As doenças metabólicas hereditárias são divididas

em três grupos:

• Distúrbios na síntese ou degradação de macromoléculas

complexas

• Erros Inatos do Metabolismo (EIM)

• Doença com deficiência de energia

 O QUE SÃO EIM?

São distúrbios hereditários transmitidos, que resultam da deficiência

de atividades enzimáticas, o que leva ao bloqueio de diversas vias
metabólicas.

Esse bloqueio, induz um acúmulo de substâncias tóxicas ou falta de

substâncias essenciais
Os EIM podem apresentar-se em qualquer faixa etária, com
predomínio entre o período neonatal e os 10 anos de idade.
A maioria dos sinais e sintomas são comuns a outras doenças mais
frequentes

Alguns aspectos clínicos são sugestivos de EIM:

Coma
Hipotonia
Irritabilidade
Acidose
Hipoglicemia
Vômitos ou diarréia em recém-nascidos
Retardo no desenvolvimento neuromotor e/ou deficiência mental
 Fazem parte deste grupo:

• os defeitos no metabolismo dos aminoácidos (fenilcetonúria),

• ácidos orgânicos,

• ciclo da uréia,

• intolerâncias aos açúcares (frutosemia, galactosemia)

 Distúrbios da Beta-Oxidação dos Ácidos Graxos

São deficiências genéticas metabólicas nas quais o organismo é

incapaz de oxidar os ácidos graxos para produzir energia, devido à
ausência ou mau funcionamento de uma enzima específica.

A principal fonte de energia para o organismo é a glicose, no entanto

quando a glicose se esgota, a gordura é oxidada para produzir energia.
Crianças e adultos com "DOAG" não possuem esta disponibilidade de
energia prontamente.
 Distúrbios dos Ácidos Orgânicos

Também conhecidos como acidemias e acidúrias orgânicas,

envolvem vias metabólicas envolvidas na degradação dos
aminoácidos, carboidratos, e ácidos graxos.

Essas doenças são caracterizadas pelo acúmulo de ácidos

orgânicos e de seus derivados nos tecidos, no sangue, na urina e
em outros líquidos corporais.

As acidemias orgânicas que envolvem o acúmulo de ésteres de acil-

CoA nas mitocôndrias, estão associadas ao aumento de
acilcarnitinas específicas.
Deficiência das enzimas do Ciclo da Uréia
 Defeitos do ciclo da uréia

 Sintomas têm inicio após 24h de vida: diminuição da aceitação

alimentar, letargia que progride para coma

 Tratamento( aguda): evitar efeitos tóxicos da amônia( hemodiálise,

benzoato e fenilacetato)

 Tratamento:restrição protéica, fórmulas

 FENILCETONÚRIA

• A fenilcetonúria é uma doença relacionada a uma alteração genética

rara (herdada) que envolve o metabolismo de proteínas.

•Em geral, quando uma pessoa ingere comidas que contêm proteína,
as enzimas quebram estas proteínas em aminoácidos, que são peças
que irão formar as proteínas, importantes ao nosso corpo, participando
do processo normal de crescimento.

• Uma pessoa com fenilcetonúria não tem a quantidade normal de uma

enzima específica (fenilalanina hidroxilase hepática) para quebrar o
aminoácido fenilalanina.

•Por isso, qualquer comida que contenha fenilalanina não pode ser
digerida corretamente e ela se acumula no organismo, causando
problemas no cérebro e em outros órgãos.
 Para nascer com fenilcetonúria, um bebê tem que ter herdado o
gene da fenilcetonúria de ambos os pais. Freqüentemente, os pais
não sabem que carregam o gene.

Ocorre pela deficiência ou ausência

de uma enzima fenilalanina
hidroxilase

Esta mudança dramática no comportamento pode ser localizada em 

uma minúscula mutação  de um único gene no cromossomo 12
Mutações diferentes têm efeitos desiguais na enzima. Algumas
mutações transformam sua forma, fazendo com que esta não
reconheça mais a fenilalanina. Outros mutações modificam a
forma da enzima fazendo com que a ela trabalhe muito
lentamente. Existem também mutações que alteram a enzima de
forma a deixá-la instável, acarretando na sua degradação.

Este defeito metabólico leva a uma excreção urinária excessiva

de fenilpiruvato, fenilactato e fenilacetato, causando diversos
distúrbios, sendo que o mais grave é o retardo mental, e dando a
urina um odor de rato(mofo), tendem a ter uma pigmentação muito
pobre na pele, andar claudicante (incerto, vacilante, duvidoso) além
de uma alta freqüência de epilepsia;
Degradação da Fenilalanina no organismo
• Não existe tratamento para PKU logo as crianças são alimentadas
com uma dieta pobre em fenilalanina para evitar os efeitos da
hiperfenilalaninemia no cérebro.

• Tratando-se de um aminoácido de cadeia ramificada, a

fenilalanina não pode ser sintetizada pelo homem, sendo, portanto,
um aminoácido essencial que deve estar sempre disponível para a
formação de proteínas.

• A PKU é uma doença metabólica autossômica recessiva,

afetando aproximadamente 1 em cada 10.000 indivíduos da
população caucasiana. Devido ao seu caráter genético, a única
forma (por enquanto) de combater a doença é a prevenção
Bethany & Angela (irmãs com PKU)
 DOENÇA DO XAROPE DE BORDO

• Doença metabólica hereditária do metabolismo dos aminoácidos,

caracterizada por acidose, sintomas do sistema nervoso central e
urina com odor de melado.

• A causa da doença da urina em xarope de bordo é a incapacidade

de metabolizar os aminoácidos leucina, isoleucina e valina. A doença
tem este nome porque a urina da pessoa afetada tem odor de melado.

• Em sua forma mais grave, a doença da urina em xarope de bordo

causa acidose grave durante a primeira semana de vida.
•É caracterizado por deficiência alimentar progressiva, vômitos, convulsões,

letargia e finalmente coma.

•Os recém-nascidos não tratados morrem nas primeiras semanas de vida.

• A doença da urina em xarope de bordo também ocorre em uma forma

intermitente e leve.

•Mesmo na forma mais leve causa retardamento mental e episódios de

acidose, precipitados por estresse, tal como doença.

 Sinais e exames:
aminoácidos na urina (níveis elevados de leucina, isoleucina e valina)
aminoácidos no plasma (níveis elevados de leucina, isoleucina e valina)

Tratamento de um episódio agudo:

A acidose aguda é tratada para restaurar o pH normal uma diálise peritoneal
pode ser utilizada para eliminar os altos níveis de aminoácidos.

Tratamento a longo prazo:

O tratamento inclui uma dieta especial. O cumprimento estrito da dieta é
necessário para prevenir danos neurológicos. Isto requer supervisão atenta por
uma nutricionista ou médico e a cooperação dos pais. A dieta inclui uma fórmula
sintética para lactentes que não contenha os aminoácidos leucina, isoleucina e
valina. As pessoas afetadas pela doença devem manter a dieta
permanentemente
 Metabolismo de aminoácidos ramificados

Metabolismo de AA de C.R.
TESTE DO PEZINHO
•Chamado também de triagem neonatal, detecta precocemente doenças
metabólicas, genéticas e infecciosas, que poderão causar alterações no
desenvolvimento neuropsicomotor do bebê.

•Todos os recém-nascidos devem ser submetidos ao teste, a partir do 3º

dia de vida e após este o mais breve possível, mesmo os que não
apresentam nenhum sintoma clínico anormal.

•Capaz de detectar mais de 45 doenças que podem acometer o bebê

nos primeiros dias de vida.
Tipos de Testes Realizados
A coleta do material é realizada através da punção do calcanhar do
bebê com lanceta estéril. As gotinhas de sangue obtidas são
absorvidas por papel filtro especialmente desenvolvido para este fim.
 As Triagens Neonatais ampliadas podem ser divididas de acordo com a
metodologia empregada em:

-Métodos convencionais, em que podem ser realizadas as dosagem de

alguns aminoácidos por cromatografia

- Espectrometria de Massa em Tandem que inclui a dosagem de

aminoácidos e perfil de acilcarnitinas.
 CROMATOGRAFIA DE AMINOÁCIDOS.

Consiste em metodologia especializada de cromatografia em

camada delgada para diagnosticar a fenilcetonúria e outras
aminoacidopatias, tais como: Homocistinúria, Tirosinemia,
Doença do Xarope de Bordo, etc...

O resultado esperado é cromatografia normal, caso contrário o

paciente deverá ser submetido à pesquisa de Erros Inatos do
Metabolismo na Urina
 Aminoácidos, cromatografia qualitativa

Método:Cromatografia em papel
Valor de referência: Normal. Como pode haver variações transitórias do nível de
aminoácidos, em casos de alterações análise quantitativa dos aminoácidos.
Condição: 2 círculos de sangue (separados) em papel de filtro, saturado nos dois
lados do papel.
Colher preferencialmente entre 3 e 30 dias de vida.
 Aminoácidos, cromatografia quantitativa – HPLC
Material: Plasma/Heparina
Volume ideal: 3mL
Volume minimo: 2mL
Coleta de amostra: Colher sangue total com heparina após jejum mínimo de 
4 horas.  Separar plasma e congelar.  Centrifugar e congelar imediatamente 
após coleta.
Resultado: 8 dias
 DOSAGEM DE FENILALANINA

Usa-se um teste de inibição bacteriana, o sangue seco é colocado em

uma placa de Agar e incubado com uma linhagem de bactérias (bacillus
subtilis) que requer fenilalanina para crescimento.
A medida do crescimento bacteriano permite a quantificação da
fenilalanina na amostra de sangue.
Os resultados positivos do teste são repetidos e seguidos de dosagem
quantitativa de fenilalanina e tirosina no plasma

Fenilalanina - PKU

Método: Fluorimétrico modificado

Valor de referência : Até 4mg/dL
Condição: 2 círculos de sangue (separados) em papel de filtro, saturado nos
dois lados do papel.
Colher preferencialmente entre 3 e 30 dias de vida.
 FENILALANINA - AMINOACIDO QUANTITATIVO

Material: Plasma/heparina
Vol. Ideal: 3 ml
Vol. Mínimo: 2 ml
Método: Cromatografia Líquida de Alta Performance (HPLC)

Referência
Prematuros  : 98 a 212 nmol/ml
Até 1 mês   : 38 a 137 nmol/ml
1 a 24 meses: 31 a  75 nmol/ml
2 a 18 anos : 26 a  91 nmol/ml
Adultos     : 35 a  85 nmol/ml
 AMINOACIDURIA
Sinonímia :aminoácidos urinários, aminoácidos na urina
Material Urina- jato medio
Vol. : de 30 a 60 mL
Método Cromatografia Quantificada
Valores de Referencia:

isoleucina
crianças: 3 a 15
adultos: 4 a 23

leucina
crianças: 9 a 23
adultos: 20 a 77

valina
crianças: 17 a 37
adultos: 19 a 74

Obs.: todas as mensurações foram realizadas em micro mol por decilitro

(micro mol/dl)
 Doença do xarope de Bordo
Seqüenciamento dos genes BCKDHA, BCKDHB, DBT
 RELATO DE CASO

Paciente de quatro anos de idade, com diagnóstico de leucinose efetuado aos três
anos de idade, quando foi encaminhado ao Ambulatório de Erros Inatos do
Metabolismo da instituição. Na ocasião apresentava crises epilépticas, diminuição
de contacto, sendo incapaz de se comunicar verbalmente e sem apresentar
sustento cefálico completo. A cromatografia de aminoácidos confirmou o
diagnóstico de leucinose. Após iniciar a terapêutica, o paciente apresentou melhora
significativa do quadro epiléptico, do desenvolvimento motor e do contacto com os
familiares. Após 16 meses do início do tratamento, desenvolveu quadro
progressivo de lesões de pele, com hiperemia e descamação, primeiramente em
região de face e perineal (Figura 1A), progredindo para o tórax e extremidades,
apesar de várias tentativas terapêuticas. Durante a reavaliação no ambulatório,
após três meses do início do quadro dermatológico, foi orientada coleta de zinco
sérico, cujo resultado foi normal, além da cromatografia dos aminoácidos. Ao
mesmo tempo, com base em diagnóstico presuntivo de deficiência da isoleucina,
iniciou-se a suplementação desse aminoácido na dose de 60mg/kg/dia. Por
motivos alheios, a dosagem sérica dos aminoácidos só foi efetuada após alguns
dias do início da terapêutica,. Após sete dias do início da suplementação com
isoleucina houve melhora significativa das lesões de pele, com normalização após
um mês (Figura 1B).
 REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS

CAMPBELL.Mary K. Bioquímica.3ªedição Artmed Porto Alegre 2000.

JORDE.Lynn B. Genética Medica 2ªedição rio de janeiro Guanabara 2000
VOET. Donald Fundamentos de Bioquímica. Artmed Porto Alegre 2000
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MONTGOMERY. Rex Bioquímica uma Abordagem Dirigida por Casos 5ªedição
Artesmedicas 1994
BRACHT. Adelar Métodos de Laboratório em Bioquímica Manoli São Paulo 2003
HULSYN Antonette Souto El; Milena Coelho Fernandes-CaldatoII. Revista Paraense
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CASSELALL Erasmo Barbante et all An. Bras. Dermatol. vol.82 no.2 Rio de
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crianças com doença da urina de xarope do bordo
http://www.dle.com.br/