21/07/2020 Processos Biológicos II Andréia Cardoso

Genética Bioquímica
-Proteínas mutadas de vias metabólicas geram doenças raras (em geral enzimas)
-Distúrbios do metabolismo das purinas (especificamente Gota)
-Geralmente autossômico recessivo, e geralmente ligados ao cromossomo X

Doença do Xarope de Bordo (Leucinose)

-Paciente acumula aminoácidos, o que atrapalha o metabolismo, diminuindo a quantidade de
sódio no corpo, causando edema cerebral, o que leva a diversos problemas neurológicos.
-Defeito no funcionamento do complexo da desidrogenase dos α-cetoácidos de cadeia ramificada,
causando acúmulo dos α -cetoácidos e seus aminoácidos.
-Mutação pode ocorrer em uma ou três das 4 subunidades catalíticas (E1α, E1β, E2 e E3)

Sintomas:
- Pode gerar retardo mental e morte no início da
infância. -Atraso no desenvolvimento neurológico
-Encefalopatia (alta toxicidade da leucina —via aloisoleucina e estresse oxidativo)
-Irritabilidade, letargia, opstótono (hiperextensão da cabeça e coluna), apneia intermitente.
-Problemas alimentares (náusea, anorexia)
-Odor na urina

Diagnóstico:
-Análise de plasma e/ou urina por HPLC ou espectrometria de massa.
-Níveis aumentados de Leucina, Isoleucina, Valina, seus respectivos cetoácidos e
aloisoleucina. -Teste do pezinho ampliado engloba a Leucinose, obrigatório nos EUA, mas
recomendado no Brasil

Tratamento:
-Restrição alimentar dos aminoácidos Valina, Leucina e Isoleucina
-Suplementação com tiamina nos casos responsivos à tiamina
-Acompanhamento constante
-Transplante hepático.
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Fenilcetonúria (PKU)
-Deficiência nas enzimas do metabolismo da tetra-hidrobiopterina (BH4), fenilalanina hidroxilase
-Mais de 1000 tipos de mutações na fenilalanina hidroxilase (PAH)

PKU Clássica
-Ausência de atividade enzimática
-Incidência de 1:30.402 em 2016
-Excesso de fenilalanina circulante, acima de 20mg/dL no diagnóstico
-Pequena quantidade de fenilalanina é metabolizada por vias secundárias

Manifestações clínicas:
-Não apresenta sinal físico aparente no nascimento
-A doença inicia-se nos primeiros meses de vida por hipotonia e atraso neuropsicomotor,
crises convulsivas, irritabilidade e odor característico de "urina de rato"
-Dificuldade de aprendizagem que evolui para deficiência intelectual de grau variável (leve
e grave), distúrbios comportamentais
- Excesso de fenilalanina compete com outros metabólitos importantes para o
desenvolvimento cerebral.
-São claros, com cabelos aloirados por hipopigmentação de pele e íris.

Tratamento:
-Dieta pobre em fenilalanina e suplementação com outros aminoácidos
-Crianças com 10mg/dL devem começar a dieta o mais rápido possível, geralmente com 7 a
10 dias de vida

PKU variante ou leve:

-5 a 15% de atividade enzimática
-Níveis de fenilalanina no diagnóstico entre 8mg/dL a 20mg/dL
-Tratamento é alguma restrição à ingestão de fenilalanina
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Hiperfenilalaninemia não-PKU
-Enzima PAH mutante, porém com atividade residual de 20% a 45%
-Sintomas semelhantes, mas mais brandos que na PKU variante -
Normalmente não precisa de tratamento

Alcaptonúria
-Incidência de 1 a 4:1.000.000 de nascidos vivos
-Erro hereditário autossômicorecessivo – mutação no gene HGD (cromossomo
3) -Grande quantidade de homogentistato excretada na urina -Oxida
espontaneamente até acetato de benzoquinona
-Ocronose: polimerização do acetato até compostos parecidos com a melanina, chamados
de pigmentos ocronóticos

Manifestações clínicas:
-Urina escura
-Sintomas surgem a partir dos 20 anos
-Artrite principalmente em grandes articulações
-Pode acometer múltiplos sistemas (ossos, ligamentos, doença renal, comprometimento da
aorta) -Homogentisato e seus produtos se fixam principalmente no colágeno (manchas escuras
na pele) -Sintomas variam com o local de acúmulo dos pigmentos ocronóticos

Diagnóstico:
-Clínico (pode apresentar múltiplos sintomas dependendo do local de
acúmulo) -Predomínio de sintomas articulares (dores, dificuldade de
movimentação) -Análise de sangue ou urina
-Altos níveis de homogentisato e acetato de benzoquinona

Tratamento:
-Dieta pobre em tirosina e fenilalanina
-Antioxidantes (ácido ascórbico)
-Nitisinona (inibe a enzima que produz o homogentisato, a p-hidroxifenilpiruvato-dioxigenase)

Distúrbios do Ciclo da Ureia

-Em todas as doenças o principal problema é o excesso de amônia acumulada.
-Gravidade depende dos tipos de mutações, podendo gerar enzimas parcialmente inativas
e totalmente inativas

Toxicidade da Amônia
-Déficit de ATP
-Déficit de glutamato e GABA (neurotransmissor derivado do glutamato)
-Excesso de glutamina (gera aumento de captação de água intracelular) – aumenta a
pressão intracraniana

-Síndrome do hiperinsulinismo com hiperamonemia

-Glutamato Desidrogenase super-ativada
-Aumento do catabolismo proteico geral do
organismo -Elevados níveis de amônia e hipoglicemia
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Argininemia (hiperargininemia)
-Deficiência na enzima arginase, 4ª e última reação do ciclo da Ureia, convertendo a Arginina
em Ornitina e Ureia.

-Incidência de 1:350.000 a 1:1.000.000

-Resulta em acúmulo de Arginina e Amônia (pelo feedback negativo do ciclo da Ureia)

Sintomas:
-A partir dos 2 anos.
-Falta de apetite, vômitos
-Irritabilidade, Letargia
-Déficit no desenvolvimento, fraqueza muscular, espasticidade
-Microcefalia, convulsões (principalmente tônico-clonicas), retardo mental
-Se não tratado pode ser fatal antes dos 5 anos.

Diagnóstico: dosagem plasmática de amônia e arginina

Tratamento:
-Restrição proteica na dieta que dependerá do paciente (variando de 0.25g/kg/dia a
0,6g/kg/dia) -Administração de benzoato ou fenilbutirato — auxiliam na remoção do excesso de
amônia.

-Acidemia argininossuccínica
-Problema na enzima argininosuccinase, 3ª enzima do ciclo -
Acúmulo de argininosuccinato, e consequentemente amônia

Manifestações clínicas:
-Geralmente inicia logo depois do nascimento
-Recusa alimentar, vômitos, anorexia, sonolência, apatia, hipotonia, atraso de
crescimento -Alterações comportamentais

Diagnóstico:
-Dosagem plasmática de argininosuccinato e
amônia -pH sanguíneo (ácido argininosuccinato)
21/07/2020 Processos Biológicos II -Deficiência de Andréia Cardoso
carbamoil-fosfato sintetase 1

Tratamento:
-Restrição proteica na dieta que dependerá do paciente (variando de 0.25g/kg/dia a
0,6g/kg/dia) -Administração de benzoato ou fenilbutirato — auxiliam na remoção do excesso de
amônia.

Distúrbios do metabolismo das purinas (especificamente Gota)

-Incidência de 1% a 4% da população
-Níveis de ácido úrico acima de 7mg/dL
-Deficiência na enzima hipoxantina guanina fosforibosil transferase (deficiência), ou fosforibosil
pirofosfato sintetase (super atividade).
-Manifestação: Pode ser silenciosa até que ocorra uma crise muita dor articular.
-Edema de articulações, cólica renais pela passagem de cálculos de cristais de urato.
-Pequenas protuberâncias na pele formada por deposito de cristais.
-Diagnostico: Exame clínico: Níveis de ac úrico maior que 7mg/dl.
-Aspiração de fluido articular e identificar cristais de urato
-Exames de imagem
-Tratamento crônico: alopurinol ou feboxostate inibem a xantina oxidade.
-Uricosuricos aumentam a excreção de ac úrico.
-Crise conchicina desfaz os cristais de ac.
-Anti-inflamatórios e modificadores no estilo de vida. (tratamento)