Distúrbios

bioquímicos humanos

Responsável: Profª Drª Denise Crispim Tavares

Proteínas enzimas processos metabólico
componentes estruturais desenvolvimento

genes proteínas
gene alterado proteína alterada

Mutação substituição de um aminoácido (estrutural)

efeito fenotípico alterado ?

atividade enzimática alterada ? (enzima)

proteínas 2 ou mais formas "normais"

(genética e estruturalmente diferentes)

Polimorfismo
 Alterações

Estruturais Quantitativas

Quantidades
Propriedades alteradas anormais ou
ausência total de
um produto normal

Consequências clínicas

 padrão simples de herança

 Distúrbios Bioquímicos humanos
Defeitos enzimáticos
Hiperfenilalaninemias
Defeitos do metabolismo das purinas
Sindrome de Lesch-Nyhan
Doenças do armazenamento lisossômico
Doença de Tay-Sachs
Mucopolissacaridoses

Defeitos de proteínas receptoras

Hipercolesterolemia familial

Defeitos de transporte de membrana

Fibrose cística

Distúrbios que afetam proteínas estruturais

Distrofias musculares de Duchenne e Becker
Osteogênese imperfeita

Distúrbios neurodegenerativos
 Defeitos enzimáticos

Garrod (1902) = "erros inatos do metabolismo"

Deficiência genética de determinada enzima bloqueio metabólico

doenças

Ex: Albinismo deficiência da enzima tirosinase

Aminoacidopatias

Hiperfenilalaninemias = aumento de fenilalanina no nível sangüíneo

Fenilcetonúria (PKU)

- distúrbio autossômico recessivo

- mutação - fenilalanina-hidroxilase (PHA) = fenilalanina não é degradada

lesão do sistema nervoso central

Retardo mental
Triagem: Teste do “pézinho”

incidência: 1/10000 nativivos

Tratamento: modificações na dieta
Hiperfenilalaninemia Benigna

-fenótipos menos intensos

-sem lesão no cérebro

Heterogeneidade genética nas hiperfenilalaninemias:

1. Defeitos moleculares da PAH = mutação mais comum éxon 12

RNAm anormal

proteína truncada e instável

2. Defeitos no metabolismo da tetraidrobiopterina (BH4)

1-3% dos casos de hiperfenilalaninemias- PAH normal

defeito no cofator da PAH = BH4
Diagnóstico pré-natal:
clonagem do gene humano da PAH
 Defeitos no metabolismo de purinas

- deficiência da enzima ligada ao X

Hipoxantina-guanina-fosforribosiltransferase (HPRT)
- ausência da atividade de HPRT = Sindrome de Lesh-Nyhan

Fenótipo: distúrbios dos movimentos

retardamento mental variável
superprodução de ácido úrico gota
Automutilação
-pessoas com 1-30% do nível normal de HPRT = gota
Defeitos do armazenamento lisossômico

-defeitos na hidrolase acúmulo dos substratos disfunção

morte celular

-manifestação clínica aumento na massa dos tecidos e órgãos

cérebro afetado = neurodegeneração

Heterogeneidade clínica e alélica

heterogeneidade alélica:

defeitos diferentes em um gene fenótipos intensos

distúrbios com o início da vida adulta
intermediários

heterogeneidade de lócus:

defeitos em enzimas codificadas separadamente etapas diferentes de uma via metabólica

heterogeneidade clínica:

decorre de variações muito pequenas no nível de atividade enzimática

todas de herança recessiva

Doença de Tay-Sachs

-gangliosidoses GM2

• incapacidade de degradar um esfingolipídeo: gangliosídeo GM2

- lesão bioquímica = deficiência acentuada de hexosaminidase A

(Hex A)

-manifestação clínica: quase exclusivamente no cérebro

-distúrbio comum em judeus Ashkenazi: 1/3600 nascimentos

Triagem: atividade da Hex A no soro do sangue

Mucopolissacaridoses

mucopolissacarídios ou glicosaminoglicanas (GAGs)

cadeias de polissacarídios sintetizadas por células do tecido conjuntivo

acúmulo de mucopolissacarídios mucopolissacaridoses

Síndrome de Hurler