e morfina.
O tipo de analgésico utilizado depende da gravidade do episódio doloroso: para crises leves, podem ser utilizados
paracetamol, ácido acetilsalicílico, dipirona e ibuprofeno; nos casos moderados, sem resposta à medicação inicial, pode então
ser associada codeína ou tramadol; nas crises dolorosas graves, deve ser administrada morfina. Há contraindicação relativa do
uso de meperidina por alguns serviços em função de seu maior potencial de indução de dependência física a longo prazo, e
redução do limiar convulsivo por seus metabólitos após uso por mais de 72 horas, embora represente boa alternativa nas crises
envolvendo vias biliares, por induzir menor espasmo de musculatura lisa. A seleção dos analgésicos apropriada deve ser feita
com base na história prévia do paciente a terapêutica da dor.
A ingestão hídrica diminui durante as crises dolorosas. Desse modo, uma hidratação adequada deve ser instituída
rapidamente e o balanço hídrico deve ser medido nos pacientes internados. Nesses casos, a hidratação deve ser endovenosa.
Nos casos menos graves, em tratamento ambulatorial, a hidratação deve ser via oral. A escolha do tipo de hidratação depende
do estado do paciente e dos valores dos eletrólitos. Para pacientes com crises não complicadas, a hidratação pode ser feita com
glicose 5% e salina normal em proporção 1:1. Para pacientes adultos, a quantidade indicada é de 3 litros/dia se a função
cardíaca for normal, ao passo que em crianças depende do peso do paciente. Esse tipo de hidratação deve ser acompanhado
com cuidado para evitar insuficiência cardíaca congestiva ou desequilíbrio eletrolítico iatrogênico.
Tratamento das infecções

A conduta global relacionada às infecções em pacientes com doenças falciformes incluem: a) imunização para prevenir
infecção; b) penicilina profilática; e c) tratamento adequado do paciente com febre.
Crianças com doenças falciformes apresentam produção normal de anticorpos após vacinação e devem receber todas as
imunizações recomendadas para uma criança normal. Além disso, devem ser imunizadas contra pneumococo, pela asplenia
funcional.
Todas as crianças com doenças falciformes devem receber penicilina profilática com início aos dois ou três meses de
idade, mantida continuamente até pelo menos os cinco anos de idade. Adicionalmente, em locais onde a disponibilidade de
acesso a serviços médicos seja limitada, a profilaxia com penicilina após os cinco anos pode ser benéfica. A profilaxia pode
ser feita com penicilina oral ou com penicilina benzatina a cada 21 dias.
Febre em pacientes com doenças falciformes deve sempre ser considerada um problema grave e potencialmente fatal. Nunca
deve ser presumido que o paciente tem uma doença viral. A avaliação de episódios febris inclui anamnese e exame físico
cuidadosos, exame hematológico com contagens diferenciais, estudos bacteriológicos incluindo culturas de sangue, de urina e
de secreção de orofaringe, punção liquórica se houver suspeita de meningite e radiografia de tórax. Antibioticoterapia
sistêmica deve ser instituída rapidamente com fármacos que sejam efetivos contra S. pneumoniae e H. influenzae. A
escolha do antibiótico apropriado para prosseguir o tratamento deve ser feita após identificação do organismo envolvido na
infecção. Se os exames laboratoriais não revelarem infecção bacteriana, e o exame clínico também não conduzir à detecção de
infecção, a antibioticoterapia pode ser suspensa após três dias. No entanto, o paciente deve ser cuidadosamente observado por
pelo menos mais 24 a 48 horas.
O tratamento da síndrome torácica aguda inclui antibioticoterapia agressiva com drogas de atividade ampla contra germes
gram-negativos e gram-positivos (associação de penicilinas e macrolídeos, ou fluoroquinolonas, por exemplo), oxigênio
inalatório se saturação abaixo de 92%, transfusões simples nos casos moderados ou
transfusão de substituição nos casos graves.
Terapêutica transfusional
Pacientes com anemia falciforme toleram bem a anemia crônica e necessitam de
transfusões somente em circunstâncias especiais, como, por exemplo, crise de
sequestro, AVC, crise aplástica, preparação para cirurgia, gravidez, hipóxia com
síndrome torácica aguda e priapismo.
Nos casos de crises de sequestro e crise aplástica, transfusões simples são necessárias
para restaurar a massa sanguínea circulante e garantir uma oferta adequada de oxigênio
aos tecidos. Nas outras situações, transfusão de substituição é provavelmente mais
adequada que transfusão simples, pois reduz a viscosidade que poderia ser causada por
elevação do hematócrito. No entanto, esse é ainda um assunto controverso. Um estudo
cooperativo mostrou que em situações pré-cirúrgicas, transfusões simples apresentam
resultados favoráveis quando comparados à transfusão de substituição.
Na indicação de regime transfusional na anemia falciforme, em geral, o objetivo deve
ser manter o nível de HbS abaixo de 30%. Nesses casos, deve ser lembrado que o
acúmulo de ferro é inevitável, e pode ser tratado com quelantes de ferro, por via parenteral com desferoxamina, ou via
oral com deferiprone ou deferasirox. Além disso, devem ser avaliados todos os riscos inerentes às transfusões sanguíneas,
tais como reações transfusionais, transmissão de patógenos e, especialmente, aloimunização.
Redução de 60 a 80% nas células falciformes circulantes pode ser atingida em crianças com anemia falciforme em 6 a 12 horas
pela troca de duas vezes a massa de hemácias (2 x volume sanguíneo x hematócrito). Nos centros em que for disponível
separador automático de células, a transfusão de substituição (2 volumes) pode ser feita em 90 minutos.
Um estudo demonstrou inequivocadamente que um regime de transfusão sanguínea que mantenha o nível de HbS abaixo
de 30% reduz enormemente o risco do primeiro episódio de AVC em crianças com Doppler Ultrassonográfico Transcraniano
(DTC) alterado. Esse procedimento deve ser aplicado rotineiramente para todos os pacientes com anemia falciforme.
Transplante de células-tronco hematopoéticas e terapêuticas experimentais
Um tratamento curativo para as doenças falciformes representa hoje objetivo fundamental para os pesquisadores nessa área. A
única opção curativa para doenças falciformes até o momento é o transplante de células-tronco hematopoéticas
aparentado, indicado a crianças com casos graves (como, por exemplo, ocorrência de acidente vascular cerebral na infância)
e que tenham doador compatível na família. A descoberta de novas drogas que isoladamente ou em conjunto com a HU
aumentem a produção de HbF, o aprimoramento das técnicas do transplante de medula óssea em adultos e com fontes
alternativas de células progenitoras hematopoéticas, tais como sangue de cordão umbilical, doador não aparentado ou
haploidêntico, ou a terapia gênica representam alternativas possíveis que no futuro poderão conduzir a novas possibilidades de
cura ou melhor controle dessas enfermidades.
TALASSEMIAS
β-Talassemias
As talassemias constituem um grupo heterogêneo de doenças genéticas, caracterizadas pela redução ou ausência da síntese
de um dos tipos de cadeias de globina que formam as hemoglobinas. Consoante a cadeia cuja síntese esteja afetada, são
classificadas em α-talassemias ou β-talassemias. O indivíduo afetado pode ser heterozigoto (tem somente um gene β-
talassêmico) ou homozigoto (tem dois genes β-talassêmicos). As talassemias exibem grande heterogeneidade molecular: há
diversos subtipos de genes β-talassêmicos, que diferem quanto à gravidade. Assim, muitos homozigotos são na verdade
heterozigotos compostos, porque possuem dois genes β-talassêmicos com defeitos moleculares diferentes, o que origina grande
variedade clínica. A doença apresenta-se sob três formas clínicas:
× Talassemia maior: forma grave (que se denominava anemia de Cooley), dependente de transfusões, correspondente a
homozigotos ou heterozigotos compostos.
× Talassemia intermediária: forma sintomática menos grave, com níveis de hemoglobina 8-10 g/dL, em geral não
dependente de transfusão.
× Talassemia menor: heterozigotos clinicamente assintomáticos podem ser detectados por alterações laboratoriais.
Fisiopatologia
Todas as manifestações clínicas e hematológicas derivam do desequilíbrio da síntese das cadeias de globina. Na β-talassemia
homozigótica a síntese de cadeias β está ausente (denominada β0-talassemia) ou muito diminuída (denominada β+-talassemia).
Nos casos de β+-talassemia, a quantidade de síntese residual pode variar de menos 5% a quase 90% em relação ao normal. A
reduzida disponibilidade de cadeias β limita o número de moléculas completas de Hb por célula, causando microcitose e
hipocromia. Por outro lado, o excesso relativo de cadeias a precipita-se nos eritroblastos determinando sua destruição precoce
na medula óssea; assim, apesar da hiperplasia eritroide da medula, a liberação de hemácias maduras é deficiente. Além disso,
as hemácias contendo cadeias precipitadas são destruídas prematuramente no baço, resultando um quadro hemolítico. As
cadeias precipitadas também alteram a membrana eritrocitária, contribuindo para a destruição precoce das hemácias e para a
poiquilocitose.
O ritmo da síntese de cadeias de globina pode ser avaliado in vitro pela medida da velocidade de incorporação de um
aminoácido radioativo nas diferentes cadeias, expresso pela relação não α/α (ou β/α), ou seja, o ritmo de síntese das cadeias
do tipo não α (isto é, β + γ + δ) em relação à síntese de cadeias α (Figura 28.1). Nos indivíduos normais e nos portadores de
outras formas de anemias, a relação não α/α é próxima a 1,0, enquanto que nas talassemias o desequilíbrio é variável: na β-
talassemia homozigótica a relação não α/α é cerca de 0,3, na β-talassemia heterozigótica é de 0,5 e nas α-talassemias a relação
não α/α maior que 1,0, pois há menor produção de cadeias α.
Patologia molecular
Há mais de uma centena de alterações dos genes das globinas que determinam talassemia. O efeito da mutação sobre a
produção da cadeia de globina depende de seu efeito sobre a quantidade e a qualidade do mRNA:
a) suprimem ou reduzem a transcrição do DNA em mRNA;
b) a transcrição está normal, mas o processamento do RNA inicialmente produzido no núcleo para formar o mRNA
maduro não ocorre ou está reduzido;
c) o mRNA é produzido em quantidade normal, mas tem um defeito na região codificadora que impede a tradução de
uma cadeia peptídica de globina normal. Os defeitos gênicos das talassemias podem agrupar-se de forma simples em
três categorias:
o grandes deleções (de seiscentos a mais de 20 mil nucleotídeos);
o pequenas deleções ou inserções de uma, duas ou quatro bases;
o mutações de ponto. As lesões moleculares responsáveis das β-talassemias são em sua maioria mutações
pontuais que afetam a qualidade ou a quantidade do mRNA produzido.
Deleções
São raras, e incluem dois grupos de deleções parciais do gene β em que há completa ausência de síntese da cadeia β.
RNA não funcional
São β0talassemias em que há produção de mRNA que não pode ser traduzido, porque:
× uma mutação pontual introduz no mRNA um códon de término, interrompendo a síntese proteica;
× uma deleção ou adição de uma, duas ou quatro bases, com deslizamento do quadro de leitura (frameshift mutation)
do mRNA a partir do ponto da mutação, podendo surgir mais adiante um códon de término que interrompe a leitura.
Anormalidades no processamento do RNA
O RNA inicialmente transcrito contém os éxons e os íntrons. A retirada dos íntrons é essencial para formar um mRNA funcional.
Mutações nas uniões éxon-íntron (ou próxima a elas) impedem ou dificultam a retirada do íntron, originando β-talassemia.
Algumas mutações internas no íntron ou na região codificadora podem trazer um efeito inverso, criando um novo sítio
(anômalo) de ruptura-união, e cada molécula de RNA poderá então ser processada por via normal (RNA funcional) ou
alternativamente pela via anômala (mRNA não funcional). Essas mutações causam β+-talassemia, e a quantidade de cadeias β
produzidas dependerá da proporção de moléculas de mRNA processadas pela via normal.
Outras anormalidades
Mutações nas regiões reguladoras que
antecedem os genes (CAT box e TATA box)
diminuem a eficiência da transcrição do
mRNA, originando β+-talassemia porque a
quantidade de mRNA está reduzida.
Mutações do sinal de poliadenilação
dificultam a adição da cauda poli-A ao
mRNA, que se torna assim mais instável.
Delta- β -talassemias
São causadas por deleções que eliminam ou
inativam os genes δ e β, de forma que nos
heterozigotos não há aumento de HbA2 ,mas
caracterizam-se pelo aumento dos níveis de
HbF.
Gama-delta- β -talassemias
São deleções muito grandes, que se iniciam
antes do gene e têm extensão variável: em
alguns casos eliminam o gene β, mas em
outros casos conservam o gene β que,
apesar de estar presente, está inativo.
Persistência Hereditária de HbF (PHHF)
São situações assintomáticas em que persiste a síntese de quantidades apreciáveis de HbF durante a vida adulta. A síntese de
cadeias de globinas é equilibrada, e não há manifestações clínicas. Podem ser pancelulares (ou seja, a HbF está distribuída
homogeneamente em todos os eritrócitos) ou heterocelulares (alguns eritrócitos têm HbF e outros não). Podem ser causadas
por:
× deleção: representadas pela PHHF dos Negros tipo I, PHHF tipo II (Gana) e a PHHF do tipo indiano (δβ-talassemia
tipo indiano), e caracterizam-se pela ausência de expressão do gene β em cis e elevada produção de cadeias Gγ e Aγ;
× mutações de ponto em regiões reguladoras dos genes γ, conservam a atividade do gene β.
Manifestações clínicas
Anemia
Com suas manifestações habituais de astenia, palidez e fraqueza muscular, taquicardia, sopros no precórdio, insuficiência
cardíaca, menor desenvolvimento físico e sexual, e maior suscetibilidade a infecções. Nos homozigotos constitui a
manifestação mais importante, sendo em geral detectada no primeiro ano de vida; níveis de hemoglobina abaixo de 7
g/dL são comuns, e na ausência de tratamento produzem quadros clínicos muito exuberantes. Alguns pacientes, embora
sintomáticos, mantêm níveis de hemoglobina mais elevados (7-10 g/dL) e são classificados como talassêmicos intermediários.
Finalmente, os heterozigotos têm níveis discretamente diminuídos de hemoglobina, detectável em exame hematológico, mas
habitualmente são assintomáticos.
Hipodesenvolvimento somático e sexual
Menor crescimento pôndero-estatural, redução da massa muscular e ausência ou retardo da maturidade sexual nos pacientes
que alcançam a adolescência.
Hiperplasia da medula óssea
Existe uma impressionante hiperplasia eritroide da medula óssea, aumentada de sete a trinta vezes em relação ao normal. As
principais consequências dessa grande massa de tecido medular são: a) shunt de uma grande fração do débito cardíaco,
produzindo uma expansão de 70- 100% do volume circulante e contribuindo para a anemia dilucional; b) um grande desvio de
nutrientes e energia alimentar para a medula óssea; c) aumento da absorção gastrointestinal de ferro; d) alterações ósseas. A
destruição contínua dessa grande massa de precursores eritroides leva à liberação de enzimas intracelulares (desidrogenase
láctica) e ao aumento da produção de derivados dos ácidos nucleicos e da hemoglobina (ácido úrico e bilirrubinas).
Alterações ósseas, dentárias, faciais e articulares
A intensidade das anormalidades ósseas reflete, em geral, a gravidade da doença ou a eficiência do tratamento. São
particularmente evidentes no crânio e no rosto: protuberância da região frontal e das regiões malares, depressão na ponta do
nariz e horizontalização dos orifícios nasais, hipertrofia dos maxilares tendendo a expor dentes e gengiva superiores. Aumenta
a facilidade de ocorrer fraturas esqueléticas. As anormalidades ósseas podem ser evidenciadas ao exame radiológico.
Esplenomegalia e hiperesplenismo
O aumento do baço nos pacientes que não são adequadamente transfundidos pode ser muito importante, chegando a provocar
abaulamento do abdome. A esplenomegalia pode provocar trombocitopenia ou neutropenia, como também pode agravar a
anemia devido à expansão do volume plasmático e à diminuição da sobrevida das hemácias próprias ou transfundidas. O
aumento moderado do baço nos primeiros anos de vida pode regredir com as transfusões, e muitos pacientes corretamente
tratados não apresentam esplenomegalia. No entanto, as grandes esplenomegalias geralmente não regridem, e nesses casos
pode ser necessária a esplenectomia para reduzir a exigência de transfusões ou a trombocitopenia.
Sobrecarga de ferro
O excesso de ferro nos talassêmicos tem duas origens: maior absorção intestinal e o ferro liberado das hemácias recebidas nas
transfusões. Talassêmicos adultos, tratados com transfusões, sem quelantes de ferro, tinham em média 1,5 g de ferro/kg de
peso quando morreram de complicações cardíacas entre 15 e 28 anos (normal 30-45 mg/kg). As crianças mantidas
assintomáticas em regime de transfusões regulares acumulam uma média de 28 g de ferro ao chegar aos 11 anos de idade,
época em que começam a surgir as primeiras complicações do excesso (uma criança normal, nesta idade, deveria ter cerca de
1g de ferro no organismo). As principais manifestações da sobrecarga de ferro dos talassêmicos são: retardo no crescimento e
na maturidade sexual, anormalidades endocrinológicas, especialmente diabetes melito, escurecimento da pele e alterações
cardíacas. As consequências do excesso de ferro são as causas de mortes mais frequentes nos talassêmicos a partir da segunda
década de vida.
Alterações endócrinas
Além do atraso no crescimento e da puberdade, estes pacientes podem apresentar diabetes e hipoparatireoidismo.
Alterações cardíacas
Antes do uso generalizado de hipertransfusões e terapia quelante, as anormalidades cardíacas começavam na infância com
sopros cardíacos e progrediam para cardiomegalia, hipertrofia do ventrículo esquerdo e alterações do ritmo e condução no
ECG. A partir da segunda década surgiam pericardites na metade dos pacientes e insuficiência cardíaca na maioria. Este quadro
refletia os efeitos combinados da anemia e o excesso de ferro sobre o coração, e a maioria dos pacientes morria alguns meses
depois de começar a insuficiência cardíaca. Atualmente, o uso regular de transfusões evita as alterações cardíacas que somente
vão aparecer na adolescência ou na idade adulta, na dependência de quão rigoroso foi o uso de quelantes. A cardiomegalia e
a circulação hiperdinâmica dos primeiros anos de vida podem ser revertidas ou evitadas pelas transfusões. As complicações da
segunda década de vida e a probabilidade de morte cardíaca podem ser muito reduzidas com o uso regular de quelantes de
ferro.
Alterações hepáticas
O comprometimento hepático da enfermidade se deve ao excesso de ferro e à hepatite viral. Nos adolescentes são comuns
lesões grosseiras dos hepatócitos, grandes grânulos de hemossiderina, número excessivo de trabéculas de colágeno e lesões
cirróticas avançadas. O uso regular de quelantes de ferro impede ou retarda a evolução das lesões hepáticas. Outra causa de
lesão hepática nos pacientes dependentes de transfusões são as hepatites virais dos tipos B ou C. Apesar de a morte por
insuficiência hepática ser rara na talassemia, as lesões hepáticas podem determinar alterações do metabolismo hormonal,
intolerância à glicose e níveis de ferritina sérica desproporcionalmente elevados.
Formas clínicas
× Talassemia maior. Corresponde à forma mais grave da enfermidade, dependente de transfusão. As manifestações
surgem durante o primeiro ano de vida: menor aumento de peso, episódios de febre, diarreia, apatia, irritabilidade e
palidez. O diagnóstico depende dos exames de laboratório da criança e dos pais. Nessa fase precoce não há alterações
ósseas e a esplenomegalia é discreta. As manifestações desaparecem com o início do tratamento correto, e o
crescimento se desenvolve normalmente. Na ausência de tratamento o quadro clínico se agrava progressivamente, e a
morte ocorre geralmente na primeira década de vida. Há anemia intensa (hemoglobina abaixo de 7 g/dL),
esplenomegalia volumosa, atraso no crescimento, redução da massa muscular e alterações características craniofaciais.
Atualmente são raros os talassêmicos maiores que não recebem tratamento, embora ainda sejam comuns os casos de
crianças tratadas inadequada ou tardiamente, que demonstram somente parte das manifestações clínicas.
× Talassemia intermediária. Denominação que se aplica aos casos sintomáticos que não dependem de transfusões
regulares, mantendo níveis de Hb de 7-11 g/dL espontaneamente. Resulta, em geral, da combinação de defeitos
genéticos como homozigose para genes β+-talassêmicos de menor gravidade (como IVS-1 nt 6) ou de combinação do
gene β-talassêmico grave com β+ -talassemia particularmente benigna (como β -talassemia “silenciosa” de tipo 1) ou
de associação de δβ- com β+-talassemia. As manifestações clínicas predominantes são grande esplenomegalia, redução
da massa muscular, úlceras crônicas nas pernas, e alterações faciais. O crescimento de grandes massas de tecido
hematopoético extramedular pode causar sintomas compressivos, como massas paravertebrais intratorácicas. A anemia
crônica pode se acentuar quando ocorrem infecções ou pela carência associada de folatos.
× Talassemia menor (talassemia heterozigota). Os heterozigotos β-talassêmicos são habitualmente assintomáticos, com
níveis de Hb em média ligeiramente diminuídos. Reduções mais acentuadas dos níveis de hemoglobina podem ocorrer:
a) na infância; b) na presença de infecções ou processos inflamatórios crônicos; c) durante a gravidez. Particularmente
nos primeiros anos de vida, é necessária cautela para não confundir uma simples talassemia heterozigótica com uma
forma mais grave dependente de transfusão.
Diagnóstico
Homozigoto
× Achados clínicos
× Heterozigose nos dois pais
× Sangue: anemia (Hb inferior a 9,0 g/dL), hipocromia, anisopoiquilocitose intensa, esquizócitos, hemácias e eritroblastos
com granulações basófilas, hemácias em alvo, eritroblastos, desvio à esquerda dos granulócitos.
× Quando há hiperesplenismo, pode ocorrer leucopenia ou mais comumente plaquetopenia.
× Hemoglobinas: aumento da HbF, em geral de 20- 100% do total (em alguns casos muito benignos, como homozigose
para IVS-1 nt 6, a HbF pode ser tão baixa como 5%); Hb A2 do paciente muito variável, não tem valor diagnóstico
(em contraposição, os pais, sendo heterozigotos, têm elevação da HbA2 ).
Heterozigoto
× Assintomáticos
× Níveis de Hb ligeiramente diminuídos (10,5-13,0 g/ dL, mas podem ser mais baixos durante a gravidez ou nos primeiros
anos de vida), microcitose e hipocromia com ferro sérico normal (ou às vezes ligeiramente elevado).
× Hemoglobinas: aumento da Hb A2 (3,5 a 6,0%), HbF normal ou ligeiramente elevada (< 5%). Existe uma forma rara
em que HbA2 e HbF estão elevadas no heterozigoto.
× δβ-talassemia: o heterozigoto não tem aumento da HbA2 , porém aumento da HbF de 5-15%.
Tratamento
O tratamento conservador da talassemia maior fundamenta-se em transfusões de sangue, terapêutica quelante, esplenectomia
e apoio psicológico. Com o emprego dessas medidas, a talassemia deixou de ser uma doença letal na infância com sobrevida
mediana inferior a cinco anos, transformando-se em uma doença crônica, com desenvolvimento próximo ao normal e vida
mediana superior a 25 anos. Alternativamente, o transplante de medula óssea pode erradicar a doença, substituindo a medula
anormal pelo tecido hemopoético de doador saudável ou heterozigoto.
Transplante de medula óssea
As complicações são menores quando o transplante é realizado mais precocemente, antes que apareçam os efeitos deletérios
das transfusões e da sobrecarga de ferro, especialmente doença hepática, diabetes ou cardiopatia. Quando o transplante é
realizado antes que se desenvolvam as manifestações da sobrecarga de ferro ou de hepatite viral, a mortalidade em transplantes
de doadores familiares HLA-idênticos é menor do que 10%, mas as complicações (em especial rejeição e doença do transplante-
verso-hospedeiro) são mais frequentes em adultos. Em casos selecionados o sucesso do procedimento varia de 70 a 90%,
mesmo com doadores não aparentados. Transplantes usando sangue de cordão umbilical são bem-sucedidos, pelo pequeno
peso do receptor e menor risco de GVHD; por isso, as famílias devem ser alertadas para o possível uso do sangue de cordão
de um irmão recém-nascido para tratar o talassêmico. A decisão de fazer o transplante deve ser tomada de comum acordo com
a família, depois sopesar as vantagens e riscos de um tratamento curativo, mas que tem complicações mortais ou altamente
agressivas, em comparação com tratamento conservador muito exigente, acompanhado de complicações variáveis, mas que
permite ao paciente alcançar a idade adulta.
Transfusões
Um programa regular de transfusões de sangue, procurando manter níveis de Hb superiores a 10 g/dL é acompanhado de
efeitos favoráveis sobre o crescimento e a atividade física, redução da hiperplasia da medula óssea e, como consequência,
redução ou ausência de deformidades ósseas e de esplenomegalia. Os benefícios são mais evidentes quando o regime é iniciado
precocemente na vida, mas mesmo crianças mais idosas, que já tenham desenvolvido esplenomegalia ou que apresentem
deformidades faciais ou hipodesenvolvimento, também se beneficiam do tratamento correto. É indicado transfundir 20 mL/kg
de concentrado de hemácias (com menos de sete dias), isento de buffy coat ou usando filtros de leucócitos, a cada 3-4 semanas,
procurando manter a concentração de hemoglobina pré-transfusional acima de 10-12 g/dL; quando há sinais de sobrecarga
cardíaca ou a concentração de hemoglobina é inferior a 5 g/dL, a quantidade a ser transfundida inicialmente deve ser reduzida
para 5-10 mL/kg, repetindo-se as transfusões após 2-3 dias. O tratamento com transfusões deve ser iniciado assim que tenha
sido estabelecido o diagnóstico de talassemia homozigótica e os níveis de hemoglobina tenham permanecido abaixo de 6,5-
7,0 g/dL por mais de duas semanas, na ausência de fatores intervenientes, como infecções.
Terapêutica quelante
Na talassemia maior ocorre progressivo acúmulo de ferro no organismo, que se deve a duas causas principais: transfusões e
aumento da absorção intestinal de ferro determinado pela hiperplasia eritroide da medula óssea. Manifestações clínicas como
retardo do crescimento e insuficiências endócrinas surgem quando a sobrecarga atinge 0,75 g de ferro/kg, ao passo que
sobrecargas de 1,0-1,5 g/kg são incompatíveis com a vida. Por isso, todo talassêmico tratado com transfusões tem de fazer
tratamento regular com quelante de ferro, parenteral ou oral.
Quelante parenteral
A desferroxamina é utilizada no tratamento da doença há mais de trinta anos, tem alta eficiência, mas o uso por infusão
subcutânea prolongada diária tende a causar alta taxa de abandono do tratamento. Algumas recomendações práticas ao uso da
DF compreendem:
a) a dose recomendada é de 20-40 mg/kg/dia, 5-6 dias por semana, por infusão subcutânea lenta (8-12 horas) empregando
bomba de infusão apropriada;
b) doses maiores (200 mg/kg) podem ser usadas endovenosamente durante as transfusões;
c) efeitos colaterais da droga são raros; os mais comuns são catarata, alterações do campo visual e ototoxicidade;
d) o uso de 100-200 mg/dia de vitamina C, no momento de iniciar a infusão de DF aumenta a excreção; doses maiores
de vitamina C não devem ser utilizadas, pois há risco de precipitar insuficiência cardíaca;
e) a terapêutica quelante deve ser iniciada cerca de um ano após o início do programa de transfusões, quando a ferritina
sérica atinge valores acima de 1.000–1.500 µg/L. Essa terapêutica somente é eficiente se utilizada com regularidade
ao longo de toda a vida. O uso eventual de DF, por períodos limitados, não produz qualquer benefício.
Quelantes orais
Recentemente introduzidos, têm eficiência comprovada para remover ferro em pessoas com sobrecarga, podendo ser usados
para pacientes que não podem ou não querem tomar o quelante parenteral. Não há ainda consenso quanto ao uso isolado de
quelante oral para substituir o parenteral, mas parece haver vantagem na associação das duas formas de quelação. A maior
vantagem desses medicamentos em comparação com a desferroxamina é a maior aceitação e adesão ao tratamento.
Deferiprone (Ferriprox): 75 mg/kg peso/dia dividido em três doses; efeitos adversos mais comuns são: náuseas, vômitos e
dores abdominais nas primeiras semanas, dores articulares e artrites, neutropenias, e agranulocitose. A ocorrência de
agranulocitose em 0,5-1,2% dos pacientes é contraindicação formal para reinício do tratamento.
Esplenectomia
ocorre em todos os talassêmicos maiores não transfundidos ou transfundidos irregularmente, e em uma parcela daqueles sob
regime regular de transfusões. A esplenomegalia é também achado frequente na talassemia intermediária. A esplenectomia é
medida auxiliar no tratamento da doença, a ser empregada quando há sinais de que as complicações sobrepujam os benefícios
da presença do baço. As indicações mais geralmente aceitas para a esplenectomia são: a) plaquetopenia; b) esplenomegalia
vultosa, especialmente se acompanhada de dor ou desconforto abdominal; c) elevado consumo transfusional de sangue,
excedendo 240 mL de hemácias/kg peso/ano para manter nível mínimo de Hb de 10 g/dL. Após a esplenectomia o
consumo transfusional costuma baixar para 190 mg/kg/ano.
Apoio psicológico
A talassemia envolve importantes problemas psicológicos e sociais para o paciente e para a sua família. Alguns desses problemas
são resolvidos com o apoio do médico, outros podem exigir a participação de um psicólogo. O paciente e a família devem ser
esclarecidos sobre a natureza hereditária da doença, sua evolução, complicações e tratamento. O benefício em longo prazo do
uso da terapêutica quelante deve ser continuamente reforçado. A adolescência representa período particularmente difícil, em
especial quando há retardo do crescimento e da puberdade. Nessa idade, os pacientes, com frequência, procuram abandonar a
terapêutica quelante, o que deve ser evitado.
α-Talassemia
Os indivíduos normais têm quatro genes α ativos. As α−talassemias classificam-se em quatro quadros clínicos e de laboratório:
portador silencioso (três genes ativos), traço α-talassêmico (dois genes α), enfermidade por HbH (resta apenas um gene α ativo).
Como há menor síntese de cadeias α, ocorre um excesso de cadeias não α que se tetramerizam formando a HbH (β4 ) no
adulto ou Hb Bart’s (γ4) no recém-nascido.
× Hidropisia fetal por Hb Bart’s. No homozigoto de α0 -talassemia, como não há síntese de cadeias α, não há HbA nem
HbF; o hemolisado contém unicamente Hb Bart’s e pequenas quantidades de HbH e Hb Portland (ξ2 γ2 ). Ocorre
morte intrauterina ao final da gestação ou poucas horas depois do nascimento. Há uma grande hepatoesplenomegalia
e edema semelhantes aos observados na enfermidade hemolítica do recém-nascido. A enfermidade é frequente no
sudeste da Ásia, China e Filipinas, não tendo sido observada na América Latina.
× Doença por HbH. Nesses pacientes somente um dos quatro genes α está ativo. Na vida adulta predomina a HbA,
acompanhada de 5-30% de HbH. No período neonatal predomina a HbF com 10-20% de Hb Bart’s e pouca quantidade
de HbH. A HbH pode ser identificada por eletroforese ou pela coloração supravital de sangue com azul brilhante de
cresil. O quadro clínico é de uma talassemia maior ou intermediária: anemia hemolítica crônica de gravidade variada,
esplenomegalia e alterações ósseas. O esfregaço sanguíneo mostra hipocromia e poiquilocitose.
× Traço α-talassêmico. Corresponde aos heterozigotos de α0 -talassemia ou homozigotos α+-talassemia. São clinicamente
normais, porém apresentam microcitose e hipocromia no sangue, e no período neonatal têm cerca de 5-10% de Hb
Bart’s. Na vida adulta têm hipocromia, e ferro sérico normal; somente podem ser diagnosticados pela medida da
relação sintética α/β de 0,7 ou por métodos de análise de DNA Portador silencioso. Os heterozigotos de α+- talassemia
podem ter 1-2% de Hb Bart’s no período neonatal e na vida adulta podem ter ligeira hipocromia de detecção difícil,
ou o sangue periférico pode ser perfeitamente normal. O único meio seguro de detecção é por métodos de DNA.
Genética populacional das talassemias
A distribuição geográfica das talassemias está relacionada a dois fatores: a) a origem e a vantagem seletiva das mutações
talassêmicas nas regiões onde ocorre malária; b) os movimentos migratórios. As talassemias, as hemoglobinopatias estruturais
(HbS, HbC, HbE) e a deficiência de glucose-6-fosfato desidrogenase constituem variações genéticas das hemácias que conferem
aos heterozigotos uma proteção seletiva frente à malária por Plasmodium falciparum.
Do ponto de vista molecular, apesar de existir grande número de mutações que causam as β-talassemias, apenas um pequeno
número delas ocorre em cada população. Deste modo, foram descritas cerca de vinte mutações β-talassêmicas entre os
mediterrâneos, das quais oito são comuns e somente quatro são responsáveis por mais de 80% dos casos observados. No
entanto, a frequência de cada uma das quatro mutações é diferente nas diversas populações mediterrâneas. O estudo molecular
das β-talassemias no Brasil corrobora sua origem no mediterrâneo, sendo as três mutações mais comumente observadas no
país:
× a β-talassemia resultante da troca C→T, que produz um código de término prematuro no sítio do aminoácido 39 da
cadeia β (β39);
× a troca G→ A no primeiro nucleotídeo do primeiro íntron (IVS-I nt 1), que impede o processamento do RNA para
retirar o íntron, impedindo a síntese de cadeias β (β0 – talassemia);
× a substituição A→T no sexto nucleotídeo do primeiro íntron (IVS-I nt 6) (chamada inicialmente de β-talassemia
portuguesa), que determina uma forma benigna de β-talassemia em que a supressão da síntese da cadeia β é apenas
parcial. No entanto, no nordeste brasileiro (observações iniciais em Pernambuco) há elevada ocorrência da mutação
IVS-I nt6 (chamada “portuguesa”), fazendo com que a forma clínica mais frequente nessa região do Brasil seja a
talassemia intermediária; este quadro populacional é, pois, completamente diferente do observado no sul-sudeste.
Caso clínico X Achados Clínicos
Levando em consideração a idade de 12 anos observa-se
modificações nos seguintes parâmetros:
HEMOGRAMA:
× Eritrócitos (VR: 4,1 – 5,1 x 1012/l): ↓Hm
× Hb (VR: 12,0 – 16,0 g/dl): ↓Hb: Anemia. Se a hemoglobina
for inferior a 11 mg/dL ou estiver presente alto risco para
DF, deverá ser realizada uma avaliação deste elemento;
× Htc (VR: 36 – 46 %): ↓Htc. Geralmente acompanha
diminuição da hemoglobina
× VCM (VR: 78 – 102 fl): ↓VCM. Microcitose
× HCM (VR: 25 – 35 pg): ↓HCM. Hipocromia
× CHCM (VR: 31 – 37):↓CHCM. Hipocromia
× Leucócitos (VR: 5000 a 13000 /mm3): Leucocitose: muito
comum em infecções, doenças inflamatórias e leucoses;
o Bastões (VR: 200 /mm3 ou 0-4%): ↑bastonetes: O
aumento do número de neutrófilos bastonados no
hemograma, seja percentual ou absoluto, é tradicionalmente valorizado pelos
médicos, na crença de que seja um indicador sensível e específico de infecção.
o Segmentados (VR: 4200 /mm3 ou 36-66%): normal
o Linfócitos (VR: 1200 a 6000 /mm3 ou 20-50%): normal
o Eosinófilos (VR: 0 a 600 /mm3 ou 1-7%): normal
o Monócitos (VR: 150 a 1300 /mm3 ou 2-10%): normal
× Plaquetas (VR: 140.000 a 400.000 /mm3): ↑Plaquetas. Trombocitose: podem ocorrer
notadamente na anemia ferropriva, hemorragias agudas, inflamações e infecções
crônicas, anemias hemolíticas, leucemias e policitemia vera. Na anemia ferropênica do
adulto é frequente, mas inconstante; a contagem dificilmente ultrapassa 500.000/µL.Nas
doenças inflamatórias crônicas, infecciosas ou reumáticas, costuma acompanhar a
neutrofilia. Nas doenças inflamatórias intestinais crônicas, às vezes é a única alteração do
hemograma
× Presença de Hipocromia
× Microcitose
× Hemácias em Alvo: Hemácias em alvo também podem aparecer, principalmente na
S/βtalassemia e na hemoglobinopatia SC. Com a redução na função esplênica, podem ser
identificados corpos de Howel-Jolly.
× Raros drepanócitos
× Presença de Corpos de Howel Jolly: sinais de hipoesplenismo
× Reticulócitos corrigidos (VR: 0,5 – 1,5 %): ↑Reticulócitos: reticulocitose
BIOQUÍMICA
× Ferro sérico (VR: 50 – 120 mcg/dl): ↓Ferro sérico: é a fração do ferro corporal que
circula primariamente ligado à transferrina, e encontra-se reduzido na DF.
× CTLF (VR: 150 – 400 µg/dl): ↑CTLF: a capacidade total de ligação do ferro (CTLF), que
também é utilizada para avaliar o ferro circulante, aumenta na deficiência de ferro mas
diminui na inflamação, fornecendo assim evidência para diferenciação das duas situações.
Porém, deve ser avaliada criteriosamente, uma vez que pode se encontrar dentro da faixa
de normalidade quando ambas, inflamação e deficiência, coexistem. A CTLF pode
aumentar antes mesmo das reservas de ferro
estarem completamente exauridas, refletindo
depleção das reservas; no entanto, é menos
sensível que a FS.
× IS (índice de saturação da transferrina) (VR: 15 –
50 %): ↓IS: Esse índice também possui algumas
limitações, incluindo a não especificidade para
diagnosticar a deficiência de ferro, modificando-
se na presença de infecção. A precisão da ST é
limitada, pois depende das variações nas
concentrações do FeS e da CTLF. A ST é de
grande valor no diagnóstico diferencial de
talassemia e da anemia ferropriva. Ambas as
patologias apresentam uma microcitose e
hipocromia, mas a ST é invariavelmente elevada na talassemia. Uma redução na ST de 15% a 16% indica suprimento
insuficiente de ferro para a produção de células vermelhas; por sua vez, a elevação de 20% a 25% é útil para excluir
a deficiência de ferro.
× Ferritina (VR: 7 – 150 µg/dl): ↓ Ferritina: deficiência de ferro é a única condição que gera ferritina sérica muito
reduzida, o que torna a hipoferritinemia bastante específica deste diagnóstico.
o Valores inferiores a 12μg/L são fortes indicadores de depleção das reservas corporais de ferro em crianças
menores de 5 anos, e inferiores a 15μg/L para crianças entre 5 e 12 anos. No segundo estágio (deficiência de
ferro), são utilizados para diagnóstico a própria redução do ferro sérico, aumento da capacidade total de
ligação da transferrina (>250-390μg/dl) e a diminuição da saturação da transferrina (<16%).
RAIO X DE TÓRAX
Consolidação em base direita: é um sinal de doenças respiratórias caracterizada por substituição do ar alveolar por líquido
prejudicial (como transudato, exsudato ou tecido conjuntivo), lesionando a área. Pode ser identificado como uma área opaca
em um raio X torácico ou em ultrassonografia. Obscurece os vasos e as paredes das vias aéreas. Pode estar presente
broncograma aéreo. Pode ter causas:
× Causa de lesões agudas:
o Infecção respiratória pulmonar o Edema pulmonar;
(Actinomicose, ascaríase, aspergilose, bla o Hemorragia pulmonar;
stomicose, criptococose, cisto o Aspiração de objeto.
hidático, sífilis pulmonar...);
× Causas crônicas:
o Neoplasias, o Proteinose alveolar.
o Pneumonia eosinofílica crônica;
Os possíveis sintomas incluem:
× Dificuldade para respirar (dispneia) proporcional a × Tosse com catarro
extensão da consolidação pulmonar; × Cansaço
× Ruídos respiratórios (sibilância) × Febre
Em casos avançados também há palidez, cianose, sibilância e dor torácica. A tosse pode conter sangue (hemoptise). No exame
físico o médico pode identificar:
× Auscultação: respiração brônquica e egofonia; aumentada;
× Palpação: fricção pleural × Redução unilateral na expansão torácica do local
× Percussão: maciço no lóbulo consolidado; afetado
× Ressonância da voz: pectorilóquia fônica
As alterações pulmonares nas doenças falciformes são provocadas por fenômenos vaso-oclusivos e infecções. Com frequência,
ambas ocorrem simultaneamente. Os episódios agudos são denominados de Síndrome Torácica Aguda (STA), e são
caracterizados por dor torácica, febre, dispneia, opacidade nova na radiografia de tórax e queda no nível de hemoglobina,
podendo evoluir com hipóxia grave.
ELETROFORESE DE HEMOGLOBINA
× HgA1 ausente;
× HgA2 3%;
× HbF 7%;
× HgS 45%;
× HgC 45%.
Paciente com Hemoglobinopatia SC.
Sistema linfático e hematológico
SISTEMA LINFÁTICO
O sistema linfático é um sistema vascular - a parte - por onde circula a linfa. É um sistema auxiliar de drenagem, ou seja,
auxilia o sistema venoso fazendo retornar para a circulação o líquido acumulado no interstício. O líquido flui dos espaços
intersticiais para os vasos linfáticos e depois volta para a circulação.
× Linfa: é um líquido que se acumula no espaço intersticial, ou seja, entre os tecidos e que está presente nos vasos
linfáticos. Sua composição é semelhante à do plasma, exceto pela baixa concentração de proteínas. Possui grande
quantidade de leucócitos, particularmente linfócitos. Geralmente é um líquido claro, mas no intestino delgado torna-
se leitosa pela ação dos lipídios digestivos.
O sistema linfático é composto por capilares linfáticos, vasos linfáticos , ductos linfáticos e linfonodos. São três os órgãos
relacionados ao sistema linfático, e todos são caracterizados pela presença de tecido linfóide e linfócitos: baço, timo e tonsilas.
O sistema linfático é constituído pelo tecido linfóide (ou reticular), um tipo especial de tecido conjuntivo rico em células
reticulares e em células de defesa, como os linfócitos, os plasmócitos e os macrófagos. É o principal constituinte dos órgãos
linfóides, os quais estão envolvidos na produção dos linfócitos e na resposta imunológica.
FUNÇÕES DO SISTEMA LINFÁTICO
× CONSERVAÇÃO DAS PROTEÍNAS PLASMÁTICAS: A circulação da linfa faz voltar à corrente sanguínea
substâncias vitais que escapam dos capilares, como proteínas.
× ABSORÇÃO DE LIPÍDIOS: Através dos vasos linfáticos intestinais.
× DEFESA CONTRA DOENÇAS: O sistema linfático protege o corpo contra microrganismos e
outros agentes invasores de duas maneiras:
o Fagocitose: Processo de englobamento e digestão de material estranho.
o Resposta imunológica: Dois tipos de linfócitos proliferam em resposta ao contato com
subs. estranhas, originando a célula que produz anticorpos.
Importância do Fluxo da Linfa: Foi estimado que cerca de 50% da proteína perdida nos capilares é
recuperada pela circulação linfática. A drenagem insuficiente pode levar a um acúmulo de líquido
intersticial denominado edema. Alguns lifedemas podem causar deformidades. Um exemplo é a
Elefantíase, um linfedema ocasionado pelo bloqueio dos vasos linfáticos.
FLUXO LINFÁTICO
A linfa é produzida pelo excesso de líquido que sai dos capilares sanguíneos ao espaço intersticial ou
intercelular, quando o sangue atravessa os vasos capilares e vaza para o corpo, os poros dos capilares
são pequenos e não permitem a passagem dos glóbulos vermelhos, mas deixam passar o plasma
sanguíneo, contendo oxigênio, proteínas, glicose e glóbulos brancos. Este fluido é responsável pela
eliminação de impurezas que as células produzem durante seu metabolismo. Pode conter
microorganismos que, ao passar pelo filtros dos gânglios linfáticos e baço são eliminados. Por isso,
durante certas infecções pode-se sentir dor e inchaço nos gânglios linfáticos do pescoço, axila ou virilha,
conhecidos como "íngua".
A linfa é transportada pelos vasos linfáticos em sentido unidirecional e filtrada nos linfonodos (também conhecidos como
nódulos linfáticos ou gânglios linfáticos) sendo recolhida pelos capilares linfáticos que drenam aos vasos linfáticos mais grossos
até convergir em condutos que se esvaziam nas veias subclávias. Após a filtragem, é lançada no sangue, desembocando nas
grandes veias torácicas. A linfa percorre o sistema linfático graças a débeis contrações dos músculos, da pulsação das artérias
próximas e do movimento das extremidades. Se um vaso sofre uma obstrução, o líquido se acumula na zona afetada,
produzindo-se um inchaço denominado edema.
Ao contrário do sangue, que é impulsionado através dos vasos através da força do coração, a linfa depende exclusivamente da
ação de agentes externos para poder circular. Ao caminharmos, os músculos da perna comprimem os vasos linfáticos,
deslocando a linfa em seu interior. A linfa bombeada pela ação muscular segue desta forma em direção ao abdome, onde será
filtrada e eliminará as toxinas com a urina e fezes. Outros movimentos corporais também deslocam a linfa, tais como a
respiração, atividade intestinal e compressões externas, como a massagem. Permanecer por longos tempos parado em uma só
posição faz com que a linfa tenha a tendência a se acumular nos pés, por influência da gravidade, causando inchaço.
CIRCULAÇÃO LINFÁTICA
As circulações linfáticas e sanguíneas estão intimamente relacionadas. Os capilares linfáticos são dotados de alta permeabilidade,
permitindo a passagem de proteínas, cristalóides e água. O seu fluxo é lento, por volta de três litros de linfa penetram no
sistema cardiovascular em 24 horas. Isso se deve ao fato de que, ao contrário do sistema cardiovascular, o sistema linfático
para fluir depende de forças externas e internas do organismo, como a gravidade, os movimentos passivos, a massagem ou a
contração muscular, a pulsação das artérias próximas aos vasos, o peristaltismo visceral e os movimentos respiratórios.
A linfa, ao ser absorvida pelos capilares linfáticos, é transportada para os vasos pré-coletores e coletores, passando por
vários linfonodos, em seguida é filtrada e devolvida à circulação sanguínea, até atingir os vasos sanguíneos. Os vasos
superficiais e profundos do membro superior fluem em direção aos linfonodos axilares. E os vasos superficiais e profundos
do membro inferior fluem para linfonodos inguinais superficiais. A linfa de todo o organismo retorna à circulação sanguínea
por meio de dois grandes troncos: o ducto torácico e o ducto linfático direito.
× Ducto torácico recebe a linfa vinda dos membros inferiores, do hemitórax esquerdo, e metade esquerda do pescoço e
da cabeça, além do membro superior esquerdo.
× Ducto linfático direito recolhe a linfa proveniente do membro superior direito, do hemitórax direito, do pescoço e da
cabeça.
O transporte da linfa pode ser explicado pela hipótese de Starling sobre o equilíbrio de forças. Uma dessas forças é a pressão
de filtração, e o gradiente de pressão osmótica por meio da parede capilar sendo esta uma força de entrada. Como a pressão
coloidosmótica do líquido é geralmente desprezível, o gradiente equivale à pressão oncótica.
Para que a movimentação da linfa ocorra de forma significativa, depende de diversas forças. O aumento da permeabilidade do
capilar sanguíneo, aumentando o volume e a pressão intersticial, leva à formação de mais linfa, o que consequentemente,
proporciona um aumento da permeabilidade capilar venosa, juntamente com o extravasamento de líquido e de proteínas,
levando também, ao aumento da entrada da linfa dentro do capilar linfático. As mudanças de temperatura, como seu aumento
ou hipotermia, agem da mesma forma, aumentando o volume de líquidos intersticiais e o fluxo da linfa. No interstício, as
macromoléculas proteicas fracionam-se, adquirindo maior poder osmótico, atraindo mais líquido para o interstício e
potencializando os mecanismos formadores de linfa.
A quantidade de líquido nos espaços intersticiais depende da pressão capilar, da pressão do líquido intersticial, da pressão
oncótica, da permeabilidade dos capilares, do número de capilares ativos, do fluxo linfático e do volume total de líquido
extracelular. A relação entre as resistências pré-capilares e pós-capilares venular também é importante. Alterações em alguns
destes parâmetros leva a variações no volume do líquido intersticial. O excesso de líquido no interstício é fator determinante
do que classificamos como edema .
A quantidade anormal de líquido nos espaços intercelulares ou nas cavidades do organismo é o que definimos por edema. O
edema é uma consequência do aumento nas forças que tendem a mover os fluidos do compartimento intravascular ao intersticial.
As principais causas que podem levar à formação de edema são: aumento da pressão hidrostática, diminuição da pressão
osmótica, obstrução da drenagem linfática e aumento da permeabilidade vascular.
CAPILARES LINFÁTICOS
São os menores vasos condutores do sistema linfático e consistem de tubos de paredes finas formadas por uma única camada
de células endoteliais superpostas. As células superpostas agem como valvas formando aberturas nos capilares por onde o
líquido entra. Quando se fecham, evitam o refluxo para fora. São os capilares linfáticos que dão origem aos vasos linfáticos.
VASOS LINFÁTICOS
Originados dos capilares, possuem paredes de três camadas, semelhantes às paredes das veias, e um número maior de valvas,
que permitem a linfa fluir em uma única direção. Tais valvas dão a estes vasos uma característica única de colar de contas.
DUCTOS LINFÁTICOS
× DUCTO TORÁCICO: É o maior vaso linfático. Se origina no abdome e desemboca na veia subclávia esquerda na
sua junção com a veia jugular interna esquerda.
× DUCTO LINFÁTICO DIREITO: Possui aproximadamente 4 cm de comprimento e
desemboca na veia subclávia direita em junção com a veia jugular interna direita.
LINFONODOS
São pequenas estruturas ovais localizadas interpostas no trajeto dos vasos linfáticos. São
numerosos, cerca de 500 a 600 espalhados pelo corpo, interpostos no trajeto dos vasos linfáticos.
Geralmente são encontrados em grupo ou em cadeia. Sua função é criar uma barreira ou filtro
contra a penetração, na corrente sanguínea, de microrganismos, toxinas ou substâncias estranhas
e/ou nocivas ao organismo. Como resposta a uma inflamação, o linfonodo pode aumentar de
tamanho e tornar-se doloroso formando o que vulgarmente se conhece como íngua.
O linfonodo é envolvido por uma cápsula de tecido conjuntivo denso não modelado contínua ao tecido circundante, inclusive
com tecido adiposo unilocular. A cápsula é mais espessa no hilo. Ela emite trabéculas para o interior do órgão, levando vasos
sanguíneos. O arcabouço de sustentação do linfonodo é constituído pelas trabéculas ricas em fibras colágenas e pela trama de
fibras reticulares do tecido linfóide. A zona cortical contém tecido linfóide nodular, ou seja, nódulos linfáticos e, entre eles,
tecido linfóide difuso. Nos nódulos linfáticos, há principalmente linfócitos B, mas há também uma pequena população de
linfócitos T, macrófagos e células foliculares dendríticas.
Os seios linfáticos são espaços por onde circula a linfa, delimitados por endotélio geralmente descontínuo e sem lâmina basal ,
o que facilita o trânsito de macrófagos e linfócitos. Os vasos linfáticos aferentes drenam para o seio subcapular, e deste a linfa
corre pelos seios peritrabeculares e pelos nódulos linfáticos para os seios medulares, que desembocam no vaso linfático eferente
no hilo. A circulação da linfa é lenta, favorecendo a fagocitose de macromoléculas, células estranhas e micro-organismos pelos
macrófagos. A interação entre os linfócitos B e os linfócitos T é importante para a proliferação dos linfócitos B e a diferenciação
em plasmócitos. Estes migram para os cordões medulares e secretam anticorpos para a linfa eferente.
Observação: Quando ocorre a resposta imunitária a um antígeno, a proliferação de linfócitos B e macrófagos provoca o aumento
do tamanho do linfonodo (linfadenopatia), de modo que ele é palpável ao toque. Popularmente o linfonodo hipertrofiado é
chamado de íngua.
BAÇO
O baço é um órgão oval com aproximadamente 12 cm de comprimento por 7 cm de largura e pesa cerca de 200 g. Está
localizado na parte superior esquerda da cavidade abdominal, logo abaixo do m. diafragma . A região por onde entram e saem
os vasos no baço é chamada de hilo esplênico. Seu corpo é revestido por uma cápsula de tecido fibroelástico e algumas células
musculares lisas. O parênquima do baço (polpa esplênica) divide-se em:
× Polpa branca: nódulos linfáticos
× Polpa vermelha: cordões esplênicos (ou de Billroth), estruturas alongadas de tecido linfóide, e os seios esplênicos,
que são capilares sinusóides.
As artérias trabeculares originam as artérias centrais, as quais são envolvidas por uma bainha de linfócitos que pode se espessar
em um nódulo linfático. A bainha é rica em linfócitos T, e o nódulo, em linfócitos B. Essas arteríolas geralmente situam-se em
posição excêntrica nos nódulos linfáticos, mas são denominadas arteríolas centrais por serem ramos das artérias centrais, que
foram assim designadas pela localização central na bainha linfocitária. Na polpa vermelha, elas se ramificam nas arteríolas
peniciladas, e estas terminam nos capilares embainhados (ou com elipsoides), que apresentam uma bainha de macrófagos. O
baço possui quatro funções básicas:
× DESTRUIÇÃO DO SANGUE: Há destruição de eritrócitos “velhos” (120 dias).
× FUNÇÃO IMUNOLÓGICA: Participa na resposta imune.
× ARMAZENAMENTO DE SANGUE: O baço atua como um reservatório de sangue, mais precisamente de eritrócitos,
e os libera de acordo com a demanda.
× FILTRAGEM DE SANGUE: O baço filtra microrganismos do sangue no mecanismo de defesa do corpo.
O sangue é lançado nos espaços intercelulares dos cordões esplênicos (circulação aberta), onde as células de defesa removem
os antígenos presentes e produzem anticorpos a estas substâncias. Os macrófagos fagocitam também células sanguíneas
alteradas ou velhas, especialmente as hemácias (hemocaterese) e as plaquetas. As hemácias velhas perdem os resíduos de
ácido siálico das macromoléculas de superfície, expondo resíduos de galactose, que induzem a sua fagocitose. A hemoglobina
é degradada nas suas porções heme e globina, e a fração globina, em aminoácidos que vão para o sangue. Da porção heme, o
ferro é levado à medula óssea pela transferrina e utilizado para formar novas hemácias, enquanto o restante é transformado
em bilirrubina, que também vai para a corrente sanguínea. É captada pelas células do fígado e excretada como parte da bile.
TIMO
O timo é um órgão achatado com dois lobos localizado na parte ântero-superior da cavidade torácica na frente da a. aorta e
atrás do osso esterno. Atua no desenvolvimento de sistema imunológico e é desproporcional em relação ao corpo durante o
período fetal e nos primeiros 2 anos de vida. Ele aumenta de tamanho até a puberdade, quando então, começa a atrofiar. O
timo atinge seu peso máximo na puberdade, involuindo a partir desse período, possivelmente por causa dos hormônios sexuais .
Grande parte do tecido linfóide é substituída por tecido adiposo e fibroso, e de órgão grande e arredondado, torna-se pequeno
e enrugado, dificilmente reconhecível no tecido adiposo do mediastino superior. Entretanto continua funcional na vida adulta.
O timo é envolvido por uma cápsula de tecido conjuntivo denso não modelado , da qual partem trabéculas para o interior,
dividindo-o em lóbulos, os quais exibem forma poliédrica e 0,5 a 2mm de diâmetro. No córtex, há uma grande quantidade de
linfócitos T em proliferação e maturação. Há ainda macrófagos, células dendríticas apresentadoras de antígenos e as células
reticulares epiteliais. Na medula, há linfócitos T imunocompetentes, macrófagos, células dendríticas apresentadoras de
antígenos e abundância de células reticulares epiteliais, inclusive com a organização dos corpúsculos tímicos (ou de Hassall).
TONSILAS
Vários grupos de tonsilas formam um anel de tecido linfóide que protegem a entrada dos tratos , alimentar e respiratório contra
microrganismos. As tonsilas que compõem esse anel são: Tonsilas palatinas (amígdalas), Tonsilas faríngeas (adenóide) e
Tonsilas linguais. São aglomerados de tecido linfóide nodular sob o epitélio da cavidade oral e da faringe, parcialmente
encapsulados, que protegem o organismo contra a entrada de antígenos junto com o ar ou com os alimentos. Como resposta
de defesa, há a proliferação dos linfócitos B e a sua diferenciação em plasmócitos, os quais produzem imunoglobulinas.
× Tonsilas linguais: situadas no terço posterior da língua são recobertas por epitélio estratificado pavimentoso, que
forma uma cripta em cada tonsila. Ductos de glândulas salivares mucosas drenam para a base das criptas.
× Tonsilas palatinas: entre a cavidade oral e a faringe. Elas possuem uma forma de amêndoa, com 1,0 a 2,5cm de
diâmetro. O epitélio estratificado pavimentoso invagina-se, resultando em 10 a 20 criptas. A infiltração linfocitária
pode dificultar o reconhecimento do epitélio . Subjacente ao tecido linfóide nodular,há a cápsula de tecido conjuntivo
denso não modelado. Externamente, próximo à base dessas tonsilas, há glândulas mucosa. Podem se acumular células
epiteliais descamadas, linfócitos e bactérias nas criptas. Nas amigdalites, esses acúmulos aparecem como pontos
purulentos.
× Tonsila faríngea: é única e localiza-se no teto da porção nasal da faringe. Apresenta epitélio pseudoestratificado
colunar ciliado, embora áreas de epitélio estratificado pavimentoso possam ocorrer. Não tem criptas, mas pregas rasas,
as dobras, onde desembocam os ductos de glândulas seromucosas. A cápsula é mais fina que a das tonsilas palatinas.
A tonsila faríngea inflamada e hipertrofiada é chamada adenoides.
SISTEMA HEMATOPOIÉTICO
Os principais órgãos hematopoiéticos no adulto são: a medula óssea vermelha, que se localiza no interior dos ossos longos. A
medula amarela á composta principalmente de gordura e não produz elementos sanguíneos; o baço e o fígado, que em casos
de anemias severas podem voltar a exercer a sua função de produção de células sanguíneas, além de sua função hemocaterese;
e os gânglios linfáticos, que armazenam células de defesa do organismo, chamados de linfócitos ou glóbulos brancos. A medula
é muito vascularizada e consiste em tecido conjuntivo contendo células livres, sendo, as mais primitivas chamadas de células -
tronco–ou células matrizes que são precursoras de duas linhagens diferentes de células: a linhagem mielóide e a linhagem
linfoide.
× Linhagem mielóide- inclui eritrócitos, vários tipos de leucócitos e as plaquetas;
× Linhagem linfóide- diferencia-se em linfócitos;
As células tronco se diferenciam e originam as células do sangue através da diferenciação sanguínea. Nem todos os elementos
figurados do sangue se constituem em células. As hemácias ou eritrócitos, ou glóbulos vermelhos são as únicas células
anucleadas, pois se originam de células embrionárias que perdem por expulsão o seu núcleo inteiramente. Possuem vida limitada,
cerca de 100 dias e estão presentes em grande quantidade no sangue (3 a 4 milhões/ cm3 de sangue). São células indivisíveis e
flexíveis que passam facilmente pelos capilares. Têm a responsabilidade de transportar o O2 e o CO2 através da corrente
sanguínea. Possuem aspecto discóide com nítida depressão na região mediana. Esse aspecto das hemácias tão importante para
execução do seu papel é devido à organização e a distribuição das moléculas de proteínas e da hemoglobina no seu interior.
Devido à forma bicôncava das hemácias que a hemoglobina contida no seu interior se mantém homogeneamente distribuída
nas proximidades da membrana plasmática, facilitando a hematose. A hemoglobina é um pigmento avermelhado encontrado
no interior das hemácias, responsável por levar oxigênio aos tecidos e remover gás carbônico das células para ser eliminado.
Para uma produção normal de eritrócitos, a medula óssea requer ferro, vitamina B12, ácido fólico, vitamina B6(piridoxina) e
outros fatores. A deficiência desses fatores durante a eritropoiese resulta na diminuição da produção de hemácias e
consequentemente o surgimento das anemias. As hemácias velhas são removidas do corpo particularmente pelo fígado e baço.
A partir da hemoglobina liberada pelas hemácias velhas é produzido um pigmento chamado bilirrubina; esta é uma escória que
é excretada na bile para ser liberada do organismo junto com as fezes. O ferro liberado da hemoglobina durante a formação
da bilirrubina é carreada no plasma ligado a uma proteína e segue para medula óssea a fim de formar nova hemoglobina.
Os leucócitos ou glóbulos brancos são células nucleadas, incolores que desempenham mecanismo de defesa do organismo
contra infecções. São células de vida curta, duram cerca de sete dias e estão presentes no sangue em uma quantidade menor
que as hemácias, em torno de 5 a 9 mil leucócitos por milímetros de sangue. Cada pessoa possui um número de leucócitos
específicos que permanece ao longo dos anos. Assim, uma diminuição na contagem dos leucócitos(leucopenia) ou um aumento
na quantidade das células brancas(leucocitose) são o indicativo de algum problema pode estar acontecendo. Existem três
grandes classes de leucócitos:
1. Granulócitos: Originam-se da linhagem mielóide e são células que possuem grânulos em seu citoplasma. Os
granulócitos são de 3 tipos: neutrófilo, eosinófilo e basófilo.
o Neutrófilo- são os leucócitos mais numerosos. Desempenham por fagocitose função essencial para luta contra
invasões microbianas.
o Eosinófilo- representam 2 a 4% do total de leucócitos e estão geralmente aumentados nos estados de
intoxicação e presença de helmintos.
o Basófilo- existem na proporção de 0 a 1% do total de leucócitos. Apresentam resposta imunitária com
liberação de histamina e outros mediadores químicos vasoativos.
2. Linfócitos: Representam no sangue do adulto de 20 a 30% do total de leucócitos. Não possuem grânulos no seu
citoplasma e são originários da linhagem linfoide da medula óssea. Os linfócitos são do tipo T e B. Os linfócitos do
tipo B saem maduros da medula óssea, mas os linfócitos T precisam migrar para o timo para se tornarem maduros.
o Linfócito T- responsável pela imunidade celular do tipo tardio. Ex: defesa contra vírus, fungos e micobactérias;
o Linfócito B- responsável pela imunidade humoral, mediada por anticorpos(imunoglobulinas), contra reações
de hipersensibilidade imediata;
3. Monócitos: representam de 4 a 8% do total de leucócitos e se desenvolvem nos tecidos linfoides e migram facilmente
pela parede dos vasos e se transformam em células fagocitárias, passando a se chamar macrófagos.
As plaquetas ou trombócitos são fragmentos de células megacariócitos(células especiais nativas da medula óssea) e liberados
na circulação. Possuem papel fundamental no controle do sangramento. Quando ocorre uma lesão as plaquetas se acumulam
no local, promovendo a adesão plaquetária entre si e a formação de um trombo, fazendo o sangramento cessar temporariamente.
As plaquetas possuem um tempo de vida em torno de nove a dez dias e seu quantitativo normal no sangue de um indivíduo
varia de 150 mil a 450 mil por mililitro cúbico de sangue.
Estes três tipos de células formam os elementos figurados do sangue, entretanto, toda a parte líquida do sangue forma o plasma
sanguíneo. Cerca de 90% do plasma é constituído de água e dissolvidas nesta, numerosas substâncias existentes no sangue,
tais como: sódio, cloro, fósforo, potássio, magnésio, cálcio e outros. Além das proteínas que também estão dissolvidas no
plasma. Em cada litro de sangue há cerca de 60 a 80gr. de proteínas, principalmente, em maior quantidade, por albumina, e
em menor proporção estão as globulinas, relacionadas com a produção de anticorpos, e o fibrinogênio, fundamental no processo
de coagulação sanguínea. As proteínas controlam a viscosidade do sangue, a osmose e outros. Dissolvidos no plasma também
encontramos: 02, CO2, uréia, ácido úrico, creatinina, glicose e gorduras.
Alterações linfáticas e hematológicas
LINFONODOMEGALIA
Os linfonodos são aglomerados estruturados de linfócitos envolvidos por uma cápsula de tecido fibroso, que recebem os vasos
linfáticos aferentes que drenam a linfa para o seio subcapsular. Os gânglios possuem uma camada cortical com os folículos
linfoides, sendo que alguns destes possuem uma área central denominada de centros germinativos.
× Folículos primários: sem centros germinativos
× Folículos secundários: com centros germinativos.
A camada interna ou medular contém linfócitos e macrófagos mais esparsos e próximos de
sinusoides vasculares e linfáticos. Os linfáticos eferentes estão localizados no hilo dos
linfonodos. Cada gânglio linfático possui também um vaso sanguíneo aferente e outro
eferente, que são os responsáveis pelo suprimento de sangue. A distribuição dos linfócitos
T e B não é homogênea. Assim, os linfócitos T localizam-se predominantemente na
área parafolicular situada entre os folículos e no córtex profundo. Por outro lado, os
folículos são ricos em linfócitos B.
O aumento do tamanho dos gânglios é uma manifestação clínica comum, que ocasiona
grande preocupação aos pacientes. É frequente em doenças hematológicas, mas aparece
também em doenças infecciosas, em doenças autoimunes, em reações ao uso de
medicamentos, em metástases carcinomatosas e em outras doenças em que o
mecanismo fisiopatológico não é bem conhecido. Em pacientes com:
× Menos de trinta anos de idade: a linfoadenopatia, em mais de 80% dos casos, é reacional (infecções).
× Mais de trinta anos: o aumento determinado por causas reacionais ocorre em apenas 40% dos casos.
× Mais de cinquenta anos: têm probabilidade de 80% de ter neoplasia.
A presença de febre, em pacientes jovens, geralmente sugere infecções (linfomas são exceções). Por outro lado, sintomas
sistêmicos como perda de peso, sudorese noturna e febre baixa em um paciente com linfadenopatia localizada sugerem
o diagnóstico de linfoma.
A primeira pergunta a ser respondida em um caso com linfadenomegalia é o tamanho a partir do qual um linfonodo aumentado
é considerado anormal. O limite varia com a idade e a ocupação do paciente, a localização dos gânglios, a duração e a
progressão da linfadenomegalia. Usualmente, crianças e adolescentes têm mais gânglios palpáveis do que os adultos;
aumento de gânglios inguinais são frequentes, devido a ferimentos nos pés e a infecções por dermatófitos; aumento de gânglios
epitrocleares e axilares são mais comuns em trabalhadores braçais, devido a ferimentos nas mãos. Em condições de normalidade,
os únicos gânglios palpáveis:
× Em adultos, são os da região inguinal, onde linfonodos de 0,2 a 2,0 cm são encontrados abaixo do ligamento inguinal
e no triângulo femoral.
× Em crianças, gânglios pequenos, de 0,5 a 1,0 cm, são usualmente palpáveis na região cervical.
Linfonodos pequenos, móveis e indolores são usualmente encontrados em indivíduos normais. Outro ponto a ser considerado
é que nem sempre massas palpáveis são gânglios: abscessos (particularmente periodontais), cistos de tireoide, glândulas
salivares, cistos do ducto tireoglosso podem estar presentes no pescoço; hérnias inguinais e aneurismas vasculares nas virilhas
podem ser confundidos com gânglios.
CARACTERÍSTICAS DOS GÂNGLIOS
A avaliação inicial de um paciente com
linfadenomegalia inclui um exame físico
completo. A localização, o tamanho do
linfonodo em duas dimensões (geralmente
quanto maior o tamanho maior é a
probabilidade de ser neoplásico), a sua
consistência, a adesão ou não a planos
profundos, a sensibilidade (gânglios
dolorosos têm menos probabilidade de
serem cancerosos), a fistulização e a
presença de sinais inflamatórios devem ser
avaliados. Além disso, o exame das áreas de
drenagem dos gânglios afetados deve ser
cuidadosamente realizado. Assim, a
linfadenopatia occipital deve ser
acompanhada do exame do couro cabeludo;
a supraclavicular do exame do aparelho
respiratório e do retroperitôneo; aumento de gânglios submandibulares ou submentonianos recomendam o exame cuidadoso
de cabeça e pescoço.
A palpação deve ser realizada com o paciente em uma posição relaxada, usando a polpa digital dos dedos indicador e médio,
movimentando a pele sobre os tecidos adjacentes e não os dedos sobre a pele, com aumento progressivo da pressão. O
examinador deve definir a dimensão em dois eixos, de um lado ao outro e de cima até embaixo.
× Localização: fornece pistas importantes para a identificação da causa da linfadenomegalia.
o Linfadenomegalia generalizada ocorre nas leucemias agudas, nas leucemias linfoides crônicas, nos linfomas
não Hodgkin, na sarcoidose, no lúpus eritematoso sistêmico, nas reações a drogas, e em algumas infecções.
o Nas doenças infecciosas, o envolvimento costuma ser regional, comprometendo as áreas de drenagem dos
locais envolvidos.
o Nas metástases de carcinomas, a localização do gânglio comprometido pode ajudar na elucidação do
diagnóstico do tumor primário. Assim, o aumento de gânglios supraclaviculares está geralmente associado a
metástases tumorais ou a linfomas.
o O aparecimento do gânglio sentinela de Virchow, caracterizado pela consistência endurecida e localização na
região supraclavicular esquerda, está geralmente associado a neoplasia gastrointestinal.
× Consistência: pode ajudar no estabelecimento da etiologia.
o Assim, gânglios duros, indolores, aderentes a planos profundos ou formando um plastrão são encontrados em
carcinomas metastáticos;
o Os gânglios nas leucemias e linfomas têm consistência firme e são indolores; gânglios firmes e dolorosos são
encontrados em áreas de drenagem de infecções bacterianas;
o Na paracoccidioidomicose os gânglios costumam ceder à pressão dos dedos, indicando um conteúdo líquido
no seu interior.
Na linfadenomegalia infecciosa pode haver a formação de pus, que pode ser seguida da sua drenagem espontânea através de
uma fístula. Os gânglios que mais frequentemente supuram são os cervicais e os inguinais superficiais, e menos frequentemente
os axilares. Entre as causas mais comumente associadas ao fenômeno temos: infecções estreptocócicas e estafilocócicas,
tuberculose, paracoccioidomicose, cancro mole, esporotricose e tularemia.
Entretanto, nenhuma dessas características é diagnóstica, e a biópsia e outros exames complementares são fundamentais para
o estabelecimento do diagnóstico. A biópsia por aspiração com agulha fina nunca deve ser a primeira opção. Ela pode ser
útil quando o diagnóstico de neoplasia já foi anteriormente estabelecido e agora existe a suspeita de recaída ou de metástase.
O diagnóstico preciso da causa da linfadenomegalia tem início com escolha do gânglio a ser biopsiado. Os gânglios maiores
são usualmente os mais desejáveis. Se presentes, gânglios cervicais baixos e supraclaviculares são particularmente
recomendados. Sempre que possível, os gânglios inguinais devem ser evitados. Outra prática recomendável é encaminhar a um
cirurgião experiente, para que extraia um gânglio representativo e por inteiro. Uma vez retirado o gânglio, há duas opções.
1. Primeira: requer contato imediato com o patologista. Ele pode estar na sala cirúrgica, acompanhando o procedimento
(ideal) ou alcançável em, no máximo, dez minutos.
2. Segunda: caso não haja disponibilidade imediata do patologista, solicite ao cirurgião que seccione o gânglio ao meio.
Outra decisão difícil é o momento oportuno para a realização da biópsia. Assim, linfadenomegalias com duração prolongada
(três a quatro semanas), de curso progressivo ou muito volumosas, ou de consistência muito endurecida, ou localizadas em
cadeias supraclaviculares devem ser biopsiadas se os exames para as causas infecciosas, inflamatórias e hematológicas forem
negativos ou inconclusivos. Estes incluem exames radiológicos, reações sorológicas, exames microbiológicos, o exame
hematológico e, eventualmente, o aspirado de medula óssea. A biópsia de medula óssea deve ser realizada somente após a
realização desses exames.
CAUSAS DE LINFONODOMEGALIA
Os linfonodos são estruturas de defesa e contêm, basicamente, linfócitos e macrófagos, que são células essenciais dos
fenômenos de imunidade celular e humoral. Os linfonodos são os locais onde ocorrem a maior parte da interações entre
as células do sistema imunológico e os antígenos. Os antígenos são fagocitados pelos macrófagos e nos proteassomos
são transformados em fragmentos menores, que migram para a superfície da membrana; em interação com as
moléculas HLA classe I, são apresentados aos linfócitos T e B existentes nas suas proximidades, nos gânglios. Assim,
uma das causas mais frequentes de linfadenomegalia é a determinada pela hiperplasia reacional linfoide e macrofágica associada
a infecções, em que o micro-organismo pode ou não estar presente no gânglio. Além disso, pode ocorrer hiperplasia linfoide
associada às doenças autoimunes, reações a drogas e à deposição de imunocomplexos. Nessas hiperplasias, a arquitetura do
gânglio linfático é preservada. Por outro lado, o depósito de substâncias em macrófagos, como ocorre nas lipidoses e na
amiloidose, também determina o aumento do gânglio linfático, embora a esplenomegalia seja o sinal clínico mais evidente. A
infiltração por células neoplásicas hematopoéticas, como ocorre nas leucemias e linfomas ou na invasão por metástases, também
constitui um mecanismo importante. Finalmente, existem doenças de causas desconhecidas que apresentam linfadenomegalia
proeminente.
Reacionais: infecções
Infecções causadas por diferentes micro-organismos podem causar linfadenomegalia, geralmente acompanhada de
febre. O aumento ganglionar pode ser localizado ou generalizado, e a sua duração pode ser prolongada, como acontece na
tuberculose e na paracoccidioidomicose, ou curta, como observado na maioria das viroses. O microorganismo pode estar
presente no gânglio, como na tuberculose e na paracoccidioidomicose, ou o aumento pode ser consequência da resposta imune,
sem a presença do agente causal, como ocorre
na Aids, na sífilis secundária, e na
mononucleose infecciosa. Os exames clínico e
hematológico conduzem, na maioria dos casos,
à hipótese diagnóstica, que deve ser confirmada
por exames de imagem e de reações sorológicas
específicas. Raramente a biópsia do gânglio é
necessária e, quando efetuada, mostra a
preservação da estrutura do órgão.
Não infecciosas ou inflamatórias
Os gânglios podem aumentar em doenças
autoimunes, em reações de
hipersensibilidade a drogas, em que o
exemplo mais comum é o hidantoinato (mas
também agentes antitireoidianos e isoniazida),
e em doenças inflamatórias, como a sarcoidose.
× Aumento de gânglios é observado em
50% dos casos de lúpus eritematoso
sistêmico durante a sua evolução,
embora no início da doença seja
detectado em menos de 10% dos
pacientes.
× Na síndrome de Felty, a artrite
reumatoide é acompanhada de
esplenomegalia, neutropenia e
linfoadenopatia.
× Na síndrome de Sjögren, os sintomas
decorrentes da infiltração das glândulas salivares e lacrimais podem estar associados ao aparecimento de agregados
linfoides extraglandulares, denominados pseudolinfomas, que têm curso benigno.
× O diagnóstico de hipersensibilidade ao hidantoinato é fácil de ser feito, bastando a observação do comportamento da
linfadenomegalia após a retirada do medicamento.
× A sarcoidose é uma doença de adultos jovens, que envolve múltiplos órgãos como os pulmões, a pele, os olhos e o
sistema nervoso.
× O achado de adenopatia hilar simétrica em um paciente assintomático é sugestivo da doença; os gânglios superficiais
são normais.
Doenças neoplásicas – metástases
O envolvimento de linfonodos regionais por células tumorais é bastante frequente em alguns carcinomas e em outros
tumores. A extensão desse comprometimento constitui um dos elementos do estadiamento, e tem importância prognóstica. A
retirada cirúrgica dos gânglios comprometidos tem pouco impacto na sobrevida, embora tenha importância no controle local
da doença. Os gânglios têm consistência endurecida, não são dolorosos, e são aderentes a planos profundos e a outros
gânglios.
× Os tumores que mais frequentemente infiltram os gânglios são os carcinomas de mama (gânglios axilares), pulmão
(mediastinal, hilar, supraclavicular), rins, próstata (abdominais e retroperitoneais), cabeça e pescoço (cervicais,
geralmente unilaterais), e os do trato gastrointestinal (supraclavicular, o gânglio de Virchow). O melanoma, tumores
de células germinativas (retroperitoneais e abdominais) e o neuroblastoma também podem infiltrar os gânglios.
Muitas vezes os gânglios são comprometidos mesmo antes de a localização do tumor primário ser conhecida. Assim, a
infiltração pelo melanoma pode ocorrer em qualquer região, antes do diagnóstico da lesão de pele.
× Linfadenomegalia cervical pode aparecer antes do reconhecimento de um tumor do trato aéreo-digestivo.
Comprometimento de gânglios supraclaviculares estão associados a adenocarcinoma de pulmão, mama ou trato
gastrointestinal (mais comumente à esquerda).
× Metástases de adenocarcinoma em gânglios axilares unilaterais geralmente originam-se na mama, em mulheres, ou no
pulmão, em ambos os sexos.
× Adenopatia inguinal isolada sugere metástase de adenocarcinoma ou carcinoma de células escamosas de genitália,
pele dos membros inferiores ou estruturas anorretais.
Doenças hematológicas
A linfadenomegalia é um dos achados clínicos mais comum em pacientes com doenças hematológicas, e a sua associação
ou não com a esplenomegalia constitui um elemento clínico importante para o diagnóstico.
× Na doença de Hodgkin, o enfartamento ganglionar inicial é supradiafragmático, geralmente cervical, em mais de 80%
dos casos. Com a progressão da doença, outras cadeias são comprometidas e o estadiamento leva em conta a extensão
desse comprometimento.
× Nos linfomas não Hodgkin, a linfadenopatia é também o achado mais característico. O comprometimento da cadeia
cervical ocorre em aproximadamente 50% dos casos.
× Nos linfomas de baixo grau proliferativo, a linfadenopatia pode ser localizada ou generalizada e as cadeias
retroperitoneais, mesentéricas e pélvicas podem estar comprometidas.
× Nos linfomas de grau intermediário ou de alto grau proliferativo, a linfadenopatia pode ocorrer de forma isolada ou
associada a comprometimento extranodal (pele e gastrointestinal).
× Nas leucemias agudas ocorre infiltração dos gânglios com o consequente aumento dos mesmos. Na leucemia linfoide
aguda, a adenomegalia é encontrada em 75% dos pacientes, enquanto nas leucemias mieloides agudas ela é rara.
× Na leucemia linfoide crônica o aumento de gânglios, geralmente generalizado, é observado em 70% dos casos ao
diagnóstico. A maioria dos pacientes é assintomática e o diagnóstico ocorre em um exame de rotina. Os gânglios são
geralmente pequenos, mas podem ser muito volumosos. Nas duas situações eles têm consistência normal, sendo
móveis e indolores.
× Na tricoleucemia, a linfadenomegalia periférica é rara e, quando presente, os gânglios são pequenos; entretanto,
linfadenopatia abdominal pode ser encontrada.
× Na leucemia prolinfocítica T, a adenomegalia é encontrada em 50% dos casos; na prolinfocítica B, a adenomegalia é
rara, ao contrário da esplenomegalia, que é característica da doença.
× Na leucemia mielocítica crônica, a adenomegalia é rara na forma crônica da doença e o seu aparecimento está
associado com a mudança para a fase acelerada.
Doenças infiltrativas não neoplásicas
Esse grupo é constituído por doenças em que o aumento dos gânglios é determinado pelo acúmulo de substâncias nos
macrófagos.
× A amiloidose é caracterizada pela deposição de substância amiloide em vários órgãos, incluindo os linfonodos. Muitas
vezes a adenomegalia, que não é dolorosa, podendo ser difusa ou localizada, é a manifestação inicial da doença. O
diagnóstico é feito em material de biópsia, que revela a deposição de material fibrilar.
× A doença de Gaucher é causada pela deficiência da atividade de uma hidrolase lisossomal que resulta na deposição
de glicocerebrosídeos nos macrófagos do baço, do fígado, da medula óssea e dos gânglios. O achado do exame físico
mais comum é a esplenomegalia; o enfartamento ganglionar é menos comum e nunca aparece isoladamente.
× Na doença de Niemann-Pick existe um acúmulo de esfingomielina e colesterol nos macrófagos, que resulta em
hepatoesplenomegalia e enfartamento ganglionar moderado.
Doenças de etiologia desconhecida com linfoadenopatia proeminente
Existem doenças, relativamente raras, em que a linfoadenopatia é proeminente, mas a etiologia é desconhecida, embora
algumas possam ser consideradas pré-malignas.
× A síndrome de Kawasaki é uma doença de crianças e adultos jovens caracterizada pela presença de conjuntivite, lesões
cutâneas e febre. A linfadenomegalia aparece em 75% dos casos, localiza-se na região cervical, e é usualmente
unilateral.
× As histiocitoses são caracterizadas pela proliferação de histiócitos, que podem ser normais ou malignos, e
linfadenopatia proeminente, que pode ser localizada ou generalizada. O comprometimento cutâneo ocorre
frequentemente. Elas podem ser divididas nas histiocitoses em que as células envolvidas são os histiócitos de
Langerhans, denominadas histiocitoses X (de etiologia desconhecida), e aquelas em que as células são histiócitos não
Langerhans. Na histiocitose X temos o granuloma eosinofílico, a síndrome de Hand-Schüller-Christian, e a doença de
Letterer-Siwe. No segundo grupo incluem-se a linfo-histiocitose eritrofagocítica familiar, a síndrome hemofagocítica
associada a infecções, a histiocitose sinusal (Rosai Dorfman), a histiocitose maligna, a linfoadenite histiocítica
necrotizante (doença de Kikuchi) e a granulomatose linfomatoide.
Exames Laboratoriais
Dentre os exames mais úteis na investigação de linfonodomegalia não explicada, destaca-se o hemograma, que pode fornecer
várias pistas para o diagnóstico. Leucocitose com neutrofilia pode sugerir infecção bacteriana. Aumento no número de blastos
ou nos linfócitos pode sugerir, respectivamente, leucemia aguda ou leucemia linfóide crônica. Linfócitos atípicos em um
paciente jovem com linfonodomegalia generalizada pode sugerir mononucleose. Já um hemograma com eosinofilia pode sugerir
reação a drogas.
Exames de Imagem
Da mesma forma que os exames laboratoriais, os exames de imagem devem ser solicitados de maneira individualizada. Uma
ultrasonografia, por exemplo, pode confirmar que um nódulo palpável é realmente um linfonodo, além de descrever suas
características; por exemplo, necrose central. Pode também ser útil na avaliação hepatoesplenomegalia e linfonodomegalia
abdominal, que também podem ser vistas por um exame tomográfico. Outro exame freqüentemente utilizado é a radiografia
de tórax, que ajuda na investigação de hepatoesplenomegalia hilar em casos de linfonodomegalia generalizada.
Biópsia de Linfonodo
A biópsia de linfonodo é o método diagnóstico de escolha para linfonodomegalia localizada ou generalizada inexplicadas,
excetuando-se a linfonodomegalia cervical localizada com suspeita de tumor, em que o primeiro exame é a punção-biópsia
por agulha fina. O maior dos linfonodos deve ser
escolhido e retirado inteiro para a análise (biópsia
excisional). Se nenhum linfonodo predominar, a
ordem decrescente de preferência para a escolha
do linfonodo deve ser supraclavicular, cervical,
axilar e inguinal, tanto pela maior probabilidade de
malignidade dos primeiros quanto pela maior
incidência de complicações infecciosas e
traumáticas nas biopsias de linfonodomegalia
axilar e inguinal.
Uma vez decidido pela biópsia, deve ser feito o
contato com o patologista e informada a hipótese
diagnóstica, de forma a se obterem todos os dados
possíveis da amostra. De maneira geral, quando se
suspeita de processo infeccioso, deve ser feita
cultura e pesquisa para bactérias, fungos e
micobactérias, além do exame histológico habitual.
Já quando a suspeita é processo neoplásico, deve
ser acrescentado à histologia habitual a imuno-
histoquímica, para tentar determinar o sítio
primário do tumor.
HEPATOESPLENOMEGALIA
A síndrome de hepatoesplenomegalia compreende
um grande número de doenças com manifestações
clínicas diferentes. Assim, a síndrome pode ser
subdividida em subgrupos, segundo o tempo de
evolução e a presença ou não de febre. Assim
como na síndrome da insuficiência cardíaca, várias
manifestações clínicas adjuntas podem auxiliar no
estabelecimento do diagnóstico definitivo.
× Hepatoesplenomegalia: É o crescimento
anormal do fígado, baço ou ambos e que
frequentemente se detecta de maneira
ocasional, durante o exame físico. Ocorre
de forma relativamente frequente na
clínica pediátrica. De modo geral, pode-se
dizer que a hepatoesplenomegalia pode
ocorrer por aumento no número de
células, volume, acúmulo de substâncias,
infiltrado de células estranhas,
engurgitamento dos sinusoides hepáticos
ou por colestase, inflamação e congestão
do fluxo sanguíneo. O quadro clínico mais
presente é a hepatoesplenomegalia com
febre, anemia, ou com ambos ou sem eles.
ANAMNESE
× Coleta de dados familiares,
principalmente com relação à doenças
genéticas e metabólicas. A descrição dos
antecedentes pessoais deve partir do
período pré-natal, investigando a
ocorrência de infecções congênitas,
anemias ou doença hemolítica do RN.
indagar sobre contato com animais, etc.
× A febre nem sempre significa quadro
infeccioso, podendo estar associada a neoplasias, doenças metabólicas, crises de hemólise ou colagenoses. O
contingente de doenças infecciosas é o grupo mais numeroso, a começar por infecções congênitas no período neonatal.
Hepatites e infecções por vírus, bactéria, protozoários e outros agentes são comuns na infância.
× A presença de quadro febril, acompanhado de hepatoesplenomegalia, com excelente estado geral, está usualmente
associado a infecções virais benignas.
× Outra situação frequente é a associação entre amigdalite com exsudato abundante e hepatoesplenomegalia. O
hemograma com atipia linfocitária acima de 10% sugere mononucleose infecciosa.
× Em algumas regiões, a leishmaniose visceral é de ocorrência comum. A AIDS pediátrica também deve ser lembrada.
Presença de icterícia sugere hepatopatia.
× As doenças hemolíticas tem um curso mais crônico, com exceção das crises de hemólise, e uma história familiar
geralmente positiva.
× Com relação às neoplasias, os tumores secundários do fígado são mais comuns que os primários. Os tumores que mais
ocasionam metástases pro fígado são o tumor de Wilms, neuroblastoma, leucemia e linfomas.
EXAME FÍSICO
Deve ser realizado um exame físico completo, onde na inspeção possivelmente irá se observar uma hepatomegalia podendo
cursar com: Distensão abdominal, circulação colateral, aranha vasculares, icterícia, ascite e edemas. A esplenomegalia irá se
caracterizar por uma tumefação no quadrante superior esquerdo, móvel com a respiração. A ausculta na hepatomegalia pode
apresentar:
1. Um fluxo hepático aumentado lesões vasculares;
2. Sopro arterial neoplasias ou hepatite alcoólica aguda;
3. Sopro venoso localizado entre o apêndice xifóide e o umbigo hipertensão portal.
Já na esplenomegalia podemos esperar:
1. Sopros ou atritos agudos associados a respiração inflamação da superfície peritoneal.
A palpação será realizada do fígado e do baço principalmente. Geralmente o bordo inferior do fígado não é palpável e se situa
posteriormente ao rebordo costal, caso palpável deve-se caracterizar esse rebordo da seguinte forma:
× Forma × Nodularidade
× Regularidade × Dor à palpação.
× Consistência
A sua palpação não significa hepatomegalia, sendo necessário confirmar com a percussão e exames de imagem. Na
hepatomegalia o bordo superior e inferior estão afastados mais de 12 cm (10 cm na mulher) ao longo da linha médio-clavicular.
Já o baço ele também normalmente não é palpável, se caso houver uma esplenomegalia deve-se realizar a palpação de forma
bem suave para evitar ruptura. Por fim a percussão, quando há esplenomegalia o eixo longo do baço é superior a 13 cm. Deve-
se realizar a hepatimetria onde se irá definir mais precisamente o tamanho desse fígado decidindo então se há ou não uma
hepatomegalia.
DIAGNÓSTICO
O hemograma, além de fornecer informações gerais, pode auxiliar no diagnóstico de infecções, leucemias, anemias,
helmintíases. Na vigência de febre prolongada, é provável que se trate de calazar. O mielograma não deve ser postergado
quando houver suspeita de leucemia ou outras neoplasias. A avaliação laboratorial é de suma importância para buscar a etiologia
dessa hepatoesplenomegalia. Então podemos lançar mão do:
1. Hemograma e Hemocultura 3. GGT/ Fosfatase Alcalina / Albumina
2. Bilirrubina e Tempo de protrombina 4. Transaminases
Além dos exames de imagem que vão vir para confirmação diagnóstica como:
1. Ecografia e Tomografia computadorizada 3. Colangiografia e Angiografia
2. Ressonância magnética e Cintigrafia
DIAGNÓSTICOS DIFERENCIAIS
Hepatoesplenomegalias Agudas
Os pacientes com hepatoesplenomegalia aguda manifestam-se, geralmente, com
quadro de febre, aumento do volume abdominal e podem ter ainda linfoadenopatia
periférica. Esta associação é também conhecida com síndrome da mononucleose
infecciosa.
Em geral, as hepatoesplenomegalias agudas têm como causa etiológica doenças
infecciosas. Podem ser causada pelo Toxoplasma gondii, EBV (Epstein-Barr Vírus),
CMV (citomegalovírus) e pelo vírus da hepatite B. Ainda, o HIV e a doença de Chagas
podem manifestar-se com uma forma aguda, levando a hepatoesplenomegalia e
linfoadenomegalia febril. A sífilis, em sua forma secundária, também pode ter uma apresentação clínica semelhante, embora
predomine a linfoadenopatia, eventualmente com hepatite. A malária apresenta-se também como esplenomegalia febril.
O exame clínico do paciente identificará a hepatoesplenomegalia e poderá sugerir algum padrão de distribuição da
linfoadenopatia. Alguns pacientes terão queda do estado geral e poucos poderão ter exantema, que pode auxiliar no diagnóstico
etiológico.
Mononucleose Infecciosa
A MI clássica é causada por um vÌrus denominado Epstein-Barr (EBV). Os sintomas prevalentes nessa doença são febre,
linfonodomegalia, hepatoesplenomegalia e faringoamigdalite. O tipo de exantema é variável, sendo, na maioria das vezes,
maculopapular, mas podem ocorrer erupções petequiais, papulovesiculares, escarlatiniformes e urticariformes. Após o contato
com o EBV e sua penetração pela orofaringe no tecido linfoide do anel de Waldeyer, ocorre viremia, acometimento do sistema
linforreticular, principalmente fÌgado, baço, medula Óssea e pulmıes. O ciclo replicativo viral continua durante a fase aguda da
MI.
Quadro clinico
A doença pode começar abrupta ou gradualmente no decorrer de alguns dias e é extremamente variável em severidade e
duração. É mais branda em crianças, durando poucas semanas, mas pode se tornar bem mais severa em adultos,
podendo chegar a oito semanas de duração. Os pródromos se iniciam com febrícula, calafrios, inapetência, fadiga, mal-
estar e sudorese. Podem ocorrer intolerância a cigarros, náuseas, vômitos e fotofobia.
Cefaleia, mialgia (principalmente paravertebral superior e cervical) e dor de garganta são sintomas precoces, frequentes e
progressivos (15% a 20% dos casos não tem dor de garganta). A febre é o sinal predominante na doença e ocorre em cerca
de 87,3% dos casos, podendo cair abruptamente. Tende a ser mais baixa em crianças e mais alta e prolongada em adultos (até
40,5o C), mas, ao contrário de uma septicemia bacteriana, os doentes não apresentam o estado geral comprometido.
× achados clínicos: amigdalofaringite, linfadenopatia e hepatoesplenomegalia;
× achados hematológicos: linfocitose (mais de 50%) com alterações atípicas em grande número (mais de 10%,
frequentemente ultrapassando 20%, de linfócitos atípicos no sangue periférico);
× achados sorológicos: desenvolvimento de anticorpos heterofilos; desenvolvimento de anticorpos antivírus Epstein-Barr
(EBV).
Citomegalovírus (Cmv)
Citomegalovírus (CMV) é um vírus que comumente infecta pessoas de todas as idades, raças e grupos étnicos, pessoas de
diferentes contextos socioeconômicos, culturais e geográficos. Embora a maioria das infecções por CMV são assintomáticas ou
causam doenças leves, em recém-nascidos e crianças imunodeprimidas, o vírus pode causar doença grave. É chamada de
infecção intraparto a que ocorre pela exposição à secreção cervical no canal de parto, e de pós-natal precoce a que se dá por
meio do leite materno ou transfusão de sangue de doadores soropositivos para o CMV. Os sinais clínicos mais frequentes
são petéquias (76%), icterícia e hepatomegalia (60%). Os sinais neurológicos não são específicos em 53% dos casos,
observando-se microcefalia, podendo os recém nascidos apresentar quadro de
hipotonia com sonolência (27%), dificuldade de sucção (19%), espasticidade,
hemiparesia ou convulsões (7%).
HIV
A Aids é a manifestação mais grave e avançada da infecção pelo retrovírus
humano HIV, definida pelo desenvolvimento de infecções de repetição,
incluindo doenças oportunistas e neoplasias resultantes da imunossupressão
induzida pelo vírus.
Quadro clínico
Sem tratamento, o curso clínico da infecção pelo HIV é mais rápido na criança
em relação ao adulto, em consequência da imaturidade imunológica. O padrão
de progressão rápida ocorre em cerca de 20 a 30% das crianças não tratadas,
que evoluem com quadros graves no 1º ano de vida e podem morrer antes dos
4 anos. Inicialmente, podem surgir sinais e sintomas inespecífcos, como
difculdade em ganhar peso, febre, adenomegalia, hepatoesplenomegalia,
anormalidades neurológicas, anemia, plaquetopenia, diarreia prolongada,
infecções bacterianas de repetição e candidíase oral de difícil controle.
Infecções oportunistas, como pneumonia por Pneumocystis jirovecii,
micobacteriose atípica, candidíase oral ou sistêmica, infecções crônicas ou
recorrentes por citomegalovírus (CMV), toxoplasma, vírus varicela zóster e
herpes simples, são frequentes entre as crianças com imunodefciência grave.
Devido à redução da transmissão vertical do HIV no país nos últimos anos,
entende-se que os pediatras irão cuidar mais de crianças expostas ao HIV e não
infectadas do que de crianças infectadas. Porém, o risco da transmissão vertical
do HIV persiste, inclusive com possibilidade de transmissão do HIV por
aleitamento materno em crianças cuja mãe, com resultado não 11 reagente no
pré-natal e no momento do parto, se infectou durante a lactação.
O pediatra deve ficar alerta ao risco de transmissão vertical do HIV após o nascimento e a suspeita clínica deve ser sempre
considerada, mesmo em crianças maiores, que apresentem:
Hepatoesplenomegalias Crônicas
O diagnóstico diferencial da síndrome das hepatoesplenomegalias com meses de evolução é muito extenso. Podemos dividir
os diagnósticos etiológicos usando grandes grupos de doenças.
A presença de febre pode sugerir quadro infeccioso, mas também é frequentemente encontrada em quadros autoimunes (LES)
e neoplasias (linfomas e leucemias). A perda de peso pode sugerir a presença de neoplasia, mas muitas infecções crônicas
também se manifestam com quadro consumptivo, como leishmaniose e tuberculose. A presença e padrão de artrites podem
oferecer também algumas pistas para o diagnóstico definitivo. Em muitos casos, será importante realizar exames de imagem
do abdômen para avaliar tamanho e textura de fígado e baço. Quando se suspeita de cirrose, marcadores de função e inflamação
hepáticas avaliam as condições do fígado. Marcadores de doenças autoimunes podem também ser solicitados. No entanto, em
muitos casos, o diagnóstico definitivo será feito com a retirada de algum material para análise histológica e cultura.
Biópsias de medula óssea com mielograma e mielocultura e, às vezes, biópsias de fígado, de baço ou linfonodos ajudarão na
identificação do diagnóstico etiológico. Diferentemente da hepatoesplenomegalia aguda, o quadro crônico deve ser investigado
com maior atenção. Muitas das doenças causadoras desta síndrome podem e precisam ser tratadas para que os pacientes
recuperem suas atividades habituais.
Leishmaniose Visceral
Leishmaniose visceral (calazar) é uma antropozoonose êndemo-epidêmica caracterizada clinicamente por febre prolongada,
anemia, hepatoesplenomegalia, apatia e emagrecimento. O agente causal é um protozoário do gênero Leishmania (L.) (nas
Américas, L. chagasi) transmitido por meio da picada de um mosquito flebotomíneo. O diagnóstico é clínico e laboratorial,
pelo achado de formas amastigotas em esfregaço de aspirado de medula óssea ou esplênica e provas sorológicas. No
hemograma, observa-se uma pancitopenia com neutropenia; há aumento de globulinas e da velocidade de hemossedimentação.
Se não tratada, a doença evolui para caquexia, pancitopenia, infecções secundárias e insuficiência hepática, com elevada
letalidade.
Patogenia e Imunidade
Ao picar o cão parasitado, o flebótomo fêmea ingere formas amastigotas (aflageladas) de L. chagasi localizadas nos capilares
cutâneos do animal; os parasitos, agora na forma promastigota (flagelada), multiplicam-se nas glândulas salivares e, após 8 a
20 dias, invadem e obstruem a porção anterior do tubo digestivo do inseto. Ao tentar se alimentar no novo hospedeiro, o inseto
é forçado a regurgitar parasitas no local da picada. O protozoário inoculado evolui para a forma amastigota e penetra as células
do sistema fagocítico macrocitário. Imunes à lise intracelular, as leishmânias multiplicam-se até destruir a célula hospedeira,
invadindo novos macrófagos e iniciando um novo ciclo.
O período de incubação é em média de 2 a 3 meses, porém em pacientes com coinfecção com o vírus da
imunodeficiência humana, as manifestações clínicas podem aparecer vários anos após a ocorrência da transmissão.
Leishmaniose visceral é uma doença que se manifesta de várias formas no homem, apresentando característica espectral.
Manifesta-se sob três formas clínicas distintas:
× Forma assintomática, caracterizada por sorologia positiva para leishmaniose, sem nenhuma manifestação clínica da
doença
× Forma oligossintomática com sorologia positiva para leishmaniose e presença de alguns sinais ou sintomas da doença,
como febre, hepato ou esplenomegalia de pequena monta
× Forma clássica que é a doença plenamente manifesta com manifestações clínicas bastante exacerbadas,
caracterizada por hepatoesplenomegalia volumosa, febre, comprometimento do estado geral, além de anemia,
leucopenia e/ou plaquetopenia e hipergamaglobulinemia.
Podemos dividi-la em períodos: período inicial, período de estado e período final.
× Período inicial: Esta fase da doença, também chamada de “aguda” por alguns autores, caracteriza o início da
sintomatologia que pode variar de paciente para paciente, mas na maioria dos casos inclui febre com duração inferior
a quatro semanas, palidez cutâneo-mucosa e hepatoesplenomegalia. O estado geral do paciente está preservado, o
baço geralmente não ultrapassa a 5 cm do rebordo costal esquerdo. Frequentemente, esses pacientes apresentam-se
ao serviço médico fazendo uso de antimicrobianos sem resposta clínica e muitas vezes com história de tosse e diarréia.
Em área endêmica, uma pequena proporção de indivíduos, geralmente crianças, podem apresentar um quadro clínico
discreto, de curta duração, aproximadamente 15 dias, que frequentemente evolui para cura espontânea (forma
oligossintomática). Esses pacientes apresentam sintomatologia clínica mais discreta, com febre baixa, palidez cutâneo-
mucosa leve, diarréia e/ou tosse não produtiva e pequena hepatoesplenomegalia. Esta apresentação clínica pode ser
facilmente confundida com outros processos infecciosos de natureza benigna. A combinação de manifestações clínicas
e alterações laboratoriais, que parece caracterizar melhor a forma oligossintomática, é constituída pelos seguintes
achados: febre, hepatomegalia, hiperglobulinemia e velocidade de hemossedimentação alta.
× Período de estado: Caracteriza-se por febre irregular, geralmente associada a emagrecimento progressivo, palidez
cutâneo-mucosa e aumento da hepatoesplenomegalia. Apresenta um quadro clínico arrastado geralmente com mais
de dois meses de evolução, na maioria das vezes associado a comprometimento do estado geral.
× Período Final: Caso não seja feito o diagnóstico e tratamento, a doença evolui progressivamente para o período final,
com febre contínua e comprometimento mais intenso do estado geral. Instala-se a desnutrição (cabelos quebradiços,
cílios alongados e pele seca), edema dos membros inferiores que pode evoluir para anasarca. Outras manifestações
importantes incluem hemorragias (epistaxe, gengivorragia e petéquias), icterícia e ascite. Nestes pacientes, o óbito
geralmente é determinado por infecções bacterianas e/ou sangramentos.
Na assistência aos pacientes, uma preocupação atual é o aumento da sua letalidade. Complicações decorrentes de infecção
bacteriana e fenômenos hemorrágicos são os principais fatores de risco associados à morte por leishmaniose visceral.
Infecções bacterianas, tais como otite média aguda, piodermites, infecções do trato urinário e respiratório são as complicações
infecciosas que apresentam maior risco de morte por leishmaniose visceral. Os fenômenos hemorrágicos mais comumente
descritos são epistaxe e gengivorragia, entretanto hemorragia digestiva alta e enterorragia podem ocorrer no curso da LV
grave. Além das complicações infecciosas e hemorrágicas, outros fatores relacionados com a faixa etária, estado nutricional,
manifestações clínicas e alterações laboratoriais são considerados fatores de risco associados à letalidade. Em relação à faixa
etária, paciente menor de 1 ano de idade ou superior a 50 anos de idade apresenta maior risco de desenvolver doença
grave e evoluir para óbito. Além disso, desnutrição, febre prolongada por mais de 60 dias, diarreia, edema e icterícia
são fatores de risco para morte. ((As alterações laboratoriais mais relacionadas com gravidade e, consequente risco de
morte por leishmaniose visceral, são: anemia com hemoglobinemia menor que 5,0 g/dℓ; albuminemia menor que 3,0 g/dℓ;
hiperbilirrubinemia maior que 2,0 g/d ℓ)) . Além dos fatores acima descritos, a presença de qualquer comorbidade é
fator de gravidade na leishmaniose visceral. Em pacientes imunossuprimidos e principalmente naqueles com síndrome
da imunodeficiência adquirida, o risco de adoecimento por leishmaniose visceral é de 100 a 1000 vezes maior do que na
população de não infectados. Nesses pacientes, são descritas manifestações clínicas não usuais, tais como
comprometimento de trato gastrintestinal, pulmão e pleura, porém a tríade caracterizada por febre, hepatomegalia e
esplenomegalia é manifestação clínica mais comum, além de haver maior recidiva e maior letalidade.
Tumores Definidores De Aids

Sarcoma De Kaposi (Sk)
Tumor composto pela proliferação aberrante de estruturas vasculares. É um tumor definidor de aids, pois ocorre mais
comumente em estados avançados de imunossupressão. A incidência do SK diminuiu drasticamente com a utilização de TARV
– dados do Grupo Francês de Vigilância em HIV (GFVH) demonstraram redução na incidência de 32/1.000 pacientes/ano na
era pré-TARV para 3/1.000 pacientes-ano na era pós-TARV.
O risco de desenvolvimento de SK é maior em pacientes com coinfecção por HHV8, que é mais frequente em homossexuais
masculinos. As manifestações clínicas podem ser extremamente variadas, desde lesões cutâneas relativamente inócuas a doença
sistêmica com acometimento visceral extenso. A pele e as mucosas são os sítios mais comumente afetados, já os sítios viscerais
mais comumente comprometidos são o trato gastrointestinal e o trato respiratório. O diagnóstico é efetuado inicialmente pelo
aspecto característico das lesões cutaneomucosas ou pela presença de alterações viscerais compatíveis com SK, porém o
diagnóstico histopatológico é sempre necessário para a tomada de decisões terapêuticas. O prognóstico é variado, a depender
se o acometimento é exclusivamente cutâneo ou se existe comprometimento visceral localizado ou extenso.
Linfomas Não Hodgkin (Lnh)
Conjunto de tumores derivados de linfócitos maduros em diferentes estágios de maturação. Em portadores de HIV/ aids, os
tipos mais frequentes de LNH encontrados são o LNH primário de sistema nervoso central (LNH-SNC) e os LNH sistêmicos
agressivos (LNH-S), majoritariamente do tipo linfoma difuso de grandes células B, linfoma de Burkitt/ Burkitt atípico, linfoma
primário de cavidades e linfoma plasmablástico.
Os sintomas mais frequentes são paresias ou parestesias a depender da localização do tumor, que sempre se manifesta na forma
de massas intraparenquimatosas, quase sempre múltiplas e acometendo principalmente estruturas cerebrais profundas como os
gânglios da base e o cerebelo. O prognóstico é extremamente reservado, independente da forma de terapia utilizada. O
tratamento paliativo padrão é a radioterapia cerebral, que pode proporcionar sobrevida de 2 a 4 meses. As manifestações
clínicas dos LNHS são predominantemente relacionadas ao aparecimento de massas nodais de crescimento progressivo,
normalmente associado à presença de sintomas sistêmicos, como febre, sudorese noturna e emagrecimento (sintomas B). Em
contrapartida aos pacientes HIV-negativos, os HIV-positivos tendem a apresentar doença disseminada na maioria dos casos
com frequente acometimento de sítios não linfonodais, tais como o SNC, trato gastrointestinal, pele e medula óssea.
Toxoplasmose
Apenas no quadro agudo pode haver hepatomegalia, mesmo assim não é freqüente. A maioria dos pacientes com infecção
aguda é assintomática. A hepatomegalia é atribuída à proliferação dos taquizoítos, causando hepatite por necrose focal hepática
de curta duração. Nessas formas mais graves e generalizadas, pode haver ainda pneumonite, miocardite, encefalite e exantema
generalizado (maculopapular, não pruriginoso) poupando a palma das mãos e planta dos pés. Outros sinais clássicos observados
nesta doença são o envolvimento dos gânglios cervicais e da retina (causando retinocoroidite).
Brucelose
A brucelose, embora subdiagnosticada e subestimada em nosso meio, é
uma das mais importantes zoonoses bacterianas, com mais de meio
milhão de casos novos em humanos reconhecidos anualmente,
principalmente em países em desenvolvimento. Zoonose causada por
bactérias do gênero Brucella, apresentando quadro febril acompanhado
por inúmeros sinais e sintomas, destacados entre eles a mialgia e
artralgia, que pode mimetizar uma série de doenças, infecciosas ou não,
com tendência à cronificação, com caráter granulomatoso, capaz de
afetar qualquer aparelho ou sistema. Tem tratamento prolongado e
comumente associado a recaídas.
A ação do sistema imune após a entrada de bactérias no organismo é
evitada por mecanismos ainda não bem definidos (produção de urease – a qual oferece proteção contra o ambiente ácido do
estômago -, cobertura de lipopolissacarídeos, cobrezinco, superóxidodismutase). As bactérias são fagocitadas, porém não
inativadas. Não há desenvolvimento de imunidade duradora. O pico de produção das imunoglobulinas, tanto IgM quanto IgG
é após quatro semanas da exposição. Não existem atualmente vacinas eficazes em humanos.
Alguns pacientes podem não desenvolver sintomas (forma subclínica) ou apresentar sintomatologia inicial inespecífica. Nos
pacientes que desenvolvem sintomas, o quadro clínico é variado, podendo ser agudo, subagudo ou crônico. O período inicial
da doença é caracterizado por febre, que pode ser intermitente (quadro clássico), acompanhada de mal-estar, sudorese, anorexia
e prostração. A brucelose pode durar semanas ou meses se não tratada. A descrição de uma tríade de sintomas que caracteriza
a doença (embora inespecífica) é encontrada na literatura:
× Febre: (superior a 38ºC), pode se apresentar de forma remitente, intermitente, irregular ou ondulante; apresenta
acentuação vespertina, prolongando-se durante a noite, com período de remissão matinal.
× Sudorese profusa: predominantemente noturna, com cheiro
desagradável.
× Dor: artralgia de pequenas e grandes articulações, mialgia e
cefaléia.
O diagnóstico laboratorial específico da brucelose pode ser realizado
por meio de testes diretos (cultura e PCR) e testes indiretos
(imunológicos – Rosa Bengala, teste de soroaglutinação/SAT, teste
de microaglutinação/MAT, ELISA, Ensaio Homogêneo de
Fluorescência Polarizada/FPA, Imunofluorescência Indireta, entre
outros). Quando da realização de culturas, devemos lembrar que a
Brucella sp. necessita de meio enriquecido para seu crescimento,
bem como de tempo de incubação prolongado. Além disso,
apresenta queda gradual da positividade do exame da fase aguda
para crônica (dificuldade de isolamento do agente na frase crônica).
Leucemia Mieloide Aguda
As leucemias são a neoplasia mais comum na criança,
correspondendo a cerca de 30% de todas as doenças malignas em
pacientes com menos de 14 anos de idade. A leucemia mielóide
aguda (LMA) corresponde a 20% das leucemias agudas em crianças.
Progressos limitados têm ocorrido na cura da LMA nas últimas
décadas, em contraste com a forma linfoblástica. A leucemia
mieloide aguda (LMA) é o segundo tipo de leucemia mais comum
em crianças e adolescentes. Ela não é hereditária, mas ainda não se
sabe o porquê de seu surgimento. Ela acontece quando os glóbulos
brancos que estão se diferenciando dentro da medula óssea sofrem
alterações e começam a se multiplicar de maneira desordenada. No
caso da LMA o grupo doente é o mieloide, especificamente os
granulócitos, glóbulos vermelhos e plaquetas.
Sua principal característica é a super produção de células imaturas
(que acabaram de nascer), também conhecidas por blastos (tipos de
glóbulos brancos, responsáveis por combater as infecções). Por ser
uma leucemia aguda, as células doentes são aquelas ainda muito
jovens, também chamadas de imaturas. Na LMA, o crescimento
rápido e desordenado dessas células interfere na produção de todas
as células sanguíneas. Sua evolução é bastante rápida, tornando
fundamental que o diagnóstico seja precoce e o tratamento se inicie
o quanto antes. Elas passam a se desenvolver de forma descontrolada
e param de desempenhar sua função, a de proteger o organismo
contra as bactérias, vírus.
Sinais e sintomas
As crianças e adolescentes podem apresentar como sinais:
× Febre e infecções recorrentes, pois a doença se dá nos glóbulos brancos;
× Aumento de nódulos linfáticos, baço e fígado;
× Fadiga, fraqueza e palidez (devido à redução de glóbulos vermelhos);
× Redução de peso;
× Hematomas e sangramentos espontâneos, devido à baixa de plaquetas.
Atenção à febre, dor óssea e palidez. Estes são os sintomas mais comuns na criança com leucemia aguda.
Esplenomegalia
A esplenomegalia consiste no aumento do tamanho do baço que pode ser causado por diversas doenças e que necessita de
tratamento para evitar uma possível ruptura, de forma a evitar hemorragias internas potencialmente fatais. A função do baço é
regular, produzir e armazenar células sanguíneas e
destruir células sanguíneas anormais, porém devido à
maior capacidade de armazenar células sanguíneas, na
esplenomegalia, o funcionamento deste órgão é afetado
e o número de células sanguíneas circulantes diminui
provocando anemia, infecções frequentes e distúrbios
hemorrágicos. O baço cronicamente aumentado
frequentemente remove número excessivo de um ou
mais elementos celulares do sangue, resultando em
anemia, leucopenia ou trombocitopenia. Essa condição é
denominada hiperesplenismo, um estado que pode ser
associado patologias. Além disso, as plaquetas
encontram-se particularmente suscetíveis ao sequestro nos interstícios da polpa vermelha; como resultado, a trombocitopenia
é mais prevalente e severa nos indivíduos com esplenomegalia do que a anemia ou a neutropenia.
Sinais e Sintomas
Embora possa ser assintomática, a esplenomegalia pode acompanhar:
× Soluços, anemia, cansaço;
× Aumento da frequência de infecções;
× Incapacidade de comer uma grande refeição;
× Dor no lado superior esquerdo do abdômen que piora ao respirar fundo.
Atenção! Se não for tratada, a esplenomegalia pode dar origem a complicações devido à redução do número de glóbulos
vermelhos, glóbulos brancos e plaquetas na corrente sanguínea que tornam o organismo
mais suscetível a infecções, anemias e sangramentos. Além disso, pode também ocorrer
a ruptura do baço, uma vez que quando ele está aumentado se torna também mais frágil
e sensível.
Diagnóstico
A esplenomegalia normalmente é diagnosticada no exame físico, através de palpação ou
percussão, ou através de ultrassonografia (ecografia). Algumas vezes, é necessária a
realização de uma tomografia computadorizada (TC) para complementar a
ultrassonografia em relação à investigação da etiologia. A ressonância magnética (RM)
fornece informações similares e também determina o fluxo sanguíneo através do baço.
A cintilografia usa partículas levemente radioativas para avaliar o tamanho e a função
do baço e para determinar se esse órgão está acumulando ou destruindo grandes
quantidades de células do sangue. Os exames de sangue revelam uma queda do número
de eritrócitos, de leucócitos e de plaquetas. Ao exame microscópico, a forma e tamanho
das células sanguíneas podem fornecer indícios sobre a causa do aumento de tamanho
do baço. Um exame da medula óssea pode detectar a presença de um câncer de células
sanguíneas (leucemia ou linfoma) ou um acúmulo de substâncias indesejadas.
Causas
Esplenomegalias congestivas
Resultam de processos em que há dificuldade para saída de sangue pela veia esplênica, incluindo hipertensão portal de variadas
origens: insuficiência cardíaca congestiva, obstrução supra ou das veias hepáticas na síndrome de Budd-Chiari, cirrose hepática,
fibrose hepática da esquistossomose, cisto pancreático com compressão da veia esplênica. A esplenomegalia é pouco frequente
na insuficiência cardíaca congestiva, sendo muito menos proeminente do que a hepatomegalia. Por outro lado, na cirrose
hepática é comum a ocorrência de esplenomegalia moderada, em geral acompanhando os outros sinais de hipertensão portal,
como ascite e circulação colateral na parede abdominal e torácica. A forma hepatoesplênica da esquistossomose manifesta-se
por grandes esplenomegalias, muitas vezes acompanhadas de citopenias periféricas, especialmente plaquetopenia e anemia.
Esplenomegalias infecciosas
Grande número de infecções causadas por agentes etiológicos variados pode associar-se à esplenomegalia. Em alguns casos, o
aumento do baço é ligeiro e fugaz, como ocorre com algumas viroses; outras vezes, é mais persistente, mas ainda de volume
moderado, como nas endocardites bacterianas, enquanto no outro extremo encontram-se as esplenomegalias gigantescas
produzidas pelo calazar, pela esquistossomose e pelas formas crônicas de malária. Embora a manifestação mais proeminente
da mononucleose infecciosa seja linfadenomegalia cervical moderadamente dolorosa, acompanhada de febre, mal-estar e
faringite, cerca de 50% dos pacientes têm esplenomegalia. Esplenomegalia ocorre em 10 a 15% dos pacientes com brucelose,
juntamente com febre, mal-estar, sudorese e mialgia, ou outras manifestações gerais ou localizadas. A maioria dos afetados é
de trabalhadores que manipulam carnes cruas ou laticínios e o diagnóstico pode ser estabelecido por reação sorológica (reação
de Wright) ou pela cultura.
O aumento do baço é também comum na febre tifoide, cujas manifestações habituais são inespecíficas (febre, dor abdominal,
prostração, alterações mentais como delírio, afonia e coma, diarreia). O diagnóstico é firmado com base nos resultados de
reação sorológica (reação de Widal) e cultura positiva a partir de sangue, urina, fezes ou material de punção de medula
óssea.
A endocardite bacteriana é frequentemente acompanhada de aumento moderado do baço, habitualmente indolor, a não ser
que haja um abscesso ou infarto recente. O maior risco envolve pacientes com doença ou cirurgia cardíaca prévia, ou usuários
de drogas endovenosas. O diagnóstico baseia-se nos achados de febre, sopros cardíacos, hemocultura positiva (os agentes mais
comumente envolvidos são estreptococos, estafilococos e bacilos anaeróbicos gram-negativos) e demonstração de vegetações
nas válvulas cardíacas por ultrassonografia.
Doenças inflamatórias não infecciosas
Esplenomegalia ocorre em cerca de 20 a 30% dos pacientes com lúpus eritematoso sistêmico, acompanhando as manifestações
clínicas e laboratoriais características. Mais raramente, no entanto, o quadro inicial pode limitar-se à esplenomegalia e febre
(acompanhadas ou não de citopenias: anemia hemolítica, leucopenia, linfopenia ou trombocitopenia), e o diagnóstico somente
será feito se houver grande suspeita.
Anemias hemolíticas
Esplenomegalia e eventualmente hepatomegalia fazem parte do quadro clínico das anemias hemolíticas. Em geral trata-se de
esplenomegalia moderada, cujo volume depende do grau e da rapidez de instalação da hemólise. Nas anemias hemolíticas
adquiridas de instalação aguda pode demorar alguns dias para que se possa observar o aumento do baço. Grandes
esplenomegalias, tomando todo o hemiabdome esquerdo e chegando à fossa ilíaca podem ser observadas na talassemia maior
não tratada ou tratada inadequadamente. Em mais da metade dos talassêmicos submetidos ao tratamento com transfusões
regulares, o baço não é palpável; em outros, o baço pode estar moderadamente aumentado. Não é raro que o baço apenas
discretamente aumentado possa determinar uma destruição aumentada das hemácias transfundidas (hiperesplenismo),
aumentando o consumo transfusional e exigindo a realização de esplenectomia.
Na anemia falciforme geralmente o baço está aumentado apenas no primeiro e segundo anos de vida, mas raramente é palpável
mais tarde, pois a ocorrência de repetidos episódios de infartos seguidos de cicatrização vai transformando o baço em um
nódulo fibroso (autoesplenectomia). A perda do baço tem consequências desastrosas, aumentando a suscetibilidade a
septicemias por pneumococos ou outras bactérias encapsuladas. De fato, a perda de função (hipoesplenismo ou asplenia) pode
ocorrer antes do desaparecimento anatômico do baço (asplenia funcional).
Em alguns pacientes com anemia falciforme o baço permanece aumentado além do segundo e terceiro anos de vida, em
especial nos que receberam transfusões de hemácias de maneira irregular. A persistência do baço aumentado e hiperativo pode
levar a uma redução mais acentuada da concentração de hemoglobina, exigindo algumas vezes a realização de transfusões
repetidas que acabam sendo pouco eficazes para controlar a anemia. Outro perigo associado à esplenomegalia nesta doença é
a síndrome do “sequestro esplênico”.
Outras anemias
O aumento do baço não é uma manifestação constante ou proeminente em outras formas de anemia; um aumento mínimo ou
moderado do baço pode ser observado em até 30% dos pacientes com anemia ferropriva ou com anemia megaloblástica,
especialmente na infância.
Hipertrofia de depósito
A doença de Gaucher resulta do acúmulo de glicocerebrosídeos nas células da linhagem de monócitos-macrófagos do fígado,
do baço, dos gânglios linfáticos e da medula óssea. A doença tem três formas ou variantes, cada uma delas devida a defeitos
moleculares diferentes: Tipo 1, forma do adulto ou forma crônica não neuropática; Tipo 2 ou forma neuropática aguda; Tipo
3 ou forma neuropática subaguda juvenil. Em todas elas o aumento do baço pode ser muito volumoso e ser acompanhado de
trombocitopenia e anemia. O tipo 1 ou forma crônica não neuropática é a variante mais comum; transmitida como característica
genética autossômica recessiva; deve-se a um defeito do gene da glicocebrosidase, enzima que degrada glicolípides formados
nos macrófagos em grande quantidade pela destruição de hemácias e granulócitos, e pelo metabolismo de gangliosídeos no
sistema nervoso. O acúmulo de glicocerebrosídeos nos macrófagos origina células gigantescas, com aspecto citoplasmático
característico, denominadas células de Gaucher; essas células acumulam-se na medula óssea e no baço, que se torna
extremamente volumoso.
Neoplasias
As neoplasias, especialmente do sistema linfohematopoético, constituem uma causa comum de esplenomegalia. O aumento do
órgão pode ser muito variável, desde esplenomegalias apenas detectáveis com ultrassonografia até esplenomegalias gigantescas,
em geral não dolorosas, mas que podem tornar-se dolorosas quando se superpõem infartos.
Neoplasias metastáticas
A ocorrência de metástases no baço é muito rara, de forma que a análise inicial de uma esplenomegalia pode desconsiderar
esta causa. Quando não se identificam causas mais comuns ou quando o aumento do baço ocorre na presença de neoplasia já
diagnosticada, a possibilidade de esplenomegalia por metástase pode ser considerada. Mesmo na presença de uma neoplasia
generalizada, deve-se considerar a possibilidade de que o aumento do baço não se deva ao comprometimento direto do órgão
pelo processo neoplásico, mas que seja secundário a outras complicações da doença.
Neoplasias linfo-hematopoéticas
Com exceção do mieloma múltiplo, todas as demais neoplasias do sistema linfo-hematopoético podem estar associadas à
esplenomegalia, e em algumas delas a esplenomegalia pode ser muito volumosa. Por outro lado, o aumento do baço é pouco
comum no mieloma múltiplo. A esplenomegalia pode ocorrer nas leucemias agudas, tanto mieloides como linfoides. Em geral,
trata-se de aumento discreto do baço, raramente ultrapassando 5 cm da borda costal. Os levantamentos mais antigos registram
uma frequência maior de esplenomegalia nessas doenças, provavelmente porque o diagnóstico hoje é feito mais precocemente,
incluindo um número maior de casos com massa tumoral menor.
Presença variável de esplenomegalia é também observada nas síndromes mielodisplásicas, mas a esplenomegalia não é uma
manifestação conspícua neste grupo de doenças, exceto na leucemia mielomonocítica, em que está presente em cerca de um
terço dos pacientes. Grandes esplenomegalias são uma característica comum das síndromes mieloproliferativas crônicas, e não
raramente o baço atinge proporções gigantescas nessas doenças, ocupando todo o hemiabdome esquerdo, ultrapassando a
linha mediana e chegando à fossa ilíaca. Dessa forma, o diagnóstico de mielofibrose na ausência de esplenomegalia deve ser
visto com muita cautela. O aumento do baço é também muito frequente na leucemia mieloide crônica, mas com a maior
atenção dos médicos para a possível ocorrência desta doença, o diagnóstico tem sido feito precocemente em maior número de
casos, quando ainda não há esplenomegalia clinicamente detectável.
Por outro lado, em pacientes com aumento do hematócrito, a presença de esplenomegalia é sinal muito seguro de que se trata
de policitemia vera. A esplenomegalia está presente em muitos casos de leucemia linfoide crônica, mas seu tamanho é variável.
De fato,a presença de esplenomegalia é um dos parâmetros para estimar a extensão da doença e, portanto, para seu
estadiamento clínico (ver estadiamento da LLC). Esplenomegalia volumosa é uma manifestação constante na leucemia
prolinfocítica, raramente acompanhada de adenomegalia, e uma proporção significativa dos pacientes procura o médico em
consequência dos intomas associados ao baço aumentado, que costuma ser ligeiramente doloroso. Nos linfomas, não é rara a
presença de esplenomegalia moderada no momento do diagnóstico. Mais frequentemente o aumento do baço aparece na
evolução da doença ou nos linfomas leucemizados.
Nem sempre o grau de infiltração do órgão guarda uma relação direta com o volume. Por exemplo, no linfoma de Hodgkin, o
infiltrado esplênico pode ser representado por nódulos pequenos, detectados geralmente pela alteração da textura na
ultrassonografia. No entanto, em alguns casos, a esplenomegalia (e aumento de gânglios abdominais) pode ser a manifestação
inicial, com frequência acompanhada de febre.
Cistos E Abscessos
Essas lesões são na maioria das vezes assintomáticas, mas têm sido identificadas com frequência crescente em consequência
do uso mais amplo de técnicas de imagem, em especial a tomografia computadorizada. Cistos têm origens variadas, como
trauma, linfangioma, ou cistos parasitários (causados por Echinococcus, que tem como hospedeiro intermediário o carneiro).
Os abscessos podem se originar por infecção secundária de um cisto ou pela implantação hematogênica primária em presença
de infecção como a endocardite bacteriana ou em usuários de drogas endovenosas, em especial em pacientes imunodeprimidos.
PANCITOPENIA
Pancitopenia é definida como uma diminuição de todas as três linhagens de células sanguíneas (glóbulos brancos, glóbulos
vermelhos e plaquetas) e que pode manifestar-se com sintomas resultantes de anemia, leucopenia e trombocitopenia. Porém,
os pacientes podem ser assintomáticos. A pancitopenia pode resultar de uma redução da produção de células sanguíneas,
falência da medula óssea, destruição imunologicamente mediada de células sanguíneas ou sequestro não imunologicamente
mediado na periferia. O diagnóstico de pancitopenia é feito com base nos resultados de um hemograma, mas, como a etiologia
da pancitopenia varia significativamente, uma avaliação diagnóstica detalhada é necessária em cada caso.
A pancitopenia requer o exame microscópico de um espécime de biópsia da medula óssea e de um aspirado de medula
para estimar a celularidade e a morfologia geral. Medula hipocelular em biopsia é observada em síndromes de insuficiência
medular (hereditária) constitucional, anemia aplática da síndrome mielodisplásica. Medula celular é observada em doença
primária da medula óssea: leucemia aguda, MDS, mielofibrose. Medula secundaria a doença sistêmica também é observada:
LES, deficiência de vitamina B12 ou de folato.
× Pancitopenia constitucional é definida como produção diminuída da medula das três principais linhagens
hematopoética com base hereditária, resultando em anemia, neutropenia e trombocitopenia.
CRITÉRIOS DIAGNÓSTICOS
Sintomas (dependem da gravidade, reserva orgânica do paciente,
velocidade de instalação, cronicidade)
× Anemia: cansaço, dispneia aos esforços, fraqueza
× Neutropenia: infecções recorrentes, aftas
× Plaquetopenia: sangramentos cutâneo mucosos
Avaliar uso de drogas, infecções prévias, exposição a químicos
(ambiental, trabalho);
Hemogramas prévios; Avaliar história familiar, consanguinidade,
hemogramas de familiares.
Hemograma
× Hemoglobina menor que 10
× Leucócitos menores que 3500 ou neutrófilos abaixo de 1500
× Contagem plaquetária menor que 100.000
× Neutrófilos < 1000/mm3 para recém-nascidos caucasianos e crianças até 1 ano de idade.
× Neutrófilos < 1500/mm3 para pacientes da raça branca, a partir de 1 ano até a idade
adulta.
Indivíduos afrodescendentes apresentam limites inferiores normais mais baixos do que os
caucasianos. Estes limites variam de 200 a 600/mm3 neutrófilos circulantes a menos.
Consideraremos neutropenia para afrodescendentes o valor médio de neutrófilos < 1000/mm3.
× Plaquetas < 150.000/mm3 e hemoglobina < 11 g/dl para pacientes entre 6 meses e 6 anos
ou hemoglobina < 12 g/dl para pacientes entre 6 anos 1 mês e 14 anos.
Evidência de hemólise: hiperbilirrubinemia indireta, anisocitose, RDW aumentado, haptoglobina baixa, hemoglobinúria e DHL
aumentada.
× Anemia hemolítica auto-imune, plaquetopenia e neutropenia auto-imunes podem ocorrer ocasionalmente e, nestas
condições o teste de Coombs é quase sempre positivo. Neste contexto, deve-se considerar investigar doenças do
colágeno, principalmente lupus eritematoso sistêmico.
× O hiperesplenismo habitualmente se manifesta com pancitopenia leve a moderada, resultante da combinação de
sequestro esplênico e anemia hemolítica. A esplenomegalia é proeminente e sua etiologia é evidente. Doença hepática
crônica e/ou hipertensão portal devem ser consideradas. O mielograma apresentase normo/hipercelular. Caracterizada
por hemólise intravascular, com episódios intermitentes de hemoglobinúria, tendência a maior número de infecções,
trombose venosa em 1/3 dos pacientes, hematopoese deficiente (anemia macrocítica na periferia e hiperplasia eritróide
na medula óssea; alguns evoluem para anemia aplástica grave e hipoplasia medular). Apesar de condição muito rara
em pediatria, deve ser considerada em crianças com pancitopenia inexplicada ou trombose, uma vez descartadas outras
causas. Para o diagnóstico sugere-se citometria de fluxo para análise de CD55 e CD59.
× Várias infecções virais e
bacterianas podem causar
pancitopenia. Contudo,
raramente a medula óssea é
aplásica e a recuperação da
pancitopenia coincide com a
resolução da infecção.
Sugerimos pesquisar: HIV,
hepatites (A, B, C)
citomegalovírus,
toxoplasmose, Epstein Baar,
Parvovírus B19, tuberculose,
sorologias regionais (calazar,
malária, etc). Classificada
em grave (medula óssea
com celularidade < 25% ou
25% a 50% com <30% de
células hematopoéticas
residuais associada a 2 itens
dos três a seguir: neutrófilos
< 500/mm3 , plaquetas <
20.000/mm3 , reticulócitos <
20.000/mm3 ); muito grave (mesma
definição de anemia aplástica grave
associada a neutrófilos < 200/mm3 ) e não grave (paciente que não preenchem os critérios anteriormente citados). Para
a confirmação do diagnóstico deve-se excluir: infecções virais, hemoglobinúria paroxística noturna, deficiência de
vitamina B12 e folato, anemias aplásticas constitucionais (Anemia de Fanconi, Diqueratose congênita) e SMD
hipocelular.
× Síndrome mielodisplásica (SMD) em pediatria é definida pela presença de pelo menos 2 dos seguintes critérios
diagnósticos: citopenia persistente inexplicada, mielodisplasia de pelo menos 2 linhagens, anormalidades citogenéticas
clonais adquiridas, número de blastos ≥ 5%, ausência obrigatória de anormalidades citogenéticas de LMA.
Diagnósticos diferenciais: infecções, deficiências nutricionais, doenças metabólicas, síndrome de Pearson e falências
medulares congênitas.
× A Anemia de Fanconi: doença autossômica recessiva ou ligada ao X, caracterizada por falência medular progressiva
(com início na primeira década), anormalidades congênitas (esqueléticas, pele, renal, gastrointestinal, cardíaca, baixa
estatura, etc) e predisposição a doenças malignas como SMD e LMA. Atualmente, apesar de 14 genes descritos e
associados à Anemia de Fanconi, na prática clínica o diagnóstico é feito por meio de história, exame físico, biópsia de
medula óssea, citogenética e teste indutor de quebra cromossômica com diepoxibutano (Debtest) ou mitomicina.
Apesar de os pacientes portadores de Anemia de Fanconi, habitualmente apresentarem anormalidades congênitas, a
ausência destas não exclui este diagnóstico. Portanto, deve-se sempre excluir este diagnóstico em pacientes portadores
de anemia aplástica e com fenótipo aparentemente normal.
× Disqueratose congênita: padrão de herança ligado ao X, autossômico recessivo, dominante ou esporádico,
caracterizada por defeito na manutenção do telômero. Classicamente o paciente apresenta falência medular,
pigmentação reticular da pele, unhas distróficas e leucoplasia de mucosa. Os pacientes afetados são normais ao
nascimento, as alterações cutaneomucosas ocorrem na infância e a falência medular na adolescência. Além da forma
clássica, tem-se as formas atípica (falência
medular e outras manifestações clínicas como
fibrose pulmonar) e silenciosa (sem
menifestações clínicas). Até o momento temos 6
genes identificados e 50% dos pacientes
permanecem descaracterizados. Ao diagnóstico
podem apresentar medula óssea hipcoelular,
SMD hipocelular ou SMD/LMA. Na prática
clínica, a história, exame físico, citogenética,
biópsia de medula e o comprimento telomérico
permitem o diagnóstico. Aproximadamente 10%
dos pacientes evoluem com doenças malignas e
óbito na terceira década de vida.
Anemia (Aplásica) De Fanconi
Essa síndrome é herdada de forma recessiva em quase todoas os casos; ela ocorre em todos os grupos étnicos e raciais. Na
manifestação, os pacientes podem ter: (1) anomalias físicas típicas, mas achados hematológicos normais; (2) características
físicas normais, mas achados hematológicos anormais ou (3) anomalias físicas e achados hematológicos anormais, o fenótipo
clássico.
Manifestação Clínica
A anomalia mais comum é a hiperpigmentação do tronco, pescoço e aréas intertriginosas, bom como manchas café-comleite e
vitiligo, só ou em combinação. A maioria dos pacientes possui baixa estatura. O fracasso no crescimento pode estar associado
a secreção anormal 13 de hormônio do crescimento ou ao hipotireoidismo. Rádios ausentes e polegares hipoplásticos,
supranumerários. Anomalias dos pés, deslocação congênita do quadril e anomalias das oernas são observadas. Em homens
pode haver subdesenvolvimento do pênis; testículos não-descendentes, atróficos ou ausentes e hipopádias ou fimose. Muitos
pacientes possuem “feições” de Fanconi, incluindo microcefalia, olhos pequenos, pregas epicânticas e forma, tamanho ou
posicionamento anormais da orelha.
Achados Laboratoriais
Insuficiência medular se manifesta na primeira década de vida. Trombocitopenia aparece quase sempre primeiro, com inicio
subsequente de granulocitopenia e depois anemia macrocítica. O desenvolvimento de aplasia grave acontece na maioria dos
casos, mas sua expressão total é variável e evolui durante um período de mês a ano. A medula se torna progressivamente
hipocelular e adiposa, semelhante á anemia aplástica adquirida grave.
Síndrome De Shwachman-Diamond
Síndrome de shwachman-diamond (SDS) é herdada de forma autossômica recessiva; ela ocorre em todos os grupos raciais e
étnicos. Os critérios diagnósticos essenciais são insuficiência pancreática e citopenias hematológicas variáveis devido á
insuficiência medular. A insuficiência pancreática é causada pela deficiência do desenvolvimento acinar pancreático. A
reposição adiposa do tecido pancreático é proeminente. A deficiência da medula óssea é caracterizada por uma medula celular
generalizada e por uma disfunção microambiental que não mantém a hematopoese normal.
Manifestações clinicas
Embora a maioria dos pacientes apresente sintomas de má absorção de gordura desde nascimento causada por insuficiência
pancreática, a ausência de esteatorreia não exclui um diagnostico de SDS. A baixa estatura é uma característica constante da
síndrome/ a maioria dos pacientes apresenta velocidade normal de crescimento, mas constantemente permanecem abaixo de
percentil 25 para estatura. O quadro clinico pode ser dominado por complicações de citopenia hematológica. Infecções
bacterianas e fungicas secundarias a neutropenia. Disfunção de neutrófilo e deficiência imune podem ocorrer. Embora as
anomalias do esqueleto sejam variáveis, os achados clássicos são maturação óssea atrasada, displasia metafísica, costela curtas
ou salientes, distrofia torácica é polegar bífido. A maioria dos pacientes apresenta anormalias dentarias e saúde oral precárias.
A neuropenia está presente em virtualmente todos os pacientes em pelo menos uma ocasião. Ela pode ser crônica, cíclica ou
intermitente. Ela foi identificada em alguns neonatos durante um episodio de sepse. Anemia, trombocitopenia e pancitopenia
são observados. A pancitopenia pode ser grave como resultado de anemia aplástica totalmente desenvolvida. A reposição
pancreática de gordura pode ser visualizada por exame de TC ou USG. A má absorção de gordura é confirmada por um estudo
de equilíbrio de gordura fecal em 72h. Estudos de função pancreática mostram secreção enzimática acentuadamente
prejuducada, mas a função do ducto está preservada. Os níveis séricos de tripsinogênio e isoamilase estão reduzidos. Os
neutrófilos podem ter um defeito de mobilidade, migração e quimiotaxia devido a alterações no citoesqueleto ou na função
microtubular.
Disceratose Congenita
É um distúrbio hereditário dos sistemas mucocutâneo e hematopoético em associação com anomalias somáticas. A tríade
ectodérmica diagnóstica é pele da parte superior do corpo com pigmentação reticulada, leucoplaquia da mucosa e distrofia
das unhas. Os achados em pele e unhas normalmente se tornam aparentes nos primeiros 10 anos de vida, enquanto a
leucoplaquia oral é vista mais tarde. Essas manifestações tedem a progredir a medida que os pacientes ficam mais velhos. DC
é uma pancitopenia constitucional; anemia aplastica ocorre em aprox. 50%.
As mudanças na pigmentação da pele e unhas normalmente aprecem primeiro, leucoplaquia da mucosa e lacrimação ocular
excessiva aparecem depois e, em meados da adolescência, insuficiência da medula óssea e neoplasias se manifestação.
A alteração hematológica inicial é normalmente trombocitopenia, anemia ou ambas, seguidas por pancitopenia totalmente
desenvolvida causada por anemia aplastica. As células vermelhas são quase sempre macrocíticas, e a hemoglobina fetal pode
estar elevada inicialmente. Os espécimes da medula óssea pode ser hipercelulares, mas, com o tempo, uma redução simétrica
em todas as linhagens hematopoéticas acontece. Alguns pacientes possuem anomalias imunológicas, incluído níveis de
imunoglobulina reduzidos ou elevados, contagens reduzidas de linfócitos B ou T e resposta proliferativa a fito-hemaglutinina
reduzida ou ausente.
Tromocitopenia Amegacariocítica (CAT Ou CAMT)
É herdada de fora autossômica recessiva. A CAT se manifestaa na infância com trombocitopenia isolada devido a redução ou
ausência de megacariocitos medulares, com preservação inicial de linhagens granulopoeticas e eritróides. A pancitopenia
causada pela anemia aplástica é uma condição subsequente que se manifesta em aproximadamente em 45% dos pacientes.
Manisfestações Clínicas
Os pacientes apresentam erupções petequiais, contusões ou sangramento ao nascerem ou no primeiro ano de vida.
Aproximadamente 50% dos pacientes possuem anomalias físicas características; os outros possuem características físicas e
imagens normais. As anomalias mais comuns são neurológicas e cardíacas. Achados relacionados a atrofia cerebelar e cerebral
são frequentes. Os pacientes também podem ter microcefalia e feições anormais.
Trombocitopenia é a principal descoberta laboratorial, inicialmente com níveis normais de hemoglobina e contagens de células
sanguíneas brancas. As plaquetas do sangue periférico estão reduzidas ou totalmente ausentes. A hemoglobina F pode estar
elevada e pode haver expressão aumentada de antígeno i. Aspirados de medula óssea e espécimes de biopsia mostram
celularidade anormal, com megacariocítos acentuadamente reduzidos ou ausentes. Em pacientes que possuem anemia aplastica,
a celularidade medular esta diminuída, com reposição de gordura.
Outras Síndromes Genéticas
A insuficiência de medula óssea pode ocorrer no contexto de várias síndromes não-hematológicas e também em cenários
familiares que não correspondem exatamente às entidades já descritas.
Síndrome De Down
A síndrome de Down, ou trissomia-21, possui uma associação rara com os achados hematológicos aberrantes. Além da
propensão para leucemia linfoblástica e mieloblástica, alguns pacientes foram relatados com pancitopenia devido à anemia
aplástica.
Síndrome De Dubowitz
A síndrome de Dubowitz é um distúrbio autossômico recessivo caracterizado por feições peculiares, eczema infantil, baixa
estatura e microcefalia leve. O rosto é pequeno, com um sulco supra-orbital raso, uma pirâmide nasal no mesmo nível da testa,
fissuras palpebrais curtas, ptose variável e micrognatia. Há uma predileção para câncer, bem como para disfunção da medula
óssea nesses pacientes. Aproximadamente 10% dos pacientes possuem distúrbios hematopoéticos, incluindo anemia
hipoplástica, pancitopenia moderada e anemia aplástica totalmente desenvolvida.
Síndrome De Seckel
A síndrome de Seckel, às vezes chamada de nanismo com cabeça de pássaro, é um distúrbio do desenvolvimento autossômico
recessivo caracterizado pela falha acentuada do crescimento e deficiência mental, microcefalia, um rosto hipoplásico com nariz
proeminente e orelhas malformadas ou com implantação baixa. Aproximadamente 25% dos pacientes possuem anemia aplás
tica ou neoplasias. Um local para a síndrome mapeia para 3q22.1- q24. Um segundo local mapeia para 18p11.31-q11.2,
demonstrando heterogeneidade genética.
Disgenesia Reticular
A disgenesia reticular é uma síndrome de deficiência imunológica combinada com agranulocitose congênita. O modo de
herança é provavelmente autossômico recessivo, mas um modo ligado ao X também é possível em alguns casos,
O distúrbio é uma variante da deficiência imune combinada, na qual as imunidades celular e humoral estão ausentes e os
pacientes também possuem linfopenia e neutropenia. Anemia e trombocitopenia também podem estar presentes. Os espécimes
de medula óssea são hipocelulares, com elementos mielóides e linfóides acentuadamente reduzidos. A única terapia de cura é
o HSCT.
Displasia Imuno-Ossea De Schimke
A displasia imuno óssea de Schimke é um distúrbio autossômico recessivo causado por mutações na proteina remodeladora de
cromatina SMARCAL 1. Os pacientes possuem displasia espondiloepifisária com lordose lombar exagera da e um abdome
protuberante. Há mudanças pigmentares na pele e dentes anormalmente configurados e manchados. A disfunção renal pode
ser problemática com proteinúria e síndrome nefrótica. Aproximadamente 50% dos pacientes possuem isquemia cerebral e
10% possuem insuficiência medular, com neutropenia, trombocitopenia e anemia. Linfopenia e imunidade celular alterada
estão presentes em quase todos os pacientes. Em um caso publicado, um paciente recebeu transplante de medula óssea bem-
sucedido.
Anemia Aplástica Familiar
A insuficiência da medula óssea pode se concentrar em famílias, mas muitos desses casos não podem ser prontamente
classificados em entidades diagnósticas distintas, como a anemia de Fanconi. O fenótipo dessas condições pode ser complexo,
com combinações variando de anomalias hematológicas, deficiência imunológica, malformações físicas e predisposição para
leucemia. As heranças autossômicas, tanto dominante quanto recessiva, foram ob servadas; ambos os padrões ocorrem com
ou sem anomalias físicas associadas. Um tipo ligado ao X foi descrito com anomalias físicas; além disso, a síndrome
linfoproliferativa ligada ao X associada ao vírus de Epstein-Barr está associada à pancitopenia.
Pancitopenias Adquiridas
Drogas, agentes químicos, toxinas, agente infeciosos, radiação e distúrbios imunes podem resultas em pancitopenia por
destruição direta de progenitores hematopoéticos. Uma historia cuidadosa de exposição a fatores de risco conhecidos deve ser
obtida de cada criança se apresentando com pancitopenia. Mesmo na ausência dos achados físicos associados clássicos, a
possibilidade de uma prédisposição genética para insuficiência medular óssea deve ser sempre considerada. A maioria dos casos
de insuficiência medular adquirida na infância é idiopática, pois nenhum agente causados foi identificado. Esses casos
provavelmente são imunomediados por linfócitos T ativados e por destruição de citocinas das células progenitoras da medula.
A supressão grave de medula óssea pode se desenvolver após exposição a muitas drogas e químicos diferentes, incluindo certos
agentes quimioterápicos, inseticidas, ATB. A gravidade e duração e duração da pancitopenia dependem do tamanho da
exposição a esses agentes.
Mononucleose
A mononucleose é a síndrome mais característica produzida pela infecção por EBV. As crianças pequenas infectadas com EBV,
ou não têm sintomas, ou têm uma doença febril inespecífica leve. À medida que a idade do hospedeiro aumenta, a infecção
por EBV tem maior probabilidade de produzir os aspectos típicos da síndrome de mononucleose, incluindo 20-25% de
adolescentes infectados.
EPIDEOMIOLOGIA
A infecção pelo EBV tem distribuição mundial. Essas infecções são mais comuns na infância, com um segundo pico durante o
final da adolescência. Na idade adulta, mais de 90% dos indivíduos já foram infectados e apresentam anticorpos contra o vírus.
Em geral, a MI é uma doença de adultos jovens. Em grupos socioeconômicos desfavorecidos e em áreas do mundo com padrões
deficientes de higiene (p. ex., regiões em desenvolvimento), o EBV tende a infectar crianças pequenas, sendo rara a ocorrência
de MI. Nas áreas com melhores padrões de higiene, com frequência a infecção por EBV só aparece na idade adulta e a MI é
mais prevalente.
O EBV se propaga por contato com secreções orais. O vírus é frequentemente transmitido de adultos assintomáticos para
lactentes e entre adultos jovens pela transferência de saliva durante o beijo. A transmissão por contato menos íntimo é rara. O
EBV já foi transmitido por transfusão sanguínea e transplante de medula óssea. Mais de 90% dos indivíduos soropositivos
assintomáticos excretam o vírus nas secreções orofaríngeas. A excreção viral é maior nos pacientes imunocomprometidos e nos
que têm MI.
PATOGÊNESE
O EBV é transmitido pelas secreções salivares. O vírus infecta o epitélio da orofaringe e das glândulas salivares,
disseminando-se a partir dessas células. Embora as células B possam se tornar infectadas após o seu contato com células
epiteliais, estudos sugerem a possibilidade de infecção direta dos linfócitos nas criptas amigdalianas. Em seguida, o vírus
propaga-se através da corrente sanguínea. A proliferação e expansão das células B infectadas por EBV, juntamente com as
células T reativas, durante a MI resultam em aumento do tecido linfoide. A ativação policlonal das células B leva à produção
de anticorpos contra proteínas de células do hospedeiro e do vírus. Durante a fase aguda da MI, o EBV infecta cerca de 1 em
cada 100 células B no sangue periférico; após a recuperação, ocorre infecção em aproximadamente 1 a 50 em cada milhão de
células B. Durante a MI, há inversão da razão de células T CD4+/CD8+. O percentual de células T CD4+ diminui, enquanto
ocorrem expansões clonais acentuadas das células T CD8+; até 40% das células T CD8+ são dirigidos contra antígenos do
EBV durante a infecção aguda. As células B de memória, e não as células epiteliais, constituem o reservatório do EBV no
organismo. Quando os pacientes são tratados com aciclovir, a excreção do EBV pela orofaringe cessa, mas o vírus persiste nas
células B.
O receptor do EBV (CD21) na superfície das células B também atua como receptor do componente C3d do complemento. A
infecção por EBV das células epiteliais resulta em replicação viral e produção de virions. Quando as células B são infectadas in
vitro por EBV, sofrem transformação e podem proliferar indefinidamente. Durante a infecção latente das células B, apenas os
antígenos nucleares do EBV (EBNA), as proteínas latentes da membrana (LMP) e pequenos RNA do EBV são expressos in vitro.
As células B transformadas por EBV secretam imunoglobulina (Ig); somente uma pequena parcela das células produz vírus.
A imunidade celular é mais importante do que a humoral no controle da infecção causada por EBV. Na fase inicial da infecção,
as células T supressoras, células NK (natural killer) e células T citotóxicas inespecíficas são importantes no controle da
proliferação das células B infectadas por EBV. Os níveis de marcadores da ativação das células T e de interferon-γ sérico
mostram-se elevados. Em uma fase subsequente da infecção, ocorre a produção de células T citotóxicas restritas ao antígeno
leucocitário humano que reconhecem os EBNA e as LMP e destroem as células infectadas pelo EBV.
Se a imunidade das células T for comprometida, as células B infectadas por EBV poderão começar a proliferar. Quando o EBV
está associado ao linfoma em indivíduos imunocompetentes, a proliferação induzida pelo vírus é apenas uma etapa de um
processo com múltiplas etapas de transformação neoplásica. Em muitos tumores que contêm EBV, a LMP-1 simula os membros
da família de receptores do fator de necrose tumoral (p. ex., CD40), transmitindo sinais de promoção do crescimento.
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
A maior parte das infecções por EBV em lactentes e em crianças pequenas é assintomática ou apresenta-se sob a forma de
faringite leve, com ou sem amigdalite. A MI no idoso manifesta-se com frequência por sintomas inespecíficos, como febre
prolongada, fadiga, mialgias e mal-estar. Por outro lado, faringite, linfadenopatia, esplenomegalia e linfócitos atípicos são
relativamente raros em pacientes idosos.
O período de incubação da MI em adultos jovens é de cerca de 4 a 6 semanas. O quadro prodrômico de fadiga, mal-
estar e mialgia pode estender-se por 1 a 2 semanas antes do início de febre, faringite e linfadenopatia. Em geral, a febre
é baixa e costuma ocorrer nas primeiras duas semanas da doença; entretanto, pode persistir por mais de um mês. A
linfadenopatia e faringite são mais proeminentes nas primeiras duas semanas da doença, enquanto a esplenomegalia
predomina durante as segunda e terceira semanas. A hepatomegalia é comum (30%), e o fígado frequentemente é doloroso
à palpação.
A linfadenopatia afeta mais frequentemente os linfonodos cervicais posteriores, mas pode ser generalizada. Os
linfonodos aumentados são, com frequência, hipersensíveis e simétricos, porém não se mostram fixados a planos profundos.
A faringite costuma ser o sinal mais evidente, podendo ser acompanhada por aumento das amígdalas com exsudato
semelhante ao da faringite estreptocócica. Em cerca de 5% dos casos, surge erupção morbiliforme ou papulosa, geralmente
nos braços ou no tronco. Petéquias de palato mole e edema palpebral também são observados. A maioria dos pacientes
tratados com ampicilina apresenta exantema macular, erupção que não prediz reações adversas futuras às penicilinas. Também
foram descritos eritema nodoso e eritema polimorfo. A gravidade da doença mantém correção direta com os níveis de células
T CD8+ e de DNA do EBV no sangue. A maioria dos pacientes apresenta sintomas durante 2 a 4 semanas, mas quase
10% têm fadiga que persiste por seis meses ou mais.
DIAGNÓSTICO
TESTES SOROLÓGICOS
Anticorpos heterofilos
O teste heterófilo é usado para diagnóstico de MI em crianças e em adultos. Títulos ≥ 40 estabelecem o diagnóstico de
infecção aguda por EBV em pacientes que apresentem sintomas compatíveis com mononucleose infecciosa e linfócitos
atípicos. Os testes para anticorpos heterófilos são positivos em 40% dos pacientes com mononucleose infecciosa durante a
primeira semana da doença e em 80 a 90% durante a terceira semana.
Por conseguinte, pode ser necessário repetir o teste, sobretudo se o teste inicial for efetuado em fase inicial. Em geral, os testes
podem não ser detectáveis até a segunda semana de doença, e os testes permanecem positivos durante três meses
após o início da doença; entretanto, os anticorpos heterófilos podem persistir por um período de até um ano.
Comumente, esses anticorpos não são detectáveis em mais de 50% das crianças com menos de 5 anos de idade, em
indivíduos idosos e em pacientes que apresentem sintomas atípicos de MI. O monoteste comercializado para os anticorpos
heterófilos é um pouco mais sensível do que o teste clássico para anticorpos heterófilos. O monoteste é cerca de 75% sensível
e 90% específico na comparação com os testes sorológicos específicos para o EBV. Resultados falso-positivos são mais comuns
em pessoas com doença do tecido conectivo, linfoma, hepatite viral e malária. Testes de triagem rápidos (aglutinação em
lâmina) geralmente são positivos, se o título for significante; um resultado positivo sugere fortemente, mas não comprova, a
infecção por EBV.
Anticorpos antiEBV
Utiliza-se o teste com anticorpos específicos anti-EBV em pacientes com suspeita de infecção aguda pelo EBV sem
anticorpos heterófilos, ou quando os anticorpos heterófilos deixam de aparecer, como em crianças pequenas, bem
como em pacientes com infecções atípicas. Os títulos de anticorpos IgM e IgG contra o antígeno do capsídeo viral (VCA)
mostram-se elevados no soro de mais de 90% dos pacientes no início da doença. O anticorpo IgM dirigido contra o VCA é
mais útil para o diagnóstico de mononucleose infecciosa aguda, visto que apenas está presente em títulos elevados nos
primeiros 2 a 3 meses da doença; diferentemente, o anticorpo IgG anti-VCA geralmente é inútil ao diagnóstico de MI, porém
com frequência é utilizado para avaliar exposição prévia ao EBV devido à sua persistência vitalícia. A soroconversão para
positividade dos EBNA também é útil ao diagnóstico da infecção por EBV aguda. Os anticorpos anti-EBNA passam a ser
detectáveis em um estágio relativamente tardio (3 a 6 semanas após o início dos sintomas) em quase todos os casos de infecção
aguda pelo EBV e persistem por toda a vida do paciente. Esses anticorpos podem estar ausentes em pacientes imunodeficientes
e nos que apresentem infecção pelo EBV crônica ativa.
Os títulos de outros anticorpos também podem estar elevados na MI; contudo, tais elevações são menos úteis ao diagnóstico.
Os anticorpos dirigidos contra antígenos precoces (EA, de early antigens) podem ser detectados 3 a 4 semanas após o
aparecimento dos sintomas em pacientes com mononucleose infecciosa. Cerca de 70% dos indivíduos com MI têm anticorpos
contra antígenos precoces difusos (EA-D) durante a evolução da doença; a presença de anticorpos EA-D é especialmente
provável em pacientes com doença relativamente grave. Tais anticorpos costumam persistir por apenas 3 a 6 meses. Os níveis
de anticorpos EA-D também se encontram elevados em pacientes com carcinoma nasofaríngeo ou infecção ativa crônica por
EBV. Os anticorpos contra antígenos precoces restritos (EA-R) são apenas ocasionalmente detectados em pacientes com
mononucleose infecciosa; todavia, são encontrados com frequência, em títulos elevados, em pacientes com linfoma de Burkitt
africano ou infecção ativa crônica por EBV. Os anticorpos IgA contra antígenos do EBV mostraram-se úteis na identificação de
pacientes com carcinoma nasofaríngeo e indivíduos com alto risco da doença.
A presença do anti-VCA da classe IgM constituise no teste mais valioso e específico para o diagnóstico de infecção aguda pelo
EBV, bastando este achado para a confirmação diagnóstica.
Um importante diagnóstico diferencial da MI é com a angina estreptocócica, pois ambas cursam com exsudato purulento
periamigdaliano, petéquias em palato e linfadenomegalias cervicais Para dificultar ainda mais a distinção entre as duas entidades,
a cultura de orofaringe pode ser positiva em até 5% dos casos de MI, o que não invalida o diagnóstico de infecção pelo EBV
e pode significar apenas que aquele indivíduo é um carreador são do estreptococo.
Na prática, muitas vezes se inicia o esquema antibiótico com amoxicilina para tratamento da angina estreptocócica.
A ausência de melhora clínica dentro de 48-72 horas após o início da medicação ou a ocor- rência de rash maculopapular
eritematoso são sugestivas de mononucleose infecciosa. Na fase aguda da MI podemos encontrar a conjunção de anemia,
leucocitose/leucopenia e trombocitopenia em paciente com linfadenomegalia generalizada. A análise do sangue periférico
à procura de blastos e, algumas vezes, o estudo da medula óssea são importantes para afastar o diagnóstico de leucemia aguda.
A contagem dos leucócitos geralmente apresenta-se elevada, atingindo um pico de 10.000 a 20.000/µL durante a segunda
ou terceira semana da doença. Geralmente há linfocitose, com > 10% de linfócitos atípicos. Essas últimas células são
linfócitos maiores com citoplasma abundante, vacúolos e indentações da membrana celular. As células CD8+ predominam
entre os linfócitos atípicos. Durante o primeiro mês da doença, é comum haver neutropenia discreta e trombocitopenia. A
função hepática é anormal em > 90% dos casos. Em geral, ocorre elevação moderada dos níveis séricos de aminotransferases
e fosfatase alcalina. A concentração sérica de bilirrubina apresenta-se elevada em cerca de 40% dos casos.
× Leucocitose (> 10.000-20.000 céls/mm3) é observada em mais de 90% dos pacientes, dos quais 2/3 são linfócitos.
× A atipia linfocitária (linfócitos T CD8+ ativados), compreendendo de 20 a 40% do total dos linfócitos, ocorre em geral
na segunda semana de doença, sendo um achado característico da MI.
× Trombocitopenia leve (50.000 a 100.000 células/mm3) é encontrada em mais de 50% dos casos.
× Um aumento das transaminases hepáticas também é visto em metade dos pacientes.
Outros exames
A detecção de DNA, RNA ou proteínas do EBV tem sido valiosa para demonstrar a associação do vírus a diversas neoplasias.
A reação em cadeia da polimerase é utilizada para detectar o DNA do EBV no LCS de alguns pacientes com Aids que
apresentam linfomas, bem como para monitorar a quantidade de DNA do EBV no sangue de pacientes com a doença
linfoproliferativa. A detecção de altos níveis de DNA do EBV no sangue, durante as primeiras semanas de MI, pode ser útil se
os estudos sorológicos tiverem resultados inconclusivos. A cultura do EBV de lavados faríngeos ou do sangue é inútil no
diagnóstico da infecção aguda, visto que o vírus costuma persistir na orofaringe e nas células B pelo resto da vida do indivíduo
infectado.
COMPLICAÇÕES
A obstrução das vias aéreas por edema do tecido linfoide tonsilar, levando a sintomas como estridor e dispneia, é descrita
em menos de 5% dos casos. Deve ser tratada com cabeceira elevada, umidificação do ar, hidratação venosa e corticoides.
Obstruções aéreas graves deverão receber suporte ventilatório invasivo (intubação orotraqueal).
Complicações neurológicas também podem ocorrer. A cefaleia é vista em cerca de metade dos pacientes. Convulsões e ataxia
estão presentes em 1-5% dos casos. Uma síndrome muito peculiar conhecida como “Alice no país das maravilhas” é
caracterizada por uma metamorfopsia, ou seja, distorção visual da forma, tamanho e noção espacial dos objetos.
A anemia hemolítica apresenta-se em 3% dos casos, geralmente iniciada nas primeiras duas semanas de doença e com
resolução dentro de um mês. O Coombs direto é positivo.
A síndrome de Ducan é uma imunodeficiência congênita herdada por uma alteração genética ligada ao X e com comportamento
recessivo que cursa com infecção sistêmica e fatal pelo EBV. A maioria dos pacientes pertence ao sexo masculino e vem a
falecer ainda na infância.
TRATAMENTO
Sintomático, em caso de febre dar preferência ao paracetamol ou dipirona. Evitar o uso de AAS, pois há relação da MI
com síndrome de Reye (encefalopatia e degeneração gordurosa das vísceras).
O uso de glicocorticoide deve ser considerado nos casos de obstrução de vias aéreas por hipertrofia das amígdalas, anemia
hemolítica, trombocitopenia com hemorragia, convulsões e meningite. A dose de prednisona é de 1 mg/ kg/dia por via oral por
sete dias, com redução progressiva por mais uma semana.
PROFILAXIA
Não existe vacina. Recomenda-se que os convalescentes não doem sangue até seis meses após o início
LEUCEMIA LINFÓIDE AGUDA
A Leucemia Linfoide Aguda (LLA) resulta da proliferação clonal de precursores linfoides anormais na Medula Óssea
(MO), sendo a doença maligna mais frequente na infância. Em adultos é bem mais rara, representando apenas 15% de todas
as leucemias, compreende aproximadamente 15% das leucemias agudas, tendo maior incidência entre 25 e 37 anos. Assim,
essa doença tem dois picos de incidência, um entre os dois e cinco anos e outro por volta dos 30 a 40 anos. Diferindo das
crianças, nas quais a sobrevida de subtipos específicos pode chegar a ser de 80 a 90% em cinco anos, a sobrevida para os
adultos é de apenas 20 a 30% nesse mesmo tempo. No Brasil, a incidência de LLA nos adultos na região de Ribeirão Preto é
de aproximadamente 6,5 casos/milhão de pessoas/ano. A etiologia é desconhecida, e existe a sugestão da participação de
fatores genéticos.
PATOGENÊSE
Leucemia é considerada como o resultado de anormalidades que ocorrem em uma célula progenitora do sistema linfo-
hematopoiético. Essas anormalidades modificam o programa de diferenciação celular, determinando uma vantagem
proliferativa do clone leucêmico sobre as células do tecido hematopoiético normal. Muitas evidências sugerem que as alterações
genéticas que ocorrem nas células leucêmicas comprometem genes que regulam a diferenciação celular e são importantes para
o sistema hematopoiético tanto no sentido de diferenciação e proliferação, como da morte celular (apoptose).
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
As queixas mais comuns derivam da supressão da hematopoese normal causada pela
infiltração da medula óssea por células leucêmicas. Assim, estão presentes sintomas
progressivos de palidez, fraqueza, cansaço e indisposição.
Febre e sudorese noturna, associadas ou não a infecções, aparecem em um terço
dos casos, o mesmo ocorrendo com manifestações hemorrágicas em pele e mucosas.
Artralgia e dor óssea são menos frequentes em adultos do que em crianças e resultam
da infiltração leucêmica com distensão do periósteo ou estruturas periarticulares.
Manifestações neurológicas, como confusão mental, cefaleia e comprometimento
de nervos cranianos (VI e VII pares geral) resultam de infiltração leucêmica, de
hemorragia no Sistema Nervoso Central (SNC) ou de leucostase.
Além dos achados no exame físico de anemia, infecção e manifestações hemorrágicas,
aproximadamente 50% dos pacientes se apresentam com hepato-esplenomegalia e ou
enfartamento ganglionar. Massa mediastinal é demonstrada em aproximadamente
15% dos casos e está associada, na maioria desses pacientes, à proliferação de
linfoblastos T. Sinais clínicos decorrentes da infltração do SNC ocorrem em 5 a 10 % das LLA do adulto e incluem cefaleia,
edema de papila e comprometimento de nervos cranianos. Lesões ósseas, infiltração de testículos, pele, rins ou pulmões
são diagnosticados em 0,5 a 1% dos pacientes.
Na criança
A apresentação clínica inicial da LLA geralmente não é específica e é breve. Anorexia, fadiga, indisposição e
irritabilidade estão frequentemente presentes, assim como uma febre intermitente e de baixo grau. Pode haver dor óssea
ou, com menor frequência, dor articular, especialmente nas extremidades inferiores. Os pacientes apresentam
frequentemente uma história de infecção do trato respiratório 1 ou 2 meses antes. Mais incomum é a presença de sintomas
com diversos meses de duração, localizados de preferência nos ossos e articulações, que podem incluir edema articular.
A dor óssea é intensa e pode acordar o paciente à noite.
Com a progressão da doença, os sinais e sintomas de insuficiência de medula óssea tornam-se mais evidentes, com a presença
de palidez, fadiga, intolerância ao exercício, equimoses ou epistaxe, assim como febre, que pode ser causada por
infecção ou doença. A infiltração do órgão pode acarretar linfadenopatia, hepatoesplenomegalia, alargamento do
testículo ou envolvimento do sistema nervoso central (SNC) (cefaleia de neuropatia craniana, convulsões). A angústia
respiratória pode decorrer da anemia grave ou da compressão do nó mediastinal das vias aéreas.
No exame físico, os achados de palidez, apatia, hemorragia membranomucosa ou lesões cutâneas do tipo púrpura ou
petéquias podem refletir insuficiência medular. A natureza proliferativa da doença pode se manifestar com linfoadenopatia,
esplenomegalia ou, com menos frequência, hepatomegalia. Nos pacientes com dor óssea ou articular, pode haver sensibilidade
excessiva sobre o osso, ou evidências objetivas de edema articular e derrame. Contudo, o comprometimento medular pode
levar à dor articular profunda, porém sem comprometer a sensibilidade. Raramente, os pacientes apresentam sinais de aumento
da pressão intracraniana indicativos de comprometimento leucêmico do SNC.
Esses sinais compreendem papiledema, hemorragias de retina e paralisias de nervos cranianos. A insuficiência respiratória
geralmente está relacionada com anemia, mas pode acontecer nos pacientes com um problema obstrutivo de vias
aéreas (chiado) causado por uma grande massa de mediastino anterior (p. ex., no timo ou linfonodos). Este problema é
visto mais caracteristicamente nos meninos adolescentes com LLA de células T. Essa LLA também apresenta uma contagem
de leucócitos superior.
O imunofenótipo mais comum é a LLA de células B precursoras (CD10+ ou antígeno da leucemia linfoblástica aguda comum
positivo [CALLA]), com início entre 1 e 10 anos de idade. A contagem média de leucócitos na apresentação é de 33.000,
apesar de 75% dos pacientes apresentar leucometrias < 20.000; já a trombocitopenia é vista entre 30-40% dos pacientes. Os
sintomas do SNC são vistos no momento do diagnóstico em 5% dos pacientes (5-10% apresenta blastos no LCS). Em todos
os tipos de leucemia, o envolvimento testicular é raramente evidente no diagnóstico, mas estudos prévios indicaram o
envolvimento oculto em 25% dos meninos. Não há indicação para biópsia testicular.
CLASSIFICAÇÃO DA LLA
A classificação da LLA baseia-se em critérios
morfológicos, imunofenotípicos e citogenéticos, e tem
como objetivo facilitar o diagnóstico, aumentar a
reprodutibilidade entre os estudos, identificar fatores
prognósticos favoráveis e desfavoráveis e permitir a
detecção precoce da recaída da doença. Com esses
critérios é possível identificar diferentes subgrupos
prognósticos e, consequentemente, utilizar abordagem
terapêutica específica para cada um dos subgrupos.
A característica morfológica distintiva mais importante é
o subtipo French-American-British (FAB) L3, que evidencia uma leucemia de células B maduras. O tipo L3, também chamado
de leucemia de Burkitt, é um dos tumores de crescimento mais rápido nos seres humanos e precisa ser tratado de modo
diferente de outros subtipos de LLA.
CLASSIFICAÇÃO MORFOLÓGICA
Baseia-se em sete parâmetros
morfológicos, subdividindo os
linfoblastos leucêmicos em três
categorias: L1, L2 e L3.
Entre os adultos:
× LLA L2 representa em torno
de 50 a 60% dos casos
× LLA L1: 30 a 40% dos casos
em adultos
× LLA L3: 2 a 5% como L3.
Exceto pela LLA L3, que tem perfil imunológico próprio, cujos blastos na maioria dos casos são da linhagem B e expressam
cadeias de imunoglobulina em sua
superfície (células B maduras), não há
correlação entre os subgrupos FAB e a
imunofenotipagem, a citogenética ou o
prognóstico. Atualmente, o subtipo L3 é
tratado com protocolos distintos.
Na classificação da Organização
Mundial da Saúde (OMS) publicada em
2008, as leucemias linfoblásticas agudas
são incluídas no capítulo das neoplasias
de precursores de células B e são
classificadas em três subtipos:
1. Leucemia/ Linfoma Linfoblástico de células B (LLA/LLB-B) sem outra especificação;
2. Leucemia/ linfoma linfoblástico de células B com alterações genéticas recorrentes;
3. Leucemia/ linfoma linfoblástico de células T;
Convencionou-se chamar de linfoma linfoblástico a doença do paciente que se apresente primariamente com massas tumorais
(mediastino ou outro) e com pequena infiltração de sangue periférico e medula óssea (presença de menos de 25% de linfoblastos
em medula óssea). No caso de envolvimento extenso de sangue periférico e medula óssea (> 25% de linfoblastos em medula
óssea), o termo a ser utilizado é o de leucemia linfoide aguda. Apesar dessa distinção na nomenclatura, o linfoma linfoblástico
e a leucemia linfoide aguda devem ser considerados como a mesma entidade patológica, sendo atualmente o tratamento similar
para ambas.
CLASSIFICAÇÃO IMUNOLÓGICA
Mais importante do que a classificação morfológica é a classificação imunológica. As células leucêmicas comprometidas com
a linhagem B expressam: HLA-DR, CD19, CD22 no citoplasma (cCD22) ou na membrana, podendo expressar ou não CD79a
(no citoplasma ou na membrana). A
expressão do CD22 intracitoplasmática
é uma das primeiras características a
aparecer nas células comprometidas
com a linhagem B.
À medida que a célula se diferencia em
linfócito B maduro, os seguintes
antígenos são sequencialmente
expressos: CD24, CD10, CD20, CD22
na membrana, cadeias
intracitoplasmáticas de
imunoglobulina (cIg), CD21, cadeias
de imunoglobulina de superfície (sIg) e CD23. Os genes das imunoglobulinas também são rearranjados diferencialmente ao
longo da maturação B: primeiro os genes das cadeias pesadas, seguidos pelos das cadeias leves κ e, por último, os genes das
cadeias λ. De acordo com o estádio da diferenciação B, os blastos da LLA podem ser subclassificados em: pró-B (CD19+,
CD79a+ e CD22 citoplasmático), comum (CD10+) e B maduro (CD20+, cadeia pesada citoplasmática).
A LLA de células B maduras corresponde ao subtipo morfológico FAB L3 e é o subtipo mais raro tanto em crianças como em
adultos, caracterizando-se pela expressão de cadeias leves de imunoglobulinas na superfície de membrana (sIg). Os blastos do
linfoma de Burkitt com apresentação leucêmica possuem o fenótipo B maduro.
Eles são CD34 negativos e usualmente TdT negativos. Ademais
expressam CD19, CD20, CD22 e CD79a. O CD10 pode ser positivo.
A expressão do antígeno CD3 no citoplasma (cCD3) ou na membrana
celular é considerado sinal específico do comprometimento com a
linhagem T.
O TdT é positivo, as expressões do CD1a, CD2, CD4, CD5 e CD8 são
variáveis. Ademais, o CD7 é expresso em praticamente todos os casos,
mas não é linhagem-específico. O CD10 pode ser positivo e o cCD79a
pode ser observado em alguns casos. Os antígenos mieloides CD13,
CD33 ou ambos podem ser expressos, mas raramente ocorre a
expressão do CD117. Os blastos da LLA de linhagem T podem ser
classificados de acordo com o estágio de diferenciação em: LLA de
timócitos imaturos (ou pré-T), intermediários e maduros.
Na LLA-T os blastos expressam CD3 no citoplasma mas não na
superfície celular, expressam CD7 e são negativos para os demais
marcadores T. Os blastos leucêmicos de aproximadamente
6% dos adultos e 1% das crianças com LLA são classificadas
como pré-T. Na LLA de timócitos intermediários, os blastos
expressam CD3 na membrana e podem coexpressar o CD4 e
o CD8, frequentemente o CD1a; CD2 e CD7 são positivos.
A expressão apenas do CD4 ou do CD8 em células mCD3
caracteriza o estágio de timócito maduro. O significado
prognóstico de casos nesses diferentes estágios de maturação
não é claro.
DIAGNÓSTICO
O diagnóstico da LLA é fortemente sugerido pelos achados
no sangue periférico indicativos de insuficiência de medula
óssea.
Anemia e trombocitopenia são encontradas na maioria dos
pacientes. As células leucêmicas podem não ser observadas
no sangue periférico nos exames laboratoriais de rotina. Muitos pacientes com LLA se apresentam com leucometrias totais <
10.000/μL. Em tais casos, as células leucêmicas frequentemente são descritas de início como linfócitos atípicos e, apenas com
mais estudos, observa-se que fazem parte de um clone maligno. Quando os resultados da análise do sangue periférico sugerem
a possibilidade de leucemia, um exame da medula óssea deve ser realizado imediatamente para estabelecer o diagnóstico. É
importante que todos os estudos necessários para confirmar o diagnóstico e classificar adequadamente o tipo de leucemia sejam
realizados, incluindo aspiração da medula óssea e biópsia, citometria do fluxo, citogenética e estudos moleculares.
A LLA é diagnosticada com uma avaliação de medula óssea que demonstra > 25% das células medulares como uma população
homogênea de linfoblastos. O estadiamento da LLA baseia-se parcialmente no exame do líquido cefalorraquidiano (LCS). Se
forem encontrados linfoblastos e a contagem de leucócitos no LCS estiver elevada, estamos diante de uma leucemia evidente
do SNC ou uma leucemia meníngea. Este achado reflete um pior estágio e indica a necessidade de terapias adicionais ao SNC
e sistêmicas. A punção lombar para estadiamento pode ser realizada em conjunto com a primeira dose de quimioterapia
intratecal, se o diagnóstico de leucemia tiver sido previamente estabelecido no exame da medula óssea. A punção lombar inicial
deve ser realizada por um técnico experiente, porque a punção lombar traumática é associada a um risco elevado de recaída
no SNC.
O diagnóstico é feito pelo exame de sangue periférico e esfregaços de medula óssea. Em 15% dos pacientes a aspiração
de medula óssea é insatisfatória para o diagnóstico, sendo necessária a biópsia. Os linfoblastos não se coram (< 3% de
blastos apresentam grânulos amarronzados ou negros no citoplasma) nas colorações citoquímicas de Sudan Black e
para mieloperoxidase, as quais são frequentemente positivas em células da linhagem melodie. As colorações para as
esterases também são negativas na LLA. A reação do PAS (ácido periódico de Schiff), que não é específica para a LLA, é
positiva em 70% dos casos com grânulos grosseiros ou em blocos. A reação da fosfatase ácida é positiva em apenas 20 a 30%
das LLA do adulto, e sua positividade é sugestiva de envolvimento da linhagem T.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
O diagnóstico de leucemia é imediato em pacientes com sinais e sintomas típicos, anemia, trombocitopenia e contagem elevada
de glóbulos brancos com blastos presentes no esfregaço. A elevação da desidrogenase lactato (LDH) é frequentemente uma
dica do diagnóstico de LLA. Quando apenas a pancitopenia está presente, a anemia aplástica (congênita ou adquirida) e a
mielofibrose devem ser consideradas. A insuficiência de uma única linhagem celular, como ocorre na eritroblastopenia infantil,
trombocitopenia imune e na neutropenia congênita ou adquirida, produz, às vezes, um quadro clínico difícil de distinguir da
LLA, podendo precisar de um exame de medula óssea. Diagnóstico diferencial deve ser feito para distinguir LLA de
mononucleose infecciosa nos pacientes com início agudo de febre e linfadenopatia, e de artrite reumatoide nos pacientes com
febre, dor nos ossos frequentemente sem dor à palpação e edema articular. Estas apresentações também podem necessitar de
exame de medula óssea.
A LLA deve ser diferenciada da leucemia mieloide aguda (LMA) e outras doenças malignas que invadem a medula óssea e
podem ter achados clínicos e laboratoriais semelhantes aos da LLA, incluindo neuroblastoma, rabdomiossarcoma, sarcoma de
Ewing e retinoblastoma.
DOENÇA RESIDUAL MÍNIMA (DRM)
Apesar de a maioria dos pacientes, tanto adultos quanto crianças, obter remissão clínica completa com os esquemas terapêuticos
atuais, grande parte deles sofrerá uma recidiva da doença. Isto significa que células residuais restaram na medula óssea ou em
outros locais que foram indetectáveis pelos métodos convencionais. Com o desenvolvimento de métodos mais sensíveis é
possível identificar um número menor de células leucêmicas entre células normais.
Métodos de detecção da DRM
Os métodos utilizados para a detecção de doença residual mínima são basicamente a imunofenotipagem e a análise molecular
(PCR, Polymerase Chain Reaction). O PCR pode detectar tanto rearranjos de imunoglobulinas quanto rearranjos cromossômicos
específicos, como é o caso do bcr/abl. Durante o desenvolvimento dos linfócitos B e T ocorre um rearranjo dos genes das
imunoglobulinas dos receptores de linfócitos T. A justaposição das regiões V (Variável), D (Diversity) e J (Joining) de cada
Imunoglobulina (Ig) e de cada Receptor de Células T (RCT) cria uma combinação V(D)J específica. Essa assinatura genética
única que os define também pode ser utilizada para detectar as células neoplásicas e serve assim como um marcador para
verificar a persistência ou não do clone neoplásico.
Esse método tem a desvantagem de que para cada paciente precisa ser identificado e clonado o rearranjo específico, de forma
que sirva como marcador de DRM. Outra opção seria amplificar as regiões de quebra e translocação específicos de genes de
fusão. Estes são específicos da leucemia e se tornam assim alvo ideal para avaliação de DRM por não estarem presentes nas
células normais.
Outro método, a imunofenotipagem, baseia-se no fato de que as células leucêmicas podem expressar um perfil antigênico
distinto das células linfoides normais. Usando uma citometria de fluxo de quatro cores, imunofenótipos específicos do clone
neoplásico podem ser identificados em até 95% dos casos de LLA com uma sensibilidade de 10-3 a 10-4, ou seja, um log
abaixo dos métodos moleculares. A grande vantagem da citometria de fluxo é a rapidez com que o resultado pode ser obtido,
em geral no mesmo dia. O método tem a desvantagem que o imunofenótipo pode mudar durante a evolução da doença e,
desta maneira, o clone neoplásico não poder ser acompanhado de forma adequada em alguns casos. A vantagem da
imunofenotipagem e do pcr é que é aplicável a virtualmente todos os casos de LLA. Enquanto o limite da sensibilidade do
método de análise morfológica e citogenética é de 5 mil blastos em 100 mil células, a análise molecular e a imunofenotipagem
identificam 0,1 e uma célula, respectivamente.
Significado clínico da doença residual mínima
A avaliação da DRM tem sido ser de extrema utilidade em diferentes momentos do tratamento da LLA. Vários trabalhos
demonstraram que a dinâmica do desaparecimento do clone neoplásico no início do tratamento é fator decisivo prognóstico
assim como a permanência de células tumorais no curso do tratamento e após Transplante de Medula Óssea (TMO). A
correlação entre níveis de doença residual mínima e resultado terapêutico é bem mais estudado e definido para crianças do que
para adultos. A presença de células neoplásicas residuais em método com sensibilidade > 10-4 após a indução de remissão
demonstrou relação direta com as taxas de recidiva (39 versus 3% DRM negativos) em um grande estudo pediátrico. Em
crianças também a identificação de DRM em dois momentos distintos antes da consolidação (> 10-3) resultava em uma taxa
de recidiva de 84%.
TRATAMENTO
TRATAMENTO NO ADULTO
O objetivo do tratamento é a eliminação do clone leucêmico com a cura do paciente. Os resultados obtidos em adultos são
muito inferiores aos observados em crianças. As taxas de remissão completa variam de 70 a 90%, e a sobrevida de longo prazo
é obtida em apenas 25 a 50% dos pacientes. A terapêutica inclui medidas de suporte, a quimioterapia sistêmica e a profilaxia
do SNC. Em alguns casos, inclui também o transplante de células progenitoras hematopoéticas.
Quimioterapia
Principios Da Quimioterapia
A quimioterapia é o método que utiliza compostos químicos, chamados quimioterápicos, no tratamento de doenças causadas
por agentes biológicos. Quando aplicada ao câncer, a quimioterapia é chamada de quimioterapia antineoplásica ou
quimioterapia antiblástica.
Mecanismos de ação e classificação das drogas antineoplásicas
Os agentes utilizados no tratamento do câncer afetam tanto as células normais como as neoplásicas, porém eles acarretam
maior dano às células malignas do que às dos tecidos normais, devido às diferenças quantitativas entre os processos metabólicos
dessas duas populações celulares. Os citotóxicos não são letais às células neoplásicas de modo seletivo. As diferenças
existentes entre o crescimento das células malignas e os das células normais e as pequenas diferenças bioquímicas verificadas
entre elas provavelmente se combinam para produzir seus efeitos específicos.
O ADN, material genético de todas as células, age como modelador na produção de formas específicas de ARN transportador,
ARN ribossômico e ARN mensageiro e, deste modo, determina qual enzima irá ser sintetizada pela célula. As enzimas são
responsáveis pela maioria das funções celulares, e a interferência nesses processos irá afetar a função e a proliferação tanto das
células normais como das neoplásicas.
A maioria das drogas utilizadas na quimioterapia antineoplásica interfere de algum modo nesse mecanismo celular, e a melhor
compreensão do ciclo celular normal levou à definição clara dos mecanismos de ação da maioria das drogas. Foi a partir dessa
definição que classificaram os quimioterápicos conforme a sua atuação sobre o ciclo celular em:
× Ciclo-inespecíficos - Aqueles que atuam nas células que estão ou não no ciclo proliferativo, como, por exemplo, a
mostarda nitrogenada.
× Ciclo-específicos - Os quimioterápicos que atuam somente nas células que se encontram em proliferação, como é o
caso da ciclofosfamida.
× Fase-específicos - Aqueles que atuam em determinadas fases do ciclo celular, como, por exemplo, o metotrexato (fase
S), o etoposídeo (fase G2) e a vincristina (fase M)
Tipos e finalidades da quimioterapia
A quimioterapia pode ser feita com a aplicação de um ou mais quimioterápicos. O uso de drogas isoladas (monoquimioterapia)
mostrou-se ineficaz em induzir respostas completas ou parciais significativas, na maioria dos tumores, sendo atualmente de uso
muito restrito.
A poliquimioterapia é de eficácia comprovada e tem como objetivos atingir populações celulares em diferentes fases do ciclo
celular, utilizar a ação sinérgica das drogas, diminuir o desenvolvimento de resistência às drogas e promover maior resposta
por dose administrada. De acordo com as suas finalidades, a quimioterapia é classificada em:
× Curativa - quando é usada com o objetivo de se conseguir o controle completo do tumor, como nos casos de doença
de Hodgkin, leucemias agudas, carcinomas de testículo, coriocarcinoma gestacional e outros tumores.
× Adjuvante - quando se segue à cirurgia curativa, tendo o objetivo de esterilizar células residuais locais ou circulantes,
diminuindo a incidência de metástases à distância. Exemplo: quimioterapia adjuvante aplicada em caso de câncer de
mama operado em estádio II.
× Neoadjuvante ou prévia - quando indicada para se obter a redução parcial do tumor, visando a permitir uma
complementação terapêutica com a cirurgia e/ou radioterapia. Exemplo: quimioterapia pré-operatória aplicada em caso
de sarcomas de partes moles e ósseos.
× Paliativa - não tem finalidade curativa. Usada com a finalidade de melhorar a qualidade da sobrevida do paciente. É o
caso da quimioterapia indicada para carcinoma indiferenciado de células pequenas do pulmão.
Toxicidade dos quimioterápicos
Os quimioterápicos não atuam exclusivamente sobre as células tumorais. As estruturas normais que se renovam constantemente,
como a medula óssea, os pêlos e a mucosa do tubo digestivo, são também atingidas pela ação dos quimioterápicos. No entanto,
como as células normais apresentam um tempo de recuperação previsível, ao contrário das células anaplásicas, é possível que
a quimioterapia seja aplicada repetidamente, desde que observado o intervalo de tempo necessário para a recuperação da
medula óssea e da mucosa do tubo digestivo. Por este motivo, a quimioterapia é aplicada em ciclos periódicos. A toxicidade é
variável para os diversos tecidos e depende da droga utilizada. Nem todos os quimioterápicos ocasionam efeitos indesejáveis
tais como mielode-pressão, alopecia e alterações gastrintestinais (náuseas, vômitos e diarréia). As doses para pessoas idosas e
debilitadas devem ser menores, inicialmente, até que se determine o grau de toxicidade e de reversibilidade dos sintomas
indesejáveis.
Critérios Para Aplicação Da Quimioterapia
Para evitar os efeitos tóxicos intoleráveis dos quimioterápicos e que eles ponham em risco a vida dos pacientes, são obedecidos
critérios para a indicação da quimioterapia. A seguir, são listados alguns requisitos ideais para a aplicação da quimioterapia:
1. Condições gerais do paciente: da quimioterapia em crianças são menores.):
a) menos de 10% de perda do peso corporal a) Leucócitos > 4.000/mm³
desde o início da doença; b) Neutrófilos > 2.000/mm³
b) ausência de contra-indicações clínicas c) Plaquetas > 150.000/mm³
para as drogas selecionadas; d) Hemoglobina > 10 g/dl
c) ausência de infecção ou infecção presente, 3. Dosagens séricas:
mas sob controle; a) Uréia < 50 mg/dl
d) capacidade funcional correspondente aos b) Creatinina < 1,5 mg/dl
três primeiros níveis, segundo os índices c) Bilirrubina total < 3,0 mg/dl
propostos por Zubrod e Karnofsky d) Ácido Úrico < 5,0 mg/dl
2. Contagem das células do sangue e dosagem de e) Transferasses (transaminases) < 50 Ul/ml
hemoglobina. (Os valores exigidos para aplicação
Resistência aos quimioterápicos
A maior falha da quimioterapia antineoplásica é devida à resistência às drogas. Esta resistência ocorre ou porque as populações
celulares desenvolvem nova codificação genética (mutação) ou porque são estimuladas a desenvolver tipos celulares resistentes
ao serem expostas às drogas, o que lhes permite enveredar por vias metabólicas alternativas, através da síntese de novas
enzimas. É também observada resistência nos casos em que o tratamento é descontinuado, quando a população tumoral é ainda
sensível às drogas, em que a quimioterapia é aplicada a intervalos irregulares e em que doses inadequadas são administradas.
Tratamento da LLA
As diferentes fases do tratamento da LLA
consistem na indução da remissão,
profilaxia do SNC, consolidação e
manutenção. Com esta sequência
terapêutica, a remissão completa ocorre
na maioria dos casos. Entretanto, a
duração da remissão é em média de
apenas 15 a 32 meses, e a probabilidade
de estar em remissão contínua após o
terceiro ano varia entre 30 e 45%. Vários
esquemas terapêuticos são preconizados
para cada uma dessas fases. Com base
nos dados existentes na literatura, é difícil recomendar o protocolo ideal. Os protocolos mais utilizados incluem, entre outros,
o do grupo alemão GMALL, do grupo britânico UKALL, do MD Anderson Cancer Centre (HyperCVAD), CALGB (EUA).
× Na fase de indução, as drogas que formam o esqueleto terapêutico são a Prednisona, a Vincristina, e uma
Antraciclina. Não há dados na literatura mostrando a superioridade de uma Antraciclina sobre outra. A esse esquema
tríplice básico, vários protocolos adicionam a L-Asparaginase, que apesar de ter sido avaliada em estudos
randomizados pediátricos confirmando seu papel fundamental, foi suprimida do esquema de indução do hyperCVAD
sem aparente prejuízo das taxas de remissão em adultos. Sabemos que essa droga é também bem mais tóxica e de
mais difícil manejo em adultos do que em crianças. A introdução da Peg-Asparaginase no estudo do CALGB 9511
levou à depleção de asparagina em 80% dos pacientes e correlacionou-se com melhor sobrevida.
× A Ciclofosfamida, o Metotrexato, o Arabinosídeo C (Ara-C) e em alguns protocolos, as epipodofilotoxinas
(etoposide e teniposide) são normalmente utilizados na fase de intensificação precoce. Essa estratégia de
reindução e intensificação precoce é preconizada especialmente pelo grupo alemão (GMALL) com o uso de novo ciclo
de indução baseado na combinação de drogas distintas e em doses mais elevadas do que na indução I.
× O tratamento de pós-remissão inclui a consolidação (com ou sem TMO) e a manutenção. A estratégia ideal e o
esquema ideal para essa fase não é bem definido na literatura. Mesmo o momento e o grupo de pacientes que poderiam
beneficiar-se de consolidação com TMO alogênico ainda é debatido entre os diferentes grupos. Apesar da noção geral
de que deva haver intensificação e manutenção mais intensa em adultos, existe o risco da maior toxicidade. Nesse
sentido, marcadores e ferramentas que pudessem subdividir os pacientes em grupos de risco bem definidos, como a
DRM, podem tornar-se decisivos para a definição do protocolo de terapia pós-remissão.
× A profilaxia do SNC pode ser realizada por radioterapia ou pela combinação quimioterapia intratecal e
quimioterapia sistêmica, com altas doses de Metotrexato ou Arabinosídeo C. A manutenção normalmente é
modificada conforme o subtipo de LLA.
o A LLA madura normalmente não requer manutenção, enquanto nas demais a manutenção é realizada
por dois a três anos.
Com o alto índice de recidiva da LLA do adulto, duas principais estratégias têm sido testadas a fim de melhorar os
resultados a longo prazo. Uma delas é intensificar o tratamento à semelhança dos protocolos pediátricos com aumento
das doses especialmente do Metotrexato e da Asparaginase. A outra abordagem tem sido a incorporação de anticorpos
monoclonais, tanto nas fases iniciais como no tratamento da doença residual mínima.
Tratando adultos como crianças
Apesar dos esquemas poliquimioterápicos, muitos pacientes ainda apresentam recaídas. Tendo em vista os resultados
pediátricos, alguns autores tentaram tratar adultos jovens com protocolos pediátricos. Sabemos que a aderência ao
tratamento em crianças é maior e as toxicidades em adultos são maiores do que em crianças.
A droga mais discutida neste sentido, além do Metotrexato, é a Asparaginase. Os protocolos internacionais substituíram a
Asparaginase comum pela forma peguilada para reduzir especialmente os efeitos colaterais. Existe uma correlação direta
entre a depleção da asparagina e a sobrevida livre de recidiva em pacientes adultos com LLA. Isto demonstra o papel importante
dessa droga no tratamento da LLA do adulto e das crianças.
A utilização de anticorpos monoclonais no tratamento da LLA

As células blásticas nas leucemias linfoides agudas expressam uma variedade de antígenos em sua superfície. Os antígenos
mais comumente expressos em pelo menos 20% das células leucêmicas são o CD19 (quase 100% dos casos), CD20 (em torno
de 40% LLA pré B e 100% LLA madura), CD22 (60 a 85% dos casos), CD52 (em torno de 80% das LLA-B e LLA-T) e o
CD33 (40% das LLA-T, 23% LLA-B e alguns casos de LLA Ph+). Assim, essas células se tornam alvo de vários anticorpos
monoclonais já disponíveis no mercado. O significado prognóstico da expressão do CD20 já foi objeto de diversas discussões
e em sua maioria parece impactar negativamente o prognóstico, em especial de LLA pré-B. O efeito, porém, parece ser mais
evidente em adultos mais velhos, fazendo supor que a idade, mais do que o CD20, possa ser responsável por esse pior resultado.
Em crianças, não parece haver impacto da expressão do CD20. Outro fato interessante observado em crianças é de que os
corticosteroides podem aumentar a expressão do CD20.
Em adultos o uso do anticorpo anti-CD20 Rituximab foi testado pelo grupo alemão GMAL e pelo grupo norte-americano
CALGB em LLA madura e linfomas de Burkitt, tendo em vista a expressão do CD20 em 100% nesses casos. O Rituximab era
adicionado na dose de 375 mg/m2 no d-1 antes de cada ciclo, no total de oito aplicações em ambos os estudos. Houve um
aumento significativo não apenas na taxa de remissão completa, mas também na sobrevida livre de doença. O grupo do MD
Anderson combinou o esquema quimioterápico Hyper-CVAD com oito doses de Rituximab e também demonstrou uma redução
significativa de recidivas.
O benefício da adição do Rituximab à quimioterapia foi demonstrado em todas as faixas etárias, sem aumento
significativo da toxicidade. O número de remissões moleculares em todos os estudos foi superior com o uso do anticorpo
monoclonal, o que resultou em uma sobrevida livre de doenças superior. O antígeno CD19, expresso em virtualmente todos os
casos de LLA-B, parece ser um alvo terapêutico interessante por aparecer em estágios iniciais de desenvolvimento dos linfócitos
B. Recentemente, um estudo interessante com um anticorpo biespecífico (CD3xCD19) Blinatumomab demonstrou eficácia em
pacientes com recidiva de LLA e em pacientes com doença residual positiva.
Apesar desses resultados bastante promissores, algumas questões no uso de anticorpos monoclonais no tratamento da LLA
continuam em aberto: qual o melhor alvo a ser atingido; em que momento deve ser utilizado o anticorpo; pacientes com
expressão < 20% do CD20 terão também benefício do uso do Rituximab; os anticorpos monoclonais poderiam ser usados em
combinação com transplante de medula óssea. Certamente, porém, essa classe de drogas poderá no futuro mostrar um benefício
evidente no tratamento de pacientes com LLA, provavelmente em estágio de doença residual mínima.
Terapêutica na recaída e nos casos re fratários

Apesar dos avanços obtidos nas últimas décadas, aproximadamente metade dos pacientes tratados recaem nos dois primeiros
anos após tratamento, sendo 80% dos casos na medula óssea, 10 a 15% no SNC, e 3 a 5% em outros locais, como pele e
linfonodos. Nos testículos a recaída é menor do que 1%. Localizada ou sistêmica, a recaída indica prognóstico ruim,
principalmente se ocorrer nos primeiros seis meses após a remissão. Os pacientes com recaída extramedular devem
sempre receber, além de tratamento local, terapêutica sistêmica, tendo em vista que em sua maioria acabam evoluindo
para comprometimento sistêmico. Pacientes com recaídas precoces (menos de dois anos de remissão) e com idade superior
a 20 (ou 30 anos) costumam ter uma sobrevida mediana de quatro a cinco meses, e menos de 5% estarão vivos após dois anos
do diagnóstico da recaída.
Diversos protocolos terapêuticos foram propostos para o tratamento dos doentes em situação de recaída ou da LLA refratária
aos esquemas convencionais de indução. Entretanto, o índice de remissão completa raramente alcança 50%. O alo TMO
mostrou ser superior à quimioterapia nessa situação em casos selecionados. Tendo em vista os resultados desapontadores do
tratamento da recaída da LLA, esforços têm sido feitos no sentido de prever mais precocemente o grupo de pacientes com
maior chance de recaída não apenas pela avaliação da DRM, mas também pela melhor estratificação de risco ao diagnóstico
com a incorporação de marcadores moleculares, podendo, desta maneira, definir melhores estratégias pós-indução de remissão.
Algumas novas drogas têm sido testadas no tratamento da LLA refratária ou em recidiva, principalmente os novos análogos de
purinas Clofarabina e Nelarabina, com resultados promissores em especial em LLA-T.
Transplante de células-tronco hematopoéticas
O Transplante de Células-Tronco Hematopoéticas (TCTH) é componente importante da terapêutica da LLA de adultos. Assim,
um grande número de serviços indica o TCTH na primeira remissão para pacientes com fatores de mau prognóstico,
particularmente presença de cromossomo Philadelphia e baseado na presença de DRM após a indução. O grupo britânico
demonstrou que para pacientes de risco-padrão, o TCTH em primeira remissão tem permitido maior sobrevida livre de recidiva.
Em pacientes de alto risco, esse benefício não pode ser demonstrado, tendo em vista que nesse grupo incluem-se pacientes
que pela idade apresentam alto risco. Em análise posterior do mesmo grupo ficou evidenciado que quando a definição de alto
risco não se deve à idade do paciente, mas a outros fatores, como número de glóbulos brancos ao diagnóstico, o benefício,
especialmente em termos de redução da taxa de recidiva, torna favorável a realização do TCTH em primeira remissão. O grupo
norte-americano de transplante de medula óssea e os resultados de meta-análise para definir o papel do TCTH em LLA do
adulto indicam o transplante em primeira remissão para todos os pacientes adultos, a fim de reduzir a taxa de recidiva. Ambos
os grupos também sugerem que a melhor estratificação de risco e estratégias baseadas em DRM poderá identificar mais
precocemente pacientes candidatos a TCTH.
Nos últimos anos, a indicação do TCTH para pacientes mais idosos tem sido possível com a utilização de regimes de
condicionamento não mieloablativo. Baixas doses de irradiação e drogas, como a Fludarabina, fazem parte desses novos
protocolos não mieloablativos utilizados. Com essa abordagem, reduz-se significativamente a mortalidade relacionada ao
transplante. Para a LLA do adulto pode se recomendar o uso de esquemas não mieloablativos já a partir dos 40 anos de idade.
Não há definição da melhor fonte de células-tronco hematopoéticas que deve ser utilizada. Assim, pode utilizar--se medula
óssea, sangue periférico ou sangue do cordão umbilical, e os doadores podem ser alogênicos aparentados ou não aparentados.
A maior experiência ainda é com o transplante de medula óssea alogênico de doadores aparentados, porém já há dados com
outras fontes com resultados semelhantes. O transplante autólogo nessa patologia tem pouca indicação. O melhor regime de
condicionamento deve incluir a irradiação corporal total associada a Ciclofosfamida. A adição do Etoposide ao esquema de
CYTBI tem sido descrito também em adultos com melhora da sobrevida livre de recidiva.
Terapêutica De Suporte
Os pacientes adultos com LLA requerem, durante a fase de indução da remissão, intensos cuidados na prevenção e no
tratamento de distúrbios metabólicos, hemorrágicos, infecciosos e psicológicos.
Síndrome Da Lise Tumoral
Lise tumoral induzida pelos quimioterápicos ocasiona intensas alterações metabólicas, como hiperuricemia,
hiperpotassemia, hiperfosfatemia e hipocalcemia, que podem ser prevenidas com o uso de Alopurinol (200 a 300 mg/m2)
e hidratação suficiente para diurese de 100 mL/h. Devido à gravidade dessas complicações, alguns autores preconizam que
a primeira parte da indução da remissão seja pouco agressiva, principalmente em pacientes com grandes massas tumorais, ou
seja precedida de alguns dias com apenas corticoide e Vincristina ou Ciclofosfamida. Essa etapa precoce é conhecida no
protocolo do grupo alemão GMALL de pré-fase.
Trombocitopenia
A trombocitopenia ocasionada pela doença e acentuada pela quimioterapia pode causar hemorragia de difícil controle. Assim,
todos os pacientes com sangramento ou com plaquetas em número menor que 20.000/µL devem receber concentrado de
plaquetas, bem como concentrado de hemácias, para manter o hematócrito próximo a 30%.
Sistema Imune
O sistema imunológico é intensamente comprometido pela doença e pelos quimioterápicos, aumentando a suscetibilidade às
infecções. A prevenção com medidas antissépticas e o uso profilático de antibióticos, antivirais e antifúngicos
(Sulfametoxazol-Trimetropima, Levofloxacina, Fuconazol, antivirais) é efetiva em cerca de 40% dos pacientes.
× Profilaxia antifúngica: deve ser discutida criteriosamente, tendo em vista, por um lado, as altas doses de corticosteroides
utilizadas pelos pacientes e, por outro, a incompatibilidade de antifúngicos azólicos com a Vincirstina.
Não existe consenso na literatura sobre a melhor estratégia para esses pacientes e mesmo se a profilaxia deve ser utilizada.
Devido à elevada mortalidade, todo paciente com febre deve, após coleta de culturas de urina, fezes, orofaringe, sangue
e de eventuais efusões ou secreções:
× Receber antibioticoterapia de largo espectro associado a um aminoglicosídeo a uma cefalosporina de terceira
geração ou como agente único, uma cefalosporina de quarta geração, sempre mantendo-se a medicação
profilática.
× Se após 72 horas não houver melhora do quadro febril, deve- -se iniciar a terapêutica com vancomicina ou
antifúngico, dependendo dos achados clínicos.
× Caso a febre persista, deve-se considerar a mudança da antibioticoterapia baseado nos resultados das culturas.
× Com a regressão completa do quadro infeccioso, que geralmente só ocorre com a recuperação dos leucócitos, a
terapêutica intravenosa é suspensa e o paciente passa e receber antifúngico e antibiótico via oral.
O uso de fatores de crescimento como o G-CSF ou GM-CSF diminui a mortalidade na indução da remissão, em pacientes
que receberam quimioterapia intensiva, provavelmente por diminuir o período de granulocitopenia. Entretanto, não
existem evidências de que esse tratamento modifique a incidência dos episódios febris, a sobrevida ou a taxa de remissão.
TRATAMENTO NA CRIANÇA
O principal fator isolado de prognóstico na LLA é o tratamento. Sem cuidado efetivo, a doença é fatal. Aescolha do tratamento
da LLAse baseia no risco clínico calculado de recidiva no paciente, que varia muito entre os subtipos da LLA. Três dos fatores
preditivos mais importantes são: a idade do paciente no momento do diagnóstico, a contagem de leucócitos inicial e a
velocidade de resposta ao tratamento (p. ex., com que rapidez as células leucêmicas conseguem ser eliminadas da medula ou
do sangue periférico). Grupos de estudo diferentes empregam diversos fatores para definir risco, mas idade entre 1 e 10 anos
e uma leucometria < 50.000/μL são usadas amplamente para definir um risco médio. As crianças > 10 anos de idade ou com
leucometria inicial > 50.000 μ/L são consideradas de maior risco. O prognóstico para os pacientes em maior risco pode melhorar
com a administração de terapia mais intensiva, apesar de sua maior toxicidade. Os bebês com LLAe os pacientes que se
apresentam com anormalidades cromossômicas específicas, tais como t(9;22) ou t(4;11), possuem um risco ainda maior de
recidiva apesar de uma terapia intensiva. Os estudos clínicos demonstraram que o prognóstico dos pacientes com resposta mais
lenta ao tratamento inicial pode melhorar com uma terapia mais intensiva do que a considerada necessária para os pacientes
que respondem mais depressa.
Em geral, a terapia inicial é projetada para erradicar as células leucêmicas da medula óssea, processo conhecido como indução
da remissão. Durante esta fase, a terapia é geralmente administrada por quatro semanas e consiste em vincristina
semanal, um corticosteroide como a dexametasona ou prednisona e também doses repetidas de asparaginase-L nativa
ou de uma só dose de asparaginase pegilato de longa duração. Ainda podemos administrar citarabina ou metotrexato
intratecal. Os pacientes com maior risco também são tratados com daunomicina em intervalos semanais. Com esta
abordagem, 98% dos pacientes entram em remissão, como é definido pela presença de < 5% de blastos na medula e um
retorno dos níveis de neutrófilos e plaquetas para um nível próximo ao normal depois de 4 a 5 semanas de tratamento. A
quimioterapia intratecal é geralmente administrada no início da terapia e mais uma vez durante a indução.
A segunda fase do tratamento se concentra na profilaxia do SNC, num esforço para prevenir recidivas posteriores no SNC. A
quimioterapia intratecal é administrada repetidamente por meio de punção lombar, em conjunto com a quimioterapia
sistêmica. A probabilidade de uma recidiva posterior no SNC é assim reduzida a < 5%. Uma pequena porcentagem dos
pacientes com características que predizem um alto risco de recidiva no SNC pode ser tratada com radioterapia no cérebro. Isto
inclui os pacientes que, no momento do diagnóstico, apresentam linfoblastos no LCS e/ou uma leucometria elevada no LCS ou
sinais físicos de leucemia no SNC, como paralisia de nervo craniano.
Depois de atingir a remissão, em combinação com o tratamento do SNC, diversos esquemas de poliquimioterapia entre
14 e 28 semanas com diversas drogas e esquemas são usados de acordo com o grupo de risco do paciente. Esse período
de tratamento é chamado de consolidação e intensificação. Muitos pacientes têm benefícios com a administração de uma
fase intensiva tardia do tratamento (intensificação tardia), aproximadamente entre 5 e 7 meses após o início da terapia, depois
de uma fase relativamente não tóxica do tratamento (terapia de manutenção) para permitir a recuperação a partir de uma terapia
intensiva inicial. Finalmente, os pacientes recebem doses diárias de mercaptopurina e metotrexate semanal, em geral
com doses intermitentes de vincristina e um corticosteroide. Este período, conhecido como fase de manutenção da terapia,
dura entre 2 e 3 anos, dependendo do protocolo empregado.
Um pequeno número de pacientes com características prognósticas particularmente reservadas, como os portadores da
translocação t(9;22) conhecida como cromossoma Filadélfia ou hipodiploidia extrema, pode ser submetido a um transplante
de medula durante a primeira remissão.
Adolescentes e jovens adultos com LLA geralmente apresentam fatores de prognóstico adversos no momento do diagnóstico
e requerem um tratamento mais intensivo. Alguns estudos provaram que os pacientes nessa faixa etária possuem um resultado
superior quando tratados nos protocolos de tratamento pediátricos, e não adultos. Embora a explicação desses achados possa
ser multifatoral, é importante que esses pacientes sejam tratados com protocolos de tratamento pediátricos, idealmente no
centro de câncer pediátrico.
No futuro, o tratamento também pode ser estratificado pelos perfis de expressão genética das células de leucemia ou pela
presença da doença residual mínima. Especialmente, o arranjo da expressão genética induzida pela exposição aos agentes
quimioterápicos é capaz de predizer quais dentre os pacientes apresenta LLA resistente às drogas. Testes farmacogenéticos
do gene tiopurina S-metiltransferase, que converte a mercaptopurina ou a tioguanina (ambas pró-drogas) em agentes
quimioterápicos ativos, podem identificar rapidamente metabolizadores rápidos (associados à toxicidade) ou metabolizadores
lentos (associados a fracasso terapêutico), otimizando, assim, a dosagem das drogas.
Tratamento Da Recidiva
O principal impedimento para uma evolução bem-sucedida é a recidiva da doença. A recidiva ocorre na medula óssea entre
15% e 20% dos pacientes com LLA e representa a complicação mais grave, sobretudo se ocorrer durante ou logo depois do
término da terapia. A quimioterapia intensiva com agentes não previamente utilizados no paciente, seguida por um
transplante alogênico de células-tronco, pode resultar numa sobrevida em longo prazo para uns poucos pacientes com
recidiva na medula óssea.
A incidência da recidiva do SNC diminuiu para < 10% desde a introdução da terapia preventiva do SNC. A recidiva do SNC
pode ser descoberta no momento de uma punção lombar rotineira no paciente assintomático. Os pacientes sintomáticos com
recidiva no SNC geralmente se apresentam com sinais e sintomas de aumento da pressão intracraniana e podem manifestar
paralisias isoladas de nervos cranianos. O diagnóstico é confirmado demonstrando-se a presença de células leucêmicas no LCS.
O tratamento inclui medicação intratecal e radioterapia craniana ou do neuroeixo. A quimioterapia sistêmica também
deve ser empregada porque esses pacientes estão em alto risco de uma subsequente recidiva na medula óssea. A
maioria dos pacientes com recidiva leucêmica restrita ao SNC evolui bem se ela ocorrer mais de 18 meses após o início da
quimioterapia.
A doença testicular ocorre entre cerca de 2% dos meninos portadores de LLA, geralmente depois do término da terapia. Tal
recidiva se manifesta sob a forma de um aumento de volume num ou nos dois testículos. O diagnóstico é confirmado pela
biópsia do órgão afetado. O tratamento inclui quimioterapia sistêmica e, possivelmente, radioterapia local. Uma grande
proporção de meninos com recidiva testicular pode ser novamente tratada com êxito e a taxa de sobrevida desses pacientes é
boa.
Cuidados De Suporte
É essencial prestar muita atenção ao tratamento clínico de suporte dos pacientes para uma administração bem-sucedida de
esquemas quimioterápicos agressivos. Os pacientes com contagem alta de glóbulos brancos são especialmente propensos
à síndrome de lise do tumor à medida que o tratamento é iniciado. A insuficiência renal associada a níveis muito elevados
de ácido úrico sérico pode ser evitada ou tratada com alopurinol ou urato oxidase. A quimioterapia frequentemente produz
uma mielossupressão grave, podendo ser necessário realizar transfusão de plaquetas e de hemácias, e requer um elevado nível
constante de suspeita e terapia antimicrobiana empírica agressiva para tratar a sepse nas crianças neutropênicas febris. Os
pacientes devem receber tratamento profilático para a pneumonia pelo Pneumocystis jiroveci durante a quimioterapia e durante
diversos meses depois do término do tratamento.
O sucesso da terapia da LLA é resultado direto de um tratamento intensivo e frequentemente tóxico. Contudo, tal tratamento
intensivo pode incorrer em importantes custos em termos acadêmicos, de desenvolvimento e psicossociais para as crianças
portadoras de LLAe consideráveis custos financeiros e estresse para suas famílias. Podem ocorrer efeitos de toxicidade de longo
prazo e agudos. É essencial dispor de diversos profissionais treinados no cuidado do câncer e com experiência no trato da
miríade de problemas que podem surgir, para minimizar as complicações e obter um resultado ótimo.
SÍNDROME DA LISE TUMORAL

Emergência oncológica
em que a maciça
destruição de células
tumorais (espontânea ou
causada pelo tratamento
oncológico) acarreta
liberação no sangue
periférico de grande
quantidade de eletrólitos
intracelulares e produtos
do metabolismo dos
ácidos nucléicos. Ocorre
com mais frequência nas
neoplasias de origem
hematopoiética ou
naquelas com grandes
massas tumorais,
tumores de crescimento
rápido ou muito
sensíveis à quimioterapia
citotóxica.
Os sintomas costumam surgir de um a cinco dias do início do tratamento. A destruição maciça das células tumorais provoca a
liberação de proteínas, fosfatos e eletrólitos intracelulares em quantidades que superam a capacidade excretora renal e de
tamponamento do organismo, levando às complicações características da síndrome: hiperuricemia, hiperfosfatemia,
hipocalcemia, hipercalemia e acidose metabólica, podendo, ainda, acompanhar-se de insuficiência renal e arritmias
cardíacas ou morte súbita. Esses produtos intracelulares podem ainda ocasionar obstrução dos túbulos renais, devido à
precipitação de ácido úrico e cálcio, levando a prejuízo da função renal. Algumas vezes esse processo pode causar, ainda,
uma síndrome de resposta inflamatória sistêmica, com alterações hemodinâmicas e distúrbios da coagulação, inclusive
coagulação intravascular disseminada (CIVD). Apesar da gravidade das alterações metabólicas e da disfunção orgânica, a
ocorrência da síndrome de lise tumoral após o início da quimioterapia significa que a neoplasia está respondendo ao tratamento.
Os principais fatores de risco para o aparecimento da síndrome são sexo masculino; idade inferior a 25 anos; doença
linfoproliferativa avançada; hiperleucocitose; grandes massas tumorais; hipovolemia ou desidratação; baixo débito
urinário; níveis elevados de desidrogenase lática (LDH); aumento dacreatinina; e aumento da excreção urinária de ácido
úrico. Em teoria, qualquer agente quimioterápico pode precipitar a síndrome de lise tumoral, embora certos agentes estejam
implicados mais frequentemente, como cisplatina, cladribina, fludarabina, metotrexato, etoposídeo, paclitaxel. Terapias
imunológicas e radioterapia também podem precipitar essa complicação. A síndrome de lise tumoral costuma, ainda, ser
dividida nas formas laboratorial e clínica, classificação essa que distingue pacientes que não necessitam de intervenções
específicas daqueles com uma condição que potencialmente ameaça suas vidas. O conhecimento das causas, fatores de risco e
consequências fisiológicas da síndrome de lise tumoral é essencial para sua prevenção e tratamento. É essencial que sejam
instituídas medidas profiláticas e que se faça uma monitorização atenta dos níveis séricos dos eletrólitos, para que haja início
precoce do tratamento.
Acometimentos
Hiperuricemia
A hiperuricemia inicia-se, em geral, entre 48 a 72 horas após o início do tratamento quimioterápico, causada pelo aumento
do catabolismo de ácidos nucleicos e liberação de metabólitos da purina pela lise celular. A via final é a metabolização
da xantina pela xantina-oxidase em ácido úrico. A excreção normal diária de ácido úrico renal é aproximadamente 500 mg
no pH tubular de 5,0. Por ser muito pouco solúvel, pode se organizar sob a forma de cristais, e que podem gerar obstruções
com razao ácido úrico creatinina maior que 1. A hiperuricemia, portanto, ocorre mais frequentemente em doenças de alto
índice proliferativo, e é agravada pela quimioterapia citotóxica. Em excesso, o ácido úrico e a xantina cristalizam-se nos
túbulos renais, sendo esse um dos principais mecanismos de insuficiência renal na SLT. Quanto mais ácida a urina, maior a
tendência de cristalização do ácido úrico.
Hipercalemia
O estresse sobre o metabolismo celular, além da quimioterapia e ou radioterapia e diminuições dos níveis de ATP, podem gerar
o extravasamento precoce de potássio celular antes da lise se completar. Assim, a elevação do potássio pode ser muito mais
precoce (12 a 24 horas após a quimioterapia) que a elevação do fosfato. Essas alterações são as de maior risco, uma vez que
podem levar a arritmia cardíaca e morte súbita.
Hiperfosfatemia
As células tumorais possuem quantidade de fosfato muito maior que as células normais, por isto, a destruição dessas células
pela quimioterapia, como observado na SLT, pode precipitar, em torno de 24 a 48 horas após o seu início, hiperfosfatemia
significativa. A hiperfosfatemia associa-se com a precipitação de cálcio no túbulo renal, o que promove nefrocalcinose,
obstrução urinária, e insuficiência renal aguda; além de determinar depósitos cálcicos em tecidos. O aumento da
fosfatemia promove a precipitação de fosfato de cálcio ectópico e a hipocalcemia, outro importante mecanismo de lesão renal
na SLT. Ao contrário do ácido úrico, o fosfato de cálcio tende a precipitar em meio alcalino; além disso, sua precipitação no
sistema cardíaco de condução elétrica pode contribuir com a ocorrência de arritmias cardíacas. A reposição de cálcio aumenta
o risco de sua precipitação.A hipocalcemia é, portanto, secundária à hiperfosfatemia.
Hipocalcemia
Distúrbio metabólico que tem relação direta com a hiperfosfatemia, assumindo valores muito baixos quando se precipita
com o fosfato. É comum associar-se com sintomatologia neurológica como convulsão, tetania e arritmias cardíacas. A
reposição de cálcio, entretanto, deve ser feita apenas quando a hipocalcemia for sintomática.
Acidose metabólica
A insuficiência renal aguda e a grande quantidade de ácidos endógenos intracelulares liberados pelo catabolismo é, inicialmente,
tamponada pelo bicarbonato sérico, o que determina consumo de alcalinos, o que desvia o pH sanguíneo para o lado
ácido, resultando em acidose metabólica. A sua correção deve ser a mais rápida possível com reposição de volume,
alcalinização da urina, correção da acidose metabólica e controle dos possíveis focos infecciosos.
A acidose láctica e a sua gravidade associam-se com a SLT e sua intensidade. Os mecanismos fisiopatológicos que levam à
acidose láctica são, provavelmente, múltiplos, inclusive decorrentes de insuficiência hepática e isquemia tumoral, ambas
resultantes da revascularização precária dos tumores. Todavia, a acidose láctica pode ser causada por perda do potencial da
membrana mitocondrial durante a apoptose. Portanto, a apoptose maciça de uma massa tumoral, durante a quimioterapia para
câncer, pode levar à acidose láctica e ser evento patológico da SLT.
Insuficiência renal aguda
A complicação mais comum relacionada à SLT é a lesão renal aguda, resultado da precipitação nos túbulos renais de ácido
úrico, cálcio, fosfato e hipoxantinas, o que gera a insuficiência renal aguda, frequentemente de natureza oligúria (inferior a 400
mL por dia) de origem obstrutiva. Isso gera sobrecarga de volume e complicações como hipertensão arterial e edema pulmonar.
Os altos níveis séricos de ureia podem atingir níveis suficientes para causar pericardites, disfunções plaquetária e deficiência
imunológica celular. A disfunção renal pode evoluir de tal modo que pode haver a necessidade de procedimentos de diálise em
fase aguda, mas, na maioria das vezes, a evolução clínica é satisfatória com sua resolução. Ainda, pode ocorrer aumento dos
níveis séricos de potássio e fósforo acarretando arritmias cardíacas e morte súbita.
Algumas vezes, a SLT pode levar à síndrome de resposta inflamatória sistêmica, com alteração hemodinâmica (hipotensão) e
distúrbios da coagulação, inclusive com coagulação intravascular disseminada (CIVD) e citopenias. Apesar da gravidade das
alterações metabólicas e da disfunção orgânica, a ocorrência da SLT após o início da quimioterapia indica que a neoplasia está
respondendo ao tratamento.
Classificação De Cairo-Bishop
SLT laboratorial:
1. Hiperuricemia: ≥8 mg/dL ou aumento de 25% do 3. Hipercalemia: ≥ 6 mg/dL ou aumento de 25% do
valor basal valor basal.
2. Hipocalcemia: ≤ 7 mg/dL ou redução de 25% do 4. Hiperfosfatemia: ≥ 4.5 mg/dL ou aumento de 25%
valor basal. do valor basal.
SLT clínica:
1. Presença de SLT laboratorial associada a insuficiência renal aguda, arritmia aguda, morte súbita e convulsões.
Quadro Clínico
Manifestações renais, cardíacas e neurológicas podem estar
presentes na SLT em decorrência das anormalidades
metabólicas, sendo a renal a mais frequente. As alterações
renais decorrem da uremia, e se expressam como náuseas,
vômitos e cefaleia; disúria, hematúria, e oligúria; podendo a
urina tornar-se turva pela precipitação dos cristais de fosfato
de cálcio. A hipercalemia pode ser a alteração metabólica mais
precoce da SLT, e levar a consequências letais, como arritmias
cardíacas e morte súbita. A hipocalcemia, que se relaciona
diretamente com a hiperfosfatemia, manifesta-se por queixas
neurológicas, em especial, convulsões e tetania.
1. Náuseas, vômitos, astenia;
2. Lesão renal aguda;
3. Arritmias secundárias a hipercalemia e hipocalcemia;
4. Convulsões e tetania (secundárias a hipocalcemia);
5. Calcificação ectópica;
6. Síndrome da resposta inflamatória sistêmica (SIRS).
Fatore s De Risco
1. Neoplasias hematológicas, particularmente linfomas de alto grau e leucemia com alta celularidade;
2. Neoplasias sólidas muito quimiossensíveis (tumores germinativos, neoplasias de pequenas células); 3. Alta carga
tumoral, presenças de massas bulky;
3. Desidratação;
4. Doença renal crônica pré-existente;
5. Presença de hiperuricemia ou hiperfosfatemia antes do tratamento oncológico.
Exames Complementares
Função renal, ácido úrico, cálcio, fósforo, ácido úrico, potássio, diurese.
Os exames complementares devem ser solicitados imediatamente à chegada do paciente e, dependendo dos achados clínicos e
laboratoriais, é possível estimar o risco de ocorrência da SLT. É necessária monitorização do volume de diurese, bem como dos
exames laboratoriais. Pode ser necessária a repetição dos exames a cada 2 a 6 horas.8 esse modo, utiliza-se a classificação de
Cairo-Bishop fim de classificar o paciente e determinar o intervalo entre as repetições dos exames. Devem ser solicitados
exames gerais tais como hemograma, ácido úrico, eletrólitos (principalmente cálcio, potássio e fosfato), função renal (cujas
alterações estao relacionadas a maior mortalidade), função hepática, desidrogenase láctica, coagulograma, urina tipo 1,
eletrocardiograma (para avaliar as frequentes arritmias) e ultrassonografia de rins e vias urinárias (para avaliar a presença de
outra causa para a insuficiência renal aguda como compressão pelo próprio tumor).
ESTADIAMENTO LINFOMA
O estadiamento do linfoma de Hodgkin cumpre quatro
objetivos:
1. auxilia na seleção da abordagem terapêutica mais
adequada;
2. tem valor prognóstico;
3. assegura a identificação de todas as áreas
acometidas que deverão ser reavaliadas ao final
do tratamento para a comprovação da remissão
completa;
4. permite a comparação dos resultados entre
diferentes instituições e entre diferentes
tratamentos.
A história natural do linfoma de Hodgkin sugere que ele
surge em uma única área linfoide e dissemina-se de forma
ordenada e razoavelmente previsível para as áreas
linfoides contíguas e também para estruturas não linfoides
e recebeu algumas modificações. Pacientes com
estádio IIIA, IIIB, IVA e IVB eram tradicionalmente
denominados como “estádios avançados”, mas atualmente há forte tendência a incluir também o estádio nessa categoria.
BIÓPSIA DE MEDULA ÓSSEA NO ESTADIAMENTO DO LINFOMA DE HODGKIN

A Biópsia de Medula Óssea (BMO) é o procedimento-
padrão para avaliar o envolvimento da medula óssea no
linfoma de Hodgkin. Devido à dor associada ao
procedimento, muitos preferem realizar apenas a biopsia
unilateral. Muitos experts recomendam que a BMO seja
obtida somente quando há febre ou citopenias ao
diagnóstico (leucócitos <4000/μL, hemoglobina <12 g/dL
para mulheres e <13 g/ dL para homens, ou contagem de
plaquetas <125.000/μL).
A recente introdução do PET/TC no manejo de pacientes
com LH vem propiciando um reexame do papel da BMO.
O envolvimento difusamente homogêneo do esqueleto não é considerado evidência de LH, pois a biópsia nesses pacientes é
consistentemente negativa. Em contrapartida, o envolvimento multifocal é altamente preditivo de infiltração pela doença. Esses
pacientes apresentam sobrevida livre de progressão semelhante à dos pacientes com BMO positiva, e a captação no esqueleto
desaparece após o tratamento.
Em pacientes cujo estadiamento não inclui um PET/TC, a BMO está indicada
quando há sintomas B ou citopenia. Se o PET TC fizer parte dos exames de
estadiamento a BMO pode ser dispensada.
MÉTODOS DE IMAGEM NO ESTADIAMENTO DO LINFOMA DE

HODGKIN
Tomografia Computadorizada (TC) é hoje o procedimento radiológico
padrão. Deve-se solicitar TC de tórax, abdome e pelve. A administração
intravenosa de contraste permite melhor distinção entre gânglios linfáticos e vasos.
Ocasionalmente, a TC de abdômen apresenta achados duvidosos no fígado e baço.
O aumento desses órgãos não implica necessariamente envolvimento pelo linfoma.
Por vezes é necessário complementar a avaliação com ultrassonografia para
descartar a presença de lesões sólidas, ou com ressonância nuclear magnética,
que pode caracterizar melhor as anormalidades hepáticas quando há imagens
ambíguas na TC. Uma limitação da TC é não prover infor mação funcional o que
impede a identificação de doença quando não há aumento de volume nas estruturas
acometidas. A Tomografia por Emissão de Pósitrons (PET) supera essa limitação.
Recomenda-se, sempre que possível, a solicitação do PET/TC para o
estadiamento. Também não há ainda dados que comprovem que a progressão do
estádio proporcionada pelo exame se traduza em vantagem na sobrevida dos
pacientes.
COMUNICAÇÃO DE MÁS NOTICIAS
A comunicação constitui um dos quatro pilares fundamentais em Cuidados Paliativos (saber comunicar-se adequadamente com
o doente e sua família; saber controlar os vários sintomas que os doentes apresentam; prestar apoio à família; e saber trabalhar
em equipe interdisciplinar). No contexto da saúde, uma comunicação de qualidade estabelecida entre paciente-família-equipe
de saúde é uma ferramenta terapêutica vital que garante benefícios e tem poder de fortalecer as relações, possibilitando ao
paciente desenvolver autonomia e maior confiança no profissional, redução do nível de ansiedade e melhora na adesão ao
tratamento, permitindo-lhe viver melhor com sua doença.
É importante ressaltar que a qualidade da comunicação no contexto da saúde não é direcionada somente para a díade "assistente
e assistido”, mas deve envolver todos os profissionais que compõem a equipe interdisciplinar; dessa forma, o vínculo do
paciente se dá também com toda a rede de profissionais que a integram. Um dos fatores predominantes que afetam a qualidade
da comunicação é a rapidez e urgência de tempo do profissional. E, em função da grande demanda, principalmente em
instituição pública, é comum que o paciente não esclareça suas dúvidas. Outro fator que impede uma boa comunicação é o
uso de jargões técnicos ou a adoção de uma linguagem infantilizada, que não permite uma compreensão plena pelo paciente
e/ou familiares.
A qualidade da comunicação entre profissional de saúde e paciente é percebida também pela postura do profissional quando
vai revelar uma má notícia. A maneira como estas informações são passadas pode influenciar na forma de enfrentamento do
paciente e sua família diante do processo de adoecimento. Após o recebimento da má notícia, os pacientes tendem a buscar
informações sobre sua doença e tratamento e abordar o médico para esclarecer dúvidas e expressar suas emoções.
A informação negativa referente ao diagnóstico, prognóstico e progressão da doença é difícil porque, para os médicos, pode
estar faltando um método para fazê-lo, e também porque este tipo de informação pode trazer reações emocionais ou
comportamentais por parte do paciente, que são incômodas para ambos. A apreensão em relação à reação do paciente pode
levar o profissional a adotar estratégias para adiar as más notícias.
O sofrimento causado por uma má notícia é de algum modo reduzido se o médico/profissional de saúde mostrar consideração
pelos sentimentos do doente, se tiver tempo para responder a perguntas (como é desejável), garantindo ao doente um apoio
contínuo, mesmo quando a cura não for mais possível. A forma como se comunica ao doente o diagnóstico e a terapêutica,
mesmo que tecnicamente estes estejam corretos, influencia de uma forma muito importante a maneira como o doente vai reagir,
e, por isso, os profissionais devem levar em consideração alguns fatores:
× Prepare a si mesmo, recapitule pontos chave e × Tenha uma escuta atenta (observe a linguagem
observe suas reações pessoais; verbal e não verbal);
× Lembre-se que os pacientes e familiares podem × Permita a expressão das emoções (deixe chorar);
ficar satisfeitos mesmo com a expressão "não sei"; × Quando faltam as palavras, "o toque" pode ser a
× Use sempre de sinceridade; melhor alternativa;
× Demonstre empatia e confiança; × Respeite os valores e crenças dos pacientes.
× Aja com segurança e assertividade;
Buckman criou um prococolo, chamado de SPIKES (Setting Up the Interview; Perception; Invitation; Knowledge;
Emotions; Strategy and Summary), composto por seis passos expressos pelas iniciais da proposta, configurando estratégias para
uma comunicação eficaz. O objetivo é habilitar o médico a preencher os quatro objetivos mais importantes da entrevista de
transmissão de más notícias: recolher informações dos pacientes, transmitir as informações médicas, proporcionar suporte ao
paciente e induzir a sua colaboração no desenvolvimento de uma estratégia ou plano de tratamento para o futuro. Os seis
passos são:
× S - Setting Up the Interview (Planejar a situação de comunicação): identificar um ambiente privado; considerar a
trajetória do paciente, inteirando-se da sua história; envolver amigos e parentes no processo.
× P – Perception (Sondar a percepção do paciente sobre a doença): identificar as informações (o que o paciente ou
familiar sabe), corrigi-las ou ajustá-las com informações mais precisas.
× I – Invitation (Convidar o paciente a expor suas dúvidas): pode ser essencial entender o grau de detalhe que o próprio
paciente quer obter sobre seu caso, colocando-se sempre disponível para maiores esclarecimentos.
× K - Knowledge (Buscar a clareza de forma delicada/dando Conhecimento e Informação ao Paciente): ser claro e
preciso, mas dar tempo ao paciente, evitando detalhes dispensáveis e excesso de informação por vez.
× E – Emotions (Ser emocionalmente solidário/abordar as emoções dos pacientes com respostas afetivas): estimular a
expressão emocional do paciente e seus parentes, acolhendo as reações negativas à notícia.
× S - Strategy and Summary (Apontar os próximos passos / estratégia e resumo): repassar o que foi dito; verificar se
a pessoa se sente pronta para discutir o que será feito; apresentar as possibilidades de cuidados e tratamentos.
Embora as necessidades dos pacientes que vivenciam o processo de morrer sejam classificadas como prioritárias, a atenção aos
familiares também deve ser considerada importante devido ao grande impacto emocional que estes sofrem. A família fornece
proteção psicossocial ao paciente, sendo seu principal apoio durante o processo de adoecimento. Frequentemente os familiares
não entendem o que está acontecendo, não sabem para quem perguntar ou como devem se comportar. Os familiares precisam
ser mantidos informados sobre o que acontece; uma das necessidades mais proeminentes da família é o estabelecimento de
uma comunicação clara, honesta e frequente com os membros da equipe que cuidam do paciente.
SÍNDROME CONSUMPTIVA
A perda de peso pode indicar importante sinal de doença grave. Dentre as causas de perda de peso isolada estão: câncer,
distúrbios psiquiátricos, endocrinopatias, afecções reumáticas, infecções e origem indeterminada. Estudos demonstram a
correlação com maior morbimortalidade. Cerca de 25% dos pacientes com perda de peso involuntária morrem em 1 ano.
Perda de peso significativa pode ser definida como perda maior que 5% do peso habitual no período de 6 a 12 meses
excluindo relacionada ao uso de diurético ou proposital de dietas ou medicamentos para emagrecer. Perda maior que
10% é considerada estado de nutrição associado à deficiência humoral e celular mediada.
Algumas bibliografias consideram: perda de 4,5kg em 6- 12 meses; nos idosos: investigada sempre que houver diminuição e
10% ou mais no peso corporal usual.
FISIOPATOLOGIA E CLASSIFICAÇÃO
Três categorias:
1. diminuição da ingestão de alimentos; 3. aumento da perda de energia.
2. metabolismo acelerado;
Pode ser definida como um sintoma de desordem multifatorial que inclui alteração de ingesta calórica, da absorção intestinal,
da motilidade intestinal, do uso de medicamentos e abuso de drogas ou da produção aumentada de substâncias
endógenas como o TNF, IL6, substâncias bombesina-like e fatores liberadores de corticotropina. Outros fatores como
náusea e vômito causados pela quimioterapia também são importantes processos associados à perda de peso, bem como dor
oncológica e compressões tumorais do TGI, quando provocam disfagia e distensão abdominal.
A regulação do apetite sofre alterações com o envelhecimento (“anorexia fisiológica da idade”): há aumento da circulação
de colecistocinina, que associada à diminuição do metabolismo basal pode levar à perda de peso importante. A maioria
dos homens atinge o máximo do peso corporal ao redor dos 40 anos e as mulheres aos 50 anos. Logo após, ocorre perda de
massa magra corporal (principalmente nas extremidades) e estoque de gordura central. Atrofia gordurosa também
pode ocorrer gerando aparência caquética. Há declínio natural da sensibilidade ao paladar e olfato com o aumento da idade,
o que pode contribuir para a diminuição de peso. Distúrbios de visão e cognição no idoso também podem contribuir pra a
diminuição da ingesta calórica.
CLASSIFICAÇÃO DA PERDA DE PESO
PERDA DE PESO INVOLUNTÁRIA COM DIMINUIÇÃO DO APETITE

Incluem doenças psiquiátricas como depressão, fase maníaca do distúrbio bipolar, distúrbio de personalidade e paranóia, uso
crônico de drogas, doenças como câncer, endocrinopatias, doenças crônicas, doença pulmonar obstrutiva crônica e doenças
gastrointestinais.
A perda de peso devido ao câncer (síndrome anorexia-
caquexia) é comum e ocasionalmente pode ser a única
manifestação de tumores ocultos. Qualquer câncer pode
evoluir com perda de peso, tanto como primeira
manifestação ou manifestação tardia do tumor.
As malignidades acometem cerca de 1/3 dos pacientes
que apresentam s. consumptiva. Afecções do TGI
benignas (ex: úlcera e colecistite) também têm sido causas de perda de peso em 11 a 17% dos pacientes investigados. Nos
pacientes com HIV a perda de peso é comum e está relacionada primariamente à diminuição da ingesta calórica, e a perda de
peso súbita geralmente está associada à infecção secundária, enquanto que a perda gradua se relaciona com a redução da
ingesta calórica.
Dentre as endocrinopatias, a insuficiência adrenal pode cursar com anorexia, náusea e perda de peso, assim como a
hipercalcemia e alguns pacientes com hipertireoidismo, geralmente idoso. Nos pacientes com diabetes mellitus, pode ocorrer a
perda de apetite como sintoma da gastroparesia, má absorção intestinal por neuropatia intestinal e insuficiência renal. Diabético
tipo um pode também apresentar doença de Addison associada.
Pacientes com doenças psiquiátricas frequentemente apresentam perda de peso como critério de diagnóstico, como por exemplo,
na depressão maior (perda de mais de 5% em um mês). A caquexia pode ser induzida por uso crônico 2 de 13 de neuroléptico
e deve ser descontinuada neste caso. O uso crônico do álcool, nicotina, opiáceos e estimulantes do sistema nervoso central
diminuem o apetite e causam perda de peso. Outro distúrbio psiquiátrico, a anorexia nervosa é classificada como perda de peso
voluntária.
Nas doenças cardiopulmonares, a perda de peso relaciona-se à insuficiência cardíaca (caquexia cardíaca) ou à doença pulmonar
obstrutiva crônica. No entanto, esta perda de peso pode ser ocultada pelo edema concomitante. Doenças neurológicas como o
acidente vascular cerebral, demências, esclerose múltipla, Parkinson, podem estar associadas com alteração de motilidade
gastrintestinal bem como disfagia, alteração do olfato, paladar (disgeusia), constipação,
disfunção esfincteriana e falta de apetite. A doença de Parkinson relaciona-se com anorexia e
aumento do gasto energético.
Uremia induz anorexia, náusea e vômito, assim como perda de proteína pela urina, por exemplo,
na síndrome nefrótica, contribuindo para o balanço negativo calórico. Pacientes em situações
de isolamento social tendem a apresentar diminuição do apetite. Nos idosos, o isolamento
se refere não apenas ao ato de comer, mas também à dificuldade em comprar e preparar
os alimentos.
DIAGNÓSTICO
ANAMNESE
É necessário perguntar ao paciente sobre seu apetite, atividade física, como é o padrão da perda
de peso (flutuante ou estável), por quanto tempo vem perdendo peso e se a perda é voluntária
ou involuntária. Regra mneumônica que consiste em nove “D”s de causas de perda de peso nesta população:
Dentição: alteração na cavidade oral; Disfagia; Distúrbio do paladar (Disgeusia); Diarréia; Depressão; Doença crônica;
Demência; Disfunção (física, cognitiva e psicosocial) ou dependência; Drogas
Outra regra mneumônica para lembrar-se dos diagnósticos diferenciais para perda de peso é MEALS ON WHEELS:
× Medication: medicamentos. × Wandering ou comportamentos alterados.
× Emotional problems: problemas emocionais, × H: hiper/hipotireoidismo, hiperparatireoidismo,
principalmente depressão. hipoadrenalismo.
× Anorexia nervosa, alcoolismo. × Enteric problems: problemas entéricos.
× Late Life paranoia. × Eating: problemas para se alimentar sozinho.
× Swallowing: deglutição. × Low salt, low cholesterol: dieta sem gordura e sal.
× Oral factors: fatores orais. × Stones, social problems: problemas sociais.
× No Money: problemas financeiros.
Ainda como roteiro da anamnese, deve-se quantificar a Medida de
Independência Funcional (MIF) dos pacientes no intuito de avaliar o
grau de dependência nas atividades de vida diária. O instrumento avalia
18 categorias pontuadas de um a sete e classificadas quanto ao grau de
dependência para a realização da tarefa. As categorias são agrupadas em
seis dimensões: autocuidados, controle de esfíncteres, transferências,
locomoção, comunicação e cognição social. Quanto menor a pontuação,
maior é o grau de dependência. Somando-se os pontos das dimensões
da MIF obtém- se escore total mínimo de 18 e máximo de 126 pontos.
Existem diversos instrumentos validados que poderão auxiliar na
avaliação da perda de peso do paciente, tal como Mini Nutritional
Assessment (MNA), que avalia o risco de desnutrição em idosos, e
inclui a medida de circunferência do braço (valores menores que 22 cm
para mulher e 23 cm para homem são sugestivos de deficiência crônica
de energia).
Escala Para Probilidade De Doença Orgânica: Risco clínico que vai de
-4 até 7 e estratifica a doença em alta, média e baixa >> sensibilidade de
94% e especificidade de 68%
EXAME FÍSICO
Deve ser detalhado e incluir exame da pele (observar sinais de desnutrição, deficiência
vitamina e oligoelementos), cavidade oral, avaliação da tireóide, propedêutica
cardiovascular, pulmonar e abdominal, toque retal, palpação de linfonodos, exame
neurológico, incluindo o Mini Exame do Estado Mental, medidas antropométricas
para cálculo do IMC (kg/m2), além dos sinais vitais.
Para uma avaliação inicial da etiologia em casos em que a história e o exame físico não forem indicativos da causa, os seguintes
exames complementares são sugeridos:
1. hemograma 7. Proteína C Reativa
2. eletrólitos 8. Parasitológico de fezes
3. glicemia 9. Raio X de tórax
4. Função renal e hepática 10. Urina 1
5. TSH 11. PPD
6. Sorologia para HIV
Embora concentrações de albumina sérica, pré-albumina, transferrina, colesterol e contagem de leucócitos possam ajudar a
estabelecer o diagnóstico de desnutrição, suas determinações
não contribuem para determinar a causa do problema. Na
ausência de alteração no exame físico e nos exames iniciais
complementares, deve-se seguir a investigação com exames de
rastreamento para câncer, conforme sexo e idade.
Marcadores tumorais: geralmente não são diagnósticos de
neoplasias, embora possam contribuir para o diagnóstico. O
valor diagnóstico do marcador tumoral depende da prevalência
da doença na população, podendo auxiliar no diagnóstico
diferencial (ex: câncer de células germinativas) e,
especialmente, predizer metástases.
INVESTIGAÇÃO DIAGNÓSTICA DOS CASOS
EXAMES CASO 1 – SÍNDROME CONSUMPTIVA

Exames Complementares Iniciais
Para uma avaliação inicial da etiologia em casos em que a história e o exame físico não forem indicativos da causa, os seguintes
exames complementares são sugeridos:
1. Hemograma 5. TSH 9. Raio X de tórax
2. Eletrólitos 6. Sorologia para HIV 10. Urina 1
3. Glicemia 7. Proteína C Reativa 11. PPD
4. Função renal e hepática 8. Parasitológico de fezes
Somam-se a estes exames: a pesquisa de sangue oculto nas fezes, em indivíduos > 40 anos, e os demais exames recomendados
para rastreamento do câncer (citologia oncótica do colo uterino, mamografia, antígeno prostático específico,
retossigmoidoscopia flexível, entre outros), na linha das diretrizes nacionais e internacionais vigentes.
A telerradiografia de tórax em PA e perfil também está incluída nessa avaliação inicial. Este o exame mais útil na
propedêutica da perda de peso, por ser capaz de mostrar sinais de cardiomegalia, massas, infiltrados, cavitações, derrames
e adenopatias. Neste estudo, encontrou-se alteração radiológica em 41% dos pacientes com causa orgânica para a perda de
peso.
Alguns autores incluem, entre os exames iniciais, as dosagens plasmáticas de ácido úrico, ureia, proteína C-reativa,
desidrogenase lática, γ-glutamil transferase (γ-GT), proteínas totais e globulina, tiroxina livre, cálcio e fosforo (particularmente
em idosos); eletrocardiograma; e ultrassonografia abdominal. Embora concentrações de albumina sérica, pré albumina,
transferrina, colesterol e contagem de leucócitos possam ajudar a estabelecer o diagnóstico de desnutrição, suas determinações
não contribuem para determinar a causa do problema.
Diagnóstico e exames complementares
O auxílio de poucos exames subsidiários associados à anamnese e ao exame físico é suficiente para apontar o diagnóstico da
moléstia em tomo de 75% dos casos. De 23 a 26% das doenças caquetizantes não são diagnosticadas em vida,
independentemente da extensão da pesquisa laboratorial.
Se a anamnese e o exame físico apontam o diagnóstico etiológico, a pesquisa laboratorial deve ser direcionada para sua
constatação precisa e conduta o mais precocemente possível, associada a exames de avaliação da disseminação da doença e
suas repercussões laboratoriais. Porém, se a semiologia não permitiu pistas para o diagnóstico, deve-se basear a pesquisa
laboratorial em duas fases: presença ou não de inflamação e avaliação nutricional global. Após avaliação desses testes
de "triagem", direciona-se para a pesquisa etiológica específica.
Apesar de nenhum estudo de definição e aplicação de escores de exames de triagem para diagnóstico de emagrecimento
involuntário de foco desconhecido ter sido validado em população independente, vários trabalhos sugerem um fluxograma para
sua pesquisa. Nestes, frequentemente se incluem hemograma completo, bioquímica, enzimas hepáticas, função renal,
atividade inflamatória, albumina sérica, urina 1 e radiografia de tórax e, por vezes, ECG (eletrocardiograma).
Exames como tomografia computadorizada podem ser necessários, porém, quando indicados sem suspeita especifica,
apresentam baixo poder diagnóstico. Complementam que exames de imagem do trato digestivo têm alto poder diagnóstico
somente quando acompanhados de sinais e sintomas ou 6 de 13 positividade nos testes simples de triagem.
Na avaliação nutricional global na prática clínica, os exames mais utilizados são os dados antropométricos e aspecto clínico
do exame físico (avaliação de carência vitamínica, proteica e gordura) e a albumina sérica. Porém, há exames que podem
mensurar mais especificamente e profundamente a nutrição global que pode ser feita em casos especiais que incluem pesquisa
do grau de perda de massa magra e gordurosa, micronutrientes e suas repercussões sistêmicas. São eles:
1. Albumina sérica: é a proteína corpórea mais utilizada para avaliação de desnutrição, podendo-se medir também a pré-
albumina e a transferrina.
o A dosagem sérica de albumina tem importância no rastreamento, na determinação do risco de desnutrição e
na monitorização da resposta a terapia, além de ser método de baixo custo e fácil realização.
o Não constitui marcador precoce ideal de desnutrição, entretanto, possui meia-vida plasmática prolongada (20
dias) e grande volume de distribuição. As causas de hipoalbuminemia consistem em: diminuição do aporte
proteico, além de enteropatias perdedoras de proteína, doenças hepáticas e síndrome nefrítica.
2. Excreção de creatinina urinária de 24 horas:
o Dosagem indireta da excreção da creatinina muscular esquelética.
3. Balanço nitrogenado corpóreo e/ou excreção urinária de nitrogênio:
o Balanço entre aporte de nitrogênio oral, parenteral ou enteral e perdas urinárias, fecais ou de outras fontes
intestinais (drenos, fístulas).
o Metabolismo basal = taxa de metabolismo basal (TM 8) x fator estressor x fator de atividade ou pela dosagem
de calorimetria indireta.
4. Calorimetria indireta:
o Técnica de consumo de O2 e produção de CO2 (medidas de consumo de energia) para calcular o gasto de
energia de repouso e quociente respiratório. Um litro de O, consumido corresponde a 3,9 kcal (16,32 kJ); 1
L de C02 produzido gera 1,1 kcal (4 kj). A calorimetria indireta mede com precisão o gasto de energia diária.
5. Bioimpedância ou impedância bioelétrica:
o Por meio de corrente fraca e posicionando-se eletrodos no dorso das mãos e dos pés, quantifica-se o teor de
massa magra, gordura e água corpórea.
6. Ressonância magnética:
o Por meio de campo magnético, dosa-se o teor de gordura e a musculatura corpórea; é o método mais utilizado
durante a fase de recuperação para monitorar a restauração de massa magra versus massa e gordura.
7. Dosagem de vitaminas e sais minerais:
o Pesquisa de micronutrientes como ferro, zinco, vitaminas (B12, B6) e ácido fólico. Dosagem indireta de
vitamina: K pelo tempo de protrombina (fatores K-dependentes). Hemograma(carência de ácido fólico, B12,
ferro), índice de segmentação neutrofílica (B12).
8. Função imunológica:
o Contagem de linfócitos (pode estar diminuída) e testes cutâneos comuns, como 8CG e outros. A DEP pode
proporcionar atrofia das estruturas linfoides do timo com diminuição linfocitária sanguínea e consequente
queda de imunidade mediada por linfócitos T.
o A contagem de linfócitos e os testes cutâneos de hipersensibilidade tardia também constituem indicadores do
estado nutricional, porém são inespecíficos.
Os marcadores que melhor refletem alterações agudas no estado nutricional são a transferrina, a prealbumina ligadora
de tiroxina e a proteína ligadora de retinol, sendo os dois últimos exames mais sensíveis. Apresentam, porem, aplicação e
acesso limitados na pratica clínica. Para diagnóstico, avaliação e acompanhamento (evolução) de emagrecimento e DEP.
Diagnóstico por imagem
Algumas vezes, torna-se necessária a realização de procedimentos adicionais, como:
× Endoscopia digestiva alta (ou exame contrastado do esôfagoestômago- duodeno): no caso de disfagia ou hemorragia
digestiva alta;
× Retossigmoidoscopia flexível, colonoscopia (ou enema opaco): na vigência de anemia ferropriva, melena ,
hematoquezia o u suspeita de doença inflamatória intestinal;
× Ultrassonografia, tomografia computadorizada ou ressonância nuclear magnética do abdome: na existência de dor
abdominal ou visceromegalias/massas ao exame físico;
× Tomografia computadorizada de tórax: diante de massas, cavitações, alargamento do mediastino ou outras
anormalidades a radiografia de tórax;
× Tomografia computadorizada de crânio/encéfalo: no caso de cefaleia suspeita, sinais focais, convulsões;
× Mamografia: em caso de achados anormais ao exame das mamas;
× Biópsia de diversos órgãos e tecidos, como pele, linfonodos, duodeno, medula óssea e músculos;
× Cintilografia óssea, de tireoide, etc., no rastreamento do câncer e suas metástases.
× Outros exames, como laparoscopia, laparotomia exploradora, ultrassonografia abdominal com doppler de vasos
mesentéricos, estudos genéticos e moleculares, são reservados para casos excepcionais.
EXAMES CASO 2 – NEOPLASIA
Na ausência de alteração no exame físico e nos exames iniciais complementares, deve-se seguir a investigação com exames de
rastreamento para câncer, conforme sexo e idade.
Marcadores Tumorais
Os marcadores tumorais geralmente não são diagnósticos de neoplasias, embora possam contribuir para o diagnóstico. O valor
diagnóstico do marcador tumoral depende da prevalência da doença na população, podendo auxiliar no diagnóstico diferencial
(ex: câncer de células germinativas) e, especialmente, predizer metástases.
A investigação de síndrome consumptiva torna-se importante no contexto de saúde pública, pois aumenta o número de
internações cuja perda de peso representa o único sintoma referido pelo paciente, podendo ser representação de doenças mais
graves como câncer, por exemplo. No entanto, é necessário seguir um roteiro propedêutico para formular as hipóteses
diagnósticas antes de solicitar exames complementares.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
EI E INSUFICIÊNCIA TERMINAL DOS ÓRGÃOS

DPOC e ICC
A hipóxia, a ativação neuroendócrina crônica e a maior suscetibilidade a infecções nos pacientes pulmonares e cardiopatas
terminais induzem a um estado de inflamação perene e hipercatabolismo. Essas cininas, além de aumentarem o metabolismo
basal e perda da massa magra, induzem anorexia por ação no centro da saciedade no sistema nervoso central,
autoperpetuação a liberação de TNF-alfa e outras interleucinas, como IL-1 beta e IL-6, além de ativar a migração de células
inflamatórias e expressão de moléculas de adesão. Esses fatores afetam negativamente a função cardiorrespiratória, piorando a
mecânica torácica (musculatura torácica e diafragmática). Elevando o consumo de oxigénio e a remoção de CO2 tecidual,
piorando o débito cardiorrespiratório (aumento da demanda cardiorrespiratória) e aumentando o catabolismo proteico, podendo
evoluir para posterior caquexia (caquexia cardíaca). Clinicamente, produzem piora de dispneia, edema, ortopneia e
estertores pulmonares. O processamento de macronutrientes para corrigir a DEP demanda energia e aumento dos trabalhos
respiratório e cardíaco, dificultando a reversão da DEP. A perda de peso e a caquexia nesses pacientes podem estar mascaradas
pelo edema.
Insuficiência Renal Crônica
A uremia na insuficiência renal induz o balanço nitrogenado negativo, predominantemente por diminuição do aporte energético
e aumento das perdas, caracterizado clinicamente por anorexia, disgeusia, náuseas, vômitos, diarreia e proteinúria. Um dos
mecanismos propostos para anorexia nos urêmicos é o aumento de síntese de serotonina por conta da alta carga de triptofano
e seu transporte na barreira hematoliquórica.
Pacientes com AIDS
Apesar de portadores de HIV comumente apresentarem perda de massa muscular e emagrecimento, diferentemente dos
portadores de neoplasia, o gasto de energia total é semelhante ao de um indivíduo normal. A perda de peso lenta e progressiva
nesses pacientes se deve à diminuição do aporte de energia por anorexia, mucosites e diarreia, mesmo se acompanhada de
diminuição das atividades físicas. Situações de perda rápida de peso sugerem aumento de cininas inflamatórias circulantes, que
geralmente é acompanhado de recrudescimento da doença, ativação e/ou estabelecimento de doença oportunista secundária.
Outras Doenças Infecciosas Crônicas
Em pacientes com tuberculose, endocardite subaguda e artrite reumatoide, também foi encontrado aumento das cininas
inflamatórias quando acompanhadas por perda de peso, em especial o TNF-alfa. As necessidades nutricionais em infecções
podem exceder 50% da manutenção para compensar o balanço negativo nitrogenado.
EI E DOENÇAS ENDOCRINOMETABÓLICAS
Diabete Melito
O paciente portador de diabete melito geralmente perde peso com a descompensação da doença, particularmente do tipo
1, apresentando emagrecimento pelo paradoxo de fome celular e hiperglicemia, com perdas energéticas induzidas pelo déficit
de insulina. Clinicamente, é caracterizado por polifagia (em razão do jejum intracelular}, poliúria (em razão da glicosúria
osmótica) e polidipsia (pela desidratação secundária à poliúria), podendo estar associada a diarreia por alteração da motilidade
intestinal por neuropatia e superproliferação bacteriana intraluminal. O paciente apresenta também hipercatabolismo por
predisposição às infecções por imunodepressão, dermatites e mucosites. O emagrecimento nesses pacientes é preditor de
mau controle glicêmico e implica pior prognóstico para órgãos-alvo, como aparelho cardiovascular e suas consequentes
afecções, como AVC, infarto, insuficiência renal e amaurose, que podem agravar a perda ponderal.
Hipertireoidismo
O hormônio tireoidiano produz hipermetabolismo nos pacientes com hipertireoidismo endógeno ou exógeno (ingesta de
hormônio tireoidiano) e pelo aumento de termogênese, hipersensibilidade às catecolaminasee degradação muscular,
clinicamente representados por astenia, palpitação, tremores distais, sudorese quente, insônia e hiperdefecação. Apesar de os
pacientes apresentarem polifagia, geralmente o catabolismo sobrepõe-se e ocorre emagrecimento. No hipertireoidismo
apatético em idosos, pode ocorrer emagrecimento sem aumento de apetite.
Feocromocitoma
Glicocorticoides, glucagon e catecolaminas antagonizam os efeitos da insulina por serem mediadores liberados de "fuga"
(catabolizantes}, aumentando o gasto de energia e a liberação de nutrientes com hiperglicemia, proteólise e lipólise. Esses fatos
justificam o emagrecimento, a astenia, os tremores, a hipertensão e a sudorese fria encontrados em alguns tumores autônomos
produtores desses hormônios, como o feocromocitoma (tumor neuroendócrino produtor de catccolaminas).
Hipocortisolismo
Os pacientes com síndrome de Addison emagrecem por vômitos e diarreia e, por vezes, podem apresentar desidratação com
tontura, hipotensão ortostática e astenia por conta da deficiência de mineralocorticoide concomitante. Os estados de
hipercalcemia podem induzir vômitos, distensão abdominal e falta de ingestão alimentar por anorexia e torpor. Porém, esse
quadro clínico é mais comum em pacientes oncológicos que em portadores de hiperparatireoidismo.
EI E DOENÇAS GASTRINTESTINAIS
As afecções gastrintestinais apresentam causas de emagrecimento múltiplas diretas e indiretas, como mucosites, disgeusia,
xerostomia, odinofagia, disfagia, sensação de saciedade, refluxos gastroesofágicos, gastroparesia, distensão e dor abdominal,
diarreia disabsortiva e/ou aquosa, fistulas e perfurações cirúrgicas e espontâneas. O exemplo clássico desse tipo de afecção é a
doença inflamatória de Crohn. que pode acometer todo o trato gastrintestinal.
EI NO IDOSO
A colecistocinina, hormônio da saciedade, encontra-se aumentada em pacientes idosos,
sendo responsável pela "anorexia fisiológica da idade". Porém, Moriguti et al.
classificaram as causas de perda de peso em idosos patológico em quatro categorias:
× Social (queda do poder econômico por aposentadoria, perda da renda própria ou sustento de familiares),
× Psiquiátrica (demência, depressão).
× Secundárias às condições médicas (doença e/ouremédios) e
× Relacionadas à idade (mecânica da deglutição e envelhecimento dos sistemas).
IMC < 22 kglm2 está associado à hipoalbuminemia e queda de vitamina E. O estresse oxidativo teria papel relevante na
fisiopatologia do emagrecimento nesses indivíduos. Há o método mnemônico dos 9 "D" para pesquisa de emagrecimento no
idoso, ao qual alguns autores sugerem a adição do "100 D".
EI E PSICOPATIA
As alterações psíquicas com emagrecimento são comuns em situações como anorexia nervosa e depressão. A perda ponderal
ocorre predominantemente por falta de ingestão alimentar. Porém, em alguns casos, podem se associar a diarreia por uso de
laxativos e anorexia ao uso de antidepressivos como a fluoxetina. Clinicamente, os pacientes apresentam, na maioria das vezes,
as seguintes características:
× Anorexia nervosa: adolescente feminina com dieta excessiva, autoimagem não realística, excesso de atividade física,
perfeccionismo, amenorreia, dentes precários, arritmia, desidratação e predisposição às infecções.
× Na depressão: mulher> 40 anos, astenia, pensamentos negativos, apatia, comportamento manipulador (crianças),
expectativa não realística de cuidadores (crianças).
× Na bulimia: polifagia, vômitos e diarreia (laxativos e diuréticos, hormônios catabolizantes, por vezes escondidos),
dentes em mau estado (pelos vómitos), hiperatividade, hábitos alimentares peculiares ou rituais. Bulímicos e
depressivos podem apresentar ganho de peso em vez de emagrecimento dependendo da ingestão alimentar.
No paciente idoso, a incidência de anorexia nervosa é denominada de anorexia tardive. Outras psicopatias podem transcorrer
com emagrecimento, dependendo da ingestão alimentar, atividade flsica e medicações, como transtorno bipolar e sindrome de
Muncbaunsen, distúrbios paranoides e desilusionais, abstinência de neurolépticos e maconha.
EI E PACIENTES NEUROLÓGICOS
Pacientes com lesões neurológicas e coma também apresentam profundo estado catabólico, comparável a um grande queimado
com área > 50%. Apesar do coma, o catabolismo
e a demanda de energias são muito altos,
induzidos por inflamação sistêmica e pelo estado
neuromiopático. Mesmo com reposição calórica
máxima, é difícil manter ou restaurar o peso
corpóreo.
EI E DROGAS
Diversas drogas podem induzir emagrecimento
por mecanismos variados. Drogas ilicitas, como
cocaína, assim como o álcool e tabaco (drogas
lícitas), provocam anorexia por agirem no centro
da saciedade. Outras medicações, como os
opiáceos, podem diminuir o apetite, a motilidade
intestinal e as secreções digestivas, como os
sucos biliar e pancreático, fatores que
contribuem para a perda ponderal. As
anfetaminas aumentam a resposta adrenérgica,
aumentando o metabolismo que se associa à
anorexia por ação no hipotálamo. A abstinência
de drogas (álcool, neurolépticos como
haloperidol, clorpromazina e tioridazina) pode
provocar emagrecimento com febre, tremores,
alucinações e anorexia por ação do SNC.
Lombalgia
As lombalgias são um dos principais motivos de consulta médica cm todo o mundo. O tratamento é clinico, na imensa maioria
dos casos. A dor lombar baixa (DLB) é a segunda doença mais frequente da humanidade, atrás apenas do resfriado comum.
A prevalência pode variar de 10 a 50%, sendo mais relatada em países desenvolvidos e em adultos na fase produtiva. A menor
prevalência de DLB em idosos também pode ser explicada por uma série de fatores, incluindo o aumento da tolerância ou
aceitação da dor cm idade mais avançada.
Entre os fatores de risco para a cronicidade, fatores clínicos, psicológicos e ocupacionais têm um papel importante. Do ponto
de vista ocupacional, trabalhos que envolvem levantamento de peso superior à capacidade física do operário ou trabalhos
executados em posições especiais favorecem o desenvolvimento de DLB.
Quanto ao aspecto psicológico, histeria, neurose e quadros conversivos são causas frequentes de DLB, enquanto a depressão é
uma complicação frequente das lombalgias crônicas. Finalmente, fumo e obesidade também estão relacionados com maior
risco para desenvolvimento de DLB.
ANAMNESE
× Raça, idade e sexo: as diferentes patologias da coluna incidem preferencialmente cm diferentes grupos populacionais
× Inicio da dor: quadro súbito e intenso sugere uma hérnia discal, enquanto sintomatologia insidiosa sugere patologias
degenerativas.
× Localização da dor: difusa ou localizada em algum segmento específico da coluna.
× Irradiação da dor: com ou sem trajeto radicular especifico. A dor irradiada abaixo do joelho geralmente é radicular.
Dor irradiada apenas até o joelho pode estar relacionada com estruturas próprias da coluna (articulações posteriores,
músculos e ligamentos).
× Ritmo da dor: a dor que piora ao repouso e melhora com o movimento sugere patologia inflamatória, como as
espondiloartropatias. A dor que piora aos movimentos e melhora pelo menos parcialmente ao repouso sugere patologia
mecânico-degenerativa. A dor fixa, de intensidade crescente, sem fatores de melhora, sugere patologia infecciosa ou
tumoral.
× Características da dor: a dor radicular costuma ser lancinante, acompanhada de parestesias. Já a dor psicogênica
costuma ser descrita em termos de sofrimento ou punição e não segue um trajeto dermatomérico especifico, a dor da
lombalgia mecânica costuma ser descrita como uma dor "surda”; profunda e mal delimitada.
× Presença de febre e perda de peso: são sinais de alerta para a pesquisa de infecção e tumores.
× Envolvimento psicoafetivo: também deve ser avaliado.
× Situação socioprofissional: deve ser avaliada com as possíveis consequências no diagnóstico e tratamento.
× Antecedentes pessoais e familiares: devem ser avaliados para que possam orientar um diagnóstico etiológico.
EXAME FISICO
× Inspeção: A visão posterior permite identificar desvios no pia no sagital,
assimetria das cristas ilíacas, pregas glúteas e joelhos. A visão lateral permite
observar hiperlordose ou retificação da lordose. Atenção especial deve ser
dada ao exame da pele, à sinais inflamatórios, como edema e eritema, ao
trofismo muscular e à obesidade.
× Mobilização: A mobilização da coluna lombar inclui flexão anterior,
extensão e flexão lateral. Na flexão anterior, deve-se observar um
movimento suave de reversão da lordose lombar normal. Devem ser notados
movimentos anormais decorrentes de uma contratura muscular localizada.
As vezes, o paciente mantém a lordose e flexiona os quadris. Em geral, a
dor na flexão é considerada originária dos elementos anteriores, como o
disco, enquanto a dor à extensão se relaciona com os elementos posteriores,
particularmente as articulações facetárias. Dor à extensão com melhora à
flexão sugere também estreitamento do canal lombar. Alguns testes motores ajudam no diagnóstico de lesões
radiculares. Sendo assim, a lesão da raiz Sl dificulta a marcha na ponta dos pés. Já a lesão da raiz L5 dificulta a marcha
nos calcanhares. A lesão de L5 também pode ser investigada pelo teste de Trendelenburg. Pede-se ao paciente para
ficar apoiado sobre apenas um pé. A queda da bacia para o lado oposto da perna afetada revela fraqueza dos abdutores
da coxa.
× Investigação: Discute-se que o diagnóstico das dores musculoesqueléticas, incluindo DLB, deve ser abordado de forma
gradual começando com o menos intenso e menos oneroso e, em seguida, progredindo gradualmente para
procedimentos diagnósticos mais complexos e onerosos.
× Radiografias simples: A radiografia simples constitui a primeira etapa da investigação radiológica. Uma radiografia
de face com incidência posterior centrada sobre o disco LA-L5, face centrada em L5-Sl e uma incidência de perfil são
suficientes. Não existe indicação para as incidências obliquas. Quando existe suspeita de instabilidade, radiografias em
flexão e extensão são indicadas. A radiografia pode ser totalmente normal em pacientes com lombalgia. Da mesma
forma, alterações degenerativas presentes ao exame, como vértebras transicionais, espinha bífida, nódulos de Schmorl,
osteoartritc facetária, discopatia e escoliose leve, ocorrem com frequência na população assintomática.
× Tomografia computadorizada: A tomografia computadorizada (TC) permite formular imagens coronais e sagitais da
coluna. É o melhor método para visualização da arquitetura óssea. Os limites do canal medular são bem visualizados
com o corpo vertebral e o disco, anteriormente, e o arco posterior, as articulações facetarias e o ligamento amarelo,
posteriormente. Os tecidos moles adjacentes podem ser estudados.
× Ressonância Magnética:
Trata-se de exame não
invasivo, que não utiliza
radiação, permite a
visualização de toda a
extensão da coluna, partes
ósseas e partes moles sem a
necessidade de contraste
intratecal. E extremamente
útil na demonstração de
patologia intramedular,
vertebral ou de tecidos
moles paravertebrais, além
de possuir altas
sensibilidade e
especificidade para a
detecção de infecções e
hérnias discais. Assim como
a TC, a RM deve ser um
exame confirmatório, e não diagnóstico.
× Mielografia: Exame agressivo que exige hospitalização e utilização de contraste intratecal, a mielografia tem sido
indicada cada vez mais raramente. A maior utilidade está na possibilidade de avaliação dinâmica e na possibilidade de
exame acoplado à TC. As principais indicações são o estudo topográfico préoperatório de conflitos disco-radiculares,
os casos de síndrome da cauda equina e o diagnóstico etiológico de radiculalgias atípicas.
× Mapeamento ósseo com radioisótopos: O mapeamento ósseo com tecnécio é útil na detecção precoce de metástases
ósseas da maioria dos processos neoplásicos, com exceção do mieloma múltiplo e outras lesões puramente líticas.
Também é muito útil no diagnóstico de infecções, embora seja um exame inespecífico. A maior utilidade é a
possibilidade de estudar todo o esqueleto ao mesmo tempo.
× Eletroneuromiografia: A eletroncuromiografia (ENMG) tem sua maior utilidade na documentação objetiva de
pacientes com exame físico e história de radiculalgia duvidosos ou para documentar miopatias e neuropatias.
CLASSIFICAÇÃO
A lombalgia aguda (conhecida também como lumbago) pode ser desencadeada por algum movimento inesperado, pelo
levantamento de peso ou por mudanças climáticas. Apesar do surgimento súbito da dor, relacionado com o movimento, ela
aumenta gradualmente alcançando seu auge após algumas horas. O surgimento repentino da dor promoverá a imobilização
antálgica da coluna vertebral lombar. Esta posição deve-se a contração reflexa da musculatura, na tentativa de colocá-la numa
posição mais confortável. O sinal mais evidente no exame clínico é a imobilidade e a deformidade antálgica. Qualquer tentativa,
ativa ou passiva, de movimento, irá produzir a dor.
Geralmente tem uma resolução espontânea, porém pode representar o início de um processo degenerativo do disco
intervertebral, que mais tarde se traduzirá na dor lombar crônica. Esta, persiste após 3 meses, no caso, do segmento
lombossacral e ocorre devido à perda da elasticidade e do volume do disco intervertebral, como consequência do envolvimento
das articulações intervertebrais e dos músculos
A imobilização prolongada, a mobilidade restrita, processos patológicos nos tecidos devido a trauma podem levar o músculo a
realizar trabalho forçado de intensidade ou duração as quais não está habituado. Reconhecese a dor muscular como um dos
fatores das algias lombares. As mobilidades adequadas de tecidos moles e articulações parecem ser também fator importante
na prevenção de lesões novas ou recorrentes. À medida que o músculo se encurta, ele não é mais capaz de produzir o pico de
tensão e desenvolvese uma fraqueza com retração. A perda de flexibilidade independe da causa, pode também provocar dor
originando-se no músculo, tecido conectivo ou periósteo.
LOMBALGIA MECANICA COMUM:

Este tipo de lombalgia caracteriza-se por dor lombar baixa, normalmente unilateral, às vezes central, irradiando-se para a região
sacral e nádegas. Em geral, a dor ocorre após um esforço físico maior ou esforços repetidos em posições de estresse para a
coluna. A investigação laboratorial e radiológica costuma ser normal. O ponto critico para o clinico é diferenciar a lombalgia
comum das lombalgias sintomáticas causadas por diversas patologias
subjacentes. A lombalgia mecânica comum é a forma mais frequente de DLB,
responsável por aproximadamente 90% dos casos. Os autores propuseram uma
classificação simples dos problemas mecânicos da coluna, baseada em aspectos
da anamnese, do exame físico e da resposta ao tratamento.
ESPONDILOLISTESE
Espondilolistese é o deslizamento parcial ou total de uma vértebra sobre a
outra. Espondilólise é a fratura do pars interarticularis. A espondilolistese pode
ser classificada de uma maneira simplificada em:
× Congênita.
× Adquirida.
× Traumática (fraturas agudas ou fraturas de estresse).
× latrogênica.
× Patológica.
× Degenerativa.
A forma congênita pode estar associada com processos articulares displásicos ou outras alterações anatómicas que se tornam
instáveis, permitindo o deslizamento. A forma adquirida pode estar relacionada com uma fratura do pars interarticularis
(espondilólise), que ocorre principalmente cm crianças a partir dos 5 a 7 anos de idade. Esta forma de espondilolistese tem
forte fator hereditário. Por outro lado esta fratura pode ocorrer após um trauma grave. Fraturas de estresse do pars interarticularis
são frequentes nos atletas jovens. A espondilolistese degenerativa resulta de uma instabilidade crónica de um segmento da
coluna lombar. Esta forma é 6 vezes mais frequente nas mulheres e sua incidência aumenta após a 4° década de vida.
OSTEOARTRITE E DLSCOPATIA
As alterações degenerativas de disco e facetas são extremamente comuns na população. Silo alterações que surgem com o
envelhecimento e, ainda hoje, discute-se se devem ser consideradas patológicas ou fisiológicas. Entretanto, a presença de
calcificações discais deve alertar o médico para uma patologia metabólica subjacente, particularmente a ocronose, a
hemocromatose e a doença por depósito de: pirofosfato de cálcio.
A maioria dos portadores de osteoartrite radiológica é assintomática. Os pacientes com sintomas se comportam como os
portadores de osteoartrite de uma articulação periférica qualquer. A dor é mecânica, porém, pode ser observado certo grau de
rigidez matinal.
INFECÇÕES DA COLUNA
Diferentes agentes etiológicos relacionados com quadros clínicos diversos podem causar infecções na coluna lombar. A suspeita
de infecção deve ser levantada sempre que houver dor persistente, presente no repouso e piorando aos movimentos, associada
ou não à febre. Os quadros bacterianos costumam ser agudos. O exame físico revela diminuição da mobilidade, espasmo
muscular e dor à percussão local. Febre é observada em apenas 50% dos casos. O principal agente da osteomielite vertebral é
o Staphylococcus aureus. A infecção da vértebra ocorre por disseminação hematogênica de outro foco, geralmente
genitourinário, cutâneo o u respiratório.
O disco intervertebral costuma ser atingido secundariamente à infecção vertebral. Nos idosos ou imunossuprimidos germes
Gram-negativos também costumam ser encontrados. A radiografia pode revelar osteopenia localizada, porém as lesões
radiológicas aparecem tardiamente. O diagnóstico precoce pode ser feito pelo mapeamento ósseo ou pela RM. A velocidade
de hemossedimentação está consistentemente alterada. A radiografia pode revelar osteopenia localizada, porém as lesões
radiológicas aparecem tardiamente. O diagnóstico precoce pode ser feito pelo mapeamento ósseo ou pela RM. A velocidade
de hemossedimentação está consistentemente alterada.
A discite infecciosa, por sua vez, é uma infecção de bom prognóstico quando ocorre na infância. No adulto, porém, costuma
ser iatrogênica e grave. Esta forma de complicação pode ocorrer após qualquer procedimento que aborde o disco intervertebral.
Geralmente, provoca dor intensa sem fatores de melhora, que piora com qualquer tentativa de mobilização. O diagnóstico deve
ser confirmado por RM e o tratamento antibiótico deve ser guindo pelo agente infeccioso isolado.
A tuberculose ainda é uma patologia frequente em pases subdesenvolvidos. Ela afeta a coluna secundariamente a um foco
primário, cm geral pulmonar. O quadro clinico tipico é de lombalgia associada a uma gibosidade, porém, pode ser insidioso,
levando meses o u anos para o diagnóstico.
As principais estruturas acometidas são a região peridiscal, a região central do corpo vertebral e a região anterior da vértebra,
frequentemente associadas a abscesso em psoas. O disco só costuma ser acometido tardiamente na evolução do processo. As
alterações vertebrais podem levar a deformidades e, quando ocorre colapso da vértebra, pode-se desenvolver paraplegia.
TUMORES DA COLUNA
Os tumores da coluna são relativamente raros. Por este motivo, o diagnóstico de patologia tumoral requer sempre um alto grau
de suspeita. A dor persistente e progressiva na intensidade deve alertar o clínico para a possibilidade de patologia tumoral. A
maioria dos pacientes com tumores da coluna tem dor lombar como sintoma inicial.
Os tumores benignos da coluna geralmente produzem dor localizada, enquanto as neoplasias malignas produzem dor mais
difusa, às vezes associada a manifestações sistêmicas. De uma maneira geral, os tumores benignos envolvem o arco posterior
da vértebra, enquanto os tumores malignos envolvem inicialmente o corpo vertebral.
O tumor benigno mais comum na coluna lombar é o hemangioma. Trata-se de uma lesão geralmente assintomática encontrada
cm cerca de 10% da população'. O osteoma osteoide ocorre em adultos jovens. A dor piora tipicamente à noite e melhora com
doses baixas de AINH. A escoliose de início recente associada a espasmo muscular em um paciente jovem é extremamente
sugestiva de osteoma osteoide.
Outros tumores benignos a afetar a coluna são o osteoblastoma, o osteocordoma, o tumor de célul.as gigantes, o cisto ósseo
aneurismático e o granuloma eosinofilico. O mieloma múltiplo e sua forma localizada - o plasmocitoma - são os tumores
malignos mais frequentes na coluna. Ocorre preferencialmente nos pacientes com mais de 50 anos de idade. A lombalgia é o
sintoma inicial em 35% dos casos, porém, sintomas sistêmicos diversos, como púrpura, artralgias e hipercalcemia, também são
frequentes.
DOENÇAS INFLAMATÓRIAS
Com frequência, as espondiloartropatias levam a quadros de lombalgia tipicamente inflamatória. Os pacientes relatam rigidez
matinal importante com mais de 1 hora de duração. As vezes, dor noturna também está presente. Neste grupo de doenças, está
a espondilite anquilosante, a síndrome de Reiter, a artrite psoriásica e a artropatia enteropática (relacionada à doença de Crohn
e retocolite ulcerativa). Portadores de espondiloartropatias tipicamente apresentam elevação da velocidade de
hemossedimentação associada à sacroileite precoce.
O quadro descrito associado às alterações sistêmicas e de articulações periféricas, típicas dessas doenças, auxiliam no seu
diagnóstico e no tratamento precoce. O diagnóstico de polimialgia reumática também deve ser lembrado nos pacientes idosos
com aumento do VHS e lombalgia.
FRATURAS PATOLÓGICAS DAS VÉRTEBRAS
Várias doenças podem levar à desmineralização óssea vertebral. Como consequência, ocorrem fraturas espontâneas ou após
trauma mínimo. A osteoporose primária é a principal causa, particularmente em mulheres na pós-menopausa. Outras doenças
metabólicas. como a osteomálacia, o hiperparatireoidismo, a doença de Paget, as arcoidose e inúmeras doenças hematológicas,
podem ser responsáveis por quadros de fratura vertebral patológica. As fraturas vertebrais por osteoporose primária, apesar de
muito frequentes, são, na maioria, assintomáticas e diagnosticadas fortuitamente em exame radiológico de rotina.
Quando sintomáticas, os pacientes com fratura vertebral podem apresentar, classicamente, dor súbita e intensa, localizada no
segmento afetado. A dor melhora com repouso e piora mesmo aos pequenos movimentos. Em geral, o quadro evolui com
melhora progressiva após 2 a 3 meses.
DOR VISCERAL REFERIDA
Diversas patologias viscerais podem causar dor referida na região lombossacral. A lombalgia
raramente é o único sintoma destas patologias, porém, dor com ritmo próprio que não melhora
com o repouso deve levar à suspeita de dor referida.
HÉRNIA DISCAL
O disco intervertebral é constituído por uma substância central gelatinosa - o núcleo pulposo - e
uma estrutura lamelar periférica - o ânulo fibroso. A degeneração discai, processo universal em
humanos, começa na 2 década de vida. Ainda não está definido se este processo deve ser chamado
de fisiológico ou patológico. A hérnia discai é definida como o deslocamento do núcleo pulposo além dos limites do anel
fibroso.
O núcleo herniado pode permanecer sob o ligamento comum posterior, migrar em direção cefálica ou caudal, ou ainda romper
o ligamento, quando é chamada hérnia extraligamentar. Finalmente, a hérnia é dita exclusa quando ocorre uma solução de
continuidade do núcleo. Mais de 90% das hérnias lombares ocorrem no 4° e no 5° espaço intervertebral lombar. Em cada
espaço discai, dois níveis de raízes podem ser comprometidos.
Etiopatogenia
O sofrimento da raiz nervosa não é apenas uma consequência da compressão pelo material nuclear. Sabe-se que o edema e a
congestão da raiz também tem um papel preponderante no desenvolvimento dos sintomas.
Quadro Clínico
A maioria dos pacientes com quadros de hérnia discai relata vários episódios de lombalgia aguda que se iniciaram ao redor da
2ª década de vida. Estes ataques são normalmente precipitados por levantamento de peso ou outra atividade fisica importante.
A radiculalgia costuma aparecer cerca de 10 anos após os primeiros episódios de lombalgia. Portanto, a incidência de hérnias
discais se dá principalmente na 3ª ou 4ª década de vida. Com frequência, os pacientes se queixam de dor intensa e aguda que
piora em ortostase, longos períodos em posição sentada, aos movimentos e à tosse. A dor melhora parcialmente com o repouso.
A topografia da dor permite situar a localização do conflito disco-radicular. Ao exame fisico, observa-se uma atitude antálgica,
com contratura paravertebral importante do lado da hérnia e mesmo diminuição da lordose lombar fisiológica. Os movimentos
da coluna estão limitados. O sinal de Lasegue é positivo. O exame neurológico pode ser normal ou demonstrar alterações
menores, principalmente sensitivas.
Diagnóstico
Quadros de lombociatalgia com topografia radicular típica afetando um membro, sem sinais de doença sistêmica subjacente,
devem ser tratados sem qualquer investigação adicional. Nos pacientes idosos, a hérnia discal é mais rara. Estes pacientes
merecem um cuidado maior para afastar patologia inflamatória ou tumoral. Neste sentido, a pesquisa da velocidade de
hemossedimentação e a radiografia da coluna lombar são suficientes. Do ponto de vista clinico, é preciso lembrar que uma
radiculalgia do membro inferior pode ser causada por inúmeras patologias além da hérnia discal.
CRURALGIA
O nervo crural é constituído pela união, na altura do músculo psoas, da 3ª e 4ª raízes lombares. Qualquer compressão deste
nervo cm nível radicular ou troncular leva ao quadro clinico típico, que se caracteriza por uma dor na face anterior da coxa. A
dor pode ser reproduzida pela extensão da coxa sobre a bacia (sinal do crural). Nos casos de sofrimento da raiz IA, a dor irradia-
se pela crista tibial e o reflexo patelar pode estar diminuído. Casos mais graves podem desenvolver uma amiotrofia do
quadríceps.
O exame fisico e o interrogatório permitem diagnosticar as diversas causas de dor inguinocrural. Conforme foi ressaltado,
inúmeras patologias extraespinais podem se manifestar como uma pseudocruralgia. Uma vez estabelecido o diagnóstico de
cruralgia, é necessário, ainda, determinar se a lesão é radicular ou troncular. A principal causa de cruralgia é a hérnia discai
L3-1A e, menos frequentemente, L2-L3. Contudo, as causas tronculares, particularmente a compressão por tumores anexiais,
não são tão raras como nos casos de ciatalgia. Sendo assim, toda mulher com diagnóstico de cruralgia deve passar por um
exame ginecológico.
× Meralgia parestésica (ou neuralgia femorocutânia): a neuralgia do nervo femorocutâneo está ligada ao sofrimento
em algum ponto do seu trajeto, radicular ou troncular. O nervo é exclusivamente sensitivo. Seu comprometimento leva
a um quadro clinico característico de dor e parestesia na topografia do nervo.
× Neuralgia do obturador: produz. um quadro sensitivo-motor. O quadro sensitivo situa-se na face interna da coxa e o
quadro motor caracteri1,.a-se por alterações nos músculos abdutores da coxa.
× Neuralgia genitocrural: muito rara, puramente sensitiva. Quando de origem radicular, está relacionada com o disco
L1 -L2.
ESTENOSE DE CANAL LOMBAR
A estenose do canal lombar (ECL) pode ser definida como qualquer tipo de estreitamento do canal medular que resulta cm
compressão das raízes nervosas lombossacra.is ou cauda equina. A ECL é uma situação clínica muito comum. Com o avanço
da idade média da população e a introdução das modernas técnicas radiológicas, sua incidência cresceu progressivamente, a
ponto de se tornara principal causa de cirurgia lombar de pacientes com mais de 65 anos de idade.
A ECL pode ser classificada em congênita ou degenerativa. A forma degenerativa afeta pacientes acima dos 50 anos de idade
e sua incidência aumenta de forma progressiva com o avançar da degeneração que acomete os elementos ósseos e tecidos
moles da coluna lombar. Do ponto de vista anatômico, pode ainda ser classificada como estenose central, do recesso lateral ou
do forame intervertebral. Normalmente, diversos elementos degenerativos contribuem para diminuir o diâmetro do canal.
A hipertrofia do ligamento amarelo, as protrusões e as hérnias discais, as hipertrofias ósseas e das articulações facetárias e a
espondilolistese contribuem, em graus variados, para a progressiva diminuição da luz do canal, que pode se tornar clinicamente
sintomática, sobretudo nos pacientes com canal constitucionalmente mais estreito.
Quadro clínico
A maioria dos pacientes tem mais de 50 anos de idade ao diagnóstico. Os principais sintomas da ECL são a dor lombar, a
radiculalgia e a claudicação neurogênica. A claudicação neurogênica é o aspecto clinico mais característico da ECL. Pode ser
definida como dor ou desconforto nos membros inferiores, que é exacerbada pela extensão da coluna lombar durante a ortostase
prolongada ou a marcha, e que melhora com a flexão da coluna. Tipicamente, a distância que o paciente consegue andar até
o surgimento dos sintomas é reproduzível.
Outras vezes, os pacientes andam em flexão para aliviar os sintomas. Muito embora seja típica da ECL, a claudicação nem
sempre está presente. Em geral, estes sintomas são precedidos por uma longa história de lombalgia crônica, muito embora, às
vezes, a ECL possa ser totalmente assintomática, constituindo apenas um achado radiológico em pacientes idosos.
Pacientes suspeitos de ECL devem sempre ser examinados em ortostase e após a marcha. O único achado pode ser dor à
extensão da coluna lombar, porém graus variados de rigidez também são observados. Mais raramente, observam-se alterações
neurológicas leves das raízes envolvidas, porém o teste de Lasêgue costuma ser normal.
DIAGNÓSTICO CLÍNICO
Intensidade, horário de aparecimento e outras características da dor.
× Na lombalgia mecânica comum (a forma mais prevalente), na maioria dos casos, se limita à região lombar e nádegas.
Raramente se irradia para as coxas. Pode aparecer subitamente pela manhã e apresentar-se acompanhada de escoliose
antálgica. O episódio doloroso tem duração média de três a quatro dias. Após esse tempo, o paciente volta à completa
normalidade, com ou sem tratamento.
× Na hérnia de disco, quando se realiza um esforço de fl exão durante o dia, o material nuclear é impelido para trás,
em sentido antero-posterior, através das fibras do anel fibroso, mas por ele ainda é contido. N este momento pode
ainda não aparecer dor. N o entanto, durante a noite, em razão de uma maior embebição aquosa do núcleo e
conseqüente elevação da pressão intradiscal, as fibras do anel se rompem , dando então início, durante as primeiras
horas do dia, à sintomatologia de quadro doloroso agudo, intenso, com irradiação da dor para um ou outro membro
inferior e com manobras semióticas positivas de compressão radicular. A dor se exacerba com os esforços.
× No osteoma osteóide, a dor é desencadeada pela liberação de prostaglandinas pelas células tumorais durante a
madrugada. Os pacientes se queixam de dor neste período, ou no começo do dia.
× No estreitamento do canal raquidiano artrósico, a dor lombar, às vezes, é noturna; outras vezes, à ela se associa
ciatalgia uni ou bilateral intensa, que melhora ao sentar-se. Pode ser acompanhada de dor na panturrilha e de
claudicação neurogênica intermitente. O processo doloroso piora ao caminhar, principalmente ladeira abaixo, e
melhora ladeira acima, o que a dife rencia da claudicação vascular, que piora ladeira acima. O sinal de Lasegue é
negativo, enquanto na hérnia discai pode ser positivo. A manobra de R omberg é positiva. A extensão da coluna
lombar, durante 30 segundos, desencadeia a dor.
× Nas espondiloartropatias soronegativas, que são doenças reumáticas inflamató rias, é carac terística a exacerbação
matinal dos sintomas; aqui, a fisiopatogenia da dor é influenciada pelo ritmo circadiano da secreção do cortisol e pelo
sistema nervoso autônomo.
Os elementos do exame físico e a sua fisiopatologia, fundamentais para o raciocínio diagnóstico, são :
× Flexão e extensão da coluna lombar: O aumento da pressão intradiscal durante a flexão da coluna lombar impele o
disco para trás, no sentido ântero posterior, piorando a dor na hérnia de disco. Há melhora ao deitar, posição onde a
pressão intradiscal vai quase a zero. N o estreitamento artrósico do canal raquidiano a dor piora com a extensão.
× Manobra de Valsalva: Na compressão radicular a manobra provoca exacerbação da dor ou irradiação dela até o pé,
que não acontecia antes.
× Manobra de Lasegue: É geralmente considerada positiva quando a dor se irradia, ou se exarceba, no trajeto do
dermátomo de L4-L5 ou L5 –S1 quando a elevação do membro inferior faz um ângulo de 35° a 70° com o plano
horizontal. Sua positividade a 60° comprova compressão radicular.
× Manobra de Romberg: É considerada anormal, se o movimento compensatório do corpo for necessário para manter
os pés fixos no mesmo lugar. Este sinal costuma ser positivo na estenose do canal.
× Sinal das pontas: Não se consegue andar com um dos calcanhares: compressão da raiz L5. Não se consegue andar
com uma das pontas dos pés: compressão da raiz S1.
× Sinal do arco de corda: Levanta-se a perna do paciente, como na manobra de Lasegue, até que a dor apareça; nesse
momento, faz-se uma flexão do joelho. Havendo redução e/ ou desaparecimento da dor, o sinal é considerado positivo
para o diagnóstico de hérnia discal.
× Sinais de alerta: Sinais ou sintomas apresentados pelo paciente que possam ser devidos a outras enfermidades
sistêmicas que não à lombalgia aguda mecânica.
× De tumor ou Infecção: idade acima de 50 ou abaixo de 20; história de câncer; sintomas como febre, calafrios, perda
de peso, sem outra explicação convincente;
o Infecção bacteriana recente, dependentes químicos, imunossu primidos;
o dor com piora noturna; dor com piora em decúbito dorsal.
× De fratura: trauma maior; trauma menor em
idosos ou osteoporóticos.
× De síndrome de cauda eqüina: anestesia em
sela; disfunção de bexiga; déficit neurológico
progressivo ou grave em membros inferiores.
TECIDO ÓSSEO
Os ossos formam o esqueleto, estrutura essencial de sustentação do corpo humano. Ele também protege órgãos vitais como o
encéfalo, medula espinhal, coração e pulmão além de servir de local para inserção de músculos, participando do sistema
locomotor e participar do armazenamento de minerais, principalmente o cálcio. Os ossos contêm uma cavidade interna que
abriga a medula óssea, órgão hematopoiético responsável pela produção das células do sangue.
Todos os ossos são recobertos, tanto na superfície interna como na externa, por camadas de tecido contendo células
osteogênicas. Internamente, tem-se o endósteo (tecido conjuntivo frouxo), que contém uma camada de células osteogênicas e
osteoblastos. Externamente, o osso é revestido pelo periósteo (tecido conjuntivo denso), que nele é composto por fibras
externas de colágeno tipo I e substância fundamental rica em proteoglicanos e glicoproteínas.
MATRIZ ÓSSEA
A matriz óssea, considerada como material extracelular calcificado, é constituída por componentes orgânicos e inorgânicos.
Como não existe a difusão de substancias através da matriz calcificada do osso, a nutrição dos osteócitos depende de canalículos
que perfuram esta matriz. Esses canalículos possibilitam as trocas de moléculas e íons entre os capilares sanguíneos e os
osteócitos.
COMPONENTE INORGÂNICO
A parte inorgânica dos ossos constitui cerca de 65% de seu peso seco. Os principais constituintes são: cálcio, fósforo,
magnésio, citratos e bicarbonato. O cálcio e fósforo estão presentes na forma de cristais de hidroxiapatita que esta ordenada
entre as fibras de colágeno tipo I dando ao osso força e dureza. Os cristais atraem água formando a capa de hidratação,
permitindo trocas de íons com o fluido extracelular.
COMPONENTE ORGÂNICO
O componente orgânico do osso é composto principalmente por fibras de colágeno tipo I, mas também é possível identificar
outras estruturas como glicosaminoglicanos sulfatados (condroitino-sulfato e queratan-sulfato). Estes glicosaminoglicanos
se ligam covalentemente formando os proteoglicanos curtos. Estes por sua vez se ligam ao ácido hialurônico formando os
compostos de agrecanos. É possível também identificar a presença de glicoproteínas (osteocalcina, osteopontina e
sealoproteína).
CÉLULAS DO TECIDO ÓSSEO
CÉLULAS OSTEOPROGENITORAS
As células osteoprogenitoras são originárias das mesenquimatosas embrionárias, elas têm a capacidade de realizar mitose e se
diferenciar em osteoblastos. Em condições de baixa de oxigênio, essas células podem diferenciar-se em células condroblásticas.
As células osteoprogenitoras são mais abundantes no período de crescimento ósseo intenso.
OSTEOBLASTOS
Os osteoblastos são produzidos a partir da diferenciação das células osteoprogenitoras, sua principal função é a secreção de
matriz óssea orgânica (fibras colágeno tipo I, proteoglicanos, glicosaminoglicanos). Estão localizados na superfície dos ossos
como células colunares ou cuboides (semelhante a um arranjo de epitélio simples). Além disso, os osteoblastos lançam
prolongamentos curtos que entram em contato para formar as junções comunicantes. Ao fazer a exocitose da matriz óssea, os
osteoblastos vão se envolvendo por essa matriz, ficando situados em regiões denominadas lacunas, para formar os osteócitos.
A maior parte da medula óssea vai ser calcificada entre a matriz e os osteoblastos formando-se uma camada delgada que os
separam: o osteoide. Essas células possuem receptores ainda para hormônios paratireoidianos. Quando esse hormônio se liga
aos receptores, as células secretam ligante osteoprotegerina (OPGL), um fator indutor da diferenciação dos préosteoclastos
em osteoclastos, como o fator osteoclastoestimulante, que ativa os osteoclastos a reabsorverem ossos.
OSTEÓCITOS
Os osteócitos são células ósseas maduras derivadas dos osteoblastos que ficaram aprisionados dentro das lacunas (um
osteócito apenas por lacuna) da matriz extracelular calcificada. Das lacunas, irradiam canalículos que abrigam os
prolongamentos citoplasmáticos dos osteócitos. Esses prolongamentos entram em contato entre si, formando junções
comunicantes, permitindo a comunicação de íons e pequenas moléculas. Os osteócitos são essenciais para a produção da
matriz óssea, e sua morte é seguida por reabsorção da matriz.
OSTEOCLASTOS
São células gigantes e multinucleadas derivadas de um precursor na medula óssea comum com os monócitos: a célula
progenitora granulócita macrófago. Os osteoclastos desempenham papel na reabsorção óssea (participam dos processos de
remodelação dos ossos) e estão localizadas nas lacunas de Howship. Um osteoclasto está dividido em 4 regiões:
× Zona Basal: maior concentração de organelas. Está mais distante das lacunas de Howship.
× Borda Ondulada: é a parte da célula responsável pela reabsorção óssea. Ela possui projeções digitiformes, fazendo-a
mudar continuamente de forma ao se projetarem, formando o compartimento subosteoclástico.
× Zona Clara: está localizada na periferia da borda ondulada. Possui muitos filamentos de actina que formam o anel de
actina, contribuindo para as integrinas da plasmalema da zona clara manter contato com a periferia óssea da lacuna
de Howship.
× Zona Vesicular: está localizada entre a zona basal e a borda ondulada. É rica em vesículas endocíticas e exocíticas
que transportam enzimas lisossômicas para o compartimento subosteoclástico.
ESTRUTURA DO OSSO
Os ossos são classificados de acordo com sua forma anatômica
× Ossos Longos: Corpo situado entre duas cabeças. Ex: Tíbia
× Ossos Curtos: Possuem aproximadamente mesma largura e comprimento. Ex: Ossos do Carpo
× Ossos Chatos: São achatados delgados semelhantes a placas. Ex: Ossos da caixa Craniana
× Ossos Irregulares: Tem forma irregular. Ex: Esfenoide e Etmoide
× Ossos Sesamoides: Formam-se dentro de tendões. Ex: Patela
OBSERVAÇÃO MACROSCÓPICA DO OSSO
Em uma observação mais atenta aos ossos é possível classificar os ossos em
compactos e esponjosos. Além disso, é possível identificar nos ossos esponjosos as
trabéculas e espículas. Estas se projetam da a superfície interna do osso compacto
para a cavidade da medula. A medula óssea é composta por dois tipos: medula
óssea vermelha, produtora de células do sangue e a medula amarela
constituída principalmente por gordura. O corpo de um osso longo é composto
por duas epífises separadas pela diáfise. Em pessoas em crescimento é possível
identificar a placa epifisária, que separa a diáfise da epífise.
A superfície articular dos ossos é revestida por cartilagem hialina, altamente polida,
que reduz a fricção dos ossos que se articulam. A placa epifisária e a metáfise são
responsáveis pelo crescimento do osso em comprimento. A diáfise é coberta pelo
periósteo exceto nos tendões e onde os músculos se inserem no osso e na superfície
articular dos ossos. O periósteo é formado por tecido conjuntivo denso não-
modelado, rico em fibras colágenas e são fixas nos ossos pelas fibras de Sharpey.
A camada externa ajuda a distribuir o suprimento sanguíneo enquanto a camada celular interna possui células osteoprogenitoras
e osteoblastos.
OBSERVAÇÕES MICROSCÓPICAS
Na observação microscópica é possível identificar dois tipos de ossos: Primário e secundário.
× Primário (Imaturo/não lamelar): é o primeiro osso a se formar durante o desenvolvimento fetal e durante a reparação
óssea. Ele é rico em osteócitos e em feixes de colágeno não modelado, que, mais tarde serão substituídos por osso
secundário.
× Secundário (maduro/lamelar): é osso maduro composto por lamelas paralelas ou concêntricas. Nesses ossos apresentam
trabéculas que se ligam com lacunas vizinhas formando uma rede de canais intercomunicantes, que facilitam o fluxo
de nutrientes hormônios, íons e produtos do catabolismo dos e para os osteócitos.
Sistemas Lamelares Do Osso Compacto Secundário
Nesse tipo de osso, existem quatro tipos de sistema de lamelas: Lamelas Circunferenciais externas e internas, Sistema do Canal
de Havers (osteon) e Lamelas intersticiais.
1. Lamelas Circunferenciais externas: estão situadas logo abaixo do periósteo. Formam a região mais externa da diáfise
e contém fibras de Sharpey que ancoram o periósteo ao osso.
2. Lamelas Circunferênciais internas: envolvem completamente a cavidade da medula óssea. Delas projetamse trabéculas
para a cavidade da medula.
3. Sistema de Canal de Havers: cada sistema é composto por cilindros de lamelas dispostas concentricamente em torno
de um espaço vascular denominado Canal de Havers. Dentro de cada lamela, os feixes de colágeno são paralelos, mas
com orientação perpendicular ao das lamelas adjacentes. Cada canal de Havers é forrado por uma camada de
osteoblastos e células osteoprogenitoras, que abrigam um feixe neurovascular com tecido conjuntivo associado – são
os canais de Volkmann (unem os canais de Havers de osteons adjacentes).
4. Lamelas Intersticiais (intermediárias): estão localizadas entre os osteons e estão envolvidas por linhas cimentantes (uma
delgada camada que envolve tanto os osteons quanto as lamelas intersticiais), compostas principalmente por fibras de
colágeno e substancia fundamental calcificada.
MECANISMO DE REABSORÇÃO ÓSSEA
Dentro dos osteoclastos, a enzima anidrase carbônica catalisa a informação de ácido carbônico a partir de água e CO2. Na
célula, o ácido carbônico dissocia-se em H+ e HCO3. Os íons bicarbonato, juntamente com o Na+ cruzam o plasmalema da
borda ondulada e penetram nos capilares próximos. As bombas de H+ presentes na borda ondulada transportam ativamente o
íon H+ para o compartimento subosteoclasto, reduzindo o pH do microambiente. Com isso, a matriz é dissolvida devido à
acidez e os minerais vão para os osteoclastos, e destes para a corrente sanguínea. Hidrolases, metaloproteinases lisossômicas
como a colagenase e a gelatinase, secretadas pelos osteoclastos, degradam os componentes da matriz óssea, facilitando a sua
absorção.
CONTROLE HORMONAL DA REABSORÇÃO ÓSSEA
A atividade de reabsorção óssea dos osteoclastos é regulado por dois hormônios: o paratormônio (estimula os osteoblastos a
liberar OPGL, estimulando, assim, a ação dos osteoclastos) e a calcitonina, produzidos respectivamente pela paratireoide e
tireoide. Além disso, participam desse controle: o estrógeno, o GH/IGF, 1,25-diidroxivitamina D, etc.
HISTOGÊNESE DO OSSO
Durante o desenvolvimento embrionário, a formação do osso pode ocorrer de duas maneiras: intramembranosa ou
endocondral. O primeiro osso a se formar é o osso primário, que mais tarde será reabsorvido e substituído pelo secundário,
que permanece por toda vida e é reabsorvido lentamente.
Formação Ossea Intrame mbranosa
É o processo que ocorre na maioria dos ossos chatos (ossos frontal, parietal, partes do occipital e do temporal), maxilares, além
de contribuir para o crescimento dos ossos curtos e para o crescimento em espessura dos ossos longos. Esse processo ocorre
dentro do tecido mesenquimatoso, que é ricamente vascularizado. As células mesenquimatosas se diferenciam em osteoblastos
e estes passam a secretar a matriz óssea formando uma malha de espículas entreabertas. Esta região de osteogênese é
denominada centro primário de ossificação. A calcificação segue-se rapidamente após a formação do osteoide. Os
osteoblastos presos em sua matriz tornam-se osteócitos.
Tecido mesenquimal diferenciado ⇒ células osteoprogenitoras ⇒ osteoblastos ⇒ espículas, trabéculas ⇒ osteócito
A continuidade da atividade mitótica das células mesenquimatosas dá origem às células osteoprogenitoras indiferenciadas que
dão origem aos osteoblastos. Com o estabelecimento da rede de trabéculas, o tecido conjuntivo vascularizado situado nos
interstícios transforma-se em medula óssea. A parte da membrana conjuntiva que não sofre ossificação passa a constituir o
endósteo e o periósteo.
Formação Ossea Endocondral
A maioria dos ossos longos e curtos forma-se por este tipo de ossificação, que ocorre em duas etapas:
× Forma-se um molde de cartilagem hialina em miniatura: a cartilagem hialina sofre modificações, havendo hipertrofia
dos condrócitos, redução da matriz cartilaginosa a finos tabiques, sua mineralização e a morte dos condróctios por
apoptose.
× O molde de cartilagem cresce e serve de esqueleto estrutural para desenvolvimento do osso, sendo reabsorvida e
substituída por este osso: as cavidades previamente ocupadas pelos condrócitos são invadidas por capilares sanguíneos
e células osteogênicas vindas do conjuntivo adjacente. Essas células diferenciam-se em osteoblastos, que depositarão
matriz óssea sobre os tabiques de cartilagem calcificada. Desse modo, aparece tecido ósseo onde antes havia tecido
cartilaginoso sem que ocorra transformação deste tecido naquele; os tabiques de matriz calcificada da cartilagem
servem apenas de ponto de apoio à ossificação.
Acontecimentos Na Formação Óssea Endocondral
1. Na região em que haverá formação óssea no embrião, desenvolve-se a cartilagem hialina, podendo esta desenvolver-
se pelo crescimento intersticial ou pelo crescimento por aposição. Os condrócitos da cartilagem se hipertrofiam,
acumulam glicogênio em seu citoplasma, dilatando suas colunas.
2. Concomitantemente, a região média da diáfise da cartilagem torna-se vascularizada. Quando isto ocorre, o pericôndrio
transforma-se em periósteo e as células condrogenicas em osteoprogenitoras.
3. Sobre a superfície do molde cartilaginoso, osteoblastos secretam matriz óssea formando um colar ósseo subperiósteo
por ossificação intramembranosa.
4. Esse colar ósseo impede a difusão de nutrientes para os condrócitos hipertrofiados, causando sua morte. Este processo
é responsável pela presença de lacunas, formando várias cavidades (como a futura cavidade da medula óssea).
5. Os osteoblastos escavam furos no colar ósseo, permitindo que um botão periósteo, composto por células
osteoprogenitoras, células hematopoiéticas e vasos sanguíneos penetrem nas cavidades dentro do molde da cartilagem.
6. As células osteoprogenitoras diferenciam-se em osteoblastos, que passam a secretar matriz óssea formando um
complexo cartilagem calcificada/osso calcificado.
7. Os osteoclastos começam a reabsorver o complexo dilatando a cavidade da medula. Com a continuação desse processo,
a diáfise da cartilagem é substituída por osso, exceto nas placas epifisárias.
Acontecimentos Que Ocorrem No Centro Secundário De Ossificação
Os centros secundários de ossificação começam a formarem-se nas epífises em ambas as extremidades do osso. Células
osteoprogenitoras invadem a cartilagem da epífise, diferenciam-se em osteoblastos e começam a secretar matriz óssea sobre o
esqueleto cartilaginoso. Estes acontecimentos ocorrem, e a cartilagem é substituída por osso, exceto na cartilagem articular e
na placa epifisária.
CRESCIMENTO ÓSSEO
CRESCIMENTO DO OSSO EM COMPRIMENTO

Os condrócitos da placa epifisária proliferam e participam do processo de formação óssea endocondral. Essa proliferação ocorre
no lado epifisário e a substituição por osso se dá do lado diafisário da placa. A placa epifisária (que fica entre a epífise e a
diáfise) é dividida em cinco zonas:
× Zona de Repouso (Cartilagem de Reserva): Onde existe cartilagem hialina sem qualquer alteração morfológica. Os
condrócitos na matriz possuem alto potencial em atividade mitótica.
× Zona de Proliferação: condrócitos em proliferação rápida formando grupos isogênicos em fileiras ou colunas paralelas
no sentido longitudinal do osso.
× Zona de Maturação e Hipertrofia: os condrócitos amadurecem, hipertrofiam e acumulam glicogênio e lipídios no
citoplasma. Os condrócitos entram em apoptose.
× Zona de Calcificação: ocorre a mineralização dos delgados tabiques de matriz cartilaginosa e termina a apoptose dos
condrócitos.
× Zona de Ossificação: esta é a zona em que aparece tecido ósseo. Capilares sanguíneos e células osteoprogenitoras
originadas do periósteo invadem as cavidades deixadas pelos condrócitos mortos. As células osteoprogenitoras se
diferenciam em osteoblastos, que formam uma camada contínua sobre os restos da matriz cartilaginosa calcificada.
Sobre esses restos de matriz cartilaginosa, os osteoblastos depositam a matriz óssea. A matriz óssea calcifica-se e
aprisiona os osteoblastos, que se transformam em osteócitos. Desse modo, formam-se as espículas ósseas, com uma
parte central de cartilagem calcificada e uma parte superficial de tecido ósseo primário.
CRESCIMENTO DO OSSO EM LARGURA

O crescimento da diáfise em circunferência se dá por crescimento por aposição. As células osteoprogenitoras da camada
osteogênica do periósteo proliferam e se diferenciam em osteoblastos, que começam a depositar matriz óssea sobre a superfície
subperiosteal do osso.
CALCIFICAÇÃO ÓSSEA
A calcificação começa quando há deposição de fosfato de cálcio sobre a fibrila de colágeno. Esta calcificação é estimulada por
alguns proteoglicanos e pela osteonectina. Os osteoblastos liberam vesículas contendo íons Ca2+ e PO3-4, cAMP, ATP,
pirofosfatase, proteínas ligantes de cálcio e fosfosserina. A membrana da vesícula da matriz possui numerosas bombas de cálcio,
que transportam íons Ca2+ para dentro da vesícula. Com o aumento da concentração desse íon, ocorre cristalização e o cristal
de hidroxiapatita em crescimento rompe a membrana estourando a vesícula da matriz, liberando seu conteúdo. A alta
concentração de hidroxiapatita de cálcio, liberada pelas vesículas, agem como ninhos de calcificação, e juntamente com a
presença de fatores de calcificação e proteínas ligantes de cálcio, promove a calcificação da matriz.
REMODELAÇÃO ÓSSEA
No adulto, a formação e a reabsorção de osso permanecem em equilíbrio, enquanto o osso é remodelado para atender às forças
aplicadas sobre ele. Entretanto, o osso cortical e o osso esponjoso não são remodelados da mesma maneira, pois os osteoblastos
e as células osteoprogenitoras do osso esponjoso estão contidos dentro dos limites da medula óssea, e por isso, estão sob
influência direta das células da medula. A estrutura interna do osso adulto é remodelada continuamente com novo osso sendo
formado e o osso morto ou o que está morrendo, sendo absorvidos. Este processo está relacionado aos seguintes fatos:
× Os sistemas de Havers são substituídos continuamente.
× O osso precisa ser reabsorvido em uma área e ser adicionado em outra para adequar-se às mudanças das tensões
exercidas sobre ele (peso, postura, fraturas, etc.).
Obs : as lamelas intersticiais observadas no osso adulto são restos de sistemas de Havers remodelados.
O processo de remodelação é acentuado e, envolve um complexo evento de diferenciação celular, quando por ação de sinais
físicos e hormonais, as células estromais e osteoclastos aumentam a produção de osteoprotegerina (OPG), receptor ativador de
fator de necrose tumoral [NF-kB (RANK)] e a citocina RANK ligante (RANKL), resultando na inibição da apoptose dos
osteoclastos e estimulação de sua diferenciação e ativação.
Inicialmente, as células de revestimento ósseo degradam os osteóides desmineralizados e aumentam a expressão de fatores de
crescimento, promovendo o recrutamento das células precursoras de osteoclastos para o osso, após estimular as Células Tronco
Hematopoiéticas da medula óssea que se diferenciam em pré-osteoclastos e depois em Osteoclastos em resposta a elevadas
concentrações de M-CSF (fator estimulante da colônia de macrófagos) e RANKL (receptor ativador do fator nuclear kB ligante).
Sinais físicos e hormonais determinam o recrutamento das células precursoras de osteoclastos para a região da superfície óssea
que será reabsorvida , fundem-se e transformam-se em osteoclastos multinucleados. A ativação osteoclástica é provavelmente
iniciada por fatores liberados pelos osteoblastos e por meio de contato célula a célula.
A osteoprotegerina (OPG), receptor ativador de fator de necrose tumoral [NFkB (RANK)], e a citocina RANK ligante (RANKL)
têm sido identificadas como fatores principais envolvidos na gênese de osteoclastos. A interação de RANKL com RANK,
presente na superfície de precursores de osteoclastos, resulta na inibição da apoptose dos osteoclastos e estimulação na
diferenciação e ativação dessas células. Efeitos antagônicos resultam da ligação RANKL/OPG. Diversas citocinas e compostos,
como os estrógenos, influenciam a gênese de osteoclastos por meio da regulação da produção de RANKL/OPG pelas células
estromais e pelos osteoblastos.
Os osteoclastos se ligam a superfície óssea e secretam enzimas ácidas e hidrolíticas para digerir a matriz óssea, resultando na
degradação dos componentes minerais, orgânicos e na liberação de fragmentos minerais ósseos e colagenosos, fenômeno
denominado reabsorção óssea. Os osteoclastos reabsorvem o osso e formam a lacuna de Howship, ocorrendo liberação elevada
de cálcio local ou substâncias liberadas pela própria matriz.
Após a reabsorção óssea, os osteoclastos sofrem apoptose, possivelmente induzida pelo fator de crescimento transformador
beta (TGFß), responsável também pela atração dos osteoblastos. Finalmente, os osteoblastos ocupam o sítio de reabsorção e
sintetizam a matriz extracelular (osteóide) que, após período de amadurecimento (aproximadamente 10 dias), será mineralizada.
Ao final de cada ciclo de remodelamento, a quiescência é restaurada com consequente manutenção da integridade óssea.
Obs : As IL-1 e 7, assim como o TNF-ß, estimulam a reabsorção e inibem a formação óssea, enquanto as IL-6 e 11 também
estimulam a reabsorção, mas também a formação, e as IL-4, 13 e 18 inibem apenas a reabsorção óssea.
FATORES QUE DETERMINANTES DO PICO DE MASSA ÓSSEA
× Paratormônio: estimula os osteoclastos – reabsorção óssea – liberação de cálcio do osso
× Calcitonina: inibe os osteoclastos – inibe a reabsorção óssea e a liberação de cálcio do osso.
× GH e T3: disco epifisário – crescimento ósseo
× Hormônios sexuais: estimulam a formação óssea
× Deficiência de aminoácidos: altera o crescimento normal do osso: síntese de colágeno e mineralização
× Falta de Vit. D: impede a absorção de Ca – altera a ossificação: raquitismo (crianças) e osteomalácia (adultos)
× Falta de Vit. A: altera a atividade dos osteoblastos e osteoclastos
× Falta de Vit. C: altera a síntese de colágeno – retardo do crescimento.
MIELOMA MÚLTIPLO
Mieloma múltiplo é uma doença neoplásica hematológica caracterizada por proliferação clonal de plasmócitos malignos
no microambiente da medula óssea associado ao surgimento de proteína monoclonal sérica e/ou urinária e presença
de disfunção de órgãos-alvo. Há um pico de incidência entre 65 e 70 anos de idade, e 95% dos casos ocorrem em indivíduos
acima dos 40 anos. A doença é duas vezes mais frequente em negros em comparação com populações brancas ou asiáticas.
Há um predomínio discreto do sexo masculino. O MM representa 1% de todos os tipos de câncer, sendo a segunda neoplasia
hematológica mais frequente (13%) e raramente o MM é diagnosticado abaixo dos 35 anos (0,6% de todos os casos).
ETIOLOGIA
A causa do Mieloma Múltiplo (MM) ainda não é bem estabelecida. Numerosos vírus e outros agentes infecciosos têm sido
relacionados à patogênese do MM, mas os mecanismos ainda não foram totalmente elucidados. Vários estudos associam o
risco de MM à exposição a pesticidas, como, por exemplo, as dioxinas. É relatada a ocorrência de MM em grupos familiares
de dois ou mais parentes de primeiro grau e em gêmeos idênticos.
PATOGÊNESE
O desenvolvimento do MM é um processo com várias etapas. Alterações genéticas dos plasmócitos e mudanças no
microambiente da medula óssea favorecem o desenvolvimento tumoral. O plasmócito neoplásico apresenta uma
combinação complexa de alterações genéticas.
× Podem ser observadas alterações cromossômicas múltiplas, com ganho e perda de vários cromossomos e
anormalidades estruturais.
× Translocação cromossômica primariamente precoce ocorre na região switch do cromossomo 14 (q32.33), que
é mais comumente justa posicionada ao oncogene MAF t(14;16) e MMSET (Multiple Myeloma SET, uma histona
metiltransferase e fator de transcrição) no cromossomo 4p16.3, t(4;14).
× Translocações tardias secundárias e mutações gênicas implicadas na progressão da doença incluem
anormalidades cariotípicas no MYC, ativação do NRAS e KRAS, mutações no FGFR3 e TP53, e inativação dos
inibidores de ciclina dependentes de cinases CDKN2A e CDKN2C.
× Outras anormalidades genéticas envolvem a desregulação epigenética, com alterações na expressão do microRNA
e modificações na metilação gênica.
Os ganhos cromossômicos acontecem em mais de 30% dos casos e geralmente são encontrados no 1q, 3q, 9q, 11q e 15q.
A complexidade cariotípica aumenta durante a progressão do tumor. A hipodiploidia está associada com pior
prognóstico em comparação à hiperdiploidia. Anormalidades genéticas alteram a expressão das moléculas de adesão nos
plasmócitos malignos, assim como resposta aos estímulos de crescimento do microambiente medular. As interações entre as
células do MM e as do microambiente medular ou proteínas da matriz extracelular, que são mediadas por receptores
de superfície celular (como integrinas, caderinas, selectinas e moléculas de adesão celular), aumentam o crescimento do
tumor, sobrevida, migração e resistência a drogas.
A adesão das células do MM às células hematopoéticas e do estroma induz a secreção de citocinas e fatores de
crescimento, incluindo IL-6, VEGF, IGF-1, membros da superfamília dos fatores de necrose tumoral, TGF-b1 e IL-10.
Essas citocinas e fatores de crescimento são produzidos e secretados pelas células do microambiente medular, incluindo
as células do MM, estabelecendo uma regulação autócrina e parácrina. A adesão das células do MM às proteínas da
matriz extracelular (como colágeno, fibronectina, laminina e vitronectina) induz o aumento das proteínas reguladoras do
ciclo celular e antiapoptóticas. A indução de moléculas pró-angiogênicas (ex. VEGF) aumenta a densidade microvascular
da medula óssea e colabora para a estrutura anormal dos vasos tumorais no MM.
A IL-6 é o fator de crescimento mais potente do MM. Quando secretada pelas células da medula óssea, potencializa a
produção e a secreção de VEGF pelas células do MM e vice-versa. A proliferação de células do MM pode ser inibida por
anticorpos monoclonais específicos para IL-6. A angiogênese, estimulada por fatores de crescimento do endotélio vascular,
também tem um papel importante na patogênese do MM.
As lesões ósseas ocorrem devido ao desequilíbrio na função dos osteoblastos e osteoclastos. A inibição da via Wnt
suprime os osteoblastos, enquanto a amplificação na via do RANK (aumento do RANKL e redução da
osteoprotegerina) e a ação do MIP1α ativam os osteoclastos.
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS E DIAGNÓSTICO
O MM é precedido por uma fase de gamopatia monoclonal de significado
indeterminado (GMSI) ou de mieloma assintomático. Essas condições podem ser
identificadas quando se realiza uma eletroforese de proteínas séricas no âmbito de uma
investigação de rotina e se identifica a presença de um pico monoclonal. Uma simples
elevação da velocidade de hemossedimentação pode ser um achado que induz a
solicitação da eletroforese e a identificação da proteína M. Essa fase de MM assintomático pode preceder em vários anos o
surgimento das manifestações clínicas. Anemia, fadiga e dores ósseas são os achados mais comuns no diagnóstico de MM
sintomático. Outras alterações também podem estar presentes, tais como fraturas patológicas, hipercalcemia, insuficiência
renal, infecções de repetição, manifestações neurológicas, hiperviscosidade e complicações hemorrágicas.
× A dor óssea é o sintoma mais frequente e ocorre em 60 a 90% dos
pacientes.
× Hipercalcemia, decorrente da reabsorção óssea, ocorre em até 20% dos
pacientes ao diagnóstico.
× A anemia está presente em 60% dos pacientes ao diagnóstico e se deve
à proliferação neoplásica na medula óssea, à inibição específica da
eritropoese pelas citocinas do microambiente e à insuficiência renal.
O comprometimento renal é relatado em 20 a 60% dos pacientes,
dependendo da definição utilizada e da instituição onde foi feito o diagnóstico.
O principal fator desencadeante dessa alteração são as cadeias leves monoclonais
filtradas, que se precipitam e provocam uma disfunção tubular, devido à
obstrução intratubular por cilindros (“rim do mieloma”). Hipercalcemia,
desidratação, infecção e uso de anti-inflamatórios não esteroides são outros
fatores que podem precipitar ou agravar a insuficiência renal no MM. Amiloidose
ocorre em 10 a 15% dos pacientes, podendo produzir síndrome nefrótica ou
insuficiência renal. A incidência de infecções no MM é 15 vezes maior do que
em indivíduos normais, contribuindo com cerca de 25% das mortes nos
primeiros seis meses após o diagnóstico. Os patógenos mais comuns são Streptococcus pneumoniae e Haemophilus
influenzae, porém, atualmente, os microrganismos gram-negativos são responsáveis por mais de 50% das infecções.
EXAMES LABORATORIAIS E RADIOLÓGICOS
× A anemia normocítica e normocrômica é o achado mais frequente no MM.
× A maioria dos pacientes apresenta produção de proteína M, sendo a mais frequente do tipo IgG (60% dos casos)
seguidos pelo MM IgA em 20%, e MM de cadeia leve (proteína de Bence-Jones) em 17%. MM dos subtipos IgD,
IgE ou biclonal são muito raros. O MM não secretor pode corresponder a 3% dos casos.
× A eletroforese de proteínas é um estudo fundamental para detecção da proteína M no soro ou na urina.
× A imunofixação de proteínas deve ser realizada, preferencialmente, após a localização de banda ou pico
monoclonal pela eletroforese de proteínas. A imunofixação urinária detecta proteína M em 75% dos pacientes.
× A detecção de cadeias leves livres no soro é mais sensível que a imunofixação, apresentando também a vantagem
de ser um método quantitativo. É muito útil em casos de MM não secretor, e 70% dos casos assim classificados têm
uma relação κ/λ alterada.
× O mielograma demonstra um número de plasmócitos clonais acima de 10%. A clonalidade deve ser estabelecida
pela identificação da proteína M no citoplasma dos plasmócitos pela coloração de imunoperoxidase ou por
imunofluorêscencia.
× A imunofenotipagem por citometria de fluxo é utilizada em alguns centros, mas a falta de acesso à técnica e a
sua adequada padronização não a tornam recomendada como rotina
para investigação diagnóstica pelo IMWG.
× O RX simples de esqueleto é o método-padrão para diagnosticar
a doença óssea no MM. A rotina deve incluir tórax, coluna cervical,
torácica, lombar e sacra, úmero, fêmur, crânio e pelve. As
radiografias mostram alterações ósseas, que consistem em lesões
líticas em saca-bocado, osteopenia ou fraturas em 75% dos pacientes.
× A Ressonância Nuclear Magnética (RNM) da coluna e pelve
permite avaliar a extensão e o padrão de infiltração da medula
óssea (localizado, difuso, misto), sendo útil também na avaliação da
natureza e na extensão de plasmocitomas medulares e
extramedulares, podendo inclusive detectar lesões totalmente
assintomáticas. RNM é fundamental também para avaliar
pacientes com suspeita de compressão do canal vertebral.
× A tomografia computadorizada é altamente sensível na
identificação de lesões líticas do esqueleto. Entretanto, é menos
preconizada para a rotina devido à superioridade da RNM, além do
fato de não alterar o estadiamento ou decisões terapêuticas quando
utilizada além da radiografia simples.
× O PET-CT não tem ainda o seu papel claramente definido no
MM. Pode ser útil na identificação de plasmocitomas extramedulares
e no estadiamento da doença.
PROGNÓSTICO
A sobrevida do MM varia desde poucos meses a mais de dez anos. O
incremento na sobrevida foi mais significativo na última década, devido aos
novos tratamentos e à quimioterapia em altas doses, além da melhora nos cuidados de suporte. A heterogeneidade da doença
está relacionada às características do próprio MM e do paciente.
O estadiamento desenvolvido por Durie e Salmon em 1975 ainda é utilizado para a identificação do risco. Esse sistema
de estadiamento clinico baseia-se numa combinação de fatores que se correlacionam com a massa tumoral. A massa tumoral
é determinada pela medida da síntese do componente monoclonal e do seu metabolismo. Essa determinação é difícil de ser
realizada, mas a massa tumoral mielomatosa pode ser inferida por meio de:
× Valores de hemoglobina do sangue.
× Cálcio sérico.
× Concentração do componente monocional nosoro e/ou na urina.
× Acometimento ósseo avaliado pelo estudo radiológico do esqueleto.
Na última década, um painel internacional
de investigadores apresentou o Sistema
de Estadiamento Internacional
(International Staging System, ISS), que
utiliza apenas as dosagens de b 2
microglobulina e da albumina sérica.
Comparado com o estadiamento de Durie-
Salmon, o ISS fornece uma distribuição
mais equivalente dos pacientes nos três estágios de risco, devendo ser sempre aplicado.
Embora os estudos citogenéticos em MM sejam difíceis devido à baixa taxa de proliferação dos plasmócitos, podem fornecer
informações prognósticas importantes e independentes. Qualquer alteração que apareça na citogenética convencional
acarreta um pior prognóstico quando comparado a um cariótipo normal. Translocações e deleções específicas detectadas
pela técnica de FISH também têm valor prognóstico. São consideradas de alto risco as seguintes alterações: t(4;14), t(14;16),
t(14;20), Del 17p e as anormalidades do cromossoma 1. Pacientes com t(11;14), t(6;14) e hiperdiploidia têm um risco standard.
Apesar da importância da citogenética molecular, devido ao custo e às dificuldades técnicas, ainda não é um exame realizado
de rotina na maioria dos centros. É importante compreender também que esses fatores prognósticos podem mudar à medida
que novas estratégias de tratamento forem sendo incorporadas. Por exemplo, a deleção do cromossoma 13 por FISH era um
fator prognóstico adverso antes do advento das novas drogas, deixando de ser à medida que os novos protocolos foram
introduzidos. Também a t(4;14) outrora de alto risco, passou a ser considerada de risco intermediário com a utilização de
esquemas de tratamento contendo o Bortezomibe.
TRATAMENTO
Os pacientes com MM assintomático não devem receber quimioterapia, dado o longo período que podem permanecer
assintomáticos. A mediana de tempo entre o diagnóstico e a progressão para doença sintomática é de 2 a 3 anos. O tratamento
do mieloma múltiplo deve ser iniciado imediatamente em pacientes sintomáticos que demonstrem lesões orgânicas (anemia,
hipercalemia, lesões ósseas, lesão renal, hiperviscosidade, amiloidose e infecções bacterianas recorrentes). Já nos pacientes
assintomáticos, não se verificou melhora adicional quando a quimioterapia foi iniciada diante do diagnóstico.
O transplante autogênico de células-tronco periféricas é geralmente indicado para pacientes com menos de 65 anos e naqueles
resistentes à quimioterapia. Células periféricas são preferíveis às medulares porque apresentam menos risco de contaminação
por células neoplásicas, além de se estabelecerem com mais rapidez na medula.
A terapia primária (pré-transplante) é um procedimento no qual é feita a administração de um agente alquilante (melfalan é o
padrão), que vai tentar eliminar as células neoplásicas. Esse procedimento possui índice de remissão completa de até 40%.
Conjuntamente, podem ser utilizados múltiplos quimioterápicos, além da irradiação total do corpo. A terapia prétransplante
deve evitar agentes que produzam mielossupressão completa, para que a coleta de células periféricas seja possível. Alguns
regimes de indução pré-transplante levam à remissão completa (ausência de proteína M e contagem de plasmócitos inferior a
5% na medula) em até 10% dos pacientes.
O transplante heterogênico pode curar uma pequena fração dos pacientes e, apesar de apresentar índice de sobrevida global
de até cinco anos, é limitado pelo pouco número de doadores compatíveis. Não é recomendado para pacientes com idade
avançada devido ao alto risco de morbidade e mortalidade, pois muitos não apresentam boas condições pulmonares, cardíacas
e/ou renais. O transplante em que o doador é irmão do paciente mostrou-se o mais indicado, com até 15 anos de sobrevida.6
Quando se considera a quimioterapia isolada para tratamento do MM, em pacientes nãocandidatos a transplante, o agente mais
utilizado é o melfalan associado à prednisona, com algum nível de resposta em até 60% dos enfermos,8 geralmente como
tratamento paliativo. A quimioterapia é o tratamento de eleição para mieloma franco, para mieloma múltiplo sintomático nos
pacientes com mais de 70 anos ou nos pacientes mais jovens para quem o tratamento não é possível. Como a evolução do
mieloma é progredir, o alivio da dor e estabilização da doença em geral indicam algum beneficio terapêutico. A abordagem do
MM refratário ou recidivante tem como objetivos controlar a progressão da doença, mantendo a qualidade de vida do paciente
pelo maior tempo possível.9 As taxas mais elevadas de resposta em pacientes refratários ou resistentes ao tratamento com
alquilantes têm sido obtidas com a associação de vincristina, doxorrubicina e dexametasona (esquema VAD); o uso de
talidomida também está sendo testado. O tratamento suportivo aos pacientes com MM faz-se a partir do uso de bisfosfonatos,
que inibem a reabsorção óssea mediada por osteoclatos, reduzindo a dor óssea, a hipercalcemia e a incidência de fraturas, além
de aparentemente apresentarem efeito antitumoral direto. A administração de eritropoetina pode ser realizada para tratamento
da anemia, bem como para controle da insuficiência renal. Vertebroplastia e cifoplastia são indicadas para tratamento das
deformidades ósseas vertebrais, que podem causar fraturas por compressão e são extremamente dolorosas.
PREVENÇÃO DE EVENTOS ESQUELÉTICOS
Lesões esqueléticas podem resultar em dor óssea, fraturas patológicas e compressão da medula espinhal. Todos os pacientes
com mieloma devem ser encorajados a serem tão ativos quanto possível, a fim de manter a densidade óssea, evitando
atividades com risco excessivo de trauma.
Pacientes com uma ou mais lesões em imagens ósseas e com osteopenia devem receber inibidores de osteoclastos (por
exemplo, terapia com bifosfonatos), o que reduz significativamente o número de eventos esqueléticos (fratura patológica,
irradiação ou cirurgia óssea e compressão da medula espinhal). As complicações mais importantes da terapia prolongada com
bisfosfonatos são insuficiência renal aguda (mais frequentemente com ácido zoledrônico ), albuminúria (principalmente
relacionada ao pamidronato) e osteonecrose da mandíbula. Se estas complicações ocorrerem, a dose ou a frequência da
administração de bifosfonatos deve ser diminuída ou o agente descontinuado.
TRATAMENTO DE FRATURAS
Fraturas patológicas ou fraturas iminentes de ossos longos requerem estabilização com haste intramedular. Embora a decisão
de estabilizar lesões líticas seja feita por um cirurgião ortopédico e dependa em parte da localização das lesões, uma regra geral
usual é que, se houver 50% ou mais de destruição da espessura do osso cortical, a fixação cirúrgica é necessária.
CONTROLE DA DOR
× Terapia farmacológica - Analgésicos e adjuvantes analgésicos, em combinação com quimioterapia, geralmente podem
controlar a dor óssea de lesões líticas.
× Cifoplastia e vertebroplastia
o A vertebroplastia envolve a injeção percutânea de cimento ósseo (metacrilato de metila) sob orientação
fluoroscópica em um corpo vertebral colapsado (VB). A cifoplastia é uma técnica que envolve a introdução
de balões ósseos infláveis no VB. Uma vez inflados, os amortecedores ósseos restauram a altura do VB,
enquanto criam uma cavidade que pode ser preenchida com cimento ósseo viscoso. A cifoplastia é
significativamente mais cara que a vertebroplastia.
o A cifoplastia e a vertebroplastia têm sido associadas ao alívio da dor: a cifoplastia resultou em uma diminuição
na medida de incapacidade específica de volta em um mês. Além disso, a cifoplastia foi associada a uma
porcentagem significativamente menor de pacientes que necessitavam de auxílio para deambulação, órtese,
repouso e medicações de qualquer tipo. Em geral, a escolha entre a vertebroplastia e a cifoplastia depende da
experiência do médico que realiza o procedimento. A radioterapia local raramente é necessária após esses
procedimentos, exceto em casos raros em que o paciente tem mieloma refratário à terapia sistêmica.
o As complicações a curto prazo ocorrem predominantemente devido ao extravasamento do cimento e podem
incluir aumento da dor e danos causados pelo calor ou pressão na medula espinhal ou nas raízes nervosas, e
raramente embolização do cimento. Os pacientes com maior probabilidade de serem beneficiados são aqueles
que apresentam dor que se correlaciona anatomicamente com a área da fratura e são mais graves na posição
ereta (por exemplo, em pé ou caminhando) e diminuem na posição reclinada
RADIAÇÃO
Até 40% dos pacientes com mieloma requererão radiação para controlar a doença em algum momento do curso da doença.
Indicações comuns para terapia de radiação incluem: controle da dor de lesões líticas refratárias à terapia sistêmica; tratamento
da compressão medular do plasmocitoma; tratamento primário do plasmacitoma solitário.
× Radiação pós-cirúrgica após estabilização de fraturas iminentes é raramente necessária. Radiações extensas devem
ser evitadas, pois podem reduzir a reserva de medula óssea, comprometer a quimioterapia futura e prevenir
um futuro procedimento de células-tronco autólogas. A maioria dos pacientes pode obter alívio da dor igualmente
rápido e redução da massa tumoral com terapia sistêmica para mieloma. A dose de radiação utilizada varia de acordo
com a situação clínica. A paliação de lesões ósseas líticas pode ser realizada com 20 a 30 Gy administrados em 5 a 10
frações, enquanto doses mais altas são necessárias para o tratamento de plasmocitoma solitário (no qual a intenção é
curativa) ou compressão da medula espinhal. Se a radiação é mais eficaz quando administrada em conjunto com a
quimioterapia não está claro. Existem dados limitados sobre a dose ideal de radiação paliativa para lesões ósseas.
COMPRESSÃO DA MEDULA ESPINHAL
Deve-se suspeitar de compressão medular de um plasmocitoma extramedular ou osso retropulsado em pacientes com dor
lombar intensa, fraqueza ou parestesias dos membros inferiores, ou disfunção ou incontinência da bexiga ou do intestino. A
RNM ou a mielografia tomográfica computadorizada (TC) de toda a coluna devem ser realizadas imediatamente se houver
suspeita dessa complicação. O diagnóstico imediato e o tratamento imediato são criticamente importantes na preservação da
função neurológica em pacientes com compressão da medula espinhal.
Os objetivos do tratamento incluem controle da dor, evitar complicações e preservar ou melhorar o funcionamento neurológico.
Em pacientes com sintomas neurológicos diretamente devidos à compressão medular, a radioterapia é administrada juntamente
com a dexametasona, e até a metade dos pacientes pode ter melhora da função motora com radioterapia com maior tempo de
fracionamento, proporcionando melhor alívio.
Terapia sistêmica com esquemas como bortezomibe, ciclofosfamida, dexametasona (VCD) ou bortezomibe, talidomidaa
dexametasona (VTD) funciona rapidamente e pode ser usada em vez de radiação em pacientes selecionados se houver déficit
neurológico mínimo. A descompressão cirúrgica é necessária apenas se o déficit neurológico não melhorar ou se a compressão
for devida ao osso retropulsado.
Resumindo O Que Fazer:
× Uso do bIsfosfonato ácido zoledrônico mensal na dose de 4 mg EV em 15 minutos ou pamidronato dlssódico 90 mg
EV em 3 horas/mensal. Não existe o número de doses ideal, porém a tendência é não ultrapassar 20 a 24 doses, pelo
risco de necrose de mandíbula.
× Nos casos de lesões em coluna vertebral com fratura ou risco de fratura: vertebroplastia; radioterapia para paliação de
lesões ósseas dolorosas ou quando há compressão de medula espinal.
× Uso de analgésicos opioides, se necessário. Evitar AINE.
CARCINOMA DE PROSTATA
INCIDÊNCIA E EPIDEMIOLOGIA
No Brasil, o adenocarcinoma de próstata é o tipo mais comum de câncer em homens depois dos tumores de pele não melanoma.
A estimativa nacional é de pouco mais 60 mil casos novos – uma taxa de incidência de 62,5 casos/100.000 homens-ano –
representando cerca de 30% de todas as neoplasias malignas no sexo masculino. Ocorrem cerca de 13 mil óbitos por essa
doença por ano, o que dá uma taxa de mortalidade de aproximadamente 15 óbitos/100.000 homens-ano. Trata-se da segunda
causa de morte oncológica em homens, perdendo apenas para o Ca de pulmão. No resto do mundo, o adenocarcinoma de
próstata é também o câncer mais frequente no sexo masculino, excluídos os tumores de pele não melanoma. Ocorrem mais ou
menos 915 mil casos novos/ano. A maior parte desse contingente é diagnosticada em países desenvolvidos (75%), locais onde
a incidência aumentou de forma significativa nas últimas duas décadas – provavelmente um reflexo das práticas de screening
adotadas, e não um aumento real em sua ocorrência. A dosagem do PSA (antígeno prostático específico) permite a
detecção precoce durante a fase assintomática, o que pode ser evidenciado pelo fato de 60-75% dos tumores atualmente
diagnosticados serem impalpáveis ao toque retal e restritos à glândula, sem invasão de estruturas adjacentes ou metástases à
distância.
FATORES DE RISCO
As causas do adenocarcinoma de próstata não são totalmente conhecidas,
mas as evidências disponíveis sugerem que sua origem depende de
múltiplas interações entre fatores genéticos e ambientais.
Alguns autores sugeriram que uma história de DST e/ou prostatite
constituiria fator de risco para Ca de próstata, contudo, tal associação se
revelou inconsistente em estudos posteriores. A vasectomia também já foi
considerada fator de risco, mas foi igualmente refutada. Os níveis séricos
de androgênios e estrogênios não são úteis para predizer o risco de Ca de
próstata, assim como os níveis de vitamina D, ainda que todas essas
substâncias participem da carcinogênese prostática (a vitamina D, na
realidade, seria um fator de proteção por seus efeitos antiproliferativos). O
tabagismo e o etilismo NÃO SÃO fatores de risco para a doença, mas o
primeiro comprovadamente aumenta a morbimortalidade dos pacientes
diagnosticados com Ca de próstata. É importante deixar claro que a
hiperplasia prostática benigna NÃO É fator de risco para o Ca de
próstata.
ETIOPATOGÊNESE
Modernamente, o Ca de próstata é classificado em dois subgrupos:
1. Lesão histológica clinicamente oculta ou “latente”; e
2. Doença clinicamente manifesta.
Acredita-se que a prevalência de Ca de próstata “latente” seja idêntica em todas as etnias e em todas as partes do mundo,
sendo proporcional à idade (algo em torno de 30% dos homens com 50 anos, e 60-70% dos homens > 80 anos). Já a prevalência
da doença manifesta é amplamente variável conforme a etnia e a região geográfica, além de outros fatores. A principal
conclusão que pode ser inferida a partir de tais observações é que existem dois grandes passos na etiopatogênese dessa
neoplasia:
1. Iniciação (que cria a doença “latente”) e
2. Progressão (que torna a doença “clinicamente manifesta”).
São fatores de risco para Ca de próstata todos os eventos capazes de promover iniciação e/ou progressão do processo de
transformação neoplásica da célula prostática. As exatas relações etiopatogênicas ainda não foram plenamente esclarecidas,
porém, diversas mutações genéticas e alterações epigenéticas já foram bem caracterizadas e estão presentes na maioria dos
pacientes.
É provável que dentro de alguns anos tais conhecimentos possam ser traduzidos em estratégias preventivas e terapêuticas mais
eficazes (ex.: desenvolvimento de drogas ultraespecíficas – a chamada “Molecular Targeted Therapy”).
ALTERAÇÕES GENÉTICAS
Das modificações na sequência do DNA que são importantes para o câncer de próstata, merece destaque a fusão dos genes
TMPRSS2 e ERG (ambos no cromossomo 22), encontrada em até 50% dos casos. O gene TMPRSS2 é “próstata-específico”
e tem sua expressão regulada por hormônios androgênios, enquanto o gene ERG (que não responde aos androgênios) pertence
a uma família de fatores de transcrição para oncogenes, isto é, sua expressão aumenta a ativação dos oncogenes.
A fusão TM-PRSS2-ERG, em última análise, resulta na ativação de múltiplos oncogenes em resposta aos androgênios,
ratificando o conceito de que os hormônios sexuais masculinos são importantes tanto para a iniciação quanto para a progressão
do Ca de próstata. Outras aberrações genéticas fundamentais são os polimorfismos no gene do receptor de androgênio
(AR). Diversas mutações no AR foram consistentemente associadas à progressão do Ca de próstata, por exemplo, a ativação
intrínseca do receptor (mesmo na ausência de androgênios circulantes o receptor se mantém no estado ativado). Esta última
mutação parece estar implicada nas fases tardias do Ca de próstata metastático, quando a doença se torna “resistente à
castração” (hormônio-independente). De acordo com alguns experimentos, a ablação específica do gene do AR promove
regressão tumoral mesmo na fase hormônio-independente.
ALTERAÇÕES EPIGENÉTICAS
Este termo se refere a mudanças no padrão de expressão gênica que não dependem de modificações na sequência do DNA.
Os genes podem ser estimulados ou “silenciados” em resposta a fenômenos bioquímicos como a hipo ou a hipermetilação do
DNA, a acetilação das histonas (proteínas que “envelopam” o DNA) e a interferência no funcionamento do RNA, entre outros.
O exemplo mais contundente, que na verdade representa a alteração genética mais comum do Ca de próstata (100% dos casos),
é a hipermetilação do gene GSTP1. Este gene codifica uma enzima que protege a célula do estresse oxidativo (glutation-S-
transferase), e sua hipermetilação diminui os níveis de GSTP1 no citoplasma, o que aumenta a exposição do núcleo à ação de
radicais livres e acelera o surgimento de mutações genéticas cumulativas. A hipermetilação do GSTP1 parece imprescindível
para a iniciação do Ca de próstata!
PATOLOGIA
O tipo histológico mais frequente de Ca de próstata é o adenocarcinoma acinar (~ 95% dos casos), uma lesão que em > 70%
das vezes aparece na zona periférica (posterior) da glândula, sendo potencialmente alcançável pelo toque retal. Em > 80% dos
casos a doença é multifocal. Talvez muitos não saibam, mas o diagnóstico microscópico de Ca de próstata é um dos maiores
desafios dentro da patologia clínica! O motivo é que as alterações que denunciam sua presença – ao contrário do que acontece
com outros tumores – costumam ser sutis, isto é, morfologicamente as células malignas não são muito diferentes das
células prostáticas normais e podem passar despercebidas. À primeira vista, as células tumorais também se organizam num
padrão “glandular”. Contudo, olhando ao microscópio com atenção, percebe-se que as glândulas neoplásicas são menores
do que as glândulas normais, agrupando-se com maior proximidade entre si (crowding) e apresentando pouca ou nenhuma
ramificação.
A camada externa de células basais está tipicamente ausente nas glândulas malignas. Analisando as células
individualmente, nota-se a presença de um citoplasma anfofílico (= tonalidade diferente em resposta ao mesmo corante), assim
como nucléolos proeminentes. Todavia, de um modo geral, não existe um pleomorfismo celular acentuado. O grande achado
patognomônico de Ca de próstata na biópsia é a presença de invasão perineural. Para ajudar o patologista a identificar o Ca de
próstata com mais segurança nos casos duvidosos, a imuno-histoquímica pode ser utilizada para revelar alterações só presentes
nas células neoplásicas. Pode-se, por exemplo, lançar mão de anticorpos fluorescentes contra a Alfametilacil Coenzima A
Racemase (AMACR), uma proteína expressa em grande quantidade apenas na superfície das células tumorais.
Descreve-se ainda uma lesão provavelmente precursora do adenocarcinoma de próstata: HGPIN (High Grade Prostatic
Intraepitelial Neoplasia). As células da HGPIN são idênticas às do câncer, porém, sua arquitetura tecidual é mais parecida com
o parênquima normal (isto é: apesar das atipias celulares, as glândulas formadas têm maior tamanho, não ficam muito próximas
umas das outras e se ramificam normalmente, apresentando uma camada irregular de células basais). O fato é que a história
natural da HGPIN não é conhecida (ex.: não se sabe que proporção se transforma em câncer com o passar do tempo) e, por
este motivo, a conduta após sua identificação numa biópsia prostática sem indícios de câncer associado é controversa (alguns
autores orientam repetir a biópsia dentro de um ano se o paciente for jovem).
Como o reconhecimento do Ca de próstata pode ser difícil (principalmente para patologistas não especializados), existe uma
lesão que às vezes é descrita nos laudos histopatológicos denominada proliferação atípica de pequenos ácinos (ASAP), a
qual, em última análise, deve ser entendida como uma “dúvida que o patologista teve em relação à possibilidade de câncer”.
Desse modo, quando o laudo descrever a presença de ASAP na ausência de câncer, a conduta deve ser a repetição da biópsia
dentro de 6-8 semanas (chance de positividade de 15-30%).
FORMAS DE DISSEMINAÇÃO DO ADENOCARCINOMA PROSTÁTICO
× A disseminação LOCAL compromete estruturas periprostáticas como as vesículas seminais e a base da bexiga (onde
pode causar obstrução urinária).
× A disseminação LINFÁTICA ocorre primeiro para os linfonodos obturadores e, depois, os para-aórticos.
× A disseminação HEMATOGÊNICA acomete preferencialmente o esqueleto axial, mas o envolvimento de ossos longos
e outros órgãos e tecidos também é comum.
É importante ressaltar que as metástases ósseas em geral são osteoblásticas (isto é, têm aspecto “branco” ou radiopaco no RX
simples), e o achado de lesões ósseas desse tipo é muito sugestivo de Ca de próstata em homens com > 50 anos de idade.
O Ca de próstata costuma se disseminar localmente e à distância. O sítio mais comum de metástase à distância é o esqueleto
axial, onde na maioria das vezes observam-se lesões osteoblásticas. Em ordem decrescente de frequência, as regiões mais
acometidas são: (1) coluna lombar; (2) fêmur proximal; (3) pelve; (4) coluna torácica; e (5) costelas.
QUADRO CLÍNICO
Devido ao screening, a maioria dos pacientes (> 60%) recebe o diagnóstico numa fase completamente assintomática, com um
tumor de pequeno volume restrito à zona periférica da glândula. Sintomas de obstrução urinária (hesitação, jato intermitente
e/ou fraco) acompanham a doença localmente avançada que invade a uretra ou o colo vesical, fazendo diagnóstico diferencial
com HPB. Nesse contexto, apontam para um diagnóstico de Ca de próstata a coexistência de hematúria e, principalmente,
hematoespermia, achados não esperados na HPB isolada.
São indícios de disseminação linfática locorregional (com obstrução de linfonodos pélvicos) o surgimento de edema de membros
inferiores e uma vaga sensação de “desconforto” pélvico ou perineal constante. As metástases esqueléticas costumam ser
indolores no início, mas com o tempo queixas como dor óssea crônica (lombar, pelve, quadril) e/ou aguda (fratura
patológica) vão se tornando mais frequentes. O envolvimento da coluna pode ocasionar uma síndrome de compressão
epidural da medula espinhal (paraplegia, nível sensitivo, distúrbio esfincteriano). Raramente, o diagnóstico será feito por
conta de sintomas relacionados às metástases viscerais (ex.: linfangite carcinomatosa pulmonar, derrame pleural ou ascite
neoplásica, falência hepática, deficit neurológico focal). Estas últimas manifestações, por outro lado, não são raras nas fases
terminais da doença, em particular quando já existe refratariedade à terapia de deprivação androgênica.
SCREENING
Rastreamento ou screening são termos que se referem às
estratégias para a detecção de uma doença em suas fases
incipientes no indivíduo assintomático. Quando falamos em
screening para um determinado tipo de câncer, intuitivamente
pressupomos que seu sucesso deve resultar numa importante
diminuição da morbimortalidade associada aquele câncer,
pois afinal de contas, quanto mais cedo o diagnóstico e
tratamento, maiores as chances de cura. No caso do Ca de
próstata, todavia, não é bem assim que acontece.
Apesar da lógica inerente à ideia de um screening para o Ca
de próstata, até hoje nenhum estudo demonstrou de forma incontestável que o diagnóstico precoce no indivíduo assintomático
consegue reduzir a morbimortalidade por essa doença. Logo, não há evidências científicas definitivas de benefício.
DIAGNÓSTICO
TOQUE RETAL (TR)

Tumores de próstata identificados pelo TR em geral já possuem um tamanho relativamente grande, o que implica maior
chance de doença avançada. Este exame só detecta as lesões mais periféricas, localizadas nas faces lateral e/ou posterior da
glândula. Sabemos que em 25-35% das vezes o Ca de próstata se localiza em outras topografias e, por conta disso, acaba
não sendo percebido pelo TR. Diz-se que o TR é “positivo” quando se nota a presença de nodularidade, induração ou assimetria
lobar acentuada. É importante ter em mente que, apesar de sua sensibilidade para o diagnóstico de Ca de próstata ser muito
“examinador-dependente”, de um modo geral ela é baixa (59%), assim como sua especificidade (94%).
O valor preditivo de um TR positivo situa-se entre 20-50%, logo, ainda que um TR negativo não descarte a presença de câncer,
é mandatório realizar biópsia em caso de positividade, mesmo que o PSA esteja normal (raros casos de Ca de próstata cursam
com TR positivo e PSA baixo). Outras condições podem justificar um TR positivo (ex.: cálculos, prostatite granulomatosa,
infarto prostático, tuberculose, linfoma).
ANTÍGENO PROSTÁTICO ESPECÍFICO (PSA)
O PSA é “próstata-específico”, e não “câncer-específico”. Isso quer dizer que ele é um marcador
laboratorial exclusivo de dano ao epitélio prostático, aumentando não apenas no câncer, mas
também em condições não neoplásicas. Na realidade, as células malignas produzem até menos PSA
do que as células normais (cerca de 1,5x menos)! Os níveis séricos se elevam nos casos de câncer por conta da distorção na
arquitetura do parênquima, o que aumenta a permeabilidade dos ductos prostáticos fazendo o PSA secretado refluir para a
circulação. O TR simples (sem massagem da glândula) comprovadamente aumenta o PSA, porém, este aumento é clinicamente
insignificante (não costuma produzir um resultado “falso-positivo”). Desse modo, pode-se dosar este marcador após um TR.
Após procedimentos como biópsia e RTU de próstata, por outro lado, deve-se aguardar de 8-10 semanas para dosar o PSA
no sangue. Para aumentar a confiabilidade da dosagem, idealmente deve-se evitar a ejaculação nas 48h que antecedem a
coleta (a ejaculação pode aumentar transitoriamente o valor do PSA em até 0,8 ng/ml, uma variação grande o bastante para
produzir um resultado “falso-positivo”).
Usuários de inibidores da 5-alfa redutase há mais de seis meses (ex.: finasterida, dutasterida) podem ter uma redução no PSA
basal de até 50%. Logo, em tais casos deve-se multiplicar por 2 o valor do PSA medido, a fim de estimar o PSA “real” do
paciente. A relação PSA livre/PSA total não é alterada por efeito dos inibidores da 5-AR. Depois de uma prostatectomia radical
espera-se que o PSA se torne indetectável dentro de, no máximo, seis semanas (em geral, ele leva de 2-3 semanas para
normalizar).
Um PSA que “zera” e depois volta a subir provavelmente indica recidiva tumoral. No caso da radioterapia, a queda do
PSA é bem mais lenta, podendo demorar de três a cinco meses. É importante ter em mente que – devido ao fato de a
radioterapia não eliminar o parênquima prostático por completo – o PSA não “zera” após este procedimento, apenas atinge
um nadir (idealmente, numa faixa abaixo de 0,5 ng/ml).
BIÓPSIA TRANSRETAL DA PRÓSTATA GUIADA POR USG (BX-TRUS)
A Bx-TRUS é o método de escolha para a confirmação histopatológica do diagnóstico de Ca de próstata. Este exame pode
ser feito ambulatorialmente, sem necessidade de sedação. O paciente é preparado com clister retal e antibioticoterapia
profilática (ex.: cipro ou gentamicina em associação a metronidazol ou clindamicina, visando cobertura contra Gram-negativos
entéricos e anaeróbios). Usuários de anticoagulantes devem suspender a medicação se possível. Suas principais complicações
(transitórias e brandas) são hematúria, hematoespermia, hematoquezia e picos febris. Sepse de origem prostática ocorre
muito raramente (< 1%).
Recomenda-se uma coleta padronizada de, no mínimo, 12 fragmentos, englobando todos os setores da próstata (base, meio e
ápice, medialmente e lateralmente, dos dois lados da glândula), além de coletas adicionais caso exista uma ou mais áreas
suspeitas (imagens hipoecoicas) não incluídas na técnica padrão. Na USG, o Ca de próstata é hipoecoico em 60% das vezes,
isoecoico em 39% e hiperecoico no 1% restante. A taxa de falso-negativo da Bx-TRUS gira em torno de 10-35%. Por este
motivo, diante de forte suspeita clínica (ex.: PSA > 10 ng/ml), mesmo com o histopatológico inicial negativo deve-se repetir o
exame em oito semanas.
Se utilizada de forma indiscriminada na população geral a Bx- -TRUS acarreta taxas de falso-positivo e falso- -negativo da
ordem de 50% e 30%, respectivamente. Logo, tal exame não serve para screening (baixa acurácia, alto custo e complexidade),
sendo indicado apenas para confirmação diagnóstica nos casos em que o screening é positivo.
TC DE ABDOME E PELVE
A TC é pouco sensível para avaliar extensão extraprostática e o envolvimento das vesículas seminais (ou seja, não é boa para
o estadiamento “T”). Por outro lado, trata-se de um exame razoável para avaliação do comprometimento linfático da pelve
(linfonodos obturadores) e do abdome (linfonodos para-aórticos) – o estadiamento “N”. Devido ao fato de a maioria dos Ca
de próstata ser diagnosticada em estágio precoce na atualidade, a TC de abdome e pelve não deve ser solicitada de rotina (pela
baixa probabilidade de um resultado positivo). Tal exame deve sempre ser realizado, no entanto, em pacientes com maior risco
de disseminação linfática, como aqueles que apresentam tumores T3/T4, Gleason alto (≥ 8) e PSA elevado (> 10 ng/ml).
RNM COM SONDA ENDORRETAL
Este é o método de escolha para avaliar de forma não invasiva a extensão extraprostática e o envolvimento das vesículas
seminais pelo tumor (estadiamento “T”). É também o método de escolha para o estadiamento “N” (superior à TC de
abdome/pelve). O tecido neoplásico fornece um sinal hipointenso, em contraste com o parênquima glandular que possui sinal
hiperintenso.
CINTILOGRAFIA ÓSSEA (CO)
A cintilografia óssea é o método mais sensível para a detecção de metástases esqueléticas do
Ca de próstata (o RX simples só se altera em fases tardias). Como acontece com todo exame
de alta sensibilidade, espera-se uma perda relativa de especificidade (existem várias outras
causas que justificam uma CO alterada, por exemplo: fraturas, processos degenerativos, doença de Paget do osso). Desse modo,
na atual era do diagnóstico precoce do Ca de próstata, em que a imensa maioria dos casos é detectada antes do surgimento de
metástases, recomenda- -se que a CO seja realizada apenas nos pacientes com maior probabilidade pré-teste de doença difusa.
A solicitação rotineira desse exame não é recomendada, pois se associa a uma elevada taxa de falso-positivo, gerando custos
adicionais e ansiedade para o paciente. Modernamente, a CO está indicada nas seguintes situações
GRADAÇÃO E ESTADIAMENTO
O sistema utilizado para avaliar o grau de diferenciação do adenocarcinoma prostático é o
escore de Gleason. Ele classifica a citoarquitetura tecidual em 5 graus distintos, sendo o grau
1 o mais bem diferenciado (isto é, o mais “parecido” com o tecido normal, com formação de
glândulas contidas dentro de nódulos), e o grau 5 o menos diferenciado (sem formações
glandulares, apenas células “soltas” infiltrando o estroma ou formando cordões e ninhos). O
importante é compreender que o Gleason se relaciona ao comportamento biológico do tumor
e, por conseguinte, ao seu prognóstico. Como a doença tende a ser multifocal, em geral são
encontrados pelo menos 2 graus distintos na mesma biópsia, e a pontuação final é dada pelo
seu somatório. Quando três ou mais padrões distintos estão presentes numa mesma amostra,
são usados para o cálculo do Gleason o padrão dominante e o padrão mais indiferenciado, mesmo que este último não seja o
segundo mais frequente.
OUTROS TIPOS HISTOLÓGICOS
O Ca de próstata também pode ter origem no epitélio ductal (adenocarcinoma ductal – 0,4% a 0,8% dos casos). Quando a
doença surge num ducto periférico, a apresentação é semelhante a do adenocarcinoma acinar, mas quando um ducto periuretral
é acometido, o quadro se parece mais com o de um tumor de uretra (hemaúria e obstrução urinária).
O prognóstico do adenocarcinoma ductal tende a ser pior que o da forma acinar. Às vezes o Ca de próstata assume um
padrão escamoso de diferenciação, podendo, inclusive, mesclar elementos adenomatosos (tumor adenoescamoso).
Alguns tumores desenvolvem células altamente secretivas, configurando o carcinoma
coloide da próstata. A variante de pequenas células é rara, porém, acarreta o pior
prognóstico de todos, com rápida evolução e sobrevida de poucos meses. Raramente o
câncer de próstata tem origem em células do estroma glandular. Sarcomas e linfomas são
os principais exemplos, sendo o rabdomiossarcoma o tumor mesenquimal da próstata mais
frequente em crianças, e o leiomiossarcoma o mais comum em adultos. O tumor que mais
comumente invade a próstata durante sua evolução é o carcinoma urotelial, em particular
o Ca de bexiga (invasão por contiguidade), lembrando que o câncer de reto também pode
fazer isso.
TRATAMENTO
Os fatores mais importantes para a definição da conduta terapêutica no Ca de próstata
são: (1) a extensão da doença; (2) as condições clínicas do paciente. A doença restrita à
próstata é potencialmente curável com o tratamento agressivo, e os pacientes mais
jovens e com menos comorbidades (maior expectativa de vida) são aqueles que
efetivamente podem se beneficiar da cura, considerando o longo curso evolutivo da
maioria dos Ca de próstata.
Para a doença restrita à próstata (estágios I e II) diversas modalidades terapêuticas estão
disponíveis sem que haja indícios na literatura de superioridade de uma estratégia sobre
as demais. Para a doença extraprostática (estágios III e IV), a estratégia de privação
androgênica representa a base do tratamento.
No estágio III, na realidade, a conduta geralmente consiste numa associação de medidas tanto
para a doença localizada quanto para a doença disseminada (ex.: cirurgia ou radioterapia +
hormonioterapia). Após o tratamento deve-se monitorar a ocorrência de efeitos colaterais e a
possibilidade de recidiva do tumor. Os paraefeitos mais comuns são a impotência sexual (25-
89%) e a incontinência urinária (2-47%). Ambos tendem a estar presentes no pós-operatório
imediato, podendo melhorar com o passar do tempo. Já nos pacientes submetidos à radioterapia,
ambos podem estar ausentes logo após o tratamento, surgindo evolutivamente (lesão tardia pela
dose cumulativa de radiação).
A recidiva tumoral é avaliada pelo comportamento da curva de PSA. Uma “recidiva
bioquímica” (PSA ascendente) em geral sinaliza a recidiva da doença, devendo-se solicitar uma
nova TRUS a fim de verificar a necessidade ou não de biópsia do leito prostático (pesquisa de
recidiva local). A pesquisa de metástase à distância também deve ser feita. É digno de nota que
muitos pacientes permanecem assintomáticos por anos a despeito de uma curva ascendente de
PSA, antes de apresentar qualquer nova evidência clínica da doença (ex.: metástase esquelética).
CONDUTA EXPECTANTE (ACTIVE SURVEILLANCE)

Ideal para pacientes que possuem curta expectativa de vida (< 10 anos) por conta de uma idade mais avançada e/ou presença
de comorbidades significativas, particularmente na vigência de fatores de bom prognóstico em relação ao tumor, como
níveis não tão altos de PSA, Gleason de baixo grau (2 a 4) e lesão de pequeno volume. Tais indivíduos provavelmente não
vão morrer por causa do Ca de próstata, logo, não haveria porque submetê-los aos riscos de um tratamento agressivo.
O Active Surveillance preconiza o acompanhamento regular com exame clínico (incluindo TR) e dosagem de PSA (ex.: a
cada seis meses), considerando a repetição da biópsia se houver indícios de progressão da doença. O tratamento pode vir a
ser instituído em casos selecionados.
PROSTATECTOMIA RADICAL
Definida pela remoção completa da próstata e das vesículas seminais, pode ser feita pela via retropúbica (cirurgia “aberta”
tradicional) ou transperineal, pela via laparoscópica manual, ou, como é feita comumente nos EUA, por laparoscopia assistida
por robótica (RALP = Robotic-Assisted Laparoscopic Prostatectomy). As principais vantagens da RALP são uma recuperação
pós-operatória mais rápida e uma menor perda de sangue no procedimento (menor necessidade de transfusão perioperatória).
Outra vantagem alegada é a superioridade de sua técnica anastomótica (sutura contínua, em contraposição à sutura interrompida
realizada na prostatectomia suprapúbica). Na realidade, hoje já está claro que a ocorrência de efeitos colaterais do tratamento
cirúrgico depende muito mais da experiência e habilidade do cirurgião do que da técnica cirúrgica escolhida.
Sempre que possível deve-se tentar preservar o feixe neurovascular posterolateral da próstata, por onde passam os nervos
cavernosos responsáveis pela ereção peniana. Se isso for oncologicamente inapropriado (ex.: sinais de invasão no exame
histopatológico de congelação), a ressecção do feixe neurovascular tem grande chance de tornar o paciente impotente.
RADIOTERAPIA
Preferível para os pacientes de alto risco cirúrgico, pode ser feita por meio de duas modalidades distintas, de forma isolada ou
combinada: (1) radioterapia com feixes externos; (2) braquiterapia (implante de sementes radioativas no interstício prostático
pela via transperineal). A técnica atual de radioterapia externa (IMRT = Intensity Modulated Radiation Therapy), que utiliza
imagens em 3D do “alvo” a ser irradiado, permite a administração de uma dose maior de radiação sobre o tumor (em torno de
80 Gy) com menos irradiação colateral dos tecidos adjacentes, o que melhora a taxa de controle local da doença ao mesmo
tempo em que reduz a chance de efeitos adversos. De modo semelhante, na atual técnica de braquiterapia as sementes
radioativas são implantadas no interior da glândula de uma forma que homogeniza a dose de radiação sobre o tumor,
obedecendo a um planejamento topográfico prévio baseado num molde em 3D da próstata do paciente, construído a partir de
imagens da TC ou USG.
DEPRIVAÇÃO ANDROGÊNICA
Na vigência de metástases, a cura pela cirurgia/radioterapia não é mais possível. Para esses doentes a conduta prioritária consiste
na eliminação dos hormônios androgênios, haja vista que as células tumorais prostáticas, pelo menos num primeiro momento,
são totalmente dependentes do estímulo desses hormônios para sobreviver e se proliferar.
É importante salientar que mais de 90% dos androgênios são produzidos nos testículos, o restante nas suprarrenais. O
tratamento “padrão-ouro” é a orquiectomia bilateral (castração cirúrgica), porém, esta abordagem não costuma ser aceita pela
maioria dos pacientes. As principais alternativas à castração cirúrgica são: (1) agentes que reduzem a produção de androgênios;
(2) agentes que bloqueiam o receptor de androgênio.
QUIMIOTERAPIA
A resposta à terapia de : num primeiro momento, a maioria dos pacientes evolui de forma satisfatória, atingindo uma fase de
estabilidade (ausência de progressão clínica ou laboratorial da doença). No entanto, após períodos variáveis, todo paciente que
sobrevive tempo o suficiente (não morrendo por outras causas) acaba vendo seu câncer de próstata progredir para a fase
“castração-resistente”, isto é, progressão clínica e/ ou laboratorial a despeito da terapia de deprivação androgênica. Nesta fase,
pode-se instituir quimioterapia com drogas citotóxicas, como o docetaxel (quimioterápico de escolha na atualidade). A
mitoxantrona foi o primeiro quimioterápico antineoplásico aprovado para tratar o Ca de próstata, mas se mostrou inferior ao
docetaxel em termos de paliação da doença metastática. O dasatinib é um inibidor oral de tirosina quinase que bloqueia algumas
vias bioquímicas intracelulares envolvidas na estimulação das células do Ca de próstata. Também pode ser usado no tratamento
da doença “castração-resistente”. O cabazitaxel é um análogo do docetaxel que pode ser usado no lugar deste em caso de
falência.
METÁSTASES ÓSSEAS
As metástases ósseas são a forma mais comum de tumores ósseos malignos e todo tumor maligno pode eventualmente produzir
metástases ósseas. As metástases ósseas podem estar associadas com dor e grave incapacidade, e dar origem a complicações
mais sérias. No entanto, raramente causam a morte. Em geral os pacientes morrem devido ao câncer primário e por
complicações a ele relacionadas. Com o aumento da sobrevida e a precocidade na detecção das metástases, observamos uma
incidência crescente de metástases e de suas complicações.
O esqueleto é um dos locais mais comuns de metástase, sobretudo a partir do CA de mama, pulmão, próstata, rim e tireoide.
Elas manifestam-se habitualmente por complicações prognósticas desfavoráveis e, por vezes, ameaçadoras à vida, entre elas:
dor, fraturas patológicas, compressão neurológica, limitação funcional, alterações hematológicas e hipercalcemia maligna.
O processo metastático envolve várias fases, das quais apenas a última é clinicamente evidente. A fase subclínica precedente é
geralmente mais longa e não acessível a diagnóstico. É geralmente nessa fase que as células tumorais entram na medula óssea
(MO), podendo estar presentes no aspirado de MO.
Com o FS através dos sinusóides medulares é lento, as células tumorais que os penetram são capazes de se ligar às suas paredes.
A ausência da membrana basal facilita a penetração dos sinusóides pelas células tumorais e a sua saída para a MO, onde podem,
então, dividir-se e desenvolver-se em micrometástases (focos tumorais com um D <2 mm) , resultando em macrometástases
com seu crescimento e confluência.
As manifestações clíni]cas aparecem apenas quando as macrometástases perturbam a estrutura, mineralização e estabilidade
óssea. O t que medeia entre a entrada de células tumorais na MO e o aparecimento de manifestações é extraordinariamente
variável, podendo ser de semanas a anos (ex: CA de mama).
A ativação dos osteoclastos é uma etapa fundamental no estabelecimento e crescimento de todas as metástases ósseas. A
reabsorção da matriz óssea pelos osteoclastos resulta da liberação de componentes da matriz, em particular colágeno tipo II,
que atuam como quimiotáticos para certas células tumorais. Isto aparentemente facilita a entrada de tais células na MO.
Além desses fatores quimiotáticos, a matriz da MO contém também fatores de crescimento que são liberados quando da sua
destruição, os quais promovem o crescimento de células tumorais e a formação de micrometástases. Por outro lado, as células
tumorais são capazes de produzir, diretamente ou atrás de outras células, vários fatores osteotrópicos (hormônios, citocinas)
que podem afetar o metabolismo ósseo e condicionar, assim, a liberação de fatores da matriz.
Além dos fatores parácrinos, a atividade osteoclástica pode ser estimulada também por fatores sistêmicos, particularmente a
proteína PTN relacionada com o paratormônio (a produção ectópica desse hormônio, particularmente no CA de pulmão, é
causa de reabsorção óssea e hipercalcemia, mesmo na ausência de metástase). Os ossos estão constantemente se refazendo
para se manterem fortes. As células cancerígenas podem afetar os ossos de 2 maneiras:
1. Produzindo substâncias que se ligam aos osteoclastos. Isto leva à fratura óssea antes do osso novo ser formado, o
que enfraquece os ossos. Os orifícios que se desenvolvem quando partes dos ossos são eliminadas são denominadas
osteolíticas ou lesões líticas. As lesões líticas são tão fracas que podem provocar fraturas com pouco ou nenhum
trauma.
2. Liberando substâncias que se transformam em osteoblastos. Isto leva ao estabelecimento de novo osso sem que
o osso velho tenha se decomposto. Isso produz uma condição denominada esclerose nas áreas dos ossos. As áreas dos
ossos onde isto ocorre são chamadas osteoblásticas ou lesões blásticas. Embora estas áreas blásticas sejam mais rígidas,
a estrutura do osso é anormal e estas áreas fraturam mais facilmente do que o osso normal.
Ambos os tipos de metástases ósseas líticas e blásticas podem causar dor. A metástase óssea é uma das causas mais
frequentes de dor em pacientes com câncer. A disseminação óssea neoplásica é um processo complexo e apenas parcialmente
conhecido, no qual participam múltiplas moléculas e
células do próprio osso como os osteoclastos e os
osteoblastos. Sabe-se, hoje, que o eixo desempenhado
pela osteoprotegerina e pelo receptor RANK e seu
respectivo ligando é a pedra basilar da atividade
osteoclástica metastática. Por outro lado, as famílias
das WTNs e das BMPs, são as principais responsáveis
pela atividade dos osteoblastos. Da atividade destes
dois tipos de células resulta o aspecto metastático, que
no carcinoma da próstata é, geralmente, osteoblástico.
Tal como a maior parte das neoplasias o cancro da
próstata só é curável antes de metastizar. Neste cancro
a metastização ocorre preferencialmente para os ossos,
essencialmente do esqueleto axial. Esta predileção das
células malignas prostáticas pelo osso acarreta
inúmeras complicações ósseas que, para além da
diminuição da qualidade de vida do indivíduo, estão associadas a uma diminuição da sobrevida. Entre as complicações mais
frequentes encontram-se a dor óssea, as fraturas patológicas, a compressão medular, a necessidade de radioterapia ou cirurgia
ósseas.
LESÕES OSTEOBLÁSTICAS X OSTEOLITICAS
Dentre os princípios gerais para avaliarmos a lesão óssea, temos primeiro se a lesão é única ou múltipla. A maioria das lesões
múltiplas são secundárias (metastáticas). Algumas lesões benignas, como a displasia fibrosa, podem ser múltiplas, sendo assim
chamada de Doença de Albright. Outras são a osteocondromatose e a encondromatose. Dentre os malignos podemos ter o
osteossarcoma multicêntrico, que é raro e tem diagnóstico diferencial com metástases e a forma poliostótica do
sarcoma de Ewing. Dentre as lesões líticas múltiplas, temos o Mieloma Múltiplo que tem diagnóstico diferencial muito
difícil com implantes ósseos.
Outro fator é tipo de osso envolvido pela lesão tumoral, onde vemos que lesões do esqueleto axial e extremidades proximais,
como fêmur e úmero, são mais sugestivas de metástases e reticuloses. Um dado importante para nossa análise é que os vasos
que nutrem o osso penetram pela região metafisária, sendo nessa região que as células chegam primeiro e que o sistema
reticuloendotelial é mais ativo, sendo por isso a metáfise o local mais acometido por essas patologias. Em relação às vértebras,
o mesmo fenômeno ocorre com os pedículos (local por onde é feita a irrigação das vértebras), sendo esta região a primeira a
observarmos alterações quando do acometimento metastático. Uma outra região muito comum de lesão óssea é o joelho e
quadril, onde osteoma osteóide, osteocondroma, encondroma , TCG, osteoblastoma, condroblastoma podem ocorrer. Lesões
em falanges podem ocorrer na tuberculose, metástase de carcinoma de pulmão, cisto ósseo aneurismático, encondromatose.
Outras têm preferência por costelas, como displasia fibrosa, plasmocitoma, encondroma, sarcoma de Ewing, osteossarcoma.
A posição dentro do osso também é muito importante. Se ele é central ou excêntrico. O fibroma não-osteogênico, que é
tipicamente uma lesão cortical é excêntrico. Já os encondromas são centrais. O TCG é excêntrico e epifisário. O condroblastoma
também é epifisário.
Tumores ósseos dificilmente ultrapassam a barreira epífise-metafisária. O único que o faz é o TCG. Os tumores de origem
cartilaginosa são de localização central, porque estes crescem na região medular. A exceção é feita ao osteocondroma. Em
relação à natureza da lesão, estas podem ser osteolíticas, mistas ou osteoblásticas. Os tumores osteogênicos
normalmente são osteoblásticos e osificam (calcificação osteóide). Aparecem como uma opacidade nebulosa, amorfa e
homogênea. Já os tumores cartilaginosos calcificam (calcificação condróide), tendo aspecto pontilhado, nodular, anelar, em
pipoca. Então veremos que o osteossarcoma leva a neoformação óssea, enquanto que o condrossarcoma é predominantemente
osteolítico (pode ser misto).
RAIOS X
Exames de raios X regulares podem mostrar sinais de disseminação da doença para os ossos. O exame de raios X é um dos
primeiros a ser solicitado, se um paciente com câncer apresentar dor óssea ou outros sintomas. Existem dois tipos de metástases
ósseas:
1. Metástases osteolíticas ou líticas - As células cancerígenas dissolvem alguns dos minerais no osso, tornando uma área
do osso menos denso. Se o câncer tem destruído o suficiente do osso, essas alterações aparecem nos exames de raios
X como uma área mais escura na imagem óssea cinza-branco.
2. Metástases osteoblásticas ou blásticas - Uma área do osso aparece mais densa ou esclerótica. Nos raios X essas
metástases aparecem como pontos mais brancos do que o osso ao redor deles. Isto é visto mais comumente em certos
tipos de câncer, como o câncer de próstata e de alguns tipos de câncer de mama.
Muitas vezes, as metástases ósseas têm características líticas e blásticas. O exame de raios X também pode mostrar
fraturas em ossos enfraquecidos pelas metástases.
A matriz da lesão pode ser estabelecida pela imagem radiográfica. As imagens blásticas ou produtoras de osso são típicas de
tumores produtores de osso. As imagens líticas não ajudam tanto no diagnóstico a não ser que apresentem características
especiais. Antes de prosseguir é importante diferenciar lise óssea de cisto. Por definição um cisto é uma estrutura membranosa
que contém matéria fluida ou semifluida. Portanto, só podem ser considerados cistos ósseos as lesões líticas que são preenchidos
por material fluido. Como é difícil ter certeza do conteúdo somente pelas radiografias é preferível denominar estas lesões
genericamente como lesões líticas. As lesões líticas podem apresentar características que sugerem um tipo de tumor. Isto pode
ocorrer em duas situações: Os tumores condrais (formadores de cartilagem), tanto malignos como benignos, produzem
pequenas calcificações que produzem uma imagem chamada de “flocos de neve”. Estas calcificações podem coalescer
formando uma imagem irregular que ainda assim é típica. O tecido fibroso, quando é mais denso, pode produzir uma imagem
típica chamada de vidro opaco. Esta imagem lembra desenhos de grafite que são borrados com algodão para dar um aspecto
esfumaçado.
METASTIZAÇÃO ÓSSEA NO CA DE PRÓSTATA
O carcinoma da próstata é um tumor altamente prevalente na maioria dos países ocidentalizados, sendo considerada a neoplasia
mais frequente no homem e a terceira causa de morte por cancro, e tende a metastizar preferencialmente para o tecido ósseo.
Enquanto na sua forma localizada se trata de uma doença curável e com uma perspectiva de sobrevivência aceitável, a
disseminação para o osso representa uma fase irreversível da doença, com perspectivas de tratamento, até há bem pouco tempo,
meramente paliativo. As metástases ósseas são, portanto, a maior complicação do carcinoma da próstata, não só por
traduzirem uma doença disseminada, mas também pela dor que causam e pelas complicações a que estão associadas.
O processo de metastização do cancro da próstata para o osso obedece a três etapas fundamentais:
× invasão local (perda de adesividade de células tumorais, proteólise e degradação da matriz extracelular, motilidade das
células neoplásicas e angiogênese),
× disseminação vascular (intravasamento das células tumorais, transporte, sobrevivência na circulação sanguínea e
migração distal),
× localização secundária (com quimiotaxia e ancoragem endotelial, extravasamento e estabelecimento da metástase).
INVASÃO LOCAL
A invasão local, está dependente da perda de características adesivas por parte das células do tumor, permitindo-lhes
destacarem-se, tornarem-se móveis e degradarem a matriz extracelular. Este processo é facilitado pela ação de enzimas
proteolíticas que possibilitam a ruptura da matriz extracelular e da barreira endotelial, levando à entrada de células metastáticas
na corrente sanguínea.
DISSEMINAÇÃO VASCULAR
O transporte e sobrevivência de células tumorais através da corrente sanguínea é uma etapa essencial na metastização, visto
permitir a disseminação para um local distante do tumor primitivo. A sobrevivência das células neoplásicas em circulação
depende da sua capacidade de escaparem à destruição mecânica provocada pelo fluxo sanguíneo e à ação dos leucócitos e do
óxido nítrico, produzido pelo epitélio.
LOCALIZAÇÃO SECUNDÁRIA
A localização secundária (homing) é específica para cada tipo de tumor, refletindo, algumas situações, uma lógica assente na
anatomia do sistema vascular, mas, ainda assim, independente dessa anatomia, em grande parte dos casos, como no cancro da
próstata.
O processo de homing inicia-se com a adesão ao epitélio vascular que é conseguida através de um processo que envolve duas
fases conhecidas como docking (ligação de baixa afinidade) e locking (ligação firme) e envolve o reconhecimento e adesão a
receptores específicos, as selectinas, e a estabilização dessa ligação através de integrinas.
Pensa-se, portanto, que a próstata e o microambiente ósseo partilham
características que se manifestam pela tendência das células prostáticas para
aí se fixarem. Dois dos estímulos necessários para que tal aconteça são
conseguidos pela presença no local de quimiocinas e lípidos específicos. O
SDF-1 e o seu receptor CXCR4, parecem ser os responsáveis pela
quimiotaxia das células metastáticas em vários tumores, entre os quais se
contam o cancro da mama, rim, pulmão, pâncreas, melanoma maligno e
próstata.
Obs : A forma mais encontrada é a de metástase osteoblástica, embora
também se possam encontrar metástases osteolíticas.
SíNDROME EDEMATOSA (OU EDEMIGÊNICA)
Edema é que um acúmulo anormal de líquido no espaço intersticial. Líquido este constituído por uma solução aquosa de
saís e proteínas plasmáticas em diferentes quantidades, cuja composição varia conforme a causa que o originou. Em sua essência,
este conteúdo é originário dos nossos capilares sanguíneos e vasos linfáticos, que estão longe de ser estruturas Impermeáveis
- pelo contrário, existe uma hidrodinâmica complexa entre essas estruturas e os tecidos, de modo que todo o liquido que sai
da circulação, a princípio também retorna para ela. E para reger esta hidrodinâmica encontramos diversas forças, responsáveis
por uma troca equilibrada de líquidos entre os vasos e os tecidos. Podemos dizer
que a entrada e a saída de líquido do leito vascular dependem principalmente de
dois fatores:
× A pressão hidrostática (força exercida pelo sangue contra a parede do
vaso), que "empurra" o líquido para fora do vaso.
× A pressão oncótica ou coloidosmótica (exercida pelas proteínas
plasmáticas que não atravessam a parede vascular), que "puxa” o líquido
para o vaso.
Observe que a pressão oncótica, exercida principalmente pela albumina, não varia
muito, pois a concentração de proteína plasmática é quase constante. Contudo, a
pressão hidrostática varia bastante: na porção arteriolar, ela é maior que a pressão
oncótica (assim o líquido tende a sair do vaso); enquanto na porção venular, ela
é menor que a pressão oncótica (nesta situação o líquido tende a voltar para o
vaso). Repare que existem também uma pressão hidrostática e uma pressão
oncótica intersticiais, que são bastante próximas na maioria das situações,
anulando-se e não influindo significativamente na geração do edema.
FISIOPATOLOGIA
FORÇAS DE STARLING E TROCAS DE FLUIDO

Aproximadamente um terço da água corporal total está confinado no espaço extracelular. Cerca de 75% deste espaço
constitui o líquido intersticial, e o restante está no compartimento plasmático. As forças que regulam a disposição dos líquidos
entre esses dois componentes do compartimento extracelular são frequentemente conhecidas como forças de Starling.
A pressão hidrostática no interior dos capilares e a pressão oncótica no líquido intersticial tendem a promover o
movimento de líquido do espaço vascular para o extravascular. Em contraste, a pressão oncótica exercida pelas
proteínas plasmáticas e a pressão hidrostática no interior do líquido intersticial promovem a movimentação de fluido
para o interior do compartimento vascular. Como consequência, há um movimento de água e solutos difusíveis a partir do
espaço vascular na extremidade arteriolar dos capilares. O líquido retorna do espaço intersticial para o sistema vascular na
extremidade venosa dos capilares e por intermédio dos vasos linfáticos. Esses movimentos normalmente estão equilibrados, de
modo que ocorre uma estabilidade dinâmica entre os volumes dos compartimentos intravascular e intersticial, ainda que ocorra
uma grande troca entre eles. Entretanto, caso a pressão hidrostática capilar esteja aumentada e/ou a pressão oncótica
esteja reduzida, ocorrerá em seguida um movimento de fluido do espaço intravascular para o intersticial.
Edema é definido como um aumento clinicamente aparente no volume do líquido intersticial, que ocorre quando as
forças de Starling são alteradas, de modo que exista um fluxo aumentado de líquido do sistema vascular para o
interstício. O edema secundário a um aumento da pressão capilar pode resultar de elevação da pressão venosa causada pela
obstrução para a drenagem venosa e/ou linfática.
Um aumento na pressão capilar poderá ser generalizado, como ocorre na insuficiência cardíaca, ou poderá estar localizado
em um membro, quando a pressão venosa estiver elevada devido à tromboflebite unilateral. As forças de Starling também
poderão ser desequilibradas quando a pressão oncótica coloidal do plasma estiver reduzida devido a qualquer fator que
possa induzir hipoalbuminemia, como quando grandes quantidades de proteína são perdidas na urina, como na síndrome
nefrótica, ou quando a síntese estiver reduzida em um estado catabólico grave.
LESÃO CAPILAR
O edema também pode resultar de lesão do endotélio capilar, que aumenta sua permeabilidade e permite o transporte
de proteínas para o compartimento intersticial. A lesão da parede capilar pode resultar do uso de medicamentos, agentes
virais ou bacterianos, e traumatismos térmicos ou mecânicos. A permeabilidade capilar aumentada também pode ser
consequência de reação de hipersensibilidade e de lesão imunológica. A lesão do endotélio capilar é, possivelmente, responsável
pelo edema inflamatório, que em geral não produz cacifo, sendo localizado e acompanhado de outros sinais de inflamação –
isto é, rubor, calor e dor.
REDUÇÃO DE VOLUME ARTERIAL EFETIVO
Em diversos tipos de edema, apesar do aumento no volume do fluido extracelular, o volume efetivo do sangue arterial, um
parâmetro que representa o preenchimento do tronco arterial e que efetivamente perfunde os tecidos, encontra-se reduzido.
O preenchimento insuficiente do tronco arterial pode ser causado por uma redução de débito cardíaco e/ou resistência vascular
sistêmica, por poças de sangue nas veias esplênicas (como na cirrose) e por hipoalbuminemia. Como consequência do
preenchimento insuficiente, é acionada uma série de respostas fisiológicas voltadas para restabelecer o volume arterial efetivo
normal. Um elemento-chave dessas respostas é a retenção renal de sódio e, portanto, de água, restaurando, dessa forma, o
volume arterial efetivo, porém, algumas vezes, também ocasionando ou intensificando um edema.
FATORES RENAIS E O SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINAALDOSTERONA

O fluxo sanguíneo renal diminuído, característico dos estados nos quais o volume de sangue arterial efetivo está reduzido,
é traduzido pelas células justaglomerulares renais (células mioepiteliais especializadas em torno da arteríola aferente)
em um sinal para maior liberação de renina. A renina é uma enzima que age no seu substrato, o angiotensinogênio, uma
α2-globulina sintetizada pelo fígado, para liberar angiotensina I que, por sua vez, é convertido em angiotensina II (AII). A AII
possui propriedades vasoconstritoras generalizadas, particularmente nas arteríolas eferentes renais. Esse efeito reduz a pressão
hidrostática nos capilares peritubulares, enquanto a fração de filtração aumentada eleva a pressão osmótica coloidal nesses
vasos, aumentando, assim, a reabsorção de sal e água nos túbulos proximais, assim como no ramo ascendente da alça de Henle.
O sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) atua tanto como um sistema hormonal quanto como um sistema parácrino.
A sua ativação leva à retenção de sódio e água e, portanto, contribui para formação de edema. O bloqueio da conversão de
angiotensina I em AII e o bloqueio do receptor de AII aumentam a excreção de sódio e água e reduzem vários tipos de edema.
A AII que penetra na circulação sistêmica estimula a produção de aldosterona pela zona glomerulosa do córtex suprarrenal. A
aldosterona, por sua vez, aumenta a reabsorção de sódio (e a excreção de potássio) pelo túbulo coletor, favorecendo a posterior
formação de edema. Em pacientes com insuficiência cardíaca, não só a secreção de aldosterona fica elevada, mas também a
meia-vida biológica do hormônio é prolongada, o que reduz o seu catabolismo hepático e eleva, em seguida, o nível plasmático
do hormônio. O bloqueio da ação da aldosterona pela espironolactona ou eplerenona (antagonistas da aldosterona) ou pela
amilorida (um bloqueador dos canais epiteliais de sódio) em geral induz uma diurese moderada nos estados edematosos.
ARGININA-VASOPRESSINA
A secreção de arginina-vasopressina (AVP) ocorre em resposta a um aumento da concentração osmolar intracelular e, mediante
a estimulação dos receptores V2, AVP aumenta a reabsorção de água livre nos túbulos distais e ductos coletores dos rins,
aumentando, assim, a água corporal total. A AVP circulante fica elevada em muitos pacientes com insuficiência cardíaca,
secundariamente a um estímulo não osmótico associado à diminuição do volume arterial efetivo e à complacência reduzida do
átrio esquerdo. Tais pacientes deixam de apresentar a redução normal de AVP com uma redução da osmolalidade, contribuindo
para a formação de edema e hiponatremia.
ENDOTELINA-1
Esse potente peptídeo vasoconstritor é liberado pelas células endoteliais. Sua concentração no plasma é elevada em pacientes
com insuficiência cardíaca grave e contribui para vasoconstrição renal, retenção de sódio e edema.
PEPTÍDEOS NATRIURÉTICOS
A distensão atrial leva à liberação na circulação do peptídeo natriurético atrial (ANP), um polipeptídeo; um precursor do ANP
de alto peso molecular é armazenado nos grânulos secretores no interior dos miócitos atriais. O peptídeo natriurético cerebral
(pré-pró-hormônio BNP) é armazenado primariamente nos miócitos ventriculares e é liberado quando a pressão diastólica
ventricular aumenta. ANP e BNP (que é derivado de seu precursor) liberados se ligam ao receptor-A natriurético, que causa:
(1) a excreção de sódio e água pelo aumento da taxa de filtração glomerular, inibindo a reabsorção de sódio no túbulo proximal
e inibindo a liberação de renina e aldosterona; e (2) dilatação de arteríolas e vênulas antagonizando as ações vasoconstritoras
da AII, AVP e estimulação simpática. Portanto, níveis elevados de peptídeos natriuréticos possuem a capacidade de se contrapor
à retenção de sódio nos estados hipervolêmico e edematoso.
Embora os níveis circulantes de ANP e BNP encontrem-se elevados na insuficiência cardíaca e na cirrose com ascite, os
peptídeos natriuréticos não são suficientemente potentes para prevenir a formação de edema. Na verdade, nos estados
edematosos, a resistência às ações de peptídeos natriuréticos poderá estar aumentada, reduzindo em seguida a sua eficácia.
CAUSAS CLÍNICAS DO EDEMA
Um ganho ponderal de vários quilogramas habitualmente precede as manifestações evidentes de edema generalizado, e uma
perda ponderal semelhante pela diurese pode ser induzida em paciente levemente edematoso, até que ele alcance seu “peso
seco”. Anasarca é um edema maciço e generalizado. Ascite e hidrotórax referem-se ao acúmulo de excesso de líquido
no peritônio e nas cavidades pleurais, respectivamente, e são considerados formas especiais de edema.
O edema é reconhecido pela persistência de uma depressão da pele após pressão; este é conhecido como edema
depressível (cacifo). Em sua forma mais sutil, pode ser detectado pela observação de que, após afastar-se o estetoscópio da
parede torácica, a campânula deixa uma reentrância na pele do tórax que permanece por alguns minutos. O edema poderá
estar presente quando o anel em um dedo fica mais apertado que antes, ou quando um paciente se queixa de dificuldade em
calçar os sapatos, particularmente à noite. O edema também pode ser reconhecido pelo inchaço da face, que é mais aparente
nas áreas periorbitais. As quatro principais causas de edema:
1) Elevação da pressão hidrostática capilar, aumentando a saída de líquido do vaso
a. Hipervolemia (insuficiência cardíaca, insuficiência renal, etc).
b. Obstrução na circulação venosa (cirrose hepática, insuficiência venosa, etc).
2) Redução da pressão oncótica capilar, reduzindo o retorno de líquido para o vaso
a. Perda proteica importante (síndrome nefrótica, enteropatia perdedora de proteínas, etc).
b. Síntese reduzida de albumina (insuficiência hepática, desnutrição, etc).
3) Aumento da permeabilidade capilar: é o edema associado às inflamações - traumatismos, queimaduras, infecções,
reações alérgicas, etc. Geralmente são bem localizados, ao contrário dos anteriores.
4) Distúrbio linfático: pode ser causada por compressão tumoral, filariose (elefantíase), doenças congênitas, ressecção
cirúrgica, etc. São também geralmente bem localizados.
EDEMA GENERALIZADO
Os distúrbios cardíacos, renais, hepáticos ou nutricionais são responsáveis pela maioria de pacientes com edema generalizado.
Em consequência, o diagnóstico diferencial do edema generalizado deve ser direcionado à identificação ou exclusão dessas
várias patologias.
EDEMA LOCALIZADO
Nessa situação, a pressão hidrostática no leito capilar acima da obstrução (proximal) aumenta, de modo que uma
quantidade anormal de líquido é transferida do espaço vascular para o intersticial. Como a via alternativa (i.e., os canais
linfáticos) também pode estar obstruída ou preenchida no seu nível máximo, ocorre um aumento do volume do líquido
intersticial no membro (i.e., ocorre o aprisionamento de líquido no interstício da extremidade). O deslocamento de grandes
quantidades de fluido para um membro pode ocorrer em detrimento do volume sanguíneo no resto do corpo, reduzindo,
portanto, o volume sanguíneo arterial efetivo e levando à retenção de NaCl e H2O até que o déficit do volume
plasmático tenha sido corrigido.
O edema localizado devido à obstrução venosa ou linfática pode ser causado por tromboflebite, linfangite crônica, ressecção
de linfonodos regionais e filariose, entre outras causas. O linfedema á particularmente intratável porque a restrição de fluxo
linfático leva ao aumento da concentração de proteína no fluido intersticial, uma circunstância que agrava a retenção de líquido.
EDEMA RENAL
Os pacientes com edema devido à insuficiência renal aguda comumente apresentam hipertensão arterial, bem como congestão
pulmonar nas radiografias de tórax geralmente na ausência de cardiomegalia, mas podem não desenvolver ortopneia. Os
pacientes com insuficiência renal crônica também podem desenvolver edema devido à retenção renal primária de sódio e água.
Edema Nefrítico
Nas síndromes nefríticas agudas, das glomerulonefrites
 Edema em região periorbitária, agudas, por exemplo, que se manifestam com edema,
ascite, derrame pleural
 Hipertensão acompanhado de hematúria, hipertensão - sem proteinúria importante
encefalopatias e umento DC (acima de 3,5 g/dia) - a causa fundamental do edema é a
 Hematúria com redução da taxa de filtração glomerular (TFG). Essa
cilindros
hemáticos
queda da filtração pode ser discreta em alguns pacientes

(com creatinina sérica normal), mas pode ser mais grave em
outros, sendo que alguns ficam até anúricos (necessitando diálise).
O edema é tão mais grave quanto maior for a redução da TFG, pois, como conseqüência
desta, ocorrerá uma diminuição muito acentuada da carga filtrada de sódio (solutos) que
será ainda mais reduzida após a maior reabsorção tubular desse íon.
Assim, a pequena oferta distal de sódio permitirá a reabsorção quase total do Na+ tubular no nefro distal. Cai a excreção renal
de sódio e acontece, desse modo, retenção de Na+ (e água, de equilíbrio osmótica). Essencialmente, é um rim com capacidade
muito pequena de excreção de Na+.
Se fizermos restrição dietética de NaCl (rigorosa), pode não se formar edema - pois equilibrar-se-ia a ingestão com a
baixa excreção, sem retenção. Mas se o consumo de sódio for liberal, ocorrerá retenção de Na+ e expansão do volume
do extracelular (VEC). Nessas condições, haverá edema e hipertensão arterial.
Nos casos de insuficiência renal aguda (necrose tubular aguda) pode haver ou não a formação de edema. Essa doença cursa
com destruição das células tubulares e pode evoluir desde oligoanúria até poliúria. Assim, a presença de edema dependerá da
associação entre a redução da TFG, a redução na carga excretada de sódio e o aporte de sódio na dieta. Cabe lembrar que a
presença de IRA é comum em pacientes críticos, sujeitos a grande aporte de líquidos por infusão parenteral, ricos em
sódio, fator que pode levar a expansão do volume extracelular, aumento da pressão hidrostática capilar e edema.
Edema Nefrótico
Sempre que uma doença renal tiver a presença de lesões específicas da membrana basal glomerular e/ou dos pedicelos das
células epiteliais glomerulares, haverá um aumento da permeabilidade glomerular às macromoléculas.
 Edema facilmente compressível Nessas condições, as proteínas plasmáticas são filtradas
concentrado na face com pico em grandes quantidades e a perda urinária (proteinúria)
durante a manhã e piora em ultrapassa 3,5 g/24 h. Clinicamente, manifesta-se por
decúbito dorsal
urina espumosa (proteinúria) e edemas. Esse é um
 Edema de MMII com pico no fim
do dia e piora com a gravidade quadro que pode estar presente nas manifestações de
várias doenças, portanto é chamado de Síndrome
Nefrótica.
O edema reflete a redução na pressão oncótica do plasma, o que irá acarretar uma
menor reabsorção do fluido intersticial, na extremidade venosa do leito capilar.
A hipoproteinemia, resultante da perda urinária de proteínas, é agravada pelo catabolismo
aumentado da albumina, que acontece na síndrome nefrótica. A redução da pressão oncótica do
plasma, resultante da hipoproteinemia, por si só, leva ao aparecimento de edema. Além disso,
pode provocar contração do volume intravascular, que pode acarretar redução do débito cardíaco
(redução da précarga) e consequente redução da perfusão renal. Esta, por sua vez, leva à ativação
do SRAA, reduzindo a excreção renal de sódio. A queda da pressão arterial ou do volume
plasmático pode, ainda, estimular a liberação de hormônio antidiurético, que irá provocar retenção
de água e hiponatremia.
Nessas condições, haverá maior reabsorção de Na+ e de água pelos túbulos renais, com retenção
de sódio e água. Quando houver maior atividade antidiurética, poderá ocorrer retenção de água
(livre de solutos), que promoverá diluição do extracelular, causando hiponatremia. Esse fluido
retido representa um efeito diluidor das proteínas plasmáticas, agravando a redução da
pressão oncótica do plasma e reciclando o estímulo à formação de edema.
Clinicamente, o edema renal caracteriza-se pela localização facial, particularmente com a
presença de edema palpebral - é um edema matinal, que tende a dissipar-se com o correr do
dia - além do inchaço de membros inferiores, que (ao contrário) se exacerba com o passar
das horas, constituindo um edema vespertino. Pacientes nefróticos com albumina plasmática
muito baixa podem apresentar edema generalizado, intenso e extenso (anasarca), inclusive
com derrames cavitários (serosites: ascite, derrames pleural e/ ou pericárdico).
× Uma teoria clássica, chamada de UN-DERFILL, aventa que a proteinúria leva a
hipoalbuminemia, queda da pressão oncótica no plasma e extravasamento de líquido para
o interstício com contração de volume intravascular. A hipovolemia estabelecida estimula
a ativação do sistema reninaangiotensina-aldosterona e/ou do sistema nervoso simpático
e/ou da secreção de arginina vasopressina, com consequente retenção de sódio e água.
× Outra teoria, a do OVERFILL, é de que o mecanismo primariamente alterado seria
intrinsicamente renal, mais precisamente em túbulos renais que estariam hiperativos,
reabsorvendo primariamente mais sódio e água e levando o paciente a um balanço
positivo. Os mecanismos deflagrados para esse aumento primário da reabsorção de sódio
seriam mediados por fatores urinários que acompanham a proteinúria.
Insuficiência Renal Aguda
Define-se lesão renal aguda, também chamada insuficiência renal aguda, a redução súbita da função renal, que resulta na
impossibilidade de manter o equilíbrio hidreletrolítico e acidobásico e de eliminar as excretas nitrogenadas. Desenvolveu-se
uma definição clinicamente aplicável para lesão renal aguda.
Os critérios RIFLE descrevem três níveis progressivos de lesão renal aguda (risco, lesão e insuficiência), com base no aumento
da creatinina sérica ou na redução do débito urinário com duas medidas de desfecho (perda da função e DRET). Risco, lesão
e insuficiência são definidos, respectivamente, por aumento de 1,5 vezes na dosagem de creatinina sérica, aumento em
duas ou três vezes na creatinina sérica, ou redução do débito urinário para 0,5 mL/kg/h em 6, 12 ou 24 horas. Essas
definições foram criadas por um painel internacional de consenso e estão correlacionadas com o prognóstico.
Os critérios AKIN também são preditivos de desfechos e seguem de perto os critérios RIFLE, com a adição de alteração na
creatinina sérica igual ou superior a 0,3 mg/dia, qualificando o paciente como em risco de lesão. Na ausência de rins funcionais,
a creatinina sérica caracteristicamente aumenta em 1-1,5 mg/dL por dia, ainda que, sob certas condições, como na
rabdomiólise, esse aumento possa ocorrer mais rapidamente. Em média, 5% das internações hospitalares e 30% das
admissões em unidade de terapia intensiva (UTI) estão relacionadas com a lesão renal aguda, que ocorre em 25% dos pacientes
hospitalizados. Os pacientes com qualquer tipo de lesão renal aguda estão sob maior risco de morte por qualquer causa,
independentemente de haver recuperação renal substancial.
Sinais E Sintomas
O meio urêmico da insuficiência renal aguda produz sintomas inespecíficos. Quando presentes, os sintomas quase sempre são
determinados por uremia ou por sua causa subjacente. A uremia pode causar náusea, vômitos, mal-estar e alterações do
nível de consciência. É possível haver hipertensão arterial e a homeostasia hídrica, frequentemente, está alterada. A
hipovolemia pode causar estados de baixo fluxo renal, algumas vezes denominados estados pré-renais, enquanto a
hipervolemia pode ser causada por doença renal intrínseca ou pós-renal. Com a uremia, é possível haver derrame pericárdico,
podendo ser detectado atrito pericárdico; além disso, o derrame pode causar tamponamento cardíaco. As arritmias
ocorrem especialmente com hiperpotassemia. O exame dos pulmões pode revelar estertores, quando há hipervolemia. A
insuficiência renal aguda pode causar dor abdominal difusa inespecífica e íleo paralítico, assim como disfunção
plaquetária; desse modo, distúrbios da coagulação e sangramentos são mais comuns nesses pacientes. O exame
neurológico revela sinais de encefalopatia, como asterixe e confusão mental; é possível haver convulsões.
Edema Cardíaco
 Edema facilmenteFundamentalmente, o que leva à formação desse edema é a queda do débito cardíaco, em
consequência da falência do miocárdio. Como resultado, eleva-se a pressão venosa sistêmica
depressível gravitacional,
vespertino acompanhado ao mesmo tempo em que se reduz o volume arterial efetivo de sangue (VAES).
de congestão pulmonar.
× Insuficiência cardíaca branda: um pequeno aumento do volume sanguíneo total pode
 Ortopnéia
 Ascite reparar o déficit de volume arterial efetivo por meio da operação da lei de Starling do coração,
 Derrame pleural. na qual um aumento no volume diastólico ventricular promove uma contração mais forçada
e pode, portanto, manter o débito cardíaco.
× Insuficiência renal grave: a retenção de sódio e água continuará, e o incremento do volume sanguíneo irá acumular-
se na circulação venosa, aumentando a pressão venosa e causando edema.
O volume de sangue, que banha os átrios cardíacos, o ventrículo esquerdo (VE), o arco
aórtico, o seio carotídeo e a arteríola aferente renal, é crítico para o controle da volemia,
pois esses são segmentos providos de receptores de volume e pressorreceptores que
acusam um maior ou menor enchimento do lado arterial da circulação. Desse modo, fala-
se em repleção vascular, overfilling, ou depleção vascular arterial, underfilling.
Quando se fala em redução do volume arterial efetivo de sangue (VAES), entende-se um
enchimento deficiente do leito vascular arterial; expansão do VAES corresponderá a um
enchimento supérfluo do leito cardiovascular arterial.
Clinicamente, é um edema gravitário por excelência, por causa da pressão venosa
elevada nas extremidades e, portanto, acentua-se com a ortostase, no correr do dia (edema vespertino).
O reconhecimento da insuficiência cardíaca é relativamente simples devido à pletora de achados físicos e a sua evolução
clínica. A presença de uma cardiopatia, manifestada por cardiomegalia e/ou hipertrofia ventricular, junto com evidências
de insuficiência cardíaca, tais como dispneia, estertores basais, distensão venosa e hepatomegalia, geralmente indica que
o edema resulta de insuficiência cardíaca. Testes não invasivos, como o ecocardiograma, podem ser úteis no estabelecimento
do diagnóstico de doença cardíaca. O edema da insuficiência cardíaca ocorre nas porções dependentes do corpo. Assim,
em um paciente com edema generalizado, o diagnóstico de insuficiência cardíaca é realizado na presença de história de dispnéia
progressiva, que se inicia aos grandes esforços e culmina com ortopnéia; a presença de episódios de dispnéia paroxística
noturna; as queixas de nictúria, hemoptise, tosse ou cianose; os antecedentes pessoais de doenças cardíacas (Chagas, doença
isquêmica do miocárdio, miocardiopatias, hipertensão arterial e febre reumática entre muitas outras) e aos achados do exame
físico (taquicardia com ritmo de galope, 3° bulha, desvio do ictus cordis, estase jugular, estertores pulmonares crepitantes,
derrame pleural e hepatomegalia).
Insuficiência Cardíaca Congestiva
 Insuficiência do ventríloco esquerdo (VE): por disfunção sistólica ou diastólica. A insuficiência cardíaca é uma síndrome comum que está
Os sintomas predominantes são aqueles de baixo débito cardíaco e congestão, aumentando em incidência e prevalência. É
incluindo dispneia. principalmente uma doença do envelhecimento, com
 Insuficiência do ventríloco direito (VD): predominam os sintomas de sobrecarga
mais de 75% dos casos já existentes e novos ocorrendo
de volume; a insuficiência de VD costuma ser secundária à insuficiência de VE.
 A avaliação da função do VE é parte essencial do diagnóstico e do tratamento. em indivíduos acima de 65 anos de idade.
 O manejo ideal para a insuficiência cardíaca crônica inclui uma combinação de
A insuficiência cardíaca pode ser direita ou esquerda (ou
tratamentos clínicos, como IECA, antagonistas da aldosterona e β-bloqueadores.
ambas). Os pacientes com insuficiência cardíaca esquerda
apresentam sintomas de baixo débito cardíaco e pressão venosa pulmonar elevada; a dispneia é a característica
predominante. Os sinais de retenção de líquido predominam na insuficiência cardíaca direita. Muitos pacientes apresentam
sintomas ou sinais de insuficiência tanto direita quanto esquerda, sendo que a disfunção do VE é a principal causa de
insuficiência do VD. Aproximadamente metade dos pacientes com insuficiência cardíaca tem função sistólica do VE preservada,
mas apresentam disfunção diastólica. A disfunção sistólica ou diastólica pode produzir sintomas semelhantes, podendo ser
difícil diferenciar clinicamente entre as duas. Nos países desenvolvidos, a DAC com IM e perda de miocárdio funcional
(miocardiopatia isquêmica) é a causa mais comum de insuficiência cardíaca sistólica. A hipertensão sistêmica permanece como
causa importante de ICC e é um fator agravante em pacientes com disfunção cardíaca que decorre de outras etiologias, como
DAC. Diversos processos podem apresentar-se com miocardiopatia dilatada ou congestiva, caracterizada por dilatação do VE
ou biventricular e disfunção sistólica generalizada. Os mais comuns são miocardiopatia alcoólica, miocardite viral (inclusive as
infecções por HIV) e miocardiopatias dilatadas sem etiologia subjacente evidente (miocardiopatia idiopática). Entre as causas
raras de miocardiopatia dilatada estão doenças infiltrativas (hemocromatose, sarcoidose, amiloidose etc.), outros agentes
infecciosos, distúrbios metabólicos, cardiotoxinas e intoxicação medicamentosa. As cardiopatias valvares – principalmente
estenose aórtica degenerativa e insuficiência aórtica ou mitral crônica – não são causas raras de insuficiência cardíaca. A causa
mais frequente de insuficiência cardíaca diastólica é a HVE, comumente resultando de hipertensão, mas podendo ser causada
por condições, como miocardiopatia hipertrófica ou restritiva, diabetes e doença pericárdica. A fibrilação atrial com ou sem
resposta ventricular rápida pode contribuir para a disfunção do enchimento do VE, e a idade, por si só, contribui para déficit
de relaxamento do VE.
Com frequência, a insuficiência cardíaca é passível de prevenção com detecção de pacientes em risco e intervenção precoce.
Esta abordagem é enfatizada em diretrizes que incorporam a divisão da insuficiência cardíaca em quatro estágios evolutivos.
No estágio A estão os pacientes em risco para o desenvolvimento de insuficiência cardíaca (como pacientes com hipertensão
arterial ou DAC sem sintomas atuais ou prévios ou anormalidades estruturais do miocárdio identificáveis). Na maioria destes
pacientes, o desenvolvimento de insuficiência cardíaca pode ser evitado com intervenções como tratamento agressivo da
hipertensão arterial, modificação de fatores de risco coronariano e redução do consumo excessivo de bebidas alcoólicas. No
estágio B estão pacientes portadores de cardiopatia estrutural, mas sem sintomas atuais ou previamente identificados de
insuficiência cardíaca. São exemplos os pacientes com infarto prévio do miocárdio, outras causas de redução da função sistólica,
HVE ou doença valvar assintomática. Tanto os IECA quanto os β-bloqueadores evitam a insuficiência cardíaca nas duas
primeiras condições citadas, sendo que o tratamento mais agressivo da hipertensão arterial e a intervenção cirúrgica precoce
são efetivos nas duas últimas. Nos estágios C e D estão, respectivamente, os pacientes com insuficiência cardíaca clinicamente
evidente e o grupo relativamente pequeno de pacientes que se mostram refratários aos tratamentos usuais, os quais serão
discutidos adiante.
Achados clínicos
Sintomas
Nos pacientes com insuficiência cardíaca esquerda o sintoma mais comum é falta de ar, principalmente dispneia causada
pelos esforços a princípio, evoluindo para a ortopneia, dispneia paroxística noturna e dispneia em repouso. Pode haver
tosse crônica, não produtiva, que costuma se agravar quando o paciente se deita. A noctúria causada por excreção do
líquido retido durante o dia e por aumento da perfusão renal na posição deitada é um sintoma inespecífico comum de
insuficiência cardíaca, assim como fadiga e intolerância a esforços. Esses sintomas se correlacionam mal com o grau de
disfunção cardíaca.
Os pacientes com insuficiência cardíaca direita apresentam-se predominantemente com sinais de retenção hídrica como
edema, congestão hepática e, ocasionalmente, perda de apetite e náusea decorrentes de edema intestinal ou
comprometimento da perfusão gastrintestinal e ascite. De forma surpreendente, alguns indivíduos com disfunção grave do
VE apresentam poucos sinais de insuficiência cardíaca esquerda e parecem ter insuficiência cardíaca direita isolada. Na realidade,
tais pacientes podem ser clinicamente indistinguíveis daqueles com cor pulmonale que apresentam insuficiência cardíaca direita
secundária à doença pulmonar.
Os pacientes com insuficiência cardíaca aguda por IM, miocardite e regurgitação valvar aguda causada por endocardite
ou outras patologias comumente se apresentam com edema agudo de pulmão. Os pacientes com sintomas episódicos
podem estar tendo disfunção do VE causada por isquemia intermitente. Os pacientes também se apresentam com exacerbações
agudas de insuficiência cardíaca crônica estável. As exacerbações costumam ser causadas por alterações no tratamento (ou
falta de adesão do paciente ao tratamento), ingestão excessiva de sal e líquido, arritmias, atividade excessiva, embolia pulmonar,
infecção intercorrente ou evolução da doença subjacente.
Os indivíduos portadores de insuficiência cardíaca frequentemente são categorizados de acordo com a classificação da NYHA
como pacientes classe I (assintomático), classe II (sintomático com atividade física moderada), classe III (sintomático com
atividade física leve) ou classe IV (sintomático em repouso). No entanto, esta classificação apresenta limitações, considerando
que os relatos do paciente são altamente subjetivos e que os sintomas variam de um dia para o outro.
Sinais
Muitos pacientes com insuficiência cardíaca, inclusive alguns com sintomas graves, parecem confortáveis em repouso. Outros
tornam-se dispneicos durante conversação ou atividades menores, e aqueles com insuficiência cardíaca grave de longa duração
podem parecer caquéticos ou cianóticos. Os sinais vitais às vezes estão normais, mas é possível que haja taquicardia,
hipotensão e pressão de pulso reduzida. Com frequência, os pacientes apresentam sinais de atividade aumentada do
sistema nervoso simpático, incluindo extremidades frias e sudorese. Os sinais periféricos importantes da insuficiência
cardíaca podem ser detectados com o exame de pescoço, pulmões, abdome e membros. Pode-se estimar a pressão do AD por
meio da altura das pulsações no sistema venoso jugular. Além da altura da pressão venosa, a presença de pulsações anormais
como ondas v regurgitantes deve ser pesquisada. O exame do pulso carotídeo pode permitir estimar a pressão de pulso e
detectar estenose aórtica. O exame da tireoide pode revelar hipertireoidismo ou hipotireoidismo ocultos, causas prontamente
tratáveis de insuficiência cardíaca. Os estertores nas bases pulmonares refletem transudação de líquido para dentro dos alvéolos.
Os derrames pleurais produzem macicez bibasal à percussão. As presenças e roncos e sibilos expiratórios podem ser sinais de
insuficiência cardíaca. Os pacientes com insuficiência cardíaca direita grave podem ter aumento hepático – doloroso ou indolor
– causado por congestão passiva. As pulsações sistólicas podem ser sentidas na regurgitação tricúspide. A manutenção do
fígado sob pressão moderada pode aumentar a pressão venosa jugular (o refluxo hepatojugular é considerado positivo quando
há aumento superior a 1 cm). A ascite também pode estar presente. O edema periférico com cacifo é um sinal comum em
pacientes com insuficiência cardíaca direita, podendo haver extensão para as coxas e parede abdominal. Os principais sinais ao
exame cardíaco são elevação paraesternal que indica hipertensão pulmonar, impulso do VE aumentado e sustentado que indica
dilatação e hipertrofia do VE, hipofonese de primeira bulha que sugere comprometimento da contratilidade e galope de B3
com origem no VE e, por vezes, no VD. A B4 comumente está presente na insuficiência cardíaca diastólica. Os sopros devem
ser pesquisados para excluir doença valvar primária; os sopros secundários da regurgitação mitral e regurgitação tricúspide são
comuns nos pacientes com ventrículos dilatados. Na insuficiência cardíaca crônica, muitos dos sinais esperados da insuficiência
cardíaca podem estar ausentes mesmo com alterações acentuadas na função cardíaca e nas medições hemodinâmicas.
Edema Cirrótico
O processo cirrótico - resposta hepática a vários tipos de
 Hipertensão portal
 Grande ascite agressão que leva à fibrose e regeneração nodular do fígado -
 Hipoalbuminemia afeta a função hepática em consequência do que descrevemos a
seguir:
× Alterações do funcionamento dos hepatócitos por causa das lesões celulares
(necrose, proliferação), comprometendo, assim, a síntese de albumina.
× Destruição da arquitetura lobular, canalicular e vascular, levando a distorções
estruturais, que dificultam o livre fluxo de sangue e linfa nos sinusóides
hepáticos - resultado disto é o aumento da pressão no território venoso (portal) e linfático (intrahepático), que se
conhece por hipertensão portal.
Essa dificuldade de trânsito venoso através do fígado faz com que o sangue busque vias alternativas de tráfego, forçando o
aparecimento de circulação colateral venosa, que promoverá um aumento da capacitância (venosa) esplâncnica, acarretando
“aprisionamento” de sangue no território mesentérico. Esse sangue, seqüestrado no leito venoso “ampliado”, irá prejudicar o
enchimento vascular arterial underfilling, causando redução do volume efetivo de sangue com todas as consequências.
× Formação de shunts arteriovenosos. A insuficiência hepática é acompanhada de um tônus vascular, deslocado para
uma condição de relaxamento devido à redução do metabolismo de várias substâncias vasodilatadoras e ao aumento
da produção de óxido nítrico.
Assim, com a redução da resistência vascular periférica, há redução do VAES e ativação dos 5 mecanismos de controle de
volume extracelular no sentido de retenção renal de água e sódio. São sólidas as evidências que mostram uma hiperatividade
simpática e a ativação do SRAA, com conseqüente hiperaldosteronismo secundário, em pacientes cirróticos com ascite.
A existência de hipertensão portal torna o território esplâncnico mais vulnerável na presença de hipoalbuminemia, daí a
ocorrência de transudação líquida para a cavidade peritonial, formando ascite com maior exuberância nos pacientes cirróticos
- que é uma das características clínicas desse tipo de edema.
Edema de origem nutricional
Uma dieta francamente pobre em proteínas durante um período prolongado pode produzir hipoproteinemia e edema. O
último pode ser intensificado pelo desenvolvimento da cardiopatia devida ao beribéri, que também é de origem nutricional, em
que múltiplas fístulas arteriovenosas periféricas reduzem a perfusão sistêmica e o volume sanguíneo arterial efetivo,
aumentando, desse modo, a formação de edema.
O edema pode agravar-se quando indivíduos desnutridos recebem pela primeira vez uma dieta adequada. A ingestão de mais
alimentos pode aumentar a quantidade de NaCl ingerida, retida em conjunto com a H2O. O chamado edema da realimentação
também pode estar relacionado com um aumento da liberação de insulina, que aumenta diretamente a reabsorção tubular de
Na+. Além da hipoalbuminemia, a hipopotassemia e o déficit calórico podem estar envolvidos no edema da desnutrição.
Outras causas de edema
Estas causas incluem o hipotireoidismo (mixedema) e o hipertireoidismo (mixedema pré-tibial secundário à doença de
Graves), cujo edema é liso e devido à deposição de ácido hialurônico e, na doença de Graves, infiltração linfocítica e
inflamação; ao hiperadrenocortismo exógeno; à gravidez; e à administração de estrogênios e vasodilatadores, em particular as
dihidropiridinas, como a nifedipina.
Mixedema
Não é edema propriamente dito. É o acúmulo de polissacarídeos. Causa edema generalizado ou pálpebras, face dorso da mão,
língua, pleura e pericárdio. E tem como principal causa: hipotireoidismo.
Hipotireoidismo: Edema duro, não depressível; Edema de face e pálpebras; Fraqueza; Pele fria, seca, amarelada e grossa;
Letargia; Fala arrastada; Sensibilidade ao frio; Diminuição da sudorese; Língua grossa; Diminuição da memória; Constipação.
Edema Alérgico – Angioedema
Edema por liberação de histamina e outros mediadores imunológicos. O principal sintoma da urticária é a comichão, mas o
angioedema não costuma provocar comichão. Embora a urticária possa causar perturbação pela comichão e pelo seu aspeto,
não tem efeito direto na saúde geral. Em casos raros, o inchaço do angioedema pode afetar a língua ou a garganta, causando
dificuldade em respirar ou engolir. Isto pode causar alarme, mas raramente põe a vida em risco.
Edema Por Estase Venosa
× Varizes: edema localizado, mole no início, endurecido com a evolução, pálido ou escurecido, indolor, temperatura da
pele normal.
× Flebites: edema localizado, elástico, doloroso, com a pele lisa, brilhante, eritematosa e quente.
× Trombose venosa: localizado, mole, intenso, pele pálida ou cianótica, doloroso.
ABORDAGEM
Grande parte dos pacientes que se apresentam com síndrome edemigênica já têm um diagnóstico estabelecido e o edema nada
mais é do que um componente de menor importância. Contudo, para aqueles que se apresentam com edema a esclarecer,
podemos iniciar a investigação a partir da classificação do edema, que pode ser:
GENERALIZADO (ANASARCA) X LOCALIZADO
Os edemas localizados tendem a ser de origem mais vascular (ex.: venoso, linfático) ou alérgica, enquanto os generalizados
tendem a ser de grandes doenças sistémicas (ex.: ICC, nefropatia).
AGUDO X CRÔNICO
No agudo, se unilateral, pensaremos sempre na trombose venosa profunda (TVP), quando geralmente é doloroso, estando
indicado, de imediato, um Doppler para confirmação diagnóstica. Quando bilateral, pode indicar IVD, hepatopatia ou nefropatia
descompensadas. No crônico, se unilateral, as principais considerações são a IVC e a doença arterial periférica (insuficiência
arterial). Nesta última, o edema se associa à dor intensa (principalmente ao caminhar), atrofia e brilho cutâneo, redução da
pilificação e úlcera de fundo limpo. Se bilateral, além das causas já citadas (cardiológica, renal e hepática), devemos pensar em
linfedema, particularmente naqueles edemas sem formação de cacifo à compressão.
O sinal do cacifo, também chamado de sinal de Godet, é um achado semiológico clássico, caracterizado pela presença de uma
depressão quando uma área de edema é comprimida contra uma estrutura mais rígida (ex.: crista tibial). Um edema sem cacifo
indica obstrução linfática ou hipertireoidismo (mixedema gré-tibial). No primeiro caso, um edema mais rico em proteína e que
não consegue escapar para os línfálicos seria o responsável. No segundo caso, seria o acúmulo de glicosaminoglicanas. Mas
veja o raciocínio contrário e que pode nos surpreender na vivência clínica: um edema linfático poderia vir acompanhado do
sinal do cacifo também. Na verdade, apenas o linfedema crônico não cursa com este achado - nos linfedemas de instalação
recente (1 mês) pode haver cacifo, pois ainda estaria em formação. Assim, mesmo que ocorra obstrução linfática importante,
o liquido ainda teria para onde se distribuir no interstício, gerando um discreto cacifo à digitopressão.
PERIFÉRICO X PULMONAR
No edema periférico, o local de desenvolvimento é bastante influenciado pela gravidade - assim, em pacientes que andam,
localiza-se preferencialmente nos pés e aumentam durante o dia. Em acamados, predomina na região sacra. A síndrome
nefrótica, por sua vez, apresenta-se geralmente com edema periorbitário peculiar.
No edema pulmonar, embora sempre se lembre da ICC, não se pode esquecer do renal crônico e retenção volêmica importante
ou mesmo do paciente séptico com síndrome da angústia respiratória aguda (SDRA), que possui uma alteração da
permeabilidade vascular.
DERRAMES CAVITÁRIOS
É o caso de derrames compartimentalizados, como o pleural, pericárdico, articular e peritoneal. Normalmente, possuem uma
abordagem específica, como é o caso da utilização dos critérios de Light ou do gradiente de albumina soro-ascite.
COR, ESPESSURA E SENSIBILIDADE DA PELE SÃO SIGNIFICATIVAS.
× A hipersensibilidade local e o calor sugerem inflamação.
× A cianose local pode significar obstrução venosa.
× Nos indivíduos que apresentaram episódios repetidos de edema prolongado, a pele nas áreas acometidas pode ficar
espessada, endurecida e, com frequência, avermelhada.
× A estimativa da pressão venosa é importante na avaliação do edema. Em geral, um aumento generalizado significativo
da pressão venosa pode ser reconhecido pelo ângulo em que as veias cervicais se colapsam.
× Nos pacientes com obstrução da veia cava superior, o edema limita-se à face, ao pescoço e aos membros superiores,
nos quais a pressão venosa se mostra elevada em comparação com a dos membros inferiores.
× A insuficiência cardíaca grave pode causar ascite, que pode ser distinguida da causada por cirrose hepática por meio
da pressão venosa jugular, geralmente elevada na insuficiência cardíaca e normal na cirrose.
× A determinação da concentração sérica de albumina ajuda sobremodo na identificação dos pacientes em que o edema
se deve, pelo menos em parte, à diminuição da pressão oncótica intravascular.
× A presença da proteinúria também fornece indícios importantes. A ausência de proteinúria exclui a síndrome nefrótica,
mas não as causas não pro- teinúricas de insuficiência renal. A ocorrência de uma proteinúria leve a moderada é a
regra nos pacientes com insuficiência cardíaca.
Uma primeira questão importante consiste em se o edema é localizado ou generalizado. Caso seja localizado, devem-se
considerar os fenômenos locais que podem estar implicados. Se o edema for generalizado, deve-se determinar, inicialmente,
se há hipoalbuminemia grave, p. ex., albumina sérica < 25 g/L. Em caso positivo, a anamnese, o exame físico, o exame de
urina e outros dados laboratoriais ajudarão a avaliar as hipóteses de cirrose, desnutrição grave ou síndrome nefrótica ser a
doença básica. Se não houver hipoalbuminemia, deve-se determinar se há evidências de insuficiência cardíaca grave o suficiente
para produzir edema generalizado. Finalmente, deve-se verificar se o paciente apresenta ou não um débito urinário adequado
ou se há oligúria ou anúria significativas.
A investigação laboratorial ou com exames de imagens dependerá dos achados iniciais do exame clinico e da anamnese.
Portanto, conhecer a fisiopatologia do edema em suas diferentes etiologias é fundamental para a realização adequada do
questionamento das queixas e a busca de sinais clínicos.
Alguns exames podem ser destacados, por serem frequentemente necessários na avaliação dos edemas e na programação
terapêutica com diuréticos:
× Avaliação da função renal: ureia, creatinina sérica e urinária, urina tipo 1 e, na presença de proteinúria, dosagem de
proteinúria 24h.
× Testes de função hepática: albumina sérica, tempo de protrombina.
× Dosagem de TSH e T4 livre para afastar hipotireoidismo.
× Avaliação cardiopulmonar inicial para avaliar a função cardiopulmonar. Na sequência, o ecocardiograma pode ser
necessário, se esses dois exames mostrarem evidências de cardiopatia.
× Dosagem de eletrólitos: sódio sérico e urinário para avaliação da fração de excreção de sódio e dosagem de potássio
sérico.
× Demais exames de imagem podem ser necessários na hipótese de distúrbio hepático: ultrassonografia de abdome ou,
na identificação de edema unilateral de membro inferior, ultrassonografia venosa com Doppler para avaliação de veias
profundas e exclusão de trombos no trajeto venoso.
Síndrome urêmica
Dá-se o nome de síndrome urêmica ao conjunto de sinais e sintomas que aparece na
insuficiência renal grave, quando a filtração glomerular está < 30 ml/min. Algumas
manifestações da síndrome urêmica respondem bem à diálise, enquanto outras não,
necessitando de tratamento específico (ou melhorando somente após transplante renal).
Para facilitar o aprendizado, dividiremos as manifestações clínicas da síndrome urêmica
em:
× aquelas que respondem à diálise e
× aquelas que não respondem à diálise.
OBS: UREMIA: aumento da ureia no sangue. AZOTEMIA: aumento de escórias
nitrogenadas (compostos azotêmicos) no sangue.
TOXINAS URÊMICAS E SUAS MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
MANIFESTAÇÕES NEUROLÓGICAS
× Afinidade da ureia por lipídeos (ex: mielina)
× Acúmulo de toxinas em neurônios
× PTH aumenta o influxo de cálcio para os neurônios
Uma série de alterações relativas ao SNC, comprometendo especialmente o estado
mental, pode ocorrer como manifestação da uremia aguda ou crônica. Os sintomas mais
graves costumam ocorrer quando a filtração glomerular está abaixo de 10 ml/min
(10% da função renal). Declínio cognitivo leve a moderado, bem como alterações em
testes neuropsicológicos, já podem ser observados em pacientes com TFG < 60 ml/min.
O PTH possui importante efeito no SNC, levando à entrada de cálcio nos neurônios.
O hiperparatireoidismo secundário pode contribuir para os sintomas neurológicos.
Na uremia aguda (ou crônica agudizada), o paciente pode apresentar desorientação,
letargia, lassidão, confusão mental, surto psicótico, delirium, associado a sinais de
encefalopatia metabólica, como nistagmo, disartria, asterixis, mioclonia espontânea,
fasciculações, hiperreflexia e sinal de Babinski bilateral – Encefalopatia Urêmica
Aguda. Pode evoluir para convulsões tônico-clônicas generalizadas, coma e óbito, por
edema cerebral grave.
Na uremia crônica, o distúrbio mental tende a ser insidioso e mais sutil nas fases iniciais
– a Encefalopatia Urêmica Crônica. Observa-se disfunção cognitiva progressiva,
caracterizada por amnésia anterógrada, dificuldade de concentração, alteração de
comportamento ou de personalidade, sonolência ou insônia, confabulação e perda do
raciocínio aritmético.
MANIFESTAÇÕES GASTROINTESTINAIS
Disfunção plaquetária → Hemorragias no TGI
Hemorragia digestiva, tanto alta (hematêmese ou melena) quanto baixa (hematoquezia ou enterorragia), pode ocorrer como
complicação da uremia. É explicada pela inflamação urêmica da mucosa gastrointestinal, que pode evoluir com erosões ou
ulcerações, e pelo distúrbio plaquetário da uremia.
Neurotoxicidade → Gastroparesia urêmica
O trato gastrointestinal é muito afetado pela uremia, com frequência respondendo pelos primeiros sintomas da síndrome! Em
geral, a anorexia é o sintoma mais precoce. Seguem-se náuseas, plenitude abdominal e vômitos (intolerância gástrica).
Estes podem ser explicados por dois fatores: (1) gastrite urêmica; (2) gastroparesia urêmica.
A mucosa gastroduodenal, além de enantema e edema, pode apresentar petéquias. A disfunção plaquetária contribui para
esses achados. E ao contrário do que se pensava, a incidência de úlcera péptica na uremia é semelhante à da população geral
(8-10%), apesar de alguns livros ainda falarem o contrário. A disgeusia (percepção de gosto amargo na boca) é decorrente
da transformação da ureia, por bactérias presentes na saliva, em amônia.
MANIFESTAÇÕES CARDIOVASCULARES
× Hipertrofia ventricular × Cardiomiopatia dilatada × Insuficiência Cardíaca
esquerda urêmica Congestiva
Muitos pacientes com uremia crônica apresentam comprometimento do miocárdio, seja por hipertrofia ventricular esquerda,
seja por cardiomiopatia dilatada com disfunção ventricular sistólica. A retenção volêmica sobrecarrega o coração já doente,
justificando sintomas clássicos de insuficiência cardíaca congestiva – dispneia, ortopneia, dispneia paroxística noturna,
hepatomegalia congestiva, derrame pleural, ascite, edema de membros inferiores. A diálise, ao retirar sódio e água
(ultrafiltração), pode ser a única maneira de manter estes pacientes compensados. É válido ressaltar que a falência cardíaca é a
causa mais comum de óbito dos pacientes urêmicos.
× Aterosclerose intra-coronariana × Derrame pericárdico
O derrame pericárdico é visto em 50% dos pacientes urêmicos, muitas vezes associado a derrame pleural e ascite, fazendo
parte do quadro de anasarca da uremia. Geralmente é leve a moderado e não está relacionado a sintomas de pericardite ou
tamponamento cardíaco. Neste caso, deve ser apenas observado. Quando o derrame é consequência da inflamação pericárdica
(pericardite urêmica), o aspecto do líquido é de exsudato hemorrágico.
A pericardite urêmica é caracterizada por: (1) dor torácica do tipo pleurítica (ventilatório-dependente), contínua e que piora
com o decúbito dorsal; (2) atrito pericárdico; (3) alterações eletrocardiográficas de pericardite; (4) derrame pericárdico. Nem
sempre os quatro itens estão presentes. A patogenia está relacionada à retenção de toxinas urêmicas dialisáveis, e pode ocorrer
tanto na uremia aguda quanto na crônica, sendo mais comum nesta última. O pericárdio encontra-se inflamado e
hipervascularizado, predispondo à ruptura de pequenos vasos superficial e sangramento. Por esta razão, o líquido é
caracteristicamente hemorrágico.
× Arritmias cardíacas × Edema × HAS
O rim participa do controle da pressão arterial através do mecanismo de natriurese pressórica. Em indivíduos normais, aumentos
iniciais da PA atuam diretamente no rim induzindo natriurese (eliminação de sódio e água), de modo a reduzir a PA. Na
doença renal parenquimatosa, a alteração pode ser ainda maior, levando a uma maior retenção de sódio e água. O sistema
renina- angiotensina-aldosterona participa na gênese da HAS, pois as nefropatias parenquimatosas podem levar à maior
produção de renina.
A hipertensão arterial na uremia costuma ser mais grave quando comparada à hipertensão primária. Frequentemente é
acompanhada por complicações cardiovasculares, como hipertrofia ventricular esquerda, cardiomiopatia dilatada e doença
coronariana.
O controle pressórico é essencial nesses doentes, devendo-se manter a PA obrigatoriamente abaixo de 140 x 90 mmHg e,
se possível, abaixo de 130 x 80 mmHg (em particular nos portadores de DRC “proteinúrica”). Sempre que possível os IECA
ou Antagonistas da Angio II devem ser usados: eles não apenas reduzem a pressão arterial (pela inibição do sistema renina-
angiotensina-aldosterona) como também reduzem de forma independente a pressão intraglomerular e a proteinúria.
MANIFESTAÇÕES PLEURO-PULMONARES
Os pulmões do paciente urêmico estão geralmente com aumento do conteúdo líquido – edema pulmonar crônico. Este edema
predomina no interstício pulmonar, mas também pode acometer o espaço alveolar nos casos mais graves. Como o paciente
está hipervolêmico e normalmente a reserva cardíaca está prejudicada, o edema pulmonar da uremia é decorrente
principalmente da congestão pulmonar (aumento da pressão venocapilar). Este edema é chamado de Edema Pulmonar
Cardiogênico, e responde bem ao processo de ultrafiltração (retirada de sódio e água na diálise). A uremia aguda ou crônica
também pode levar ao edema pulmonar simplesmente por aumentar a permeabilidade capilar – Edema Pulmonar Não
Cardiogênico. Este tipo de edema depende de toxinas dialisáveis e é chamado de “pulmão urêmico”.
MANIFESTAÇÕES DERMATOLÓGICAS
× Geada urêmica
× Cabelos secos e quebradiços: Os cabelos tornam-se quebradiços, secos e podem perder a coloração. No entanto, a
alopecia não costuma ocorrer como resultado da uremia.
× Prurido urêmico: O prurido urêmico é multifatorial. Pode melhorar com a diálise, sugerindo correlação com toxinas
urêmicas. Contudo, algumas vezes não melhora e está intimamente relacionado ao hiperparatireoidismo. A maioria
dos pacientes com prurido intenso e refratário apresenta níveis séricos elevados de PTH, com boa resposta à
paratireoidectomia subtotal. Este tipo de prurido pode ser exacerbado pelo acúmulo de cálcio na derme e epiderme ou
pela hipersensibilidade das terminações nervosas periféricas induzida pelo PTH.
× Descoloração da extremidade ungueal: As unhas podem mostrar uma série de alterações. A mais típica da síndrome
urêmica é denominada unha meio a meio, caracterizada por uma discromia bem demarcada de tom marrom ou róseo
na metade distal da unha.
MANIFESTAÇÕES OSTEO-ARTICULARES
× Aumento da reabsorção óssea: Osteomalácia / raquitismo
× Acúmulo de compostos azotêmicos nas articulações: Artrite
MANIFESTAÇÕES ENDÓCRINAS
× Osteíte Fibrose Cística: Hiperparatireoidismo secundário O Paratormônio (PTH) estimula a reabsorção do osso, o que,
por sua vez, ativa a neoformação óssea (“alto turn over”). O osso neoformado perde sua arquitetura composta por
lâminas paralelas de colágeno mineralizado – osso lamelar– e ganha uma nova arquitetura, caracterizada pela
desorganização das fibras colágenas mineralizadas – o chamado osso “trançado” ou “entrelaçado”. Este osso é bastante
propenso a fraturas e deformidades! O estímulo metabólico excessivo também leva à fibrose parcial da medula óssea
e ao surgimento de áreas císticas no osso, as quais podem sangrar dando origem aos “tumores marrons” (cistos repletos
de sangue “antigo”).
× Pseudo-diabetes: o metabolismo dos carboidratos encontra-se alterado na uremia, levando às seguintes consequências:
(1) intolerância à glicose; (2) pseudodiabetes urêmico. Na verdade, são graus variáveis do mesmo distúrbio, marcado
pela resistência periférica à insulina associada à disfunção da célula beta da ilhota pancreática, uma fisiopatologia
semelhante ao diabetes tipo 2. A resistência insulínica é do tipo pós-receptor. Estes fenômenos já podem ser observados
em pacientes com TFG < 50 ml/min. A resistência periférica à insulina melhora significativamente após os dois
primeiros meses de terapia dialítica e com a dieta hipoproteica, evidenciando um provável papel das toxinas urêmicas
dialisáveis na gênese deste distúrbio. A disfunção das células beta pancreáticas está mais relacionada ao
hiperparatireoidismo e ao aumento do cálcio citossólico. Em suma: a
síndrome urêmica pode predispor tanto à hiperglicemia (intolerância à
glicose e o pseudodiabetes urêmico) quanto à hipoglicemia, em diabéticos
que fazem uso de insulina ou hipoglicemiantes orais.
ASPECTOS FISIOPATOLÓGICOS DA SÍNDROME URÊMICA
Toxinas Dialisáveis (Perda da Função de “Filtro”)
A disfunção renal grave leva ao acúmulo de substâncias tóxicas endógenas, algumas
das quais podem ser filtradas pela membrana de diálise. As moléculas “filtráveis”
são aquelas que têm peso molecular inferior a 500 dáltons e passam pelos
“poros” do filtro de diálise. A primeira substância incriminada foi a ureia, um
composto nitrogenado de 60 dáltons, pois desde o início se percebeu que seus níveis
sempre se encontravam bastante aumentados no soro dos pacientes (daí o termo
“uremia”, inicialmente cunhado para descrever a síndrome).
A ureia é a substância de maior concentração urinária, e representa 80% de todo o
nitrogênio eliminado na urina. Entretanto, foi observado que ao se fazer diálise
acrescentando ureia na solução dialítica (para manter inalterados seus elevados
níveis séricos), mesmo assim havia melhora importante dos sinais e sintomas da síndrome urêmica.
OBS: A infusão de ureia em cobaias não produzia efeitos tóxicos significativos,
somente quando em níveis extremamente elevados! Logo, percebeu-se que não
era a ureia a grande “vilã” da síndrome urêmica, e ainda era preciso encontrar
as supostas toxinas dialisáveis implicadas nesta síndrome. Atualmente, centenas
de substâncias nitrogenadas com peso molecular < 500 dáltons, derivadas do
metabolismo proteico, são encontradas em altos níveis na circulação de pacientes
urêmicos! Todas provavelmente têm efeitos tóxicos, porém, quase nenhuma se
mostrou, de forma convincente, ser o fator causal exclusivo de algum sinal ou
sintoma da síndrome.
De todos os acima, os compostos guanidínicos têm sido os mais implicados na síndrome urêmica. Depois da ureia, são os de
maior concentração no soro urêmico. As principais substâncias deste grupo são: ácido guanidinoacético, ácido
guanidinosuccínico, metilguanidina e a creatinina, esta última desprovida de efeito tóxico. O ácido guanidinosuccínico inibe a
atividade plaquetária, sendo, portanto, um dos fatores implicados no sangramento urêmico. As guanidinas também parecem se
associar às alterações do estado mental, e se acumulam no fluido cerebroespinhal de pacientes urêmicos.
Os compostos aromáticos podem ser ácidos ou aminas. Por definição, contêm um grupamento do tipo benzeno, fenol ou indol.
Entre eles estão: ácido fenólico, hidroxifenólico, benzoico, fenilacético, indolacético, triptamina, escatol, escatoxil etc. Os fenóis
e os indóis geralmente apresentam carga negativa, portanto, seu acúmulo contribui para o aumento do ânion-gap na
insuficiência renal. A semelhança destes produtos com neurotransmissores torna provável sua contribuição na gênese dos
sintomas neurológicos.
Entre os fenóis mais estudados, está o p-cresol. Seus níveis se associam a um pior prognóstico no paciente em diálise. Entre as
aminas alifáticas, a metilamina, dietilamina e a trimetilamina têm produção endógena e por bactérias intestinais, apresentam
distribuição preferencial intracelular em função do pH intracelular ácido, portanto, a hemodiálise não é tão eficaz em sua
retirada.
IMPORTANTE: A trimetilamina é um dos responsáveis pelo hálito urêmico, semelhante ao de peixe podre. As aminas também
se associam aos sintomas neurológicos da uremia.
As poliaminas são: espermidina, espermina, putrecina. A ureia apresenta efeito tóxico apenas quando em altas
concentrações (> 380 mg/dl). Sua toxicidade é primariamente gastrointestinal (anorexia, náuseas e vômitos) e hematológica
(sangramento). É importante ressaltar que, apesar da baixa toxicidade, seus níveis elevam-se juntamente com os de outras
substâncias nitrogenadas tóxicas e, por conseguinte, ela pode ser usada como “marcador substituto” da síndrome urêmica
(sendo, inclusive, de fácil dosagem laboratorial, ao contrário das demais toxinas).
Os sinais e sintomas da síndrome urêmica costumam ocorrer com ureia sérica > 180 mg/dl, em não diabéticos, e > 140 mg/dl,
em diabéticos. Na falência renal crônica lentamente progressiva,esses níveis podem cursar sem sintomas importantes, devido
aos mecanismos de adaptação. Apesar de a diálise tratar os sintomas graves da uremia – que podem levar o paciente ao óbito
em curto prazo – a uremia parcialmente tratada, os efeitos adversos do próprio tratamento dialítico (ex.: flutuações agudas da
volemia e exposição a materiais bioincompatíveis) e os distúrbios hidroeletrolíticos residuais são responsáveis por uma
importante queda na qualidade de vida dos pacientes em programa de diálise.
Distúrbios Hormonais (Perda da Função Endócrina)
Vários sinais e sintomas da síndrome urêmica são causados por desequilíbrios hormonais. O principal parece ser a elevação dos
níveis de Paratormônio (PTH), devido ao hiperparatireoidismo secundário. O PTH é considerado uma verdadeira “toxina urêmica”
e contribui para quase todos os sinais e sintomas da síndrome, incluindo a encefalopatia, a cardiomiopatia, a anemia e o prurido.
Sem dúvida, entretanto, a manifestação mais dependente dos efeitos do PTH é a osteodistrofia renal. Lembre-se que o rim
possui função endócrina, produzindo Eritropoietina e Calcitriol (1,25 diidroxivitamina D).
× A deficiência de eritropoietina é o principal fator patogênico da anemia urêmica.
× A deficiência de calcitriol, por sua vez, está implicada na osteodistrofia renal e na miopatia urêmica, sendo ainda uma
das causas do hiperparatireoidismo secundário.
× A deficiência na produção de Amônia (NH3) pelo parênquima renal contribui para a acidose metabólica da uremia.
× Um deficit na produção de Óxido Nítrico renal contribui para a hipertensão arterial.
É a presença de todos os constituintes da urina no sangue; pode ocorrer secundariamente a falência renal ou a distúrbios pós-
renais, incluindo obstrução uretral e ruptura da vesícula urinária. A síndrome urêmica é uma constelação de sintomas
(gastroenterite, acidose, penumonite, osteodistrofia e encefalopatia) que ocorrem secundariamente à uremia.
Síndrome composta por distúrbios neurológicos (irritabilidade, sonolência, confusão mental, convulsões, coma),
cardiovasculares (pericardite, tamponamento pericárdico, arritmias), pulmonares (congestão pulmonar, pleurite), digestivas
(inapetência, náuseas, vômitos, gastrite, úlceras pépticas e enterocolites), hematológicos (anemia, alterações da função de
neutrófilos e linfócitos e defeitos plaquetários, predispondo a infecções e hemorragias).
AVALIAÇÃO LABORATORIAL
× Creatinina e taxa de filtração glomerular: para que ocorra aumento dos níveis de creatinina, a taxa de filtração
glomerular deve estar reduzida cm torno de 70%. Desse modo, a creatinina sérica não constitui parâmetro fidedigno
nas disfunções renais precoces. É importante lembrar que aumentos muito rápidos de creatinina sérica podem ser
decorrentes de rabdomiólise.
× Ureia: principal produto do catabolismo proteico e primariamente excretada pelos rins. Quando existe diminuição do
fluxo sanguíneo renal, a reabsorção tubular de ureia pode atingir valores ao redor de 90%. Contudo, há situações em
que ocorre aumento dos níveis de ureia sem uma correlação direta com a função renal: sangramento gastrintestinal,
uso de corticosteroides, estados de hipercatabolismo e aumento de ingesta proteica.
× Eletrólitos plasmáticos:
o sódio: hipo ou hipematremia, com maior incidência do primeiro;
o potássio: hipercalemia;
o fósforo: usualmente, ocorre hiperfosfatemia em torno de 5 a 8 mg/dL, podendo existir níveis mais elevados
na presença de grande destruição tecidual;
o cálcio: hipocalcemia, sendo rara a ocorrência de hipercalcemia;
o magnésio: hipermagnesemia geralmente assintomática.
× Índices urinários: a avaliação do sedimento urinário poderia ser útil no diagnóstico diferencial entre azotemia pré-
renal e NTA.No entanto, o índice com maior grau de acurácia nessa diferenciação parece ser a fração de excreção de
sódio - tipicamente menor do que 1 % na IRA pré-renal (indicio de retenção de sódio) e cerca de 3% na NTA. Existem,
entretanto, condições em que essa distinção não é acurada, como NTA superimposta a quadros crônicos de
hipoperfusão renal (cirrose, insuficiência cardfaca congestiva) e uso prévio de diuréticos de alça (aumento da perda de
sódio).
× Um outro índice urinário passou a ser também avaliado: a fração de excreção de ureia. Esse índice teria um melhor
desempenho, principalmente nos casos em que houvesse uso de diuréticos, sendo seu valor menor do que 35% nos
quadros pré-renal e maior do que 35% na NTA. Outro fndice também utilizado é a osmolaridade urinária.
× Sedimento Urinário:
o pH: tende a ser maior nos quadros pré-renais;
o densidade: nos quadros de IRA, ocorre perda da capacidade de diluição e concentração;
o glicosúria: pode representar dano tubular intenso na ausência de hiperglicemia;
o sangue: a excreção de mioglobina, como nos casos de rabdomiólise, e a excreção de hemoglobina, como cm
certos casos de anemias hemollticas, são responsáveis por testes positivos;
o proteinúria: quando mínima, pode caracterizar quadros pré-renais e obstrutivos; nefrites intersticiais podem
ser responsáveis por valores ao redor de 2 gldia;
o leucocitúria: nas pielonefrites;
o eosinofilúria: nefrite intersticial aguda;
o cristalúria: em casos de lise tumoral intensa e toxicidade de sulfas e antivirais.
× Relação creatinina urinária/creatinina plasmática: outra maneira de estimar a reabsorção tubular de água. A
concentração de creatinina no filtrado é igual ao plasma e aumenta progressivamente à medida que a água, mas não
a creatinina, é reabsorvida; a secreção de creatinina também pode ter uma contribuição modesta para a elevação do
lndice. Pacientes com doença pré-renal geralmente têm uma relação acima de 40, indicando que 39/40 ou 97,5% da
água filtrada foi reabsorvida. A reabsorção de água é menos eficiente na NTA, ficando o índice abaixo de 20, refletindo
a reabsorção de menos de 19/20 ou 95% da água filtrada.
AVALIAÇÃO DA MORFOLOGIA RENAL (DIAGNÓSTICO POR IMAGEM)
O procedimento mais simples é a ultrassonografia, que traz informações a respeito do tamanho renal, das características do
parênquima (ecogenicidade) e da presença de hidronefrose. Na suspeita de doenças vasculares, a realização de ultrassonografia
com Doppler pode trazer informações dos fluxos em veias e artérias renais. Convém ressaltar que exames contrastados devem
ser evitados na vigência de IRA. Até pouco tempo, preconizava-se, caso fosse fundamental um exame contrastado, a realização
de ressonância magnética com gadolínio.
Contudo, estudos mostram que em pacientes com clearence de creatinina < 30 m/min o gadolínio não deverá ser utilizado,
pois pode desencadear uma síndrome grave caracterizada por fibrose pulmonar, cutânea ou renal, denominada fibrose sistêmica
nefrogênica que, geralmente, é fatal e ainda sem tratamento.
BIOPSIA RENAL
A biópsia renal está indicada quando a causa da IRA permanece desconhecida, suspeita-se de doenças sistêmicas, na vigência
de manifestações clínicas extrarrenais, proteinúria maciça ou persistente, hipertensão arterial grave na ausência de hipervolemia,
oligúria prolongada por mais de 4 semanas, anúria na ausência de uropatia obstrutiva, suspeita de necrose cortical ou de nefrite
intersticial por agentes necessários ao tratamento do paciente.
DOENÇA RENAL CRÔNICA
O termo doença renal crônica (DRC) engloba um
espectro de processos fisiopatológicos diferentes
associados à função renal anormal e ao declínio
progressivo da taxa de filtração glomerular (TFG). A
Figura 335.1 fornece uma classificação recentemente
atualizada na qual os estágios da DRC são estratificados
conforme a TFG estimada e o grau de albuminúria, para
predizer o risco de progressão da DRC. Antes, a DRC
era estadiada apenas pela TFG. Porém, o risco de piora da
função renal está intimamente ligado à quantidade de
albuminúria, de modo que ela foi incorporada na
classificação.
EPIDEMIOLOGIA
A crescente prevalência da DRC é decorrente do aumento
dos casos de diabetes e obesidade, do envelhecimento da
população e de um aumento na proporção de populações
minoritárias, que parecem ser mais suscetíveis ao
desenvolvimento de DRC. Outros fatores epidemiológicos
que aumentam o risco de DRC progressiva incluem doença cardiovascular, tabagismo, albuminúria, hiperlipidemia e um
histórico familiar de DRC. Os afro-americanos são mais suscetíveis à DRT secundária ao diabetes ou hipertensão.
FISOPATOLOGIA
A fisiopatologia da DRC caracteriza-se por dois amplos
grupos gerais de mecanismos lesivos:
(1) mecanismos desencadeantes específicos da etiologia
subjacente (p. ex., anormalidades do desenvolvimento ou da
integridade renal determinadas geneticamente, deposição de
imunocomplexos e inflamação em alguns tipos de
glomerulonefrite, ou exposição a toxinas em algumas doenças
dos túbulos e do interstício renais); e
(2) um conjunto de mecanismos progressivos que
envolvem hiperfiltração e hipertrofia dos néfrons viáveis
remanescentes, que são consequências comuns da redução
prolongada da massa renal, independentemente da
etiologia primária.
As respostas à redução da quantidade de néfrons são mediadas por hormônios vasoativos, citocinas e fatores de
crescimento. Por fim, essas adaptações de curto prazo (hiperfiltração e hipertrofia) tornam-se mal-adaptativas à medida que
as elevações da pressão e do fluxo sanguíneos dentro do néfron predispõem à distorção da arquitetura dos glomérulos, função
anormal dos podócitos e rompimento da barreira de filtração, levando a esclerose e destruição dos néfrons remanescentes. O
aumento da atividade intrarrenal do sistema renina-angiotensina (SRA) parece contribuir para a hiperfiltração
adaptativa inicial e para a subsequente hipertrofia mal-adaptativa e esclerose. Esse processo explica por que a redução
da massa renal secundária a uma lesão isolada pode causar declínio progressivo da função renal ao longo de muitos anos.
HIPERTENSÃO
A hipertensão, assim como a anemia, é quase universal nos pacientes com DRC e, frequentemente, é o primeiro indício clínico
da doença. A coincidência da DRC e da alta pressão arterial é em particular importante, já que a hipertensão contribui para o
desenvolvimento de doenças cardiovasculares, sendo as principais causas de morbidade e mortalidade nos pacientes acometidos
pela DRC. A hipertensão em pacientes com DRC reflete, em grande parte, a expansão do volume extracelular devido a uma
dieta rica em sal em conjunto com o comprometimento da capacidade de excretar sódio; a ativação do sistema renina-
angiotensina-aldosterona também desempenha um papel. A resposta normal ao sódio retido é um aumento do volume
extracelular, que eleva a pressão arterial e aumenta a excreção de sódio, provocando um equilíbrio entre a ingestão de sódio e
excreção de sal. No novo estado estável dinâmico, no entanto, o equilíbrio de sal pode apenas ser mantido enquanto a pressão
arterial for alta. Duas implicações práticas advêm destas relações:
1. O tratamento de pacientes hipertensos com vasodilatadores isolados é, muitas vezes, ineficaz; quando os
vasodilatadores reduzem a pressão arterial, a diminuição inicial da excreção de sódio leva à retenção de sódio, expansão
do volume extracelular e uma nova elevação na pressão arterial.
2. A hipertensão nos pacientes com DRC pode não responder à terapia diurética, pois uma dieta rica em sal pode anular
os efeitos benéficos da administração de diuréticos, mesmo em adultos normais.
Outro mecanismo para o desenvolvimento da hipertensão em pacientes com DRC é a ativação do sistema renina-
angiotensina-aldosterona e do sistema nervoso simpático, conforme evidenciado pelos níveis circulantes de renina e
aldosterona que estão muito altos para indivíduos que são hipertensos. Os inibidores do sistema renina-
angiotensinaaldosterona retardam a perda da função renal. As evidências para a ativação do sistema nervoso simpático
incluem níveis circulantes mais elevados de norepinefrina, que não apenas é responsável pela vasoconstrição, como também
suprime a produção de óxido nítrico.
DOENÇAS ENDÓCRINAS
A DRC, mesmo em pacientes com valores de creatinina sérica de até 2,5 mg/dL, reduz a capacidade da insulina de estimular
a captação de glicose pelos músculos e por outros órgãos, uma anormalidade conhecida como resistência à insulina. O
resultado é um aumento transitório da glicemia, que causa uma elevação compensatória na liberação da insulina para
manter a glicemia quase normal. Em pacientes com DRC resistentes à insulina, a insuficiência deve-se a um defeito pós-
receptor na sinalização celular, incluindo um comprometimento da capacidade de fosfatidilinositol 3-quinase e sua
cinase a jusante Akt. A importância desta anormalidade é que a função reduzida dessas enzimas nas células musculares
prejudica o metabolismo tanto de glicose quanto de proteína, causando a perda de proteína muscular. A resistência à insulina
em pacientes não diabéticos com DRC é geralmente associada a valores de glicemia dentro da faixa normal; os níveis
de glicose no sangue raramente excedem a 200mg/dL.
Uma possível causa da resistência à insulina na DRC é a acidose metabólica. A acidose também ativa a degradação da
proteína muscular, prejudica a capacidade do hormônio de crescimento de estimular o fator de crescimento semelhante
à insulina tipo I (IGF-I), reduz os níveis circulantes de tiroxina (T4) e triiodotironina (T3) e aumenta os níveis do hormônio
estimulante da tireoide. Felizmente, a maioria dessas alterações metabólicas pode ser revertida simplesmente pelo tratamento
de pacientes com DRC com bicarbonato de sódio ou outros agentes alcalinizantes.
Outro mecanismo que afeta o estado endócrino do paciente com DRC é o comprometimento da capacidade do rim de degradar
as proteínas de pequeno porte, incluindo vários hormônios. Por exemplo, os pacientes diabéticos com DRC podem
progressivamente perder a capacidade de degradar a insulina e podem até mesmo desenvolver hipoglicemia se forem tratados
com sua dose habitual de insulina. A degradação prejudicada de peptídeos pelo rim danificado também pode afetar a
interpretação da concentração circulante de PTH, já que o PTH não é completamente degradado quando a função renal está
comprometida; o imunoensaio de PTH pode reconhecer um ou mais fragmentos de PTH, que pode ser mal interpretado
como representando níveis excessivamente elevados de PTH.
Em pacientes com DRC de estágio 4, a anemia normocítica normocrômica é quase universal, principalmente em decorrência
de uma produção prejudicada de eritropoetina pelos rins. Entretanto, a anemia pode ser detectada até mesmo em pacientes
com DRC de estágio 2 e com valores de creatinina sérica pouco acima da faixa da normalidade. Outros fatores que contribuem
para o desenvolvimento da anemia em pacientes com DRC incluem uma menor meia-vida dos eritrócitos e as deficiências
vitamínicas e de ferro.
ACÚMULO DE TOXINAS URÊMICAS

Dietas que contêm alimentos ricos em proteínas,
fazem com que estas sejam metabolizadas em
aminoácidos, usados na formação dos estoques
proteicos corpóreos. Alternativamente, os
aminoácidos são metabolizados para formar a ureia
ou produtos potencialmente tóxicos que são
excretados quando a função renal está normal. O
nível sérico de creatinina é determinado pelo grau de
doença renal e pela taxa de produção de creatinina, que
é proporcional à massa corporal magra. Como resultado,
uma concentração sérica de creatinina de 1,4 mg/dL
em um adulto com uma pequena massa muscular
significa perda maior da função renal do que em um
indivíduo com uma grande massa muscular. Além
disso, a quantidade de creatinina excretada nas coletas de urina de 24 horas podem variar em até 25%, tornando a depuração
de creatinina de uso limitado na determinação do grau de lesão renal em pacientes com DRC. Visto que a creatinina é formada
a partir da creatina, encontrada em altas concentrações nos músculos, o cozimento excessivo da carne converte a creatina em
creatinina. Consequentemente, a alimentação de uma refeição que contenha uma grande quantidade de carne bem cozida
aumenta a quantidade da excreção de creatinina. Mesmo se a carne e os alimentos de alto teor proteico forem eliminados da
dieta de pacientes com DRC, pelo menos 4 meses são necessários para atingir uma nova estabilidade. Em termos da depuração
extrarrenal de creatinina, a taxa de degradação da creatinina, presumivelmente por bactérias no intestino, é tão pequena que é
virtualmente indetectável em pacientes com função renal normal; quando a concentração sérica de creatinina aumenta acima
de 5 mg/dL, entretanto, a degradação pode contribuir para a depuração de creatinina. Além de gerar metabólitos potencialmente
tóxicos, as dietas que contêm alimentos ricos em proteínas também podem aumentar a ingestão de fosfatos, sódio, potássio,
ácidos e outros íons que devem ser eliminados.
Idealmente, os níveis circulantes destas toxinas urêmicas devem ser monitorados. O nitrogênio ureico sanguíneo (BUN) fornece
um índice do nível de toxinas urêmicas, pois a produção de ureia é diretamente proporcional ao metabolismo de proteínas e,
portanto, à produção de outros produtos de metabólitos não excretados. Assim, a carga da produção de metabólitos pode ser
inferida pela medida da excreção da ureia em 24 horas, enquanto o paciente encontrar-se em estado estável (ou seja, se a
concentração de BUN e o volume de água corpórea estiverem estáveis). Em geral, a relação entre as concentrações de BUN e
creatinina é de 10:1 em adultos normais ou pacientes com DRC. Quando a concentração de BUN está abaixo desta relação,
pode-se concluir que o paciente encontra-se em dieta restrita de proteína. Se a concentração de BUN for dez vezes superior à
de creatinina, três possibilidades devem ser consideradas. Primeiramente, o paciente pode apresentar sangramento
gastrointestinal ou sofrer de um grave processo catabólico (p. ex., trauma ou administração de altas doses de glicocorticoides).
Além disso, o paciente pode estar ingerindo altíssimas quantidades de proteína, produzindo mais ureia do que os rins são
capazes de excretar. Por fim, pode haver depleção do volume extracelular, com atividade de reabsorção tubular proximal de
sódio e líquido e reabsorção passiva concomitante de ureia; o resultado é um aumento de BUN. O corolário é uma diminuição
na produção de ureia que está associada a uma diminuição na carga de toxinas urêmicas. Por esta razão, a síntese de ureia
deve ser mantida em um mínimo consistente com a manutenção dos estoques corpóreos de proteínas. Para atingir esta meta,
o teor dietético de proteína deve ser monitorado e manipulado para diminuir a produção de ureia.
IDENTIFICAÇÃO DE FATORES DE RISCO E ESTADIAMENTO DA DRC

É importante reconhecer os fatores
que aumentam o risco de DRC, mesmo
nos indivíduos com TFG normal. Os
fatores de risco incluem baixo peso ao
nascer para a idade gestacional,
obesidade infantil, hipertensão,
diabetes melito, doença autoimune,
idade avançada, descendência
africana, história familiar de doença
renal, episódio pregresso de lesão
renal aguda e existência de
proteinúria, sedimento urinário
anormal ou anormalidades estruturais
do trato urinário. Para fazer o estadiamento da DRC é necessário estimar a TFG em vez de se basear na concentração
sérica de creatinina. Hoje, muitos laboratórios fornecem uma TFG estimada (ou “TFG-e”) com base nessas equações.
O declínio médio anual normal da TFG com a idade, a partir do valor máximo (cerca de 120 mL/min/1,73 m2) alcançado na
terceira década de vida, é de cerca de 1 mL/min/1,73 m2 ao ano, atingindo um valor médio de 70 mL/min/1,73 m2 aos 70 anos
de idade. Embora a TFG reduzida ocorra com o envelhecimento humano, a TFG mais baixa significa uma real perda de
função renal com todas as implicações do estágio correspondente de DRC. A TFG média é menor nas mulheres em
comparação com os homens. Por exemplo, uma mulher na faixa de 80-89 anos com creatinina sérica normal pode ter TFG de
apenas 50 mL/min/1,73 m2. Desse modo, mesmo uma elevação discreta da concentração sérica de creatinina (p. ex., 1,5 mg/dL
[130 μmol/L]) frequentemente significa redução expressiva da TFG na maioria dos indivíduos. As equações para a estimativa
da TFG são válidas apenas para pacientes em estado de equilíbrio, isto é, sem variações da creatinina em questão de dias.
A quantificação da albuminúria também ajuda a monitorar a lesão dos néfrons e a resposta ao tratamento de alguns
tipos de DRC, principalmente das doenças glomerulares crônicas. Embora a obtenção cuidadosa da urina de 24 horas seja
o “padrão de referência” para a quantificação da albuminúria, o índice proteinúriacreatinúria na primeira amostra de urina
fornecida pela manhã em geral é mais fácil e correlaciona-se bem com as amostras de 24 horas, embora não seja tão exato
quanto estas últimas. O termo microalbuminúria refere-se à excreção de albumina em quantidades muito pequenas para
serem detectadas pelas fitas de teste urinário ou pelas determinações convencionais da proteína urinária. Esse é um
teste de rastreamento confiável para a detecção precoce da doença renal e pode ser um marcador da existência de
doença microvascular em geral. Quando o paciente excreta grandes quantidades de albumina, não há razão para realizar uma
pesquisa para microalbuminúria.
Em geral, os estágios 1 e 2 da DRC não estão associados a quaisquer sintomas atribuíveis à redução da TFG. Se o
declínio da TFG progredir aos estágios 3 e 4, as complicações clínicas e laboratoriais da DRC serão mais proeminentes.
Quase todos os sistemas do organismo são afetados, mas as complicações mais evidentes são anemia e a fadiga associada;
perda do apetite com desnutrição progressiva; anormalidades do cálcio, fósforo e hormônios que regulam os minerais, como
1,25(OH)2D3 (calcitriol), paratormônio (PTH) e fator de crescimento dos fibroblastos 23 (FGF-23); e anormalidades da
hemostasia do sódio, do potássio, da água e do equilíbrio acidobásico. Muitos pacientes, principalmente os idosos, apresentam
valores de TGF-e compatíveis com DRC 2 ou 3. Contudo, a maioria desses pacientes não apresentará deterioração adicional da
função renal. O médico da atenção básica deve reavaliar a função renal e, se estiver estabilizada e não houver proteinúria
associada, o paciente geralmente pode ser tratado neste nível de complexidade. Entretanto, se houver indícios de declínio da
TFG e hipertensão descontrolada ou proteinúria, será recomendável encaminhar o paciente a um nefrologista. Quando
a DRC avança para o estágio 5, as toxinas acumulam-se e o paciente costuma demonstrar alterações marcantes em
suas atividades da vida diária, em seu bem-estar, em seu estado nutricional e na homeostase hidreletrolítica e, por fim,
evolui para a síndrome urêmica.
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS E LABORATORIAIS DA DOENÇA RENAL CRÔNICA E DA UREMIA
DISTÚRBIOS VOLÊMICOS, ELETROLÍTICOS E ACIDOBÁSICOS

Homeostase do sódio e da água
Na maioria dos pacientes com DRC estável, as quantidades corporais totais de sódio e água mostram-se modestamente
aumentadas, embora isso possa não ser perceptível ao exame clínico. Com a função renal normal, a reabsorção tubular
do sódio e da água filtrados é ajustada de forma que a excreção urinária fique igual à ingestão total. Alguns tipos de
doença renal (p. ex., glomerulonefrite) desvirtuam esse equilíbrio de tal modo que a ingestão dietética de sódio seja maior que
sua excreção urinária, resultando na retenção de sódio e consequente expansão do volume de líquido extracelular (VLEC). Isso
pode contribuir para a hipertensão que, por si própria, pode acelerar a lesão dos néfrons. Enquanto a ingestão de água não for
maior que sua capacidade de eliminação, a expansão do VLEC será isotônica e o paciente terá concentração plasmática de
sódio. A hiponatremia não é comum nos pacientes com DRC, mas, quando presente, pode melhorar com a restrição de
água. O paciente com expansão do VLEC (edema periférico, às vezes com hipertensão pouco responsiva ao tratamento) deve
ser orientado a fazer restrição de sal. Os diuréticos tiazídicos têm pouca utilidade nos estágios 3 a 5 da DRC, de modo que a
administração dos diuréticos de alça (como furosemida, bumetanida ou torsemida) também pode ser necessária. Com a DRC,
a resistência aos diuréticos de alça costuma impor a necessidade de utilizar doses mais altas que as administradas aos pacientes
com função renal normal. A combinação dos diuréticos de alça com a metolazona, que inibe o cotransportador de sódio-cloreto
do túbulo contorcido distal, pode promover a excreção renal de sal. Com a DRC avançada, a resistência aos diuréticos com
edema e hipertensão intratáveis pode ser um indício da necessidade de iniciar a diálise.
Além dos distúrbios da excreção de sal e água, alguns pacientes com DRC podem, em vez disso, apresentar reduzida
conservação renal de sódio e água. Quando há uma causa extrarrenal para a perda de líquidos (p. ex., perdas gastrintestinais),
esses pacientes podem ser suscetíveis à depleção do VLEC em razão da incapacidade de os rins insuficientes reterem
quantidades adequadas de sódio filtrado. Além disso, a depleção do VLEC, em razão das perdas GIs ou do tratamento diurético
exagerado, pode comprometer ainda mais a função renal em consequência da hipoperfusão ou por um mecanismo “pré-renal”,
resultando na descompensação aguda da insuficiência renal crônica. Nesses casos, a reposição cuidadosa do volume com soro
fisiológico pode normalizar o VLEC e levar a função renal aos níveis basais, sem necessidade de se recorrer à diálise.
Homeostase do potássio
Com a DRC, o declínio da TFG não se acompanha necessariamente da redução correspondente da excreção urinária
de potássio, que é mediada de modo predominante pela secreção aldosterona-dependente nos segmentos distais dos néfrons.
Nesses pacientes, outra defesa contra a retenção de potássio é o aumento da sua excreção pelo trato GI. Apesar dessas
duas respostas homeostáticas, a hiperpotassemia pode ser precipitada em determinadas situações clínicas. Isso inclui o
aumento da ingesta dietética de potássio, o catabolismo proteico, a hemólise, a hemorragia, a transfusão de hemácias estocadas
e a acidose metabólica. Além disso, diversos fármacos podem inibir a excreção renal do potássio e causar hiperpotassemia. Os
fármacos mais importantes nesse sentido são os inibidores do SRA e a espironolactona, bem como outros diuréticos poupadores
de potássio, inclusive amilorida, eplerenona e triantereno. Algumas causas de DRC podem estar associadas à alteração mais
precoce e profunda dos mecanismos secretores de potássio no néfron distal, que se torna desproporcional ao declínio da TFG.
Isso inclui os distúrbios associados ao hipoaldosteronismo hiporreninêmico (p. ex., diabetes) e as doenças renais que afetam
preferencialmente o néfron distal (p. ex., uropatia obstrutiva e nefropatia falciforme). A hipopotassemia não é comum na DRC
e em geral reflete as reduções extremas da ingestão dietética de potássio, principalmente quando associadas ao tratamento
diurético excessivo ou às perdas GI concomitantes. O uso de suplementos de potássio e de diuréticos poupadores de potássio
pode ser arriscado em pacientes com déficit de função renal, devendo ser constantemente reavaliado à medida que diminui a
TFG.
Acidose metabólica
A acidose metabólica é um distúrbio comum na DRC avançada. A maioria dos pacientes ainda consegue acidificar a urina,
mas produz menos amônia e, por essa razão, não é capaz de excretar a quantidade normal de prótons em combinação com
esse sistema de tamponamento urinário. Quando presente, a hiperpotassemia suprime ainda mais a produção de amônia. A
combinação de hiperpotassemia com acidose metabólica hiperclorêmica é observada comumente, mesmo nos estágios iniciais
de DRC (estágios 1 a 3), nos pacientes com nefropatia diabética ou nos indivíduos com doença predominantemente
tubulointersticial ou uropatia obstrutiva; essa condição é conhecida como acidose metabólica sem anion gap.
Com a deterioração da função renal, a excreção urinária total diária de ácidos costuma ficar limitada a 30 a 40 mmol,
e os ânions dos ácidos orgânicos retidos podem então causar acidose metabólica com anion gap. Desse modo, a acidose
metabólica sem anion gap, que pode ser observada nos estágios iniciais da DRC, pode ser complicada pela acidose metabólica
com anion gap à medida que a doença avança. Na maioria dos pacientes, a acidose metabólica é leve, o pH raramente é
< 7,35 e, em geral, tal acidose pode ser corrigida por suplementos orais de bicarbonato de sódio. Estudos realizados em
animais e humanos sugeriram que mesmo graus modestos de acidose metabólica podem estar associados a catabolismo proteico.
A suplementação alcalina pode atenuar o estado catabólico e, possivelmente, retardar a progressão da DRC; por esse motivo,
tal medida é recomendada quando a concentração do bicarbonato sérico diminui para 20 a 23 mmol/L. A sobrecarga
concomitante de sódio requer controle cuidadoso do volume e a administração de diuréticos.
DISTÚRBIOS DO METABOLISMO DE CÁLCIO E FOSFATO
As principais complicações dos distúrbios do metabolismo do cálcio e fosfato associados à DRC ocorrem nos ossos e vasos
sanguíneos, com envolvimento ocasionalmente grave dos tecidos moles extraósseos. É provável que os distúrbios do turnover
ósseo e as calcificações dos vasos sanguíneos e dos tecidos moles estejam inter-relacionados.
MANIFESTAÇÕES ÓSSEAS DA DRC
A doença óssea renal, também denominada osteodistrofia renal,
afeta praticamente todos os pacientes com DRC em diferentes
graus. As biópsias ósseas dos pacientes com doença óssea
renal variam de características indicativas de aumento de
remodelação óssea (turnover) (i. e., maior número de
osteoclastos, osteoblastos e osteócitos) até anormalidades que
refletem a baixa remodelação óssea (i. e., redução do número
de osteoclastos e osteoblastos e acúmulo de matriz
desmineralizada). Pacientes com alta remodelação óssea têm
altos níveis circulantes de PTH, enquanto aqueles com baixa
remodelação óssea exibem apenas um leve aumento nas
concentrações circulantes de PTH.
Um terceiro tipo de doença é a osteodistrofia urêmica mista, que
apresenta características de hiperparatireoidismo e
mineralização defeituosa, presumivelmente porque o
aumento de PTH ativa os osteoclastos para reduzir a massa
óssea, enquanto as anormalidades na mineralização do osso
resultam em um aumento na fibrose.
Abordando de forma mais específica, a DRC produz
hiperfosfatemia, pois a ingestão de fosfatos excede sua
excreção. A hiperfosfatemia estimula o desenvolvimento da
doença óssea renal em duas formas.
1. A interação físico-química entre os fosfatos e o cálcio “livre” ou ionizado diminui o nível de cálcio ionizado e
reduz a interação entre o cálcio e o receptor de cálcio. A diminuição da ativação do receptor de cálcio leva a
glândula paratireoide à hipertrofia e ao aumento da produção de PTH; este também estimula a atividade do
osteoclasto, resultando em perda da massa óssea.
2. A hiperfosfatemia atua diretamente sobre as glândulas paratireoides para estimular a produção de PTH. Outros
fatores que contribuem para a doença óssea induzida pela DRC incluem defeitos na sinalização celular pelo receptor
de cálcio e as alterações no metabolismo da vitamina D.
Outro fator que regula a concentração de cálcio circulante e desempenha um papel no desenvolvimento da doença óssea renal
é a vitamina D. A ativação da vitamina D ocorre pela hidroxilação repetida da molécula precursora, o colecalciferol (vitamina
D3). A hidroxilação inicial ocorre no fígado, quando a 25-hidroxivitamina D3 é formada. Esta forma de vitamina D estimula a
absorção de cálcio e fosfatos ao nível intestinal; acredita-se alterar a função e o metabolismo do músculo e,
possivelmente, outros órgãos por mecanismos que são mal definidos. Além disso, uma evidência recente indica que os
pacientes com DRC, que têm valores baixos de 25-hidroxivitamina D3 circulante, apresentam um aumento no risco de
mortalidade por todas as causas, apoiando assim a conjetura que a função da 25-hidroxivitamina D3 estende-se além de servir
como um precursor para a vitamina D ativa, o calcitriol.
Visto que a enzima 1α-hidroxilase é expressa principalmente em células do túbulo proximal, a perda progressiva da função
renal causa deficiência de calcitriol. Por sua vez, essa deficiência resulta no comprometimento da absorção tanto de
cálcio quanto de fosfatos pelo intestino; a diminuição resultante do cálcio deve estimular a atividade de 1α-hidroxilase para
produzir mais calcitriol. Se isso não for possível, em decorrência de uma diminuição na função tubular proximal, a concentração
sérica de cálcio diminui, aumentando assim a produção de PTH. A diminuição da produção de calcitriol também pode aumentar
a produção de PTH pela redução do receptor de vitamina D na glândula paratireoide, promovendo o desenvolvimento do
hiperparatireoidismo mesmo antes do desenvolvimento da hipocalcemia.
A calcificação de tecidos moles, que corresponde ao depósito de cristais de fosfato de cálcio e a inflamação nos vasos e tecidos
moles, é comum quando o produto das concentrações séricas de cálcio e fósforo excede a 60 mg2/dL2; porém, esta pode
ocorrer com níveis mais baixos. A deposição de cristais parece estar associada rigorosamente a um aumento na concentração
local de fosfatos, enfatizando o motivo do nível sérico de fósforo ser mantido dentro da faixa normal.
Cálcio, fósforo e sistema cardiovascular
Evidências epidemiológicas recentes demonstraram uma forte correlação entre hiperfosfatemia e aumento da taxa de
mortalidade cardiovascular entre os pacientes com DRC no estágio 5 e mesmo nos indivíduos com as formas mais
iniciais dessa doença. A hiperfosfatemia e a hipercalcemia estão associadas ao aumento das calcificações vasculares, mas não
está claro se a mortalidade excessiva é mediada por esse mecanismo. Estudos com tomografia computadorizada (TC)
convencional e TC por feixe de elétrons mostram que os pacientes com DRC têm calcificações da camada média das artérias
coronárias e mesmo das valvas cardíacas que parecem muito mais graves do que as observadas nos indivíduos sem doença
renal. A gravidade da calcificação é proporcional à idade e à hiperfosfatemia e também está associada a níveis baixos de PTH
e ao turnover ósseo reduzido. Nos pacientes com doença renal avançada, é possível que o cálcio ingerido não possa ser
depositado nos ossos em vigência do turnover ósseo reduzido e, por essa razão, seja depositado nos tecidos extraósseos como
os vasos sanguíneos e os tecidos moles. Nesse sentido, é interessante observar que também existe uma associação entre
osteoporose e calcificações vasculares na população em geral. Por fim, a hiperfosfatemia pode provocar uma alteração na
expressão dos genes das células vasculares e estimular a aquisição de um perfil semelhante ao dos osteoblastos, resultando em
calcificações vasculares e até ossificação.
Outras complicações do metabolismo mine ral anormal
A calcifilaxia (arteriolopatia urêmica calcificante) é um distúrbio devastador observado quase exclusivamente nos pacientes com
DRC avançada. Essa condição é prenunciada por livedo reticular com progressão para placas de necrose isquêmica, sobretudo
nas pernas, nas coxas, no abdome e nas mamas. Ao exame patológico, há indícios de obstrução vascular associada a extensa
calcificação vascular e de tecidos moles. Aparentemente, a incidência desse distúrbio está aumentando. A princípio, a calcifilaxia
foi atribuída às anormalidades graves da homeostase do cálcio e do fósforo nos pacientes dialisados, em geral em combinação
com o hiperparatireoidismo avançado. Entretanto, mais recentemente, esse distúrbio tem sido observado com frequência
crescente na ausência de hiperparatireoidismo grave. Outras etiologias foram sugeridas, como o uso mais frequente de cálcio
oral como quelante de fosfato. A varfarina é comumente utilizada pelos pacientes em hemodiálise, e um dos efeitos desse
fármaco é reduzir a regeneração da proteína GLA matricial dependente da vitamina K. Essa última proteína é importante para
a prevenção da calcificação vascular. Assim, o tratamento com varfarina é considerado fator de risco para calcifilaxia e, se um
paciente desenvolve tal síndrome, a varfarina deve ser suspensa e substituída por outro tipo de anticoagulante.
ANORMALIDADES CARDIOVASCULARES
A doença cardiovascular é a principal causa de morbidade e mortalidade entre os pacientes com DRC em qualquer estágio. O
risco aumentado de doença cardiovascular entre os indivíduos com DRC, quando comparados com a população geral pareada
por idade e sexo, varia na ordem de 10 a 200 vezes, dependendo do estágio da DRC. Cerca de 30 a 45% dos pacientes que
chegam ao estágio 5 da DRC já têm complicações cardiovasculares avançadas. Por essa razão, a maioria desses pacientes
sucumbe à doença cardiovascular antes de chegar ao estágio 5 da DRC. Assim, o foco dos cuidados aos pacientes com DRC
em estágios mais iniciais deve ser a prevenção das complicações cardiovasculares.
Insuficiência cardíaca
A função cardíaca anormal resultante da isquemia miocárdica, da hipertrofia ventricular esquerda e da miocardiopatia
avançada, somada à retenção de sal e água que pode ocorrer com a DRC, frequentemente causa insuficiência cardíaca
ou até mesmo edema pulmonar. A insuficiência cardíaca pode ser devida à disfunção sistólica, diastólica ou ambas. Um tipo
de edema pulmonar de “baixa pressão” também pode ocorrer na DRC avançada e evidencia-se por dispneia e distribuição do
edema alveolar em padrão de “asa de morcego” na radiografia de tórax. Essa anormalidade pode ocorrer mesmo na ausência
de sobrecarga de VLEC e está associada às pressões capilares pulmonares normais ou ligeiramente elevadas. Esse processo foi
atribuído ao aumento da permeabilidade das membranas alveolocapilares em razão do estado urêmico e melhora com a diálise.
Outros fatores de risco associados à DRC, como anemia e apneia do sono, podem contribuir para o risco de insuficiência
cardíaca.
ANORMALIDADES HEMATOLÓGICAS
Anemia
A anemia normocítica e normocrômica começa a partir do estágio 3 da DRC e está presente em quase todos os
pacientes do estágio 4. A causa primária nos pacientes com DRC é a produção insuficiente de eritropoetina (EPO) pelos rins
afetados. A anemia da DRC está associada a algumas consequências fisiopatológicas adversas, inclusive transporte e consumo
de oxigênio reduzidos nos tecidos, aumento do débito cardíaco e dilatação e hipertrofia ventriculares. As manifestações
clínicas incluem fadiga e diminuição da tolerância aos esforços, angina, insuficiência cardíaca, distúrbios da cognição e
acuidade mental, bem como diminuição das defesas contra infecção. Além disso, a anemia pode desempenhar um
importante papel na restrição do crescimento das crianças com DRC. Embora muitos estudos com pacientes portadores de DRC
tenham mostrado que a anemia e a resistência aos agentes estimulantes da eritropoiese (AEE) estão associadas a um prognóstico
mais desfavorável, ainda não é possível definir as contribuições relativas do hematócrito baixo e da inflamação como causa de
anemia e resistência aos AEE.
Fisiopatologia
A anemia é uma característica
da insuficiência renal crônica e
está relacionada à
hipoproliferação eritropoética
e à hemólise. A anemia está
presente na Insuficiência Renal
(IR) aguda e crônica,
independentemente de sua
etiologia. Na forma crônica,
costuma ser mais intensa, e
25% dos pacientes necessitam
de repetidas transfusões.
A reduzida produção de eritrócitos deve-se essencialmente à baixa concentração de Eritropoetina (EPO) sérica, resultante da
escassa síntese desse fator pelo rim doente. Os níveis de hematócrito correlacionam-se com a concentração sérica da EPO. A
retenção plasmática de inibidores da hematopoese pode contribuir para a hipoproliferação eritroide, inibindo a célula
progenitora ou a síntese de hemoglobina. Essa inibição é observada em cultura de células de medula óssea, na presença de
substâncias encontradas em altas concentrações na uremia, como espermina, hormônio paratireoide, ribonuclease e várias
lipoproteínas séricas.
O componente hemolítico encontrado na IR deve-se a um defeito extracorpuscular e acredita-se que substâncias retidas no
plasma urêmico sejam as responsáveis, pois a diálise prolonga a sobrevida eritrocitária e os eritrócitos de pacientes urêmicos
têm sobrevida normal quando infundidos em indivíduos saudáveis. Intercorrências como sangramento digestivo e espoliação
pela hemodiálise levam à deficiência de ferro e deficiências nutricionais, como do ácido fólico. Os mecanismos antioxidantes
dos eritrócitos podem estar comprometidos na IR, tornando-os mais vulneráveis aos agentes oxidantes. Outros fatores têm sido
descritos como eventuais participantes no mecanismo da anemia da IR.
A anemia é normocrômica e normocítica, e a contagem de reticulócitos é baixa. Equinócitos e acantócitos são frequentes, e
esquistócitos e outros fragmentos eritrocitários são encontrados quando o componente microangiopático está presente. A
etiologia da anemia na DRC é multifatorial, sendo que diversos fatores concorrem para o advento da anemia na DRC, tais
como: deficiência absoluta ou funcional de ferro, que está presente em 30% a 50% dos pacientes com DRC; 5 perda sanguínea;
hiperparatireoidismo; estado inflamatório; diminuição da meia-vida das hemácias; e deficiência de ácido fólico e/ou vitamina
B12.
A doença renal crônica é um estado inflamatório. Os níveis de proteína C reativa aumentam à medida que os pacientes perdem
função renal. Este estado inflamatório está associado com a presença de anemia. Citocinas pró-inflamatórias, como a
interleucina6 e o fator de necrose tumoral, atuam nas células progenitoras eritropoéticas, de maneira oposta à eritropoeitina,
estimulando a apoptose. O estado inflamatório da DRC provoca uma situação de resistência à ação medular da eritropoetina.
Quando pacientes portadores de DRC apresentam infecções concomitantes, existe um claro agravamento da anemia.
Na situação de inflamação ocorre aumento da produção hepática de hepcidina, um peptídeo que inibe a absorção duodenal de
ferro e a mobilização de ferro dos seus estoques (células do sistema reticuloendotelial – SRE). Portanto, na DRC é muito comum
a ocorrência de deficiência de ferro absoluta ou funcional. A deficiência absoluta de ferro pode ser causada por diminuição da
absorção intestinal de ferro (hepcidina, desnutrição) ou por perdas sanguíneas.
É caracterizada por níveis séricos baixos de ferro, saturação diminuída de transferrina e níveis baixos de ferritina. A deficiência
funcional de ferro é devida à menor mobilização de ferro dos macrófagos do SRE quando os níveis de hepcidina estão
aumentados. Ela é caracterizada por níveis elevados de ferritina e saturação de transferrina diminuída. Pelo exposto acima é
fácil entender a importância da reposição de ferro, além da eritropoetina, no tratamento da anemia relacionada à DRC.
ANORMALIDADES NEUROMUSCULARES
Entre as complicações bem conhecidas da DRC, estão as doenças do sistema nervoso central (SNC), as neuropatias
periférica e autonômica, assim como as anormalidades da estrutura e função dos músculos. As manifestações clínicas
sutis da doença neuromuscular urêmica geralmente se tornam evidentes no estágio 3 da DRC. As primeiras manifestações
das complicações relativas ao SNC incluem distúrbios sutis da memória e da concentração e anormalidades do sono. A
irritabilidade neuromuscular evidenciada por soluços, cãibras ou abalos musculares torna-se mais evidente nos estágios
mais avançados. Na insuficiência renal avançada sem tratamento, os pacientes podem apresentar asterixe, mioclonia,
convulsões e coma. Em geral, a neuropatia periférica torna-se clinicamente detectável depois que o paciente chega ao estágio
4 da DRC, embora anormalidades eletrofisiológicas e histológicas apareçam nas fases mais precoces. Inicialmente, os nervos
sensoriais são mais acometidos do que os motores, os membros inferiores mais do que os superiores e os segmentos
distais dos membros mais do que os proximais. A “síndrome das pernas inquietas” caracteriza-se por sensações mal definidas
de desconforto ocasionalmente incapacitante nas pernas e nos pés, que é aliviado pelos movimentos frequentes. Se a diálise
não for instituída logo após o aparecimento das anormalidades sensoriais, os distúrbios motores começam em seguida, inclusive
fraqueza muscular. Indícios de neuropatia periférica sem outra causa (p. ex., diabetes melito) são indicações para iniciar a
terapia renal substitutiva. Algumas das complicações descritas antes regridem com a diálise, embora as anormalidades
inespecíficas sutis possam persistir.
ANORMALIDADES GASTRINTESTINAIS E NUTRICIONAIS
O hálito urêmico (odor de urina no ar exalado) é causado pela decomposição da ureia em amônia na saliva e geralmente
está associado a um paladar metálico desagradável (disgeusia). Gastrite, doença péptica e ulceração em mucosas em
qualquer nível do trato GI ocorrem nos pacientes urêmicos e podem causar dor abdominal, náuseas e vômitos e
hemorragia digestiva. Esses pacientes também são suscetíveis à constipação, que pode ser agravada pela administração dos
suplementos de cálcio e ferro. A retenção de toxinas urêmicas também causa anorexia, náuseas e vômitos. A restrição
proteica pode ajudar a atenuar as náuseas e os vômitos, mas também pode colocar o paciente sob risco de desnutrição e, se
for possível, deve ser implementada em colaboração com um nutricionista habilitado e especializado em pacientes com DRC.
A desnutrição proteico-calórica secundária à baixa ingestão de proteínas e calorias é comum na DRC avançada e costuma
indicar a necessidade de iniciar a terapia renal substitutiva. A acidose metabólica e a ativação das citocinas inflamatórias podem
predispor ao catabolismo proteico. A avaliação da desnutrição proteico-calórica deve começar no estágio 3 da DRC. Alguns
indicadores facilitam essa avaliação, como a história da dieta, incluindo a alimentação diária e a avaliação global subjetiva; o
peso corporal sem edema; e a determinação do nitrogênio proteico urinário. Hoje, a absortometria de raios X de dupla energia
é amplamente utilizada para estimar a massa corporal magra em contraposição ao VLEC. Outros parâmetros úteis são os sinais
clínicos, como a espessura da dobra cutânea, a circunferência muscular do terço médio do braço e outros exames laboratoriais
como as dosagens da pré-albumina e do colesterol séricos.
DISTÚRBIOS ENDÓCRINOS-METABÓLICOS
O metabolismo da glicose está alterado na DRC, conforme se evidencia pela redução da velocidade com que os níveis da
glicemia declinam após a administração de uma carga de glicose. No entanto, a glicose sanguínea em jejum costuma estar
normal ou ligeiramente elevada, e a intolerância leve à glicose não requer tratamento específico. Como os rins contribuem para
a remoção da insulina da circulação, os níveis plasmáticos deste hormônio ficam ligeira ou moderadamente elevados na maioria
dos pacientes urêmicos, tanto em jejum quanto no estado pós-prandial. Em vista dessa redução da degradação renal da insulina,
os pacientes tratados com esse hormônio podem necessitar de reduções progressivas da dose, à medida que sua função renal
deteriora. Muitos agentes hipoglicemiantes, incluindo as gliptinas, exigem redução de dose na insuficiência renal, enquanto
outros (p. ex., metformina) estão contraindicados quando a TFG está abaixo de 50% do normal. Nas mulheres com DRC, os
níveis de estrogênio são baixos e é comum observar anormalidades menstruais, infertilidade e incapacidade de levar as gestações
ao termo. Quando a TFG cai a cerca de 40 mL/min, a gestação está associada a índices elevados de abortamento espontâneo,
e apenas cerca de 20% das gestantes dão à luz bebês vivos; além disso, a gravidez pode acelerar a progressão da própria
doença renal. As mulheres com DRC que pretendem engravidar devem primeiramente consultar um nefrologista e um obstetra
especializado em gestação de alto risco. Os homens com DRC têm concentrações plasmáticas baixas de testosterona e podem
ter disfunção sexual e oligospermia. A maturação sexual pode ser retardada ou prejudicada nos adolescentes com DRC, mesmo
que estejam sendo tratados com diálise. Muitas dessas anormalidades melhoram ou desaparecem com diálise intensiva ou
transplante renal bem-sucedido.
ANORMALIDADES DERMATOLÓGICAS
As anormalidades cutâneas são prevalentes com a DRC progressiva. O prurido é muito comum e uma das queixas mais
incômodas associadas à uremia. Com a DRC avançada, mesmo em diálise, os pacientes podem ficar mais pigmentados, e
isso parece refletir a deposição dos metabólitos pigmentados (ou urocromos). Embora algumas dessas anormalidades cutâneas
melhorem com a diálise, o prurido geralmente é persistente. As primeiras intervenções terapêuticas são excluir outros distúrbios
cutâneos não relacionados, como escabiose, e tratar a hiperfosfatemia, que pode causar prurido. Os agentes umectantes tópicos,
os glicocorticoides tópicos leves, os anti-histamínicos orais e a radiação ultravioleta mostraram-se benéficos nesses casos. Nos
pacientes com DRC, um distúrbio cutâneo singular é a dermopatia fibrosante nefrogênica, que consiste em enduração
subcutânea progressiva, sobretudo nos braços e nas pernas. Essa condição é semelhante ao escleromixedema e ocorre muito
raramente nos pacientes com DRC expostos ao gadolínio, contraste usado na ressonância magnética (RM). As recomendações
atuais são de que os pacientes com DRC do estágio 3 (TFG entre 30 e 59 mL/min) devem minimizar a exposição ao gadolínio,
enquanto os pacientes dos estágios 4 a 5 (TFG < 30 mL/min) devem evitar o uso do gadolínio, a menos que haja alguma
indicação clínica importante. A coexistência de doença hepática parece aumentar o risco. Contudo, nenhum paciente deve
deixar de fazer um exame de imagem considerado fundamental ao manejo e, nesses casos, a remoção rápida do gadolínio por
hemodiálise (mesmo nos pacientes que ainda não fazem terapia renal substitutiva) logo após o exame pode atenuar essa
complicação devastadora em alguns casos.
DIAGNÓSTICO – EXAMES COMPLEMENTARES

Diagnóstico da doença renal crônica é mais bem identificado com o ritmo de filtração glomerular (RFG). Essa é a melhor
medida do funcionamento renal em indivíduos normais ou pacientes com doença renal. O nível da RFG varia com a idade,
sexo, e massa muscular. A RFG menor que 60mL/min/1,73 m2 representa diminuição de cerca de 50% da função renal normal
e, abaixo deste nível, aumenta a prevalência das complicações da DRC.
Embora a diminuição da RFG relacionada à idade possa dever-se ao processo de envelhecimento normal, a diminuição da RFG
no idoso é um preditor independente de evolução adversa da doença, tal como óbito e doença cardiovascular. Além do mais,
a RFG diminuída no idoso deve implicar em ajustes nas dosagens das medicações, semelhantemente ao que se faz em todos
os pacientes com DRC. Assim, a definição da DRC é a mesma, independentemente da idade. Como a RFG diminui com a
idade, a prevalência de DRC aumenta nos pacientes idosos; cerca de 17% das pessoas com mais de 60 anos apresentam RFG
menor que 60mL/ min/1,73m2.
A RFG, idealmente, deveria ser determinada pela depuração da inulina ou de materiais radioisotópicos. Infelizmente, tais
métodos, além de onerosos, não são de fácil utilização no dia a dia. Na prática clínica, a RFG pode ser determinada pela
dosagem da creatinina sérica e/ou pela depuração desta pelo rim. A depuração da creatinina pode ser realizada em urina
coletada no período de 24 horas, porém a coleta urinária inadequada, seja por falta de compreensão do procedimento ou tipo
de atividade do paciente, é um limitador do método.
Mais recentemente, as diretrizes preconizam que a FG pode ser estimada a partir da dosagem sérica da creatinina (Crs), aliada
a variáveis demográficas, tais como: idade, sexo, raça e tamanho corporal. As duas equações mais frequentemente utilizadas
encontram-se a seguir:
1. Equação de Cockcroft-Gault: Filtração glomerular (mL/min)= 140 - idade (em anos) x peso (kg) / 72 x Creatinina sérica
(x 0,85 se mulher)
2. Equação abreviada do estudo Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) Filtração glomerular (mL/min/1,73m2) =
186 x (Creatinina sérica)-1,154 x (idade)-0,203 X (0,742 se mulher) X 1,210 se negro.
A DRC pode ser diagnosticada sem o conhecimento da sua causa. Geralmente, o comprometimento do parênquima renal é
confirmado por marcadores de lesão em vez da biópsia renal. De acordo com as Diretrizes do K/DOQI1, a proteinúria
(albuminúria) persistente é o principal marcador de lesão renal. Outros marcadores de lesão renal incluem anormalidades no
sedimento urinário (principalmente hematúria e leucocitúria), alterações de parâmetros bioquímicos no sangue e na urina e
alterações nos exames de imagem. Pacientes com RFG normal, mas com marcador(es) de lesão renal apresentam risco
aumentado para evolução da DRC.
SUMÁRIO DE URINA
O sumário de urina é um dos principais exames a serem feitos na avaliação inicial do paciente com DRC, devendo-se analisar
os sedimentos urinários e suas anormalidades e a microscopia do sedimento (pesquisar células, cilindros e cristais).
× Hematúria: presença anormal de eritrócitos na urina (> de 3 a 5 eritrócitos/campo ou até 3000 hemácias por mililitro).
o Presença de hemácias disfórmicas indicam glomerulonefrite proliferativa ou nefrites hereditárias.
× Leucócitos: piúria é definida como acima de 10 leucócitos/campo ou 10.000/ml, sendo indicativa de inflamação do
trato urinário.
o Piúria pode ser indicativa de infecção, porém quando associada a cultura estéril pode indicar: tuberculose de
trato urinário, infecção por clamídia, doença glomerular proliferativa difusa, litíase renal, nefrite intersticial
aguda (linfomononucleares e eosinófilos) e doença renal ateroembólica (eosinófilos).
× Cilindrúria: excreção aumentada de cilindros na urina.
o Excreção de cilindros céreos, celulares, gordurosos e pigmentados indicam patologia renal.
o Excreção de cilindros hialinos e granulosos podem não indicar doença renal.
× Situações que levam à cilindrúria transitória: desidratação, exercício extenuante, uso de diurético e febre, que podem
remitir em 24-48h após desaparecimento do estímulo inicial.
× Cristais: a presença de cristais na urina como de ácido úrico, fosfato ou oxalato de cálcio nem sempre significam
alguma patologia. Indivíduos normais excretam pequena quantidade de proteína na urina diariamente, numa faixa
considerada como fisiológica. No entanto, a excreção de quantidade aumentada de proteína na urina é um marcador
sensível para DRC secundária a diabetes (doença renal diabética), glomerulopatias primárias e secundárias e
hipertensão arterial. Já as proteínas de baixo peso molecular, quando em quantidade anormal na urina, sugerem a
ocorrência de doenças túbulo-intersticiais. É preciso deixar claro que proteinúria é um termo genérico que engloba a
excreção urinária de albumina e qualquer outro tipo de proteína. Já a palavra albuminúria refere-se única e
exclusivamente à eliminação urinária de albumina, um marcador de lesão glomerular. Além disso, o termo
microalbuminúria é utilizado quando a quantidade de albumina urinária está acima do normal, porém aquém dos níveis
detectados nos testes de proteinúria total.
Paciente Do Caso
Urina I: Densidade 1008; Proteína ++, Hemácias: ausentes. Bactérias: Negativa.
× Densidade: normal (VR variam de 1005 a 1035)
× Proteína deveria ser ausente
HEMOGRAMA
Anemia - A anemia normocítica e normocrômica começa a partir do estágio 3 da DRC e está presente em quase todos os
pacientes do estágio 4. A causa primária nos pacientes com DRC é a produção insuficiente de eritropoetina (EPO) pelos rins
afetados. A anemia da DRC está associada a algumas consequências fisiopatológicas adversas, inclusive transporte e consumo
de oxigênio reduzidos nos tecidos, aumento do débito cardíaco e dilatação e hipertrofia ventriculares. As manifestações clínicas
incluem fadiga e diminuição da tolerância aos esforços, angina, insuficiência cardíaca, distúrbios da cognição e acuidade mental,
bem como diminuição das defesas contra infecção. Além disso, a anemia pode desempenhar um importante papel na restrição
do crescimento das crianças com DRC. Embora muitos estudos com pacientes portadores de DRC tenham mostrado que a
anemia e a resistência aos agentes estimulantes da eritropoiese (AEE) estão associadas a um prognóstico mais desfavorável,
ainda não é possível definir as contribuições relativas do hematócrito baixo e da inflamação como causa de anemia e resistência
aos AEE.
Paciente Do Caso
(Eritrócitos: 2,8x10; Hb: 6,5 g/dl; Htc: 20%; VCM: 88 ; HCM: 30
× Hb: baixo (VR 13,5-17,5)
× Ht: baixo (VR 41-53)
× Anemia normocrômica e normocítica.
EXAMES DE IMAGEM
Os exames de imagem muito contribuem para o diagnóstico e seguimento de doenças renais.
Entre esses exames, citam-se: urografia excretora, uretrocistografia miccional,
ultrassonografia de rins e vias urinárias, tomografia computadorizada, ressonância magnética
e cintilografia renal. Na avaliação estritamente nefrológica, praticamente não se usa mais a
urografia excretora, que tem o inconveniente de ser um exame que necessita da administração
venosa de contraste (riscos de alergia e nefrotoxicidade) e é de realização demorada.
A avaliação inicial deve incluir o exame ultrassonográfico dos rins para garantir que não há
obstrução ureteral ou anomalias vesicais. A ultrassonografia também auxilia o diagnóstico.
Os rins aumentados sugerem diabetes, nefropatia associada à infecção pelo vírus da
imunodeficiência humana ou doenças infiltrativas (doenças como a amiloidose); rins
pequenos, com perda da camada cortical, sugerem a presença de doenças glomerulares
crônica. Se o tamanho dos rins diferir substancialmente, a estenose da artéria renal deve ser
considerada, principalmente em pacientes hipertensos.
A ultrassonografia de rins e vias urinárias, por sua vez, é amplamente utilizada, tendo entre
suas vantagens, custo não muito elevado, disponibilidade, rapidez de execução, além de não
determinar maiores desconfortos para o paciente ou qualquer tipo de toxicidade. Permite uma
avaliação geral das características dos rins, como tamanho, forma, contornos, diferenciação
corticomedular e aspecto de diferentes estruturas. Documenta a existência de anormalidades
anatômicas dos rins e vias urinárias, detecta cálculos nos rins e nas vias excretórias, bem
como nódulos, cistos e outros.
A ultrassonografia renal pode ser utilizada para definir o diagnóstico de doença renal
policística autossômica dominante, obstrução do trato urinário, refluxo vesicoureteral,
diferenciação entre tumores sólidos e cistos renais. Pacientes com perda de função renal no
início da doença podem apresentar nefropatia crônica à imagem do ultrassom, com perda da
diferenciação córtico medular, redução do córtex renal e aumento da ecogenicidade do
parênquima renal.
A tomografia computadorizada tem suas indicações na avaliação renal e compartilha algumas
indicações da ultrassonografia, com as desvantagens de muitas vezes exigir a utilização de
contraste. É interessante notar que na avaliação de litíase renal, por exemplo, pode-se solicitar
que não seja usado contraste sem haver prejuízo do resultado.
A ressonância magnética dos rins também é um exame útil na investigação renal, mas o
gadolíneo, utilizado como meio de contraste, não pode ser utilizado em faixas de filtração glomerular mais baixas.
ECOCARDIOGRAMA
O ecocardiograma é um exame que segue o mesmo princípio do ultrassom, ou seja, ondas sonoras são emitidas sobre a região
de interesse e por meio da forma como elas refletem ao bater nos órgãos e tecidos, é possível fazer uma imagem. No caso do
ecocardiograma, a região de interesse é o coração e suas estruturas, como válvulas e câmaras. Com o ecocardiograma, o
especialista pode observar se o coração está batendo normalmente, se o fluxo sanguíneo está adequado, além de identificar
possíveis problemas anatômicos, como orifícios ou espessamento das paredes do músculo e defeitos nas válvulas cardíacas. É
um exame muito útil para verificar sinais de insuficiência cardíaca, pericardite, dissecção de aorta e possíveis danos causados
pela hipertensão, por exemplo.
Alterações de estrutura e função cardíacas detectadas pela ecocardiografia são comuns em pacientes com doença renal crônica
em hemodiálise e predizem um pior prognóstico. A cardiomiopatia do paciente em hemodiálise deve-se principalmente à
presença de cardiopatia isquêmica - por obstrução crítica de coronárias, redução de reserva coronariana ou alterações
microvasculares - e alterações morfofuncionais do ventrículo esquerdo (VE) em resposta à sobrecarga de pressão e volume7
O diagnóstico ecodopplercardiográfico das anormalidades do VE é um importante passo para a caracterização de indivíduos
com maior risco cardiovascular, estimando a prevalência da doença cardíaca primária em uma população para estudar seus
fatores predisponentes, o impacto prognóstico e o efeito de intervenções terapêuticas15. O ecodopplercardiograma é um exame
complementar, não invasivo, amplamente utilizado na avaliação da estrutura e função cardíacas, unindo várias técnicas de
ultrassom em um só exame. Tradicionalmente, o modo M e o bidimensional permitem avaliar a massa e os volumes ventriculares,
obtendo-se excelente acurácia para o diagnóstico da hipertrofia, definição do seu padrão geométrico (concêntrica ou excêntrica)
e estimativa da função sistólica (de forma qualitativa ou quantitativa). Além disso, as técnicas derivadas do Doppler podem
gerar informações indiretas a respeito do relaxamento ventricular e de sua dinâmica de enchimento, que constituem a fisiologia
da diástole.
Agora considera-se FE de VE normal em homens se entre 52% e 72% e entre mulheres, entre 54% e 74%. Entre 30% e 40%
é disfunção moderada. Acima disto mas abaixo do valor da normalidade, disfunção discreta. Abaixo de 30%, disfunção grave.
(Paciente Do Caso → FE 65%)
(Paciente Do Caso → HVE MODERADA) A hipertrofia ventricular esquerda (HVE) é altamente prevalente na DRC e
associa-se a um prognóstico francamente desfavorável. Mais de dois terços dos pacientes em diálise com HVE morrem de
insuficiência cardíaca congestiva ou morte súbita, razão pela qual é um dos principais alvos de intervenção terapêutica, em
conjunto com a doença arterial coronariana. A incidência de HVE aumenta com o progressivo declínio da função renal, havendo
correlação linear inversa entre a massa ventricular esquerda e a taxa de filtração glomerular. Assim, a prevalência de HVE oscila
de 16% a 31% em indivíduos com DRC e filtração glomerular > 30 ml/min; de 38% a 45% naqueles com função renal mais
comprometida. Apesar da HVE diagnosticada por ecocardiograma ser um preditor independente de mortalidade universalmente
reconhecido, é importante ressaltar que esse ônus é alcançado após um período de pelo menos dois anos sob terapia dialítica.
A estratificação adicional pode ser obtida por meio da categorização do padrão geométrico da hipertrofia miocárdica, ou seja,
se concêntrica ou excêntrica. A monitorização da massa por meio de ecocardiograma seriado é uma ferramenta clínica adicional
de grande importância para a avaliação do prognóstico e do sucesso de intervenções visando à regressão da HVE. Por outro
lado, a regressão da hipertrofia miocárdica pode ser obtida com tratamento farmacológico vigoroso, em especial com inibidores
da enzima conversora da angiotensina-II, resultando em uma redução do número de eventos cardiovasculares e em uma maior
sobrevida. Outras estratégias de regressão da HVE na DRC terminal, como o tratamento com eritropoietina, controle restrito
da volemia por ultrafiltração agressiva e transplante renal, podem também ter seus efeitos monitorados pela ecocardiografia.
GASOMETRIA
A acidose metabólica é uma das alterações que ocorrem no desenvolvimento e evolução da insuficiência renal crônica (IRC).
Esse quadro é mais frequente conforme acontece a piora da função renal, normalmente começando no estágio 3. Diversos
mecanismos levam ao aumento de ácidos no organismo desses pacientes, sendo os principais a redução da excreção de H+ e
da regeneração do HCO3- (principal tampão do organismo) pelos rins.
Diversas complicações estão associadas à acidose metabólica, destacando-se a aceleração na progressão da insuficiência renal
e aumento da mortalidade. Acredita-se que a ativação de complementos, endotelinas, mediadores inflamatórios e do eixo
renina-angiotensina-aldosterona estejam associados a fibrose intersticial
renal e consequente piora da taxa de filtração glomerular (TFG) e função
renal.
Na DRC o bicarbonato plasmático neutraliza os ácidos produzidos, mas
não é regenerado total ou parcialmente devido à função renal reduzida.
Isso se deve à diminuição na excreção de íons hidrogênio, e,
consequentemente, menor regeneração de bicarbonato, ocasionando
redução de seus níveis plasmáticos. A extensão da falência renal e,
conseqüentemente, de suas comorbidades é avaliada pela estimativa da
taxa de filtração glomerular (TFG) e, segundo esta, a DRC é dividida em 5
estágios. Os estágios de 1 a 4 (usualmente com TFG de 60 a 15mL/min)
correspondem ao tratamento conservador e no estágio 5 (TFG<15mL/min),
geralmente, o paciente é direcionado à terapia renal substitutiva, sendo a
hemodiálise a mais comum. Independentemente do estágio da DRC, a
acidose é, geralmente, moderada (bicarbonato de 12 a 18mEq/L), não
sendo comum a presença de grave acidemia (pH <7,2). A maioria dos casos
de acidose urêmica é caracterizada por ânion gap (AG) aumentado,
geralmente não excedendo 25 a 30mEq/L, caracterizando acidose
normoclorêmica. A manutenção de níveis de bicarbonato maiores que
22mEq/L deve ser uma meta para pacientes com DRC.
Paciente Do Caso
pH: 7,30;
Bicarbonato:14 mEq/L;
pCO2: 30 mEq/L;
pO2: 80mEq/L;
BE: - 5.
MARCADORES LABORATORIAIS DE FUNÇÃO RENAL
Um dos principais problemas no diagnóstico de DRC é que ainda hoje não se dispões de um marcador ideal, ou seja, um
marcador bioquímico que seja simples, de fácil execução, baixo custo e, acima de tudo, que revele
precocemente perdas ainda discretas de função renal. O ritmo de filtração glomerular pode ser mensurado pela taxa
de depuração de uma substância que seja livremente filtrada nos glomérulos e que não seja nem absorvida, nem
secretada nos túbulos. A inulina preenche tais características, mas a medida de sua depuração é extremamente trabalhosa.
O modo mais utilizado de mensuração de função renal é a taxa de depuração de creatinina, que apresenta boa
correlação com a depuração de insulina. No entanto, há uma pequena secreção tubular de creatinina, que aumenta
percentualmente conforme há perda de função renal, tendendo a superestimar o RFG real. Outro problema desse método é que
sua confiabilidade depende da coleta, que deve ser rigorosamente realizada.
O uso da creatinina sérica isoladamente, e não de sua taxa de depuração, é passível de critícas: a perda de função torna-se
laboratorialmente perceptível apenas quando o RFG já caiu ao redor de 50%. Como depende de massa muscular, o
mesmo valor de creatinina reflete RFG totalmente distintos dependendo do sexo, idade, raça, estado nutricional
e superfície corpórea (p. ex., pacientes com amputações). De acordo com as diretrizes americanas,
a creatinina sérica não deve ser usada como único marcador de função renal. A depuração
estimada por equações poderá ser utilizada no lugar da depuração medida da creatinina, sem prejuízo da avaliação
clínica (fórmulas de CockcroftGault e do estudo Modification of Diet in Renal Disease [MDRD] em adultos).
A concentração sérica de creatinina é influenciada
tanto pela função renal quanto pela produção de
creatinina, e esta última é diretamente
proporcional à massa magra corpórea em
conjunto com a pequena contribuição da carne na
dieta. Notavelmente, a concentração sérica de
creatinina pode permanecer na faixa nominal de
normalidade até que 50% da função renal seja
perdida. Consequentemente, um elevado nível sérico de creatinina significa que tanto os rins estão funcionando
inadequadamente quanto mais de 50% dos néfrons e quase 50% da função renal foram perdidos. Por si só, a concentração
sérica de creatinina é muito variável para ser utilizada como uma estimativa da TFG, porém os valores repetidos podem ser
utilizados para avaliar a velocidade em que alterações estão ocorrendo na TFG. Por exemplo, as alterações na recíproca do
nível de creatinina (1/creatinina sérica) produzem uma relação linear com a taxa de perda da TFG. Os desvios da linearidade
sinalizam alterações na evolução da DRC.
Apesar de superestimar a TFG e depender da massa muscular, o clearance de creatinina continua sendo um dos marcadores
mais usados na avaliação da função renal. Ele pode ser dosado diretamente com uma amostra de sangue e outra de urina em
24 horas consecutivas, aplicando-se a fórmula TFG = (concentração urinária X volume)/concentração plasmática.
Outras medidas de RFG com base no decaimento plasmático de substâncias como EDTA, iotalamato ou iohexol, exis
tem, mas não são utilizadas no ambiente clínico por serem pouco práticas. Recentemente, surgiram
dados com a sugestão de que a medida de cistatina C, proteína de baixo peso molecular sintetizada em ritmo
constante e catabolizada por filtração glomerular, seria mais útil do que a medida de creatinina sérica para a
avaliação do RFG. Entretanto, protocolos de validação ainda estão em andamento e o real benefício do uso da
cistatina C em relação ao da creatinina ainda precisa ser demonstrado.
UREIA Esse é o principal metabólito nitrogenado derivado da degradação de proteínas pelo organismo, sendo 90%
excretados pelos rins e correspondendo a aproximadamente 75% do nitrogênio não-protéico excretado. O restante da uréia é
eliminado basicamente pelo trato gastrintestinal e pela pele. A principal utilidade clínica da uréia parece estar na determinação
em conjunto com a creatinina. A razão uréia sérica/creatinina sérica pode indicar estados patológicos diferentes. Em valor
abaixo do esperado ela pode ser encontrada em patologias como a necrose tubular aguda, baixa ingestão de proteínas, condições
de privação alimentar ou redução da síntese de uréia por insuficiência hepática. A análise dessa razão elevada pode ser feita
de forma dicotomizada com a creatinina dentro do valor de referência, indicando processos que levam a diminuição do fluxo
sangüíneo renal, aumento na ingestão protéica, ou sangramento gastrintestinal; e com a creatinina acima do valor normal,
denotando processos obstrutivos pós-renais, como tumores ou estenose de vias urinárias. Outra utilidade da uréia está na sua
dosagem urinária, que pode fornecer informação crucial no campo da nutrição e tem sido utilizada em pacientes internados
para monitoramento de dietas especiais.
Paciente Do Caso
Creatinina: 7,0mg∕dL; (VR: ~0,7 e 1,3mg/dl (homens))
K: 6,2mEq/L;
Uréia:215mg∕dL; (VR: ~ 16-40 mg/Dl (adultos))
Na:133mEq/L.
ESTADO NUTRICIONAL
Diversos estudos têm demonstrado uma relação direta
entre mortalidade e concentração sérica de albumina. A
mortalidade se eleva em vigência de concentrações
plasmáticas de albumina abaixo de 3,5 a 4 mg/dL.
Segundo o United States Renal Data Systems, existe
correlação entre a concentração de albumina plasmática
no início da terapia dialítica e a sobrevida do paciente.
O risco relativo de mortalidade para pacientes que
iniciam a terapia com hipoalbuminemia é maior do que
o risco verificado naqueles com níveis séricos de
albumina normal, podendo atingir o dobro do risco se
albumina inferior a 2,5g/dL.
Outro parâmetro considerado marcador do estado
nutricional é a concentração sérica de creatinina. O nível
de creatinina reflete não somente a função renal, como também é influenciado pela massa muscular do paciente. Dessa forma,
dados do USRDS mostram que pacientes com massa muscular reduzida no início da terapia dialítica apresentam maiores taxas
de mortalidade. Outros possíveis marcadores do estado nutricional: concentração plasmática de transferrina, somatomedina C,
préalbumina e colesterol.
TRATAMENTO INTEGRAL
O tratamento dos pacientes com DRC requer o reconhecimento de aspectos distintos, porém relacionados, que englobam a
doença de base, o estágio da doença, a velocidade da diminuição da FG, identificação de complicações e comorbidades,
particularmente as cardiovasculares. Seguem algumas orientações:
HIPERTENSÃO ARTERIAL
A hipertensão é uma causa frequente de DRC.19 A transmissão da hipertensão sistêmica para o glomérulo determina lesão no
capilar glomerular. 20-21 Alguns aspectos devem ser observados no tratamento da hipertensão arterial:
× Pacientes com DRC, cursando com proteinúria > 1,0 g/dia, devem ser tratados preferencialmente com inibidores da
enzima de conversão da angiotensina (IECA) ou, em caso de intolerância a este grupo de drogas, com bloqueadores
do receptor 1 da angiotensina (BRAT 1). O nível pressórico recomendado é < 125/75 mmHg;
× Pacientes com DRC, cursando com proteinúria < 130/80 mmHg;
× Para pacientes hipertensos, com DRC associada à doença vascular da artéria renal, o tratamento deve ser semelhante
ao dos pacientes hipertensos.
o Recomenda-se precaução quando se utilizar IECA ou BRAT 1 pelo risco de insuficiência renal aguda e/ou
hiperpotassemia. Importante avaliar se a lesão da artéria renal é uni ou bilateral.
o Os pacientes que necessitarem de maior número de drogas para o controle pressórico devem ser tratados da
mesma foram que a população geral.
PROTEINÚRIA
A proteinúria merece destaque especial, pois além de ser um excelente marcador de lesão renal é um importante fator de risco
para progressão da DRC, bem como para morbimortalidade cardiovascular. A proteinúria é considerada persistente quando
presente em pelo menos duas de três avaliações urinárias. As medidas terapêuticas correspondem a:
× Os IECAS e os BRAT 1 são as medicações de eleição para a redução da albuminúria. Pacientes com diabetes e
albuminúria persistente devem ser tratados com um destes grupos de drogas para retardar a progressão da DRC.
× Em pacientes selecionados, é possível diminuir a albuminúria com os antagonistas do receptor da aldosterona.
× Medidas adicionais: controle da ingestão excessiva de proteínas e redução do peso corporal (para pacientes com Índice
de Massa Corporal acima do normal).
ANEMIA
No momento, não existem evidências da associação entre normalização da hemoglobina e melhor prognóstico nos pacientes
com DRC. A recomendação atual é manter os níveis de hemoglobina entre 11,0-12,0 g/dL para pacientes com DRC e anemia.
É fundamental que o paciente tenha estoque normal de ferro para se iniciar o tratamento com eritropoietina. Este deve ser
administrado para manter o índice de saturação da transferrina >20% e a ferritina >100 ng/dL. O uso de eritropoietina em
pacientes com DRC pode associar-se a efeitos colaterais como hipertensão arterial e complicações trombóticas, particularmente
quando as doses semanais ultrapassam 15.000 UI.
ALTERAÇÕES DO METABOLISMO MINERAL
A função renal normal é fundamental na manutenção do balanço do cálcio e do fósforo. A diminuição da FG se associa com
hiperfosfatemia e hipocalcemia, alterações que exercem papel fisiopatológico na doença óssea e calcificação vascular nesses
pacientes. Com a perda da capacidade funcional renal, diminui a 1ahidroxilação da 25-hidroxivitamina D e, consequentemente,
a síntese renal de 1,25- dihidroxivitamina D (calcitriol), forma ativa da vitamina D. A deficiência da produção de calcitriol
determina hiperplasia das glândulas paratireoides, seguida de hiperparatireoidismo secundário. A monitorização do cálcio, do
fósforo e do paratohormônio (PTH) deve ser realizada obrigatoriamente em todos os pacientes com DRC estágios 4 e 5 e nos
pacientes no estágio 3 que apresentam perda progressiva da FG.
ACIDOSE METABÓLICA
O rim é a principal via de eliminação de ácidos não- voláteis. Com a diminuição da FG, ocorre limitação na excreção da carga
de ácidos gerados, resultando em acidose metabólica compensada (assintomática) ou descompensada.
A correção da acidose metabólica deve ser realizada com bicarbonato de sódio oral, de maneira a manter o bicarbonato sérico
(dosado em sangue venoso) acima de 22 mEq/L. Este procedimento parece se associar com menor velocidade de queda da FG.
DISLIPIDEMIA
A DRC evolui com alta prevalência de alterações do metabolismo dos lipídeos. Consequentemente, é importante rastrear,
avaliar e tratar as alterações do colesterol total, HDLcolesterol, LDL-colesterol e triglicerídes, mesmo nos estágios iniciais da
DRC. Não existem, entretanto, evidências definitivas do benefício do tratamento da dislipidemia nos pacientes com doença
renal, pois a maioria dos grandes estudos realizados até o momento excluíram portadores de DRC. Como consequência, são
adotadas para os pacientes com DRC as mesmas recomendações aplicadas para a população geral:
× O tratamento com estatina deve ser iniciado em todo o paciente com DRC estágios 1 a 3, deve ser iniciado com doses
baixas e aumentar de acordo com a necessidade, como proposto nas recomendações para pacientes sem
comprometimento renal.
× O tratamento com estatina em pacientes com DRC estágio 4, objetiva manter a LDLcolesterol <100mg/dL.
× Os fibratos são recomendados para os pacientes com hipertrigliceridemia (após ajustes dietéticos e prática de
exercícios). Deve-se evitar a associação de fibrato com estatina, devido ao risco de rabdomiólise e comprometimento
da função hepática.
DIABETES
O Diabetes mellitus é a causa mais frequente de DRC no mundo e já é a segunda etiologia mais comum entre os pacientes em
diálise no Brasil. Além disso, os diabéticos apresentam risco aumentado de eventos cardiovasculares. A hiperglicemia é um
fator de risco independente para nefroesclerose diabética. A fisiopatologia da doença renal diabética é complexa, abrangendo
fatores hemodinâmicos, concentração plasmática dos produtos finais de glicolisação avançada e disfunção endotelial entre
outros. O controle glicêmico nesses pacientes é um desafio, pois envolve orientação dietética complexa, aderência
medicamentosa e limitação no uso dos hipoglicemiantes orais, particularmente nos estágios mais avançados da DRC (4 e 5).
Recomenda-se manter a hemoglobina glicosilada em níveis. Seguem algumas orientações:
× A metformina é recomendada para pacientes com Diabetes mellitus tipo 2 e DRC estágios 1 e 2, nos quais a FG
encontra-se estável nos últimos três meses. Pode ser mantida em pacientes diabéticos tipo 2 e com DRC estágio 3,
desde que a FG mantenha-se estável. Devido ao perigo do acúmulo de ácido láctico, recomenda-se a interrupção do
tratamento com metformina sempre que houver piora súbita da função renal, como, em: insuficiência cardíaca
descompensada, tratamento com IECA ou BRAT 1 nos pacientes com doença das artérias renais, uso de anti-
inflamatórios não-esteroides, estudos de imagem com contraste iodado e uso abusivo de diuréticos.
× Havendo contraindicação para o uso de metformina, deve-se escolher outro agente hipoglicemiante (incluindo a
insulina), levando-se em consideração a situação de cada paciente em particular, o nível de FG e presença de
comorbidades. · Alertar o paciente para a possibilidade de hipoglicemia, orientar como reconhecê-la e tratá-la,
particularmente naqueles em uso de insulina ou secretagogo de insulina.
× Nos pacientes com DRC e diabetes, o tratamento com sulfonilureias de curta ação é mais indicado do que com as
apresentações de longa ação.
MUDANÇAS NO ESTILO DE VIDA
Os pacientes com DRC frequentemente exibem fatores de risco comuns às doenças cardiovasculares e ao Diabetes mellitus;
em sendo assim, são mandatórias as seguintes medidas:
× Interromper o tabagismo, objetivando diminuir a progressão da DRC e reduzir os riscos cardiovasculares;
× Adequar o peso corporal de maneira a manter o índice de massa corporal entre 18,5 e 24,9 kg/m2 e a circunferência
abdominal <102 cm nos homens e <88 cm nas mulheres;
× Reduzir ou interromper o consumo de álcool, objetivando melhor controle da pressão arterial nos hipertensos;
× Praticar exercícios diariamente (caminhada, jogging, bicicleta ou natação), por pelo menos 30 a 60 minutos para os
pacientes com DRC e sem contraindicação médica;
× Controlar a ingestão de sal, que não deve ultrapassar 6 g/ dia, prescrever dieta individualizada de acordo com a
recomendação médica.
TRATAMENTO DA ANEMIA
Tratamento da anemia O tratamento da anemia é vital nos pacientes com DRC, tanto por evitar desenvolvimento de
complicações cardiovasculares, notadamente hipertrofia ventricular esquerda, quanto por evitar transfusões de
hemoderivados (que aumentam a exposição a antígenos populacionais, dificultando um posterior transplante renal do ponto
de vista imunológico). O tratamento farmacológico da anemia deve ser feito por meio da reposição de ferro, preferencialmente
por via parenteral.
× Antes de começar a eritropoietina recombinante, é fundamental avaliar os estoques corporais de ferro; caso
contrário, a anemia não responderá adequadamente ao tratamento.
× Determinam-se inicialmente a saturação de transferrina e a ferritina sérica. Quando a saturação de transferrina for <
20% ou a ferritina for < 100 ng/ml, é obrigatória a reposição de ferro por cinco semanas antes da primeira dose
de eritropoietina.
× Um esquema comumente utilizado é: ferro parenteral (IV) 50-100 mg 2 x/semana por cinco semanas.
× Se não for atingido o alvo (Sat > 20% e ferritina > 100 ng/ml), o esquema deve ser repetido.
Posteriormente, pode-se associar medicamentos estimuladores da eritropoese, Eritropoietina Recombinante, que são
classicamente indicados quando níveis de hemoglobina (Hb) estão abaixo de 10 g/dL em tratamento conservador de DRC
e após a suplementação de ferro. Deve-se evitar correção da Hb para valores similares aos da população geral, pelo risco de
eventos tromboembólicos.
× A posologia é de 80-120 U/kg por semana, dividida em 3 x/semana, via subcutânea (nos pacientes em programa de
diálise). O principal efeito adverso é a hipertensão arterial (ou a piora da hipertensão), que ocorre em 30-40% dos
pacientes. Este aumento dos níveis tensionais deve ser manipulado com a intensificação da ultrafiltração na diálise
e/ou com o aumento das doses dos anti-hipertensivos.
× Ocorre melhora substancial de vários sintomas (astenia, indisposição, anorexia, tendência ao sangramento, alterações
neuropsiquiátricas e cardiovasculares). Além disso, pacientes com hipertrofia do ventrículo esquerdo podem apresentar
uma redução na massa do VE.
× A darbopoetina alfa (Aranesp), um análogo da eritropoietina de meia-vida mais longa, pode ser administrada a cada
uma a duas semanas ou até mensalmente.
Em pacientes com sinais e sintomas decorrentes de anemia aguda, o melhor tratamento é a transfusão de concentrado de
hemácias. No entanto, vale destacar que hemotransfusões repetidas devem ser evitadas no doente renal crônico: não só
se aumenta o risco de doenças como a hepatite C, e o risco de sobrecarga crônica de ferro (hemocromatose secundária), como
também se aumenta o risco de sensibilizar o indivíduo contra antígenos presentes nas hemácias recebidas (“aloimunização”),
o que pode induzir reação cruzada com antígenos do enxerto renal caso o paciente venha a ser transplantado no futuro.
Conside Transfusão Sanguínea
A terapia transfusional é um procedimento de suporte essencial para o cuidado do paciente clínico e cirúrgico que envolve
riscos, mesmo sendo realizada por meio de indicação precisa e respeitando todas as normas técnicas preconizadas. A transfusão
de sangue e hemocomponentes é usada para corrigir deficiências no transporte de oxigênio e hemostasia, a partir de perdas
agudas ou crônicas de sangue e/ou alterações na produção de hemácias, plaquetas ou proteínas da coagulação sanguínea. A
indicação da transfusão pode ser objeto de análise do médico do serviço de hemoterapia que deve considerar os seguintes
aspectos:
× Se existem alternativas terapêuticas disponíveis (uso de eritropoetina, ferro oral, ácido fólico, concentrados de fatores
de coagulação, recuperação intraoperatória de sangue, etc);
× Os indicadores clínicos e laboratoriais que justificam a necessidade da transfusão e podem ser utilizados como
parâmetro de seguimento;
× Avaliação do resultado obtido após cada transfusão, evitando indicações de várias unidades de hemocomponentes sem
avaliação interposta e prescrevendo as unidades uma a uma.
Quanto as modalidades de transfusão, é utilizada a seguinte classificação:
× Programada, para determinado dia e hora;
× Não urgente, a se realizar dentro das 24 horas;
× Urgente, a se realizar dentro das 3 horas;
× De extrema urgência, quando o retardo na administração da transfusão pode acarretar risco para a vida do paciente. v
Concentrado De Hemácias (Ch)
O Concentrado de Hemácias é obtido a partir da centrifugação de uma bolsa de sangue total, removendo-se uma fração do
plasma da massa eritrocitária. Apresenta volume entre 250 e 350 ml, contendo ainda pequena quantidade de plasma, leucócitos
e plaquetas. Deve ser mantido em temperatura entre 2 a 6ºC.
Indicações De Transfusão De Concentrado De Hemácias
A transfusão de CH deve ser realizada para tratar ou
prevenir iminente e inadequada liberação de oxigênio
(O2) aos tecidos.
× O CH é indicado para tratar ou corrigir anemia
ou sangramento agudo do paciente. A
solicitação baseia-se, geralmente, nos valores de
hemoglobina e hematócrito.
× Em hemorragias, a transfusão de CH é recomendada após perda volêmica superior a 30% da volemia total;
× Cada unidade de Concentrado de Hemácias aumenta, em média, 1g/dL os níveis de Hemoglobina e 3% do hematócrito
do paciente;
× Deve ser transfundido em 2 horas, em média, a depender do quadro clínico do paciente;
× Nos primeiros quinze minutos da infusão, a velocidade de infusão (gotejamento) deve ser lenta (em média 15
gotas/minuto), após este período ficará a critério médico, de acordo com o quadro clínico do paciente.
× Pacientes em tratamento com hemodiálise devem receber transfusão durante o procedimento para evitar
sobrecarga volêmica. O Concentrado de Hemácias selecionado para este fim deve ser recém doado (utilizar no
máximo 5 dias após a doação).
× Caso algum CH enviado ao Bloco Cirúrgico seja devolvido, deve-se inspecionar a bolsa, pois o sistema pode ter sido
aberto, caso não, deixá-lo em observação por 24 horas para verificar grau de hemólise das hemácias antes de retornar
ao estoque ou desprezar.
Indicações
Na piora aguda da anemia, a transfusão está indicada nas seguintes situações:
× Independentemente da concentração de hemoglobina: perda volêmica maior que 30-40% do volume corporal; perda
volêmica menor que 30% com sinais de inadequada oxigenação tecidual (angina, alterações eletrocardiográficas,
instabilidade hemodinâmica, insuficiência cardíaca e alterações do estado de consciência); perda sanguínea aguda ativa
sem controle imediato ou sem melhora clínica após reposição fluida (coloides ou cristaloides) (Evidência C).
× Na ausência de manifestações clínicas, se a concentração de hemoglobina for ≤ 7 g/dL.
Nas anemias crônicas associadas à inadequada resposta aos AEE, hemoglobinopatias ou falência medular, a transfusão
sanguínea está indicada:
× quando houver hemoglobina ≤ 7 g/dL;
× em caso de hemoglobina ≤ 8 g/dl em pacientes com doença cardiovascular preexistente ou
× quando o paciente apresentar sinais e sintomas clínicos (instabilidade hemodinâmica durante a hemodiálise, hipotensão
postural, fraqueza intensa, letargia, insuficiência cardíaca, angina, etc).
Complicações
Atualmente o risco de transmissão de patógenos como HIV e HBV através de transfusão sanguínea é muito baixo devido ao
aprimoramento das técnicas de detecção de vírus, bactérias e protozoários. No entanto, o risco não é nulo. Além disso,
indivíduos submetidos à transfusão de hemácias estão sob risco de desenvolver complicações nãoinfecciosas, como febre,
calafrios e reação alérgica. Complicações mais graves incluem sobrecarga volêmica e hemólise.
× A sobrecarga volêmica caracteriza-se por edema pulmonar cardiogênico e consequente insuficiência respiratória aguda,
se não for reconhecida e manejada o mais precocemente possível. Ocorre com maior frequência em indivíduos com
sobrecarga volêmica pré-existente, como os portadores de insuficiência cardíaca congestiva e disfunção renal aguda.
× A hemólise pode ser aguda ou tardia e geralmente é resultado da transfusão de hemácias incompatíveis. Transfusão
maciça pode levar à hipotermia, hipercalemia, coagulopatia e toxicidade por citrato.
Novas tecnologias estão em desenvolvimento com o intuito de auxiliar o médico na indicação de transfusão e de reduzir cada
vez mais os riscos associados ao procedimento. É bom lembrar que, quando o médico indica a transfusão, tal decisão deve ser
discutida com o paciente ou seus familiares, sendo fundamental que o paciente ou seu responsável formalize sua ciência e
autorização para a transfusão, assinando o termo de consentimento livre e esclarecido.
TERAPIA RENAL SUBSTITUTIVA
Em alguns casos, o alívio transitório dos sinais e dos sintomas da uremia iminente, como anorexia, náuseas, vômitos, fraqueza
e prurido, pode ser conseguido com a restrição da ingestão proteica. Entretanto, essa intervenção acarreta risco significativo de
desnutrição e, desse modo, devem ser planejadas medidas terapêuticas de longo prazo.
A diálise de manutenção e o transplante renal prolongaram a vida de centenas de milhares de pacientes com DRC em todo o
mundo. As indicações inequívocas para a instituição da terapia renal substitutiva para pacientes com DRC são pericardite
urêmica, encefalopatia, cãibras musculares intratáveis, anorexia e náuseas não atribuíveis às causas reversíveis (p. ex., doença
ulcerosa péptica), indícios de desnutrição e distúrbios hidreletrolíticos (principalmente hiperpotassemia ou sobrecarga de VLEC)
refratários às outras medidas.
Recomendações Para O Momento Ideal Do Início Da Terapia Renal Substitutiva
Em vista da variabilidade individual da gravidade dos sintomas urêmicos e da função renal, não é recomendável atribuir um
valor arbitrário de ureia ou creatinina para começar a diálise. Além disso, os pacientes podem ficar acostumados à uremia
crônica e negar seus sintomas, embora logo descubram que se sentem melhor com a diálise e percebam retrospectivamente
como se sentiam mal antes de iniciar o tratamento.
Estudos pregressos sugeriram que o início da diálise antes do aparecimento de sinais e sintomas graves de uremia estaria
associado ao prolongamento da sobrevida. Isso originou o conceito de “início saudável” e é compatível com a filosofia de que
é melhor manter o paciente sempre se sentindo bem, em vez de deixar que adoeça em razão da uremia, antes de tentar recuperar
suas melhores condições de saúde com a diálise ou transplante. Embora estudos recentes não tenham confirmado uma
correlação entre diálise precoce e aumento da sobrevida dos pacientes, ainda existe mérito com essa abordagem em alguns
indivíduos. Na prática, a preparação antecipada pode ajudar a evitar problemas com o próprio processo de diálise (p. ex., uma
fístula que não funciona adequadamente para a hemodiálise ou um cateter peritoneal mal funcionante) e, desse modo, impedir
a morbidade associada à necessidade de criar um acesso temporário para a hemodiálise com seus riscos inerentes de sepse,
sangramento, trombose e associação com mortalidade acelerada.
Orientação Ao Paciente
A preparação social, psicológica e física da transição para a terapia renal substitutiva e a escolha da modalidade inicial ideal
são mais eficazes quando se adota uma abordagem gradativa implementada por uma equipe multiprofissional. Além das
medidas conservadoras descritas nas seções precedentes, é importante preparar os pacientes com um programa educativo
intensivo que explique a probabilidade e a ocasião de iniciação da terapia renal substitutiva, bem como as diversas modalidades
disponíveis e a opção de cuidado conservador máximo sem diálise. Quanto mais conscientes os pacientes estiverem sobre a
hemodiálise (tanto hospitalar quanto domiciliar), a diálise peritoneal e o transplante renal, mais fáceis e apropriadas serão suas
decisões. Os pacientes incluídos em programas educativos têm mais chances de escolher o tratamento dialítico domiciliar. Essa
abordagem traz benefícios sociais porque o tratamento domiciliar é menos dispendioso e está associado à melhora da qualidade
de vida. Os programas educativos não devem ser iniciados tardiamente ao estágio 4 da DRC, de modo que o paciente tenha
tempo e função cognitiva suficientes para aprender conceitos importantes, fazer escolhas conscientes e adotar as medidas
preparatórias para a terapia renal substitutiva.
A avaliação do suporte social também é importante. Para os pacientes capazes de realizar diálise domiciliar ou aptos a um
possível transplante renal pre-emptivo, a instrução precoce dos familiares para escolher e preparar um cuidador para a diálise
domiciliar ou um doador biológico ou emocionalmente apto ao transplante renal deve ocorrer antes do início dos sinais e
sintomas da insuficiência renal.
O transplante renal oferece as melhores chances de reabilitação completa, pois a diálise substitui apenas uma pequena parte da
função de filtração renal e não repõe qualquer outra função renal, inclusive os efeitos endócrinos e anti- inflamatórios. Em
geral, o transplante de rim ocorre após um período em diálise, embora o transplante preemptivo (em geral de um doador vivo)
possa ser realizado quando não restam dúvidas de que a insuficiência renal seja irreversível.
Diálise
A diálise é um processo pelo qual a composição dos solutos de uma solução A é alterada pela sua exposição a uma
solução B, através de uma membrana semipermeável. Os solutos que podem passar através dos poros da membrana são
transportados por dois mecanismos diferentes: difusão e ultrafiltração (convecção).
× Difusão – Ocorre devido a diferença de concentrações de solutos em duas soluções. Assim, se um soluto se encontra
com a membrana semipermeável e tem tamanho suficiente para atravessar seus poros, irá se transferir para a outra
solução. Isso ocorrerá até que as concentrações entre as soluções fiquem iguais.
× Ultrafiltração – Ocorre quando a água, impulsionada pela força hidrostática ou oncótica, passa pelos poros da
membrana (por ser uma molécula bem pequena), e leva consigo outros solutos que podem passar facilmente pela
membrana. Por serem empurrados pelas pressões, as concentrações dos solutos que atravessam a membrana são
próximas as originais. Solutos maiores, que não passam pelos poros da membrana, serão retidos.
Então, por definição: A diálise é um tratamento que visa repor as funções dos rins, retirando as substâncias tóxicas, o excesso
de água e sais minerais do organismo, estabelecendo assim uma nova situação de equilíbrio. Geralmente é indicado quando
a função renal está severamente prejudicada, necessitando de outro método para realizar a filtragem do sangue. Sendo assim,
é indicada em casos de doença renal.
A diálise não tem como objetivo tratar a doença renal, mas apenas substituir a função renal que foi prejudicada. Contudo, a
diálise não é necessariamente para a vida toda, visto que alguns estágios de doença renal são tratáveis e reversíveis, além
de existir a alternativa do transplante renal, que eleva notadamente a sobrevida e qualidade de vida.
É interessante ressaltar que outras intervenções como controle de anemia, hipertensão, hiperparatireoidismo, controle dietético,
etc. (chamadas de tratamento conservador) também podem ser efetuadas no ambiente da diálise.
× O tratamento conservador serve para retardar a piora da função renal, reduzir os sintomas e prevenir complicações
associadas à DRC. Ele é admitido ao se diagnosticar a DRC e pode ser mantido a longo prazo.
× A recomendação do tratamento dialítico ocorre quando o tratamento conservador não é capaz de manter a qualidade
de vida do paciente e quando há o surgimento de sinais e sintomas importantes da uremia.
Em que situações o tratamento dialítico é recomendado? Antes de tudo é preciso observar e monitorar condições que possam
desenvolver uma DRC, como DM, HAS, glomerulopatias, idade avançada, obesidade, doenças cardiovasculares, etc. Após, é
preciso avaliar os resultados de exames de investigação da DRC. A princípio, alterações que levam à DRC podem ser observadas
por meio de exame de urina rotina, mensuração da excreção urinária de proteínas, avaliação da função renal e métodos
de imagem pertinentes. Obs : É interessante deixar claro que a diálise não é indicada unicamente ao se ter uma DRC, é possível
ter sua indicação ao haver uma DRA, porém a chance da Taxa de Filtração glomerular estar severamente comprometida é maior
na forma crônica.
A escolha da modalidade de terapia dialítica e o momento ideal para iniciá-la envolve parâmetros objetivos/técnicos bem como
parâmetros subjetivos. Essa subjetividade está relacionada à percepção do médico a respeito do paciente e do próprio paciente
quanto à sua situação. As indicações para terapia dialítica, a grosso modo, podem ser divididas em agudas, potencialmente
letais e que demandam tratamento imediato e, aquelas mais insidiosas em que sejam pesados os benefícios da modalidade de
terapia dialítica escolhida, sempre objetivando aumentar a sobrevida e propiciar reais melhorias na qualidade de vida do paciente.
Dentre os vários e amplos parâmetros clínico-laboratoriais aos quais todo paciente candidato à terapia dialítica deverá ser
submetido ressaltam-se as seguintes avaliações: Função Renal e Estado Nutricional.
Quais são as maneiras de se realizar uma diálise? Algumas fórmulas, a nível de curiosidade Existem dois métodos principais: a
HEMODIÁLISE e a DIÁLISE PERITONEAL, onde cada um tem seus mecanismos, recomendações e impactos no estilo de
vida do paciente. Cabe ao médico avaliar o mais adequado. É importante dizer que um paciente não ficará necessariamente
utilizando apenas um método; é possível que passe de um método para o outro, de acordo com as recomendações médicas em
conjunto com as necessidades do paciente.
Hemodiálise
A grosso modo, este método consiste na utilização de um equipamento (dialisador) que
irá filtrar diretamente o sangue do paciente, e irá devolvê-lo com menos impurezas
em sua corrente sanguínea. Há três componentes essenciais para a hemodiálise: o
dialisador, a composição e distribuição do dialisato/dialisado (solução a qual o sangue
será exposto) e o sistema de distribuição do sangue.
O dialisador consiste em uma câmara plástica com capacidade de perfusão de
compartimentos do sangue e do dialisato simultaneamente com fluxos muito altos. O
dialisador de fibra oca é o mais comum em uso nos EUA. Esses dialisadores são
compostos de feixes de tubos capilares através dos quais o sangue circula enquanto o
dialisato passa pela parte externa do feixe de fibras.
O dialisato contém compostos como Na, K, Ca, Mg, Cl, etc. que entrarão em contato com o sangue e farão um equilíbrio em
suas concentrações séricas. As suas concentrações no dialisato não são únicas: podem variar de acordo com a concentração
sérica do paciente e/ou outras condições presentes (por ex., hipertensão, hipocalcemia associada a hiperparatireoidismo
secundário, hipotensão durante a hemodiálise, etc.). Porém normalmente se utiliza uma concentração semelhante ao plasma de
um indivíduo saudável. Alguns exemplos de valores utilizados no dialisato:
× A concentração habitual de cálcio no dialisato é de 1,25 mmol/L (2,5 mEq/L), embora possa ser necessária modificação
em situações selecionadas.
× A concentração habitual de sódio do dialisato é de 136-140 mmol/L.
Pelo fato de os pacientes estarem expostos a aproximadamente 120L de água durante cada hemodiálise, a água usada para
o dialisato é submetida a filtração, abrandamento, deionização e, por fim, osmose reversa para remover contaminantes
microbiológicos e íons dissolvidos. Assim, a presença de bactérias ou compostos inorgânicos indesejáveis (Alumínio, flúor,
cloramina, etc.) são evitados e impedem possíveis sintomas ou alterações metabólicas importantes no paciente durante a
hemodiálise.
O sistema de administração do sangue é composto do circuito extracorpóreo e
do acesso à diálise. A máquina de diálise consiste em uma bomba de sangue,
um sistema de distribuição de solução de diálise e vários monitores de
segurança. A bomba de sangue move o sangue do local de acesso, através do
dialisador e de volta ao paciente.
A velocidade do fluxo sanguíneo pode variar de 250 a 500 mL/min, dependendo
do tipo da integridade do acesso vascular. A pressão hidrostática negativa no
lado do dialisato é manipulada para atingir a remoção desejada de líquido ou
ultrafiltração. O sistema de distribuição da solução de diálise dilui o dialisato
concentrado com água e monitora temperatura, condutividade e fluxo do
dialisato.
É importante que o paciente seja anticoagulado para realizar a hemodiálise, para
que seja possível realizar a circulação extracorpórea e se mantenha um fluxo
sanguíneo constante. O paciente em geral é sistematicamente anticoagulado
durante a hemodiálise, mas o tratamento com hemodiálise também pode ser realizado com anticoagulação regional no circuito
extracorpóreo com heparina e citrato trissódico ou com fluxo de solução salina, injetando-se 50 a 100 ml de solução salina a
cada 15 a 30 min para limpar o circuito de diálise, removendo coágulos sanguíneos. Para realizar a hemodiálise, necessitamos
de uma via de acesso para se obter o sangue. Temos em geral 3 tipos: cateteres, enxertos e fístulas. Essas vias são comumente
chamadas de acesso à diálise.
Uma fístula nativa criada por anastomose de uma artéria com uma veia (p. ex., fístula de Brescia-Cimino ou Arteriovenosa, na
qual a veia cefálica é anastomosada, pela técnica terminolateral, à artéria radial) resulta em arterialização da veia. Isso facilita
seu uso subsequente na colocação de agulhas de grosso calibre (tipicamente calibre 15) para ter acesso à circulação. A fístula
A.V. consiste em uma união cirúrgica e subcutânea de uma artéria com uma veia no braço e geralmente é confeccionada no
braço não-dominante, para não limitar as atividades do paciente.
Os EUA têm estimulado a criação de fístulas arteriovenosas em uma parcela maior de pacientes, por serem mais duráveis e
terem menor probabilidade de infecção. Infelizmente, mesmo quando criadas, as fístulas arteriovenosas podem não amadurecer
o suficiente para promover acesso confiável à circulação ou podem sofrer trombose precoce no seu desenvolvimento. Uma
fístula recém-instalada pode levar de 3 a 6 meses para se tornar madura e utilizável; dessa forma, nos pacientes com IRC, a
fístula deve ser criada precocemente pelo menos 6 meses antes da necessidade antecipada de diálise.
Enxertos e cateter estendem a ser usados entre pessoas com veias de menor calibre ou pessoas cujas veias foram lesionadas
por venopunção repetida, ou após hospitalização prolongada. A complicação mais importante dos enxertos arteriovenosos é a
trombose e a insuficiência do enxerto, devido principalmente à hiperplasia da íntima na anastomose entre o enxerto e a veia
do receptor. Quando os enxertos/fístulas falham, a angioplastia guiada por cateter pode ser usada para dilatar a estenose; o
monitoramento das pressões venosas na diálise e do fluxo de acesso, embora não realizado de rotina, pode ajudar no
reconhecimento precoce da falha iminente do acesso vascular. Além de uma taxa maior de falha de acessos, os enxertos e (em
particular) cateteres estão associados a taxas muito mais altas de infecção, se comparados com as fístulas.
Os cateteres intravenosos de grosso calibre frequentemente são usados nos pacientes com DRA e crônica. Para pessoas sob
hemodiálise de manutenção, os cateteres tunelizados em geral são utilizados quando fístulas e enxertos arteriovenosos falham
ou não são viáveis devido a considerações anatômicas. Esses cateteres são tunelizados sob a pele; o túnel reduz a translocação
bacteriana a partir da pele, resultando em uma taxa mais baixa de infecção do que os cateteres temporários não tunelizados. A
maioria dos cateteres tunelizados é colocada nas veias jugulares internas e externas; femorais e subclávias também podem ser
usadas.
A principal vantagem é que o cateter é colocado rapidamente em pacientes que necessitam de diálise de urgência; as
desvantagens primárias incluem calibre relativamente estreito que não permite que o sangue flua em alta velocidade para
obtenção da depuração ótima e o alto risco de infecção ou trombose no local do cateter. O acesso por cateter é melhor pela
cateterização da veia jugular interna. A maioria dos cateteres em veias jugulares internas permanece utilizável por 2 a 6 semanas
se forem praticados cuidados de assepsia estritos na pele e o cateter for utilizado somente para hemodiálise. Cateteres com
túnel subcutâneo e manguito de tecido apresentam maior duração. Dois principais cateteres utilizados para hemodiálise:
× Duplo Lúmen - É uma via de acesso temporária, e uma das mais usadas na hemodiálise. O cateter é implantado sob
anestesia local em veias de grande calibre como a jugular, subclávia ou femoral.
× Tipo Permicath - É usado em pacientes que apresentam problemas vasculares e distúrbios de coagulação. O cateter é
implantado cirurgicamente em veias de grande calibre como a jugular e subclávia.
Os médicos em geral preferem evitar a colocação de cateteres nas veias subclávias; embora as taxas de fluxo em geral sejam
excelentes, a estenose subclávia é uma complicação frequente e, se presente, provavelmente impedirá o acesso vascular
permanente na extremidade ipsilateral. Para pacientes com múltiplas complicações do acesso vascular e nenhuma outra opção
para acesso vascular permanente, os cateteres tunelizados podem ser a última “linha da vida” para hemodiálise. As abordagens
translombares ou transhepáticas para a veia cava inferior podem ser necessárias, caso a veia cava superior ou outras veias
centrais que drenam as extremidades superiores apresentem estenose ou trombose.
A “dose” ideal de hemodiálise é incerta, mas a maioria dos pacientes fica bem com 3 a 5 h de hemodiálise, 3 vezes/semana.
A adequação de cada sessão pode ser testada pela medida da ureia sanguínea antes e depois de cada sessão. Diminuição ≥
65% de ureia sanguínea do nível da pré-diálise indica uma sessão adequada. A hipotensão é a complicação aguda mais comum
da hemodiálise, particularmente entre pacientes com DM. Vários fatores parecem aumentar o risco de hipotensão, como
ultrafiltração excessiva com enchimento vascular compensatório inadequado, respostas vasoativas ou autonômicas deficientes,
trocas osmolares, uso exagerado de agentes anti-hipertensivos e reserva cardíaca reduzida. Os pacientes com fístulas e enxertos
podem desenvolver insuficiência cardíaca de alto débito devido a shunt do sangue através do acesso da diálise; raramente, isso
pode exigir ligação da fístula ou enxerto.
Desde a introdução de dialisato que contém bicarbonato, a hipotensão associada à diálise tornou-se menos comum. O
tratamento da hipotensão durante a diálise consiste em descontinuação da ultrafiltração, administração de 100 a 250mL de
solução salina isotônica ou 10 mL de solução salina hipertônica saturada a 23% ou administração de albumina com baixa
concentração de sal. Muitas vezes, a hipotensão durante a diálise pode ser evitada por avaliação cuidadosa do peso seco e por
ajuste da ultrafiltração, de forma que mais líquido seja removido no começo do que no final do procedimento de diálise. As
manobras adicionais incluem realizar ultrafiltração sequencial seguida de diálise; resfriar o dialisato durante tratamento de
diálise; e evitar refeições pesadas durante a diálise.
As cãibras musculares durante a diálise também são uma complicação comum, porém sua etiologia continua obscura.
Estratégias que podem ser usadas para evitar cãibras incluem redução da
remoção do volume durante a diálise, perfil de ultrafiltração e uso de
modulação do sódio.
Diálise Peritoneal
Nesse procedimento, a diálise é realizada dentro do próprio corpo do
paciente, com o auxílio do peritônio. Essa estrutura apresenta
propriedades que permitem atuar como um filtro natural, visto que é uma
membrana porosa e semipermeável. O método é mais simplificado
comparado ao de uma hemodiálise: um cateter é inserido na cavidade
peritoneal, e por ele passará o dialisato. Esse líquido, após um tempo, é
drenado, aonde conjuntamente virão os produtos residuais que se desejava filtrar.
Na diálise peritoneal, 1,5 a 3 L de uma solução contendo dextrose é infundida, permanecendo em geral por 2 a 4 horas. Assim
como na hemodiálise, os materiais tóxicos são removidos por meio de uma combinação de depuração convectiva gerada pela
ultrafiltração e depuração por difusão em direção ao gradiente de concentração.
A depuração dependerá do equilíbrio entre o movimento de soluto e água na cavidade peritoneal versus a absorção a partir da
cavidade peritoneal. Ao haver um equilíbrio entre plasma e
dialisato, a diálise estará concluída. Essa troca de soluções ocorre
através da membrana peritoneal até a circulação capilar
peritoneal e por meio dos vasos linfáticos peritoneais até a
circulação linfática. A velocidade de transporte de soluto
peritoneal varia de paciente para paciente e pode ser alterada
pela presença de infecção (peritonite), fármacos e fatores físicos
como posição e exercício. O cateter é de plástico flexível e é
inserido alguns cm inferior ao umbigo e poucos dias/semanas
depois, a primeira diálise pode ser iniciada.
O cateter é mantido no corpo enquanto a diálise for necessária,
de modo que a pele e outros tecidos cicatrizam ao redor do tubo.
Por ser flexível e de borracha, pouco incomoda o paciente. A
praticidade dessa modalidade permite que o paciente realize sua diálise em seu próprio domicílio, além de ter maior liberdade
para viajar e trabalhar. O teste de equilíbrio peritoneal é uma avaliação formal das características da membrana peritoneal que
mede as taxas de transferência da creatinina e glicose. Os pacientes são classificados como “transportadores” baixos,
médiobaixos, médio-altos e altos. Os pacientes com equilíbrio rápido tendem a absorver mais glicose e perder a eficiência de
ultrafiltração com permanência longa durante o dia. Os transportadores altos também tendem a perder quantidades maiores de
albumina e outras proteínas através da membrana peritoneal. Em geral, os pacientes com essas características requerem trocas
do líquido mais frequentes e de curta permanência, quase sempre demandando o uso de um ciclador. Os transportadores mais
lentos tendem a ficar bem com menos trocas. Existem subtipos de Diálise Peritoneal, que vão ser indicadas dependendo do
estilo de vida do paciente:
× Diálise Peritoneal Ambulatorial Contínua (DPAC ou CAPD): Aqui, o dialisato é
manualmente infundido na cavidade peritoneal e trocado três a cinco vezes durante o
dia. Um dialisato noturno costuma ser instilado na hora de dormir e fica na cavidade
peritoneal durante a noite. Pode ser realizada por um familiar ou pelo próprio paciente,
desde que seja instruído adequadamente para fazer a troca sem risco de
acidentes/complicações. Geralmente uma troca de bolsa demora 30min para ser feita,
deixando o paciente sem nenhuma bolsa e completamente livre para realizar atividades
habituais. A DPCA funciona através da gravidade, onde o líquido é facilmente drenado
colocando o saco de drenagem no chão. O saco com o novo líquido de diálise é
colocado ao nível dos ombros, desde que se encontre sentado ou em pé, fluindo para
a cavidade peritoneal.
× Diálise Peritoneal Automatizada (DPA): Também denominada diálise peritoneal cíclica
contínua (DPCC), aqui as trocas são realizadas de modo automatizado, em geral à
noite. O paciente é conectado a um ciclador automatizado que realiza uma série de ciclos de troca enquanto o paciente
dorme. Antes de dormir, o paciente conecta-se à máquina, que faz as trocas automaticamente de acordo com a
prescrição médica. A drenagem é realizada conectando a linha de saída a um ralo sanitário e/ou recipiente rígido para
grandes volumes. Durante o dia, se necessário, podem ser programadas “trocas manuais”. O número de ciclos de troca
necessários para otimizar a depuração de soluto peritoneal varia de acordo com as características da membrana
peritoneal; assim como com a hemodiálise, a depuração de soluto deve ser acompanhada para assegurar “adequação”
da diálise.
Transplante Renal
O transplante renal, considerado atualmente como terapia de escolha para a IRC avançada, hoje em dia possui excelentes
resultados, principalmente com a otimização do uso dos imunossupressores e dos métodos de preservação dos rins de cadáver.
A longo prazo, o transplante renal custa menos que a diálise, o que deveria fazer deste a principal opção utilizada nos países
em desenvolvimento, de modo a reduzir os enormes gastos do Estado com os pacientes com IRC. Além disso, o transplante
renal confere uma qualidade de vida muito melhor que a diálise, pois corrige de fato a disfunção renal.
O transplante é melhor do que a diálise? Sim. Pacientes transplantados, mesmo os de maior idade, apresentam maior sobrevida
e melhor qualidade de vida do que pacientes com perfil semelhante que permanecem em programa de diálise. Não se esqueça
que a diálise não resolve todos os problemas decorrentes da insuficiência renal (ex.: anemia, osteodistrofia). No caso dos
diabéticos, existe ainda outra vantagem: no DM1 pode-se fazer o transplante combinado rim-pâncreas, com possibilidade de
“cura” do diabetes.
Existe diferença na incidência de rejeição quando o doador é uma pessoa viva ou um cadáver? Nos dias de hoje não. A evolução
da terapia imunossupressora fez com que a incidência de rejeição se tornasse praticamente idêntica em ambos os grupos (no
início da era dos transplantes, o rim de cadáver apresentava uma taxa significativamente maior de rejeição).
Existe diferença na durabilidade do enxerto quando o doador é uma pessoa viva ou um cadáver? Sim. Os rins de cadáver têm
probabilidade de sofrer períodos mais prolongados de isquemia, o que tende a causar lesões parenquimatosas irreversíveis que
limitam a sobrevida do enxerto no hospedeiro. Após cinco a dez anos, o número de enxertos cadavéricos normofuncionantes
é bem menor que o número de enxertos oriundos de doadores vivos.
A cirurgia de transplante renal é uma “grande cirurgia”? Não. O enxerto é colocado na fossa ilíaca direita, sem invasão da
cavidade peritoneal. As anastomoses vasculares são feitas com os vasos ilíacos externos, e o ureter é diretamente anastomosado
na bexiga. Se não houver complicações perioperatórias (ex.: infecção da ferida cirúrgica), os pacientes costumam receber alta
num prazo médio de cinco dias.
Quais são os principais critérios de elegibilidade para receber um transplante renal? 1) expectativa de vida > 5 anos 2) ausência
de contraindicações absolutas
Então idade, transplante renal prévio e doença renal de base não são contraindicações ao transplante renal? NÃO! Atualmente
se tem transplantado com sucesso pacientes com > 60 anos, com múltiplos retransplantes e com qualquer doença renal de base.
Quais são as poucas contraindicações absolutas ao transplante renal? 1) expectativa de vida reduzida (< 5 anos) 2) câncer 3)
infecção ativa sem tratamento 4) psicose grave 5) abuso e dependência ao álcool e/ou drogas ilícitas
Quais são as contraindicações relativas ao transplante renal? 1) infecção ativa em tratamento (ex.: TB) 5) úlcera péptica ativa
2) doença coronariana 3) hepatite crônica (incluindo B e C*) 4) infecção pelo HIV* 5) úlcera péptica ativa 6) doença
cerebrovascular 7) má adesão terapêutica
*Muitos autores consideram que essas infecções são contraindicações ABSOLUTAS ao Tx renal. Seu argumento é que a
imunossupressão farmacológica após o transplante aumentaria de maneira excessiva o risco de infecções oportunistas. Contudo,
alguns centros de referência vêm testando protocolos de transplante renal nesses pacientes, sob condições altamente restritas.
Que testes podem ser feitos para avaliar a compatibilidade tecidual entre doador e receptor?
× tipagem sanguínea ABO*
× tipagem do HLA classe I (A, B e C) e classe II (DR)**
× prova cruzada entre soro do receptor e linfócitos do doador.
* O grupo Rh não interfere na histocompatibilidade do transplante renal. ** Essa tipagem pode ser feita por um “painel de
anticorpos” ou por modernas técnicas de sequenciamento genético.
Quais são os pré-requisitos para ser um doador vivo? Exame físico normal, presença de dois rins normofuncionantes,
arteriografia renal mostrando ausência de anormalidades na artéria renal que dificultem a cirurgia e prolonguem o tempo de
isquemia do enxerto (ex.: múltiplos ramos arteriais, dilatações aneurismáticas etc.), mesmo grupo sanguíneo ABO e HLA
compatível.
Quais são os pré-requisitos para ser um doador cadavérico? Ausência de câncer, hepatite viral crônica e infecção pelo HIV,
pois todos podem ser transmitidos ao receptor... Pacientes idosos e com algum grau de doença renal crônica costumavam ser
excluídos, porém, em vista da crescente demanda por transplante (não acompanhada por um aumento equiparável na oferta de
órgãos), os critérios para doação de rim de cadáver foram ampliados.Assim, atualmente definem-se Critérios Expandidos de
Doação Cadavérica e Critérios para Doação após Morte Cardíaca. Os “critérios expandidos” são:
1. Doador cadavérico > 60 anos.
2. Doador cadavérico > 50 anos com história de HAS e Cr > 1.5 mg/dl.
3. Doador cadavérico > 50 anos com história de HAS e morte por AVC.
4. Doador cadavérico > 50 anos com morte por AVC e Cr > 1.5 mg/dl.
Os critérios para doação após morte cardíaca são:
1. Falência da ressuscitação cardiopulmonar
2. Paciente em que se espera uma parada cardiorrespiratória iminente.
3. Parada cardiorrespiratória em vítima de morte cerebral.
4. Pacientehospitalizadoqueevolui comparadacardiorrespiratória.
Os órgãos obtidos de doadores que se enquadram nessas categorias devem ser preferencialmente reservados para receptores
em que a expectativa de sobrevida no programa de diálise seja inferior a do transplante (como é o caso, por exemplo, de
receptores mais idosos).
Existe risco de IRC progressiva no indivíduo que doou um de seus rins em vida? Sim, mas esse desfecho é muito incomum,
mesmo após 20 anos da doação! Em geral é necessário adquirir outro fator de risco para nefropatia, como hipertensão arterial.
Quando o receptor é diabético tipo 1 e o doador é seu parente de 1º grau, devemos avaliar o risco de DM no doador com
pesquisa de anticorpos anti-insulina e anti-ilhota pancreática, além de teste de tolerância à glicose.
Quais são as características clínicas de um episódio de rejeição ao enxerto? Em geral, apenas elevação assintomática da
creatinina (com ou sem alterações do débito urinário), uma vez descartadas outras causas (ex.: ITU, isquemia por trombose
venosa ou arterial, nefrotoxicidade medicamentosa). Quadros exuberantes de febre, edema e dor na topografia do enxerto são
incomuns, não devendo ser esperados!Abiópsia confirma o diagnóstico, revelando um padrão de nefrite intersticial.
Como é feita a imunossupressão para prevenir a rejeição? Exceto nos casos de doação entre gêmeos idênticos, a
imunossupressão farmacológica é sempre necessária para evitar a rejeição. Podemos dividi-la em duas fases: (1) Indução e (2)
Manutenção.
× Indução: feita no momento do transplante, principalmente nos casos taxados como de “alto risco” para rejeição (ex.:
compatibilidade parcial do HLA). As drogas de escolha são “imunobiológicas”. Estas podem ser “depletadoras” ou
“não depletadoras” e linfócitos. No primeiro grupo as opções são a globulina antitimócito ou o alentuzumab (anti-
CD52), que reduzem agudamente o número de linfócitos T e B circulantes evitando a “sensibilização” do sistema
imune no pós-transplante imediato. No segundo grupo temos o anticorpo antirreceptor de IL-2, que bloqueia
especificamente linfócitos T “ativados” (estratégia mais seletiva e com menos efeitos colaterais).
× Manutenção: o esquema mais utilizado é a “terapia tripla” com prednisona, inibidores da calcineurina e agentes
“antimetabólitos”
A PREDNISONA é dada em altas doses (200-300 mg) no dia do transplante, mantendo-se 30 mg/dia ao longo da primeira
semana, seguindo um rápido “desmame” até chegar em 5-10 mg/dia, que será a dose de manutenção. Os INIBIDORES DE
CALCINEURINA são a ciclosporina e o tacrolimus.Acalcineurina é uma enzima dos linfócitos que induz a síntese de citocinas
pró-inflamatórias, logo, seus inibidores diminuem a atividade linfocitária. O principal efeito colateral é nefrotoxicidade, que faz
diagnóstico diferencial com rejeição e deve ser tratada com redução da dose ou troca do fármaco. Os AGENTES
ANTIMETABÓLITOS são a azatioprina e o mofetil micofenolato. Este último é a droga de escolha, por apresentar maior eficácia
e menor toxicidade hematológica. Inibem a síntese de DNA e RNA, bloqueando a proliferação celular. O micofenolato inibe
uma enzima específica dos linfócitos, logo, é mais “seletivo” do que a azatioprina.
× Alternativas: (1) na terapia tripla, podemos trocar o inibidor de calcineurina ou o agente antimetabólito por um inibidor
do mTOR (sirolimus ou everolimus). Esta classe bloqueia, nos linfócitos T, as vias de sinalização intracelular
estimuladas por citocinas pró-inflamatórias; (2) recentemente foi aprovada uma nova estratégia para a terapia de
manutenção... Trata-se do imunobiológico belatacept, uma “proteína de fusão” que se liga às moléculas
coestimulatórias CD80 e CD86 presentes na superfície das células apresentadoras de antígeno. Esta ligação bloqueia
a estimulação dos linfócitos T pelas células apresentadoras, promovendo anergia e apoptose linfocitária. Uma das
vantagens é que o belatacept é ministrado por infusão IV uma vez ao mês.
Quais são as outras complicações possíveis após o transplante renal?
× Hipercalcemia – relacionada à persistência da hiperplasia e hiperatividade das paratireoides (hiperparatireoidismo
“terciário”). Pode induzir falência do enxerto.
× Hipertensão – relacionada à persistência do rim nativo doente, rejeição ao enxerto, estenose de artéria renal ou
toxicidade dos inibidores de calcineurina.
× Anemia – após o transplante, o paciente pode permanecer com algum grau de insuficiência renal (ex.: TFG entre 30-
50 ml/min), apresentando os sinais e sintomas correspondentes a essa fase da DRC.
× Câncer – o tratamento imunossupressor aumenta o risco de câncer em cerca de 100 vezes quando comparado à
população geral. De fato, cerca de 5-6% dos transplantados desenvolve alguma neoplasia. As principais são: pele,
lábios, Ca de colo uterino e linfomas não Hodgkin.
× Doença cardiovascular – muitos indivíduos já possuíam doença coronariana ou cardiomiopatia pela uremia crônica.
Após o transplante, as lesões preestabelecidas persistem, acarretando aumento da morbimortalidade (mais de 50% dos
óbitos após o Tx renal são por causas cardiovasculares!).
Alterações endócrino-metabólicas
CARACTERÍSTICAS FISIOLÓGICAS DOS ESTADOS HIPOMETABÓLICOS E HIPERMETABÓLICOS
As características metabólicas e
necessidades nutricionais de
pacientes hipermetabólicos
estressados por lesão, infecção ou
doenças inflamatórias crônicas
diferem daquelas de pacientes
hipometabólicos sem estresse, mas
com inanição crônica. Em ambos
os casos, o suporte nutricional é
importante, mas critérios
enganosos na escolha da
abordagem apropriada podem ter
sérias consequências adversas.
O paciente hipometabólico típico é o indivíduo relativamente menos estressado, mas um pouco catabólico e com inanição crônica
que, com o tempo, desenvolve caquexia/marasmo. O paciente hipermetabólico estressado em decorrência de lesão ou infecção
apresenta catabolismo (perda rápida da massa corporal) e corre alto risco de desenvolver desnutrição aguda/kwashiorkor se suas
necessidades nutricionais não forem satisfeitas e/ou a doença não se resolver rapidamente.
Ambos os estados se distinguem por perturbações diferentes na taxa metabólica, nas taxas de degradação de proteínas (proteólise)
e nas taxas de gliconeogênese. Tais diferenças são mediadas por citocinas pró-inflamatórias e hormônios contrarreguladores –
fator de necrose tumoral, interleucinas 1 e 6, proteína C-reativa, catecolaminas (epinefrina e norepinefrina), glucagon e cortisol –
cujos níveis se encontram relativamente reduzidos nos pacientes hipometabólicos e aumentados nos pacientes hipermetabólicos.
Embora os níveis de insulina também estejam elevados em pacientes estressados, a resistência à insulina nos tecidos-alvo bloqueia
os efeitos das ações anabólicas mediadas por ela. Características fisiológicas de pacientes em risco de desnutrição relacionada
com doença crônica são menos previsíveis e provavelmente representam uma mistura de dois extremos.
O estado de hipercatabolismo é apresentado geralmente por uma resposta à estimulação do metabolismo no qual ocorre grande
utilização de energia, maior consumo de massa corporal magra, aumento da ureagênese e perda urinária de nitrogênio. O caráter
catabólico é marcado pelo aumento da oxidação de lipídeos, carboidratos e proteínas.
A hiperglicemia é uma característica freqüente decorrente da secreção de hormônios catabolizantes (glucagon, catecolaminas e
glicocorticóides), apesar da grande oxidação de glicose, há um aumento da gliconeogênese para atender a demanda de energia
associada à resistência periférica da ação da insulina que é pouco suprimida pela presença de glicose ou infusão de insulina. A
captação inadequada de glicose resulta em resistência à insulina que surge por meio do desequilíbrio hormonal, da presença de
hormônios catabolizantes, mas também das alterações hemodinâmicas e das membranas celulares que prejudicam a ligação da
insulina aos receptores da membrana para o transporte de glicose do sangue para o interior das células.
Ocorrendo a supressão da mobilização da gordura, a célula se adapta e aumenta a utilização dos lipídeos para formação de energia,
podendo levar a deficiência de ácidos graxos essenciais e aumento na produção de cetonas.
Está presente também, no paciente grave, o intenso catabolismo protéico, pois seu esqueleto carbônico é utilizado para a obtenção
de energia, com liberação da parte nitrogenada, levando à maior perda de nitrogênio e à síntese de uréia. Os aminoácidos são
mobilizados por proteólise e há formação de enzimas e de proteínas na fase aguda. No início da produção dessas proteínas ocorre
a diminuição na produção de albumina e a instalação de uma insuficiência hepática, com aumento da concentração de aminoácidos.
O metabolismo é um grupo de diversas funções que ocorrem no organismo para atender às necessidades de energia e manutenção
dos processos. O corpo recebe energia através da degradação dos nutrientes presentes nos alimentos, convertendo-os em
substâncias menores que serão, posteriormente, utilizadas pelas células para suas funções.
Para que o metabolismo funcione corretamente é necessária certa quantidade de energia e este total de calorias é definido,
basicamente, pela soma de quatro componentes principais: a Taxa Metabólica Basal, o Efeito Térmico dos Alimentos, a
Termogênese da Atividade Sem Exercícios, e o Efeito Térmico da Atividade Física.
× Taxa metabólica basal- A taxa metabólica basal é o total de calorias que o corpo precisa para manter suas funções
vitais, tais como o bombeamento do sangue, a respiração, as atividades do sistema nervoso, entre outras, durante o
estado de repouso. Esta taxa representa a maior parte da quantidade de energia gasta pelo organismo, consumindo em
torno de 60% a 75% das necessidades diárias de calorias. O gasto energético do metabolismo basal é influenciado por
diversos fatores, entre eles, a idade, o sexo, condições genéticas, a composição corporal, entre outros. A taxa metabólica
basal irá definir quando há metabolismo rápido e quando existem sintomas de metabolismo acelerado.
× Efeito térmico dos alimentos- Esta taxa envolve o gasto energético do processo de digestão, da absorção e da utilização
dos nutrientes que são obtidos através dos alimentos. Este gasto energético representa de 5% a 15% de toda a taxa
metabólica diária.
× Termogênese da atividade sem exercício- Esta taxa envolve as atividades realizadas de forma espontânea, incluindo a
agitação e a inquietação de movimentos, como andar de um lado para outro, ficar em pé, conversar com alguém, entre
outras coisas. Estima-se que esta “agitação” pode chegar a consumir de 300 a 350 calorias a mais todos os dias.
× Efeito térmico da atividade física- O efeito térmico das atividades físicas é determinado pelo total de calorias gastas
durante os exercícios físicos. Este gasto energético pode ser proveniente de atividades aeróbicas que estimulam o sistema
cardiovascular ou de treinos anaeróbicos para estimular os músculos. O gasto total de calorias será definido pela
intensidade e duração dos exercícios, assim como pelas condições físicas do praticante.
SINTOMAS DO METABOLISMO ACELERADO
O metabolismo rápido, também chamado de hipermetabolismo, é definido pelo aumento da taxa de atividade do metabolismo e
por um crescimento anormal da taxa de metabolismo basal. Este problema apresenta um grupo de sintomas e a perda de peso é
um dos mais característicos.
O metabolismo rápido pode ser causado por diferentes fatores, podendo surgir após uma grave lesão ou trauma ao organismo,
após cirurgias, infecções, transplantes de medula óssea, tratamentos realizados com esteroides, problemas hormonais,
hipertireoidismo, entre muitos outros.
A verificação das possíveis causas do metabolismo acelerado pode ser realizada através de PET scan, em que uma varredura é
realizada através de uma injeção de contraste para que as áreas exatas do corpo que estão causando o aumento da taxa de
metabolismo fiquem em evidência e, desta forma, seja identificada a origem do problema. Apesar de o metabolismo acelerado
não ser considerado uma doença, deve-se sempre identificar as causas para verificar possíveis problemas adjacentes.
O metabolismo rápido pode trazer problemas mais graves, impactando na absorção de nutrientes pelo organismo e, assim, na
saúde nutricional da pessoa. Em função disto, é comum que as pessoas que apresentem os sintomas de metabolismo acelerado
tenham outros problemas de saúde, como infecções, febre, hipertireoidismo, além de problemas relacionados ao sistema
imunológico.
× Perda repentina de peso- Este é um dos principais e mais característicos sintomas do metabolismo acelerado, pois
quando o metabolismo se mantém ativo por longos períodos, este irá necessitar uma maior quantidade de calorias para
manter suas funções, ocasionando, assim, um maior gasto energético. Quando o organismo passa a não receber este total
de calorias através da alimentação, ele precisará utilizar suas fontes de energia armazenadas, usando a gordura como
fonte de energia ou até mesmo utilizando a massa muscular presente no corpo como combustível alternativo.
× Cansaço e fadiga- O metabolismo acelerado precisa de maior quantidade de calorias e, muitas vezes, estas calorias não
serão adequadamente obtidas através da alimentação, causando um aumento expressivo do cansaço e da fadiga. Outra
questão é que o metabolismo rápido não consegue utilizar de forma adequada os nutrientes provenientes dos alimentos
e as células passam a trabalhar com baixa quantidade de nutrientes, causando danos aos processos metabólicos e às
funções vitais do organismo.
× Aumento dos batimentos cardíacos- Quando o metabolismo está mais ativo, o corpo tem maior necessidade de
oxigênio, e por isso o corpo precisa aumentar o bombeamento de sangue, promovendo o aumento dos batimentos
cardíacos. Quando a frequência cardíaca do organismo é maior, muitos outros sintomas irão surgir, causando insônia,
sudorese, cansaço, entre outros.
× Insônia- Os sintomas do metabolismo acelerado relacionados aos distúrbios do sono são muito comuns nestas pessoas,
pois ele se mantém ativo o tempo todo, causando diversos sintomas físicos como o aumento da frequência cardíaca e
atrapalhando o relaxamento no horário de descanso. A insônia pode ocorrer por períodos curtos, durando dias ou semanas,
ou se tornar um problema crônico, permanecendo por muitos anos. Os problemas de insônia também trazem outros
sintomas, como indisposição física, fadiga física e mental, irritabilidade, mudanças constantes de humor, ansiedade, entre
muitos outros.
× Suor excessivo- A hiperidrose é um sintoma caracterizado pelo suor excessivo e de forma imprevisível. O metabolismo
rápido promove maior aumento da temperatura corporal, estimulando o organismo a aumentar a liberação de líquidos
através do suor para que o organismo possa ser resfriado e permaneça na temperatura corporal adequada para manter
suas funções vitais.
× Anemia- Como visto anteriormente, o metabolismo acelerado pode levar a outros problemas de saúde devido ao alto
consumo de calorias e nutrientes. A anemia é um destes problemas, sendo bastante comum nos casos de metabolismo
rápido. A anemia é definida pela redução do total de glóbulos vermelhos no sangue, reduzindo a capacidade do corpo
em transportar oxigênio. O metabolismo rápido causa problemas nutricionais ao organismo, com a deficiência de muitos
nutrientes, podem ocorrer diversos problemas. A anemia é causada também pela deficiência de ferro e também provoca
diversos sintomas como cansaço, fraqueza, dificuldade de respirar adequadamente, palidez, entre outros.
× Fraqueza Msucular- Em função da perda de peso repentina, ocorre um processo de catabolismo de carboidratos,
proteínas e gorduras pelo metabolismo como forma de obter energia para suas atividades. O corpo passa a consumir
tanto a gordura armazenada quanto a massa muscular presente. Com a redução da massa muscular, ocorre uma redução
na resistência física do indivíduo, causando fraqueza e dificuldade em realizar atividades que necessitem de força como
carregar objetos mais pesados, levantar e sentar, subir escadas, fazer exercícios, entre muitos outros.
×
AVALIAÇÃO INVESTIGATIVA ABORDAGEM AO PACIENTE COM DOENÇA ENDÓCRINA
SINTOMAS COMUNS DA DOENÇA ENDOCRINOLÓGICA

Os sintomas
generalizados como
fraqueza e fadiga são
características
proeminentes de
insuficiência
suprarrenal,
hipertireoidismo e
hipotireoidismo,
hipopituitarismo e
controle fraco de
diabetes melito. A dor
é uma queixa
incomum em distúrbio
endocrinológico e
geralmente só é vista em
emergências
endocrinológicas agudas, como cetoacidose diabética ou insuficiência suprarrenal aguda (dor abdominal). Dor crônica no peito
em hiperparatireoidismo primário ou secundário em razão da reabsorção do osso e em osteomalacia pode ocorrer nos eixos dos
ossos compridos. Os sintomas de disfunções menstruais são comuns em mulheres com insuficiência suprarrenal, hipopituitarismo,
síndrome de Cushing, hiperprolactinemia, hipertireoidismo ou hipotireoidismo e doença ovariana policística e insuficiência
ovariana primária. Fraqueza e fácil fadiga podem ser secundárias à anemia, que é comum na insuficiência suprarrenal,
deficiência de andrógeno, hipotireoidismo, hiperparatireoidismo e panhipopituitarismo.
O sintoma mais comum relacionado com o sistema endócrino de disfunção intestinal é a constipação. Isso ocorre frequentemente
em pacientes com neuropatia autonômica diabética e em hipercalcemia, hipotireoidismo ou feocromocitoma. A diarreia pode ser
um sintoma precoce e proeminente no hipertireoidismo e tumores carcinoides metastáticos. Febre, como dor abdominal, ocorre
normalmente em emergências endócrinas, geralmente em insuficiência suprarrenal grave e hipertireoidismo muito grave. Perda
generalizada de cabelo não relacionada com o excesso de andrógenos ocorre em hipotireoidismo, hipopituitarismo e
tireotoxicose. A calvície típica masculina pode ser uma característica de hirsutismo em mulheres assim como na síndrome de
Cushing e acromegalia. Cefaleias recorrentes e persistentes são uma característica da expansão dos tumores pituitários,
enquanto as cefaleias ocorrem frequentemente em pacientes com feocromocitoma e hipoglicemia. As mudanças na libido são
comumente presentes em pacientes com hipertireoidismo, hipopituitarismo, hipogonadismo, síndrome de Cushing e diabetes
melito fracamente controlado. A poliúria e a noctúria são características tanto do diabetes insípido quanto do diabetes melito e
pode acontecer com hipercalcemia grave.
O ganho de peso é um sintoma precoce da síndrome de Cushing e de hipotireoidismo. A perda de peso acompanhada de
anorexia é comum na insuficiência suprarrenal em tumores metastáticos de produção hormonal, como a síndrome do hormônio
adrenocorticotrófico ectópico (ACTH), diabetes melito tipo 1 e pan-hipopituitarismo. A perda de peso com nenhuma mudança
ou um aumento no apetite é comum no hipertireoidismo. Uma questão de diagnóstico diferencial importante em paciente com
perda de peso é a depressão. A depressão pode ocorrer concomitantemente em pacientes com insuficiência suprarrenal, síndrome
de Cushing, hipercalcemia e hipotireoidismo.
Um sintoma neuropsiquiátrico importante é o aumento das mudanças de humor, ou seja, um exagero nas mudanças ciclotímicas
normais. Isso acontece em hipertireoidismo e na síndrome de Cushing. Uma história de mudanças de pele ocorre em diversos
distúrbios endócrinos. Acantose nigricante ocorre com obesidade grave, doença ovariana policística, síndromes de resistência à
insulina, síndrome de Cushing e acromegalia. A acne é um sintoma de excesso de andrógeno e ocorre em tumores de produção
de andrógenos, doença ovariana policística e síndrome de Cushing. A hiperpigmentação generalizada ocorre na doença de
Addison e na síndrome de Nelson. A pele seca também está presente em quase todos os pacientes com hipotireoidismo. Também
ocorre em panhipopituitarismo. Na síndrome de Cushing, as mudanças de pele como estrias, pletora e fácil formação de
hematomas são comuns. O vitiligo ocorre em associação com diversas doenças autoimunes endócrinas, mas proeminentemente
com doença de tireoide autoimune e doença de Addison.
EXAME FÍSICO
Exame de pele
A endocrinologia administra as mudanças de pele que progridem com o passar do tempo. Frequentemente isso acontece
precocemente no curso da doença e pode ser a ajuda principal para realizar os diagnósticos corretos.
× A falha suprarrenal primária é geralmente acompanhada pela pigmentação aumentada da pele, particularmente sobre as
dobras das palmas e superfícies extensoras. A mucosa oral é frequentemente hiperpigmentada, o que pode ser útil em
afro-americanos.
× Pacientes com síndrome de Cushing presente na pletora facial persistente, acne e estrias características, que são
geralmente maiores que 1 cm e têm um tom vermelho-escuro a arroxeado. São muito comuns sobre o abdome. A
presença de púrpura auxiliar é também sugere síndrome de Cushing e os resultados do aumento da fragilidade capilar.
Pacientes com acromegalia frequentemente presente com excessos de marcas de pele que aumentam em números com
o tempo e de diferentes tipos de tumores benignos de pele como dermatofibrose e lipoma. A pele é também muito mais
espessa sobre o dorso da mão, e a quantidade de tecido subcutâneo nas palmas é proeminente. Os pacientes com síndrome
de Cushing têm desbaste da pele sobre a testa e ao redor dos olhos.
× Os pacientes com hipotireoidismo frequentemente apresentam a evidência de hiperceratose, particularmente sobre as
superfícies extensoras. A doença longa e grave de tireoide é também acompanhada pelo mixedema das extremidades,
uma descoberta específica da espessura da pele, tanto da derme quanto da epiderme, em razão do acúmulo
mucopolissacarídeo.
× Os pacientes com a doença de Graves apresentam desbaste de pele, mas com maior proeminência em pele úmida e
aquecida.
× Tanto a insuficiência suprarrenal quanto o hipertireoidismo e hipotireoidismo podem ser associados ao vitiligo. As unhas
no hipertireoidismo revelam a onicólise em casos com duração maior. As mudanças nos cabelos ocorrem comumente
com diversas endocrinopatias. No hipotireoidismo, o cabelo fica áspero, enquanto no hipertireoidismo ocorre a diminuição
difusa. O hipotireoidismo de longa duração pode ser acompanhado pela perda do terço lateral do pelo da sobrancelha.
Hirsutismo com crescimento de pelo sobre a aréola e junto com a linha alba, é apresentado em pacientes com disfunção
gonadal ou com hiperandrogenismo em razão da doença ovariana policística ou tumores com produção de andrógeno.
Em contraste, pacientes com hipopituitarismo ou hipogonadismo frequentemente apresentam perda de pelos púbicos e
auxiliares.
Exame Ocular
Pode ser útil em determinar o
diagnóstico de hipertireoidismo. A
oftalmopatia de Graves ocorre em
40% de pacientes e apresenta a
exoftalmia que pode ser unilateral. A
avaliação de movimento extraocular é
importante em pacientes com
tumores pituitários porque a
expansão local desses tumores pode
levar a terceira, quarta ou sexta paralisia do nervo, em que a compressão dos tratos ópticos pode causar o defeito de campo visual
distinto de hemianopsia bitemporal. No exame cervical, averiguar se um bócio é suave, simétrico e multinodular ou um nódulo
simples pode ser útil em guiar o trabalho adicional na avaliação de hipertireoidismo.
Avaliação Cardiovascular
É útil na avaliação da gravidade e duração da doença endócrina. Os pacientes com hipertireoidismo têm evidências de aumento
de atividade simpaticomimética, incluindo taquicardia, pressão ampliada de pulso e atividade precordial proeminente. Os sopros
de fluxo podem ser um resultado da saída cardíaca aumentada e ocasionalmente um ruído é facilmente escutado em ausculta da
tireoide. Em pacientes com hipotireoidismo e doença de Addison, essas descobertas são inversas. As anormalidades específicas
cardíacas, como coarctação da aorta, podem ser apresentadas em pacientes com insuficiência ovariana primária em razão da
síndrome de Turner. Os pacientes com feocromocitoma frequentemente apresentam uma mudança da pressão sanguínea postural
maior que 20 mmHg. Cardiomiopatia pode ser uma característica de acromegalia. A hipertensão é comum em muitos distúrbios
endócrinos, incluindo hipercalcemia, hiperparatireoidismo, acromegalia, diabetes melito, obesidade, síndrome de Cushing,
aldosteronismo primário e feocromocitoma.
Quase todos os pacientes com acromegalia demonstram evidências de alargamento de mão e pé, uma ocorrência muito incomum
em maturidade. Isso frequentemente mostra como um histórico da mudança de tamanho renal ou tamanho de sapato é facilmente
demonstrável em exames físicos. Os pacientes com hipertireoidismo frequentemente têm um tremor significante das mãos e
evidências de bócios periféricos em ausculta.
Avaliação das Extremidades
Também é útil no diagnóstico diferencial da doença metabólica óssea. O arqueamento presente nas pernas pode ser encontrado
ou na dietética ou no raquitismo hipofosfatêmico ligado ao X. A presença de edema é geralmente um sinal precoce de distúrbio
de tumor de produção hormonal que resulta em retenção de sal, incluindo a síndrome de Cushing e hiperaldosteronismo. A
medição das proporções e de períodos de segmento superior para inferior é útil para estabelecer o tempo e o início de puberdade
em distúrbios gonadais primários.
Exame Pélvico
É a principal ajuda para o diagnóstico diferencial de distúrbios ovarianos. A presença de ovários policísticos pode, às vezes, ser
determinada pela palpitação assim como ausência do tecido ovariano. A ausência de útero é importante no diagnóstico diferencial
de pseudo-hermafroditismo, e a avaliação da parte externa dos órgãos genitais pode ser importante para estabelecer a presença
de hiperplasia congênita da suprarrenal. A secura vaginal é um sinal de deficiência grave de estrógenos, como atrofia da mama.
A hiperprolactinemia frequentemente se manifesta como a presença de galactorreia exprimível.
Avaliação Neurológica
As mudanças neurológicas podem ocorrer em diversas doenças. A avaliação da habilidade de detectar a sensação de
monofilamento ou vibratória é uma ferramenta importante para a avaliação da presença de neuropatia diabética. A presença de
deficiência neuromotora periférica no diabetes é também um importante sinal de detecção, assim como a presença de paralisia
do terceiro nervo. O exame oftalmoscópico pode revelar microaneurismas, até mesmo em pacientes com diabetes tipo 2 não
identificado, e isso pode ser útil para estimar a duração antecedente da doença. A hiperreflexia com fase de relaxamento atrasado
é uma das mudanças físicas precoces em hipotireoidismo e é proeminente na maioria dos pacientes com doença clinicamente
significante. A hiperreflexia ocorre em hipertireoidismo. Pacientes com a síndrome de Cushing frequentemente têm fraqueza
muscular proximal extrema e isso ocorre em longos períodos de hipertireoidismos grave. Carcinoide de intestino médio é
frequentemente presente com rubor e diarreia intensos. A pele apresenta característica de uma coloração arroxeada incomum e
esta mudança geralmente tem a duração do episódio, cerca de 20 a 30 minutos. As mudanças de status mental ocorrem
frequentemente em pacientes com a síndrome de Cushing, hipertireoidismo e hipercalcemia extrema.
AVALIAÇÃO COM EXAMES COMPLEMENTARES
Os pacientes com doenças endocrinológicas são frequentemente diagnosticados com um estado assintomático como resultado de
avaliação radiológica anormal ou anormalidades de testes hormonais.
Avaliação Radiológica
O enigma radiológico mais comum ocorre em pacientes em que se nota, incidentalmente, massas pituitárias, de tireoide ou
suprarrenal pequenas. Apesar de a maioria desses pacientes não ter uma síndrome de disfunção hormonal, a avaliação apropriada
para excluir a presença de um tumor funcionalmente ativo geralmente torna-se necessária.
Testes Hormonais
Para tumores pituitários, a avaliação mínima incluiria as medições de uma linha de base de nível prolactina sérica e, em casos
com sintomas sugestivos, de uma urina livre de cortisol e hormônio de crescimento por 24 horas após supressão de glucose. Em
pacientes com massas suprarrenais incidentalmente encontradas, (“incidentalomas”), as descobertas importantes são uma massa
maior de tumor (ou seja, >4 cm), a hipertensão ou hipocalemia e sinais e sintomas da síndrome de Cushing. Se qualquer um
desses sinais estiver presente, uma avaliação apropriada para excluir o hiperaldosteronismo, a síndrome de Cushing e a
feocromocitoma devem ser empreendidas.
A sensibilidade e a especificação de teste hormonal alcançou níveis que foram modificados de forma significativa pela
avaliação inicial de paciente para distúrbios endócrinos. Por exemplo, a classificação de pacientes assintomáticos para a doença
de tireoide, distúrbios de metabolismo de lipoproteína e distúrbios de disfunção gonadal são comuns e difundidos.
Ocasionalmente, a medição de uma metabólito de hormônio ativo, como 25-hidroxicolecalciferol (um metabólito de vitamina D)
é mais confiável do que o hormônio parental. Alguns hormônios (p. ex., tiroxina) têm meia-vida muito longa em plasmas, portanto,
a medição em qualquer hora do dia reflete a habilidade da glândula em produzir aquele hormônio. No entanto, outros hormônios
(p. ex., hormônio de crescimento) são secretados episodicamente e, portanto, uma medição estática pode ou não ser indicativo
de excesso ou deficiência hormonal. Nesses casos, o teste de supressão ou estímulo é utilizado para confirmar o diagnóstico.
Geralmente, uma substância exógena (p. ex., ACTH) é administrada por via oral ou intravenosa e a produção hormonal (p. ex.,
cortisol) pela glândula é estimulada ou suprimida.
Frequentemente as medições hormonais estáticas são utilizadas para classificação, por exemplo, cortisol matinal na avaliação
para a presença de hipoadrenalismo. Subsequentemente, o teste de supressão ou estímulo é utilizado para confirmar o diagnóstico.
Em alguns casos, as medidas de plasma são muito menos confiáveis do que o teste de urina (p. ex., incluir ou excluir a presença
de feocromocitoma). Nesses casos, a medição urinária hormonal de 24 horas é frequentemente exigida para documentar a
superprodução ou deficiência. Os testes de urina têm a vantagem de fornecer uma avaliação integrativa além de 24 horas e, então,
são menos prováveis de serem suscetíveis a erros em razão da secreção hormonal episódica com o tempo. Ocasionalmente as
medições de outras substâncias, como eletrólitos ou metabólitos, são também informativas para confirmação de diagnóstico. Os
metabólitos na urina podem ser extremamente importantes na avaliação do distúrbio suprarrenal e na documentação de
feocromocitoma e síndrome carcinoide. As medições simultâneas de duas substâncias são extremamente úteis no diagnóstico de
alguns distúrbios.
A medição do hormônio de cálcio sérico e paratireoide simultâneos (PTH) é importante para a confirmação da presença de
hiperparatireoidismo. Igualmente, a medição simultânea de glucose sanguínea e insulina pode ser importante na classificação para
a presença de um tumor de produção de insulina. A medição indireta do status hormonal também pode ser importante; por
exemplo, a medição de crescimento semelhante à insulina fator I, que é induzível pela hormona de crescimento (GH), fornece
uma medição interativa da secreção GH. De forma semelhante, a medição da hemoglobina A1c fornece uma medição integrativa
do longo controle de açúcar no sangue no diabetes.
Medida dos anticorpos antitireóídeos
A história, em geral, é suficiente para identificar a origem do hipotireoidismo primário. Aspectos pregressos habituais incluem
irradiação cervical, terapia com radioiodo, cirurgia tireóidea, situação pós-parto e uso de medicações indutoras de disfunção
tireóidea. Em portadores do distúrbio primário sem estes antecedentes, a causa mais provável é a tireoidite autoimune. A detecção
dos autoanticorpos tireóideos é útil para confimação diagnóstica. Como mencionado, esta abordagem pode deixar de detectar
portadores de tireoidite autoimune, que apesar de exibirem HSC. nem sempre apresentam níveis elevados circulantes de anticorpos
anti-TPO.
Estudos das Imagens
São comumente utilizados no diagnóstico
endócrino. As imagens de ressonância magnética
e tomografia computadorizada são úteis na
avaliação das massas pituitárias e suprarrenal. A
avaliação da glândula tireoide utilizando iodo
radioativo é útil para avaliação do status
funcional dos nódulos de tireoide e a atividade
funcional da glândula tireoide como um todo. O
teste de densidade mineral óssea é, agora,
comum nas avaliações de pacientes com
osteoporose e na avaliação de pacientes com
síndromes estabelecidas de fraturas. A imagem
também pode ser combinada com medições
hormonais. Especificamente, a canulação das
veias suprarrenais pode ser útil na confirmação
da presença do funcionamento de tumores
suprarrenais como aldosteronomas e
feocromocitomas. Igualmente ao determinar os
tumores ectopicamente localizados como aqueles
que produzem ACTH podem frequentemente ser
confirmados pelos procedimentos de amostra
venosa. De forma similar, as medições
intraoperativas de hormônios que podem se
modificar rapidamente, como PTH intraoperativa,
podem ajudar a determinar se a remoção
cirúrgica do tumor com secreção hormonal é
adequada. O uso primário da biópsia no
diagnóstico endocrinológico é a aspiração por
agulha fina da glândula tireoide. Este
procedimento pode ser feito seguramente no
ambiente ambulatorial, na maioria dos casos
assistido pela diretriz de ultrassom. É um método
altamente preciso para determinar se a avaliação
de diagnóstico ou intervenção terapêutica
adicional é necessária.
AVALIAÇÃO GENÉTICA
A utilização de teste genético em diagnósticos
endocrinológicos se tornou mais comum. A
amplificação da reação em cadeia da polimerase
de DNA obtido das células sanguíneas periféricas
é frequentemente utilizada para determinar a
presença de um distúrbio específico. Isso pode
ser extremamente útil nos diagnósticos
diferenciais, para determinar o prognóstico e para
decidir se a avaliação familiar é exigida (p. ex.,
na presença de neoplasia endócrina múltipla). O
pedido dos testes genéticos é ditado, na maioria
dos casos, pelo fato de a informação ser
necessária para resolver um problema de
diagnóstico diferencial (p. ex., distúrbios
metabólicos de vitamina D) ou decidir se mais
cirurgias extensivas devem ser necessárias (p. ex.,
em feocromocitoma) ou se a avaliação familiar é
necessária (p. ex., na síndrome de neoplasia endócrina múltipla tipo 2).
DOENÇAS ENDÓCRINO-METABÓLICAS NÃO TIREOIDEANAS
INSUFICIÊNCIA ADRENOCORTICAL CRÔNICA (DOENÇA DE ADDISON)

A doença de Addison refere-se à insuficiência suprarrenal
× Fraqueza, fatigabilidade, anorexia, perda de peso; náusea e vômito,
primária causada por disfunção ou ausência de córtex adrenal. Ela
diarreia; dor abdominal, dores articulares e musculares; amenorreia.
× Pelos axilares escassos; pigmentação cutânea aumentada, é diferente da insuficiência suprarrenal secundária causada por
principalmente nas dobras, áreas de pressão e mamilos. secreção deficiente de ACTH. A doença de Addison é um
× Hipotensão, coração pequeno. distúrbio raro com uma prevalência de aproximadamente 140 por
× O sódio sérico pode estar baixo; potássio, cálcio e BUN podem estar
1 milhão. A doença de Addison caracteriza-se por deficiência
elevados; neutropenia, anemia leve, eosinofilia e linfocitose relativa
podem estar presentes. crônica de cortisol, com consequente elevo do ACTH sérico,
× provocando pigmentação cutânea que pode ser sutil ou
Os níveis plasmáticos de cortisol estão baixos ou falham em
aumentar depois da administração de corticotrofina. nitidamente escura. Os pacientes com destruição dos córtices
× O nível de ACTH no plasma se mostra elevado.
suprarrenais ou com a deficiência de 21-hidroxilase clássica
também apresentam deficiência de mineralocorticoide com hiponatremia, depleção de volume e hiperpotassemia. Em
contraste, a deficiência de mineralocorticoide não está presente nos pacientes com deficiência de glicocorticoide familial e
síndrome de Allgrove.
Achados clínicos
Sinais e sintomas
Os sintomas podem incluir fraqueza muscular e fadiga, febre, anorexia, náusea e vômito, perda ponderal, ansiedade e
irritabilidade mental. Os pacientes costumam apresentar dor significativa: artralgias, mialgias, dor torácica, dor abdominal,
dor lombar, dor nas pernas ou cefaleia. Os sintomas psiquiátricos incluem irritabilidade e depressão. O edema cerebral pode
causar cefaleia, vômitos, distúrbios da marcha e disfunção intelectual que pode progredir para coma. Hipotensão, desejo
de consumir sal, desidratação, hipotensão ortostática e síncope podem ocorrer. As mulheres podem apresentar diminuição
dos pelos axilares e pubianos e experimentar falta de libido. As alterações pigmentares variam desde ausentes até
bronzeamento difuso sobre regiões não expostas, bem como expostas; a hiperpigmentação é particularmente
proeminente sobre as articulações dos dedos, dos cotovelos, dos joelhos e da região posterior do pescoço, assim como
nas pregas palmares e na mucosa gengival. Os leitos ungueais podem desenvolver faixas pigmentadas longitudinais. Os
mamilos e as aréolas tendem a escurecer. A pele nas áreas de pressão, como as linhas dos cintos e sutiãs e as nádegas,
também escurece. As novas cicatrizes são pigmentadas. A hipoglicemia, quando presente, pode agravar a fraqueza e o
desempenho mental do paciente, levando ao coma. Os pacientes tendem a ficar hipotensos e mostrar hipotensão ortostática;
cerca de 90% exibem pressões sistólicas abaixo de 110 mmHg; a pressão arterial acima de 130 mmHg é rara. As outras
manifestações podem incluir um coração pequeno e hiperplasia dos tecidos linfoides. Alguns pacientes têm vitiligo (10%). Podem
haver manifestações de outras doenças autoimunes. Os pacientes com adrenoleucodistrofia de início na vida adulta podem
apresentar-se com sintomas neuropsiquiátricos, por vezes sem insuficiência suprarrenal.
SÍNDROME DE CUSHING (HIPERCORTISOLISMO)

O termo “síndrome de Cushing” refere-se às manifestações dos
× Obesidade central, consumo muscular, pele fina,
hirsutismo, estrias purpúreas.
corticosteroides em excesso, em geral decorrentes de doses
× Alterações psicológicas. suprafisiológicas de medicamentos corticosteroides e pouco decorrentes
× Osteoporose, hipertensão, má cicatrização das da produção espontânea de corticosteroides em excesso pelo córtex da
feridas. suprarrenal. Os casos de síndrome de Cushing espontânea são raros (2,6
× Hiperglicemia, glicosúria, leucocitose,
linfocitopenia, hipopotassemia. novos casos por ano por 1 milhão da população) e apresentam várias possíveis
× Cortisol sérico e cortisol livre urinário elevados. Falta causas.
da supressão normal pela dexametasona.
Cerca de 40% dos casos advêm da “doença” de Cushing, o que significa as
manifestações de hipercortisolismo decorrente da hipersecreção de ACTH pela
hipófise. A doença de Cushing é causada por um adenoma hipofisário benigno que é, geralmente, muito pequeno (< 5 mm) e se
localiza na adeno-hipófise (98%) ou na neuro-hipófise (2%). É pelo menos três vezes mais frequente nas mulheres que nos
homens. A ingestão excessiva de ácido γ-hidroxibutírico (GHB, Xyrem) também pode induzir a uma síndrome de Cushing
dependente de ACTH que melhora após a suspensão do fármaco.
Cerca de 10% dos casos são provenientes de neoplasias não hipofisárias secretoras de ACTH (p. ex., carcinoma de pequenas
células pulmonares), as quais produzem quantidades excessivas de ACTH ectópico. A hipopotassemia e a hiperpigmentação são
comumente encontradas nesse grupo.
Cerca de 15% dos casos se devem ao ACTH a partir de uma fonte que não pode ser inicialmente localizada. Aproximadamente
30% dos casos se originam da secreção autônoma excessiva de cortisol pelas suprarrenais – independentemente dos níveis séricos
de ACTH, os quais em geral são baixos. Grande parte desses casos deve-se a um tumor suprarrenal unilateral. Os adenomas
suprarrenais benignos geralmente são pequenos e produzem, em sua maioria, cortisol; os carcinomas adrenocorticais em geral
são grandes quando descobertos e podem produzir cortisol em excesso, bem como androgênios, com resultante hirsutismo e
virilização. A hiperplasia suprarrenal macronodular independente do ACTH também pode produzir hipercortisolismo devido à
estimulação anormal das células do córtex suprarrenal por hormônios como as catecolaminas, arginina vasopressina, serotonina,
hCG/LH ou polipeptídeo inibitório gástrico; no último caso, o hipercortisolismo pode ser intermitente e dependente de alimento,
sendo que o ACTH sérico pode não estar totalmente suprimido. A hiperplasia suprarrenal macronodular bilateral pigmentada é
uma rara causa de síndrome de Cushing em crianças e em adultos jovens; ela pode ser uma condição isolada ou fazer parte do
complexo de Carney.
Achados clínicos
Sinais e sintomas
Os pacientes com síndrome de Cushing costumam apresentar obesidade central com uma “face em lua cheia” pletórica,
“corcova de búfalo”, coxins adiposos supraclaviculares, abdome protuberante e membros finos. A atrofia muscular causa
fraqueza, com dificulde de ficar de pé a partir da posição sentada ou de subir escadas. Os pacientes também podem
apresentar oligomenorreia ou amenorreia (ou disfunção erétil no homem); dor nas costas e cefaleia; hipertensão;
osteoporose; necrose óssea avascular; e acne e infecções cutâneas superficiais. Os pacientes podem ter sede e poliúria (com
ou sem glicosúria), cálculos renais, glaucoma, estrias purpúreas (principalmente ao redor das coxas, mamas e abdome), e
capacidade fácil de sofrer equimoses. É comum haver infecções bacterianas ou fúngicas incomuns. A cura de feridas está
comprometida. Os sintomas mentais podem variar desde a capacidade diminuída de se concentrar até a labilidade aumentada
do humor e a psicose franca. Os pacientes são suscetíveis às infecções oportunistas.
TUMORES DAS CÉLULAS DAS ILHOTAS PANCREÁTICAS

× Metade dos tumores não são secretores; As ilhotas pancreáticas são compostas por diversos tipos de células, cada qual com
perda de peso, dor abdominal ou icterícia aspectos químicos e microscópicos distintos: as células A (20%) secretam glucagon,
podem ser sinais de apresentação. as células B (70%) secretam insulina e as células D (5%) secretam somatostatina ou
Os tumores secretores provocam diversas
gastrina. As células F secretam “polipeptídeo pancreático”. Os tumores
×
manifestações, dependendo dos

hormônios secretados. neuroendócrinos pancreáticos constituem < 5% de todos os tumores pancreáticos.
Os tumores neuroendócrinos pancreáticos são raros, com uma incidência de aproximadamente 10 por milhão ao ano. Cerca de
40% são funcionais, produzindo hormônios que são marcadores tumorais e importantes para diagnóstico e tratamento. Embora a
maioria dos tumores neuroendócrinos pancreáticos e jejunais se origine de maneira espontânea, eles podem ocorrer como parte
de quatro distúrbios herdados distintos: NEM 1, doença de von Hippel-Lindau (VHL), neurofibromatose 1 (NF-1) e o raro complexo
da esclerose tuberosa (TSC).
× Insulinomas: geralmente são benignos (cerca de 90%) e secretam quantidades excessivas de insulina (bem como pró-
insulina e peptídeo C), o que causa hipoglicemia. Os insulinomas são solitários em 95% dos casos esporádicos, porém
são múltiplos em cerca de 90% dos casos que surgem na NEM 1.
× Gastrinomas: secretam quantidades excessivas do hormônio gastrina (bem como a “grande” gastrina), o que estimula o
estômago a hipersecretar ácido, causando, assim, pregas gástricas hiperplásicas e ulceração péptica (síndrome de
Zollinger-Ellison). Cerca de 50% dos gastrinomas são malignos e geram metástase para o fígado. Os gastrinomas podem
ser encontrados no duodeno (49%), pâncreas (24%) ou linfonodos (11%). A síndrome de Zollinger-Ellison esporádica
raramente é suspeitada no início dos sintomas; comumente, existe um retardo de 5 anos no diagnóstico. Cerca de 22%
dos pacientes apresentam NEM 1. Nos pacientes com NEM 1, os gastrinomas geralmente se apresentam em uma idade
mais precoce; o hiperparatireoidismo pode acontecer a partir de 14 anos antes do diagnóstico de Zollinger-Ellison até 38
anos depois.
× Glucagonomas: geralmente são malignos; as metástases hepáticas comumente estão presentes no momento do
diagnóstico. Em geral, eles secretam outros hormônios além do glucagon, com frequência gastrina.
× Somatostatinomas: são muito raros e estão associados à perda de peso, diabetes melito, má absorção e hipocloridria.
× VIPomas: são raros e produzem polipeptídeo intestinal vasoativo (VIP), uma substância que provoca diarreia aquosa
profusa e hipopotassemia grave (síndrome de Verner-Morrison).
× Carcinoides pancreáticos: tipicamente são indolentes, mas costumam gerar metástases locais e a distância, em especial
para outros órgãos endócrinos.
× Tumores neuroendócrinos pancreáticos não funcionais: não produzem hormônios significativos e costumam crescer até
um tamanho grande antes de serem detectados. Eles em geral apresentam-se com sintomas compressivos.
Achados clínicos
Sinais e sintomas
Os sinais e sintomas apresentados dos gastrinomas incluem dor abdominal (75%), diarreia (73%), pirose (44%), sangramento
(25%) ou perda de peso (17%). Em geral, a endoscopia descobre pregas gástricas proeminentes (94%). As taxas de sobrevida
para 5, 10 e 20 anos com a NEM 1 são de 94, 75 e 58%, respectivamente, enquanto as taxas de sobrevida para a síndrome de
Zollinger-Ellison esporádica são de 62, 50 e 31%, respectivamente.
Os sintomas iniciais do glucagonoma frequentemente incluem perda de peso, diarreia, náusea, ulcera péptica ou eritema
migratório necrolítico. Cerca de 35% dos pacientes desenvolvem, por fim, diabetes melito. A sobrevida mediana é de 34 meses
depois do diagnóstico. Os carcinoides secretam serotonina e podem produzir uma síndrome carcinoide atípica manifestada por
dor, diarreia e perda ponderal; ocorre rubor em 39% dos pacientes. Os tumores das células das ilhotas podem secretar hormônios
ectópicos (p. ex., ACTH) além dos hormônios originais, produzindo a síndrome clínica relacionada (p. ex., síndrome de Cushing).
DIABETES MELITO
Diabetes tipo 1
× Poliúria, polidipsia e perda de peso associadas à glicose plasmática aleatória > 200 mg/dL (11,1 mmol/L).
× Glicose plasmática ≥ 126 mg/dL (7 mmol/L) após jejum noturno, documentada em mais de uma ocasião.
× Cetonemia, cetonúria, ou ambos.
× Autoanticorpos anti-ilhotas estão frequentemente presentes.
Diabetes tipo 2
× Amaioria dos pacientes tem mais de 40 anos de idade e é obesa.
× Poliúria e polidipsia. Cetonúria e perda de peso geralmente são incomuns no momento do diagnóstico. Vaginite causada por Candida pode ser uma
manifestação inicial. Muitos pacientes apresentam poucos sintomas, senão nenhum.
× Glicose plasmática ≥ 126 mg/dL após jejum noturno em mais de uma ocasião. Duas horas após a ingestão de 75 g de glicose oral, os valores
diagnósticos são ≥ 200 mg/dL,
× Muitas vezes, hipertensão, dislipidemia e aterosclerose estão associadas
O diabetes melito é uma síndrome com distúrbio do metabolismo e hiperglicemia inapropriada decorrente de uma deficiência
na secreção de insulina ou de uma combinação de resistência à insulina e secreção inadequada da insulina para compensar.
O diabetes tipo 1 é resultante da destruição das células B das ilhotas pancreáticas predominantemente por um processo
autoimune, com os pacientes apresentando propensão à cetoacidose. O diabetes tipo 2 é a forma mais prevalente, sendo
decorrente da resistência à insulina associada a algum defeito na secreção compensatória de insulina.
Achados Clínicos
Pacientes com diabetes tipo 1
apresentam um complexo
sintomático característico. A
deficiência absoluta de insulina
resulta em acúmulo de ácidos graxos
e glicose circulante, com consequente
hiperosmolalidade e hipercetonemia.
Pacientes com diabetes tipo 2 podem
ou não ter aspectos característicos. A presença de obesidade ou de uma forte história familiar de diabetes leve sugere alto risco
para o desenvolvimento do diabetes tipo 2.
Sinais e sintomas
Diabetes tipo 1
O aumento do volume urinário e da sede é uma consequência da diurese osmótica secundária à hiperglicemia sustentada, o
que ocasiona perda de glicose, bem como de eletrólitos e água livres na urina. Muitas vezes, a visão torna-se embaçada, já que
os cristalinos são expostos a líquidos hiperosmolares. A perda de peso, apesar do apetite normal ou maior, é uma característica
comum do tipo 1 quando se desenvolve de forma subaguda. A redução de peso é inicialmente decorrente da depleção de água,
glicogênio e triglicerídeos; depois disso, ocorre diminuição da massa muscular conforme os aminoácidos vão sendo desviados
para a formação de glicose e corpos cetônicos. A redução do volume plasmático produz sintomas de hipotensão postural.
A perda de potássio corporal total e o catabolismo geral da proteína muscular contribuem para a fraqueza. Parestesias podem
estar presentes no momento do diagnóstico, em particular quando a instalação é subaguda. Esse sintoma reflete uma disfunção
temporária dos nervos sensitivos periféricos e desaparece conforme a reposição de insulina restaura os níveis glicêmicos para mais
próximos do normal, sugerindo neurotoxicidade decorrente da hiperglicemia sustentada.
Quando a deficiência de insulina absoluta surge de forma aguda, os sintomas se desenvolvem abruptamente. A cetoacidose
exacerba a desidratação e a hiperosmolalidade pela produção de anorexia, náuseas e vômitos, interferindo na reposição hídrica
oral. O nível de consciência do paciente pode variar, dependendo do grau de hiperosmolalidade. Quando a deficiência de insulina
se desenvolve de forma relativamente lenta e a ingestão de água suficiente é mantida, os pacientes continuam de certa forma
alertas e os achados físicos podem ser mínimos. Quando ocorre vômito em resposta à piora da cetoacidose, a desidratação progride
e os mecanismos compensatórios se tornam inadequados para a manutenção da osmolalidade sérica abaixo de 320-330 mOsm/L.
Sob essas circunstâncias, pode ocorrer estupor ou até mesmo coma. O hálito cetônico sugere mais adiante o diagnóstico de
cetoacidose diabética.
A hipotensão na posição reclinada é um sinal prognóstico sério. A perda de gordura subcutânea e a atrofia muscular são
características do desenvolvimento mais lento da deficiência de insulina. Em alguns pacientes com instalação insidiosa e lenta da
deficiência de insulina, a gordura subcutânea pode sofrer depleção considerável.
Diabetes tipo 2
Ao mesmo tempo em que o aumento da diurese e da sede podem ser sintomas manifestados por alguns pacientes com diabetes
tipo 2, muitos outros pacientes exibem uma instalação insidiosa da hiperglicemia, sendo assintomáticos a princípio. Isso é
particularmente verdade em pacientes obesos, cujo diabetes pode ser descoberto após a detecção de glicosúria ou hiperglicemia
nos exames laboratoriais de rotina. Às vezes, quando a doença esteve oculta por algum tempo, os diabéticos tipo 2 podem mostrar
evidências de complicações neuropáticas ou cardiovasculares no momento da apresentação. Infecções cutâneas crônicas são
comuns. Não raro, prurido generalizado e sintomas de vaginite são as queixas iniciais das mulheres. Deve-se suspeitar de
diabetes em mulheres com vulvovaginites crônicas ocasionadas por Candida, bem como naquelas que pariram crianças grandes
(mais de 4 kg) ou tiveram poli-hidrâmnio, pré-eclâmpsia ou perdas fetais inexplicáveis. A possibilidade de balanopostite
(inflamação do prepúcio e da glande de homens não circuncisados) existe.
Muitos pacientes com diabetes tipo 2 estão com sobrepeso ou obesos. Muitas vezes, mesmo aqueles não significativamente
obesos revelam localização característica dos depósitos de gordura na parte superior do corpo (em particular no abdome,
no tórax, no pescoço e na face) e relativamente menos gordura nos membros, os quais podem ser um tanto quanto
musculosos. Essa distribuição centrípeta de gordura é caracterizada pela alta medida da circunferência da cintura; a
circunferência > 102 cm em homens e > 88 cm em mulheres é associada ao risco mais elevado de diabetes. Alguns pacientes
podem ter acanthosis nigricans, a qual tem relação importante com a resistência à insulina; a pele da axila, virilha e parte
posterior do pescoço é hiperpigmentada e hiperceratótica. Muitas vezes, constata-se hipertensão leve nos pacientes obesos.
Xantomas eruptivos na superfície flexora dos membros e nas nádegas e lipemia retiniana decorrente de hiperquilomicronemia
podem acometer pacientes com diabetes tipo 2 sem controle que também apresentam uma forma familiar de hipertrigliceridemia.
O coma hiperglicêmico hiperosmolar também pode estar presente; nesses casos, os pacientes se encontram profundamente
desidratados, hipotensivos, letárgicos ou comatosos, mas sem respiração de Kussmaul.
DOENÇAS DA TIREOIDE
PRODUÇÃO DOS HORMÔNIOS TIREOIDIANOS

Existem dois hormônios tireoidianos: o T4 (tetraiodotironina ou tiroxina) e o T3 (triiodotironina). Eles são formados pela iodação
de uma glicoproteína chamada tireoglobulina. Esta macromolécula é sintetizada na própria célula tireoide, sendo em seguida
secretada e armazenada no lúmen folicular (“coloide”). O iodo, sob a forma do íon iodeto, é captado pela célula tireoide através
do carreador Na/I da membrana basal (membrana plasmática da face externa da célula). A enzima peroxidase tireóidea atua
catalisando três importantes reações:
1. Oxidação do iodo: combinando o iodeto com o peróxido de oxigênio (H2O2).
2. Iodação dos resíduos de tirosina da tireoglobulina, formando as Iodotirosinas): MIT = monoiodotirosina; DIT =
diiodotirosina.
3. Acoplamento das iodotirosinas, formando os hormônios tireoidianos (iodotironinas): T3 (triiodotironina) = MIT + DIT;
T4 (tetraiodotironina ou tiroxina) = DIT + DIT.
Os hormônios tireoidianos (T3 e T4) são armazenados na tireoglobulina iodada, que se acumula no lúmen dos folículos (“coloide”).
Estes hormônios são liberados através da proteólise da tireoglobulina. A tireoide produz e libera muito mais T4 do que T3, numa
proporção de 20:1. No entanto, o T3 é o maior responsável pela atividade fisiológica nos tecidos periféricos. T4 penetra nas células
dos órgãos-alvo e logo é convertido em T3 por intermédio da desiodase tipo 1 (maioria dos tecidos) ou tipo 2 (cérebro, hipófise,
tecido adiposo marrom), ao retirar um átomo de iodo do anel externo do T4.
REGULAÇÃO DA FISIOLOGIA TIREOIDIANA (EIXO HIPOTÁLAMO-HIPOFISÁRIO)

A produção de hormônios tireoidianos é regulada pelo eixo hipotálamo-hipófise-tireoide, como boa parte de todo o sistema
endócrino humano. Os neurônios hipotalâmicos (núcleos supraóptico e supraventricular) sintetizam e liberam um peptídeo de três
aminoácidos denominado TRH (hormônio liberador de tireotrofina). Esta substância é liberada na circulação porta hipofisária, que
irriga as células da adeno-hipófise, entre elas os tireotrofos – células que produzem e secretam o hormônio TSH (tireotrofina).
Ao se ligar em seu receptor na membrana do tireotrofo, o TRH estimula a liberação e síntese do
TSH, por um mecanismo proteínaG/fosfolipaseC/fosfatidilinositol-dependente. O TSH (tireotrofina)
é uma glicoproteína, composta por duas subunidades: alfa e beta.
× Subunidade alfa é comum aos outros hormônios glicoproteicos (LH, FSH e hCG)
× Subunidade beta é a responsável pelo efeito hormonal específico.
O TSH é liberado na circulação sistêmica de forma pulsátil (aproximadamente a cada duas horas),
respeitando um ciclo circadiano com níveis séricos máximos no início da madrugada (entre 0h e
4h). Tal pico não se relaciona ao sono (como no caso do GH). O “gerador de pulso” é o próprio
hipotálamo, (TRH é liberado de forma pulsátil pelos neurônios hipotalâmicos). Os níveis séricos
médios do TSH oscilam na faixa entre 0,5-5 mU/L. O TSH se liga a seu receptor de membrana
(TSH-R) na célula folicular, estimulando o sistema proteínaG/adenilciclase/ AMPc. Os principais
efeitos do TSH na célula folicular tireóidea:
× Efeito trófico: promove a hipertrofia das células foliculares, que se tornam mais cilíndricas e volumosas, bem como um
aumento da vascularização da glândula.
× Estímulo à síntese de hormônio tireoidiano: aumenta a produção da enzima peroxidase (TPO), bem como a tireoglobulina
e o carreador Na/I.
× Estímulo à liberação de hormônio tireoidiano: aumenta a reabsorção do coloide contendo a tireoglobulina iodada, bem
como a atividade lisossômica, e consequentemente maior será a taxa de hormônio liberado e secretado.
COMO FUNCIONA O EIXO HIPOTÁLAMOHIPÓFISE-TIREOIDE?
Ele funciona baseado numa alça de retroalimentação negativa
(feedback negativo). A glândula tireoide secreta os hormônios
T3 e T4. O T4 penetra nos neurônios hipotalâmicos e nos
tireotrofos, convertendo-se em T3, por ação da tipo 2. O T3 tem
a capacidade de inibir a liberação hipotalâmica de TRH e a
secreção hipofisária de TSH – retroalimentação negativa. Com
isso, os hormônios tireoidianos regulam a sua própria produção:
se esta diminui por algum motivo, a produção aumentada de
TRH e TSH estimula a secreção de T3 e T4; se, por outro lado, a
produção hormonaltireoidiana aumenta, a liberação reduzida de
TRH e TSH reduz a secreção de T3 e T4.
MECANISMO DE AÇÃO DOS HORMÔNIOS

TIREOIDIANOS
Os hormônios tireoidianos possuem um mecanismo de ação
semelhante aos hormônios esteroides (glicocorticoides,
mineralocorticoides, estrogênios, progestagênios e androgênios) e às vitaminas D (calciferol) e A (retinol). Tanto o T4 quanto o T3
penetram no citoplasma das células-alvo (por difusão passiva ou por carreadores específicos na membrana plasmática). Acredita-
se que o T4 seja apenas um pró-hormônio, sendo então convertido em T3 – o hormônio ativo. O T3 penetra no núcleo da célula,
onde encontra o seu receptor específico TR e se liga a ele. A afinidade do T3 pelo TR é cerca de quinze vezes maior que a do T4.
O complexo T3-TR se liga a uma porção do DNA nuclear, nomeada elemento de resposta ao hormônio tireoidiano (TRE),
promovendo um aumento ou diminuição da atividade da RNA polimerase sobre um ou mais genes responsivos. A interferência
sobre a transcrição desses genes acaba por regular a síntese de algumas proteínas que, em última análise, serão as responsáveis
pelo efeito hormonal na célula.
OS EFEITOS FISIOLÓGICOS DOS HORMÔNIOS TIREOIDIANOS

Desenvolvimento Fetal
A partir da 11a semana de gestação, o sistema hipotálamo-hipófise-tireoide do feto começa a funcionar, responsabilizando-se pela
produção de hormônios tireoidianos. Estes são fundamentais para o crescimento, desenvolvimento cerebral e maturação óssea. O
hipotireoidismo fetal e congênito leva à síndrome do cretinismo (retardo mental e nanismo).
Metabolismo
O hormônio tireoidiano aumenta o consumo de oxigênio e a produção de calor em todos os tecidos, menos o cérebro, o baço e
os testículos. Este efeito deve-se ao estímulo da Na-K-ATPase da membrana plasmática.
Sistema Cardiovascular
O hormônio tireoidiano aumenta a transcrição da cadeia pesada de miosina do tipo alfa, melhorando a contratilidade miocárdica,
além de contribuir para a transcrição da Ca-ATPase, enzima responsável pelo relaxamento miocárdico diastólico ativo. Contudo,
talvez o efeito cardiovascular mais importante seja o aumento dos receptores beta-adrenérgicos no coração. O resultado final é
um efeito inotrópico e cronotrópico positivos, promovendo maior débito sistólico e frequência cardíaca.
Outros Efeitos
Os hormônios tireoidianos contribuem para a função cerebral, incluindo a rapidez de raciocínio e a capacidade de concentração.
Mantêm a atividade neuromuscular, estimulando os reflexos tendinosos e a capacidade de contração muscular (receptores beta-
adrenérgicos na musculatura esquelética). Mantêm normais os estímulos hipóxico e hipercápnico no centro respiratório bulbar.
Estimulam indiretamente (através do maior consumo periférico de oxigênio) a produção de eritropoietina pela medula óssea, em
conjunto com um efeito hemodiluidor e de maior turnover de hemácias.
HIPERTIREOIDISMO
O termo hipertireoidismo primário é usado quando a fonte do problema (do excesso hormonal) está na glândula tireoide e não
na hipófise ou hipotálamo. Contudo, nem todo estado de excesso de hormônio tireoidiano é um hipertireoidismo... Este último
refere-se à hiperfunção da glândula tireoide, devendo ser diferenciado do termo (mais genérico) tireotoxicose.
× Tireotoxicose: é qualquer estado clínico resultante do excesso de hormônios da tireoide nos tecidos. Embora na maior
parte das vezes seja causada por hiperfunção tireoidiana (hipertireoidismo), encontramos síndromes de tireotoxicose
associadas à função normal ou diminuída da tireoide, como ocorre na tireotoxicose factícia (causada pelo uso abusivo de
hormônio tireoidiano exógeno), nas tireoidites (em que a lesão tecidual libera os hormônios tireoidianos previamente
estocados) e na produção ectópica de hormônios da tireoide.
× Hipertireoidismo: é definido como hiperfunção da glândula tireoide, ou seja, um aumento na produção e liberação de
hormônios tireoidianos (levotiroxina e triiodotironina). O hipertireoidismo leva à tireotoxicose, mas pode existir
tireotoxicose sem a presença de hipotireoidismo. A doença de Graves é a principal causa de hipertireoidismo em
nosso meio, sendo responsável por 60-90% de todos os estados de tireotoxicose na prática médica.
Doença De Graves
A doença de Graves é uma desordem autoimune, de etiologia ainda desconhecida, que apresenta como características uma
síntese e secreção excessivas de hormônios da tireoide e achados clínicos muito típicos, que consistem em: a) Bócio difuso,
b) Oftalmopatia, c) Dermopatia (mixedema pré-tibial) e d) Acropatia.
Epidemiologia
A doença de Graves é mais comum em mulheres, cerca de 9 vezes, e a prevalência geral na população é de 0,5%, sendo de 2%
no sexo feminino. O pico de incidência deste distúrbio situa-se entre 20-50 anos, entretanto indivíduos de qualquer faixa etária
(idosos, crianças) podem ser afetados. A doença de Graves é a causa mais comum de hipertireoidismo espontâneo em pacientes
abaixo dos 40 anos.
Fisiopatologia
Sabemos que, nesses pacientes, os linfócitos B sintetizam anticorpos “contra” receptores de TSH localizados na superfície
da membrana da célula folicular da tireoide. Estes anticorpos são capazes de produzir um aumento no volume e função da
glândula, justificando assim o hipertireoidismo encontrado. Denominamos esta imunoglobulina de imunoglobulina estimuladora
da tireoide ou anticorpo antirreceptor de TSH estimulante (TRAb – sigla em inglês), sendo este último termo mais comumente
empregado em nosso meio.
No caso de anticorpos estimuladores, eles se ligam ao receptor e desempenham as funções do TSH, como hipertrofia glandular,
aumento da vascularização da glândula e secreção dos hormônios tireoidianos. Curiosamente, as imunoglobulinas que reconhecem
receptores de TSH não necessariamente levam à hiperfunção da glândula. Alguns desses anticorpos provocam apenas aumento
(bócio), sem hiperfunção, e outros levam a uma real atrofia do tecido tireoidiano.
Na oftalmopatia, que está presente em 20-40% dos casos, as células musculares lisas e, principalmente, os fibroblastos, exibem
com certa frequência em sua superfície de membrana antígenos algumas vezes muito semelhantes ao receptor de TSH. Isso produz
uma reação cruzada desses anticorpos, determinando um “ataque” autoimune no tecido retro-ocular e periocular, com liberação
de citocinas pró-inflamatórias e fibrosantes. Existem outros autoanticorpos tireoidianos na doença de Graves.
O anticorpo anti-TPO (tireoperoxidase, antigamente chamado de antimicrossomal) está presente em 80% dos casos. Este
anticorpo é uma espécie de um marcador universal da doença tireoidiana autoimune, estando presente em 95% dos casos de
tireoidite de Hashimoto. A glândula tireoidiana encontra-se simetricamente aumentada, devido à hipertrofia e hiperplasia das
células foliculares. Nos pacientes com oftalmopatia, os tecidos da órbita encontram-se edemaciados devido à presença de
mucopolissacarídeos hidrofílicos e, somado a esta alteração, encontramos fibrose e infiltração linfocitária. A musculatura
extraocular também apresenta edema, infiltração com células redondas, deposição de mucopolissacarídeos e fibrose.
Fatores De Risco
Fatores de risco para o desenvolvimento da doença de Graves:
× Susceptibilidade genética – parece haver associação com certos subtipos de HLA, com o gene CTLA-4 e com a tirosino
fosfatase dos linfócitos;
× Infecção – ainda permanece incerta se uma infecção poderia desencadear a doença de Graves, por meio de um mecanismo
de mimetismo molecular (no qual ocorre produção de anticorpos contra um patógeno, que reagem com regiões
semelhantes de moléculas do indivíduo);
× Estresse – a doença de Graves geralmente surge ou se torna evidente após episódios agudos de estresse. Alguns dados
sugerem que o estresse induz um estado de imunodepressão por mecanismos inespecíficos, talvez mediados pela ação
do cortisol. Seguindo este período de imunodepressão, existe aparentemente um estado de compensação imunológica,
que poderia desencadear a doença de Graves;
× Gênero – a doença de Graves apresenta uma relação que varia de 7-10 mulheres:1 homem, que se torna mais prevalente
após a puberdade, o que pode sugerir a participação dos esteroides sexuais no processo. Além disso, a presença de dois
cromossomos X nas mulheres e seu processo de inativação também podem desempenhar um papel relevante na doença.
× Gravidez – a presença de doença de Graves grave durante a gravidez é incomum, pois está associada à redução da
fertilidade. Para aquelas mulheres que engravidaram, existe o risco aumentado de aborto espontâneo e complicações da
gravidez, indicando um efeito tóxico direto do hormônio tireoidiano sobre o feto.
× Iodo e medicamentos – o iodo e medicações que contenham esse elemento em sua fórmula podem precipitar a doença
de Graves ou a sua recorrência em indivíduos susceptíveis.
Da Tireotoxicose em Geral
As manifestações da tireotoxicose decorrem da estimulação do metabolismo dos tecidos pelo excesso de hormônios
tireoidianos. O quadro clínico mais comum é a associação de vários sinais e sintomas, alguns clássicos e outros inespecíficos. O
paciente (geralmente uma mulher jovem ou de meia-idade) relata uma história (geralmente de longa data) de:
× insônia, de profissão,
× cansaço extremo, × sudorese excessiva,
× agitação psicomotora, × intolerância ao calor,
× incapacidade de concentração, × hiperdefecação (aumento do número de evacuações
× nervosismo, diárias) e
× dificuldade em controlar emoções, × amenorreia ou oligomenorreia.
× agressividade com membros da família ou colegas
A perda ponderal geralmente é mais comum, a despeito da polifagia encontrada, entretanto a ingesta calórica pode exceder o
gasto metabólico, e o paciente na realidade passa a engordar. No exame físico, percebe-se uma pele quente e úmida; as
extremidades superiores, quando estendidas, evidenciam um tremor fino e sustentado, os cabelos caem ao simples passar de
um pente. Os achados oftalmológicos, como retração palpebral, olhar fixo e brilhante e o piscar frequente, representam
uma exacerbação simpática e encontram-se presentes na tireotoxicose.
As manifestações cardiovasculares incluem hipertensão sistólica, pressão de pulso alargada (maior diferença entre PA sistólica
e diastólica – PA divergente) e taquicardia sinusal. À ausculta, encontramos uma B1 hiperfonética, um sopro sistólico inocente
e eventualmente uma terceira bulha “fisiológica”. A Fibrilação Atrial (FA) pode surgir a qualquer momento, levando em alguns
casos a uma descompensação aguda da função miocárdica. Quem já tem doença coronariana pode descompensar, apresentando
angina pectoris, pois a tireotoxicose aumenta o consumo miocárdico de oxigênio.
O quadro clínico compõe-se ainda de atrofia e fraqueza muscular (miopatia) e desmineralização óssea (osteopatia), algumas
vezes acompanhada de hipercalcemia (em 20% dos casos), hipercalciúria (mais comum) e elevação da fosfatase alcalina.
Disfunção hepática com hepatomegalia e icterícia podem ocorrer nos casos de tireotoxicose grave. Esplenomegalia é observada
em até 10% dos pacientes.
Da Doença de Graves Especificamente
O bócio caracteristicamente difuso e simétrico à palpação, está presente em 97% dos casos (podendo estar ausente em até 20%
dos idosos). É por isso que o outro nome da doença é bócio difuso tóxico. Observamos, em alguns pacientes, sopro e frêmito
sobre a glândula, ocorrendo este fenômeno devido a um aumento da vascularização local. Este achado é característico da
doença. Até prova em contrário, qualquer paciente com bócio difuso e hipertireoidismo tem doença de Graves.
A oftalmopatia infiltrativa (oftalmopatia de Graves) é observada em cerca de 20-40% dos casos, podendo ocorrer antes, durante
ou após o desenvolvimento do hipertireoidismo e com curso clínico independente do hipertireoidismo. No entanto, diante de um
paciente com oftalmopatia unilateral, estamos obrigados a solicitar um exame de imagem do crânio para afastar causas locais de
acometimento ocular unilateral, como tumores oculares, aneurisma de carótida interna, entre outros. As formas graves, que
ocorrem em 5% dos pacientes, se caracterizam por quemose intensa, ulceração, infecção da córnea e lesão do nervo óptico por
compressão desta estrutura por músculos edemaciados. Achados ao exame fundoscópico nos casos mais graves podem revelar
congestão venosa e papiledema.
O tabagismo é um fator clássico de piora da oftalmopatia. Pacientes tabagistas apresentam doença mais grave e com probabilidade
de pior resposta ao tratamento. Outros fatores conhecidos são o hipotireoidismo e o tratamento com radioiodo. A oftalmopatia
de Graves pode ser dividida em dois tipos:
1. Aumento da gordura orbitária, com alargamento mínimo ou ausente da musculatura orbitária.
2. Alargamento dos músculos oculares sem aumento de deposição de gordura.
A gravidade da oftalmopatia de Graves é estimada por uma escala:
× Grau 0: sem sinais ou sintomas; Grau 3: proptose ou exoftalmia (> 22 mm no
× Grau 1: somente sinais, sem sintomas (sinais: exoftalmômetro de Hertel);
retração palpebral superior, olhar fixo, lid lag – × Grau 4: envolvimento dos músculos extraoculares
atraso do movimento da pálpebra superior quando (diplopia);
o paciente olha para baixo, o que leva à maior × Grau 5: lesão de córnea;
exposição da esclera – e proptose até 22 mm); × Grau 6: perda da acuidade visual
× Grau 2: edema periorbitário (sinais e sintomas); (comprometimento do nervo óptico).
Os exames de imagem que podem auxiliar no diagnóstico da oftalmopatia de Graves são:
× Ultrassonografia de órbita: método útil, de baixo custo, porém operador-dependente, que pode demonstrar espessamento
dos músculos extraoculares;
× TC de órbitas: importante no diagnóstico diferencial de outras causas de proptose, além de permitir avaliação de
espessamento dos músculos, do volume da gordura orbitária e se há compressão do nervo óptico. A TC libera sobre o
cristalino uma importante dose de radiação, que se repetida constitui fator de risco para desenvolvimento de catarata;
× RNM: além das informações fornecidas pela TC, permite diferenciar as fases ativa/inativa da doença; e
× Cintilografia com 111In-Octreotide (Octreoscan), 99mTc-DTPA e com 99mTc-Depreotide. O Octreoscan também é capaz
de diferenciar entre oftalmopatia ativa e inativa.
A acropatia, representada por baqueteamento digital, é observada em menos de 1% dos pacientes com doença de Graves e possui
íntima relação com a dermopatia (pode ser observada em 20% dos pacientes com dermopatia).
Alterações Laboratoriais
Função Tireoidiana
Encontramos, de forma clássica, um TSH suprimido ou menor do que 0,1 mUI/L (normal: 0,5-5,0 mUI/L), associado à elevação
do T3 (normal: 70-190 ng/dl), T4 (normal: 5-12 µg/ ml), T4 livre (normal: 0,9 a 2,0 ng/dl) e T3 livre (normal: 0,2-0,52 ng/dl).
Nas fases iniciais podemos encontrar apenas um TSH suprimido, o que define o hipertireoidismo subclínico. O diagnóstico de
hipertireoidismo requer a demonstração de um TSH suprimido com T4 livre aumentado.
Em casos nos quais a dosagem do T4 livre não confirmar a suspeita clínica, devemos
solicitar a dosagem do T3 total ou do T3 livre, que se encontram elevados em todos os
casos de hipertireoidismo (lembrar que a desiodase tipo 1 encontra-se estimulada nos
quadros de hipertireoidismo).
A T3-toxicose é mais comumente observada nas fases iniciais da doença de Graves e em
recidivas após tratamento. Assim, diante de um paciente com TSH suprimido e T4 L
normal, sempre devemos solicitar a dosagem do T3. Torna-se muitas vezes difícil o
diagnóstico de hipertireoidismo em doenças sistêmicas, como hepatopatias crônicas,
estados infecciosos arrastados etc. Nessas situações, ocorre normalmente uma diminuição
da conversão periférica de T4 em T3 com a tiroxina eventualmente baixa (nas doenças
mais graves) e, em alguns casos, até o próprio TSH encontra-se diminuído.
Alterações Hematológicas e Bioquímicas
Alguns achados laboratoriais interessantes consistem em leucopenia (comum), hipercalciúria e hipercalcemia (ocasionais) e
hiperbilirrubinemia (casos mais graves), além de aumento das transaminases, FA e GGT, demonstrando comprometimento
hepático. Uma leve anemia normocrômica normocítica pode ocorrer, pois apesar de haver aumento da massa de células
vermelhas, também há um aumento do volume plasmático; em raros casos. Sempre devemos solicitar o hepatograma em pacientes
portadores de hipertireoidismo antes de iniciarmos o tratamento com as drogas antitireoidianas, uma vez que essas medicações
possuem potencial hepatotóxico.
Anticorpos Antitireoidianos
O anticorpo anti-TPO (tireoperoxidase) está em títulos elevados em 80% dos casos. Tal anticorpo é apenas um marcador de
doença tireoidiana autoimune e, na verdade, é mais típico da tireoidite de Hashimoto. O anticorpo característico da doença de
Graves é o antirreceptor do TSH (TRAb). No entanto, existem algumas situações clínicas em que a pesquisa do TRAb torna-se
necessária:
× No diagnóstico da doença de Graves em indivíduos eutireóideos;
× No diagnóstico diferencial da tireotoxicose gestacional.
Nódulo Tireoidiano na Doença de Graves
Eventualmente podemos encontrar no exame clínico de um paciente com doença de Graves um nódulo. Vem a primeira pergunta:
ele está associado a esta desordem? A resposta é não. Um nódulo que na cintigrafia não evidencia captação, isto é, um nódulo
frio, merece uma punção aspirativa com agulha fina para o diagnóstico (até 20% deles são malignos). De forma inversa, se o
nódulo se mostrar “quente” à cintigrafia, não está indicada a punção, pois a chance de ser um câncer está em torno de 1%
dos casos, não se justificando a punção. Além disso, a punção de nódulos quentes sempre encerra um elevado risco de
sangramento, devido à sua hipervascularização.
Bócio Multinodular Tóxico
O bócio multinodular é caracterizado pela formação de múltiplos nódulos de tamanhos variados e que são os responsáveis
pelo crescimento da glândula. Existem dois tipos:
× Bócio Multinodular Atóxico (BMA)
× Bócio Multinodular Tóxico (BMT)
Este último definido pelos exames laboratoriais mostrando sinais de hipertireoidismo primário. O BMT representa a fase final de
evolução do BMA ao longo do tempo, sendo a segunda causa mais frequente de hipertireoidismo.
Patogênese e Patologia
A patogênese é desconhecida, assim como no bócio multinodular atóxico. Aparentemente, fatores de crescimento promovem
o crescimento folicular em áreas nodulares, sendo que alguns passam a crescer de forma autônoma (independente do TSH). A
maioria dos nódulos é policlonal (proveniente da proliferação de células foliculares diversas), mas alguns são monoclonais (origem
de apenas uma célula mãe). O histopatológico revela regiões hipercelulares, regiões císticas, entremeadas à fibrose extensa. O
mecanismo de progressão do bócio multinodular atóxico para a forma tóxica pode envolver mutações no gene do receptor de
TSH. No entanto, essas mutações parecem contribuir para apenas 60% dos casos.
Clíinica E Laboratório
O BMT predomina em idosos, sendo uma importante causa de hipertireoidismo nessa faixa etária. É mais comum em mulheres
que em homens. Geralmente é uma complicação do bócio multinodular atóxico. A doença de Graves pode se desenvolver em
uma glândula multinodular, como comprovado pela dosagem do TRAb estimulador. O BMT quase nunca se acompanhada de
oftalmopatia. Assim, quando ela está presente, representa a coexistência de doença de Graves, condição conhecida como
síndrome de Marine-Lenhart. O paciente se apresenta com bócio e sinais de tireotoxicose leve (palpitações, taquicardia,
nervosismo, tremor, perda de peso e fibrilação atrial) ou tem apenas um hipertireoidismo subclínico. O bócio pode atingir
grandes dimensões, levando a efeitos compressivos, especialmente quando invade o espaço subesternal.
Os sintomas cardiovasculares dominam o quadro, talvez pela idade mais avançada dos pacientes. Muitas vezes pode se apresentar
na forma de hipertireoidismo apático. Geralmente causa mais sintomas obstrutivos que a doença de Graves, devido à anatomia
da glândula e sua extensão retroesternal em alguns casos. A traqueia comprimida ou desviada pode justificar a tosse e o
desconforto respiratório de alguns pacientes.
A compressão esofágica leva à disfagia; e a dos nervos laríngeos recorrentes, à rouquidão. O laboratório demonstra sempre um
TSH suprimido. O T4 livre e o T3 encontram-se elevados em boa parte dos casos, porém o T3 está bem mais elevado do que o
T4 livre, talvez pela ativação da desiodase tipo 1.
Diagnóstico
O diagnóstico é feito pela cintilografia tireoidiana, que mostrará o clássico padrão de múltiplos nódulos de captação variável, com
alguns hipercaptantes (nódulos “quentes”). Pacientes com bócio multinodular devem realizar dosagens anuais do TSH. Se estiver
suprimido, devem-se realizar dosagens do T4L e T3L (este último nos casos do T4L estar normal). Pacientes com TSH entre 0,1
e 0,4 mU/L geralmente não apresentam muitos sintomas de hipertireoidismo. Esses pacientes possuem autonomia tireoidiana,
mas não são tóxicos.
Tratamento
O tratamento definitivo pode ser feito com: cirurgia (tireoidectomia subtotal bilateral ou alargada com retirada de todos os nódulos),
que é indicada principalmente na vigência de sintomas compressivos; e radioablação.
Doença De Plummer
O adenoma tóxico, também conhecido como doença de Plummer, é um nódulo tireoidiano autônomo hiperfuncionante que
produz quantidades suprafisiológicas de hormônios tireoidianos. Cerca de um em cada 10-20 nódulos apresenta-se com
hipertireoidismo, sendo esta condição mais frequente em mulheres e em idosos. A clínica de hipertireoidismo geralmente ocorre
quando o adenoma atinge mais de 3 cm. O adenoma pode sofrer hemorragia central causando dor e aumento do volume, necrose
espontânea e calcificação.
Patogênese
A patogênese da doença de Plummer (ao contrário do BMT) está bem estabelecida. O mecanismo é uma mutação somática nos
receptores de TSH de um grupo de células foliculares da tireoide, tornando-o mais propenso a se acoplar com a proteína G e
assim aumentar o estímulo à formação de AMPc no citoplasma. Isso promove a hiperplasia, proliferação e hiperfunção celular.
Hipertireoidismo Secundário
Definição e Etiologia
O hipertireoidismo secundário é causado, por definição, por um aumento da produção de TSH por um adenoma hipofisário
(geralmente um macroadenoma) hipersecretor ou por uma hipersecreção não neoplásica idiopática de TSH pela hipófise (síndrome
da secreção inapropriada de TSH). Trata-se de uma rara causa de hipertireoidismo. Estes adenomas são denominados de
Tireotropinomas ou TSHomas e representam 1% dos tumores hipofisários.
Clínica e Diagnóstico
Pelo aumento do TSH, a glândula tireoide cresce (bócio) e torna-se hiperfuncionante (hipertireoidismo). O paciente pode
manifestar-se com os sinais e sintomas clássicos da tireotoxicose. Se o adenoma hipofisário for grande, pode comprimir o quiasma
óptico, provocando cefaleia e defeitos no campo visual.
O laboratório fornece o diagnóstico: um T4 livre elevado, com um TSH sérico normal ou alto. A detecção da subunidade alfa
do TSH em níveis altos sela o diagnóstico. A detecção do tumor é feita pela TC de sela túrcica ou pela ressonância (melhor
exame). A captação tireoidiana também está elevada. O principal diagnóstico diferencial é com a síndrome de resistência aos
hormônios tireoidianos e, nesta situação, está indicada a realização do Teste do TRH (dosagem do TSH basal e 30 e 60 minutos
após injeção de TRH): na síndrome de resistência aos hormônios tireoidianos a resposta ao teste do TRH está preservada; já nos
casos de tireotropinoma, não há resposta ao teste do TRH.
Tratamento Hipertireoidismo
A doença de graves é a principal representante do hipertireoidismo. Como toda doença autoimune, a DG tem tendência a
desenvolver recidivas e remissões. Não há cura, e o manejo consiste em intervenções que reduzam a capacidade da tireóide em
responder a estimulação anormal pelos TRAb. As três opções básicas de tratamento são, há 60 anos,
1. O uso de drogas antitireoidianas (DAT), também denominadas antitireoidianos de síntese ou tionamidas,
2. O iodo radioativo e
3. A cirurgia.
Contudo, a despeito da enorme experiência internacional no manuseio da doença não há consenso claro sobre o melhor tratamento
a ser empregado. De acordo com estudo publicado em 1991, para pacientes acima de 21 anos, a maioria dos especialistas europeus
e japoneses iniciava o tratamento com DAT, enquanto nos EUA a preferência maior era pelo iodo radioativo. No Brasil, as
tionamidas também representam, para a maioria dos endocrinologistas, a opção inicial de tratamento. No entanto, as três opções
de tratamento devem sempre ser apresentadas ao paciente, caso ele tenha capacidade de discernir.
As tionamidas não inibem a captação do iodo pela tireoide nem afetam a liberação dos hormônios já sintetizados e estocados
dentro da glândula. Por isso, seu efeito terapêutico pleno e mais bem observado após cerca de 10 a 15 dias. O mecanismo de
ação principal desses fármacos e a inibição da síntese de tiroxina (T4) e tri-iodotironina (T3) dentro das células foliculares, por
interferirem com a organificação (formação de MIT e DIT) e o acoplamento (junção do MIT e DIT para formar T3 e T4) das
iodotirosinas, pelo bloqueio da peroxidase tireoidiana, enzima responsável pela iodinação dos resíduos tirosínicos na tireoglobulina.
Além disso, o PTU, mas não o metimazol, inibe a conversão periférica de T4 em T3, com consequente queda nos níveis séricos
de T3 e aumento do T3 reverso. Há, contudo, pouca evidência de que esse efeito seja clinicamente relevante, exceto, possivelmente,
em pacientes com tireotoxicose muito intensa.
As tionamidas também exercem efeitos imunossupressores que podem resultar de ação direta do fármaco ou indiretamente, em
função da diminuição na secreção hormonal. Entre esses efeitos, incluem-se a redução nos níveis séricos dos TRAb e de outras
moléculas imunologicamente importantes (p. ex., molécula de adesão intracelular, interleucina-2 solúvel e receptores para
interleucina-6). Além disso, há evidências de que as tionamidas possam induzir apoptose dos linfócitos intratireoidianos,
diminuição da expressão de HLA classe II e aumento da quantidade circulante de células T helper, células natural killer e celulas
T intratireoidianas.
HIPOTIREOIDISMO
O hipotireoidismo é uma síndrome clínica ocasionada por síntese/secreção insuficiente ou ação inadequada dos hormônios
tireoidianos nos tecidos, resultando em lentificação generalizada do metabolismo. Em suas formas mais graves ocorre deposição
de mucopolissacarídeos (glicosaminoglicanas) na derme, gerando um edema (sem cacifo) conhecido como mixedema (Edema
duro). Para a maioria dos autores, os termos hipotireoidismo e mixedema são usados livremente como sinônimos. Podemos
classificar o hipotireoidismo em:
× Primário (falência tireoidiana),
× Secundário (falência hipofisária – deficiência de TSH) ou
× Terciário (deficiência hipotalâmica de TRH).
As formas secundária e terciária costumam ser agrupadas no conceito de “hipotireoidismo central”. Ressalte-se que certas
condições ainda podem determinar uma disfunção transitória da glândula, com posterior retorno de sua função, conforme
observado em algumas formas de tireoidite como a “tireoidite pós-parto”
O hipotireoidismo PRIMÁRIO representa > 90% dos casos, sendo bastante comum. Tem prevalência de 2-4% em indivíduos >
65 anos, e algo em torno de 0,5-1% da população geral! O hipotireoidismo congênito (quase sempre primário, por “disgenesia”
da glândula) é diagnosticado em 1 a cada 2-4 mil recém-natos. Seu screening deve ser feito de rotina através do “teste do pezinho”
(realizado entre o 3º e 7º dia de vida), e o início precoce de seu tratamento consegue prevenir grande parte das sequelas
neurológicas (ex.: retardo mental ou cretinismo). Os principais fatores de risco conhecidos para hipotireoidismo são:
× idade (> 65 anos), × doenças autoimunes (ex.: vitiligo, DM 1, anemia
× sexo feminino (proporção 8:1 com o sexo perniciosa),
masculino), × drogas como amiodarona, lítio, tionamidas e INF-
× puerpério, alfa (entre outras),
× história familiar, × síndromes de Down e Turner,
× irradiação prévia de cabeça e pescoço, × dieta pobre em iodo e infecção crônica pelo HCV.
Etiologias
× Primário
o Autoimune: tireoidite de Hashimoto (principal em áreas suficientes de iodo)
o Nutricional: carência de iodo (principal em áreas carentes de iodo)
o Iatrogênica: : radioablação com 131I, tireoidectomia total, irradiação cervical.
o Drogas: principalmente as que contêm grande quantidade de iodo em sua formulação (como amiodarona e meio
de contraste), mas também lítio, tionamidas (antitireoidianos), IFN-alfa entre outras.
o Congênito: disgenesia da glândula (agenesia, hipoplasia, ectopia).
o Doenças infiltrativas: amiloidose, sarcoidose, esclerodermia, cistinose, tireoidite de Riedel (deposição de
colágeno).
× Central
o Hipopituitarismo (hipotireoidismo secundário): tumores, cirurgia, irradiação, síndrome de Sheehan (infarto da
hipófise no pós-parto), trauma, congênito.
o Doenças hipotalâmicas (hipotireoidismo terciário): tumores, trauma, desordens infiltrativas (ex.: sarcoidose,
hemocromatose, tuberculose).
× Transitório
o Tireoidite “silenciosa” (pós-parto).
o Tireoidite subaguda.
× Resistência ao hormônio tireoidiano
A tireoidite de Hashimoto é a causa mais comum de hipotireoidismo em áreas com suficiência de iodo (como o Brasil). Trata-se
de uma doença autoimune assintomática nos primeiros meses ou anos de sua instalação, mas que lentamente destrói o parênquima
glandular. Tal processo resulta, na maioria dos casos, em falência tireoidiana progressiva! Ocorre liberação de hormônio pré-
formado quando da destruição dos folículos tireoidianos, sem que haja estímulo funcional sobre a glândula! Vale lembrar que
pode haver discreto bócio indolor (pela infiltração inflamatória crônica), mas em geral a tireoide está atrófica. Laboratorialmente,
identifica-se o autoanticorpo anti-TPO (antitireoperoxidase), além de aumento do TSH. O T4 livre pode estar alto, normal ou
baixo, em função do estágio da doença. A etiologia mais frequente em adultos passa a ser a iatrogênica.
A maioria dos doentes submetidos à tireoidectomia total/subtotal necessitará de reposição ad eternum de levotiroxina, assim como
os indivíduos submetidos à radioablação com 131I. O uso de drogas “tireotóxicas” (com destaque para a amiodarona e o lítio) e
a tireoidite pós-parto são outras causas bastante encontradas na prática! Não raro, estes eventos se superpõem a um quadro de
Hashimoto assintomático prévio.
Em áreas com baixo aporte de iodo na dieta (< 100 mcg/dia, geralmente em regiões montanhosas) a causa mais comum de
hipotireoidismo é a carência nutricional! Quando o paciente tem acesso ao iodo na dieta, desconfiar de doença autoimune. O
hipotireoidismo central (secundário ou terciário) tem como causas mais prevalentes em adultos os tumores hipofisários. Em
crianças, a etiologia mais comum depende da faixa etária. No período neonatal sobressaem as diversas formas de hipotireoidismo
congênito (disgenesia glandular, defeitos genéticos na síntese do hormônio). Nos pacientes que se tornam hipotireoideus após
esse período, as causas mais prevalentes são a tireoidite de Hashimoto e a carência de iodo na dieta. O hipotireoidismo central
(secundário ou terciário) tem como causas mais prevalentes em adultos os tumores hipofisários, sendo igualmente importantes os
efeitos colaterais de seu tratamento (cirurgia ou radioterapia). A necrose hipofisária que pode surgir no contexto de hemorragias
pós-parto graves (síndrome de Sheehan) é outra causa clássica.
Sinais E Sintomas
O quadro “clássico”, multissistêmico, é fácil de reconhecer e relativamente específico (isto é,
quando vários comemorativos estão presentes ao mesmo tempo), porém, nos dias de hoje,
raramente é encontrado na prática. Em contrapartida, quadros leves e oligossintomáticos são
absolutamente inespecíficos, mas representam a maioria dos casos. Duas mudanças básicas
ocorrem na ausência do hormônio tireoidiano:
(1) lentificação generalizada dos processos metabólicos; e
(2) acúmulo de glicosaminoglicanos no interstício de órgãos e tecidos (derme)
Vale ressaltar que o hipotireoidismo também reduz o clearance de vários fármacos. Os
exemplos mais preocupantes são: anticoagulantes, antiepilépticos, hipnóticos e opioides. Desse
modo, todo o cuidado é pouco na hora de administrar tais drogas a um paciente hipotireoideu,
principalmente as duas últimas, que podem desencadear o coma mixedematoso.
Bócios Atóxicos
Um bócio (aumento da glândula tireoide) geralmente é decorrente do efeito exacerbado do
TSH (tireotrofina) sobre a tireoide, ou então, o efeito de um peptídeo semelhante ao TSH, como o anticorpo anti-TSH estimulante
da doença de Graves. Como sabemos, o TSH promove hipertrofia e hiperplasia do parênquima tireoidiano, além de aumentar a
sua vascularização.
Bócio Difuso Atóxico (Bócio Simples)
No mundo, a causa mais comum de bócio difuso atóxico é a deficiência de iodo, endêmica em algumas regiões montanhosas do
globo, nas quais o governo não adotou a política de enriquecer o sal com iodo, como no Brasil. Nas regiões com ingestão
suplementada de iodo, a causa mais comum de bócio atóxico hipotireóideo é a Tireoidite de Hashimoto, causa também mais
comum de hipotireoidismo e que será detalhada no capítulo seguinte.
Causas de bócio atóxico (o TSH encontra-se elevado):
× Baixa ingestão de iodo – ocorre principalmente em regiões de solo antigo e longe do oceano, que já foram muito lixiviados
pelas chuvas, que carreiam o iodo do solo para o oceano.
× Deficiência do transportador de iodo (bomba de iodeto) – neste caso, pouco iodo penetra na célula folicular tireoidiana,
prejudicando o mecanismo de concentração de iodo. Assim, a quantidade de iodo que entra na tireoide fica muito
dependente da concentração de iodo extracelular (o que não ocorre nos casos em que o transportador de iodo está
funcionando adequadamente, quando ocorre captação ativa de iodo).
× Defeito da peroxidase – a enzima tireoperoxidase utiliza o peróxido de hidrogênio também conhecido como água
oxigenada (H2 O2 ) para oxidar o iodo que depois será organificado na tireoglobulina.
× Defeitos na síntese da tireoglobulina – defeitos na formação desta macromolécula causam prejuízos no seu processo de
iodação pela tireoperoxidase, formando menos T3 e T4. Existem alguns casos em que os defeitos da molécula de
tireoglobulina não permitem a sua saída do complexo de Golgi.
× Doença de Pendred – a pendrina é uma proteína que forma um canal de iodeto na membrana apical da célula folicular
tireoidiana. Na sua deficiência, menos iodeto passa para o coloide, dificultando a formação dos HT.
Bócio Multinodular Atóxico (BMA)
Patogênese e Patologia
A maioria dos bócios difusos atóxicos evolui mais tarde para um bócio multinodular atóxico. Porém não se conhece a sua
patogênese. Tal como o primeiro, é mais comum em mulheres e aumenta de prevalência com a idade. A sua prevalência é
inversamente proporcional à ingesta de iodo, variando entre 1-12%. Os nódulos variam de tamanho, são múltiplos; alguns são
policlonais, outros monoclonais. A fibrose é extensa (muito
mais que no bócio difuso), daí a maior refratariedade à terapia.
Tratamento Do Hipotireoidismo
Consiste em geral na administração de levotiroxina ou L-
tiroxina (L-T4), em uma dose única diária. Existem alguns
relatos de benefícios da associação de L-T4 e T3 em pacientes
não responsivos a monoterapia com L-T4. Contudo, para a
grande maioria dos casos, essa combinação não se faz
necessária.
A L-tiroxina tem meia-vida de cerca de 7 dias e, assim, deve
ser administrada em dose única diária. Em função de sua meia
vida prolongada, caso o paciente se esqueça de tomar a
medicação um dia, poderá tomar no dia seguinte a dose em
dobro. Os pacientes devem ser orientados a tomar a medicação
em jejum, pela manhã ou no final da noite. Um estudo recente
mostrou que a administração a noite propiciou normalização
mais rápida do TSH, porém a diferença não chegou a ser
significativa.
Constatou-se, ainda, que a ingestão concomitante de café
diminui a absorção da L-T4. A dose ideal de L-T4 varia de
acordo com a idade e o peso do paciente. As necessidades para
crianças são maiores do que as de adultos.
× Em adultos jovens (16 a 60 anos), a dose diária ideal
e de 1,6 a 1,8 µg/kg de peso ideal; na maioria os casos,
situa-se entre 100 e 150 µg/dia para mulheres e 125 a
200 µg/dia para homens.
× Crianças e adolescentes requerem doses maiores. Para
a maioria dos adultos com idade < 60 anos, o
tratamento pode ser iniciado com a dose de 1,6 a 1,8
µg/kg de peso ideal.
× Em pacientes > 60 anos de idade, coronariopatas ou
com hipotireoidismo grave de longa duração, deve-se
iniciar a reposição da L-T4 com 12,5 a 25 µg/dia,
reajustando-se a dose em 12,5 a 25 µg/dia, a intervalos de 15 a 30 dias.
No hipotireoidismo grave e de longa duração, no início do tratamento, também não se deve utilizar a dose plena. A resposta ao
tratamento deve ser avaliada pela dosagem do TSH e FT4 após 6 semanas, tempo mínimo ideal para que se observe uma resposta
plena do TSH ao tratamento. Caso o TSH persista elevado, aumenta-se a dose da L-T4 em 12,5 a 25 µg/dia até que se consiga a
normalização do TSH.
A meta são níveis entre 0,5 e 2,5 mUI/L em adultos jovens até 6 a 10 mUI/L em pacientes idosos que em exames fisiológicos
apresentam valores mais elevados de TSH. Um TSH suprimido indica dose excessiva e necessidade de que essa dose seja reduzida.
No caso do hipotireoidismo central, a dose adequada de L-tiroxina e mais bem refletida pelos níveis do FT4.
Uma vez iniciada a L-T4, o TSH diminui ainda mais, pelo menos no início. Uma vez alcançada a dose de manutenção, nova
avaliação da função tireoidiana deve ser feita a cada 6 ou 12 meses. Devido a longa meia-vida (7 dias) da Ltiroxina, sua omissão
por alguns dias não traz maiores malefícios para o paciente.
Resposta ao tratamento
Entre as doenças endócrinas, poucas apresentam uma resposta tão favorável ao tratamento quanto o hipotireoidismo: em geral,
observa-se regressão completa ou melhora acentuada das manifestações clínicas da doença. O tratamento com L-T4 possibilita
uma rápida melhora dos sintomas e sinais do hipotireoidismo. Apesar da diminuição de peso devido a perda de líquidos, o paciente
obeso não deve esperar perder mais de 5 kg após iniciar a L-T4, sobretudo se os valores séricos do TSH são apenas pouco elevados.
Quase toda a perda de peso no hipotireoidismo e associada a mobilização de líquidos, e é raro haver reduções significativas na
gordura corporal.
Falta de resposta adequada a L-T4 pode, em casos eventuais, acontecer em virtude da resistência aos hormônios tireoidianos,
porém, na grande maioria das vezes, ocorre devido a pobre adesão ao tratamento. Nesses casos, podese obter um resultado
favorável pela administração da L-tiroxina em dose única semanal, em uma quantidade um pouco maior do que a dose usual dia
ria multiplicada por sete. Na experiência de alguns autores, nesses casos, doses de 1.000 µg/semana mostraram-se eficazes e bem
toleradas. Quando se suspeita de má adesão ao tratamento (pseudo-má absorção), o paciente deve ser internado, e indica-se
administrar 1.000 µg de L-T4 VO e dosar o T4 livre nas três horas seguintes. Elevação significativa do T4 livre indica absorção
adequada do medicamento.
EFEITOS DA AMIODARONA SOBRE A FUNÇÃO TIREOIDIANA
A amiodarona é uma droga rica em iodo, amplamente utilizada em cardiologia clínica para o tratamento de arritmias cardíacas.
O uso crônico da amiodarona está associado a uma série de efeitos colaterais, destacando-se entre eles alterações na função
tireoidiana e no metabolismo dos hormônios tireoidianos, levando a indução de hipotireoidismo ou de tireotoxicose. Diversos
mecanismos, incluindo distúrbios na auto-regulação tireoidiana em resposta ao excesso de iodo, fatores imunológicos e a
citotoxicidade provocada pela droga, estão envolvidos na gênese da disfunção tireoidiana induzida pela amiodarona. Cerca de
50% dos indivíduos em uso crônico de amiodarona desenvolvem alguma anormalidade na função tireoidiana, o que ressalta a
necessidade da monitoração das concentrações séricas dos hormônios tireoidianos e do TSH nestes pacientes.
Farmacologia da Amiodarona
A amiodarona é um derivado diiodinado do benzofuran, com estrutura molecular muito semelhante à dos hormônios tireoidianos,
em especial pela presença de dois átomos de iodo. O iodo corresponde a cerca de 37% do peso molecular do composto, dos
quais 10% é desiodado no organismo para a forma livre. Portanto, cada 200mg de amiodarona contém cerca de 75mg de iodo
orgânico. Considerando a administração de doses habituais da droga, entre 200 e 600mg/dia, verifica-se uma liberação de 7,5 a
22,5mg de iodo inorgânico/dia, o que corresponde a uma carga de iodo muito maior do que a recomendada pela Organização
Mundial de Saúde, que é de 150 a 200mg/dia. A amiodarona é uma droga altamente lipofílica que possui ampla distribuição
tecidual, o que ocorre também com seu principal metabólito ativo, a desetilamiodarona. Uma de suas principais características é
a sua meia-vida longa, excedendo 100 dias. É metabolizada por diferentes vias; entretanto, a dealquilação, que dá origem à
desetilamiodarona, é a principal delas. Aproximadamente 66-75% da amiodarona é eliminada pela bile e pelas fezes.
Mecanismos de ação da amiodarona na fisiologia tireoidiana
Ainda que se reconheça que a amiodarona exerce vários efeitos sobre a fisiologia tireoidiana, bem como sobre o metabolismo
periférico dos hormônios tireoidianos, seus mecanismos de ação ainda não foram completamente elucidados. Além da evidente
sobrecarga de iodo imposta pela droga, estudos demonstraram que a amiodarona inibe a atividade das desiodases, reduzindo a
conversão periférica de T4 em T3 . A amiodarona é capaz de inibir a atividade das enzimas 5’ iodotironinas desiodases nos tecidos
periféricos, especialmente no fígado. A maioria dos indivíduos em uso de amiodarona exibe um aumento nas concentrações
séricas de T3 reverso e de T4 , que são os principais substratos das desiodases, ao mesmo tempo em que se documenta uma
redução do T3 sérico, produto da 5’ desiodação do T4. As concentrações séricas de TSH apresentam um aumento transitório no
início do uso da droga, enquanto a fração livre do T4 pode estar elevada em um terço dos indivíduos. Adicionalmente, a
amiodarona e seus metabólitos exercem um efeito citotóxico direto sobre o tecido tireoidiano. Esta citotoxicidade se mostra
independente do efeito tóxico da liberação excessiva de iodo promovida pela droga, e parece ser agravada pelo mesmo.
Distúrbios da função tireoidiana induzidos pela amiodarona
Embora as alterações evidenciadas nas concentrações séricas dos hormônios tireoidianos atinjam cerca de 50% dos indivíduos em
uso crônico de amiodarona, a grande maioria se apresenta clinicamente em eutireoidismo. Curiosamente, entretanto, o uso crônico
da droga pode determinar tanto hipotireoidismo como tireotoxicose . O aparecimento de disfunção tireoidiana induzida pela
amiodarona tem baixa prevalência e parece estar relacionada a fatores predisponentes que incluem o conteúdo de iodo da dieta,
a presença de história pessoal e/ou familiar de doença tireoidiana e a presença de anticorpos anti-tireoidianos previamente ao uso
da droga. Adicionalmente, parece resultar da falência das adaptações homeostáticas normais à sobrecarga de iodo. O
hipertireoidismo pelo uso de amiodarona ocorre com uma frequência de 1,5 a 9,6%, e parece ser mais comum em áreas deficientes
em iodo, enquanto o hipotireoidismo, tem uma incidência variando entre 5 e 32% e é mais frequente em regiões nas quais a
ingestão de iodo parece suficiente.
ALTERAÇÕES CAUSADAS PELAS DISFUNÇÕES TIREOIDIANAS
Alterações Hematológicas – Anemia
Os pacientes com Hipotireoidismo apresentam produção de eritropoietina diminuída e consequente anemia normocrômica e
normocítica, que, na maioria das vezes, é leve. Contudo, devido à retenção de água e à hemodiluição, a anemia pode parecer
mais grave. Redução das necessidades de oxigênio causa redução da produção de eritropoetina e a consequente anemia
normocítica e normocrômica que frequentemente acontece. Pacientes com hipotireoidismo têm maior incidência de anemia
perniciosa, que cursa com anemia macrocítica. Menorragias frequentes e o defeito na absorção de ferro resultado da acloridria
podem levar a anemia microcítica e hipocrômica. Contagem global e diferencial de neutrófilos e plaquetas são usualmente
normais, mas pode ocorrer redução da adesividade das plaquetas.
Anemia megaloblástica ocorre em 10 a 25% dos pacientes, quando em associação com gastrite autoimune. Nestes casos, os
pacientes apresentam macrocitose. Todavia, deve- se salientar que pacientes com Hipotireoidismo podem apresentar macrocitose
mesmo na ausência de deficiência de vitamina B12 e ácido fólico.
A anemia da doença crônica, antigamente denominada anemia da inflamação crônica, ocorre associada com diversas condições,
como doenças infecciosas, inflamatórias e neoplásicas. Relatos recentes verificaram que também pode estar associada a outras
condições, como trauma, diabetes melito, entre outras.
Em todas essas condições, alguns achados são comuns, como nível de hemoglobina (Hb) entre 7 e 11 g/dL, associação com ferro
(Fe) sérico baixo, depósitos de Fe aumentados e diminuição da capacidade total de ligação de ferro (CTLF). Também é conhecida
como anemia sideropênica ou siderose reticuloendotelial. Esta anemia é tipicamente normocítica, normocrômica e hipoproliferativa.
Etiologia e patogênese
Várias alterações contribuem para o aparecimento da anemia em doenças crônicas, como metabolismo anormal do ferro com
redução da absorção de ferro pelo trato gastrintestinal e retenção de ferro nos macrófagos. A gravidade da anemia é
proporcionalmente relacionada à severidade dos sintomas da doença associada (febre, perda de peso e debilidade geral).
Existe ainda uma diminuição relativa na produção de eritropoietina, diferente do que ocorre na maioria das anemias. As citocinas
liberadas por inflamação apresentam um papel cada vez mais conhecido nestes casos; entre estas, vale destacar as IL-1 e IL-6,
além do TNF-alfa. Essas citocinas podem desencadear uma cascata que inclui a secreção de interferon por linfócitos T. Sabe- se,
por exemplo, que o interferon-gama é associado com aparecimento de anemia com características de doença crônica em modelos
animais.
O papel da hepcidina na patogênese da anemia de doença crônica também é bem definido experimentalmente. Esta proteína tem
um papel importante no metabolismo do ferro, inibindo sua absorção pelos enterócitos e interrompendo sua liberação pelos
macrófagos. A produção da hepcidina é estimulada pelas citocinas pró-inflamatórias, justificando seu papel neste tipo de
anemia.
Para ocorrer a anemia, é necessário cerca de 1 a 2 meses de infecção sustentada; depois desse período, um novo balanço é
estabelecido entre produção e destruição de células vermelhas até que os níveis
de Hb se tornam estáveis.
Também é característica da anemia da doença crônica leve diminuição da vida das
hemácias, embora tal diminuição pareça ter pouca importância na fisiopatologia.
A vida média das células vermelhas nestas condições é reduzida em 20 a 30%,
também por ação das citocinas. A resposta da medula óssea a eritropoietina e a
outros estímulos é diminuída, e parte deste efeito parece ser mediado por
supressão medular pela IL-1.
Embora a deficiência de hormônios tiroidianos possa levar à anemia, por outro
lado, pacientes com certos tipos de anemia podem ser mais suscetíveis ao
hipotiroidismo e se beneficiar de triagem para disfunção tiroidiana. A β-talassemia
maior pode se acompanhar de hipotiroidismo, devido à terapia transfusional regular que leva à sobrecarga de ferro na glândula
tiroide. Um estudo realizado em uma coorte pediátrica de 50 pacientes com β-talassemia maior mostrou que a prevalência de
hipotiroidismo foi de 8,4% no início e aumentou para 13,9% após 12 anos de acompanhamento. Em 25% dos pacientes, o grau
de disfunção tiroidiana piorou com graus diferentes de severidade.
Cinco dos 17 pacientes (28%) com a função da tiroide normal no início foram classificados como tendo hipotiroidismo subclínico
ao final do estudo. A anemia perniciosa, provavelmente devido à sua origem autoimune comum, é outro tipo de anemia
relacionada ao hipotiroidismo primário que deve ser considerada no rastreamento da função tiroidiana. Outra situação que pode
ser considerada para rastreamento são pacientes idosos com anemia. Em um estudo de 316 pacientes com idade entre 65 anos
ou mais, o hipotiroidismo foi encontrado uma incidência significativamente maior em pessoas com anemia, em comparação com
aqueles sem anemia.
Alterações No Me tabolismo Dos Lipídios
Associação entre hipotireoidismo e aumento dos níveis séricos de colesterol total e lipoproteína de baixa densidade é conhecida
há mais de seis décadas e a sua relação com a doença arterial coronária, como fator de risco indireto, está também estabelecida.
Seus hormônios, tiroxina (T4) e triiodotironina (T3), têm ação em células periféricas por meio da ativação de receptores nucleares
específicos (com maior afinidade pelo T3) que determinam aumento da formação de RNAmensageiros e proteínas derivados de
genes que influenciam em processos como do hormônio do crescimento, miosina de cadeia pesada, bomba de cálcio do retículo
endoplasmático e várias enzima.
Essa produção está inserida no eixo hipotálamo-hipofisário, controlada pela secreção de TSH (thyroid-stimulating hormone) pela
hipófise e de TRH (thyroid-releasing hormone) pelo hipotálamo, em uma alça de estímulo e regulação por feedback a partir dos
níveis plasmáticos dos hormônios em questão.
O HIPOTIREOIDISMO é uma síndrome que resulta da redução de secreção dos hormônios pela tireóide. Essa síndrome é
classificada como primária quando há falência da própria glândula na secreção dos seus hormônios, tendo como principais
etiologias a tireoidite auto-imune (Hashimoto) e o tratamento prévio - cirúrgico ou radioisotópico - de hipertireoidismo.
O hipotireoidismo secundário é causado pela disfunção da glândula hipófise, tendo a diminuição ou ausência de estímulo do TSH
como sua principal etiopatogenia. Pode, ainda, ser classificado em hipotireoidismo terciário quando a disfunção hipotalâmica está
presente. Os hormônios tireoideanos podem influenciar quase todas as fases do metabolismo lipoprotéico, com efeitos nas células
adiposas, hepatócitos e células somáticas periféricas.
Concentrações plasmáticas reduzidas dos hormônios da tireóide acarretam diminuição da atividade da lipase lipoprotéica
(ou lipoproteína lipase - LLP) e da lipase hepática (LH)(1), levando à redução do metabolismo das lipoproteínas ricas em
triglicérides, as formas remanescentes dos quilomícrons, e da lipoproteína de densidade intermediária (IDL), mas
principalmente da lipoproteína de muito baixa densidade (VLDL). Embora não seja a manifestação mais comum da
dislipidemia secundária ao hipotireoidismo, pode haver aumento da concentração sérica de triglicérides, carreados pelas VLDL e,
eventualmente, pelas IDL.
O principal mecanismo fisiopatológico, entretanto, está na redução importante da depuração das lipoproteínas de baixa densidade
(LDL), carreadoras de colesterol. A produção de colesterol e de LDL não se encontra aumentada, mas a sua remoção plasmática,
realizada por receptores celulares específicos de membrana, está bastante reduzida. Os hormônios tireoideanos diminuem a síntese
e a expressão desses receptores, levando a aumento sérico das LDL e, consequentemente, de colesterol. Também pode haver
alteração qualitativa da apoproteína B-100 (apoB), única da LDL e responsável pela afinidade desta lipoproteína pelo receptor.
Em adição, a lipoproteína (a), derivada da ligação da apoproteína (a) à apoB das LDL, encontrase elevada no hipotireoidismo.
A atividade da enzima lecitina-cholesterol-acyltransferase (LCAT), responsável pela esterificação do colesterol endógeno para
melhor armazenamento celular e transporte nas lipoproteínas, está diminuída no hipotireoidismo. Isso acarreta, em última instância,
redução do transporte reverso do colesterol, processo antiaterogênico no qual a lipoproteína de alta densidade (HDL) remove o
colesterol das células periféricas de volta para o fígado. Os hormônios da tireóide não afetam a conversão do colesterol em
ácidos biliares, nem a absorção de colesterol no intestino, de modo que sua excreção é normal.

Fadiga, Perda de Peso e Anemia: Hematopoese e Eritropoese

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Fadiga, Perda de Peso e Anemia: Hematopoese e Eritropoese

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