Tutoria 2 UC17

Objetivos:
Discorrer sobre a SAF:

O termo trombofilia refere-se à tendência para o desenvolvimento de trombose.

FATOR DE RISCO: idade avançada, imobilização prolongada, operações, fraturas, uso
de contraceptivos orais e terapêutica de reposição hormonal, gestação, puerpério,
câncer, infecção e síndrome antifosfolípide.
A trombofilia pode ser de causa adquirida ou hereditária. A trombofilia de causa
adquirida pode advir de processos fisiológicos ou patológicos. A Trombofilia
Hereditária (TH) refere-se a uma tendência geneticamente determinada para o
desenvolvimento de trombose, embora pacientes com TH possam nunca desenvolvê-
la.
1.
2. Trombofilia adquirida
→Conceito: Síndrome Antifosfolípide (SAF) é uma doença autoimune caracterizada
pela presença de anticorpos antifosfolípides e, no mínimo, uma manifestação clínica,
sendo as mais comuns a trombose arterial ou venosa e a perda fetal recorrente.
→ Tipos: SAF pode ocorrer de maneira isolada, quando é chamada de SAF primária, ou
em associação com outras condições, principalmente doenças do tecido conetivo, em
particular o lúpus eritematoso sistêmico, quando é classificada como SAF secundária.
→ Epidemiologia:
A incidência de SAF é de cerca de 5 pacientes por 100.000 pessoas e de cerca de 5
pacientes por 100.000 mil pessoas e a sua prevalência é de cerca de 40 a 50 pacientes
a cada 100.000 indivíduos.
Na população geral, 20% dos pacientes com acidente vascular cerebral isquêmico e
idade inferior a 50 anos têm anticorpos antifosfolípides positivos.
Com relação às complicações gestacionais, aproximadamente 10 a 15% das mulheres
com perdas gestacionais recorrentes têm o diagnóstico de SAF.
Estudos prospectivos mostram que, entre as gestantes com altos títulos de anticorpos
antifosfolípides, 10- 50% desenvolvem pré-eclampsia e mais de 10% dessas mulheres
terão recém-nascidos com restrição do crescimento para a idade gestacional.
As trombofilias hereditárias são, na maior parte dos casos, decorrentes de alterações
ligadas aos inibidores fisiológicos da coagulação (antitrombina, proteína C, proteína S e
resistência à proteína C
ativada) ou de mutações de fatores da coagulação (Fator V Leiden e mutação
G20210A da
protrombina).
Sexo

Predominância no sexo feminino principalmente da SAF secundária. Segue a

associação de SAF com LES e outras doenças do tecido conjuntivo onde há
predominância do sexo feminino.
 Idade
A SAF ocorre comumente em indivíduos jovens e adultos de meia-idade, mas pode
manifestar-se em crianças e idosos. Há relato em crianças com menos de oito meses.
→Etiologia:
A síndrome antifosfolípide é desordem auto-imune de causa desconhecida. Tem sido
relatada
a associação de anticorpos antifosfolípides com doenças auto-imunes ou reumáticas,
malignidades,
doenças hematológicas, infecções, doenças neurológicas e drogas.

→ Fisiopatologia:
Os AAF incluem uma família de imunoglobulinas (IgG, IgM, IgA, ou mistas) auto-
imunes, que reconhecem e se ligam a complexos de proteínas plasmáticas, associadas
a fosfolipídeos de membrana, em testes laboratoriais in vitro. As duas principais
proteínas plasmáticas que funcionam como alvos antigênicos nos complexos
reconhecidos pelos AAF são a β2-glicoproteína I (β2GPI) e a protrombina (fator II da
coagulação).
- Outras proteínas que podem se ligar a fosfolípideos e formar o complexo alvo dos
AAF incluem: apolipoproteína H, proteína C, proteína S, anexina V, fator X, cininogênio
de alto peso molecular, fator XI e o componente protéico do heparan-sulfato.
Ocorre alteração na regulação da homeostasia da coagulação sangüínea. Os
mecanismos pelos quais os AAFs interagem com a cascata da coagulação, produzindo
eventos clínicos, são especulativos e ainda não foram completamente elucidados. A
presença de lesão endotelial associada à presença de um AAF é requisito para uma
complicação trombótica.

Possíveis mecanismos pelos quais AAFs induzem eventos trombóticos:

1. AAFs podem ligar-se com fosfolípides de membrana das plaquetas, resultando em
aumento de sua adesão e agregação.
2. AAFs podem combinar-se com fosfolípides da membrana das células endoteliais
junto com antib2- glicoproteína I (b2-GP I) e induzir a ativação da célula endotelial,
levando a alteração na expressão das moléculas de adesão, secreção de citocinas e
metabolismo das prostaciclinas, aumentando a adesão e agregação das plaquetas.
3. Lesão da célula endotelial também pode levar à diminuição da produção de fator
relaxante derivado do endotélio e conseqüentemente aumentar o vasoespasmo e
isquemia.
4. Na síndrome antifosfolípide secundária, a lesão vascular endotelial já ocorreu,
aumentando oclusão/espasmo, isquemia/infarto vascular e alteração na reperfusão.
5. AAFs podem interferir na interação das proteínas C e S da coagulação e
conseqüentemente afetar a formação do complexo de controle da coagulação
(proteína C ativada, proteína S e fator V).
Possíveis mecanismos pelos quais AAFs podem ser produzidos:
1. Auto-imunidade.
2. AAFs representam uma resposta a antígenos da membrana interna (por exemplo,
fosfoserina) que são expostos por células não eliminadas da circulação devido a
sobrecarga ou defeito no sistema de limpeza.
3. AAFs podem também ser anticorpos de reação cruzada induzidos por antígenos
exógenos de microorganismos infecciosos (por exemplo, virais ou bacterianos).

→Clínica:
Clinicamente, a SAF caracteriza-se pela ocorrência de eventos trombóticos arteriais ou
venosos, em diferentes leitos vasculares, ou complicações gestacionais, expressas
como perdas fetais recorrentes no primeiro trimestre, ou óbitos fetais no segundo ou
terceiro trimestre, ou ainda pré-eclampsia grave com parto prematuro antes da 34a
semana gestacional. Dos eventos vaso-oclusivos, em território venoso são mais
frequentes as tromboses venosas profundas e em território arterial predominam os
acidentes vasculares cerebrais isquêmicos ou os ataques isquêmicos transitórios.
→ Diagnóstico diferencial: O diagnóstico diferencial da síndrome antifosfolipídica deve
ser realizado com pacientes que apresentem distúrbios tromboembólicos, infecções,
vasculite e KPTT (tempo de tromboplastina parcial caolim) alargado.
Distúrbio tromboembólico
As trombofilias hereditárias são, na maior parte dos casos, decorrentes de alterações
ligadas aos inibidores fisiológicos da coagulação (antitrombina, proteína C, proteína S e
resistência à proteína C ativada) ou de
mutações de fatores da coagulação (Fator V Leiden e mutação G20210A da
protrombina).
Infecções
 Esses anticorpos são freqüentemente vistos em pacientes com sífilis, doença de
Lyme, HIV-1, infecções por Micoplasma, malária e infecções virais tais como hepatite
C, infecções por adenovírus, rubéola,
varicela e caxumba.
Livedo reticular
Uma alteração da coloração da pele muito freqüente em pacientes com SAF também
pode ser encontrada
de maneira fisiológica (cutis marmorata), idiopática, congênita e fazendo parte de
doenças do colágeno (PAN, dermatomiosite, LES), infecções crônicas (sífilis,
tuberculose), obstrução intravascular (embolia, trombocitemia, crioglobulinemia),
doença da parede dos vasos (arteriosclerose), linfomas e por drogas (amantadina,
quinina).

Profilaxia SAF:

Nem todos os pacientes com AAF devem fazer alguma profilaxia específica para SAAF,
pois em indivíduos sem outros fatores de risco, a chance de ocorrer eventos
trombocíticos são menores que 1 % ao ano. No entanto, veremos a seguir casos em
que vale a pena ou não fazer essa profilaxia.
- Pacientes com LES e AAF positivos: Nesse caso, se realiza profilaxia primária mesmo
sem eventos tromboembólicos prévios, pois foi comprovada a diminuição da
incidência do primeiro evento. Nesse caso, é indicado AAS em baixas doses ( Ex: 100
mg/ dia). A hidroxocloroquina (antimalárico) também tem se mostrado benéfica para
esses pacientes pela sua cardioproteção.
- Gestante com AAF positivos sem história previa de eventos trombóticos: Não
necessitam de tratamento, porém alguns autores indicam AAS em baixas doses.
- Gestante com AAF positivos e histórico de 1 abortamento (menor que 10 semanas):
Não necessita de tratamento, porém alguns autores indicam AAS em baixas doses.
- Gestante com AAF positivos com 1 ou mais abortamentos com mais de 10 semanas
ou 3 ou mais abortamentos com menos de 10 semanas: Requer profilaxia especifica,
com AAS de 80 a 325 mg/ dia + Heparina em dose terapêutica ( na gravidez deve-se
evitar cumarínico, principalmente no 1 trimestre de gestação, pelo evento
teratogênico). Suspender varfarina (teratogênico) e trocar por heparina.
- Gestantes com AAF positivos com eventos trombóticos prévios: mesma dosagem
anterior.
Os pacientes que apresentam anticorpos positivos sem história de trombose não têm
indicação de
tratamento medicamentoso profilático.
No entanto, os fatores de risco associados com trombose, como hipertensão,
tabagismo, hipercolesterolemia, uso de contraceptivos e imobilização prolongada,
devem ser eliminados.50

O uso profilático de aspirina, em baixas doses, é útil na prevenção de tromboses

em mulheres com abortos de repetição, mas não previne trombose venosa profunda
em homens com SAF.29,34,50 No LES e SAF
 secundária, a hidroxicloroquina tem efeito protetor comprovado contra tromboses,
além de redução do colesterol e da glicemia.2,29,34
Pacientes que são submetidos a cirurgias e necessitam de imobilização prolongada,
requerem uso de
heparinização profilática, e na SAF, algumas vezes, as doses devem ser maiores do que
as habituais, de 25.000 a 40.000U/dia, devido à resistência aos efeitos do
anticoagulante.

SAF na Gestação

Tratamento das complicações obstétrica: A presença de anticorpos antifosfolípides

aumenta o risco de aborto no período fetal (10 ou mais semanas de gestação) e de
parto prematuro devido à insuficiência
uteroplacentária.2,34 O tratamento tem evoluído e diminuído o número dessas
complicações

O uso de prednisona, na dose de 40mg/dia, diminuiu a incidência de abortos, porém

aumentou o número de partos pré-termo e a morbidade materna.
Muitos estudos prospectivos têm mostrado que o tratamento com heparina associada
com baixas doses de aspirina é mais efetivo em previnir abortos em pacientes com SAF
do que a aspirina isoladamente,2,29,32,34,40,51,52 devendo ser iniciado tão logo a
gravidez seja confirmada.34,40 A dose de aspirina deve ser de 81mg/dia.

Diferença entre anticoagulante ,heparinas,

varfarina,antiagreganteplaquetário,trombolíticos:
Heparina Não-fracionada (HNF):
Mecanismo de Ação: Inibe indiretamente a trombina por atuar como co-fator da
antitrombina (AT), aumentando sua atividade e, consequentemente, seu efeito
anticoagulante sob a trombina, o fator Xa, e, em menor grau, os fatores XII, XI e IXa.
Heparina de baixo peso molecular (HBPM):
Mecanismo de Ação: Assim como a heparina não fracionada, as heparinas de baixo
peso (HBPM) inativam o fator Xa. No entanto, diferente daquelas, apresentam menor
efeito sobre a trombina, por serem moléculas pequenas e incapazes de formar os
complexos inativadores da trombina. Portanto, as HBPM (e fondaparinux) não causam
alargamento do PTTa. São, no mínimo, tão eficazes quanto a heparina não fracionada
na prevenção e tratamento do tromboembolismo venoso.
Ácido acetil salicílico ( ASPIRINA®)
Mecanismo de ação: Inibe a formação do tromboxano A2, por inibir de maneira
irreversível a enzima cicloxigenase presente nas plaquetas. Consequentemente os
receptores plaquetários não serão ocupados pelas moléculas de tromboxano A2 e não
haverá agregação plaquetária.