Imunohematologia dos grupos sangüíneos

Blood-groups' immunohematology

Virgínia Spinola Quintal (1) Grada M. G. S. Olivi (1) Flávio Adolfo Costa Vaz (2) Desde os primeiros conceitos das síndromes clínicas, previamente conhecidas por "icterus gravis neonatorum", anemia congênita do recém-nascido e hidropsia fetal (Diamond & cois., 1932), os nossos conhecimentos se desenvolveram consideravelmente. O conhecimento da etiología da incompatibilidade sangüínea se iniciou com Levine (1941), seguiu com Coombs (1946), com o desenvolvimento do teste da antiglobulina para a detecção dos anticorpos aderidos às hemácias, e chegou a Diamond (1947), com o uso da exsanguino transfusão no tratamento das crianças mais gravemente afetadas17'29. Este conjunto de descobertas permitiu estabelecer que se administrando um antígeno a um organismo dele desprovido, esse organismo poderá formar anticorpos, que reagirão especificamente com o referido antígeno. Este fato constitui o processo de imunização que será isoimunização quando se efetua entre animais da mesma espécie. Atualmente podemos encontrar uma infinidade de novos conhecimentos a nível ultraestrutural e molecular, e também variações na incidência das doenças, como por exemplo,

sabemos que a incidência da doença hemolítica Rh está caindo, enquanto que a pelo ABO está aumentando, ou melhor, um número maior de casos de doença hemolítica neonatal ABO (DHNABO) estão sendo reconhecidos. Como conseqüência das investigações no campo da isoimunização materno-fetal, particularmente em relação ao fator Rh, o que era importante causa de mortalidade neonatal, está atualmente com uma ocorrência bem reduzida, sendo de tratamento efetivo, na grande maioria dos casos, resultando em uma criança normal. Para isto, a maior contribuinte foi a administração da imunoglobulina Rh na prevenção da sensibilização de mães Rh negativo e, no futuro, teremos a completa eliminação desta doença. FATOR RH Nos últimos 50 anos muitos progressos ocorreram na compreensão (k doença hemolitica, sendo que em 1941 Levine demonstrou que a isoimunização contra o antígeno Rhesus era a principal causa de doença hemolítica do recém-nascido. Os métodos de "screening", tratamento intra-uterino, UTI neonatal, mas principalmente a administração de imonoglobulina anti-D reduziram a mortalidade perinatal por doença hemolítica de 150 .por 100000 nascimentos em 1950 para menos de 6 por 100000 em 1983. Em alguns países a incidência de isoimunização RH é relatada como sendo menor que 0,8 por 1000 nascidos vivos12. Porém, de maneira geral, não está erradicada, talvez por falha na imunoprofilaxia, ou transfusões irregulares. A doença hemolítica perinatal causada pela isoimunização materna pelo Rh (D) ocorre devido a exposição da mãe à hemácias fetais Rh positivas, tendo o feto herdado o antígeno D (não presente anteriormente no organismo materno) de seu pai. É denominada isoimunização por ocorrer entre animais

da mesma espécie, com administração ou passagem placentária do antígeno3. PATOGÊNESE Acredita-se que os principais mecanismos implicados na sensibilização materna seriam: 1. Transfusão de sangue Rh positivo em receptor Rh negativo 2. Gestação de filhos Rh positivos 3. Outros mais raros. Atualmente, com o número crescente de usuários de drogas injetáveis, descrevem-se número crescente de casos de mulheres que se tornaram aloimunizadas por dividir agulhas com parceiros Rh positivos. A gravidade é que estes casos ocorrem em mulheres jovens e, principalmente, não podem ser evitados por profilaxia Rh pois as mulheres não estão grávidas. Estima-se que 75% das gestações estejam associadas com algum grau de transfusão placentária, e que 3% ocorram no primeiro trimestre e 63% no momento do parto. O volume transfundido é geralmente pequeno, de 0,01 a 0,1 ml, podendo ser maior. Algumas complicações obstétricas aumentam o risco de hemorragia feto-materna como: hemorragia pré-natal, toxemia gravídica, parto cesárea, remoção manual da placenta, versão externa e a amniocentese. Quanto à esta última, sabe-se que, mesmo com o auxílio da ultra-sonografia, a realização de amniocentese para estudo genético e avaliação de maturidade pode levar a um risco de transfusão de 2,5% 3 . Quanto ao risco de imunização em gestações não compatíveis, é calculado por alguns autores como sendo de 16 % se o feto for Rh +

Departamento de Pediatria da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo. Curso de Pós-Graduação, nível Mestrado. Esta revisão é parte dos encargos discentes da Disciplina "Prematuridade". (1) Médico Assistente da Divisão de Pediatria do Hospital Universitário da Universidade de São Paulo. (2) Professor Associado do Departamento de Pediatria da FMUSP.

estende-se por até 6 meses após do parto e em geral é a IgM a predominante. Mesmo em uma primeira gestação. INDIVÍDUOS Du Os indivíduos classificados como Du são aqueles cujas hemácias não reagem com todos os soros anti-D da mesma maneira que os D positivos.5% em fetos ABO incompatíveis. O aumento de eritropoiese costuma compensar a anemia. A lesão hepato-celular leva à hipoalbuminemia que. associada à anemia. 3. O encontro das sub-classes IgG l e IgG3 indicam possibilidade grande de forma grave da doença. Evitar as complicações acima citadas que aumentem a hemorragia feto-materna. permanecem e causam hemólise entre 7 e 21 dias de vida. a qual não atravessa a barreira placentária. Nos casos leves a taxa de Hb do cordão costuma ser normal ou pouco reduzida. como as hemácias são ABO incompatíveis.se o marido for heterozigoto. é uma variante do D com menor expressidade antigênica. a concentração de Hb (que vinha diminuindo progressivamente) pode culminar com a instalação de anemia grave. No sangue periférico evidenciam-se células nucleadas que são os eritroblastos. A segunda resposta a uma exposição ao RH é freqüentemente muito rápida. algumas vezes. Heterozigose paterna . só o fazendo através do teste de antiglobulina indireto ou tratando-se previamente os glóbulos com enzimas. sendo que após o nascimento há aumento dos níveis de bilirrubina por excreção inadequada pelo RN. cinco anticorpos são disponíveis para detectar os antígenos Rh que seriam o anti-D. com edema pulmonar e insuficiência respiratória grave. os estudos mostram que há um declínio na incidência de gestações seguidas se não se forma anticorpos nas 3 primeiras gestações. exceto nos casos graves. Assim: homozigoto para o antígeno D-DD (35%) heterozigoto para o antígeno D — Dd (65 %) O Rh negativo (D negativo) em japoneses e chineses está em torno de 1%. Os anticorpos maternos em títulos elevados. a hemólise. A metade dos fetos já é hidrópico entre 20 e 34 semanas de gestação3. que não foram retirados por exsangüíneo-transfusão. pode causar edema generalizado. FENOTIPO e GENOTIPO Na prática. há hipoplasia pulmonar por compressão. anêmica da doença com ictericia discreta e. edema e hepatomegalia. A determinação do antígeno presente na superfície da hemácia constitui o fenotipo do indivíduo. A ictericia torna-se evidente nas primeiras 24 horas de vida e a palidez pode ser observada já ao nascimento. elas são rapidamente destruídas. QUADRO CLÍNICO São descritos 4 sinais clássicos: ictericia. . 4. Um padrão de gravidade progressiva é comumente observado. Portanto.ocorreria uma proteção contra a sensibilização em mães Rh negativas reduzindo o risco de imunização de 16% em fetos ABO compatíveis e 1. Multiparidade . derrame pleural e pericardio). Se o feto chega a nascer.sabe-se que o risco de sensibilização aumenta sucessivamente com as gestações. enquanto nos casos graves pode chegar a 3 g/dl. Assim. Na forma grave há anemia grave. enquanto que as compatíveis têm sobrevida normal e ação imunízante maior. 2. da avidez pelo antigeno D e da habilidade do feto em responder à hemólise com eritropoiese adequada (Tabela 1). e o termo RH negativo para a sua ausência. no decorrer da segunda semana de vida. Esta estaria mais relacionada à alteração da função hepatocelular e da má circulação portal devido à intensa hepatomegalia que leva à formação de ascite. não costuma ocorrer no espaço intra-vascular. O risco de sobrevivência de uma gestação Rh positivo seguida de uma hidropsia fetal fatal não é maior que 10%. A gravidade da doença hemolítica vai depender dos anticorpos maternos. anti-C e anti-c mas em geral o mais valorizado é o antígeno D. A ictericia 6 raramente observada ao nascimento pois a placenta e o fígado materno metabolizam e eliminam a bilirrubina. sendo freqüente o óbito fetal. com a instalação da síndrome de hidropsia fetal. o risco de hidropsia é de 8 a 10%. Se ocorrer aborto o risco de imunização é de 2% se for espontâneo e 4 a 5% se for induzido. Como não há fixação de complemento.5% se o feto for RH '+ e ABO incompatível. e predomina a IgG que freqüentemente atravessa a placenta32-33 Alguns fatores limitam a ocorrência de sensibilização: 1. Já o genotipo é determinado pela combinação dos gens. anti-E. FISIOPATOLOGIA O anticorpo de maior importância é o anti-D e a maior parte dos anticorpos anti-D são da classe IgG que atravessam a placenta. mas sim no baço sem levar portanto à formação de hemoglobina livre e hemoglobinúria. Incompatibilidade ABO . O RN pode ainda desenvolver a chamada forma. ascite e anasarca. há possibilidade de 50% de o feto ser Rh negativo. Uma criança pode ter o mesmo grau ou mais grave hemólise em gestações subseqüentes. 85% das pessoas são Rh positivos e 15% negativos. A explicação é que quando há a entrada de hemácias fetais na circulação materna (principalmente no momento do parto). anemia. As principais conseqüências da destruição celular são a anemia e hiperbilirrubinemia.e ABO compatível (80% dos fetos o são) e 1. O termo Rh é usado para determinar a presença de D. A resposta imune ao Rh inicia-se por volta da oitava semana pós parto e. No entanto. que resulta um gene anormal que é o ge Du. Embora o Du apresente baixa antigenicida- Na forma moderada há o desenvolvimento de anemia intra-útero e a bilirrubina é excretada pela placenta e fígado materno.

pois se receber sangue Rh positivo o antígeno D recebido pode levar á formação do anticorpo anti-D.B ou AB há uma chance de 2/3 de o RN também ser ABO incompatível. o que reduz o risco de imunização Rh para 1. Se houver hemorragia no primeiro trimestre. Com o advento da profilaxia Rh a proporção dos casos devido aos "grupos menores" tem aumentado. A DETERMINAÇÃO DO GRUPO ABO é importante jaique se a mãe for do grupo O e o marido A. porém assim mesmo a gestante deve receber a IG se o Coombs for negativo. Baseia-se na possibilidade de exposição da mulher Rh negativo às hemácias de sua mãe Rh positivo no momento de seu próprio parto (60% das mães de bebês RH negativos são Rh positivos). A PESQUISA DE ANTICORPO ANTI-D quando o marido for Rh positivo é indicada com 18 a 20 semanas de gestação e a seguir mensalmente.exame suplementar para avaliação do fígado fetal. quando indicada. mães de RN Rh positivos com certeza não imunizadas com Coombs indireto negativo. pode ser dado até 14 3 13 26dias após o parto.Avaliação da vitalidade fetal . DIAGNÓSTICO . Mãe Du positiva Algumas mulheres Du positivo são geneticamente Rh(d) positivo mas a expressão do antígeno D é suprimida pela presença do C no cromossoma oposto.Detecção precoce do antígeno D - ASSISTÊNCIA A GESTANTE Assistência a Gestante Rh Negativa não Sensibilizada Esta gestante deve ser acompanhada durante toda a gestação. Para efeito de receber transfusão ele deve ser considerado Rh negativo. Imunização Rh na infância. deve-se realizar imediatamente após o nascimento tipagem sangüínea para ABO E Rh. 4.Amniocentese e espectofotometría . A dose de imunoglobulina dada é insuficiente. deve a mãe receber dose maior de Rhogan. os anti-Le e a anti-Le b (Lewis) são naturais. já que influenciam o processo de aderência. isto é. 3. é preferível dar a imunoglobulina do que adiar o tratamento. ou seja. Se a mãe não a recebe no período acima preconizado. Indica-se o uso de IG quando se tratar de gestante Rh negativo. portanto não estaria . AS FALHAS DA PROFILAXIA DESCRITAS SERIAM devidas à diferentes fatores3: 1. 2. edema. 2. porém outros antígenos podem causar imunização. Mulheres de risco que não receberam a profilaxia por desconhecimento da tipagem da gestante no pré-natal e no parto. isto é. que seria causa rara de falha. Poucas crianças necessitam exsangüíneotransíusao. OUTRAS SITUAÇÕES DE USO DERHOGAN L Abortamento O risco de imunização RH em abortamento de 6 a 8 semanas é provavelmente muito pequeno. de que há uma quantidade muito pequena de anticorpos presente que com um excesso de antígeno no soro materno seria capaz de estimular a sua resposta imune aos eritrocitos fetais. A dose padrão de 300 microgramas protege contra imunização de transfusão feto-materna de 25 a 30 ml. A mãe já está imunizada como resultado d$ transfusão feto-materna durante a gestação. . como se o doador fosse Rh positivo. Raramente ocorre doença hemolítica grave embora já tenha se descrito hidropsia fetal pelo anti-Kell.(descrito a seguir). derrame pericardio) e vitalidade fetal. 5 a 2 % das mães Rh positivos.Ultra-sonograSa . asdte.de. O TESTE DE KLEINHAUER no sangue materno tem como finalidade detectar o grau de transfusão feto-materna. a lise citotóxica e a fagocitose. No recém-nascido por sua vez. Tem sido descritas 2 grandes objeções à profilaxia. A dose padrão recomendada e de 300 microgramas a ser administrada até 72 horas após o parto em gestantes de risco. facilitando a imunização em vez de suprimi-la. Amniocentese A melhora da técnica de ultra-sonografia reduziu o risco de sensibilização para 2. Como as alterações podem ocorrer rapidamente. í. e os que mais freqüentemente produzem anticorpos são o Kell e o Dufíy. portanto não prevenível pelo Rhogan. A segunda objeção é quanto ao custo27. Se o Coombs não for disponível. não sendo correto o termo anti Du. uma criança Du pode sofrer anemia hemolítica grave se o soro materno contiver anti-D. A quantidade de células encontradas no sangue da criança Rh negativo provenientes de sua mãe é muito pequena (2%) o que dificilmente leva à sensibilização. deve ser realizado cada 2 dias segundo alguns autores se se suspeita de hemólise grave. Urna delas diz respeito ao mecanismo de ação. como o C e o E do skema Rh. da classe IgM e não trazem conseqüências ao feto15. O anticorpo que aparece no indivíduo Du é o anti-D. em países desenvolvidos estima-se que ocorra em 30% das pacientes imunizadas após 1969.5% no caso de o feto ser Rh positivo. ANTICORPOS ATÍPICOS Na maioria das vezes são anticorpos do tipo anti-D. Se superior a 30 ml.Anticorpo D . mesmo sem abortamento. cuja causa mais freqüente em nosso meio é a baixa cobertura de assistência pré-natal. para possibilitar a imunoprofilaxia. há risco aumentado de imunização e está indicada a IG a cada 12 semanas atéx> parto.5%. em l para 1200 gestações pode haver transfusão de volume maior. IMUNOPROFttAXIA COM RHOGAN Utilizado desde 1968 é comprovadamente eficaz desde que dado antes do início da imunização e em dose adequada. Alguns anticorpos relativamente comuns na gestante. O diagnóstico seria o encontro de Coobs direto positivo sem incompatibilidade Rh ou ABO. . O teste de citotoxiddade anticorpo-dependente mediada por células (ADCC) mede a lise de eritrocitos sintetizados com anticorpos IgG anti-D como conseqüência da aderênda dos receptores dos fagocitos in vitro. . A identificação do anticorpo é feita pela pesquisa do anticorpo no soro da mãe ou pelo eluato das hemácias fetais e pesquisa com um painel standard.o título de anticorpo materno anti-D no teste direto anti-globulina tem pouco valor preditivo e as sub-classes é que determinam o grau de destruição celular. a 28 com proteção parcial ' ' '27. que ocorre em l.

O procedimento consiste em promover relaxamento da mãe e do feto com Diazepan. que são os que mais contribuem para a diferenciação qualitativa entre os subgrupos sangüíneos Al e A2.realizase ultra-som e testes de vitalidade seriados para se decidir o melhor momento de intervir.Indução do Trabalho de Parto A partir do título de anticorpos. encontrados nos tecidos humanos. anticorpos monoclonais podem ser produzidos para cada tipo de variação antigênica do A. FATOR ABO Os primeiros casos de doença hemolítica pelo ABO foram descritos por Halbrecht e Grumbach & Gasser em 1948. Parer recomenda que a segunda transfusão seja dada uma semana após a primeira. e que a doença propriamente dita ocorre em 10 a 20% das gestações incompatíveis. A imunoprofilaxia estaria reservada para mulheres em idade fértil. se a doença grave pode ser predita por esses dois parâmetros. temse uma idéia aproximada na determinação do melhor tempo para intervenção. com um risco de morte traumática pela transfusão de 2 a 3%. O gfau de absorção óptica a 450 mm está diretamente relacionado com a gravidade da heíftólise. Alguns autores defendem a (EXT) nos fetos hidrópicos considerando a carga de fluidos. além da demora do procedimento. eles não dão informação suficiente do tempo mais adequado para se intervir. A leitura é feita de acordo com as zonas definidas por Liley: . antes de 25 semanas. Foi utilizada pela primeira vez por Rodeck em 1981 com sobrevivência de 72%. Recentemente outros dois tipos de cadeias de glicolipídeos foram identificados em hemácias humanas. A TIP só teria preferência de indicação em relação à TIÚ quando a placenta fosse posterior. Outros apontam que teria a desvantagem de depletar os fatores de coagulação fetais. a anemia fetal é corrigida e o parto pode ser adiado.Transfusão Intra-Utcrina (TIÚ) A facilidade. em combinação com os títulos de anticorpos seriados. Os fetos que se seguem a um feto comprometido terão o mesmo grau ou hemólise mais intensa. As hemácias dos indivíduos do grupo A apresentam assim uma distribuição de glicolipídeos (antígenos) muito complexa. A espectofòtometria dos produtos de degradação da hemoglobina. análise do líquido amniótico e ultra-sonografia. Por outro lado. Sabemos que 20 a 25% das gravidezes são ABO incompatíveis. e as subseqüentes com intervalos de 3 semanas. B .sem doença ou quadío leve. Pode ser iniciada com 21 a 22 semanas de gestação e repetida por 3 a 4 vezes. os genotipos. sendo o quadro clínico grave presente em apenas l a 3% destas crianças18'22. No entanto. O volume segue a fórmula: volume em ml(idade gestacional (sem) 20)X 10 Existem relatos de sobrevivência variando de 80 a 92 %. O título deve ser repetido a cada 2 a 4 semanas. Como a hidropsia geralmente ocorre na vigésima semana. . Pode ocorrer também após transfusão de outros componentes. a leitura da DO deve se iniciar com amniocentese. As imunoglobulinas da classe IgG anti-A e anti-B são encontradas mais freqüentemente nos soros das pessoas do grupo O. Em alguns casos indicase parto cesáreo. A tendência atual é realizar a TTV através de agulha de cordocentese toda vez que for necessária transfusão. Comparando-se com a exsangüineotransfusão (EXT) existe bastante controvérsia. os antígenos eritrocitários e os anticorpos séricos envolvidos no sistema ABO29. a não ser que haja ascite. Transfusão Pacientes Rh (D) negativo que acidentalmente recebem transfusão de sangue Rh (D) positivo tem taxa de imunização superior a 80%. com morbidade materna de l a 2 % principalmente infecções. têm sido classificados em tipo l e 2. dão uma precisão de 95 % do grau de comprometimento. .valores nesta zona indicam feto gravemente comprometido. O quadro l apresenta os fenotipos. C . obtidos por amniocentese. Tratamento A . na décima-oitava semana3.zona l ou zona inferior . quando a indicação é semanal até a resolução. 3.Coombs indireto com título maior que 1/16 significa feto de risco. A partir de 32 semanas tem-se obtido resultados satisfatórios em alguns centros com parto vaginal prematuro com monitorização fetal e determinação de ph fetal. Medida do anticorpo materno .Transfusão Intravascular (TJV) Está indicada nos casos de hidropsia ou por presença de hemotócrito muito baixo. por seu risco baixo. de acordo com a cadeia de sacarídeos do core. acoplamento de equipo e infusão de papa de he- mácias em volume de 30 a 60 ml/kg. Se a mãe já teve um feto hidrópico. Infundindo-se concentrado de células Rh (D) negativas. O fato é que 30% dos fetos que fazem TIÚ já são hidrópicos ou se tornam entre a primeira e a segunda TIÚ devido à demora das mães em procurar assistência. . colocação de agulha via ultra-sonografia na veia umbilical na porção de inserção da placenta. Os valores hematológicos obtidos do sangue fe- tal mostram que antes de 26 semanas de gestação a gravidade de anemia fetal se correlaciona pouco com a densidade óptica a 450 nm.zona 2 ou zona intermediária . podendo-se levar a gestação até 34 a 35 semanas13'19'25. Assistência a Gestante Rh Negativa Sensibilizada Predição da gravidade da doença hemolítica 1. Alguns autoíes recomendam transfusão intrauterina entre 20 e 32 semanas de gestação.zona 3 ou superior . em relação às pessoas dos grupos A ou B. feto sem risco.indicada dar a irtiunoglobulina já que não há risco de imunização. a chance de um segundo hidrópico é de 90%. principalmente a bilirrubifia. o tipo 3 e o tipo 4. precisão e segurança da TIÚ apresentaram grande incremento da utilização de ultra-som mais moderno. e é muito superior em gestações precoces. Densidade do líquido amniótico A história do grau de comprometimento de uma criança anterior por doença hemolítica. O princípio do tratamento é que os eritrocitos são absorvidos da cavidade peritoneal fetal e entram na circulação. 2. Os antígenos A do grupo sangüíneo ABO. A isoimunização ABO resulta da interação entre os anticorpos maternos anti-A e anti-B e os correspondentes eritrocitos A ou B da criança. dão uma estirtiativa aproximada de uma gestação em curso em aproximadamente 60% dos casos. 4.

a densidade antigênica na membrana celular e a quantidade de complemento disponível são fatores limitantes deste tipo de destruição celular5'21. pois este é o predominante dentre os antígenos A presentes nas hemácias A. Posteriormente Ykita em 1989 e o mesmo Brouwers. sendo reveláveis pelo teste de Goombs indireto. desenvolvidos na imunização ao fator Rh. Dois mecanismos. tornando a fixação da IgG anti-A QU anti-B com o Cíq. como nos tecidos (indivíduos secretores das substâncias A ou B). pode-se observar que ocorre uma produção preferencial de imunoglobulinas das classes IgM. Existem anticorpos específicos para hemácias Al e para A2. substâncias A ou B estão sempre presentes em outras células que não a hemácia e/ou o soro do recém-nascido. ou seja.Através dos estudos de Rydberg & Breimer com radioimunoensaio e cromatografía. que atravessam a barreira placentária. Como na DHABO. após a neutralização das aglutininas naturais por diferentes técnicas. a lise do complemento em 3 grupos de mães O que tiveram recém-nascidos do grupo A com DHABO. a ligação do complemento só ocorre quando os anticorpos estão ligados à membrana celular e com uma certa proximidade. além disto. sendo superiores em sensibilidade aos anticorpos policlonais. Os anticorpos responsáveis pela doença hemolítica ABO são da classe IgG e ligadores de complemento. de destruição imune de células pelos anticorpos IgG estão envolvidos: a Use pelo complemento e a destruição por células fagocíticas. estudaram as subclasses de IgG nas mães de recém-nascidos com DHABO. parece provável que a lise do complemento ocorra fracamente in vivo. bactérias intestinais. em 1988. Os imunoanticorpos do tipo anti-A e anti-B (IgG) são de natureza semelhante aos chamados anticorpos bloqueadores ou anticorpos incompletos. atuam melhor a 37 C° e em meio albuminoso. segundo Beck & cols. No caso dos anticorpos da classe IgG. Este fenômeno. A isoimunízação ABO ocorre quase que exclusivamente nos casos onde a mãe é do tipo O e a criança do tipo A ou B. são razões indubitáveis para explicar como IgG antiA leva a uma hemólise fraca em células de cordão quando o soro O de cordão é utilizado como fonte de complemento. Chegaram às seguintes conclusões: a densidade dos antígenos A e B é realmente muito menor na membrana da hemácia do recém-nascido do que no adulto. associado à deficiência relativa do complemento no recém-nascido. Os autores têm da qual a extenção da lise pelo complemento e qual a participação das células fagocíticas no processo hemolítico. além disso. porém sabe-se que as reações com anticorpos Al são muito mais fortes do que com anticorpos A2. o que nos leva a crer que as hemácias Al são reatoras mais fortes do que as hemácias A2. Portanto. enquanto as mães A ou B apresentam imunoanticorpos predominantemente da classe IgM (Osky)12. mais difícil do que no adulto. explicando o fato de que em 40 a 50% dos casos de incompatibilidade ABO é o primeiro filho o afetado11. Parece que a destruição das hemácias pelo IgG anti-A ou anti-B ocorrer por reação mediada por células fagocíticas5'7. as cadeias de polissacárides nos quais estes antígenos estão presentes não são ramificadas e a proximidade entre eles éjnenor. Esta combinação ocorre em cerca de 15% da população de recém-nascidos18'29. linfócitos T e B e outros e. Brouwers & cois. em particular pelos macrófagos do baço5. Os anticorpos monoclonais anti-A são utilizados atualmente na rotina de reagentes para tipagem sangüínea. Eles diferem das aglutininas naturais (IgM) em vários aspectos: ao contrário destas. seriam os responsáveis pela sensibilização prévia de mães O. as antígenos A ou B existem em outros elementos além do sangue. Sabemos que a densidade dos antígenos A e B na hemácias do sangue de cordão é muito menor do que na hemácia do adulto e. Uma explicação para o fato de apenas as mães O apresentarem risco da doença é que estas apresentam imunoanticorpos naturais da classe das imunoglobulinas G (IgG). mas também como heteroimune. .. IgG e IgA contra o antígeno de tipo 2. FISIOPATOLOGIA A sensibilização pelo sistema ABO tem sido descrita não só como isoimune. o recém-nascido apresenta uma deficiência de componentes do complemento quando comparado com o adulto5-30. alimentos. estudaram.

estas podem não chegar a atingir as hemácias do recém-nascido por serem os anticorpos absorvidos e neutralizados pelos aglutinógenos A e B existentes nos tecidos e nos fluidos orgânicos do feto. tais como a titulagem seriada de anticorpos. de vez que. Em resumo. 2. resultando em uma absorção menor de Anti-A (e anti-B) por célula e estes freqüentemente estão abaixo da sensibilidade do teste de Coombs direto. eritroblastose e teste de Coombs direto positivo9'18. apresentando-se como uma pequena evidência de sensibilização eritrocitária com hemólise leve.é freqüente e pode chegar até a valores de 30-40%. surgindo nas primeiras 24 horas dje vida em 80% das crianças com DHABO. isto se deve à maior densidade que ocorre na distribuição do antígeno existente na hemácia adulta em relação à do recémnascido. existe uma certa heterogeneidade na dosagem de antígenos na membrana da hemácia neonatal. Estes anticorpos. porém com menor intensidade. Além disso. até doença hemolítica grave. reticulocitose.a reticulocitose é achado comum. e Gilja & cols. está claro para muitos autores que a ictericia representa o "topo do iceberg" da incompatibilidade ABO. Permeabilidade placentária: há uma certa falta de permeabilidade placentária às aglutininas and-A e anti-B do soro materno. apenas para confirmar a situação da incompatibilidade do casal e alertar o pediatra para observação mais atenta ao recém-nas- cido nas primeiras horas de vida11. Maiores títulos de anticorpos 3. j em 1988. reagem fortemente com hemácias adultas levando a uma hemólise. desenvolveram um estudo sobre o valor comparativo da porcentagem de esferócitos e encontraram que a comparação da média de esferócitos no sangue de cordão com as médias no início da doença e após 48 horas mostrou uma diferença estatisticamente significante. quando são eluados (desligados) das células da criança. Os resultados podem ser comparados com a atividade destes anticorpos maternos em um ensaio de citotoxicidade dependente do anticorpo e com a ocorrência de hemólise no recém-nascido6'8'21'28. não se justificam medidas recomendadas para as mulheres que apresentam anticorpos anti-Rh. Hepatoesplenomegalia: pode ocorrer. Isto parece ser fundamental. os sítios antigênicos são em menor número. assim como ocorre na incompatibilidade Rh 46. A função monócito-macrófago (sensibilização nem sempre está associada com hemólise) Por outro lado. Além disso. 3. empregando como antígeno os glóbulos do marido. como era considerado anteriormente. A densidade antigênica maior 2. se existem fatores que levam à hemólise. As demais crianças provavelmente apresentam algum grau de hemólise correspondente à sensibilização do eritrocito. anemia. A subclasse de IgG (principalmente IgGleIgG3) 4. Disposição dos sítios antigênicos: como já foi anteriormente relatado. poderão apresentar maior hemólise. 2. ao passo que o aglutinógeno Rh está presente somente nas' hemácias. A literatura inglesa até 1987 havia descrito 2 casos de hidropsia por ABO. Absorção e neutralização: mesmo havendo passagem de aglutininas maternas através da placenta. Anemia: geralmente leve ou ausente. os fatores importantes para a hemólise seriam: 1. porém sua densidade antigênica é alta. a conduta pré-natal em casais que apresentam esta situação dispensa maiores cuidados. e para uma mesma titulagem de anticorpos maternos. Reticulódtos . com ictericia nas primeiras 24 horas de vida. Esferodtose . Jurani Barbosa & cois. estando mais "protegidos" da incompatibilidade ABO2'17'18. pois os anticorpos contra hemácias IgG2 são os que causam menor destruição celular. Mesmo nos casos onde as aglutininas estão presentes em títulos muito eleva- dos no soro materno. O risco de doença -hemolítica ABO pode também aumentar em gravidezes sucessivas.muitos soros com IgG and A/B com mais de um tipo de sub-classe. É importante lembrar que apenas 10 a 20% das crianças ABO incompatíveis desenvolvem ictericia significante. Ictericia: é a principal. Nos casos onde há antecedente de filhos ictéricos por DHABO é suficiente a pesquisa de imunoanticorpos nas últimas semanas de gestação. descreveram outro caso de feto hidrópico por ABO11. mesmo quando a gestante apresenta sinais imunológicos evidentes de imunização aos fatores A ou B. Aparentemente. menos freqüente do que na incompatibilidade Rh. microesfcrocitóse. e em geral precoce. existem também os chamados ' 'mecanismos protetores'': 1. enquanto que o IgGl e o IgG3. As manifestações clínicas principais são: 1. Os RN pré-termo têm seus antígenos mais esparsos do que os RN de termo. a IgG2 foi o componente mais importante. 3. as células com maior densidade antigênica são mais fáceis de serem sensibilizadas e se tornarem hemolisadas. DIAGNÓSTICO LABORATORIAL Hematoíógico A hemoglobina pode ser normal ou pouco reduzida.Em todos os soros maternos a IgG2 and A/B foi detectada. QUADRO CLÍNICO A incompatibilidade ABO apresenta um espectro de doença hemolítica muito amplo. Levando-se em conta esses conhecimentos sobre a incompatibilidade ABO. motivo pelo qual estas são mais fácil e intensamente atingidas quando há incompatibilidade para este fator. As crianças cujas mães têm baixos títulos de anticorpos. são os mais atívadores de complemento e os que mais se aderem à fração Fe das células fagocíticas. o percentual de esferócitos aumenta com o progredir da . em. que não chegam a transpor esta barreira em todos os casos. a espectrofotometria do líquido amniótico e a antecipação do parto nos casos mais graves. podendo em raros casos chegar até a 8 g/dl. Estas observações sugerem que a maioria dos recém-nascidos apresentam baixas dosagens antigênicas e que a sensibilização é uma função tanto do título de anticorpos como da dosagem de antígenos e não um fator isolado6'14. em 1988. particularmente nos casos mais graves (de 10 a 30%). não encontramos correspondência com o quadro clínico de hemólise.

se realize. . A ocorrência de falso-negativo existe tanto em crianças gravemente acometidas como também em crianças com ictericia leve a moderada. uma perspectiva sobre teste de previsão de DHABO1. a dosagem das bilirrubinas seriadamente. A DHABO tem uma evolução errática. que desenvolvem ictericia23. e quando associado à densidade antigênica nas hemácias do recém-nascidos seria um bom método para predizer a hemólise e a necessidade de terapêutica em crianças ABO incompatíveis. em 1987. A freqüência dos testes positivos é grande. Teste do Eluato Devido à falha do Coombs direto. Porém. Quando for positivo. Bilirrubinas Existe controvérsia na avaliação dos níveis de bilirrubinas de cordão. sua sensibilidade foi de 65%. Os anticorpos maternos poderão ser detectados na criança através dos testes de Coombs direto. Muitas das crianças com Coombs direto negativo têm o anticorpo demonstrável em seus eritrocitos através deste teste10. enquanto que uma ascensão lenta pode levar à indicação de exsangüineotransfiisão. os autores que lhe sucederam não deram ao teste o mesmo valor. além da avaliação clínica mais rigorosa. no que se refere à disposição dos receptores A ou B na membrana5'21. enzima acetilcolinesterase Os resultados são controvertidos e até o momento não temos prova de que a sua medida seja um teste para a confirmação do diagnóstico da DHABO. que chega a ser de 99%. sua especificidade de 90% e seu valor preditivo negativo de 90%20. O diagnóstico laboratorial de certeza é complexo. Hemolisinas maternas Vários autores têm demonstrado que não há correlação entre os títulos de IgG materno anti-A ou anti-B e a gravidade do quadro hemolítico do RN. outros testes foram criados como alternativos. segundo alguns autores. encontrou resultados semelhantes aos nossos. uma ascensão dos níveis de bilirrubina indireta rápida e precoce. O maior problema reside na obten- ção de um teste fiel. como é feito na isoimunização Rh. Atividade da. é prudente que nas crianças A ou B de mães do tipo O e que apresentem pesquisa de imunoanticorpos em sangue de cordão positiva. Teste de Coombs Direto O teste de Coombs direto é positivo em apenas 2 a 10% de todas as gestações ABO incompatíveis e costuma ser falsamente negativo em 70% dos casos2. ou seja ele é capaz de afastar a DHABO. durante as primeiras 48 horas de vida. ADCC (Antibody-dependent cell mediated cytotoxicity) e Densidade antigênica medida pelo ELISA O ADCC é um ensaio desenvolvido por Brouwers em 1988 e que mede o efeito lírico dos anticorpos maternos. Testes imunológicos A determinação dos tipos sangüíneos materno e do recém-nascido revela quase sempre mãe do grupo O e filho do grupo A ou B. Os resultados do teste ADCC sozinho mostraram uma sensibilidade de 100% e uma especificidade de 60%. o que impediria a alta precoce da maternidade. ou até uma indicação de fototerapia. Sua importância maior reside em seu valor preditivo negativo. e possível de ser utilizaclo como teste de rastreamento em amostras de sangue de çóídão em todos os partos. pode resultar em valores moderados. identifica precocemente ás crianças que requerem uma observação mais rigorosa. Esta reação fraca talvez se deva a características antigênicas da membrana eritrocitária do recém-nascido. quando associado à densidade antigênica (valores > 65%) a sensibilidade foi de 93% e a especificidade de 92%6. parece que não é possível qualquer previsão a partir destes níveis iniciais de bilirrubina indireta. podendo ser realizado na prática diária. A correlação entre o número de esferócitos e o número de horas de início da ictericia mostrou que quanto mais precoce a ictericia maior é o percentual de esferócitos. devido à sua extrema sensibilidade (cerca de 97% em nosso estudo). bem como da velocidade de ascensão destes valores.ictericia. Procianoy. é isto se explica por tudo que já foi exposto. em 99% das crianças heteroespecíficas. no intuito de se indicar uma terapêutica precoce evitando que se elevem muito os níveis de bilirrubina indireta. pela sua maior sensibilidade e pela necessidade de uma precocidade deste diagnóstico10'23'31. A tabela 2 mostra comparativamente a sensibilidade e especificidade dos vários métodos estudados por este autor. Um destes é a pesquisa de anticorpos anti-A ou anti-B após eluição dos anticorpos das hemácias do recém-nascido (criado por Haberman em 1954). se for negativo. não tendo portanto qualquer valor na prática diária6'7'8. Neste teste são detectados os anticorpos pertencentes às subclasses IgGl6 e ígG3 que são os de maior atividade lírica '8. É um método simples e rápido. abrindo até. para que se realize a seleção das crianças que eventualmente necessitarão de uma intervenção mais agressiva. do Eluato e nas amostras de sangue de cordão. Contudo. utilizando o teste do Eluato quantitativo (títulos superiores a 1/16).

p.IgG subclasses of anti-A and anti-B antibodies bound to the and red cells in ABO incompatible pregnancies. Bol.SP 05415-900 . S.Complement is not activated in ABO-Hernolytic disease of the newborn: Further support. 27. 23. QUINTAL. 95:447. quando o ADCC é negativo. 1981.vivo sensitized erythrocytes: evaluation of screening for ABO incompatibility of newborn.. . . 68:45. 8. S. Gynecol. Enfermedad hemolítica neonatal ABO: diagnóstico y evaluación de la gravedad por medio de pruebas de laboratorio. OSKY.Maternal antibodies against fetal blood group antigens A ou B: lytic activity of IgG subclasses in monocyte-driven cytotoxicity and correlation with ABO haemolytic disease of the newborn. F.. Indiana Medicine 81:321. Obstet. L. A.1988. WEINDLING. A. Kruskall. H. et al. Parece que quando os anticorpos maternos são altamente líticos (ADCC) 45% das células lisadas) podemos esperar um grau significante de hemólise. 25. WHITE. C. V.. M. ZUPANSKA. A. Clinical Pediatrics 24:391. CHINTU. & WESTGREN. H. BROUWERS. BOWMAN. 31. Dr. M. Obstetrical and gynecological survey 46:189. C. 70:465.Prenatal RH . Vox. 26. A. C. J. Childh. Ginecol. TROLLE. Acta Pediatr. BERRY . Vox. M. S. PARER. 29. Por outro lado. Enéas de Carvalho Aguiar. Haematol. 1979.Hydrops Fetalis Due to ABO Incompatibility. 30. A. 32. S. São Paulo. tanto para o diagnóstico como para a terapêutica precoce. M.quando o RN apresenta isoimunização ABO com sinais de doença hemolítica e é necessário estabelecer o diagnóstico .The spectrum of ABO hemolytic disease of the newborn infant. 142:439.Major histocompatibility complex markers and red cell antibodies to the Rh (D) antigen. C.. J. Obstet. UKITA. . MANNING. Transfusion 30:15. . Clin. C. Rev. J. 1990. e sua atividade em lise mediada por monócitos. et al. Transfusion 25:176. .. PUJOL. A. .Rhesus immunization: new perspectives in maternal-fetal medicine. Acta Obstet. 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Brit. 198928. 15. 1989. de mãe O. & VAZ. A.Newborn screening for ABO Hemolytic Disease. Brit. . R. S. A. In MARCONDES.current methods of in útero diagnosis and treatment. as crianças poderão necessitar de alguma terapêutica. 66:267. . F. J. . H. and obstetric patient. B. que desenvolve anemia significante nos 3 primeiros meses de vida. 1991. A. 8a ed. Ped. A. .Isoimmunizacion al factor Kell.quando o RN A ou B. 1988. Obstet. Eur. et al. A. BLAJCHMAN. & CASTRO.Complement is not activated in ABO .história de DHABO na família . Sang. 61:76. & NAIMAN. 1991. A.The use of RH immune globulin: a REVIEW. R. WOODSIDE. 283. Gynecol.Gynecol. et al.What is the best predictor of the severity of ABO . 1988. 1989. GRAVENHORST.group . . C. 70:217.. Brit. W. PROCIANOY. Os autores preconizam a sua realização nas seguintes situações: . Aceito parapublicação em 05 de maio de 1993. M. eds. . 7. 55:1. L.DORTCH. 1988. Desta forma. durante el embarazo.. QUINTAL.Severe Rh isoimmunization .haemolytic disease of the newborn? Lancet II:641. J. . V.Management of serious Alloimmunization in pregnancy. D. Hosp. J. 14. Pediat. Infant.. J. B. C. 1985.Intravascular exchange and bolus transfusion in the severely isoimmunized fetus.group . Clin. & JONGH. A.. B. 3.ONG. & SALOMÃO.Antenatal suppression of Rh Alloimmunization. et al. M. J. 53:198. & HARMAN. M. 58:231. . 1988. . & GRAHAN. 34:296.haemolytic disease of the newborn.Child.. et al. 1988. SELBING. Pathology 20:147. 6. porém novos estudos ainda se fazem necessários e na isoimunização ABO ainda nos baseamos fundamentalmente na clínica do RN. LINGMAN. 13. A. Transfusion 30:175. Can. S. D. KIRUBA. R. & ZIPURSKY. F. 5. 160:407.Complement is not activated in ABO-Haemolytic disease of the newborn: Two Ex- ceptions. G.]. JUDD. & HAN. Philadelfhia. não se esperam problemas. Quintal Instituto da Criança Av. Endereço para correspondência Dra. Vox Sang 56:247. K. R. . F. LAZAR. H. Quando os resultados são intermediarios. DESJARDINS. 17. J. . L . VESCIO. Scand. Med. mas difícilmente será tratamento de emergência8.KIRKLEY. Transfusion 25:433. Pediatr. 9.J. H. 1988.Os autores utilizaram este ensaio de citotoxicidade para tentar correlacionar a ocorrência e gravidade da doença hemolítica do RN com o título e subclasses de IgG anti-A e anti-B no soro materno. and Gynicol.Prenatal and perinatal immunohematology: recommendations for serologic management of the fetus. 21. G. 20. & DAVIDSON. . T. A. 22. . . Virgínia S. 1990. FENG. 1985. A. Am. A.Sensitive methods for determining subclasses of IgG anti-A and anti-B in sera blood . F. VAZ. . W. J. Mex. BARBOSA. M. SUTTON. L. . P. EICHER. 10. 18. et al. et al . et al. J. STANGENBERG. 19.. 1988. 1985. A.1992. . & MEYER. et al.Direct enzyme linked antiglobulin tests (ELAT) for detecting in . S. J. P. J. R. C. B. V. p. . 1987. P. 1991. L. 1982..Pediatria Básica. J. . 4. et al. 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