Ictericia Neonatal 8eb325e7fb63fa7a2acbd526df2c643d

10/09/23, 13:25 Neonatal Jaundice - StatPearls - NCBI Bookshelf
Estante NCBI. Um serviço da Biblioteca Nacional de Medicina, Institutos Nacionais de Saúde.
StatPearls [Internet]. Ilha do Tesouro (FL): Publicação StatPearls; 2023 janeiro-.
Icterícia Neonatal
Autores
Betty Ansong-Assoku 1 ; Sanket D. Xá 2 ; Mohammad Adnan 3 ; Pratibha A. Ankola 4 .
Afiliações
1 Universidade de Nova York
2 Universidade da Flórida
3 Saúde da Universidade de Indiana
4 Centro Médico e Mental Lincoln
Última atualização: 20 de fevereiro de 2023 .
Atividade de educação continuada

Icterícia neonatal ou hiperbilirrubinemia neonatal resulta de elevação da bilirrubina sérica total (TSB) e se manifesta
clinicamente como descoloração amarelada da pele, esclera e membrana mucosa. Na maioria dos casos, é uma
condição leve, transitória e autolimitada e é chamada de “icterícia fisiológica”. No entanto, é imperativo distinguir
esta forma de uma forma mais grave chamada “icterícia patológica”. A falha na identificação e tratamento desta
entidade pode resultar em encefalopatia por bilirrubina e sequelas neurológicas associadas. Esta atividade revisa a
etiologia, fisiopatologia, avaliação e manejo da icterícia neonatal e o papel da equipe interprofissional no cuidado dos
pacientes afetados.
Objetivos.
Identifique a icterícia patológica e diferencie-a da icterícia fisiológica.
Descrever várias causas de icterícia neonatal.
Revise as opções de manejo baseadas em evidências para icterícia neonatal.
Explique como a equipe interprofissional pode trabalhar de forma colaborativa para prevenir as complicações
potencialmente profundas da icterícia neonatal, aplicando o conhecimento sobre a apresentação, avaliação e
manejo desta condição.
Acesse perguntas gratuitas de múltipla escolha sobre este tópico.
Introdução
Icterícia neonatal ou hiperbilirrubinemia neonatal resulta de elevação da bilirrubina sérica total (TSB) e se manifesta
clinicamente como descoloração amarelada da pele, esclera e membrana mucosa. O termo icterícia deriva da palavra
francesa “jaune”, que significa amarelo. É o problema médico mais comumente encontrado nas primeiras duas
semanas de vida e uma causa comum de readmissão ao hospital após o nascimento. [1] Aproximadamente 60% dos
recém-nascidos a termo e 80% dos recém-nascidos prematuros desenvolvem icterícia clínica na primeira semana após
o nascimento. [2] Na maioria dos casos, é uma condição leve, transitória e autolimitada e se resolve sem tratamento,
chamada de "icterícia fisiológica". No entanto, é imperativo distinguir esta forma de uma forma mais grave chamada
“icterícia patológica”. A falha na identificação e tratamento desta entidade pode resultar em encefalopatia por
bilirrubina e sequelas neurológicas associadas.
A hiperbilirrubinemia não conjugada (HBH) é a causa da icterícia clínica na maioria dos neonatos, mas alguns bebês
com icterícia apresentam hiperbilirrubinemia conjugada (HB), que é sempre patológica e significa uma causa médica
ou cirúrgica subjacente. A etiologia da UHB e CHB patológica é vasta e variada. Os bebés prematuros e os que
nascem com deficiências enzimáticas congénitas são particularmente propensos aos efeitos nocivos da bilirrubina não
conjugada no sistema nervoso central. [3] [4] A hiperbilirrubinemia grave pode causar disfunção neurológica
induzida pela bilirrubina (BIND) e, se não for tratada adequadamente, pode causar encefalopatia aguda e crônica por
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bilirrubina. [5] A fototerapia e as exsanguineotransfusões são a base do tratamento da UHB, e um subconjunto de

pacientes também responde à imunoglobulina intravenosa (IVIG). O tratamento da HBC é mais complexo e depende
principalmente da etiologia. Apesar dos avanços no cuidado e no manejo da hiperbilirrubinemia, ela continua sendo
uma causa significativa de morbidade e mortalidade. [6]
Etiologia
Existem dois tipos distintos de hiperbilirrubinemia neonatal.
Hiperbilirrubinemia não conjugada (UHB) ou hiperbilirrubinemia indireta
A hiperbilirrubinemia não conjugada é o tipo mais comum e pode ser fisiológica ou patológica. A icterícia fisiológica
é responsável por 75% da hiperbilirrubinemia neonatal e resulta de uma alteração fisiológica no metabolismo da
bilirrubina neonatal. Adultos saudáveis têm um nível normal de TSB inferior a 1 mg/dl, em contraste com os
neonatos, onde os níveis de TSB são fisiologicamente mais elevados. Mesmo em recém-nascidos a termo saudáveis,
há um aumento na carga de bilirrubina devido ao aumento da massa de glóbulos vermelhos (RBC) e à diminuição da
expectativa de vida dos glóbulos vermelhos. A depuração da bilirrubina também é comprometida devido à atividade
prejudicada da uridina difosfato glucuronosiltransferase (UGT), a enzima necessária para a conjugação da bilirrubina.
A enzima UGT em um recém-nascido tem uma atividade de cerca de 1% do nível adulto. [7] Além disso, essas
crianças também apresentam circulação entero-hepática aumentada, contribuindo ainda mais para níveis elevados de
TSB. A icterícia fisiológica geralmente aparece após 24 horas de idade, atinge o pico por volta de 48-96 horas e
desaparece em duas a três semanas em bebês nascidos a termo. [2]
A icterícia é considerada patológica se se manifestar no primeiro dia de vida, o TSB for superior ao percentil 95 para a
idade com base em nomogramas de bilirrubina específicos para a idade, os níveis aumentarem em mais de 5
mg/dL/dia ou mais de 0,2 mg/dL/ hora, ou a icterícia persiste por mais de 2 a 3 semanas em bebês nascidos a termo.
[8]
Com base no mecanismo de elevação da bilirrubina, a etiologia da hiperbilirrubinemia não conjugada pode ser
subdividida nas três categorias seguintes:
Aumento da produção de bilirrubina
Hemólise imunomediada - Inclui incompatibilidades de grupos sanguíneos, como incompatibilidade ABO e Rhesus.
Hemólise não imunomediada - inclui defeitos na membrana das hemácias, como esferocitose hereditária e
eliptocitose; Defeitos nas enzimas hemácias, como deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD);
deficiência de piruvato quinase; sequestro como cefalohematoma, hemorragia subgaleal, hemorragia intracraniana;
policitemia e sepse.
Diminuição da depuração de bilirrubina
Crigler-Najjar tipo I e II e síndrome de Gilbert.
Causas Diversas
Outras etiologias diversas incluem filho de mãe com diabetes, hipotireoidismo congênito, medicamentos como sulfas,
ceftriaxona e penicilinas, obstrução intestinal, estenose pilórica, icterícia do leite materno, icterícia na amamentação.
A hemólise exagerada, imunomediada ou não, é a causa mais comum de hiperbilirrubinemia patológica em recém-
nascidos. A hemólise imunomediada é observada com incompatibilidade de grupo sanguíneo, como incompatibilidade
ABO/RH, e leva à doença hemolítica do recém-nascido (HDN). Na HDN, devido à incompatibilidade ABO,
anticorpos maternos pré-formados anti-A e anti-B da subclasse de imunoglobulina (Ig) G atravessam a placenta e
causam hemólise e UHB em recém-nascidos com sangue tipo A, B ou AB. Embora o teste direto de Coombs seja
usado para auxiliar no diagnóstico, a sensibilidade e o valor preditivo positivo para prever HUB grave são baixos. [9]
A incompatibilidade ABO entre mãe e feto existe em cerca de 15% das gestações, mas a HDN devido à
incompatibilidade ABO é observada apenas em 4% dos recém-nascidos com incompatibilidade ABO. [10]
Na incompatibilidade Rhesus (Rh), uma mãe Rh negativo que foi previamente exposta a eritrócitos Rh positivos,
geralmente de uma gravidez anterior ou aborto espontâneo, torna-se sensibilizada e desenvolve anticorpos contra o
antígeno Rh. Inicialmente, a sensibilização produz anticorpos IgM que não conseguem atravessar a placenta. No
entanto, durante gestações subsequentes, a mudança de classe de anticorpos produz anticorpos IgG que podem
atravessar a placenta, causando hemólise de hemácias no feto com sangue Rh positivo. O antígeno Rh é muito
imunogênico e o HDN resultante é geralmente grave, muitas vezes levando à hidropsia nos fetos ou à UHB grave nos
recém-nascidos. O Colégio Americano de Obstetras e Ginecologistas (ACOG) recomendou que todas as mulheres
grávidas Rh negativo recebam imunoglobulina anti-D às 28 semanas de gestação e novamente após o parto se o bebê
for Rh positivo/desconhecido.[11]
As causas não imunes de UHB incluem defeitos enzimáticos nos eritrócitos, defeitos na membrana dos eritrócitos,
hemoglobinopatias, sepse, sequestro e policitemia. A deficiência da enzima glicose-6 fosfatase desidrogenase (G6PD)
é o defeito enzimático mais comum dos eritrócitos e é transmitida como um traço recessivo ligado ao X. G6PD
protege os eritrócitos contra danos oxidativos, gerando NADPH (nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato
hidrogenase) a partir de NADP (nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato). Quando expostos a estressores oxidantes
como doenças, certos medicamentos, corantes e alimentos como favas, os eritrócitos deficientes em G6PD são
hemolisados, causando anemia e hiperbilirrubinemia. Sabe-se que mais de 200 tipos diferentes de mutações causam
deficiência de G6PD. [12] A apresentação clínica varia dependendo da variante, e alguns recém-nascidos podem
desenvolver hiperbilirrubinemia grave e encefalopatia por bilirrubina. A deficiência de piruvato quinase (PKD) é outra
deficiência enzimática que causa hemólise e pode se apresentar como UHB em recém-nascidos. É uma doença
autossômica recessiva (AR) causada por um defeito na maquinaria de síntese de adenosina trifosfato (ATP). Na PKD,
os eritrócitos e, em particular, os eritrócitos jovens têm uma expectativa de vida encurtada, resultando em anemia e
UHB. [13]
UHB devido a defeitos na membrana de hemácias inclui esferocitose hereditária (HS) e eliptocitose hereditária (HE).
A HS, também conhecida como doença de Minkowski Chauffard, é o defeito mais comum da membrana dos
eritrócitos, causado por mutações nas proteínas da membrana dos eritrócitos. [14] A maioria dos casos é transmitida
como um traço autossômico dominante (DA) e pode se manifestar no período neonatal com UHB. [15] A eliptocitose
hereditária é outro tipo de defeito na membrana dos eritrócitos que é principalmente assintomático, mas raramente
causa HBH no período neonatal. [16] A maioria dos casos é transmitida como características da DA causadas por
mutações na proteína estrutural da membrana dos eritrócitos. Os eritrócitos de formato elíptico na HE ficam presos no
baço, levando à hemólise extravascular e ao TSB elevado.
Sequestros de hemácias por cefalohematoma, hemorragia subgaleal e hemorragia intracraniana também são causas ou
fatores de risco importantes para HUB no período neonatal devido ao aumento da carga de bilirrubina. A policitemia é
outra entidade associada a um risco aumentado de HUB em recém-nascidos. As condições clínicas associadas à
policitemia são restrição de crescimento intrauterino (RCIU), filho de mães diabéticas (IDM), grande para a idade
gestacional (GIG), tabagismo materno, altitude elevada, transfusão de gêmeos e transfusão placentária (clampeamento
tardio do cordão / cordão umbilical ordenha). Estudos demonstraram que a transfusão placentária reduz a incidência
de anemia pós-natal e leva a melhores resultados de desenvolvimento neurológico entre bebês a termo e prematuros.
[17] [18] Esta prática ganhou popularidade, mas, ao mesmo tempo, também pode aumentar o risco de
hiperbilirrubinemia. [19] [20]
A hiperbilirrubinemia indireta devido à diminuição da depuração da bilirrubina geralmente resulta de defeitos

quantitativos ou qualitativos na enzima uridina difosfato glucuronosiltransferase (UGT). A síndrome de Gilbert, a
síndrome de Crigler-Najjar tipo 1 e a síndrome de Crigler-Najjar tipo 2 são três distúrbios protótipos resultantes de
uma anormalidade na enzima UGT. A síndrome de Gilbert é a mais comum e resulta de uma mutação no gene
UGT1A1, resultando na diminuição da produção de UGT, levando à hiperbilirrubinemia não conjugada. [21] A
síndrome de Gilbert geralmente se apresenta como icterícia leve em momentos de estresse, na ausência de hemólise
ou disfunção hepática. [22] A apresentação no período neonatal é rara e geralmente está associada à G6PD. [3] A
síndrome de Crigler-Najjar tipo 1 é um distúrbio de AR resultante de uma completa ausência de atividade de UGT. Os
pacientes afetados apresentam hiperbilirrubinemia grave nos primeiros dias de vida, muitas vezes levando à
encefalopatia por bilirrubina. Pacientes com síndrome de Crigler-Najjar tipo 2 retêm parte da atividade das enzimas
UGT. Como tal, os níveis de TSB não são tão elevados e os pacientes raramente desenvolvem encefalopatia por
bilirrubina. [23]

A icterícia do leite materno e a icterícia da amamentação são duas outras etiologias comuns de UHB em recém-
nascidos. A icterícia da amamentação, também conhecida como icterícia por falha na amamentação, ocorre na
primeira semana de vida e é devida à ingestão inadequada de leite materno, levando à desidratação e, às vezes, à
hipernatremia. [7] A falha na amamentação leva à diminuição da motilidade intestinal e diminui a eliminação de
bilirrubina nas fezes ou mecônio. A icterícia do leite materno ocorre no final da primeira semana, atinge o pico na
segunda e geralmente desaparece por volta das duas semanas de idade. Pensa-se que se deve principalmente à inibição
da enzima UGT pelo pregnanediol e à desconjugação da bilirrubina conjugada nos intestinos pela beta-glucuronidase
presente no leite materno. [24] [25]
Outras causas diversas de UHB incluem DMRI, obstrução gastrointestinal, hipotireoidismo congênito e certos
medicamentos. Os IDMs frequentemente apresentam policitemia, que é a principal responsável pelo aumento da
incidência de icterícia nesses bebês. [26] A UHB no hipotireoidismo congênito está relacionada à diminuição da
captação hepática de bilirrubina, à atividade prejudicada da UGT e à lentidão da motilidade intestinal. A obstrução
gastrointestinal promove aumento da reciclagem da bilirrubina, aumentando a circulação entero-hepática. Quando
usados no período neonatal, certos medicamentos também podem piorar a HUB ao deslocar a bilirrubina da albumina,
afetando a ligação à albumina. [27] A sepse também pode predispor um recém-nascido à HUB, causando danos
oxidativos às hemácias, aumentando a carga de bilirrubina. [28]
A maioria dos bebês com HUB clínica apresenta uma combinação de dois ou mais fatores discutidos anteriormente.
Além disso, certos factores de risco reconhecidos predispõem uma criança à icterícia. Esses fatores de risco incluem
prematuridade, história de icterícia em irmãos anteriores que necessitaram de fototerapia, etnia asiática, sexo
masculino e amamentação exclusiva. [2] Por último, o UHB em prematuros apresenta-se como um cenário especial.
Acredita-se que bebês prematuros apresentam risco aumentado de encefalopatia por bilirrubina e kernicterus, além de
apresentarem maior icterícia. No entanto, atualmente, há escassez de dados sobre a magnitude do problema, bem
como de diretrizes consensuais sobre o manejo do HUB em bebês prematuros. [29] [30] O limiar do TSB para início
da fototerapia e os critérios para exsanguineotransfusão também não são claros nesta população. A bilirrubina é um
antioxidante e pode ter um papel fisiológico em neonatos. [31] [32] Manter os níveis de TSB baixos por meio de
tratamento agressivo em bebês prematuros pode reduzir o nível de antioxidantes e potencialmente piorar a retinopatia
da prematuridade. O status antioxidante reduzido também está associado a doenças pulmonares crônicas e lesões
neurológicas. Como tal, o tratamento do UHB nesta população é uma tarefa desafiadora na ausência de diretrizes
baseadas em evidências. [29]
Hiperbilirrubinemia Conjugada (CHB) ou Hiperbilirrubinemia Direta
A hiperbilirrubinemia conjugada, também conhecida como colestase neonatal, é caracterizada pela elevação da
bilirrubina sérica conjugada/direta (> 1,0 mg/dL) e é devida ao comprometimento da função hepatobiliar. Distinguir
CHB de UHB é fundamental porque a icterícia colestática/CHB é quase sempre patológica e justifica avaliação e
tratamento imediatos. [33]
As causas da colestase neonatal/CHB são extensas e podem ser classificadas nas seguintes categorias:
Obstrução do fluxo biliar: atresia biliar, cistos de colédoco, colangite esclerosante neonatal, colelitíase neonatal
Infecções: CMV, HIV, rubéola, vírus do herpes, sífilis, toxoplasmose, infecção do trato urinário (ITU), septicemia
Causas genéticas : síndrome de Alagille, deficiência de alfa-1 antitripsina, galactosemia, frutosemia, tirosinemia tipo
1, fibrose cística, colestase intra-hepática familiar progressiva (PFIC), síndrome de Aagenaes, síndrome de Dubin-
Johnson, distúrbios da síntese de ácidos biliares (BSAD)
Diversos: Hepatite neonatal idiopática, colestase induzida por nutrição parenteral, doença hepática aloimune
gestacional/hemocromatose neonatal, hipotensão,
A atresia biliar (AB) é a causa mais comum de hiperbilirrubinemia conjugada em bebês. [34] A incidência de BA
varia de região para região. É relatado com uma frequência de 1 em 6.000 nascidos vivos em Taiwan, a região com
maior incidência. Nos Estados Unidos, tem uma incidência de cerca de 1 em 12.000 nascidos vivos. [35] A etiologia
da AB não é bem compreendida, mas fatores genéticos juntamente com infecção viral, toxinas, lesões inflamatórias
crônicas e autoimunes nos ductos biliares parecem desempenhar um papel em sua patogênese. A doença envolve
ductos biliares intra-hepáticos e extra-hepáticos e classicamente se apresenta por volta de 2 a 4 semanas de vida com
fezes claras e icterícia. A avaliação inicial é por ultrassonografia que pode mostrar ausência de vesícula biliar e o
clássico sinal do “cordão triangular”. [36] O diagnóstico precoce é fundamental para maximizar a resposta a uma
operação de Kasai (portoenterostomia hepática). [37] Se a cirurgia for adiada em 90 dias de vida, há relatos de que
menos de 25% dos pacientes respondem, em comparação com a cirurgia realizada dentro de 60 dias, quando mais de
70% dos pacientes estabelecerão fluxo biliar adequado.[38]
Os cistos de colédoco envolvem dilatação do ducto biliar intra-hepático e extra-hepático. A ultrassonografia pode
detectar cistos com ductos biliares intra-hepáticos normais ou dilatados, em oposição aos ductos esclerosados na
atresia biliar. No entanto, a atresia biliar cística pode assemelhar-se a cistos de colédoco. [39] A colangite
esclerosante neonatal (NSC) é uma forma rara de colangiopatia que frequentemente se apresenta na infância com
HBC, hepatoesplenomegalia, fezes claras e alta atividade sérica de gama-glutamiltransferase (GGT). [40] A
colelitíase neonatal também é uma entidade rara que pode causar hiperbilirrubinemia direta significativa em neonatos.
[41]
O citomegalovírus (CMV) é a infecção congênita mais comum que se manifesta de várias maneiras. A maioria dos
recém-nascidos infectados são assintomáticos, mas a hepatomegalia e a HBC são as características mais proeminentes
do envolvimento hepático. [42] Sífilis, toxoplasmose, herpes e rubéola devem ser incluídos no diagnóstico diferencial
da colestase neonatal, especialmente quando outros estigmas de infecção congênita, como restrição de crescimento,
coagulopatia, erupção cutânea e trombocitopenia, estão presentes. A avaliação cuidadosa da história materna
juntamente com sorologias e cultura específicas ajudariam no diagnóstico. A ITU também é uma causa significativa
de HBC em neonatos, e uma cultura de urina deve ser incluída como parte da avaliação diagnóstica. Acredita-se que
alterações microcirculatórias no fígado, um efeito direto de produtos bacterianos e toxinas liberadas por bactérias
sejam o possível mecanismo de colestase em pacientes com ITU. [43]
A síndrome de Alagille (ALGS) é um distúrbio da DA causado por mutações nos genes JAG1 ou NOTCH2, levando à
falta de ductos biliares interlobulares. [44] Com uma incidência de 1 em 30.000 nascidos vivos, a ALGS é a causa
mais comum de colestase intra-hepática familiar. [33] As características clínicas características, além da colestase,
são vértebras em borboleta, defeito cardíaco congênito (mais comumente estenose pulmonar periférica), envolvimento
renal, características dismórficas (testa larga, queixo pequeno e pontudo) e embriotoxicidade posterior do olho. Os
níveis de GGT são elevados desproporcionalmente, muitas vezes até 20 vezes o seu valor normal. Curiosamente, a
HBC em pacientes com ALGS pode resolver com a idade. [45] Poucos pacientes com fibrose cística (FC) podem
apresentar características de colestase devido à bile anormal que obstrui os ductos biliares. [46] Em países em
desenvolvimento onde a triagem neonatal com tripsinogênio imunorreativo não está disponível, a colestase neonatal
pode ser a primeira pista para o diagnóstico.
A deficiência de alfa-1-antitripsina é a causa genética mais comum de colestática e pode mimetizar a atresia biliar na
primeira infância. O acúmulo de polímeros antitripsina no retículo endoplasmático dos hepatócitos de um paciente
com o genótipo PiZZ leva à apoptose dos hepatócitos, resultando em colestase e cirrose mais tarde na infância. [47]
Assim como acontece com a ALGS, a colestase também pode melhorar com a idade, assim como com a ALGS.
Galactosemia, frutosemia e tirosinemia tipo 1 são alguns dos erros inatos do metabolismo conhecidos por causar
colestase em neonatos. Recém-nascidos com galactosemia apresentam icterícia colestática, catarata, hepatomegalia,
retardo de crescimento, acidose tubular renal e sepse por Escherichia coli após a ingestão de galactose do leite. [48] A
deficiência de galactose-1-fosfato uridil transferase (GALT) leva ao acúmulo de metabólitos tóxicos de galactose em
vários órgãos. A presença de substâncias redutoras na urina sugere galactosemia, e a atividade do GALT no fígado ou
nos eritrócitos confirma o diagnóstico. A colestase neonatal pode ser uma característica presente na tirosinemia
hereditária tipo 1, outro distúrbio de RA causado pela deficiência da enzima fumarilacetoacetato hidroxilase. Outras
características deste distúrbio são a síndrome renal de Fanconi, hepatomegalia, anomalia de coagulação e o risco de
carcinoma hepatocelular em pacientes não tratados. [49]
A colestase intra-hepática familiar progressiva (PFIC) é um grupo heterogêneo de três doenças genéticas que se
apresentam com colestase. Estão relacionados a mutações em um dos genes envolvidos no transporte hepatobiliar
canalicular. [50] Os tipos 1 e 2 geralmente se manifestam no período neonatal, enquanto o tipo 3 se manifesta mais
tarde, na infância. Os pacientes afetados freqüentemente desenvolvem cirrose e doença hepática terminal durante a
infância. O nível de GGT é normal nos tipos 1 e 2 e elevado nos pacientes do tipo 3. PFIC1 é causado por uma
mutação no gene ATP8B1, que codifica a proteína FIC1, enquanto PFIC2 é causado por uma mutação no gene

ABCB11, que codifica a proteína excretora de sais biliares (BSEP). PFIC 3 é causado por uma mutação no gene
ABCB4, que codifica a proteína 3 resistente a múltiplos medicamentos (MDR3). [51] A síndrome de Aagenaes,
também conhecida como síndrome de linfedema colestase (LCS), é outro tipo de síndrome de colestase intra-hepática
familiar idiopática caracterizada por colestase neonatal e linfedema nas extremidades inferiores. É transmitido como
um traço AR e é visto principalmente em indivíduos de ascendência norueguesa. [52] A síndrome de Dubin-Johnson
(SJD) é uma doença rara de RA causada por uma mutação no gene ABCC2, que codifica um transportador de íons não
biliares no fígado. Uma característica única da DJS é a presença de fígado negro e excreção de coproporfirina 1 na
urina. [53] O distúrbio da síntese de ácidos biliares (BASD) resulta de uma deficiência de uma das enzimas
envolvidas na síntese de ácidos biliares a partir do colesterol. BASDs são uma causa incomum de colestase, mas
muitos deles são curáveis apenas com terapia médica.
A colestase associada à nutrição parenteral (PNAC) é uma importante causa iatrogênica de colestase reconhecida mais
comumente em bebês prematuros tratados com nutrição parenteral (PN). A PNAC está presente em cerca de 20% dos
neonatos que receberam NP por mais de duas semanas. [54] A duração do uso de NP e a insuficiência intestinal são
dois fatores de risco independentes para PNAC. O mecanismo não é totalmente claro e é provavelmente multifatorial.
[55] Acredita-se que o metabolismo anormal dos sais biliares devido à prematuridade e aos efeitos nocivos dos
componentes da NP seja o principal culpado. Outros fatores, como sepse e enterocolite necrosante, parecem
potencializar a lesão hepática. [56] A doença hepática aloimune gestacional (GALD), que causa quase todos os casos
de hemocromatose neonatal, é uma doença aloimune fulminante e resulta da deposição de ferro intra-hepática e extra-
hepática, resultando em insuficiência hepática. [57]
Na GALD, a imunoglobulina IgG materna contra hepatócitos fetais atravessa a placenta, causando danos mediados
pelo complemento aos hepatócitos fetais. Os pacientes apresentam sinais de insuficiência hepática na forma de
hipoglicemia, coagulopatia, hipoalbuminemia, icterícia colestática, edema e enzimas hepáticas elevadas. O risco de
recorrência em gestações subsequentes é de quase 90% e a GALD pode resultar em mortes fetais ou neonatais. [58]
O termo hepatite neonatal idiopática é usado quando a etiologia da colestase neonatal não pode ser determinada após
uma extensa investigação diagnóstica. O tamanho desta entidade está diminuindo com os avanços nas novas
ferramentas de diagnóstico, com a identificação de cada vez mais causas de colestase neonatal que foram
originalmente rotuladas como hepatite neonatal idiopática. [38]
Epidemiologia
A hiperbilirrubinemia não conjugada é um problema comumente encontrado no período neonatal. Estima-se que cerca
de 60% dos recém-nascidos a termo e 80% dos recém-nascidos prematuros apresentarão icterícia clínica com TSB >5
mg/dl. [2] No entanto, estima-se que apenas cerca de 10% dos recém-nascidos necessitem de fototerapia para
icterícia. [59] A icterícia fisiológica é considerada a causa mais frequente de icterícia clínica após o primeiro dia de
vida, sendo responsável por aproximadamente 50% dos casos. [60] Cerca de 15% dos bebês amamentados
desenvolverão HCU que dura mais de três semanas. [61]
Apenas uma minoria de crianças com icterícia neonatal tem uma causa patológica de icterícia. A incidência de
hiperbilirrubinemia grave, definida como TSB>25 mg/dl, é de cerca de 1 em 2.500 nascidos vivos. Entre estas, a
incompatibilidade ABO seguida pela deficiência de G6PD é a causa mais frequentemente identificada. [62] Os
recém-nascidos com ascendência do Sudeste e Extremo Oriente Asiático têm níveis de TSB registados mais elevados
do que os seus homólogos brancos e africanos. [63] [64] A icterícia neonatal também parece ser mais comum em
pessoas que vivem em grandes altitudes e nas proximidades do mar Mediterrâneo, especialmente na Grécia. [65] [66]
A incidência de encefalopatia aguda por bilirrubina é observada a uma taxa de aproximadamente 1 em 10.000
nascidos vivos, enquanto a incidência de encefalopatia crônica por bilirrubina é menor, com uma incidência estimada
de 1 em 50.000 a 100.000 nascidos vivos. [67] No entanto, nos países em desenvolvimento, a ocorrência estimada de
kernicterus é muito maior. [68]
A hiperbilirrubinemia conjugada é muito menos comum em comparação com a UCH, com uma frequência de cerca
de 1 em 2.500 bebês a termo. [69] A causa identificável mais comum de icterícia colestática no período neonatal é a
atresia biliar, responsável por cerca de 25% a 40% de todos os casos, seguida por infecções e colestase induzida por
NPT. [33] [70] [33] Estima-se que 60% a 70% dos pacientes com AB necessitarão eventualmente de transplante de
fígado na infância, e AB continua sendo a indicação mais comum para um transplante de fígado pediátrico. [71]
Fisiopatologia
A bilirrubina é produzida a partir do catabolismo do heme, um produto da degradação da hemoglobina, no sistema
reticuloendotelial (RES). Primeiro, o heme é convertido em biliverdina, liberando ferro e monóxido de carbono
através da ação da enzima heme oxigenase. [72] A biliverdina é então convertida em bilirrubina pela enzima
biliverdina redutase. Essa bilirrubina não conjugada é hidrofóbica e é transportada na circulação para o fígado ligada à
albumina, onde é conjugada com o ácido glicurônico no retículo endoplasmático liso pela enzima uridina difosfato-
glucuronosiltransferase (UGT). A bilirrubina conjugada é solúvel em água e é então excretada na bile e no trato
gastrointestinal (GI), onde é excretada principalmente nas fezes após ser metabolizada pela flora bacteriana intestinal.
Parte da bilirrubina conjugada é desconjugada no trato GI pela ação da beta-glicuronidase e é reabsorvida pela
circulação entero-hepática. [73]
Os recém-nascidos têm níveis mais elevados de TSB do que os adultos devido aos níveis mais elevados de
hemoglobina no nascimento, juntamente com uma vida útil mais curta dos glóbulos vermelhos e capacidade de
conjugação limitada do fígado do recém-nascido. [74] Dessa forma, recém-nascidos a termo normalmente
apresentam concentrações máximas de bilirrubina sérica de 5 a 6 mg/dl em comparação com níveis de adultos <1
mg/dl. A icterícia patológica em neonatos está relacionada ao aumento da produção de bilirrubina no RES, à captação
hepática prejudicada, à conjugação deficiente da bilirrubina e/ou à circulação entero-hepática aumentada da
bilirrubina. [72]
Na hiperbilirrubinemia grave, a bilirrubina não ligada e não conjugada atravessa a barreira hematoencefálica e se liga
ao tronco cerebral, hipocampo, cerebelo, globo pálido e núcleos subtalâmicos. [2] No nível celular, a bilirrubina inibe
certas enzimas mitocondriais, inibe a síntese de DNA e proteínas, induz quebras nas cadeias de DNA e dificulta a
fosforilação. [75] A bilirrubina também prejudica a captação de tirosina e altera o funcionamento normal dos canais
iônicos do receptor N-metil-D-aspartato. [76] [77] Esses mecanismos estão implicados na patogênese da toxicidade da
bilirrubina que se manifesta clinicamente como disfunção neurológica induzida pela bilirrubina (BIND) e
encefalopatia por bilirrubina. A duração da exposição à bilirrubina e a quantidade de bilirrubina no cérebro
determinam a gravidade do dano cerebral. Contudo, o nível de TSB não se correlaciona bem com a toxicidade da
bilirrubina na ausência de hemólise. [72] Bebês prematuros são ainda mais vulneráveis aos efeitos tóxicos da
bilirrubina livre não conjugada. Isto está em parte relacionado ao nível comparativamente mais baixo de albumina
sérica, imaturidade do SNC e comorbidades concomitantes como hemorragia intraventricular, leucomalácia
periventricular, sepse, enterocolite necrosante e displasia broncopulmonar. [68]
A hiperbilirrubinemia conjugada resulta de anormalidades na captação, metabolismo, transporte e/ou excreção de

sais biliares e bilirrubina. [78] Essas anormalidades aumentam o ácido biliar no fígado, o que promove a
proliferação dos ductos biliares e a fibrose. O ácido biliar também é responsável pela inflamação e apoptose dos
hepatócitos culminando em lesão hepatocelular e cirrose. [79] A secreção biliar deficiente na colestase resulta na má
absorção de gordura e de vitaminas lipossolúveis, o que muitas vezes leva à incapacidade de prosperar com
deficiências de vitaminas A, D, E e K. [80]
Histopatologia
O termo Kernicterus denota coloração amarela de núcleos cerebrais mais profundos observados em amostras de
autópsia de bebês com hiperbilirrubinemia não conjugada grave. As características histopatológicas observadas nessas
autópsias incluem núcleos que sofreram picnose, presença de vacuolização no citoplasma e desbotamento da
substância de Nissl. [81]
Muitas vezes é necessária uma biópsia hepática para fazer um diagnóstico definitivo de colestase. Pode ajudar a
diferenciar a atresia biliar da hepatite neonatal idiopática. As características histopatológicas da AB incluem a
expansão dos tratos portais hepáticos com edema, fibrodisplasia, proliferação ductular biliar e tampões biliares no
lúmen ductal. Células gigantes multinucleadas e hemopoiese são outras características frequentemente observadas em
exames histopatológicos de amostras de fígado colestático. [82] Embora não seja diagnóstico de qualquer distúrbio, a
proeminência da eritropoiese hepática é observada com mais frequência na colestase de etiologia infecciosa. As
características histopatológicas patognomônicas de outros distúrbios colestáticos incluem grânulos positivos para
ácido periódico de Schiff (PAS) na deficiência de alfa-1 antitripsina, escassez de ductos biliares na síndrome de
Alagille, necrose e inflamação ao redor do ducto observada na colangite esclerosante. [83]
Entre as causas familiares de colestase, a colestase canalicular com ausência acentuada de proliferação ductular e
metaplasia biliar periportal isolada dos hepatócitos é comumente observada em pacientes com PFIC1. Nos pacientes
com PFIC2, a histopatologia é semelhante, exceto que a arquitetura hepática alterada e a extensa fibrose lobular e
portal com inflamação são mais comuns. [51]
História e Física
A avaliação do neonato com icterícia começa com uma história detalhada, incluindo história de nascimento, história
familiar, início da icterícia e sorologias maternas. A cor das fezes e da urina, a presença de prurido deve ser avaliada
em bebês avaliados quanto à icterícia e pode fornecer uma pista sobre o tipo de icterícia. A Academia Americana
recomenda a triagem universal de icterícia em todos os recém-nascidos e a identificação de fatores de risco para o
desenvolvimento de hiperbilirrubinemia grave. [8] Os principais fatores de risco em recém-nascidos com mais de 35
semanas de gestação incluem bilirrubina pré-alta na zona de alto risco, icterícia observada nas primeiras 24 horas,
incompatibilidade de grupo sanguíneo, idade gestacional de 35 a 36 semanas, irmão anterior que recebeu fototerapia,
cefalhematoma ou hematomas, amamentação exclusiva e raça do leste asiático. A prematuridade também é um fator
de risco conhecido para o desenvolvimento de hiperbilirrubinemia grave. [84] Fatores de risco menores são
bilirrubina sérica na faixa intermediária alta, bebê macrossômico de mãe diabética, policitemia, sexo masculino e
idade materna superior a 25 anos. [8]
Para avaliar a icterícia, o ideal é que os recém-nascidos sejam examinados à luz do dia. Contudo, a avaliação clínica
pode não ser confiável, especialmente se o recém-nascido tiver recebido fototerapia ou tiver pele escura.
[85] Portanto, a icterícia clinicamente significativa deve sempre ser confirmada com TSB ou bilirrubina transcutânea.
Deve ser realizado um exame físico específico para identificar a causa da icterícia patológica. É necessária avaliação
para palidez, petéquias, cefalhematoma, sangramento subgaleal, hematomas extensos, hepatoesplenomegalia, perda
de peso, sinais de desidratação. Todos os bebês com icterícia também devem ser avaliados quanto a sinais e sintomas
de encefalopatia por bilirrubina, que incluem letargia alimentar deficiente, sono alterado, tônus anormal ou
convulsões. É, no entanto, importante notar que até 15% dos neonatos com kernicterus são clinicamente
assintomáticos no período neonatal. [72] Conforme discutido nas seções anteriores, certas etiologias da colestase
neonatal têm envolvimento multissistêmico. Esses sinais devem ser procurados durante exames físicos que muitas
vezes podem fornecer uma pista para o diagnóstico e auxiliar no direcionamento de exames específicos.
Avaliação
Diagnóstico de hiperbilirrubinemia não conjugada
Os níveis de bilirrubina podem ser avaliados usando um dispositivo de medição transcutânea ou amostras de sangue
para bilirrubina sérica total. A estimativa transcutânea da bilirrubina reduz a frequência de exames de sangue, mas sua
utilidade é limitada em lactentes de pele escura e após uso de fototerapia. [86] [87] O nível sérico deve ser medido
quando o nível de bilirrubina transcutânea (TcB) excede o percentil 95 no nomograma transcutâneo ou 75% do
nomograma TSB para fototerapia. Outra limitação de confiar no TcB é a incapacidade de detectar a fração direta de
bilirrubina necessária para o diagnóstico da colestase neonatal.
A investigação recomendada para identificar uma doença hemolítica como causa da hiperbilirrubinemia não
conjugada inclui tipo sanguíneo materno/neonatal, teste de Coombs, hemograma completo (CBC), contagem de
reticulócitos, esfregaço de sangue e G6PD. A albumina sérica deve sempre ser verificada, especialmente se o nível de
TSB se aproximar dos níveis de exsanguineotransfusão, pois é considerado um marcador substituto da bilirrubina
livre. A bilirrubina livre é a fração responsável pela toxicidade induzida pela bilirrubina. [88] A relação bilirrubina-
albumina (B/A) é, portanto, uma ferramenta adicional que pode prever o risco de kernicterus e pode servir como um
guia alternativo para exsanguineotransfusão.
A imagem radiográfica geralmente não é necessária para a maioria dos casos de HCU. Os achados da ressonância
magnética (RM) apresentam alta sensibilidade para encefalopatia por bilirrubina, sendo as bordas póstero-mediais do
globo pálido a região cerebral mais sensível para detectar alterações de sinal. Bebês com encefalopatia por bilirrubina
demonstram sinais hiperintensos nas sequências ponderadas em T1 no estágio agudo, que eventualmente se tornam
hiperintensos nas sequências ponderadas em T2 à medida que a doença evolui. A espectroscopia de ressonância

magnética (MRS) mostra níveis aumentados de glutamato e diminuição dos níveis de N-acetil-aspartato e colina. [89]
No entanto, a ausência desses achados não exclui o risco de encefalopatia crônica por bilirrubina.
Diagnóstico de hiperbilirrubinemia conjugada
Em pacientes com hiperbilirrubinemia conjugada, as aminotransferases séricas devem ser solicitadas para evidência
de lesão hepatocelular, fosfatase alcalina e níveis de GGT para evidência de obstrução nos canais biliares, tempo de
protrombina/INR e albumina sérica para avaliar a função sintética hepática. Testes adicionais como títulos TORCH,
culturas de urina, culturas virais, títulos sorológicos, resultados de triagem neonatal, testes específicos para erros
inatos do metabolismo, fenótipo de alfa-1 antitripsina e testes genéticos específicos podem ser necessários
dependendo do cenário.
A radiologia é frequentemente necessária como parte da investigação da colestase neonatal. A ultrassonografia

hepática pode ajudar a identificar lama na árvore biliar, cálculos biliares, bile espessada e cistos de colédoco. O sinal
do cordão triangular observado na ultrassonografia hepática tem alta sensibilidade e quase 100% de especificidade
para atresia biliar. [78] A cintilografia hepatobiliar é outra ferramenta cada vez mais utilizada na avaliação da
colestase neonatal. A diminuição da excreção do traçador 24 horas após a introdução sugere obstrução e ajuda ainda
mais a excluir causas não obstrutivas de colestase. [90] Foi demonstrado que o tratamento prévio com fenobarbital
melhora a sensibilidade desta imagem. Finalmente, a biópsia hepática é geralmente considerada o padrão ouro para o
diagnóstico de colestase neonatal. A interpretação histopatológica por um patologista experiente ajudará a identificar o
diagnóstico correto em 90% a 95% dos casos e poderá prevenir intervenções desnecessárias em pacientes com
colestase intra-hepática. [91]
Tratamento / Gestão
Tratamento da hiperbilirrubinemia não conjugada
A fototerapia e a exsanguineotransfusão são a base do tratamento para pacientes com hiperbilirrubinemia não
conjugada.
Fototerapia
A fototerapia (TP) continua sendo o tratamento de primeira linha para o manejo da hiperbilirrubinemia patológica não
conjugada. A TP é muito eficaz na redução do TSB para níveis seguros e reduz o risco de toxicidade da bilirrubina e a
necessidade de exsanguineotransfusão. A fototerapia é iniciada com base nos fatores de risco e nos níveis de TSB no
nomograma de bilirrubina. [8] No entanto, faltam diretrizes sobre as indicações para TP em bebês prematuros,
especialmente nos Estados Unidos, devido à falta de evidências. Como tal, a maioria dos hospitais nos EUA instituiu
as suas próprias directrizes para a utilização de fototerapia e exsanguineotransfusão em bebés prematuros com base no
peso ao nascer ou na idade gestacional. [30] A eficácia da fototerapia depende da dose e do comprimento de onda da
luz utilizada, bem como da área de superfície do corpo da criança exposta a ela. O aumento da dose de TP pode ser
conseguido colocando as unidades de fototerapia a uma distância mínima de segurança do bebê e aumentando o
número de unidades utilizadas.
A bilirrubina absorve de forma ideal a luz na faixa azul esverdeada (460 a 490 nm). A PT atua induzindo a
fotoisomerização da bilirrubina e convertendo a bilirrubina em lumirrubina, que é a etapa limitante da taxa de
excreção da bilirrubina. [92] Durante a fototerapia, os olhos do recém-nascido devem ser cobertos para evitar lesões
na retina. São necessárias medidas para expor a área máxima da superfície corporal à luz e evitar interrupções no TP.
É importante manter uma hidratação adequada e garantir um débito urinário normal, uma vez que a maior parte da
bilirrubina é excretada na urina como lumirrubina. Após a descontinuação da fototerapia, ocorre um aumento no nível
de bilirrubina sérica total, conhecido como "bilirrubina de rebote". O nível de “bilirrubina de rebote” é geralmente
inferior ao nível no início da fototerapia e geralmente não requer o reinício da fototerapia. [93] A PT tem sido
considerada relativamente segura, mas evidências recentes apontam para possíveis efeitos colaterais a longo prazo. Os
efeitos colaterais relatados com o uso de TP incluem erupção cutânea, desidratação, hipocalcemia, danos à retina,
hemólise devido a danos oxidativos, atraso no fechamento do PCA em bebês prematuros e reações alérgicas. [94]
Poucos estudos também relataram aumento da incidência de tumores de órgãos sólidos e leucemias não linfocíticas
em crianças tratadas com fototerapia. [95] [96] A síndrome do bebê de bronze é outro fenômeno comumente descrito

associado à TP e resulta em pigmentação irregular da pele, membranas mucosas e urina. Geralmente é observada em
neonatos com níveis séricos elevados de bilirrubina conjugada. O mecanismo não está claro, mas parece estar
relacionado ao acúmulo de fotoisômeros de bilirrubina e à deposição de biliverdina. [97] [98]
Transfusão de troca
A transfusão de troca (TE), o primeiro tratamento bem-sucedido já usado para icterícia, é atualmente o tratamento de
segunda linha para hiperbilirrubinemia não conjugada grave. [99]É indicado quando há falha na resposta ao PT ou
quando os níveis iniciais de TSB estão na faixa de troca baseada no nomograma. A TE remove rapidamente a
bilirrubina e também a hemólise, causando a circulação de anticorpos. É realizada transfusão sanguínea de troca de
duplo volume (160 a 180 ml/kg), substituindo o sangue do neonato em alíquotas por sangue cruzado. Como a maior
parte da bilirrubina corporal total reside nas complicações do compartimento extravascular, os níveis de TSB
imediatamente após o TE são cerca de 60% do nível pré-troca, que posteriormente aumenta para 70 a 80% dos níveis
pré-troca como resultado do equilíbrio com um extravascular. metade da bilirrubina. Durante o TE, os sinais vitais
devem ser monitorados de perto e TSB, hemograma completo, cálcio sérico, glicose e eletrólitos precisam ser
verificados após o procedimento. As complicações do TE incluem eletrólitoanormalidades como hipocalcemia e
hipercalemia, arritmias cardíacas, trombocitopenia, infecções transmitidas pelo sangue, trombose da veia porta,
doença do enxerto contra hospedeiro e enterocolite necrosante (ECN). [100] [101] A fototerapia deve ser retomada
após a exsanguineotransfusão até que a bilirrubina atinja um nível em que possa ser interrompida com segurança.
Imunoglobulina intravenosa (IVIG)
IVIG is used when immune-mediated hemolysis is the cause of UHB jaundice and prevents RBC hemolysis by
coating Fc receptors on RBCs.The AAP recommends IVIG infusion in immune-mediated hemolysis if TSB remains
within 2 to 3 mg/dl of exchange level despite intensive phototherapy.[102][103] However, the evidence that the use of
IVIG reduces the need for ET is not very clear. Nonetheless, IVIG is often used in clinical practice to manage
unconjugated hyperbilirubinemia.
Treatment of Conjugated Hyperbilirubinemia
Treatment of conjugated hyperbilirubinemia is tailored to the specific etiology. Patients diagnosed with biliary atresia
require a Kasai operation (hepatic portoenterostomy) preferably within two months of life for best outcomes.[37] The
Kasai operation involves removing the atretic biliary ducts and fibrous plate and Roux-en-Y anastomosis of jejunum
with the remaining ducts to provide an alternative pathway for biliary drainage.[104] Infectious causes of cholestasis
would be treated with specific anti-microbial, whereas treatment with cholic acid and chenodeoxycholic acid is often
curative for many BASDs. Metabolic causes of cholestasis would typically respond to the improvement of the
primary disorder and liver functions. Patients with GALD appear to respond well to IVIG and double volume
exchange transfusion. Liver transplant, when available, is curative but is technically challenging in this age group.
[58] Parenteral nutrition-induced cholestasis is managed with cyclic PN, reducing the duration of exposure and
initiating enteral feeds as early as possible. Manganese and copper content of PN should be reduced to minimize liver
injury.
Differential Diagnosis
The differential diagnosis for neonatal jaundice is quite limited as it can easily be diagnosed by a physical exam in a
newborn. In a rare situation, high carotene levels may cause yellowish discoloration of the skin and may be mistaken
to be hyperbilirubinemia.[34] There is, however, no involvement of the sclera or mucosa in carotenemia. Carotenemia
arises from the ingestion of carotenoid-containing foods like carrots, mangos, green leafy vegetables, sweet potatoes,
apricots, and melons, which is why it is unlikely that a newborn will present with this. However, as discussed in
previous sections, the etiology of the two types of neonatal hyperbilirubinemia is quite extensive. Thorough
knowledge of these conditions is required for timely diagnosis and appropriate treatment.
Staging
Bilirubin encephalopathy in patients with severe unconjugated hyperbilirubinemia has different manifestations
depending on the time of presentation. The level at which unconjugated bilirubin becomes neurotoxic is unclear, and
kernicterus has been reported in infants in the absence of markedly elevated levels of bilirubin on autopsy.
Acute bilirubin encephalopathy: has been described to evolve through three stages:
Phase 1: The symptoms of phase 1 are seen during the first one-two days of illness and are marked by poor feeding,
lethargy, hypotonia, or frank seizures.
Phase 2: If the infants continue to deteriorate, they may progress to phase 2, characterized by increased tone,
especially of the extensor group of muscles leading to opisthotonus and retrocollis. These signs are typically seen
during the middle of the first week of illness.
Phase 3: This phase, seen after the first week, is mainly dominated by increased tone.
Chronic Bilirubin encephalopathy: This condition is present in two forms depending on the timing of symptoms.
Chronic Bilirubin encephalopathy in the First year: These patients present with hypotonia, exaggerated deep
tendon reflexes, obligatory tonic neck reflexes, delayed motor milestones
Chronic Bilirubin encephalopathy beyond the First year: Highlights of this phase include movement disorders
(most commonly choreoathetosis), choreo-athetoid type of cerebral palsy, dental enamel hypoplasia, upward gaze
abnormality, and sensorineural hearing loss.[72]
Prognosis
With treatment, the prognosis for most types of unconjugated hyperbilirubinemia is excellent. In those with delayed or
inadequate treatment, bilirubin encephalopathy may ensue. The burden of bilirubin encephalopathy is significantly
higher in developing and resource-limited nations.[68] Reports suggest a resurgence of kernicterus in countries where
this complication had virtually disappeared in the past. This has been attributed mainly to the early discharge of
newborns from the birthing hospital. Patients with Crigler-Najjar type 1 carry a poor prognosis and require liver
transplantation for a definitive cure. In the absence of liver transplantation, bilirubin encephalopathy is common.
The prognosis for conjugated hyperbilirubinemia depends on the etiology. The outcome and prognosis of patients with
biliary atresia are significantly improved by early diagnosis and surgery within 60 days of life. Similarly, patients with
bile acid synthesis disorder (BASD) have an excellent prognosis as they respond very well to medical treatment.
Historically, the prognosis for gestational alloimmune liver disease (GALD) was poor, with up to 80% mortality
without liver transplantation. However, with the advent of IVIG use and double volume exchange transfusion, the
prognosis for this disease has greatly improved in recent years.[105] The prognosis for most of the other types of
cholestasis is often not very favorable, and many of these patients will require multidisciplinary interventions.
Complications
Newborns with severe hyperbilirubinemia are at risk for bilirubin-induced neurologic dysfunction (BIND).
Bilirubin binds to globus pallidus, hippocampus, cerebellum, and subthalamic nuclear bodies, causing neurotoxicity.
[106] Acutely, this manifests as acute bilirubin encephalopathy (ABE), characterized by lethargy, hypotonia, and
decreased suck. At this stage, the disease is reversible. However, if ABE were to progress, patients can develop
chronic bilirubin encephalopathy/kernicterus, which is then irreversible. It manifests as choreo-athetoid cerebral palsy,
seizures, arching, posturing, gaze abnormality, and sensorineural hearing loss. Patients with neonatal cholestasis are at
risk of developing liver failure, cirrhosis, and even hepatocellular carcinoma in a few cases. Long-standing cholestasis
may also lead to failure to thrive and fat-soluble vitamin deficiencies.
Consultations
A pediatric or neonatal provider can manage most patients with unconjugated hyperbilirubinemia. However, patients
suspected of genetic causes of hyperbilirubinemia may need consultations and follow-ups with a pediatric
gastroenterologist, hematologist, and medical geneticist.
Patients suspected of neonatal cholestasis should be referred to a pediatric gastroenterologist at the earliest. Most of
these patients will need a battery of investigation, and once a cause of cholestasis is identified, more referrals would
be warranted. Infants diagnosed with biliary atresia also need a referral to a pediatric gastrointestinal surgeon for
corrective surgery. Likewise, patients with inborn errors of metabolism would need a consultation with a metabolic
specialist as well as a medical geneticist and a Dietician experienced in metabolic disorders.
Deterrence and Patient Education

Detailed counseling, depending on the etiology of neonatal jaundice, is vital to improving the long-term outcome.
Most patients with the common causes of unconjugated hyperbilirubinemia have an excellent prognosis, and parents
need to be educated to alleviate fear and anxiety. Jaundice from etiologies that carry poor prognosis often requires
multidisciplinary interventions, and parents should be adequately counseled and educated. Genetic counseling and
referrals to medical geneticists should also be offered to parents whenever a child is diagnosed with hereditary
hyperbilirubinemias.
Enhancing Healthcare Team Outcomes

Neonatal jaundice is a common condition with varied etiologies. Most cases are benign with an excellent prognosis
and resolve with or without treatment. However, bilirubin encephalopathy can complicate clinical course in a few.
Health care professionals taking care of newborn needs to be aware of this. While many conditions that cause
jaundice cannot be diagnosed right away, education about the disease is critical. Nurses and parents are often the first
to notice jaundice in a newborn. After discharge from the birth hospital, parents need to be educated by the nurses,
pediatricians, obstetricians, and the family practice providers to monitor for jaundice and seek medical care if it
worsens.
The availability of a 2-color icterometer can help parents identify jaundice earlier for prompt medical intervention.
Nurses can also train mothers on how to examine the skin and eyes of neonates for jaundice. In addition, a
smartphone app can also help parents assess jaundice. An interprofessional team approach including nurses, lab-
technician, providers from various sub-specialties, and nutritionists is necessary for the best outcome. Every health
care provider involved in the care of a jaundiced newborn needs to be updated on current evidence-based management
approaches. Nurses play a vital role by monitoring treatments, educating parents, and keeping the team apprised about
changes in the patient's condition. [Level 5] As per the American Academy of Pediatrics, every newborn must have a
predischarge bilirubin check and should also be assessed for risk factors associated with the development of severe
hyperbilirubinemia to improve patient outcomes.[8] [Level 3]
Review Questions
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Disclosure: Betty Ansong-Assoku declares no relevant financial relationships with ineligible companies.
Disclosure: Sanket Shah declares no relevant financial relationships with ineligible companies.
Disclosure: Mohammad Adnan declares no relevant financial relationships with ineligible companies.
Disclosure: Pratibha Ankola declares no relevant financial relationships with ineligible companies.

Figures
Metabolic pathway for bilirubin in the hepatocyte. Bilirubin-G corresponds to bilirubin glucuronate, where the
donor is uridine diphosphate glucuronic acid (UDP-GA). This is catalyzed by the enzyme uridine diphosphate-
glucuronyltransferase (UGT1A1). Gilbert and Crigler-Najjar syndrome are associated with decreases in UGT1A1
activity. Glutathione-S-transferase (GST) is a carrier protein that assists with bilirubin uptake into the cytosol and
may be implicated in Rotor syndrome. Contributed by Rian Kabir, MD

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