CONTEÚDO DE GENÉTICA – N3

CASO 05
Introdução
● Erros Inatos do Metabolismo (EIMs) são:
- Grupo de doenças genética causadas pela função deficiente de proteínas (em geral,
enzimas) envolvidas no processo de síntese, degradação, transporte ou
armazenamento de moléculas no organismo.
- Envolve aminoácidos, carboidratos, ácidos graxos e outras moléculas.

● A manifestação clínica geralmente decorre:

- Do acúmulo de substratos tóxicos
- Da falta de produtos vitais para o metabolismo
O acúmulo pode ser agudo ou crônico, levando a diferentes formas de manifestação
clínica, a deficiência enzimática pode ser total ou parcial, levando a quadros clínicos
mais graves ou mais leves.

Epidemiologia
● Compreende mais de 500 doenças
● Isoladas, são extremamente raras
● Em conjunto, estima-se uma frequência global de 1:2.500 nascidos vivos.

Classificação
● Grupo 1:
- Doenças do metabolismo intermediário
- Causam intoxicação aguda e/ou progressiva
- Aminoácidos; Ácidos Orgânicos; Ciclo da Ureia; entre outras
● Grupo 2:
- Doenças que envolvem o metabolismo energético
- Glicogenoses; Acidemias Láticas; Doenças Mitocondriais; Defeitos de Oxidação de
Ácidos Graxos
● Grupo 3:
- Doenças que envolvem o acúmulo de moléculas complexas
- Doenças Lisossomais; Doenças Peroxissomais; Mucolipidoses; Lipofuscinoses

Aspectos Clínicos
● Sinais e sintomas mais frequentes:
Letargia Vômitos
Coma Convulsões
Retardo progressivo do neurodesenvolvimento Hepato e/ou esplenomegalia
Dificuldade para alimentar-se Deficiência intelectual
Acidose/alcalose metabólica Malformações osteoarticulares

● Entretanto, as manifestações podem ser inespecíficas e variadas

- Dependendo do grau de deficiência enzimática, do tecido e do metabolismo afetado

● Sinais e sintomas podem iniciar na vida neonatal, infantil, juvenil ou adulta.

Diagnóstico
● Pode ser pré-sintomático ou sintomático
● Preferência pelo diagnóstico pré-sintomático: através das triagens neonatais
● Exames específicos: bioquímicos, enzimáticos e molecular

Tratamento

● Restrição dietética do substrato (p.ex.: restrição proteica)

● Remoção do metabólito tóxico (p.ex.: diálise e uso de carnitina)
● Reposição do produto deficiente (p.ex.: uso de biotina)
● Estímulo da atividade da enzima deficiente (p.ex.: uso de cofatores vitamínicos)
● Terapia de Reposição Enzimática (TRE), Transplante de órgãos e Terapia gênica
Muitos EIMs permanecem sem tratamento específico.
Doença da Urina do Xarope de Bordo (DXB/MSUD)
● É uma aminoacidopatia (Grupo 1), também conhecida como Leucinose
● Causada pela deficiência da atividade do complexo da desidrogenase dos ⲁ-
cetoácidos de cadeia ramificada dependente de tiamina, que é composto pelas
subunidades E1ⲁβ, E2 e E3
● Essa deficiência leva ao aumento dos aminoácidos de cadeia ramificada (leucina,
isoleucina e valina - BCAAs), bem como dos seus respectivos ⲁ-cetoácidos.

● O acúmulo desses AAs (principalmente da Leucina) afeta principalmente o SNC

● Doença autossômica recessiva, com variantes em 3 genes:
- BCKDHA (45%) => subunidade alfa-E1
- BCKDHB (35%) => subunidade beta-E1
- DBT (20%) => subunidade E2
 Variantes bialélicas no gene DLD (subunidade E3) levam à um fenótipo
diferente de MSUD, chamado de Deficiência de Lipoamida Desidrogenase
● Incidência estimada em 1:185.000 nascidos.

Aspectos Clínicos
● Os fenótipos clínicos são classificados como:
- Forma Clássica
- Forma Intermediária
- Forma Intermitente
- Forma Responsiva à Tiamina

● Depende: da idade de início dos sintomas e da gravidade da doença

● Início neonatal
- 12–24 hours: níveis elevados de BCAAs no sangue; odor de xarope de bordo
detectado no cerumen
- 2-3 dias: sinais não específicos de intoxicação metabólica (irritabilidade, sonolência
excessiva, anorexia); detecção de metabólitos na urina (alfa-cetoácidos, acetoacetato e
beta-hidroxibutirato)
- 4-6 dias: piora da encefalopatia com letargia, apneia, opistótono e sinal do
“esgrimista” e sinal da pedalada; odor de xarope de bordo detectado na urina
- 7-10 dias: intoxicação grave leva à edema cerebral, coma e falência respiratória
central.

Diagnóstico
● Pré-sintomático: Teste de Triagem Neonatal, Bioquímica ou Molecular.
- Não disponível no PNTN
● Sintomático: Dosagem qualitativa e/ou quantitativa de aminoácidos séricos e
Dosagem de ácidos orgânicos urinários.

Tratamento
● Fase aguda:
- Visa a correção da hipoglicemia e da acidose metabólica associadas
- Eliminação dos metabólitos tóxicos
- Suporte nutricional
- Indução do anabolismo

● Fase de manutenção:
- Restrição proteica: Proteína animal proibida e proteína vegetal controlada.
- Complementação com fórmula metabólica isenta em leucina, isoleucina e valina.
- Complementações vitamínicas conforme necessidade: Vitamina B12, vitamina D e
Isoleucina + Valina.

Glicogenoses (GSD)
● Conjunto de doenças do metabolismo do glicogênio (Grupo 2), também conhecidas
como Doenças de Depósito de Glicogênio
● Causadas por anormalidades de enzimas que regulam a síntese e a degradação do
glicogênio
● São classificadas em 12 tipos diferentes, de acordo com: Defeito enzimático e Órgãos
afetados.
● Frequência global: 1:20.000 - 1:25.000 nascidos vivos
● Novos subtipos vêm sendo descritos, devido a diferentes características clínicas,
bioquímicas e genéticas
● A Glicogenose Tipo 1 (GSD1) representa cerca de 25% das glicogenoses.

Aspectos Clínicos
● Glicogenoses Hepáticas:
- Manifestação primária é a hipoglicemia associada a: Hepatomegalia, “Face de
boneca”, Fadiga e Aumento de triglicérides, ácido úrico e lactato.
● Glicogenoses Musculares: Fraqueza muscular e Cãimbras

Diagnóstico
● Pré-sintomático: Teste de Triagem Neonatal Molecular
● Sintomático: Biópsia Hepática e Exames bioquímicos
Glicose, Lactato, Ácido Úrico e triglicerídeos
- Análise molecular (Painel NGS)

Tratamento
● Fase aguda: Visa a correção da hipoglicemia
- Suporte nutricional
- Glicose IV ou VO

● Fase de manutenção: Restrição de carboidratos simples

- Glicose, Maltose, Sacarose, Frutose e Dextrose
- Uso regular de carboidrato complexo
- Amido de milho cru (1-2g/kg/dia) a cada 4-6 horas
- Monitorização regular das glicemias (HGT)
- Complementações vitamínicas conforme necessidade

Mucopolissacaridoses (MPS)
● Conjunto de doenças de depósito lisossômico (Grupo 3)
● Caracterizadas pela degradação deficiente dos mucopolissacarídeos
(glicosaminoglicanos - GAGs) devido deficiência da atividade enzimática
● Descritos 7 tipos de MPSs, com alguns subtipos
● Frequência global: 1:25.000 nascidos vivos
Aspectos Clínicos
● Sinais e sintomas multissistêmicos
- Hepatomegalia e/ou esplenomegalia
- Alterações esqueléticas
- Face característica (infiltrada e de aspecto grosseiro)
- Alteração de crescimento
- Mãos em garra
- IVAS de repetição
- Hérnia umbilical e/ou inguinal
- Malformações cardíacas
● As manifestações variam entre os diversos tipos de MPS, podendo os sintomas
iniciar na infância ou na idade adulta.

Diagnóstico
● Pré-sintomático: Teste de Triagem Neonatal, bioquímica ou molecular
- Não disponível no PNTN
● Sintomático: Dosagem quantitativa e eletroforese dos GAGs urinários, Dosagem da
atividade enzimática e Diagnóstico molecular.
Tratamento
● TCTH
- MPS I e MPS II
- Diagnóstico precoce
● Terapia de Reposição Enzimática
- MPS I
- MPS II
- MPS IV A
- MPS VI

Programa Nacional de Triagem Neonatal

● Criação do Programa
- O Programa Nacional de Triagem Neonatal (PNTN), criado em 6 de junho de 2001, é
considerado um programa de grande importância nacional e de sucesso no Sistema
Único de Saúde por contemplar os princípios e diretrizes fundamentais do SUS.
● Conceito de Triagem Neonatal
- Em saúde pública, triar significa identificar, em uma população assintomática, os
indivíduos que estão sob risco de desenvolver determinada doença ou distúrbio e que
se beneficiariam de investigação adicional, ação preventiva ou terapêutica imediata.
- Deve ser capaz de alterar a história natural da doença em uma parcela significativa da
população elegível.
● Etapas da Triagem Neonatal
- Contempla o diagnóstico presuntivo, o diagnóstico de certeza, o tratamento, o
acompanhamento dos casos diagnosticados e a incorporação e uso de tecnologias
voltadas para a promoção, prevenção e cuidado integral.

Exames da Triagem Neonatal

 Triagem Neonatal Biológica (SUS)
● Definição
A triagem neonatal é uma ação preventiva que permite fazer o diagnóstico de diversas
doenças congênitas ou infecciosas, assintomáticas no período neonatal, a tempo de se
interferir no curso da doença, permitindo, desta forma, a instituição de tratamento
precoce específico e a diminuição ou eliminação de sequelas associadas à cada doença.
● Orientações Gerais
- Toda criança nascida em território nacional tem o direito à triagem neonatal.
- Para alcançar o seu objetivo primordial de detectar algumas doenças que podem
causar sequelas graves ao crescimento e desenvolvimento, o teste deve ser feito no
momento e da forma adequados.
● Momento da coleta:
- Não deve ser inferior a 48h de alimentação proteica (amamentação) e nunca superior
a 30 dias, sendo o ideal entre o 3o. e o 5o. dia de vida.
● Na atenção ao pré-natal, cabe esclarecer e orientar a população e gestante sobre
como e onde realizar o teste, de acordo com a rede de coleta organizada em seu
estado.

Doenças do Programa Nacional de Triagem Neonatal

HIPERPLASIA ADRENAL CONGÊNITA

● Engloba um conjunto de síndromes transmitidas de forma autossômica recessiva,
que se caracterizam por diferentes deficiências enzimáticas na síntese dos esteroides
adrenais.
● Nos diversos grupos étnicos, as deficiências enzimáticas mais comuns em HAC são:
- 21-hidroxilase (95% dos casos)
- 11-beta-hidroxilase (~5% dos casos).

● Na população brasileira, as mais comuns são:

- 21-hidroxilase (gene CYP21A2 – 6p21.33)
- 17-alfa-hidroxilase (gene CYP17A1 – 10q24.32)
-> 11-beta-hidroxilase (gene CYP11B1 – 8q24.3) é muito rara.

● O diagnóstico presuntivo da HAC no TTN é realizado pela quantificação da 17-

hidroxi-progesterona (17-OHP), seguido de testes confirmatórios no soro.

● A apresentação clínica pode se expressar por insuficiência glicocorticoide,

insuficiência mineralocorticoide, excesso de andrógenos ou por insuficiência de
andrógenos.

● Na deficiência da 21-hidroxilase, existe um espectro de manifestações clínicas que

podem ser divididas em três formas:
- Forma clássica perdedora de sal
- Forma não clássica perdedora de sal
- Forma não clássica

Forma clássica perdedora de sal

- Forma clínica mais comum (70-75% dos casos)
- Nos RN do sexo feminino, cursa com virilização da genitália externa decorrente do
excesso de andrógenos durante a vida uterina.
- Nos RN do sexo masculino, ocorre diferenciação normal da genitália externa (embora
também sejam descritos casos com macrogenitossomia ao nascimento).
- A deficiência mineralocorticoide se manifesta precocemente (em geral a partir da 2a.
semana), com crise adrenal (depleção de volume, desidratação, hipotensão,
hiponatremia e hiperpotassemia e, se não tratada, pode evoluir para óbito).
Forma clássica não perdedora de sal (virilizante simples)
- Sinais de virilização similares à forma perdedora de sal, porém sem deficiência
mineralocorticoide.
- Sem diagnóstico e tratamento precoces, ambos os sexos apresentação virilização pós-
natal (clitoromegalia, aumento peniano, puberca precoce, velocidade de crescimento
aumentada e maturação óssea acelerada, resultando em baixa estatura final).
Forma não clássica (de início tardio)
- As manifestações podem aparecer na infância, adolescência ou idade adulta.
- No sexo feminino, devido ao hiperandrogenismo, pode ocorrer aumento discreto do
clitóris, pubarca precoce, ciclos menstruais irregulares, hirsutismo e infertilidade.
- No sexo masculino, por ser oligossintomático, o quadro costuma não ser
diagnosticado.

DEFICIÊNCIA DE BIOTINIDASE
● Doença metabólica hereditária na qual há um defeito no metabolismo da biotina.
● Como a maioria dos EIM, apresenta um padrão de herança autossômico recessivo,
com mais de 140 mutações descritas (gene BTD – 3p25.1).
● Ocorre uma depleção da biotina endógena devido a incapacidade do organismo em
fazer a sua reciclagem ou de usar a biotina ligada à proteína fornecida pela dieta.

● Classificação:
- Deficiência profunda de biotinidase: atividade enzimática menor que 10%
- Deficiência parcial de biotinidase: atividade enzimática entre 10 e 30%
- Sem deficiência de biotinidase: atividade enzimática acima de 30%

● Manifestações Clínicas:
- Surgem a partir da sétima semana de vida, com distúrbios neurológicos e cutâneos,
tais como crises epilépticas, hipotonia, microcefalia, ADNPM, alopécia e dermatite
eczematoide.
- Em pacientes com diagnóstico tardio, observam-se distúrbios visuais, auditivos, assim
como atraso motor e de linguagem.
● Suspeita Diagnóstica: Os pacientes com triagens alteradas (parcial ou total) serão
classificados como suspeitos até a confirmação ou não do diagnóstico, que será
estabelecido a partir do teste quantitativo da atividade de biotinidase (podendo ser
complementado com estudo genético-molecular).

● Tratamento
- É muito simples e de baixo custo.
- Consiste na utilização de biotina em doses diárias, de acordo com a subclassificação
da deficiência da biotinidase, baseada no teste quantitativo.

FIBROSE CÍSTICA
● Também conhecida como Mucoviscidose, decorrente de mutações no gene CFTR
(7q31.2), apresenta padrão de herança AR

● Afeta especialmente os pulmões e pâncreas, num processo obstrutivo causado pelo

aumento da viscosidade do muco:
- Pulmões: bloqueia das VA propicia a proliferação bacteriana (pp. Pseudomonas e
Estafilococos), levando à infecção crônica e lesão pulmonar.
- Pâncreas: obstrução dos ductos pancreático, com perda de enzimas digestivas,
levando à má nutrição.

● Prognóstico
- Apresenta um índice de mortalidade muito elevado, porém, nos últimos anos, o
prognóstico tem melhorado, mostrando índices de 75% de sobrevida até o final da
adolescência e de 50% até a terceira década de vida.
- Estudos anteriores demonstram que apenas 10% dos pacientes ultrapassavam os 30
anos de idade

● Sintomas
- Muitas crianças com FC não apresentam nenhum sinal ou sintoma ao nascimento.
Cerca de 5-10% podem nascer com obstrução intestinal por mecônio.
- Dentro os sintomas mais comuns incluem-se: esteatorreia, dificuldade de ganho de
peso, problemas respiratórios, perda de sal pelo suor, dor abdominal recorrente,
icterícia prolongada, edema hipoproteinêmico, pancreatite recorrente, cirrose biliar,
acrodermatite enteropática e retardo no desenvolvimento somático.

● Curso Clínico
- Caracteriza-se por períodos de remissão e de exacerbação, com aumento da
frequência e gravidade das exacerbações com o passar do tempo. S
- Sintomas mais graves e complicações incluem desnutrição, diabetes, insuficiência
hepática e osteoporose. Observa-se ainda puberdade tardia, azoospermia em até 95%
dos homens e infertilidade em 20% das mulheres.

● Diagnóstico
- Estabelecido com a análise dos níveis de tripsina imunorreativa (IRT).
- Só deve ser realizada em amostras colhidas até 30 dias de vida.
- O exame confirmatório dos casos suspeitos é a dosagem de cloretos no suor (Teste
do Suor) e análise genético-molecular.

● Tratamento
- Consiste em acompanhamento médico regular, suporte dietético, utilização de
enzimas pancreáticas, suplementação vitamínica (A, D, E, K) e fisioterapia respiratória.
- Quando em complicações infecciosas, é indicada antibioticoterapia de amplo
espectro.
- Além do esquema vacinal habitual, as crianças devem receber também imunização
antipneumocócica e anti-hemófilos.

DOENÇA FALCIFORME E HEMOGLOBINOPATIAS

● Podem ser resultantes de:
- Variantes que afetam os genes reguladores promovendo um desequilíbrio no
conteúdo quantitativo das cadeias polipeptídicas, causando as talassemias.
- Variantes em genes estruturais que promovem a formação de moléculas de
hemoglobinas com características bioquímicas diferentes (as hemoglobinas variantes,
sendo as mais frequentes a Hb S e a Hb C).

● Padrão de Hemoglobina
- Adulto: predomina hemoglobina A (padrão Hb AA)
- Recém-nascidos: predomina hemoglobina F (padrão Hb FA)

● Doença Falciforme
- É uma afecção genética, ocasionado por mutações no gene HBB (11p15.4), com
padrão de herança autossômico recessivo, causada por um defeito na estrutura da
cadeia beta da hemoglobina, que leva as hemácias a assumirem forma de lua
minguante, quando expostas a determinadas condições, como febre alta, baixa tensão
de oxigênio, infecções, etc.

● Clínica
- Anemia hemolítica, crises vaso-oclusivas, crises álgicas, insuficiência renal
progressiva, acidente vascular cerebral, maior susceptibilidade a infecções e sequestro
esplênico.
- Podem ocorrer também alterações no desenvolvimento neurológico com provável
etiologia vaso-oclusiva de SNC.

● Tratamento
- O ideal é que seja iniciado antes dos quatro meses de vida para prevenção das
infecções e outras complicações que podem levar ao óbito.
- A prevenção das complicações é muito eficiente na redução da morbimortalidade.
- As principais medidas preconizadas são: Antibioticoterapia profilática, esquema
especial de vacinação e suplementação com ácido fólico.

HIPOTIROIDISMO CONGÊNITO
● Definição
- Considerado uma emergência pediátrica, decorre de mutações no gene TSHR
(14q31.1), apresentando padrão de herança AR.
- Causado pela incapacidade da glândula tireóide do recém-nascido em produzir
quantidades adequadas de hormônios tireoidianos, que resulta numa redução
generalizada dos processos metabólicos.

● Classificação
- Primária: falha ocorre na glândula tireoide
- Secundária: ocorre deficiência do TSH
- Terciária: ocorre deficiência do TRH
- Resistência periférica à ação dos hormônios tireoidianos

● Clínica
- Hipotonia muscular, dificuldades respiratórias, cianose, icterícia prolongada,
constipação, bradicardia, anemia, sonolência excessiva, livedo reticularis, choro rouco,
hérnia umbilical, alargamento de fontanelas, mixedema, sopro cardíaco, dificuldade na
alimentação com déficit pondero-estatural, atraso na dentição, retardo na maturação
óssea, pele seca e sem elasticidade, ADNPM e retardo mental.

● Diagnóstico/Tratamento
- O momento ideal para o diagnóstico é, sem dúvida, o período neonatal, pois a partir
da segunda semana de vida a deficiência hormonal poderá causar alguma lesão
neurológica.
- O tratamento consiste na reposição de levotiroxina sódica (T4).

FENILCETONÚRIA
● Definição
- Causada por variantes no gene PAH (12q23.2), com padrão de herança AR.
- O defeito metabólico leva ao acúmulo de Fenilalanina (Phe) no sangue e aumento da
Phe e Ácido Fenilpirúvico na urina.
- Primeira doença genética a ter tratamento estabelecido com terapêutica dietética
específica.

● Clínica
- ADNPM; Deficiência intelectual
- Comportamento agitado ou padrão autista
- Convulsões; Alterações no EEG
- Odor urinário característico (odor de rato)
● Formas Clínicas
- PKU Clássica: atividade da PAH praticamente inexistente, menor que 1% e,
consequentemente, níveis plasmáticos de Phe superiores a 20mg/dl
- PKU Leve: atividade da PAH entre 1-3%, resultando em níveis plasmáticos de Phe
entre 10-20mg/dl
- Hiperfenilalaninemia Transitória ou Permanente: atividade da PAH superior a 3%,
levando a níveis plasmáticos de Phe entre 4-10mg/dl

● Existem casos de hiperfenilalaninemias atípicas, causadas por deficiência do cofator

de tetrahidrobiopterina (BH4). Esses afetados têm um prognóstico pior porque
apresentam um quadro clínico mais intenso, além do tratamento dietético ser de
pouca valia para a maioria deles.

● Tratamento
- Consiste em uma dieta com baixo teor de Phe, mantendo-se os níveis adequados
desse aminoácido para permitir o crescimento e desenvolvimento normais.
- A dieta utilizada é hipoprotéica, suplementada por uma fórmula de aminoácidos
isenta de Fenilalanina.
- A instituição de uma dieta isenta de Phe causaria um dano ainda maior, conhecida
como Síndrome da
Deficiência de Fenilalanina, caracterizada por: Eczema grave, prostração, ganho de
peso insuficiente, desnutrição, além de deficiência mental e crises convulsivas.

Projeto de Lei 5043/2020

● Altera a Lei no 8.069, de 13 de julho de 1990, para dispor sobre o teste do pezinho
ampliado
● Aprovado em 29/04/21 pelo Senado Federal, sendo posteriormente sancionamento
pelo Presidente da República em 26/05/21, tornando-se a Lei Ordinária 14154/2021.

Lei Ordinária 14154/2021

● Ampliação do PNTN, de forma escalonada, entrando em vigor após 365 dias de sua
publicação oficial.

Triagem Neonatal Biológica (Ampliada) e Triagem Neonatal Molecular

Triagem Neonatal Ampliada
Teste do Pezinho Expandido (DLE)
Triagem Neonatal Molecular
● É um teste complementar ao Teste do Pezinho, que é capaz de identificar
precocemente, através do exame do DNA do bebê, mais de 250 doenças graves,
silenciosas e tratáveis, desenvolvidas na primeira infância.
● A coleta do DNA é realizada através de swab bucal, a partir do primeiro dia de vida,
de forma rápida e indolor, sem apresentar nenhum risco ao bebê.

CASO 06
Introdução
● A Neurogenética estuda o papel da genética no desenvolvimento e na função do
sistema nervoso
● Envolve aspectos da Neurologia clínica e da Neurociência
● A maioria das doenças neurogenéticas estão incluídas na categoria de doenças de
início tardio

Doenças Genéticas de Início Tardio

● Número menor de condições

● Condições mais prevalentes na população
● Muitas com herança autossômica dominante e recorrência familiar
Maior Impacto: Pessoal, Social e Familiar.

Doenças Neurogenéticas Monogênicas

● A classificação mais prática das doenças neurogenéticas exige conhecimentos
básicos de neurologia
● Segue os diferentes diagnósticos topográficos, em primeiro, e após o início das
manifestações
Exame Físico
● Geral completo com especial atenção para o exame neurológico:
- Funções cognitivas (orientação temporal, espacial, memória recente 🡪 palavras)
- Equilíbrio estático (olhos abertos e fechados) e dinâmico (marcha espontânea e
provas deficitárias: na ponta dos pés, sobre os calcanhares e pé ante pé)
- Coordenação de membros (dedo nariz e movimentos alternados de mãos)
- Movimentos anormais (tremores? balanceios? repouso melhora? postura piora?)
- Força muscular (braços estendidos e manobra de Mingazzini, deitado)
- Tônus (há rigidez muscular?)
- Trofismo (há atrofia? Ou hipertrofia de algum músculo ou grupo muscular?)
- Reflexos profundos (bicipital, patelar e aquileu ausente, presente, aumentado?)
- Anormalidade sensitivas (agulha em extremidades: ponta e base)
- Nervos cranianos (movimento ocular, etc...)

Diagnósticos Topográficos em Neurogenética

DISTROFIAS/MIOPATIAS HEREDITÁRIAS
● Distrofias Musculares: Condições lentamente progressivas hereditárias
● Miopatias: Podem ser de causa hereditária ou adquirida
- Pista diagnóstica: curso clínico e história familiar
● Causadas por variantes genética que levam à alteração em proteínas necessárias
para o adequado funcionamento muscular
● Grupos musculares que necessitam de mais fibras para exercerem sua ação sofrem
mais
● Idade de início e padrões de herança variáveis
● Elevação de creatina kinase (CK) é uma pista importante.
Fraqueza e Atrofia proximal - Predomina nos membros inferiores.

Exame Físico
● Fraqueza muscular proximal, predomínio nos membros inferiores
● Envolvimento facial?
● Atrofia ou hipertrofia localizada?
● Reflexos diminuídos ou abolidos nos grupos mais envolvidos
● Ausência de alterações de sensibilidade

NEUROPATIAS HEREDITÁRIAS
● Representando cerca de 11% das causas de polineuropatia, as neuropatias
hereditárias são causadas por alterações em proteínas fundamentais para a mielina ou
axônio dos nervos periféricos
● Porções mais distais aos corpos celulares irão degenerar primeiro
- Padrão comprimento dependente
● Mais frequentemente sensitivo-motoras, mas podem ser apenas sensitivas ou
motoras.
Fraqueza e Atrofia proximal - Predomina nos membros inferiores

Exame Físico
● Fraqueza de predomínio distal em membros inferiores
● Marcha característica 🡪 “pés caídos”
● Atrofia muscular distal
● Grau variado de piora da função sensitiva
● Ausência de reflexos aquileus
● Deformidades nos pés: pés cavus ou dedos em martelo

DOENÇAS DO CORNO ANTERIOR DA MEDULA - ESCLEROSE LATERAL AMIOTRÓFICA

(ELA)
● Formas familiares representam cerca de 10% dos casos
● Clínica indistinguível entre formas esporádicas e familiares
- Evolução mais rápida
● História familiar de ELA ou de demência frontotemporal serão os principais
indicadores de ELA familiar
● Maioria com herança autossômica dominante

Exame Físico
● Doença do 1o e 2o neurônio
- Fraqueza muscular distal e proximal (assimétrica)
- Atrofia muscular marcada
- Hipo ou arreflexia nos segmentos mais acometidos
- Hiperreflexia nos demais grupos
- Fasciculações (língua)

Neurofisiologia
● A ENMG será fundamental para o adequado diagnóstico das:
- Miopatias/Distrofias
- Neuropatias periféricas
- Doenças do neurônio motor

PARAPARESIAS ESPÁSTICAS HEREDITÁRIAS

● Doenças neurodegenerativas causados por degeneração axonal das fibras mais
longas do trato córtico-espinhal
- Via motora
● Espasticidade progressiva dos membros
- Extremidades inferiores mais afetadas
● Idade de início muito variável

Exame Físico
Formas Puras
● Achados piramidais:
- Espasticidade, Hiperreflexia e Sinal de Babinski
● Incontinência urinária
● Redução da sensibilidade vibratória

Formas Complicadas
● Ataxia
● Convulsões
● Deficiência intelectual
● Amiotrofia
● Achados extrapiramidais
● Neuropatia periférica
● Surdez
● Anormalidades visuais
● Anormalidades da pele

ATAXIAS HEREDITÁRIAS
● Grupo de condições causadas por degeneração das vias de coordenação motora
voluntária (cerebelo)
● História familiar e dados do exame físico serão fundamentais
● Início mais precoce - Autossômicas recessivas
● Início mais tardio - Autossômicas dominantes
● A Ataxia Espinocerebelar Tipo 3, ou Doença de Machado-Joseph, de herança AD, tem
grande relevância epidemiológica no Brasil, em especial na região sul - Colonização
açoriana.
Exame Físico
● Ataxia de Marcha e de membros
● Incoordenação do olhar
● Disartria / Disfagia
● Envolvimento de outros sistemas neurológicos

DOENÇAS DOS NÚCLEOS DA BASE - DOENÇA DE HUNTINGTON

● Autossômica dominante
● Tríade de sinais e sintomas:
- Motores: Coreia, ataxia, impersistência motora
- Cognitivos
- Comportamentais
● Idade média de início: 45 anos (1-80 anos)

DEMÊNCIAS
● Grupo heterogêneo de doenças
- Declínio progressivo de uma ou mais funções cognitivas com repercussão nas
atividades de vida diária do indivíduo
● Principais formas de demência:
- Doença de Alzheimer: formas monogênicas muito raras
- Demência Vascular: formas monogênicas muito raras
- Demência Frontotemporal: 20-40% dos casos são monogênicos
 DOENÇAS NEUROGENÉTICAS DE INÍCIO PRECOCE E DOENÇAS NEUROGENÉTICAS DE
INÍCIO TARDIO

● Doenças Neurogenéticas de Início Precoce

- Atrofia Muscular Espinhal 5q (AME 5q)
- Distrofinopatia (Duchenne - DMD e Becker - DMB)
- Adrenoleucodistrofia ligada ao X (ADLX)

● Doenças Neurogenéticas de Início Tardio

- Charcot-Marie Tooth 1A (CMT1A)
- Ataxia Espinocerebelar Tipo 3 (SCA3)
- Doença de Huntington (DH)
- Paraparesia Espástica Hereditária Tipo 4 (SPG4)

DOENÇAS NEUROGENÉTICAS DE INÍCIO PRECOCE

ATROFIA MUSCULAR ESPINHAL 5Q (AME 5Q)

● Doença genética, autossômica recessiva, causada por variantes de ponto (SNVs)
e/ou deleções no gene SMN1 (survival motor neuron 1)
- 95% causadas por deleções em homozigose do éxon 7 do SMN1
- 5% são heterozigotos compostos
No genoma humano, estão presentes duas cópias de parálogos (genes invertidos de
SMN) no cromossomo 5
- SMN1 (cópia telomérica) e SMN2 (cópia centromérica)

CARACTERISTICAS:
● Caracterizada por fraqueza muscular e atrofia resultante da degeneração progressiva
e perda das células do corno anterior da medula (neurônios motores inferiores) e
núcleos do tronco cerebral.
- A idade de início da fraqueza muscular pode variar do nascimento até a vida adulta
- Fraqueza: Simétrica, Proximal > distal, Progressiva.
TRATAMENTO:
Tratamento Multidisciplinar
Terapias alvo:
- Nusinersen (Spinraza®): oligonucleotídeo antisense
- Onasemnogene abeparvovec-xioi (Zolgensma®): terapia gênica

DISTROFINOPATIA (DUCHENNE - DMD E BECKER - DMB)

● Distrofinopatias envolvem um espectro de doenças musculares ligadas ao

cromossomo X, que envolvem três fenótipos:
- Distrofia Muscular de Duchenne (DMD)
- Distrofia Muscular de Becker (DMB)
- Cardiomiopatia Dilatada associada ao DMD

● Incidência global não conhecida

- Sul da Noruega: 1:3.917 nascidos vivos masculinos
- Canadá (Nova Escócia): 1:4.700 nascidos vivos masculinos
- Norte da Inglaterra; 1:18.450 nascidos vivos masculinos

CARACTERISTICAS
● Variantes no gene DMD (distrofina) desestabilizam a fase de leitura do mRNA,
impedindo a produção de distrofina funcional nos músculos, levando à:
- Fraqueza muscular (proximal > distal)
- Perda da deambulação
- Nos estágios mais avançados: Perda da função cardíaca e Perda da função pulmonar.

● Variantes no DMD:
- Grandes deleções
- Grandes duplicações
- Variantes de ponto
● Deleções são o tipo mais comum:
- Frequentemente concentradas entre os éxons 45 e 53.

● Duchenne:
- Cursa com atraso dos marcos motores na infância
- Fraqueza proximal, rapidamente progressiva
- Dependência da cadeira de rodas até os 13 anos
- Cardiomiopatia em ~100% dos pacientes após os 18 anos

● Becker:
- Fraqueza muscular de início mais tardio
- Dependência da cadeira de rodas mais tardio (geralmente após os 16 anos)
- Cardiomiopatia é comum, mas ocorre mais tardiamente.

● Suspeita pela clínica + CPK

● Exame molecular confirma o diagnóstico e pode guiar o tratamento

TRATAMENTO
● Tratamento Multidisciplinar
● Terapias inespecíficas:
- Corticóide
- IECA / BRA
● Terapias alvo:
- Ataluren: para variantes nonsense (mecanismo de read-through)
- Eteplirsen: para deleção do éxon 51 (mecanismo de exon skipping)
ADRENOLEUCODISTROFIA LIGADA AO X (ADLX)
● Doença genética, ligada ao cromossomo X, que afeta a substância branca do sistema
nervoso e o córtex da glândula adrenal
● Causada por variantes no gene ABCD1
● Prevalência estimada de 1:20.000 a 1:50.0000
- Aparenta ser a mesma em todos os grupos étnicos

CARACTERISTICAS
● Clínica (sexo masculino):
- Forma Cerebral (Infantil): geralmente entre 4-8 anos; inicialmente lembra sintomas
de TDAH. com progressiva alteração de cognição, comportamento, visão, audição e
alteração motora. Evolui para disfunção total em 6 meses a 2 anos / Alterações
adrenocorticais
- Forma Adrenomieloneuropática (AMN): geralmente por volta dos 20 anos, com
rigidez e fraqueza em MMII, distúrbios esfincterianos, disfunção sexual, e, muitas
vezes, com alteração da função adrenocortical. Evolui progressivamente por décadas
- Forma Addison-only: entre 2 anos e a vida adulta (média 7,5 anos), com insuficiência
adrenocortical primária, sem doença neurológica [entretanto, mieloneuropatia pode
surgir)

● Clínica (sexo feminino): presente em mais de 20% das portadoras

- Leve a moderada paraparesia espástica por volta dos 40 anos, com função adrenal
preservada.

DIAGNÓSTICO
● Sexo masculino:
- Achados clínicos/radiológicos + dosagem de VLCFA (ácidos graxos de cadeia muito
longa)
- Molecular
● Sexo feminino:
- VLCFA (até 80%)
- Molecular

O TRATAMENTO É DE ACORDO COM A FORMA:

● Adrenal: Corticoterapia
● Cerebral: TCTH (transplante de medula óssea), em crianças e adolescentes, com
sintomas precoces (LOES < 9) entre 4 e 8 para ter beneficio dessa terapia com o
transplante.
● Mieloneuropatia

● Escala de Loes
- < 4: estágio bastante precoce (n transplanta nessa fase)
- 4-8: estágio precoce (faz transplante nessa fase)
- 9-13: estágio tardio (nesse estágio já não é mais viável fazer o transplante)
- >13: muito tardio

● TCTH em ADLX está associado com risco de 20% de morbidade e mortalidade.

DOENÇAS NEUROGENÉTICAS DE INÍCIO TARDIO

CHARCOT-MARIE TOOTH 1A (CMT1A)

● As neuropatias hereditárias do tipo Charcot-Marie-Tooth (CMT) são um grupo de

desordens caracterizadas por polineuropatia sensitivo-motora crônica
- Cursa com fraqueza muscular distal, atrofia distal e perda sensorial

● São classificadas conforme o achado na eletroneuromiografia (velocidade de

condução nervosa - VCN) e o padrão de herança:
- CMT1: desmielinizante (VCN < 35m/s) com padrão AD (padrão dominante)
- CMT-I: intermediário (VCN entre 35-45m/s) com padrão AD (padrão dominante)
- CMT2: axonal (VCN > 45m/s)
- CMTX: padrão XL
- CMT4: padrão AR (padrão recessivo)

● Prevalência geral (CMT): 1:2.500

- CMT1A: 20-64% dos pacientes com CMT

● A CMT1A é causada por variantes patogênicas, em heterozigose, no gene PMP22,

principalmente duplicações.
- Variantes no gene PMP22 podem levar a três doenças distintas

REVISAR EXAMES P PROVA

● Geralmente manifesta-se nas primeiras duas décadas de vida com dificuldade para
deambular
● Fraqueza muscular: Simétrica, Distal, MMII > MMSS (membros inferiores mais
acometidos que superiores)
● Alteração da sensibilidade

DIAGNÓSTICO:
- Presuntivo: clínico e eletroneuromiográfico
- Confirmação: análise molecular
- Inicialmente: MLPA do gene PMP22
- Se normal, Sequenciamento do PMP22 ou Painel NGS para Neuropatias

TRATAMENTO:
- Multidisciplinar
- Terapias (Fisiatra / Fisio / TO)

ATAXIA ESPINOCEREBELAR TIPO 3 (SCA3)

● Faz parte das ataxias hereditárias autossômicas dominantes, sendo a mais comum
delas
- Mundo: 20-50% das famílias com ataxias dominantes
 Maiores frequências: Portugal (58-74%), Brasil (69-92%), China (48-49%), Países
Baixos (44%), Alemanha (42%), Japão (28-63%) e EUA (21-25%)
 Menores frequências: África do Sul (4%) e Itália (1%)
● Causada por variantes patogênicas (expansão das repetições CAG), em heterozigose,
no gene ATXN3. EXAME PCR pq é uma expansão.

CARACTERISTICAS
- Ataxia cerebelar progressiva
- Sinais associados: sinais piramidais; síndrome extrapiramidal distônica-rígida;
amiotrofia periférica significativa e arreflexia generalizada; oftalmoplegia externa
progressiva; fasciculações de língua e face induzidas pela ação.

DIAGNÓSTICO:
- Molecular (PCR Multiplex)
TRATAMENTO:
- Multidisciplinar
- Terapias (Fisioterapia / Fonoterapia)
- Sintomáticos

DOENÇA DE HUNTINGTON (DH)

● Faz parte das doenças dos núcleos da base
- Prevalência varia no mundo:
■ Populações europeias: 9,71:100.000 a 17:100.000
■ Populações asiáticas (Japão, China, Coreia) e Finlândia: 0.1:100.000 a 2:100.000
■ Maior prevalência mundial: Região do Lago Maracaibo - Venezuela:

● Causada por variantes patogênicas (expansão das repetições CAG), em heterozigose,

no gene HTT.

CARACTERISTICAS
- Distúrbios do movimento: Coreia
- Alteração cognitiva
- Distúrbios psiquiátricos

DIAGNÓSTICO
- Molecular (PCR Multiplex)

TRATAMENTO
- Multidisciplinar
- Terapias (Fisioterapia / Fonoterapia)
- Sintomáticos

PARAPARESIA ESPÁSTICA HEREDITÁRIA TIPO 4 (SPG4)

● Faz parte das Paraparesias Espásticas Hereditárias (SPGs), que são doenças do trato
córtico-espinhal
- Prevalência global das AD-SPGs: 1-5:100.000
- Entre as AD-SPGs, a SPG4 é a mais frequente: 40% dos casos herdados / 20% dos
casos esporádicos

● Causada por variantes patogênicas, em heterozigose, no gene SPAST

CARACTERISTICAS
- Rigidez de MMII, bilateral, lentamente progressiva
- Marcha espástica, com ou sem espasticidade ao repouso
- Fraqueza muscular proximal leve
- Urgência urinária

● Exame Físico:
- Espasticidade
- Hiperreflexia
- Reflexos cutâneo-plantares extensores
- Sensibilidade vibratória com alteração leve distal

DIAGNÓSTICO
- Molecular (NGS +/- MLPA)

TRATAMENTO
- Multidisciplinar
- Terapias (Fisioterapia / Fonoterapia)
- Sintomáticos