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OUTRAS DISTÚRBIOS AUTOIMUNES
Síndrome
antifosfolipídica
Kristina EN Clark
Ian Giles
Resumo A
síndrome antifosfolipídica (SAF) é uma trombofilia autoimune adquirida caracterizada
por trombose venosa ou arterial e/ou perda ou complicações da gravidez na
presença de anticorpos antifosfolípides persistentemente positivos. Os pacientes
também podem desenvolver envolvimento de outros órgãos, referidos como
manifestações não critéricas, incluindo livedo reticular, trombocitopenia e nefropatia.
Mecanismos inflamatórios não trombóticos são cada vez mais identificados na
patogênese da SAF, juntamente com o reconhecimento de que a SAF obstétrica
pode ser um subconjunto específico da SAF. O tratamento continua focado na
anticoagulação ao longo da vida e na prevenção de novas tromboses ou
complicações obstétricas. A identificação de novos mecanismos está, no entanto, a
liderar o desenvolvimento de testes de diagnóstico e terapias mais direcionadas
para melhorar a gestão da doença.
Palavras-chave Anticorpos b2-glicoproteína-1; anticorpos anticardiolipina;
anticoagulação; síndrome antifosfolipídica; complemento; anticoagulante lúpico;
CPRM; morbidade obstétrica; trombose
Introdução
Manifestações clínicas de trombose venosa ou arterial e/ou certas formas de perda
de gravidez na presença de anticorpos antifosfolípides (aPLs) persistentemente
positivos são necessárias para classificar a síndrome antifosfolípide (SAF) de
acordo com critérios internacionais ( Tabela 1).1 Esses critérios, destinados
principalmente a criar coortes bem definidas para estudos de pesquisa, são
aplicados rotineiramente na prática clínica para auxiliar no diagnóstico. Os critérios
atuais dos testes aPL incluem a detecção de: anticorpos anticardiolipina (aCLs) e/
ou anticorpos anti-b2-glicoproteína I (b2GPI) por ensaio imunoenzimático (ELISA);
e/ou ensaio de anticoagulante lúpico (AL) positivo por prolongamento de ensaios
de coagulação dependentes de fosfolipídios in vitro que podem ser corrigidos pela
adição de excesso de fosfolipídios.
Epidemiologia
As estimativas de aPL na população geral variam em torno de 1e5%, com
prevalência aumentada: em pacientes idosos; com vários
Kristina EN Clark MRCP é Registradora Especialista em Reumatologia na
University College London, Reino Unido. Interesses conflitantes: nenhum declarado.
Ian Giles PhD FRCP é leitor em Reumatologia na University College London e
consultor honorário nos hospitais da University College London, Reino
Unido. Ele tem interesse especializado em síndrome antifosfolípide e
resultados de gravidez em doenças reumáticas.
Interesses conflitantes: nenhum declarado.
MEDICINA 46:2
Pontos chave
C A síndrome antifosfolipídica (SAF) é uma causa apreciável de trombose
não provocada e morbidade adquirida na gravidez
C APS obstétrica e trombótica têm fenótipos distintos e
mecanismos
C A positividade do anticorpo antifosfolípide triplo confere a maior
risco de eventos clínicos
C As manifestações não trombóticas são cada vez mais reconhecidas
C O tratamento atual continua focado na anticoagulação
C Evidências emergentes apoiam o uso de anticoagulantes orais diretos
na trombose venosa e outras terapias não anticoagulantes na
SAF refratária
medicamentos; em infecções (incluindo vírus da imunodeficiência humana, varicela,
hepatite C, sífilis, malária e lepra); em distúrbios linfoproliferativos; e em outras
doenças reumáticas autoimunes (ARDs), principalmente o lúpus eritematoso
sistêmico (LES). A prevalência precisa da SAF é, no entanto, desconhecida. A
AntiPhospholipid Syndrome Alliance for Clinical Trials and International Networking
(APS ACTION) analisou sistematicamente estudos publicados para produzir
estimativas de prevalência de aPL de 6% na morbidade na gravidez, 10% na
trombose venosa profunda (TVP), 11% no infarto do miocárdio, 14 % em AVC e
17% em AVC em indivíduos <50 anos de idade.
Um estudo observacional europeu (projeto Euro-Phospholipid) definiu as
características de 1.000 pacientes com SAF.2 Destes, 82% eram do sexo feminino.
A maioria (53,1%) apresentava SAF primária na ausência de outra doença; o
restante apresentava SAF associada a outra DRA, mais comumente LES. Embora
estes casos tenham sido originalmente definidos como SAF secundária, esta
distinção é agora considerada menos útil, e os critérios de classificação actuais
recomendam que qualquer doença associada seja notificada como SAF associada
a ARD. Embora os aPLs sejam encontrados em até 40% dos pacientes com LES,
apenas 40% desses pacientes desenvolvem SAF. Uma variante mais grave com
trombose microvascular generalizada e alta morbidade/mortalidade e SAF
catastrófica (CAPS) e ocorre em 1% dos pacientes com SAF.
Patogênese
Modelos animais e estudos in vitro fornecem evidências diretas de que os aPLs
causam manifestações de SAF trombótica e obstétrica (OAPS).3 Uma das
principais propriedades distintivas dos aPLs patogênicos é sua ligação a b2GPI,
uma proteína composta por cinco regiões denominadas domínios (D) IeV que
contém um epítopo importante para aPL patogênico em DI, particularmente a região
da arginina (Arg) 39 a Arg43. Outros anticorpos identificados na SAF incluem
aqueles dirigidos contra protrombina, proteína C, proteína S, anexina V e fator Xa.
Curiosamente, os anticorpos dirigidos contra b2GPI e protrombina demonstraram
ser responsáveis pelo prolongamento dos tempos de coagulação observados in
vitro em testes de AL.
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A Síndrome Antifosfolípide (EUROAPS) em 247 pacientes com OAPS demonstrou

Critérios de classificação para APS que a progressão para trombose e LES é baixa em comparação com pacientes com
SAF trombótica4 ; isso dá credibilidade à hipótese de que o OAPS é um subconjunto
Critérios clínicos:
específico do APS.
C Trombose vascular

e Trombose arterial, venosa ou de pequenos vasos em qualquer tecido ou

Características clínicas
órgão (excluindo trombose superficial), confirmada por exames
de imagem ou histopatologia apropriados Embora a trombose vascular e certos resultados adversos da gravidez sejam as
C Morbidade na gravidez e pelo menos um dos seguintes: principais características clínicas da SAF, outras características clínicas não-

e Uma ou mais mortes inexplicáveis de um feto morfologicamente normal na critérios de classificação são cada vez mais reconhecidas (Tabela 2) e indicam a
ou após a 10ª semana de gestação e Um ou mais variedade de efeitos não trombóticos do aPL. Por exemplo, no projecto Euro-
nascimentos prematuros ou um feto morfologicamente normal Phospholipid, as características não critéricas mais comuns apresentadas foram
recém-nascido antes da 34ª semana de gestação devido a trombocitopenia (21,9%), livedo reticular (20,4%), tromboflebite superficial (9,1%) e
eclâmpsia ou pré-eclâmpsia grave ou insuficiência placentária anemia hemolítica (6,6%).
e Três ou mais abortos espontâneos consecutivos e inexplicáveis antes da
10ª semana de gestação, com exclusão de causas hormonais,
Trombose vascular Eventos
cromossômicas ou anatômicas maternas
trombóticos, mais comumente eventos venosos nos membros inferiores, são a
Critérios laboratoriais: qualquer um deve estar presente em duas ou mais
marca registrada da SAF. A presença de aPL aumenta o risco de trombose venosa
ocasiões com pelo menos
em pacientes com LES em 2 vezes para aCL e 6 vezes para AL, em comparação
12 semanas de intervalo: C LA presente no plasma, detectado de acordo com as
com populações saudáveis. Em pacientes sem DRA subjacente, o risco trombótico
diretrizes da Sociedade Internacional de Trombose e Hemostasia
venoso aumenta 1,5 vezes para aCL e até 10 vezes para LA, enquanto a trombose
C Isótipo IgG e/ou IgM aCL presente em média a alta título (ou seja
arterial aumenta 3 vezes (aCL) e 4 vezes (LA). O risco de trombose recorrente ou
>40 unidades de fosfolipídios IgG ou unidades de fosfolipídios IgM)
tromboembolismo pode aumentar ainda mais
conforme medido por ELISA C
padrão IgG e/ou anticorpo do isotipo IgM anti-b2GP1 em soro ou plasma,
em pacientes com tripla positividade para anticorpos LA, aCL e anti-b2GPI. Os
presente em título médio/alto (por exemplo, > percentil 99)
eventos vasculares no projeto Euro-Phospholipid incluíram TVP (32%), acidente
Para se adequar à classificação, é necessária uma característica de cada conjunto de critérios vascular cerebral (13,1%), embolia pulmonar (EP; 9,0%), ataque isquêmico
clínicos e laboratoriais. Os critérios de classificação são principalmente uma ferramenta de
transitório (7,0%) e amaurose fugaz (2,8%).
pesquisa e não incluem todas as características ou manifestações clínicas.

tabela 1 Dado que a positividade para aPL é encontrada em 17% dos AVCs em
pacientes com <50 anos de idade (em comparação com 0,7% dos participantes de
controle), as diretrizes da Sociedade Britânica de Hematologia sobre investigação e
tratamento da SAF recomendam que qualquer pessoa com <50 anos de idade de
Em contraste com este fenómeno anticoagulante in vitro, demonstrou-se que
idade que apresentam acidente vascular cerebral isquêmico devem ser examinados
os aPLs patogénicos têm efeitos obstétricos inflamatórios, trombóticos e adversos
para aPL.5
em vários modelos animais e em várias células alvo, incluindo monócitos, células

endoteliais, neutrófilos e células trofoblásticas; isso leva ao recrutamento de Manifestações obstétricas

receptores de superfície celular, à perturbação das vias de sinalização intracelular
e à regulação positiva de fatores pró-inflamatórios e pró-coagulantes. Estes efeitos
são mediados através de interacções com componentes da cascata de coagulação
e/ou complemento, bem como interacções na superfície celular entre complexos
aPLeb2GPI que interligam vários receptores em diferentes tipos de células (Figura
1).
Foi proposta uma hipótese de “dois golpes”: o primeiro golpe é um estado pró-
trombótico/inflamatório induzido por aPL, e o segundo é a exposição a um evento
precipitante agudo, como cirurgia, imobilização, estrogênio exógeno ou gravidez.
Curiosamente, a gravidez não serve puramente como um estado pró-trombótico
precipitante, porque a comparação dos produtos da concepção de mulheres aPL-
positivas e aPL-negativas com aborto precoce recorrente demonstra um defeito
específico na invasão endovascular decidual do trofoblasto em OAPS e mostra que
o infarto placentário não é exclusivo da SAF.
Evidências experimentais estão cada vez mais implicando mecanismos não
trombóticos na patogênese da OAPS pela ativação do complemento mediada por
aPL, inflamação e comprometimento do desenvolvimento e função placentária
(Figura 1). Além disso, os dados clínicos do Registo Europeu de Obstetrícia
A Tabela 1 mostra a classificação atual do OAPS. Abortos recorrentes são uma
marca registrada da APS. No projeto Euro-Phospholipid, as complicações fetais
mais comuns foram perda fetal precoce (35,4%), perda fetal tardia (16,9%) e parto
prematuro (10,6% dos nascidos vivos). As complicações obstétricas mais comuns
na mãe foram pré-eclâmpsia (9,5% das gestantes), eclâmpsia (4,4%) e descolamento
prematuro da placenta (2,0%). Da mesma forma, o aborto espontâneo de repetição
e a perda fetal tardia foram as complicações mais comuns no registo EUROAPS.
Embora os dados laboratoriais do Euro-fosfolipídeo e do EUROAPS confirmem
associações entre todos os critérios de APLs e complicações na gravidez, a
associação mais forte foi encontrada para AL e positividade tripla.
Manifestações não-critérios Embora
muitas manifestações multissistêmicas da SAF (Tabela 2) sejam de natureza
trombótica, é cada vez mais reconhecido que os aPLs têm outros efeitos
imunomediados, produzindo manifestações que estão fora dos critérios atuais de
classificação da SAF. Esses não critérios
as manifestações envolvem múltiplos sistemas orgânicos. Os pacientes podem
apresentar valvopatia e desenvolver endocardite estéril (endocardite de
LibmaneSacks) que dá origem a complicações embólicas.

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Figura 1 Patogênese da SAF trombótica e obstétrica. ApoER, receptor de apolipoproteína E; CAM, molécula de adesão celular; GP1ba,
glicoproteína 1ba; GPIIb/IIIa, glicoproteína IIb/IIIa; hmw, alto peso molecular; ICAM-1, molécula de adesão intercelular 1; IL, interleucina; MMP,
metaloproteinase de matriz; mTOR, alvo da rapamicina em mamíferos; NETS, armadilhas extracelulares de neutrófilos; NFkB, fator nuclear kB;
p38MAPK, proteína quinase p38 ativada por mitógeno; PAR, receptor ativado por protease; plt, plaquetas; PI3K, fosfoinositídeo 3-quinase; PSGL-1,
ligante 1 da glicoproteína P-selectina; Ras-ERK, quinase regulada por sinal extracelular; TF, fator tecidual; TLR, receptor Toll-like; TXB2, tromboxano
B2; VCAM, molécula de adesão celular vascular; VEGF, fator de crescimento endotelial vascular.

Livedo reticular é a manifestação dermatológica mais comum; quando
associado a aPL e acidente vascular cerebral, forma a síndrome de Sneddon.
Menos comumente, ocorre ulceração da pele.
Outras complicações neurológicas não isquêmicas incluem coreia, distúrbios
psiquiátricos, síndrome de Guillaine-Barré, mielopatia transversa, demência e
convulsões.
A trombocitopenia é um achado comum na investigação laboratorial, assim
como o tempo prolongado de tromboplastina parcial ativada (aPTT), mas hematomas
raramente são observados. Foi descrita uma nefropatia APS na qual os aPLs
causam lesões intimais endoteliais renais.
requerem presença de aPLs, início rápido de microtrombos em três ou mais órgãos
dentro de uma semana, confirmação de microtrombos por biópsia e exclusão de
outras causas. Em 65% dos casos, existe uma causa precipitante como infecção,
procedimento cirúrgico ou interrupção da anticoagulação. Geralmente se apresenta
com insuficiência de múltiplos órgãos dos rins, pulmões, intestino, coração e
cérebro. A mortalidade é alta (44%) sem tratamento.
SAF soronegativa A
ocorrência de manifestações trombóticas ou obstétricas típicas que satisfaçam os

hiperplasia independentemente da trombose devido à ativação da via do alvo da critérios de classificação da APS em pacientes persistentemente negativos para

rapamicina em mamíferos (mTOR).
SAF catastrófica CAPS
é uma forma rara de SAF com alta mortalidade que se apresenta como uma
tempestade microangiopática na presença de aPLs sem outro diagnóstico provável.
Critérios de classificação foram desenvolvidos e
os critérios aPLs e sem qualquer outra causa identificável levou ao conceito de SAF
soronegativa. Este conceito não foi tão prontamente aceito como em outras doenças
respiratórias agudas, como a artrite reumatóide soronegativa, mas pode ser
explicado por um problema com a sensibilidade dos testes de critérios atuais, em
vez de diagnósticos imprecisos, e levou a uma busca por outros critérios não-

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O resultado requer positividade em dois ensaios de coagulação, um dos quais

Manifestações clínicas critérios e não critérios da SAF
deve ser o tempo de víbora do veneno de Russell diluído dependente do fator Xa,
Manifestações clínicas nos critérios APS com o outro comumente aPTT. O diagnóstico de SAF requer testes IgG/M aCL e/
Vascular Doença tromboembólica venosa/arterial ou IgG/M anti-b2GPI e/ou LA persistentemente positivos (em pelo menos duas

Neurológico Acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório

ocasiões, com 12 ou mais semanas de intervalo).
Obstétrica Aborto espontâneo de repetição, morte fetal intrauterina, Não existem dados para validar este intervalo de tempo, mas foi concebido para

nado-morto, pré-eclâmpsia grave precoce, insuficiência

evitar a inclusão de aPL transitoriamente positivo (não patogénico) que pode ser

placentária
causado por infecções e não está normalmente associado a características clínicas
de SAF.
Manifestações clínicas não criteriosas da SAF
Cardiovascular Doença cardíaca valvular, endocardite de Investigações adicionais são necessárias para excluir outras condições
LibmaneSachs com embolia associadas ou causas de manifestações trombóticas/obstétricas (Tabela 3). Os

Obstétrica exames de sangue padrão são úteis para examinar complicações, ARD
Síndrome HELLP, restrição de crescimento
intrauterino coexistentes e causas alternativas de APLs positivos, incluindo infecções,

Neurológico Coreia, demência, distúrbios psiquiátricos,

medicamentos, malignidades e outras coagulopatias. A trombocitopenia é um

mielopatia transversa, convulsões, Guillaine

achado frequente na SAF. Marcadores inflamatórios elevados, como velocidade

Síndrome de Barre, síndrome de Sneddon

de hemossedimentação, podem indicar doença inflamatória coexistente.

Hematológico Trombocitopenia autoimune, anemia hemolítica

autoimune, aPTT prolongado
São necessários testes de função renal, com uma relação proteína:creatinina

Dermatológico Livedo reticular, ulceração cutânea que exclui envolvimento renal. Testes imunológicos, incluindo anticorpos
Renal Nefropatia microtrombótica, estenose da artéria
antinucleares, antígeno nuclear extraível, complemento 3/4 e anticorpos anti-DNA

renal, hipertensão
de fita dupla, são importantes para examinar a presença de ARs associadas,
particularmente LES. Um rastreio de trombofilia pode ser apropriado para excluir
aPTT, tempo de tromboplastina parcial ativada; HELLP, hemólise, enzimas hepáticas elevadas, outras
plaquetas baixas.

mesa 2

critérios aPLs. Um estudo de coorte recente de 40 pacientes com SAF Resumo das investigações para suspeita de SAF
soronegativa descobriu que 10% dos pacientes eram positivos para um ou mais
Testes laboratoriais Exames de imagem/outros exames
aPLs não-critérios, incluindo imunoglobulina anti-DI (Ig) G e aCL IgA.
Testes padrão C C- ECG
e FBC CXR
e Função renal e hepática C Doppler US (excluindo TVP)
Diagnóstico
e ESR C CTPA (excluindo PE)
O diagnóstico de PA deve ser considerado na presença de qualquer um dos e PCR C RM cerebral (excluindo acidente vascular cerebral)

seguintes sintomas inexplicáveis: um ou mais eventos trombóticos; um ou mais e Coagulação e C Ecocardiografia

eventos adversos específicos na gravidez; trombocitopenia; ou prolongamento do Lípides de jejum e (excluindo lesões de válvulas cardíacas)
ensaio de coagulação. Glicose e HbA1c Potenciais testes futuros

O teste de anticorpos para aPLs deve então ser realizado. C Urinálise e (atualmente não
O diagnóstico geralmente é feito de acordo com critérios de classificação (Tabela 1) e baseado Proteína urinária:creatinina validado clinicamente)
na presença de uma ou ambas as manifestações clínicas maiores (trombóticas ou obstétricas) e na razão Complexo C Anti PSePT
positividade persistente dos critérios APLs. É importante reconhecer, no entanto, que estes critérios C Imunologia e Anticardiolipina C IgA
de classificação são principalmente uma ferramenta de pesquisa, estão atualmente em revisão e anticorpos anticardiolipina IgG/ C IgA anti-b2GPI
podem ser alterados em iterações futuras. Portanto, embora sejam utilizados rotineiramente para M C Anti-D1

diagnosticar SAF, esse diagnóstico pode ser considerado em determinados pacientes que não e IgG/M anti-b2GPI
preenchem esses critérios; isso inclui indivíduos com trombocitopenia inexplicável, doença valvular anticorpos
cardíaca ou microangiopatia trombótica renal, ou aqueles com eventos clínicos relacionados ao aPL e LA
e teste de aPL positivo limítrofe. Nestas circunstâncias, contudo, é aconselhável consultar um e ANA, ENA, C3/C4, dsDNA
médico com experiência no diagnóstico de SAF. C Triagem de trombofilia e
Proteína S, proteína C,
antitrombina, fator
V Leida

ANA, anticorpo antinuclear; C3, complemento C3; PCR, proteína C reativa; CTPA, angiograma
pulmonar por tomografia computadorizada; Radiografia torácica, radiografia de tórax; dsDNA,
Investigações DNA de fita dupla; ECG, eletrocardiograma; ENA, antígeno nuclear extraível; VHS, velocidade
de hemossedimentação; hemograma completo, hemograma completo; HbA1c, hemoglobina
Exames laboratoriais
glicada; ressonância magnética, ressonância magnética; PS/PT, fosfatidilserineia protrombina;
Critérios atuais Os testes aPL consistem em dois ELISAs diretos que detectam EUA, ultrassom.
anticorpos contra cardiolipina ou b2GPI e o ensaio LA.
A interpretação do teste LA é muitas vezes desafiadora; um verdadeiro-positivo Tabela 3

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coagulopatias se os achados alterarem o manejo, assim como a avaliação de

outros fatores de risco para trombose e/ou morbidade na gravidez.
Gestão de APS
Manejo de pacientes Regime de tratamento
APS-positivos
Exames
de imagem Se os sintomas respiratórios forem a característica predominante, é TEV anterior não ativado Varfarina (alvo INR 2e3) ou DOAC
necessária uma radiografia de tórax, seguida de um exame de ventilação/perfusão anticoagulação
ou uma angiografia pulmonar por tomografia computadorizada para excluir EP. Se TEV anterior em Varfarina (alvo INR 3e4)
os déficits neurológicos forem aparentes, é necessária uma imagem do cérebro anticoagulação
para examinar a presença de doença cerebrovascular. A ultrassonografia Doppler TE arterial anterior não ativado Varfarina (alvo INR 2e3) + aspirina em
é necessária para confirmar suspeitas de TVP. anticoagulação* dose baixa
ou
Outros exames
Varfarina (alvo INR 3e4)
A eletrocardiografia pode demonstrar hipertrofia ventricular esquerda na EP aguda TE arterial recorrente ativado Varfarina (alvo INR 3e4)
ou crônica. A ecocardiografia pode ser necessária para detectar lesões nas válvulas anticoagulação
cardíacas. Trombose recorrente Aspirina em dose baixa ou clopidogrel +
varfarina
Histologia A
Manejo da gravidez em mulheres Recomendações
confirmação histopatológica raramente é necessária na SAF primária, mas pode
aPL-positivas
ajudar se houver incerteza diagnóstica com as manifestações. Um achado típico
Sem trombose prévia þ aPL Monitoramento cuidadoso þ aspirina em
na SAF é a trombose sem evidência de inflamação na parede do vaso. Biópsias
baixas doses
renais na SAF renal acarretam alta mortalidade e raramente são indicadas, a
LES/APS Aspirina em dose baixa + HBPM
menos que haja incerteza sobre a etiologia da insuficiência renal, como no LES/
(þhidroxicloroquina)
SAF. Em pacientes com SAF primária, lesões vasculo-oclusivas em pequenos Trombose anterior Aspirina em dose baixa + HBPM
vasos renais podem causar hiperplasia fibrosa da íntima e microangiopatia
(dose terapêutica)
trombótica.
Aborto precoce recorrente Aspirina em dose baixa + HBPM
(dose de profilaxia)

Testes sem critério Perda fetal tardia/pré-eclâmpsia Aspirina em baixa dose + HBPM
grave/RCIU anterior
Problemas com o desempenho de ensaios de critérios levaram os pesquisadores
a desenvolver ensaios alternativos “não-critérios” com o objetivo de identificar DOAC, anticoagulantes orais diretos; INR, razão normalizada internacional; RCIU, retardo de crescimento

outros APLs não reconhecidos em testes de critérios padrão. intrauterino; HBPM, heparina de baixo peso molecular; TE, tromboembolismo; TEV, tromboembolismo
venoso.
Especial atenção tem sido dada a ensaios para detectar anticorpos contra outros
*Opinião de especialistas conflitantes.
fosfolipídios (por exemplo, fosfatidiletanolamina, fosfatidilserina), outras proteínas
da cascata de coagulação (por exemplo, protrombina, complexos fosfatidilserina- Tabela 4
eprotrombina) e domínios específicos (particularmente DI) de b2GPI, bem como
um ensaio funcional que mede resistência à anexina A5. Além disso, há um
interesse crescente na detecção de IgA aCL e anti-b2GPI. Nenhum destes ensaios
está, no entanto, disponível ou mesmo validado para uso clínico de rotina (Tabela
As evidências são limitadas em mulheres com APL assintomáticas e sem
3).
morbidade na gravidez anterior, e vários grupos de consenso recomendam
monitoramento cuidadoso e administração de aspirina em baixas doses (75 mg)

Gerenciamento durante a gravidez. Em mulheres com LES coexistente, a administração de aspirina

em baixas doses tem o benefício adicional de reduzir o risco de pré-eclâmpsia na
A gestão da APS está descrita na Tabela 4. gravidez.

Doentes assintomáticos O risco Trombose vascular

de trombose em portadores assintomáticos de aPL depende do tipo, título e número
de anticorpos aPL positivos. Um estudo prospectivo acompanhando pacientes
positivos para aPL sem trombose prévia descobriu que o risco de trombose se
apenas um anticorpo aPL estivesse presente era o mesmo que para a população
em geral (0,65% por ano). Isto aumentou para 5,3% ao ano se o paciente fosse
triplo positivo para anticorpos. Embora não existam evidências que apoiem a
tromboprofilaxia de rotina em portadores assintomáticos de APL, outros factores de
risco vascular modificáveis devem ser geridos activamente, a cessação do
tabagismo encorajada e as terapêuticas contendo estrogénios evitadas. Em
situações transitórias de risco trombótico aumentado, como hospitalização ou
imobilidade prolongada, é aconselhável profilaxia com heparina de curto prazo.
O tratamento anticoagulante é necessário por toda a vida para qualquer paciente
com APLs persistentemente positivos e história de tromboembolismo não provocado.
A anticoagulação é iniciada com heparina e continuada com varfarina.
A intensidade da anticoagulação tem sido muito debatida e o atual padrão de
tratamento para o manejo a longo prazo da trombose venosa na SAF para manter
uma proporção normalizada internacional
(INR) de 2e3 é baseado em dois ensaios clínicos randomizados que não
encontraram nenhum benefício da varfarina de alta intensidade (INR >3) em relação
à varfarina de baixa intensidade (INR 2e3) na prevenção de trombose recorrente.
Dado que a taxa de recorrência e o número de eventos arteriais foram baixos em

estudos, o manejo ideal da trombose arterial em

APS continua sendo uma questão de debate; alguns especialistas recomendam um

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combinação de varfarina (INR 2e3) com aspirina em baixas doses, enquanto

outros defendem a varfarina, com um INR mais elevado de 3e4. Isso é
Terapias e diagnósticos potenciais alternativos e futuros
importante observar que, como a dose alvo do anticoagulante é
ensaios em APS
aumentado, também aumenta o risco de hemorragia.
Potenciais terapias adjuvantes
Os anticoagulantes orais diretos (DOAC) são estabelecidos como Estatinas Algum benefício no TE recorrente
alternativas aos antagonistas da vitamina K AVKs para uma ampla gama de
apesar da anticoagulação. Potencial
indicações fora da SAF. A rivaroxabana (um inibidor do fator Xa) tem
terapia adjuvante
demonstrou ser uma alternativa segura à varfarina em Eculizumabe Inibidor de C5. Relatos de casos de seu uso
prevenção de SAF trombótica venosa com rivaroxabana em SAF
na prevenção de APS associada
(RAPS). Não há nenhuma evidência atual, no entanto, para apoiar
microangiopatia trombótica após
o uso de DOACs na trombose arterial na SAF.
transplante renal, bem como
Para trombose recorrente com varfarina, as opções incluem CAPS recorrente
aumentar o INR alvo para 3e4 se a recorrência ocorrer em INR 2e3, Sirolimo Bloqueia a ativação de células B e T por
adição de aspirina em baixas doses (ou clopidogrel) ou mudança para heparina
inibindo mTOR. Não há reincidência de
de baixo peso molecular (HBPM). Outro adjuvante potencial
Nefropatia APS em rim
os agentes incluem: hidroxicloroquina, com propriedades anti-inflamatórias e
pacientes transplantados recebendo
antitrombóticas comprovadas no LES; estatinas,
sirolimus e diminuição vascular
que têm propriedades anti-inflamatórias em pequenas coortes de APS
proliferação
e reduzir o tromboembolismo venoso em grandes coortes populacionais; e
Haste autóloga Estudos iniciais promissores em LES e
sirolimus, um inibidor de mTOR que demonstrou
transplante de células APS, mas altas taxas de efeitos adversos
reduzir a vasculopatia renal após transplante renal para SAF eventos
nefropatia. Vários relatos de casos e séries mostraram
Novas terapias em desenvolvimento
benefício do rituximabe na SAF refratária e em um estudo aberto
NFÿB e p38 Eficaz na redução do in vitro
Estudo piloto descritivo de Fase IIa (rituximabe em APS (RITAPS)), Inibidores de MAPK pró-inflamatório/protrombótico
o rituximabe foi eficaz no controle de algumas manifestações não critéricas. efeito da APS e redução do TF
Potenciais alternativas e terapias futuras são delineadas
expressão
na Tabela 5.
DI recombinante Inibir o desenvolvimento de anti-b2GPI
anticorpos e inibe aPL-
Gravidez
efeitos pró-trombóticos mediados em
Somente em pacientes com OAPS anterior (e, portanto, sem
modelos animais
trombose), aspirina em baixas doses e HBPM são recomendados
A1-A1 Inibidor dimérico tem como alvo seletivo
durante toda a gravidez. O nível de evidência para esta terapêutica
b2GPI em anticorpo b2GPIe
o regime varia para diferentes manifestações obstétricas relacionadas ao aPL,
complexos, interferindo com in vitro
com alguns estudos apoiando apenas a aspirina. No geral, porém,
interação com aniônico
revisões sistemáticas e documentos de consenso apoiam a combinação de
fosfolipídios e ApoER2
HBPM e aspirina. Se aspirina e heparina não forem suficientes
para resultar em uma gravidez a termo bem-sucedida, existem poucas opções ApoER2, receptor 2 da apolipoproteína E; MAPK, proteína quinase ativada por mitógeno;
baseadas em evidências. Em pacientes com LES/SAF, deve-se considerar NFkB, fator nuclear kB; TE, tromboembolismo; TF, fator tecidual.

ser administrado tratamento concomitante com medicamentos para controlar

atividade de doença compatível com a gravidez, como
corticosteróides e hidroxicloroquina.
Em pacientes com SAF trombótica, a varfarina não é recomendada durante
a gravidez devido aos seus efeitos teratogênicos
no feto; deve ser mudado para heparina terapêutica em
confirmação da gravidez. O aconselhamento pré-gravidez é aconselhável para
alertar as pacientes sobre os riscos da gravidez e essas medidas terapêuticas.
requisitos.
APS catastrófico
O manejo desta condição rara é baseado na experiência coletiva do registro
internacional de CAPS. Isto propõe anticoagulação, glicocorticóides
intravenosos em altas doses,
imunoglobulina, troca plasmática e ciclofosfamida,
particularmente em APS associada a ARD. Rituximabe pode ser considerado
se os pacientes não responderem à terapia padrão, e o inibidor do complemento
eculizumabe mostrou benefício em relatos de casos.
Tabela 5
Prognóstico
Os dados de acompanhamento de 10 anos do projeto Euro-fosfolípido de
os pacientes em tratamento padrão para SAF revelaram uma taxa de
retrombose de 15,3%. Embora o evento trombótico mais comum tenha sido
uma TVP, eventos trombóticos arteriais
sua incidência aumenta durante o curso da doença. A maioria
complicação obstétrica comum foi a perda precoce da gravidez, em
16,5% dos pacientes. Apesar de 72,9% das gestações terem tido sucesso
produzindo um ou mais nascidos vivos, permaneceu um alto grau
da morbidade fetal (48,2% dos bebês são prematuros). Um total de
9,3% dos pacientes morreram durante o período de 10 anos, com sintomas graves
eventos trombóticos responsáveis pela maioria das mortes (infarto do miocárdio
infarto, acidente vascular cerebral e EP para 36,5%, e hemorragias para
10,7%). A

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OUTRAS DISTÚRBIOS AUTOIMUNES
REFERÊNCIAS PRINCIPAIS
1 Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T, et al. Declaração de consenso internacional sobre
uma atualização dos critérios de classificação para a síndrome antifosfolípide
definitiva (SAF). J Thromb Haemost 2006; 4: 295e306.
2 Cervera R, Serrano R, Pons-Estel GJ, et al. Morbidade e mortalidade na síndrome
antifosfolípide durante um período de 10 anos: um estudo prospectivo multicêntrico
de 1000 pacientes. Ann Rheum Dis 2015; 74: 1011e8.
3 Giannakopoulos B, Krilis SA. A patogênese do anti-
síndrome dos fosfolipídios. Novo Inglês J Med 2013; 368: 1033e44.
4 Alijotas-Reig J, Ferrer-Oliveras R, Ruffatti A, et al. O Registro Europeu de Síndrome
Antifosfolípide Obstétrica (EUROAPS): um levantamento de 247 casos consecutivos.
Autoimune Rev 2015; 14: 387e95.
5 Keeling D, Mackie I, Moore GW, et al. Diretrizes sobre a investigação
gação e tratamento da síndrome antifosfolípide. Br J Haematol 2012; 157: 47e58.
LEITURA ADICIONAL
Andreoli L, Chighizola CB, Banzato A, et al. Frequência estimada de anticorpos
antifosfolípides em pacientes com morbidade na gravidez,
TESTE-SE
Para testar seus conhecimentos com base no artigo que acabou de ler, responda às perguntas abaixo. As respostas podem ser encontradas no final da edição ou online
aqui.
Questão 1
Uma mulher de 33 anos apresentou dor de cabeça intensa que piorava
progressivamente nos últimos 2 dias. Ela tinha história de lúpus eritematoso
sistêmico há 5 anos. Ela estava tomando hidroxicloroquina 200 mg de 12
em 12 horas.
Ao exame clínico, apresentava temperatura de 37,0ºC, frequência cardíaca
de 80 batimentos/minuto e pressão arterial de 110/70 mmHg. Pouco depois
da admissão, ela ficou sonolenta e não conseguiu manter uma conversa.
Não houve déficit neurológico focal óbvio.
Investigações
Hemoglobina 120 g/litro (115e165)
Contagem de glóbulos brancos 12.109 /litro (4e11)
Neutrófilos 9 109 /litro (1,5e7,0)
Taxa de hemossedimentação 20 mm na primeira hora (0e20)
Tempo de tromboplastina parcial ativada 48 segundos (30e40)
Complemento sérico C3 93 mg/dl (65e190)
Proteína C reativa 2 mg/litro (0e5)
Qual é a investigação mais apropriada para obter o diagnóstico provável?
A. Angiografia por tomografia computadorizada (TC) do cérebro B.
Ressonância magnética (RM) do cérebro com gadolínio C. Tomografia por
emissão de
pósitrons D. TC do cérebro com
venograma E. RM do cérebro com imagens
ponderadas em difusão
MEDICINA 46:2
acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio e trombose venosa profunda: uma
revisão crítica da literatura. Cuidados com artrite Res 2013; 65: 1869e73.
Abreu MM, Danowski A, Wahl DG, et al. A relevância das manifestações clínicas “não
critéricas” da síndrome antifosfolípide: Relatório da Força -Tarefa Técnica do 14º
Congresso Internacional sobre Anticorpos Antifosfolípides sobre Características Clínicas
da Síndrome Antifosfolípide.
Autoimune Rev 2015; 14: 401e14.
Bertolaccini ML, Amengual O, Andreoli L, et al. 14ª Internacional
Grupo de Trabalho do Congresso sobre Anticorpos Antifosfolípides. Relatório sobre
diagnósticos laboratoriais e tendências da síndrome antifosfolípide.
Autoimune Rev 2014; 13: 917e30.
Cohen H, Hunt BJ, Efthymiou M, et al. Rivaroxabana versus varfarina no tratamento de
pacientes com síndrome antifosfolípide trombótica, com ou sem lúpus eritematoso
sistêmico (RAPS): um estudo randomizado, controlado, aberto, fase 2/3, de não
inferioridade. Lanceta Haematol 2016; 3: e426e36. de Jesus GR, Agmon-Levin
N, Andrade CA, et al. Relatório da
Força-Tarefa do 14º Congresso Internacional sobre Anticorpos Antifosfolípides sobre
Síndrome Antifosfolípide Obstétrica. Autoimune Rev 2014; 13:
795e813.
Questão 2
Uma mulher de 31 anos compareceu à clínica pré-natal com 7 semanas de
gestação. Ela tinha história de lúpus eritematoso sistêmico há 5 anos. Ela
havia tido uma gravidez três anos antes, mas terminou com um aborto
espontâneo às 12 semanas e ela não tinha certeza da causa. Ela era
conhecida por ter um anticoagulante lúpico persistentemente positivo em
testes sorológicos anteriores. Ela estava tomando hidroxicloroquina.
Quais são as diretrizes atuais relacionadas à prevenção da perda gestacional
nesta paciente?
A. Heparina não fracionada B.
Aspirina em dose baixa e heparina de baixo peso molecular C.
Aspirina em dose baixa
D. Heparina de baixo peso molecular E.
Parar a hidroxicloroquina
Questão 3
Uma mulher de 30 anos apresentou história de 2 dias de membro inferior
esquerdo inchado e doloroso. Dois anos antes, ela havia apresentado
trombose venosa profunda no mesmo membro.
Ao exame clínico, o membro estava inchado, sensível e descolorido.
Investigações
A ultrassonografia Doppler do membro confirmou uma trombose venosa
profunda
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OUTRAS DISTÚRBIOS AUTOIMUNES

Anticoagulante lúpico deu positivo B. O paciente necessitará de anticoagulação vitalícia e de repetição

do exame antifosfolipídico em 12 semanas. C. Testes de
anticorpos anti-glicoproteína-1 b2 e anticorpos anticardiolipina
Qual a melhor ação a ser tomada em decorrência do teste
devem ser realizados e a duração das decisões de tratamento
anticoagulante lúpico positivo?
deve ser adiada até que os resultados estejam
A. Anticoagular com heparina apenas por 12 semanas e depois
disponíveis D. Iniciar hidroxicloroquina
repetir a triagem antifosfolipídica fora da anticoagulação
E. Realizar uma biópsia de pequenos vasos

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