de biossíntese, degradação e recuperação das purinas (Fig. 431e.1).
Em 431e-1
431e Distúrbios do metabolismo
das purinas e das pirimidinas
Christopher M. Burns, Robert L. Wortmann
As purinas
A pur
urinas (adenina e guan
guanina) e as pirimidinas (citosina, timina, ura-
cila)) desempenham funções
funçõe fundamentais na replicação do material ge-
néti
tico,
ti
i na transcrição gênic
nético, gênica, na síntese das proteínas e no metabolismo
celular. Os distúrbios que envolvem anormalidades no metabolismo dos
nucleotídeos incluem desde doenças relativamente comuns – como a hi-
peruricemia e a gota, em que ocorre aumento na produção ou diminuição
na excreção de um produto metabólico final do metabolismo das purinas
(ácido úrico) – até deficiências enzimáticas raras, que afetam a síntese
ou a degradação das purinas e das pirimidinas. A compreensão dessas
vias bioquímicas levou, em alguns casos, ao desenvolvimento de formas
específicas de tratamento, como o uso do alopurinol e do febuxostate para
reduzir a produção de ácido úrico.
METABOLISMO DO ÁCIDO ÚRICO
O ácido úrico é o produto da degradação final das purinas nos seres hu-
manos. Trata-se de um ácido fraco com pKa de 5,75 e 10,3. Os uratos,
que são as formas ionizadas do ácido úrico, predominam no líquido plas-
mático extracelular e no sinovial, com cerca de 98% na forma de urato
monossódico em pH de 7,4.
O plasma é saturado com urato monossódico em uma concentração
de 405 μmol/L (6,8 mg/dL) a 37°C. Por conseguinte, em concentrações
mais altas, o plasma torna-se supersaturado, criando o potencial de preci-
pitação de cristais de urato. Entretanto, a concentração plasmática de ura-
to pode atingir 4.800 μmol/L (80 mg/dL) sem precipitação, talvez devido
à presença de substâncias solubilizantes.
O pH da urina influencia acentuadamente a solubilidade do ácido
úrico. Na presença de pH de 5,0, a urina é saturada com ácido úrico em
concentrações que variam de 360 a 900 μmol/L (6-15 mg/dL). Em pH
de 7,0, ocorre saturação em concentrações situadas entre 9.480 e 12.000
μmol/L (158-200 mg/dL). As formas ionizadas do ácido úrico na urina
consistem em uratos monossódicos, dissódicos, de potássio, de amônio
e de cálcio.
Embora os nucleotídeos das purinas sejam sintetizados e degrada-
dos em todos os tecidos, o urato só é produzido nos tecidos que contêm a
xantina-oxidase, primariamente o fígado e o intestino delgado. A produ-
ção de urato varia de acordo com o conteúdo de purina da dieta e as taxas
Biossíntese de novo Ácidos nucleicos
Nucleotídeos
Vias de
Dieta Nucleosídeos recuperação
Bases
Urato Tofos
Urina Intestino
FIGURA 431e.1 O reservatório do urato corporal total é o resultado
final entre a produção e a excreção de urato. A produção de urato
é influenciada pela ingestão alimentar das purinas e pelas taxas de
biossíntese de novo das purinas a partir de precursores não purínicos,
renovação dos ácidos nucleicos e recuperação pelas atividades da
fosforribosiltransferase. O urato formado normalmente é excretado
pelas vias urinária e intestinal. A hiperuricemia pode resultar do au-
mento da produção, da diminuição da excreção ou da combinação
de ambos os mecanismos. Na presença de hiperuricemia, o urato
pode precipitar e depositar-se nos tecidos na forma de tofos.
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condições normais, são excretados 66 a 75% do urato pelos rins, enquan-
to a maior parte do restante é eliminada pelo intestino.
Os rins depuram o urato do plasma e mantêm um equilíbrio fi-
siológico ao utilizar transportadores de ânions orgânicos (OATs, de
organic anion transporters) específicos, como o transportador de ura-
to 1 (URAT1, SLC22A12) (Fig. 431e.2). Em seres humanos, OAT1
(SLC22A6), OAT2 (SLC22A7) e OAT3 (SLC22A8) localizam-se na
membrana basolateral das células tubulares renais proximais. OAT4
(SLC22A11), OAT10 (SLC22A13) e URAT1 localizam-se na membrana
apical com borda em escova dessas células. Esses últimos transportado-
res carregam o urato e outros ânions orgânicos para dentro das células
tubulares a partir do lúmen em troca de ânions orgânicos intracelula-
res. No interior da célula, o urato deve passar para o lado basolateral
do lúmen por meio de um processo controlado por transportadores de-
pendentes de voltagem, incluindo o transportador de glicose 9 (GLUT9,
SLC2A9). Os agentes uricosúricos (Quadro 431e.1) inibem diretamente
o URAT1 no lado apical da célula tubular (a denominada “cis-inibição”).
Em contrapartida, os compostos antiuricosúricos (i.e., os que promovem
a hiperuricemia), como o nicotinato, o pirazinoato, o lactato e outros
ácidos orgânicos aromáticos, servem como ânions de troca no interior
da célula, estimulando, assim, a troca aniônica e a reabsorção de urato
CAPÍTULO 431e
(“trans-estimulação”). As atividades do URAT1, de outros OATs e do
transportador aniônico de sódio resultam na excreção de 8 a 12% do
urato filtrado na forma de ácido úrico.
As crianças apresentam, em sua maioria, concentrações de urato de
180 a 240 μmol/L (3-4 mg/dL). Os níveis começam a aumentar no sexo
masculino durante a puberdade, porém permanecem baixos nas mulhe-
res até a menopausa. As médias mais recentes de valores séricos de ura-
to em homens e mulheres na pré-menopausa nos EUA são de 415 e 360
Distúrbios do metabolismo das purinas e das pirimidinas
μmol/L (6,14 e 4,87 mg/dL), respectivamente, conforme dados de 2007
e 2008 do National Health and Nutrition Evaluation Survey (NHANES).
Após a menopausa, os valores para as mulheres aumentam até próximo
aos dos homens. Na idade adulta, as concentrações elevam-se uniforme-
mente com o decorrer do tempo e variam de acordo com a estatura, o
peso corporal, a pressão arterial, a função renal e o consumo de álcool.
HIPERURICEMIA
A hiperuricemia pode resultar de aumento na produção ou diminuição
na excreção de ácido úrico, ou uma associação de ambos os processos.
Ela predispõe algumas pessoas a desenvolver manifestações clínicas que
incluem a artrite gotosa (Cap. 395), a urolitíase e a disfunção renal (ver
adiante).
A hiperuricemia em geral é definida como uma concentração plas-
mática (ou sérica) de urato > 405 μmol/L (> 6,8 mg/dL). O risco de de-
senvolver artrite gotosa ou urolitíase aumenta com níveis mais elevados
de urato, sendo o aumento proporcional ao grau de elevação. A prevalên-
cia de hiperuricemia está aumentando entre pacientes adultos em nível
ambulatorial e mesmo mais marcadamente entre pacientes hospitaliza-
dos. A prevalência de gota nos EUA mais que duplicou entre as décadas
de 1960 e 1990. Com base em dados do NHANES de 2007 e 2008, essas
tendências continuam, com uma prevalência aproximada de gota em ho-
mens de 5,9% (6,1 milhões) e em mulheres de 2,0% (2,2 milhões). Os ní-
veis séricos médios de urato subiram para 6,14 mg/dL em homens e 4,87
mg/dL em mulheres, com consequente prevalência de hiperuricemia
de 21,2 e 21,6%, respectivamente (com a hiperuricemia sendo definida
como um nível sérico de urato > 7,0 mg/dL [415 μmol/L] para homens e
> 5,7 mg/dL [340 μmol/L] para mulheres). Esses números representam
um aumento de 1,2% na prevalência de gota, um aumento de 0,15 mg/
dL no nível sérico de urato e um aumento de 3,2% na prevalência de
hiperuricemia em relação aos números relatados no NHANES-III (1988-
1994). Acredita-se que essa elevação tenha sido causada por aumentos
na obesidade e na hipertensão e, talvez, por melhor cuidado médico e
longevidade aumentada.
CAUSAS DE HIPERURICEMIA
A hiperuricemia pode ser classificada em primária ou secundária, depen-
dendo de a causa ser inata ou por distúrbio adquirido. Todavia, é mais
431e-2 rina pela hipoxantina fosforribosiltransferase (HPRT). A
HPRT catalisa a combinação das bases purínicas hipo-
xantina e guanina com o PRPP, formando os respectivos
Membrana basolateral ribonucleotídeos IMP e monofosfato de guanosina (GMP,
voltada para a circulação de guanosine monophosphate).
Os níveis séricos de urato estão intimamente relacio-
Ácido úrico nados com as taxas de nova produção de purinas, a qual
Ácido úrico OAT1
? URAT1
OAT3 Ânions orgânicos depende, em parte, do nível de PRPP, conforme eviden-
monocarboxilatos ciado por dois erros inatos do metabolismo de purinas
Na
+ ligados ao X (Quadro 431e.3). A atividade aumentada da
SLC5A8 PRPP-sintetase e a deficiência de HPRT estão associadas
SLC5A12
Monocarboxilatos
com a produção excessiva de purinas, a hiperuricemia e a
hiperuricacidúria (ver adiante a descrição clínica).
Ácido úrico
Glicose SLC2A9v1 SLC2A9v2 Ácido úrico A degradação acelerada dos nucleotídeos das purinas
Frutose (GLUT9) (GLUT9ΔN) Glicose também pode causar hiperuricemia, isto é, em condições de
Frutose
rápida renovação, proliferação ou morte celular, como nas
Dicarboxilatos Ácido úrico crises blásticas leucêmicas, terapia citotóxica das neoplasias
SLC13A3 OAT4 malignas, hemólise ou rabdomiólise. A hiperuricemia pode
Na
+
Dicarboxilatos
resultar da excessiva degradação de trifosfato de adenosina
(ATP) do músculo esquelético após exercício físico vigoroso
ou estado de mal epiléptico, bem como nas doenças do de-
Membrana apical pósito de glicogênio tipos III, V e VII (Cap. 433e). A hipe-
e luz tubular ruricemia do infarto do miocárdio, da inalação de fumaça
PARTE 16

e da insuficiência respiratória aguda também pode estar

FIGURA 431e.2 Representação esquemática do processamento do ácido úrico
pelo rim. Uma complexa inter-relação de transportadores nos lados tanto apical
quanto basolateral da célula epitelial tubular renal está envolvida na reabsorção
do ácido úrico. Ver detalhes no texto. Os compostos uricosúricos inibem, em sua
maioria, o URAT1 no lado apical, bem como o OAT1, o OAT3 e o GLUT9 no lado
basolateral.
Endocrinologia e metabolismo
relacionada com a degradação acelerada do ATP.
Diminuição da excreção de ácido úrico Mais de 90% dos
indivíduos com hiperuricemia persistente apresentam um
defeito no processamento renal do ácido úrico. Para qual-
quer concentração plasmática de urato, os pacientes com
gota excretam cerca de 40% menos ácido úrico que aque-

les sem a doença. Quando os níveis plasmáticos de urato

conveniente classificá-la com relação à fisiopatologia subjacente, ou seja, estão elevados por ingestão ou infusão de purinas, a excreção de ácido
se resulta de aumento da produção, diminuição da excreção ou associa- úrico aumenta em pacientes com e sem gota; porém, naqueles com gota,
ção de ambos os processos (Fig. 431e.1 e Quadro 431e.2). as concentrações plasmáticas de urato devem ser 60 a 120 μmol/L (1-2
Aumento da produção de urato A dieta contribui para o nível sérico mg/dL) maiores que o normal para obter taxas equivalentes de excreção
de urato proporcionalmente a seu conteúdo de purinas. A restrição es- de ácido úrico.
trita da ingestão de purinas reduz os níveis séricos médios de urato em Teoricamente, a redução na excreção de ácido úrico pode resultar
cerca de 60 μmol/L (1 mg/dL) e a excreção urinária de ácido úrico em de diminuição da filtração glomerular, diminuição da secreção tubular
cerca de 1,2 mmol/dia (200 mg/dia). Os alimentos com alto conteúdo ou aumento da reabsorção tubular. A diminuição da filtração de urato
de ácido nucleico incluem fígado, outras vísceras (timo, pâncreas), rins não parece causar hiperuricemia primária, mas contribui efetivamente
e anchova. para a hiperuricemia da insuficiência renal. Apesar de a hiperuricemia
As fontes endógenas da produção de purinas também influenciam estar sempre presente na doença renal crônica, a correlação entre as
os níveis séricos de urato (Fig. 431e.3). A biossíntese de novo das puri-
nas é um processo de múltiplas etapas que leva à formação de monofos- QUADRO 431e.2 CLASSIFICAÇÃO DA HIPERURICEMIA DE ACORDO COM A
fato de inosina (IMP, de inosine monophosphate). As taxas de biossíntese FISIOPATOLOGIA
das purinas e a produção de urato são predominantemente determina-
Superprodução de urato
das pela amidofosforribosiltransferase (amidoPRT, de amidophosphori-
bosyltransferase), que combina o fosforribosil pirofosfato (PRPP) com a Idiopática primária Doenças mieloprolife- Rabdomiólise
glutamina. Uma via reguladora secundária é o resgate de bases de pu- Deficiência de HPRT rativas Exercício físico
Hiperatividade da Policitemia vera Álcool
PRPP-sintetase Psoríase Obesidade
Processos hemolíticos Doença de Paget Dieta rica em purinas
QUADRO 431e.1 MEDICAMENTOS COM ATIVIDADE URICOSÚRICA Doenças linfoprolife- Glicogenoses III, V e VII
rativas
Acetoexamida Fenolsulfonftaleína
Diminuição da excreção de ácido úrico
Ácido ascórbico Glicerila guaiacolato
Agentes de contraste radiológicos Glicocorticoides Idiopática primária Cetoacidose por inanição Ingestão de fármacos
Azauridina Glicopirrolato Insuficiência renal Beriliose Salicilatos (< 2 g/dia)
Doença renal policística Sarcoidose Diuréticos
Benzobromarona Halofenato Diabetes insípido Intoxicação por chumbo Álcool
Calcitonina Hormônio adrenocorticotrófico Hipertensão arterial Hiperparatireoidismo Levodopa
Citrato Losartana Acidose Hipotireoidismo Etambutol
Acidose láctica Toxemia da gravidez Pirazinamida
Clorprotixeno Meclofenamato
Cetoacidose diabética Síndrome de Bartter Ácido nicotínico
Dicumarol Probenecida Síndrome de Down Ciclosporina
Diflunisal Salicilatos (> 2 g/dia) Mecanismo combinado
Estrogênios Sulfimpirazona
Deficiência de glico- Deficiência de frutose-1- Álcool
Fenilbutazona Tetraciclina com prazo de validade se-6-fosfatase -fosfato-aldolase Choque
vencido
Abreviações: HPRT, hipoxantina fosforribosiltransferase, de hypoxanthine phosphoribosyl-
Fenofibrato Zoxazolamina transferase; PRPP, fosforribosil pirofosfato, de phosphoribosylpyrophosphate.

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 orgânicos lactato, β-hidroxibutirato e acetoacetato. Os ânions mono e di- 431e-3
Ribose-5-P 1 2
PRPP Glutamina
valentes tornam-se substratos do URAT1 e do OAT4, respectivamente, e
ATP são trocados por ácido úrico a partir do túbulo proximal. Os níveis san-
PRA guíneos aumentados desses ânions resultam em aumento de sua filtração

Biossíntese de novo
glomerular e maior reabsorção pelas células tubulares proximais. O au-
Feedback Feedback mento nas concentrações celulares intraepiteliais leva a uma reabsorção
inibitório inibitório
SAICAR aumentada de ácido úrico ao promover a troca de ânions dependente de
3
URAT1, OAT4 e OAT10. Os salicilatos em baixas doses também promo-
vem a hiperuricemia por meio desse mecanismo. A carga de sódio das
AICAR
células tubulares proximais também provoca retenção de urato ao reduzir
3 o volume de líquido extracelular e ao aumentar a liberação de angioten-
Ciclo da
GMP IMP purina AMP
sina II, insulina e paratormônio. Transportadores adicionais de ânions
nucleotídeo orgânicos, o OAT1, o OAT2 e o OAT3, estão envolvidos no movimento
5 5 5
NH3 4 do ácido úrico através da membrana basolateral, embora os mecanismos
8
Guanosina Inosina Adenosina 9 detalhados ainda estejam sendo elucidados.
PRPP 6 O GLUT9 (SLC2A9) é um transportador de hexose eletrogênico com
7 7
PRPP variantes de junção (splicing) que medeiam a correabsorção de ácido úri-
Guanina Hipoxantina co em conjunto com glicose e frutose na membrana apical (GLUT9ΔN/
Adenina SLC2A9v2), bem como através da membrana basolateral (SLC2A9v1), e,
Xantina 10
portanto, na circulação. O GLUT9 foi identificado recentemente como um
10
10 transportador de urato de alta capacidade, com taxas 45 a 60 vezes mais
rápidas que sua atividade de transporte de glicose/frutose. O GLUT9 pode

Urato
FIGURA 431e.3 Esquema abreviado do metabolismo das puri-
nas. (1) Fosforribosilpirofosfato (PRPP) sintetase, (2) amidofosfor-
ribosiltransferase (amidoPRT), (3) adenilosuccinato-liase, (4) (mio)
adenilato (AMP)-desaminase, (5) 5´-nucleotidase, (6) adenosina-
-desaminase, (7) fosforilase dos nucleosídeos das purinas, (8) hi-
poxantina fosforribosiltransferase (HPRT), (9) adenina fosforribo-
siltransferase (APRT, de adenine phosphoribosyltransferase) e (10)
CAPÍTULO 431e
2,8-di-hidroxiadenina
ser responsável pela associação observada entre o consumo de refrigeran-
tes adoçados com frutose e um risco aumentado de hiperuricemia e gota.
Os estudos de associação genômica ampla (GWAS, de genome-wide as-
sociation studies) sugerem que os polimorfismos em SLC2A9 podem de-
sempenhar um importante papel na suscetibilidade à gota na população
branca. A presença de um alelo variante predisponente aumenta o risco
relativo de desenvolvimento da gota em 30 a 70%, mais provavelmente
por meio do aumento da expressão da isoforma mais curta, SLC2A9v2

Distúrbios do metabolismo das purinas e das pirimidinas

xantina-oxidase. PRA, fosforribosilamina, de phosphoribosylamine;
SAICAR, succinilaminoimidazol carboxamida ribotídeo; AICAR, ami-
noimidazol carboxamida ribotídeo; GMP, guanilato; IMP, monofosfa-
to de inosina; ATP, trifosfato de adenosina, de adenosine triphosphate.
concentrações séricas de creatinina, ureia e urato é fraca. A eliminação
extrarrenal de ácido úrico aumenta à medida que a disfunção renal se
torna mais grave.
Muitos agentes que causam hiperuricemia exercem seus efeitos es-
timulando a reabsorção em vez de inibindo a secreção. Essa estimula-
ção parece ocorrer por intermédio de um processo de reabsorção renal
“iniciadora” de urato pela carga das células epiteliais tubulares proximais
dependente de sódio com ânions capazes de “trans-estimular” a reabsor-
ção de urato. Os transportadores monocarboxílicos acoplados ao sódio
SMCT1 e 2 (SLC5A8, SLC5A12) na borda em escova das células tubulares
proximais fazem a mediação da carga dependente de sódio dessas células
com monocarboxilatos. Um transportador semelhante, SLC13A3, medeia
o influxo dependente de sódio de dicarboxilatos para dentro da célula
epitelial a partir da membrana basolateral. Sabe-se que alguns desses car-
boxilatos causam hiperuricemia, incluindo o pirazinoato (do tratamento
com pirazinamida), o nicotinato (do tratamento com niacina) e os ácidos
(GLUT9ΔN). Notavelmente, esses polimorfismos explicam apenas cer-
ca de 6% da diferença nos níveis séricos de ácido úrico em indivíduos
brancos. Certamente, a gota é poligênica e complexa e, no momento, a
utilidade dos exames genéticos para polimorfismos relevantes permanece
sob investigação e sem utilidade clínica.
O álcool promove a hiperuricemia em razão do aumento na pro-
dução de urato e da diminuição na excreção de ácido úrico. O consumo
excessivo de álcool acelera a degradação hepática de ATP, aumentando a
produção de urato. O consumo de álcool também pode induzir a hipera-
cidemia láctica, que bloqueia a secreção de ácido úrico. O teor mais eleva-
do de purina de algumas bebidas alcoólicas também pode constituir um
fator. O consumo de cerveja confere maior risco de gota que destilados, e
a ingesta moderada de vinho não aumenta o risco de gota. A ingesta de
carne vermelha e frutose aumenta o risco de gota, enquanto a ingesta de
laticínios pobres em gordura, vegetais ricos em purinas, grãos integrais,
nozes e legumes, frutas menos adocicadas, café e vitamina C reduz o risco.
AVALIAÇÃO
A hiperuricemia não necessariamente representa uma doença nem uma
indicação específica para tratamento. A decisão acerca do tratamento

QUADRO 431e.3 ERROS INATOS DO METABOLISMO DAS PURINAS

Enzima Atividade Herança Características clínicas Características laboratoriais
Hipoxantina fosforribosiltransferase Deficiência completa Ligada ao X Automutilação, coreoatetose, gota e Hiperuricemia, hiperuricosúria
litíase por ácido úrico
Deficiência parcial Ligada ao X Gota e litíase por ácido úrico Hiperuricemia, hiperuricosúria
Fosforribosilpirofosfato-sintetase Hiperatividade Ligada ao X Gota, litíase por ácido úrico e surdez Hiperuricemia, hiperuricosúria
Adenina fosforribosiltransferase Deficiência Autossômica recessiva Litíase de 2,8-di-hidroxiadenina —
Xantina-oxidase Deficiência Autossômica recessiva Xantinúria e litíase por xantina Hipouricemia, hipouricosúria
Adenilsuccinato-liase Deficiência Autossômica recessiva Autismo e retardo psicomotor —
Mioadenilato desaminase Deficiência Autossômica recessiva Miopatia com intolerância ao exercí- —
cio ou assintomática
Adenosina desaminase Deficiência Autossômica recessiva Imunodeficiência combinada severa —
e displasia condro-óssea
Fosforilase de nucleosídeos de purina Deficiência Autossômica recessiva Imunodeficiência mediada por —
células T

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431e-4 depende da causa e das consequências potenciais da hiperuricemia em
cada indivíduo.
A quantificação da excreção de ácido úrico pode ser utilizada para
determinar se a hiperuricemia é causada por produção excessiva ou ex-
creção diminuída. Com uma dieta isenta de purinas, os homens com fun-
ção renal normal excretam < 3,6 mmol/dia (600 mg/dia). Por conseguin-
te, a hiperuricemia em indivíduos que excretam ácido úrico acima desse
nível, durante uma dieta isenta de purinas, decorre da produção excessiva
de purinas; para os que excretam quantidades menores com uma dieta
isenta de purinas, representa a consequência de uma diminuição da ex-
creção. Se a avaliação for efetuada enquanto o paciente estiver seguindo
uma dieta regular, poderá ser utilizado o nível de 4,2 mmol/dia (800 mg/
dia) como valor discriminativo.
COMPLICAÇÕES
A complicação mais reconhecida da hiperuricemia é a artrite gotosa. O
NHANES de 2007 e 2008 encontrou uma prevalência de gota entre adul-
tos nos EUA de 3,9%, com valores de cerca de 6% para homens e de cer-
ca de 2% para mulheres. Quanto mais elevado o nível sérico de urato,
maior a probabilidade de um indivíduo manifestar gota. Em um estudo,
a incidência de gota foi de 4,9% para os indivíduos com concentrações
séricas de urato > 540 μmol/L (> 9,0 mg/dL) em comparação com 0,5%
PARTE 16
para aqueles com valores situados entre 415 e 535 μmol/L (7,0 e 8,9 mg/
dL). As complicações da gota correlacionam-se com a duração e a gravi-
dade da hiperuricemia. Para uma discussão mais detalhada da gota,
ver Capítulo 395.
A hiperuricemia também provoca vários problemas renais: (1) ne-
frolitíase; (2) nefropatia por urato, uma causa rara da insuficiência renal
atribuída ao depósito de cristais de urato monossódico no interstício re-
Endocrinologia e metabolismo
nal, e (3) nefropatia por ácido úrico, uma causa reversível da insuficiência
renal aguda resultante do depósito de grandes quantidades de cristais de
ácido úrico nos ductos coletores renais, na pelve e nos ureteres.
Nefrolitíase A nefrolitíase por ácido úrico ocorre mais comumente em
indivíduos que apresentam gota. Na gota, a prevalência de nefrolitíase
correlaciona-se com os níveis séricos e urinários de ácido úrico, atingindo
cerca de 50% na presença de níveis séricos de urato de 770 μmol/L (13 mg/
dL) ou excreção urinária de ácido úrico > 6,5 mmol/dia (1.100 mg/dia).
Os cálculos de ácido úrico podem surgir em indivíduos sem evidência
de artrite, dos quais apenas 20% apresentam hiperuricemia. O ácido úrico
também pode desempenhar um papel em outros tipos de cálculo renal. Al-
guns indivíduos sem gota, mas com cálculos de oxalato de cálcio ou fosfato
de sódio têm hiperuricemia ou hiperuricacidúria. O ácido úrico pode atuar
como núcleo sobre o qual o oxalato de cálcio pode precipitar, ou diminuir o
produto de formação para a cristalização do oxalato de cálcio.
Nefropatia por urato Algumas vezes denominada nefrose por urato, a
nefropatia por urato constitui manifestação tardia da gota grave que se
caracteriza, histologicamente, por depósitos de cristais de urato monossó-
dico circundados por reação inflamatória de células gigantes no interstício
medular e nas pirâmides. Hoje, o distúrbio é raro, não podendo ser diag-
nosticado na ausência de artrite gotosa. As lesões podem ser clinicamente
silenciosas ou causar proteinúria, hipertensão e insuficiência renal.
Nefropatia por ácido úrico Essa causa reversível da insuficiência renal
aguda é decorrente da precipitação do ácido úrico nos túbulos renais e
nos ductos coletores, causando a obstrução do fluxo de urina. A nefropa-
tia por ácido úrico desenvolve-se após a súbita superprodução de urato e
hiperuricacidúria pronunciada. Os fatores que favorecem a formação de
cristais de ácido úrico incluem a desidratação e a acidose. Essa forma de
insuficiência renal aguda é observada com mais frequência durante a fase
“blástica” agressiva da leucemia ou do linfoma, antes da terapia citolítica
ou concomitantemente com ela, mas também foi relatada em indivíduos
com outras neoplasias, após crises epilépticas e exercício físico vigoroso
com estresse térmico. Os exames de necropsia demonstram precipitados
intraluminais de ácido úrico, dilatação dos túbulos proximais e gloméru-
los proximais. Acredita-se que os eventos patogênicos iniciais consistam
na obstrução dos ductos coletores com ácido úrico e na obstrução da vas-
culatura renal distal.
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Quando reconhecida, a nefropatia por ácido úrico é potencialmen-
te reversível. O tratamento apropriado tem reduzido a taxa de morta-
lidade de cerca de 50% para praticamente zero. Os níveis séricos não
são confiáveis para estabelecer o diagnóstico, visto que esse distúrbio
tem ocorrido na presença de concentrações de urato que variam de 720
a 4.800 μmol/L (12-80 mg/dL). A característica distintiva é a concen-
tração urinária de ácido úrico. Na maioria das formas de insuficiência
renal aguda com diminuição do débito urinário, o conteúdo de ácido
úrico da urina apresenta-se normal ou reduzido, e a relação entre ácido
úrico e creatinina é < 1. Na nefropatia por ácido úrico aguda, a relação
entre ácido úrico e creatinina em uma amostra de urina aleatória ou
amostra de 24 horas é > 1, um valor elevado a ponto de ser essencial-
mente diagnóstico.
HIPERURICEMIA E SÍNDROME METABÓLICA
A síndrome metabólica (Cap. 422) caracteriza-se por obesidade abdo-
minal com adiposidade visceral, diminuição da tolerância à glicose em
virtude da resistência à insulina com hiperinsulinemia, hipertrigliceri-
demia, aumento do colesterol de lipoproteína de baixa densidade, dimi-
nuição do colesterol de lipoproteína de alta densidade e hiperuricemia. A
hiperinsulinemia diminui a excreção renal de ácido úrico e de sódio. Não
surpreende o fato de que a hiperuricemia resultante de hiperinsuline-
mia euglicêmica possa preceder o início de diabetes tipo 2, hipertensão,
doença arterial coronariana (DAC) e gota em indivíduos com síndrome
metabólica.
TRATAMENTO HIPERURICEMIA
HIPERURICEMIA ASSINTOMÁTICA
A hiperuricemia está presente em cerca de 21% da população em pelo
menos 25% dos indivíduos hospitalizados. A maioria das pessoas com
hiperuricemia não corre risco clínico. No passado, a associação da hipe-
ruricemia com a doença cardiovascular e a insuficiência renal levou ao
uso de agentes redutores do urato em pacientes com hiperuricemia as-
sintomática. Hoje, essa prática não é mais recomendada, exceto para os
indivíduos que recebem tratamento com agentes citolíticos para doen-
ças neoplásicas, os quais são tratados com agentes hipouricemiantes
em um esforço para prevenir a nefropatia por ácido úrico. Como a hipe-
ruricemia pode ser um componente da síndrome metabólica, sua pre-
sença constitui uma indicação para a triagem e o tratamento agressivo
de qualquer obesidade, hiperlipidemia, diabetes melito ou hipertensão
associados.
As pessoas com hiperuricemia, em especial aquelas com níveis séricos
de urato mais elevados, têm risco de desenvolver artrite gotosa. Entretanto,
a maioria dos indivíduos com hiperuricemia nunca desenvolve gota, e o tra-
tamento profilático não está indicado. Além disso, nem a lesão renal estru-
tural nem os tofos são identificáveis antes do primeiro episódio. A redução
da função renal não pode ser atribuída à hiperuricemia assintomática, e o
tratamento dessa hiperuricemia não altera a evolução da disfunção renal em
pacientes com doença renal. O aumento do risco de formação de cálculos
em indivíduos com hiperuricemia assintomática não foi estabelecido.
Por conseguinte, como o tratamento com agentes anti-hiperuricê-
micos específicos acarreta inconveniências, custo e toxicidade potencial,
o tratamento de rotina da hiperuricemia assintomática não se justifica,
exceto na prevenção da nefropatia por ácido úrico aguda. Além disso,
não se recomenda a triagem de rotina para a hiperuricemia assintomá-
tica. Entretanto, se for estabelecido o diagnóstico de hiperuricemia, será
preciso determinar a causa. Os fatores causais deverão ser corrigidos se
a afecção for secundária, devendo-se tratar os problemas associados,
como hipertensão, hipercolesterolemia, diabetes melito e obesidade.
HIPERURICEMIA SINTOMÁTICA
Ver Capítulo 395 para o tratamento da gota, incluindo a nefrose por
urato.
Nefrolitíase Recomenda-se a terapia anti-hiperuricêmica para o indiví-
duo que apresenta artrite gotosa e cálculos contendo ácido úrico ou cál-
cio, os quais podem ocorrer em associação com a hiperuricacidúria. Inde-
pendentemente da natureza dos cálculos, a ingestão de líquido deve ser
suficiente para produzir um volume diário de urina > 2 L. A alcalinização
da urina com bicarbonato de sódio ou acetazolamida pode ser justificada
para aumentar a solubilidade do ácido úrico. O tratamento específico dos
cálculos de ácido úrico exige a redução das concentrações urinárias de
ácido úrico com um inibidor da xantina-oxidase, como o alopurinol ou o
febuxostate.* Esses agentes diminuem a concentração sérica de urato e a
excreção urinária de ácido úrico nas primeiras 24 horas, com redução má-
xima em duas semanas. O alopurinol pode ser administrado uma vez ao
dia devido à meia-vida longa (18 horas) de seu metabólito ativo, o oxipu-
rinol. Nos estudos com o febuxostate, a dose geralmente recomendada
de alopurinol (300 mg/dia) foi efetiva para obter uma concentração séri-
ca alvo de urato abaixo de 6,0 mg/dL (357 μmol/L) em < 50% dos pacien-
tes; esse resultado sugeriu que devem ser consideradas doses maiores.
O fármaco mostra-se efetivo para os pacientes com insuficiência renal,
porém a dose deve ser reduzida. O alopurinol também é útil para reduzir
a recidiva dos cálculos de oxalato de cálcio em pacientes com gota e em
indivíduos sem gota que apresentam hiperuricemia ou hiperuricacidúria.
O febuxostate (40-80 mg/dia) também é administrado uma vez ao dia, e
não há necessidade de ajustar as doses na presença de disfunção renal
leve a moderada. O citrato de potássio (30-80 mmol/dia por via oral em
doses fracionadas) fornece um tratamento alternativo para os pacientes
com cálculos de ácido úrico apenas ou com cálculos mistos de cálcio/
ácido úrico. Indica-se também um inibidor da xantina-oxidase para o tra-
tamento dos cálculos renais de 2,8-di-hidroxiadenina.1
Nefropatia por ácido úrico Tal nefropatia com frequência é passível de
prevenção, e o tratamento apropriado imediato reduz acentuadamente
a taxa de mortalidade. A hidratação por via intravenosa vigorosa e a diu-
rese com furosemida diluem o ácido úrico nos túbulos e promovem um
fluxo urinário ≥ 100 mL/h. A administração de acetazolamida, 240 a 500
mg a cada 6 a 8 horas, e bicarbonato de sódio, 89 mmol/L por via intrave-
nosa, aumenta a alcalinidade da urina e, portanto, solubiliza mais ácido
úrico. É importante assegurar que o pH urinário permaneça > 7,0 e inves-
tigar a ocorrência de sobrecarga circulatória. Além disso, o tratamento
anti-hiperuricêmico na forma de alopurinol, em dose única de 8 mg/kg,
deve ser administrado para reduzir a quantidade de urato que alcança os
rins. Se a insuficiência renal persistir, as doses diárias subsequentes deve-
rão ser reduzidas para 100 a 200 mg, visto que o oxipurinol, o metabólito
ativo do alopurinol, acumula-se na insuficiência renal. Apesar dessas me-
didas, a hemodiálise pode ser necessária. A urato-oxidase também pode
ser administrada por via intravenosa na prevenção ou no tratamento da
síndrome de lise tumoral.
HIPOURICEMIA
A hipouricemia, definida por uma concentração sérica de urato inferior
a 120 μmol/L (< 2,0 mg/dL), pode resultar da diminuição na produção
de urato, do aumento da excreção de ácido úrico ou da combinação de
ambos os mecanismos. Isso ocorre em < 0,2% da população geral e em
< 0,8% dos indivíduos hospitalizados. A hipouricemia não causa sinto-
mas nem patologia e, por isso, não requer tratamento.
*N. de R.T. Ainda não disponível no Brasil.
QUADRO 431e.4 ERROS INATOS DO METABOLISMO DAS PIRIMIDINAS
Enzima Atividade Herança
Uridina 5′-monofosfato-sintetase Deficiência Autossômica recessiva
Pirimidina 5′-nucleotidase Deficiência Autossômica recessiva
Pirimidina 5′-nucleotidase Hiperatividade Não definida
Timidina-fosforilase Deficiência Autossômica recessiva
Di-hidropirimidina-desidrogenase Deficiência Autossômica recessiva
Di-hidropirimidinase Deficiência Não definida
Ureidopropionase Deficiência Não definida
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A maioria dos casos de hipouricemia resulta do aumento da excre- 431e-5
ção renal de ácido úrico. O achado de quantidades normais de ácido úrico
em uma amostra de urina de 24 horas de um indivíduo com hipouricemia
fornece uma evidência de causa renal. As medicações com propriedades
uricosúricas (Quadro 431e.1) incluem ácido acetilsalicílico (em doses
> 2,0 g/dia), losartana, fenofibrato, meios de contraste radiológicos e gli-
cerila guaiacolato. A hiperalimentação parenteral total também pode cau-
sar hipouricemia, possivelmente em consequência do elevado conteúdo
de glicina da fórmula de infusão. Outras causas do aumento da depuração
de urato consistem em afecções, como doença neoplásica, cirrose hepá-
tica, diabetes melito e secreção inapropriada de vasopressina; defeitos
no transporte tubular renal, como síndrome de Fanconi primária e sín-
dromes de Fanconi causadas por doença de Wilson, cistinose, mieloma
múltiplo e intoxicação por metais pesados, e defeitos congênitos isolados
no transporte bidirecional do ácido úrico. A hipouricemia pode ser um
distúrbio familiar que em geral é herdado como caráter autossômico re-
cessivo. A maioria dos casos resulta de uma mutação com perda de fun-
ção do SLC22A12, o gene que codifica o URAT-1, com consequente au-
mento da depuração renal de urato. Os indivíduos com SLC22A12 normal
mais provavelmente apresentam um defeito em outros transportadores
do urato. Embora a hipouricemia em geral seja assintomática, alguns pa-
cientes apresentam nefrolitíase por urato ou insuficiência renal induzida
CAPÍTULO 431e
por exercício.
ERROS INATOS SELECIONADOS DO METABOLISMO DE PURINAS E
PIRIMIDINAS
(Ver também Quadros 431e.3 e 431e.4 e Figs. 431e.3 e 431e.4.) Mais de
30 defeitos nas vias metabólicas humanas de purina e pirimidina foram
identificados até o momento. Muitos desses defeitos são benignos, porém
cerca da metade está associada a manifestações clínicas, e alguns causam
Distúrbios do metabolismo das purinas e das pirimidinas
morbidade e mortalidade significativas. Os avanços na genética, bem
como na cromatografia líquida de alto desempenho e na espectrometria
de massa em tandem, facilitaram o diagnóstico.
DISTÚRBIOS DAS PURINAS
Deficiência de hipoxantina fosforribosiltransferase O gene HPRT está
localizado no cromossomo X. Os homens afetados são hemizigotos para
o gene mutante; as mulheres portadoras são assintomáticas. A deficiência
completa de HPRT, conhecida como síndrome de Lesch-Nyhan, caracte-
riza-se por hiperuricemia, comportamento automutilante, coreoatetose,
espasticidade e deficiência intelectual. A deficiência parcial de HPRT, a
síndrome de Kelley-Seegmiller, está associada à hiperuricemia, mas não
exibe manifestações do sistema nervoso central. Em ambos os distúrbios,
a hiperuricemia resulta da produção excessiva de urato, podendo causar
cristalúria de ácido úrico, nefrolitíase, uropatia obstrutiva e artrite gotosa.
O diagnóstico precoce e o tratamento apropriado com alopurinol podem
evitar ou eliminar todos os problemas atribuíveis à hiperuricemia sem
afetar as anormalidades neurológicas ou do comportamento.
Características clínicas Características laboratoriais
Cristalúria do ácido orótico; uropatia Acidúria orótica
obstrutiva, anemia megaloblástica
hipocrômica
Anemia hemolítica Pontilhado basófilo dos eritrócitos;
níveis elevados de ribonucleotídeos da
citidina e da uridina
Atraso do desenvolvimento, convul- Hipouricosúria
sões, ataxia, déficit de linguagem
Encefalopatia neurogastrintestinal Hipouricosúria
mitocondrial
Convulsões, atraso motor e deficiên- Níveis elevados de uracila, timina e
cia intelectual 5-hidroximetiluracil e níveis baixos de
di-hidropirimidinas na urina
Convulsões, deficiência intelectual Di-hidropirimidinúria
Hipotonia, distonia, atraso do de- Excreção urinária elevada de
senvolvimento N-carbamil-β-alanina e ácido
N-carbamil-β-aminoisobutírico
431e-6
Carbamilfosfato
+
DNA RNA Ácido aspártico RNA ou DNA
TTP UTP Ácido orótico CTP ou dCTP
4 tilizadas em uma via de recuperação. Embora mais de 25 enzimas
3 diferentes participem do metabolismo das pirimidinas, os distúr-
dTMP dUMP UDP UMP CMP
5 5
1
Uridina Citidina
Timidina
Uracil
Timina 2 (UMP) sintase, que converte o ácido orótico em UMP na via de sín-
2 tese original (Fig. 431e.4). O distúrbio caracteriza-se por anemia
β-alanina
Ácido β-aminoisobutírico
FIGURA 431e.4 Esquema abreviado do metabolismo das pirimidinas. (1)
Timidina-quinase, (2) di-hidropirimidina-desidrogenase, (3) timidilato-
PARTE 16
-sintase, (4) UMP-sintase, (5) 5′-nucleotidase. CMP, citidina 5′-monofosfato;
UMP, uridina 5′-monofosfato; UDP, uridina 5′-difosfato; dUMP, desoxiuridi-
na 5′-monofosfato; dTMP, desoxitimidina 5′-monofosfato; UTP, trifosfato
de uridina; TTP, trifosfato de timidina.
Aumento da atividade da fosforribosilpirofosfato-sintetase A exemplo
dos estados de deficiência de HPRT, a hiperatividade da PRPP-sintetase é
Endocrinologia e metabolismo
ligada ao cromossomo X, resultando em artrite gotosa e nefrolitíase por
ácido úrico. Em algumas famílias, ocorre surdez neurossensorial.
Deficiência de adenina fosforribosiltransferase (APRT) A deficiência de
APRT é herdada de modo autossômico recessivo. Os indivíduos acometi-
dos apresentam cálculos renais compostos de 2,8-di-hidroxiadenina. Os
indivíduos brancos com o distúrbio apresentam deficiência total (tipo I),
enquanto os japoneses exibem alguma atividade enzimática mensurável
(tipo II). A expressão do defeito é semelhante nas duas populações, assim
como a frequência do estado heterozigoto (0,4-1,1 por 100). O tratamento
com alopurinol evita a formação de cálculos.
Xantinúria hereditária A deficiência de xantina-oxidase faz toda a puri-
na na urina ocorrer na forma de hipoxantina e xantina. Cerca de dois ter-
ços dos indivíduos deficientes são assintomáticos. No restante, ocorrem
cálculos renais compostos de xantina.
Deficiência de mioadenilato desaminase Descreveram-se as formas
primária (hereditária) e secundária (adquirida) da deficiência de mio-
adenilato desaminase. A forma primária é herdada como um caráter
autossômico recessivo. Clinicamente, alguns pacientes apresentam sin-
tomas miopáticos relativamente leves com o exercício ou outros fatores
desencadeantes, mas a maioria dos indivíduos com esse defeito é as-
sintomática. Por conseguinte, deve-se investigar outra explicação para
a miopatia observada nos pacientes sintomáticos com essa deficiência.
A deficiência adquirida ocorre em associação a uma ampla variedade
de doenças neuromusculares, como distrofias musculares, neuropatias,
miopatias inflamatórias e doenças vasculares do colágeno.
Deficiência de adenilossuccinato-liase A deficiência dessa enzima deve-
-se a um caráter autossômico recessivo e provoca acentuado atraso psico-
motor, convulsões e outros distúrbios do movimento. Todos os indivíduos
com tal deficiência apresentam deficiência intelectual, e a maioria é autista.
Deficiência de adenosina desaminase e deficiência de fosforilase dos nu-
cleosídeos das purinas Ver Capítulo 374.
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DISTÚRBIOS DAS PIRIMIDINAS
A pirimidina citidina é encontrada no DNA e no RNA; constitui um
par de base complementar para a guanina. A timidina é encontrada
apenas no DNA, onde forma um par com a adenina. A uridina é
encontrada somente no RNA e pode formar um par com a adenina
ou a guanina nas estruturas secundárias do RNA. As pirimidinas
podem ser sintetizadas por uma via original (Fig. 431e.4) ou reu-
bios dessas vias são raros. Foram descobertos sete distúrbios do
metabolismo das pirimidinas (Quadro 431e.4), três dos quais são
discutidos adiante.
Acidúria orótica A acidúria orótica hereditária é causada por
mutações em uma enzima bifuncional, a uridina 5′-monofosfato
megaloblástica hipocrômica que não responde à vitamina B12 nem
ao ácido fólico, atraso do crescimento e anormalidades neurológi-
cas. A excreção aumentada de ácido orótico provoca cristalúria e
uropatia obstrutiva. A reposição de uridina (100-200 mg/kg/dia)
corrige a anemia, reduz a excreção de ácido orótico e melhora as
outras sequelas do distúrbio.
Deficiência de pirimidina 5′-nucleotidase A pirimidina 5´-nu-
cleotidase catalisa a remoção do grupo fosfato dos monofosfatos
dos ribonucleosídeos pirimidínicos (citidina 5´-monofosfato ou
UMP) (Fig. 431e.4). A deficiência hereditária dessa enzima pro-
voca anemia hemolítica com pontilhado basófilo proeminente nos
eritrócitos. Acredita-se que a hemólise seja induzida pelo acúmulo
de pirimidinas ou de difosfato de citidina colina. Não há tratamento espe-
cífico. Relatou-se a deficiência adquirida de pirimidina 5´-nucleotidase
na intoxicação por chumbo e na talassemia.
Deficiência de di-hidropirimidina desidrogenase A di-hidropirimidina
desidrogenase é a enzima limitadora da velocidade na via de degrada-
ção da uracila e da timina (Fig. 431e.4). A deficiência dessa enzima
provoca excreção urinária excessiva de uracila e timina. Além disso, essa
deficiência causa disfunção cerebral inespecífica com distúrbios convul-
sivos, atraso motor e deficiência intelectual. Não há tratamento específico
disponível.
Efeitos dos fármacos sobre o metabolismo das pirimidinas Diversos
medicamentos podem influenciar o metabolismo das pirimidinas. Os
agentes antineoplásicos fluorodesoxiuridina e 5-fluoruracila, bem como
o agente antimicrobiano fluorocitosina, causam citotoxicidade quando
convertidos em fluorodesoxiuridilato, um inibidor suicida específico da
timidilato-sintase. A fluorocitosina deve ser convertida em 5-fluoruracila
para ser eficaz. Essa conversão é catalisada pela atividade da citosina-
-desaminase. A ação da fluorocitosina é seletiva devido à presença da
citosina-desaminase nas bactérias e nos fungos, mas não nas células hu-
manas. A di-hidropirimidina desidrogenase está envolvida na degrada-
ção da 5-fluoruracila. Em consequência, a deficiência dessa enzima está
associada à neurotoxicidade da 5-fluoruracila.
A leflunomida, que é usada para tratar a artrite reumatoide, inibe a
síntese original de pirimidina por meio da inibição da di-hidro-orotato
desidrogenase, resultando em um efeito antiproliferativo sobre as células
T. O alopurinol, que inibe a xantina-oxidase na via metabólica das pu-
rinas, também inibe a atividade da orotidina 5′-fosfato-descarboxilase,
uma etapa na síntese de UMP. Consequentemente, o alopurinol está as-
sociado com excreção aumentada de orotidina e ácido orótico. Não há
efeitos clínicos conhecidos por essa inibição.