Phatryck Pinheiro

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Icterícia neonatal
INTRODUÇÃO:
A icterícia neonatal é um dos distúrbios neonatais mais frequentes, acometendo cerca de 60% dos
RN a termo e 80% dos RN prematuros tardios na primeira semana de vida. A icterícia é visível
quando os níveis séricos de bilirrubina são superiores a 5mg/dL, originando uma coloração
amarelada da pele e das mucosas. Na maior parte dos casos, ocorre elevação da fração indireta da
bilirrubina (não conjugada), lipossolúvel e com capacidade de impregnar no SNC,
principalmente nos gânglios da base, originando a complicação mais grave da hiperbilirrubinemia
neonatal: a encefalopatia bilirrubínica.

A hiperbilirrubinemia às custas da fração direta é mais rara e decorrente de outras causas como:
hepatite neonatal, atresia de vias biliares, sepse neonatal, infecções congênitas, fibrose cística e
deficiência de alfa-1-antitripsina.

METABOLISMO DA BILIRRUBINA:
A bilirrubina se origina do catabolismo das proteínas heme, cuja fonte mais significativa é a
hemoglobina, está por sua vez, sofre a ação da heme-oxigenase, originando a biliverdina, que sob a
ação da biliverdina redutase torna-se a bilirrubina indireta no sistema retículo endotelial (SRE).

A BI circula na corrente sanguínea ligada à albumina até ser captada pelo hepatócito, onde é
conjugada com o ácido glicurônico pela ação da glicoruniltransferase, em bilirrubina direta,
fração hidrossolúvel da bilirrubina. A BD é excretada pelas vias biliares para o TGI onde sofre ação
das bactérias da flora, originando o urobilinogênio, sendo posteriormente excretado na forma de
urobilina pelos rins ou transformada em estercobilinogênio e excretada sob a forma de estercobilina
nas fezes.

No período fetal, a BI lipossolúvel era excretada pela placenta (membrana lipofílica), sendo, por isso,
desejável a desconjugação realizada pelas glicuronidases, que transformam a BD em BI, novamente
encaminhada ao fígado (pela circulação êntero-hepática). Após o nascimento, essas enzimas
passam a atrapalhar a excreção de BD pelo TGI, sendo um dos fatores associados a icterícia
neonatal.

Os principais fatores associados à maior suscetibilidade do RN à icterícia neonatal são:

➔ Maior sobrecarga de BI para o hepatócito, decorrente de:
1. Maior volume eritrocitário e maior produção de BI
2. Menor meia-vida das hemácias fetais (70-90 dias no RN a termo)
3. Ocorrência de doenças hemolíticas: como a incompatibilidade ABO e Rh, extremamente
frequentes.

➔ Redução do clearance hepático e entérico de bilirrubina:

1. Menor capacidade de captação e conjugação da bilirrubina pelo hepatócito
(imaturidade hepática)
2. Aumento da circulação êntero-hepática
2.1. Menor flora intestinal para transformar BD em urobilinogênio
2.2. Maior quantidade de betaglucuronidase intestinal

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ICTERÍCIA FISIOLÓGICA:
A principal causa de icterícia neonatal é a fisiológica, que sempre aparece depois das primeiras 24
horas de vida. O RN ainda está em fase de adaptação do metabolismo da bilirrubina e tem diversos
motivos para apresentar hiperbilirrubinemia indireta. A hiperbilirrubinemia fisiológica no RN a
termo aparece com cerca de 2-3 dias de vida, atinge o pico entre o terceiro e o quarto dia de
vida (máximo 12mg/dL de bilirrubina em geral) e normaliza em até 7 dias.

Nos RN prematuros, a elevação da bilirrubina sérica tende a ser igual ou discretamente mais lenta,
mais duração mais longa. Aparece entre o 3º-4º dia de vida, atingindo seu pico no 4º-7º dia
(bilirrubina máxima de 15mg/dL) e geralmente desaparece até 10 dias de vida, embora, em
alguns casos, possa durar até 30 dias.

O diagnóstico de icterícia neonatal fisiológica é feito pela identificação dessa evolução característica,
devendo-se ficar atento à presença de fatores de risco para hiperbilirrubinemia significativa e aos
sinais de alerta para icterícia patológica.

Devemos ficar atentos na presença de fatores de risco para hiperbilirrubinemia clinicamente

significativa, definida como bilirrubina total > ou = 17mg/dL. Nesses casos, a avaliação clínica em
busca de icterícia deve ser mais cuidadosa e frequente, de preferência a cada 8-12h.

Fatores de risco para hiperbilirrubinemia indireta significante:

Icterícia precoce (primeiras 24h)
Incompatibilidade Rh, ABO ou antígenos irregulares
Deficiência de glicose-6-fosfato-desidrogenase
IG < ou = 36 semanas
Presença de céfalo-hematoma ou equimoses
Mãe diabética
Aleitamento materno exclusivo com dificuldade ou perda de peso > 7%
Irmão anterior com icterícia neonatal e necessidade de fototerapia
Descendência asiática
Bilirrubina total na zona de alto risco ou risco intermediário alto (normograma de Bhutani) antes da
alta hospitalar

AVALIAÇÃO CLÍNICA:
A icterícia neonatal tem progressão cefalocaudal e pode ser avaliada clinicamente por meio das zonas
de Kramer.

Passou do umbigo = sinal de perigo

ICTERÍCIA PATOLÓGICA:
A icterícia é dita patológica, quando o momento de aparecimento, a duração ou o padrão variam do
que seria esperado em uma icterícia neonatal fisiológica. Dentre as diferentes etiologias podemos citar
as principais causas de hiperbilirrubinemia indireta patológicas:

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DOENÇAS HEMOLÍTICAS:
A icterícia neonatal precoce, que aparece nas primeiras 24h de vida, frequentemente está associada
a doenças hemolíticas, sendo as mais comuns as doenças hemolíticas hereditárias imunes e, dentre
elas, as incompatibilidades Rh e ABO e por isso, esses pacientes devem ser submetidos à
investigação laboratorial completa e encaminhados a fototerapia:

BT e frações (BI e BD) TS da mãe e RN

Hemograma completo Coombs direto e indireto
Esfregaço sanguíneo Teste de Eluato
Reticulócitos Dosagem quantitativa de G6PD
Albumina Dosagem de TSH (teste do pezinho) e T4 livre

INCOMPATIBILIDADE RH:
Acomete 1:1000 dos nascidos vivos e ocorre quando uma mãe antígeno D negativo (Rh -) tem um
RN antígeno D positivo (Rh +). Diante do contato com sangue com antígeno D positivo, ocorre a
produção de anticorpos maternos anti-D, que são inicialmente do tipo IgM e não ultrapassam a barreira
placentária. Em uma segunda gestação, ocorre a produção de anticorpos IgG, que ultrapassam
a barreira placentária e se ligam às hemácias do RN, sendo identificada como o teste de
coombs direto +.

A doença hemolítica por incompatibilidade Rh ocorre apenas se a mãe foi previamente

sensibilizada, apenas em casos raros ela acontece em uma primeira gestação. Uma vez que a mãe
tenha sido sensibilizada, o risco de doença hemolítica no RN aumenta, sendo a gravidade maior
a cada gestação. É por isso que devemos atuar na prevenção da sensibilização materna, o que
pode ser feito pelo uso de imunoglobulina humano anti-D nas primeiras 72h do contato de uma
mãe não sensibilizada (coombs indireto negativo) com o sangue Rh +, ou seja:
1. Pós-parto
2. Pós-abortamento, gravidez ectópica ou mola
3. Pós-amniocentese, cordocentese ou biopsia de vilo coriônico
4. Pós sangramento durante a gestação
5. Durante a gestação entre a 28ª-34ª semana se pai Rh +

INCOMPATIBILIDADE ABO:
A incompatibilidade ABO é a causa mais comum de doença hemolítica no RN, ocorrendo em 20-
25% das gestações, embora, a doença hemolítica só se desenvolva em cerca de 10% dos conceptos.
A mãe deve ser do grupo sanguíneo O e o RN do grupo sanguíneo A, B ou AB. Naturalmente,
por fatores ambientais e microbianos, indivíduos do grupo O já produzem anticorpo anti-A e anti-
B do tipo IgG, portanto a doença hemolítica pode ocorrer na primeira gestação. A doença é mais
leve, com hemólise menos intensa e o coombs direto pode ser positivo ou não, embora o coombs
indireto e o eluato, em geral, sejam positivos. Além disso, podem ser encontrados esferócitos em
sangue periférico.

OUTRAS FORMAS DE DOENÇA HEMOLÍTICA:

Outras incompatibilidades por antígenos eritrocitários de outros sistemas (Kell, Duffy, Kidd, MNS...)
também podem ocorrer, mas são muito raras, responsáveis por menos de 5% dos casos de doença
hemolítica no RN. Nesses casos, o teste de coombs direto geralmente é positivo, indicando doença
hemolítica imune, mas não se evidencia incompatibilidade ABO ou Rh pela tipagem sanguínea.

Os testes de coombs e eluato servem apenas para o diagnóstico de doenças hemolíticas

imunes e, portanto, serão negativos em outras causas de hemólise.

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QUADROS NÃO IMUNO MEDIADOS – COOMBS DIRETO NEGATIVO:
A deficiência de G6PD, doença genética ligada ao X que atinge cerca de 7% da população
brasileira. A G6PD é uma enzima responsável pela redução dos radicais livres dentro das hemácias,
de forma que na sua ausência ocorre hemólise aguda em situações estresse oxidativo. No
período neonatal, existem duas formas da doença:
1. Hemolítica aguda → rápida ascensão da bilirrubina indireta desencadeada por agentes
oxidantes (medicamentos – dipirona, nitrofurantoina, sulfonamidas e sulfonas, piperazina,
glibenclamida, hidralazina, primaquina, estrógenos e azul de metileno - e infecções)
2. Hemolítica leve → associada ao polimorfismo genético da expressão reduzida da UGT1A1,
que leva a uma conjugação limitada da bilirrubina. Geralmente cursa sem anemia.

A esferocitose hereditária é uma doença autossômica dominante em 75% dos casos. O

diagnóstico é feito pela curva de fragilidade osmótica realizada após as primeiras semanas de
vida. Devo suspeitar desse diagnóstico pelo encontro de esferócitos no sangue periférico, lembrando,
é claro, que a incompatibilidade ABO também pode se manifestar com esferócitos no esfregaço
sanguíneo.

ICTERÍCIA ASSOCIADA AO ALEITAMENTO MATERNO:

ICTERÍCIA PELO ALEITAMENTO MATERNO:
A icterícia pelo aleitamento materno decorre do aleitamento inadequado por dificuldade de
sucção ou pouca oferta láctea. A ingestão láctea insuficiente se manifesta por uma perda de peso
acima de 7% e pode cursar até com desidratação e hipernatremia. Nesta situação, ocorre um
aumento da circulação êntero-hepática e consequentemente sobrecarga de bilirrubina indireta ao
hepatócito, originando icterícia neonatal já na primeira semana de vida. A correção da técnica da
amamentação e o retorno do ganho ponderal auxiliam na resolução dessa forma de icterícia.

SÍNDROME DA ICTERÍCIA PELO LEITE MATERNO:

Já na síndrome da icterícia pelo leite materno, o leite materno atua como um modificador
ambiental que reduz a atividade de UGT1A1, comprometendo a conjugação hepática. O RN
persiste com a icterícia além da primeira semana de vida, atingindo concentrações máximas
de bilirrubina (10-30mg/dL) entre a 2-3 semana de vida. A principal diferença desse quadro para
o anterior é o ganho ponderal do RN. Na dúvida, pode-se realizar um teste terapêutico com
suspensão do aleitamento por 24-48 horas, que evidencia redução brusca dos níveis de bilirrubina. O
retorno do aleitamento leva ao retorno da icterícia, porém, geralmente, em níveis menores do que os
anteriores. Se a amamentação não for interrompida, o nível de bilirrubina diminui gradualmente, mas
a icterícia pode persistir até 10 semanas de vida.

AUMENTO DE BILIRRUBINA DIRETA >1MG/DL:

Sempre devemos suspeitar de colestase e atresia de vias biliares se a icterícia for persistente, além
de 14 dias de vida, já que isso extrapola a duração habitual da icterícia fisiológica. Nessa situação
está indicada a coleta de bilirrubina total e frações, que identifica a hiperbilirrubinemia direta, quando:
1. BD > 1mg/dL se BT < 5mg/dL ou
2. BD > 20% da BT se BT > 5mg/dL
COLESTASE NEONATAL:
É o termo utilizado para descrever as patologias que cursam com redução do fluxo biliar por alterações
anatômicas ou funcionais do sistema biliar.

Esse paciente se torna assintomático geralmente nos 2 primeiros meses de vida, apresentando
icterícia persistente, hipocolia ou acolia fecal e colúria.

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ATRESIA DE VIAS BILIARES:
A atresia de vias biliares (AVB) decorre de um processo inflamatório idiopático que resulta na
obliteração progressiva dos ductos biliares extra-hepáticos, podendo eventualmente evoluir para
cirrose hepática.

Nas primeiras 8 semanas de vida, evoluem com icterícia progressiva, persistente ou tardia,
acolia fecal, colúria e comprometimento progressivo do estado geral.

Os exames laboratoriais apresentam hiperbilirrubinemia direta, aumentos discretos ou

moderados de enzimas canaliculares como a fosfatase alcalina (FA), mas as transaminases
podem estar normais. É essencial a avaliação da via biliar que pode ser iniciada por uma USG de
abdome. A vesícula biliar em geral é pequena ou ausente na USG abdominal e pode ser identificado
o sinal do cordão triangular (hiperecogenicidade na bifurcação da veia porta).
Quando os estudos radiológicos são inconclusivos, a biopsia auxilia no diagnóstico pelo encontro de
proliferação ductal portal e periportal com fibrose, inflamação e plugs biliares nos canalículos
e ductos biliares.

Caso os exames anteriores apontem fortemente para o diagnóstico de AVB, o lactente deve ser
encaminhado para cirurgia. Em um primeiro momento, é realizado em sala cirúrgica um
colangiograma intraoperatório, que é padrão-ouro para o diagnóstico de AVB, identificada pela
falha da chegada do contraste em árvore biliar e intestino. Uma vez fechado o diagnóstico, o paciente
já é submetido ao procedimento cirúrgico de escolha, a portoenterostomia, ou também chamada,
cirurgia de Kasai, que desobstrui a via biliar por meio de uma anastomose do intestino delgado
com a porta-hepatis.

Quando, apesar da cirurgia de derivação da via biliar, a drenagem biliar for inadequada, evoluindo
com colangites, cirrose biliar e suas complicações (hipertensão portal, varizes esofagianas), está
indicado o transplante hepático.

TRATAMENTO DA HIPERBILIRRUBINEMIA INDIRETA:

O objetivo terapêutico da icterícia neonatal é impedir a neurotoxicidade (kernicterus) associada à
bilirrubina indireta.

FOTOTERAPIA:
A fototerapia controla a maior parte dos quadros de icterícia por meio da transformação da BI
na pele em isômeros mais facilmente excretados pela urina e vias biliares.

Durante a fototerapia, devemos ter cuidado com a temperatura do RN, oferta hídrica e proteção
dos olhos (cobertura radiopaca).

Uma vez em fototerapia, devo reavaliar os níveis séricos de bilirrubina total a cada 4-8 horas. Nem a
avaliação clínica e nem a medida de bilirrubina transcutânea são recomendadas para a
avaliação desses RN, já que a exposição à luz, altera a coloração da pele do RN ictérico.

O normograma de Bhutani foi construído a partir de valores de BT sérica obtidos de RN com diferentes
horas de vida. O objetivo é justamente prever quais RN com IG a partir de 35 semanas apresentam
risco de desenvolver níveis elevados de bilirrubina, auxiliando na decisão de dar alta ou iniciar a
fototerapia. Devo considerar o início da fototerapia em todos os RN que se apresentam acima
do percentil 75 (zona de risco intermediário alto ou risco alto se acima do percentil 95).

Posso considerar alta hospitalar de um RN com icterícia na presença de:

1. Icterícia em zona de risco intermediário baixo ou baixo (abaixo do percentil 75)
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2. Icterícia zona 1 ou ausente após 48 horas de vida

Os RN devem ser avaliados quanto à progressão da icterícia em um retorno ambulatorial precoce,

em 48-72 horas, quando também são avaliados fatores associados ao sucesso do clearance de
bilirrubina, com frequência das mamadas e das evacuações e a porcentagem de variação de
peso.

EXSANGUINEOTRANSFUSÃO (EST):
Atualmente a EST é indicada quase que exclusivamente na doença hemolítica grave por
incompatibilidade Rh. A BT deve ser determinada a cada 4-6 horas, e a EST, indicada se houver
elevação = ou > a 0,5 a 1mg/dL/hora nas primeiras 36 horas de vida, ou ainda conforme os níveis de
BT, peso ao nascer e presença de fatores agravantes da lesão bilirrubínica neuronal.

A EST deve ser realizada imediatamente se houver sinais de encefalopatia bilirrubínica ou se a

BT estiver 5mg/dL acima dos níveis referidos.

IMUNOGLOBULINA HUMANA (GAMAGLOBULINA):

É um tratamento complementar para a hiperbilirrubinemia causada por doença hemolítica
imune. Está indicada quando ocorre aumento da bilirrubina total apesar da fototerapia intensiva
ou quando a bilirrubina total se aproxima de 2-3mg/dL do nível de indicação de EST.

ENCEFALOPATIA BILIRRUBÍNICA:
É a complicação mais temida da icterícia neonatal e decorre da lesão cerebral por
concentrações elevadas de bilirrubina indireta, acometendo principalmente núcleos da base e
os núcleos do tronco encefálico.

A forma aguda acontece nos primeiros dias e semanas e se caracteriza por 3 fases:

Fase 1 Fase 2 Fase 3

Primeiros 1-2 dias Entre 4-5 dias Após 1 semana
Hipotonia, inclusive com perda Hipertonia dos músculos Melhora dos sintomas, porém
do reflexo de Moro extensores com manutenção da hipertonia
Opistótono e retroarqueamento
Sucção débil
do tronco
Convulsões Convulsões
Febre
Choro estridente

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Prescrição: atresia de vias biliares

PRESCRIÇÃO NO PÓS-OPERATÓRIO:
DIETA E HIDRATAÇÃO:
1. Dieta zero, seio materno ou fórmula infantil hidrolisada complementada por triglicerídeos de
cadeia média (TCM), conforme evolução do pós operatório.
2. Hidratação venosa plena: conforme faixa etária: se dieta zero.

TRATAMENTO FARMACOLÓGICO:
1. Ácido ursodesoxicólico: 10-20mg/kg/dia VO 2-3x/dia após cirurgia de Kasai, utilizado para
melhora do fluxo de ácidos biliares.
2. Sulfametoxazol + trimetoprima (200 + 40mg/5ml solução injetável pediátrica ou 400 +
80mg/5ml solução injetável). 8-12 mg/kg/dia (baseado na trimetoprima) EV de 6/6h. Diluir com
15-30ml de SG5% ou SF 0,9% para casa 1ml da medicação. Infundir em 60-90 minuitos.

PROFILÁTICOS E SINTOMÁTICOS:
ANALGÉSICO:
1. Paracetamol - gotas (200mg/ml ou 13,3mg/gota). Dose pediátrica: 0,75-1,1 gotas/kg/dose (10-
15mg/kg/dose) VO de 4/4h ou 6/6h. Dose máxima: 5,6 gotas/kg/dia (75mg/kg/dia). Não
ultrapassar 5 doses diárias.
2. Dipirona xarope – solução oral infantil (50mg/ml). Administrar 0,4-0,5ml/kg/dose (20-
25mg/kg/dose) VO até de 6/6h
3. Dipirona gotas – solução oral (500mg/ml). Administrar 0,8-1 gota/kg/dose (20-25mg/kg/dose)
até 6/6h VO.
4. Dipirona – solução injetável (500mg/ml). Administrar 0,04-0,05ml/kg/dose (20-25mg/kg/dose)
até 6/6h EV.
5. Ibuprofeno gotas (100mg/ml – 1 gota = 10mg). Administrar 0,5-1 gota/kg/peso (5-
10mg/kg/dose) para menores de 12 anos de idade. Dose máxima: 40mg/kg/dia.

ANTIEMÉTICO:
1. Ondansetrona (2mg/ml): administrar 0,15mg/kg/dose EV.
2. Bromoprida (5mg/ml): administrar 0,5-1 mg/kg/dia de 8/8h por meio de injeção lenta (superior
a 3 minutos diluída em SF ou SG 5%) EV ou IM.

CUIDADOS GERAIS:
1. Monitorização cardíaca
2. Oximetria de pulso contínua
3. Sinais vitais de 3/3h
4. Balanço hídrico de 6/6h
5. Observar e anotar a cor das fezes.

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