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Lara M Quirino Araújo, 14/08/2008

 Processo que leva a perda generalizada da


função resultando em diminuição da
reserva fisiológica (com perda da
capacidade resposta ao estresse) e
aumento do risco de doenças associadas,
acarretando em aumento da chance de
morrer
(Kirkwood, Blocklehurts)
 Processo que transforma adultos saudáveis
em frágeis com diminuição das reservas
fisiológicas e aumento exponencial da
Obesidade: IMC<25
Sedentarismo: < 2- 4x/sem

Exceptional longevity in men: modifiable factors associated with survival and


function to age 90 years. Yates LB, Djoussé L, Kurth T, Buring JE, Gaziano JM.
Arch Intern Med. 2008 Feb 11;168(3):284-90
 25% - determinação genética
 75% - fatores potencialmente
modificáveis
 Herskind AM, McGue M, Holm NV, Sorensen TI,
Harvald B, Vaupel JW. The heritability of human
longevity: a population-based study of 2872
Danish twin pairs born 1870-1900. Hum Genet.
1996 Mar;97(3):319-23.
 Humanos  Idosos - Síndromes Progeróides –
Células in vitro - células tronco
 Camundongo  Mamífero: duração de vida
curta, genoma seqüenciado
 Drosófila  Fácil manipulação, longevidade
alterável, genoma seqüenciado
 C. elegans  Longevidade manipulável,
facilmente mutável, genoma seqüenciado
 S. cerevisae  Longevidade facilmente
alterada, genoma seqüenciado
Marília AC Smith
1) Teoria Evolutiva:
• Envelhecimento é uma diminuição
nas taxas de sobrevivência e de
reprodução idade-específicas do
organismo (Finch 1990, Rose 1991)
3) Teoria Operacional:
• Envelhecimento é uma progressão
que resulta em um aumento da
instabilidade do organismo com o
tempo (Comfort 1979, Schneider 1987)
Marília AC Smith
- Devem ser deletérias: reduzir a funcionalidade
- Devem ser progressivas: estabelecer
gradualmente
- Devem ser intrínsecas: o ambiente tem forte
influência sobre o aparecimento e velocidade
dessas mudanças, apesar de não ser a sua causa
- Devem ser universais: dentro de uma mesma
espécie
Processo natural do desenvolvimento? –
- mecanismos de desenvolvimento do ovo à
idade adulta – altamente regulado pela pressão
seletiva
- processo da idade adulta à idades acima dos 90
anos – danos acumulados, sem pressão seletiva
(Kirkwood, Blocklehurts)
 Senescência - processo de mudanças
degenerativas com o passar do tempo
 Longevidade - período no qual se espera
que o organismo viva
 Envelhecimento Normal- declínio da
capacidade ou do no de células
necessárias para funcionamento ótimo -
experimentos com moscas e dietas
sugerem potencial para ser retardado.
 Doença - patologia potencialmente
reversível
Gallo JJ et al, Reichel’s Care of the Elderly, 1999, 5 ed. Lippincot
a

Williams & Wilkins


Rowe JW et al, Geriatric Medicine, 1988, 2a ed. Little, Brown and
 Sinais diretos e indiretos diferem entre
indivíduos da mesma espécie, por motivos
genéticos e ambientais
 Características e doenças comuns em
organismos envelhecidos (ratos, cavalos,
cães e humanos):
 Declínio na reserva cardiovascular
 Declínio na função neurossensorial
 Declínio na reposta imunológica
 Como estabelecer a linha divisória entre
(Kirkwood, Blocklehurts)
envelhecimento normal e doença?
 Características do indíviduo envelhecido
semelhantes entre várias espécies, no
entanto, com grande diferença no espaço
de tempo necessário para ocorrerem
 Dentes cairem:
▪ nos roedores: 3 anos
▪ Humanos: 60 anos
 Mecanismo explicado em termos evolucionários
mas ainda não em termos moleculares

(Kirkwood, Blocklehurts)
Níveis Organizacionais Componentes
Molecular Manutenção e reparo do genoma (DNA)
Fidelidade na Transferência da informação genética
Turnover de macromoléculas
Síntese de proteínas de estresse
Controle de radicais livres
Celular(morfo-bioquímico) Manutenção da diferenciação celular
Controle e regulação da manutenção celular
Estabilidade das condições homeostáticas da célula incluindo: manutenção do pH,
viscosidade, balanço iônico, controle hídrico
Estabilidade das membranas celulares
Manutenção das funções celulares
Histológico e de Órgãos Neutralização e remoção de substâncias químicas tóxicas\
Regeneração tecidual
Morte Celular
Físiológico Resposta neuronal
Resposta hormonal
Resposta imune
Resposta ao Estresse
Termoregulação
Rattan SI. The nature of gerontogenes and vitagenes: antiaging effects of repeated heat shock on human fibroblasts.
Ann. N.Y. Acad. Sci 1998; 854(1):54-60. 
Gottlieba MGV, Carvalhob D, Schneiderc RH, Cruzd IBMd. Aspectos genéticos do envelhecimento e doenças associadas:
uma complexa rede de interações entre genes e ambiente. Rev Bras Geriatr Gerontol. 2007;10(9).
 Teorias 1. Teorias de Uso e
intracelulares e Desgaste
intercelulares: 2. Proteínas Alteradas
efeitos ocorrem 3. Mutações
acidentalmente, de Somáticas
forma aleatória 4. Erro Catastrófico
5. Desdiferenciação
 danos moleculares 6. Dano Oxidativo e
que ocorrem ao Radicais Livres
acaso provocam a 7. Lipofuccina e o
deterioração Acúmulo de
encontrada no Detritos
envelhecimento
TEORIAS DO ENVELHECIMENTO, Silvana de Araújo
8. Mudanças Pós-
tradução em
 Fatores Intrínsecos - determinam
longevidade máxima
 Fatores Extrínsecos - determinam a
sobrevivência no meio ambiente
 Dieta - tanto o excesso de alimentação como a falta
reduzem o tempo de vida de muitas espécies
animais e tem sido estudado a possibilidade da
influência na expressão gênica.
 A privação alimentar aguda acelera a deterioração
da capacidade de sobrevivência
 A privação alimentar crônica leva a adaptação
biológica para diminuir a demanda de oxigênio
(menor taxa metabólica) e retarda a deterioração
Gallo JJ et al, Reichel’s Care of the Elderly, 1999, 5a ed. Lippincot
em&animais
Williams Wilkins de laboratório.
Rowe JW et al, Geriatric Medicine, 1988, 2a ed. Little, Brown and
Fatores Intrínsecos Papel Biológico
Genética retarda a injúria do metabolismo endógeno das toxinas,
regula a taxa de maturação celular e metabolismo,
suprime a tendência à proliferação ilimitada
Metabolismo Basal mantém a capacidade de gerar energia pewlo DNA
mitocondrial e declina pela injúria pelos radicais livres
Sistema Endócrino declínio progressivo das funções reprodutivas e
homeostáticas após 30 anos, menopausa
Sistema Imune perda gradual da reposta imune

Gallo JJ et al, Reichel’s Care of the Elderly, 1999, 5a ed. Lippincot


Williams & Wilkins
Rowe JW et al, Geriatric Medicine, 1988, 2a ed. Little, Brown and
Fatores Extrínsecos Papel Biológico
Exercício proteção contra declínio cronológico dos
sistemas orgânicos
Dieta retarda a perda funcional pela dieta
balanceada, dieta não-balanceada levando a
doença cardiovascular
Mutações declínio acelerado da função na expressão
gênica
Radiação destruição do controle gênico das funções
teciduais
Gallo JJ et al, Reichel’s Care of the Elderly, 1999, 5a ed. Lippincot Williams & Wilkins
Rowe JW et al, Geriatric Medicine, 1988, 2a ed. Little, Brown and Company
Proteção Endógena (Origem Celular)
Enzimas degradadoras de radicais Superóxido dismutase, catalase,
livres e peroxidos glutation peroxidase
Enzimas facilitadoras da reposição de Proteses, peptidases (proteínas),
componentes celulares danificados fosfolipases (membrana), nucleases,
polimerases (DNA)

Proteção Exógena (Origem Dietética)


Rasteradores de radicais livres Vitamina E, A, C BHT (butilato
hidroxitolueno)
redutores da produção de radicais restrição dietética de 30 a 60% do
livres consumo ótimo de ingesta calórica
 A base celular da produção de energia está na mitocôndria, e
resulta na produção de compostos reativos derivados do
oxigênio (ânion superóxido O2-, peróxido de hidrogênio H2O2,
óxido nítrico NO) que fazem uma oxidação destrutiva de
membranas, proteínas e DNA.
 A defesa é pelas enzimas superóxido dismutase e catalase (que
removem os radicais livres derivados do O2- e H2O2) e outras
que convertem o NO em nitrito e íons nitratos.
 Existem enzimas responsáveis pela reposição de componentes
celulares danificados.
 DNA e proteínas tem um metabolismo lento e seu dano
acumulam no tempo, eventualmente comprometem o
funcionamento celular.
 Moscas com a longevidade aumentada tem altos níveis de
atividade de superóxido dismutase.
 Dietas ricas em vitamina E ou BHT prologa o tempo de vida de
Rowe JW, Kahn RL. Successful aging. Gerontolist 1997; 37: 433-440 / Gallo JJ et al, Reichel’s Care of the
ratos
Elderly, 1999,e5afrangos.
ed. Lippincot Williams & Wilkins / Rowe JW et al, Geriatric Medicine, 1988, 2a ed. Little,
Brown and Company
 Reações não-enzimática entre açúcares
redutores (principalmente a glicose) e o
grupo amina das proteínas
 O produto resultante, proteínas com ligações
cruzadas e estruturas alteradas, são a marca
registrada da presença da senescência em
diferentes organismos.
 “Glicosilação não enzimática”
 Envelhecimento prematuro em diabéticos
não controlados?
 O fenômeno está exacerbado neles...
 Principalmente no tecido conjuntivo e no sistema
vascular
 Animais em restrição calórica têm menos níveis de
hemoglobina glicada... Thiago Monaco
 Resultado das  Teorias
cascatas de metabólicas
retroalimentação 2. Teoria da taxa de
hierárquicas vida
 Eventos 3. Teoria do dano
sequenciais e mitocondrial
coordenados que  Teorias genéticas
constituem o  Apoptose
desenvolvimento  Fagocitose
dos organismos  Teorias
 Envolve
TEORIAS DO ENVELHECIMENTO, Silvana de Araújo
neuroendócrinas

ESTRESSE OXIDATIVO, ENVELHECIMENTO E
DOENÇAS:

MITOCÔNDRIA E O mtDNA:
 O processo patológico básico do envelhecimento e as doenças
neuromusculares envolve mutações no genoma mitocondrial
que codifica partes importantes do sistema de geração de
energia;
 A molécula de ATP é gerada exclusivamente pela mitocôndria 
RESPIRAÇÃO AERÓBICA  depende do transporte de elétrons
derivados de matabólitos degradados (ciclo de Krebs e ß-
oxidação) que serão transferidos ao oxigênio, e através da
injeção de prótons para o espaço intermembranas ocorre um
gradiente eletroquímico que leva a conversão final de ADP em
ATP e O2 em H2O

A Genética no Envelhecimento, Carolina Fischinger


Moura de Souza
 maturação dos órgãos reprodutores é influenciada por efeitos
celulares e genéticos.
 Fatores celulares ativam a mitose por meio de proto-oncogenes
em condições normais e oncogenes em situação de mutação.
 Androgênos e estrogênos estimulam o crescimento e
funcionamento celular pela modulação de proto-oncogenes.
 A mutação mais comum no câncer em humanos é a perda do gene
supressor de tumor. A célula mutante é eliminada pela indução a
apoptose. A frequência de mutações em oncogenes e genes
supressores de tumor aumenta com a idade, devido a exposição a
vários mutagenes (dieta, radiação, virus).
 Interleucinas 1 e 2 , Fator de Necrose Tumoral e Interferon
regulam a proliferação de linfócitos T e B. Excesso de sinal pela
Interleucinas 2 estimula célula T e podeacarretar a auto-
imunidade. Também há diminuição da resposta pela devido a
alterações no processo de sinalização para o receptor apesar de
Gallo JJ et al, Reichel’s Care of the Elderly, 1999, 5 ed. Lippincot Williams & Wilkins
a

Rowereconhecer antígenos
JW et al, Geriatric estranhos.
Medicine, 1988,
a
2 ed. Little, Isto
Browneleva os níveis dos
and Company
autoanticorpos.
1. Flutuação genética (Medawar, 1952)
 Acúmulo de mutações tardia das mutações
▪ Indivíduos já procriaram e muitos falecem antes por questões
ambientais (fome, predadores, infecções)
▪ Não existe pressão seletiva e as mutações acumulam-se
2. Pleiotropia antagônica (Williams,1957)
 Genes favoráveis no início da vida podem ser deletérios nas
fases mais tardias
 gene que promove a divisão celular durante a embriogênese e
mais tarde torna o indivíduo susceptível a neoplasia
3. Disposable soma (Kirkwood, 1977) – corpo descartável
 O organismo economiza energia para a reprodução e a
manutenção essencial do corpo
 os danos vão se acumulando e o reparo é realizado somente na
medida para manutenção
 Na idade avançada, quando não há motivo para a sobrevivência,
declina a taxa de manutenção e o erros passam a ser aparentes
 Ou seja, investimento na germinação em detrimento do soma
Thiago Monaco
1. Restrição calórica
2. Moscas e vermes mutantes
3. Camundongos mutantes com padrões
hormonais e de crescimento alterados
4. Hormônios Insulina-like, abundância de
combustível e envelhecimento

(Kirkwood, Blocklehurts)
 Restrição em 60% da ingestão calórica
habitual de um rato ou camundongo
aumenta em 40% a média de vida e
longevidade máxima
McCay CM, Crowell MF, Maynard LA. The effect of retarded
growth upon the length of life and upon the ultimate body
size. J Nutr. 1935;10:63-79.)
 Os mecanismos são polêmicos
Masoro EJ. Caloric restriction and aging: controversial
issues. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2006 Jan;61(1):14-9.
(Kirkwood, Blocklehurts)
 Drosophila melanogaster e
Caenorhabditis elegans
 Importantes para testar hipóteses gerais
 Expectativa de homologia com
mamíferos nos genes que regulam a
longevidade
 Mutações pontuais podem afetar a
longevidade
 C. elegans: C. elegans
 todos os genes que aumentam o tempo de
vida produzem resistência à luz UV, ROS e
aquecimento – “heat shock genes”
 Possuem pelo menos um gene que prolonga a
vida: daf16
▪ Os genes mutantes que prologam a vida, o
(Kirkwood, Blocklehurts)
fazem por não reprimir o daf16
▪ O daf16 regula uma espécie de hibernação em
períodos de escassez
 Longevidade controlada por uma série de genes
que regulam a maturação e
desenvolvimento (clock genes) ou por uma
séria de genes que suprimem o dano dos
cromossomos por toxinas metabólicas por meio
de enzimas protetoras como a superóxido
dismutase?
 Estudos em verme (Caenrhabditis), mosca (Drosofila) e fungo
(Saccaharomices) tem mostrado o papel dos genes: age-1, clk-
1 e daf. Esses “gerontogernes” agem por atuar no Sistema de
Reparo do Cromossomo. Espera-se genes semelhantes nos
humanos.
 Síndrome de Werner - acelera o envelhecimento humano - é
atribuída a uma mutação em gene de enzima da replicação
Gallo JJ etnormal
al, Reichel’sdo
Carecromossomo.
of the Elderly, 1999, 5 ed. Lippincot Williams & Wilkins
a

Rowe JW et al, Geriatric Medicine, 1988, 2 ed. Little, Brown and Company
a
 Camundongos com a mutação Ames
dwarf vivem aproximadamente 50% a
mais – primeira evidência de aumento da
longevidade em mamíferos por gene
único.
Esquifino AI, Szary A, Brown-Borg HM, Bartke A. Age-
related effects of ectopic pituitary transplants on the
activation of Ames dwarf mouse lymphocytes in vitro. Proc
Soc Exp Biol Med. 1996 Jan;211(1):87-93.

(Kirkwood, Blocklehurts)
(Kirkwood, Blocklehurts)
ligante ligante ligante ligante

DAF-2
Murakami et al 1996; Kimura
INRet al 1997 INR IGF-1

C. Elegans Drosófila Camundongo Humano


Desenvolvimento Longevidade

C. elegans: daf16 é controlado pelo receptor codificado pelo


gene daf2 (parecido com o receptor do IGF-1 humano), de
acordo a disponibilidade de comida
Tese: IGF-1 nos mamíferos regula a disponibilidade de
energia alternando entre tecidos de rápido crescimento e de
resistência ao estresse. (Kirkwood, Blocklehurts)
1. Senescência clonal e biologia dos
telômeros
2. Mapeamento genético
 Muitas evidências de relação de polimorfismos
com doenças
 Poucas evidências de influência no ritmo do
envelhecimento
3. Síndrome de Werner e progérias
4. Modelos transgênicos
 estudos em cultura de fibroblastos -
células tem número máximo de divisões.
 Diminuição da capacidade replicativa com
a senescência.
 Iniciando com máximo de 61 mitoses das
células de recém-nascidos, o número cai
em 3 divisões a cada década.
 Uma extrapolação sugere uma capacidade
máxima de reprodução do fibroblasto até
200 anos.
EVENTO PROGRAMADO

Fibroblastos de pulmão fetal


humano em cultura (Hayflick, 1961)

células jovens
células senescentes

Potencial replicativo:
50 divisões celulares –
senescência – morte
 A existência de um número máximo de mitoses, é devido ao
mecanismo molecular que impede o fim do cromossomo
(telômero) ser replicado totalmente em cada ciclo mitótico.
 Cada divisão sucessiva da célula causa uma diminuição
progressiva da sequência dos nucleotídeos repetidos
(TTAGGG) no telômero até ser impossível a replicação –
Encurtamento dos Telômeros.
 Células malignas, esperma e óvulos são ditas imortais devido
a presença de uma enzima (telomerase) que corrige o
encurtamento do telômero a cada divisão.
 As células da linhagem HeLa são também imortais por
expressar esse gene.
 Outros mecanismos podem imortalizar células, como genes
que controlam a proliferação celular, levando a
transformação
Gallo JJ et al, Reichel’s Caremaligna.
of the Elderly, As
a células
1999, temWilliams
5 ed. Lippincot mecanismos
& Wilkins
protetores contra injúrias que levam a essa malignização.
Rowe JW et al, Geriatric Medicine, 1988, 2 ed. Little, Brown and Company
a
TELÔMERO, ENVELHECIMENTO E DOENÇAS:

TELÔMEROS:
 Extremidade final dos cromossomos 
possuem nucleoproteínas  estabilizam,
conferem integridade genômica, impedem a
degradação e fusão com outros;
 A cada divisão celular a região telomérica
encurta  incapacidade da DNA polimerase
completar a replicação na extremidade final
do cromossomo;
 O tamanho é um bom marcador biológico do
envelhecimento;
 Encurtamento telomérico  sinal de dano
no DNA  induz a parada na divisão celular.
A Genética no Envelhecimento, Carolina Fischinger
Moura de Souza
TELOMERASE:
 Função de adicionar nucleotídeos na
porção final dos cromossomos;
 Ativada durante o desenvolvimento
embrionário;
 Em adultos está inibida nas células
somáticas e ativa nas germinativas;
 Em células tumorais- encontra-se ativa
 “escape” do estágio celular de
senescência replicativa  tornando-se
imortal.
 Pode ser ativada por vários compostos
químicos, carcinógenos, radiação, vírus
 desencadeiam o escape da
senescência celular.
A Genética no Envelhecimento, Carolina Fischinger
Moura de Souza
Síndrome de Werner e progérias
REPARO DO DNA, ENVELHECIMENTO E
DOENÇAS:  A falha no mecanismo de reparo do DNA é
uma das principais hipóteses para explicar
a senescência e o dano cumulativo
 Modelos: doenças associadas falha no
reparo e envelhecimento precoce. Ex:
síndrome de Werner  mutações no WRN
(enzima helicase)  leva a uma
instabilidade do DNA durante a replicação,
recombinação e reparo no DNA  acúmulo
de várias mutações somáticas e rápida
diminuição do tamanho das telomerases
 AR, início na vida adulta, perda de cabelo,
cardiopatia, elevado risco de neoplasias.
A Genética no Envelhecimento, Carolina Fischinger
Moura de Souza
 Mutações acumulam nas células somáticas
(notadamente epiteliais)
 Poucos mecanismos de defesa no DNA
mitocondrial
 Deficiências na fosforilação oxidativa?
 Alterações:
 Na dosagem genética: aneuploidias, duplicações ou
deleções, amplificações.
 no arranjo dos genes: inversões e translocações.
 na estrutura primária dos genes: que alterem
seqüência dos pares ou sua leitura.
 Desdiferenciação ou epimutação:
 Mudanças inapropriadas na expressão genética
▪ Mudanças casuais no estado de metilação das citosinas
do DNA Thiago Monaco
▪ Por espécies reativas do oxigênio?
GENE HELICASE DE WERNER
(WR)
Autossômica recessiva: 8p
Mutação no gene WRN
Helicase na família RecQ (reparo
do DNA)
Homólogo na levedura: Sgs1
Homólogo em E. coli: RecQ

Contribuição ao Estudo do Envelhecimento


(S. cerevisiae)
Sir2 (Silent Information Regulator)
homólogos: Sgs1,Sir2, WRN helicase, SIRT3
Regula a expressão gênica:
Controla recombinação pela histona desacetilase
Instabilidade do rDNA  Envelhecimento
(Sinclair, Guarantee 1997)
Síndromes
Progeróides
genéticas
Susceptibilidade a
neoplasias
Neuropatologia cerebral
senil
Hipertensão arterial
Osteoporose
Anormalidades
cromossômicas
Diabetes melito
Doenças autoimunes
Doença degenerativa
vascular
Evidências Citogenéticas: genes ribossômicos e
padrão metilação
Idosos (Matevi & Salzano, 1975)

Padrão Metilação DNA - DA

•Alzheimer: Payão et al.


Gerontology, 1994 e 1998
•Trissomia 21: Borsatto et al.
Gerontology, 1996
Associação Satélites •Idosos: Melaragno, Smith, 1990

NOR: AgNOR
Trissomia 21 e DA
Síndrome Herança Defeito genético Expectati Patologias Associadas Alterações Celulares Alterações
Progeróide va de ao Envelhecimento Moleculares
Vida
Máxima
(anos)
Síndrome de Autossômi Mutação no Gene 60 Atrofia da pele, perda de Rearranjo Aumento da taxa de
Werner ca WRN (família das cabelo, atrofia muscular, cromossômico, mutação,rápido
Recessiva helicases) osteoporose, capacidade reduzida de encurtamento dos
aterosclerose, catarata, replicação celular, telômeros,
diabetes, hiperlipidemia, desenvolvimento lento, replicação e reparo
hipogonadismo e câncer. do DNA defeituosos.
Hutchinson- Autossômi - 25 Atrofia da pele, perda da Reparo do DNA
Gilford- ca gordura subcutânea, defeituoso
Progeria Dominante perda da massa óssea,
aterosclerose, -
hipogonadismo
Síndrome de Esporádica Trissomia do 21 70 Amiloidose, Alzheimer, Elevada síntese do
Down doença vascular, precursor da
leucemia, diabetes, proteína amilóide
catarata, hipogonadismo (APP), reparo do
DNA defeituoso.
Síndrome de Autossômi Mutação no gene 40(?) Perda da gordura Sensível aos raios UV. Falha na transcrição
Cockayne ca Cs-B uma ATPase subcutânea, e no reparo de
Recessiva da famíla Swi2. fotosensibilidade na pele, nucleotídeos
Mutações em neurodegeneração, excisados.
genes da famíla hipogonadismo.
das helicases.
Ataxia Autossômi Perda da ATM, 40-50 Neurodegeneração, Interrupções no reparo Encurtamento
Telangietacs ca uma proteína imudeficiência, câncer, ciclo celular, rearranjo telomérico, defeitos
ia Recessiva kinase do PI-3 alterações oculocutâneas, cromossômico, no reparo do DNA.
telangiectasias, sensibilidade a radiação
hipogonadismo. ionizante, reduzida
capacidade replicativa.

Gottlieba MGV, Carvalhob D, Schneiderc RH, Cruzd IBMd. Aspectos genéticos do envelhecimento e doenças associadas: uma
complexa rede de interações entre genes e ambiente. Rev Bras Geriatr Gerontol. 2007;10(9).
 Produção de modelos animais com
modificações no genoma
 Expressão em alto níveis séricos de enzimas
 Expressão de receptores
 Expressão de taxas alteradas de metilação
 Envelhecimento acelerado
1. Controle da taxa de síntese protéica
Em roedores a síntese e degradação protéicas
são mais lentas. As proteínas ficam mais
tempo disponíveis para rearranjos e
modificações.
2. Biomarcadores de envelhecimento
preditores de tempo de vida e declínio
funcional
3. Biologia comparativa
4. “Patologia gerontológica”
1. Sincronismo entre diferentes doenças (adiada
por décadas em humanos e poucos anos em
outras espécies)
2. Mecanismo que leva a doença a se manifestar
1. Controle da taxa de síntese protéica
 Muitos estudos ligaram envelhecimento a declínio na
síntese protéica
 Alguns associaram o fenômeno ao declínio na taxa de
transcrição genética
 Alguns estudos sugeriram ligação entre envelhecimento
e queda no turnover protéico.
 Diversas proteínas permaneceriam em uso por mais
tempo, podendo
acumular danos casuais a sua estrutura e degenerar em
produtos patológicos acumulados nas células
 Muitos estudos mostraram proteínas alteradas (pós-
tradução) em tecidos de animais idosos
 Ainda não se demonstrou se o acúmulo de tais
proteínas é funcionalmente prejudicial ! Thiago Monaco
 Idosos Sadios
 Síndromes Progeróides:
 Werner, Cockayne,Progéria, Rothmund-Thomson,,Displasia
Ectodérmica CST)
 Doença de Alzheimer, Síndrome Cromossômica: Trissomia 21

 Sistema de Células in vitro sob ação


agente oxidante
 Modelo Animal: ratos

pinealectomizados
 Doenças Multifatoriais associadas à
Maríla AC Smith
• Longevidade – gêmeos e famílias
(h=25%)
• Fibroblastos em cultura (Hayflick 1961)
• Síndromes progeróides genéticas
(Martin 1978)
• Telômeros
• Genes supressores de tumor: TP53
RB
• Genes de desenvolvimento e
longevidade:
 age-1,daf-2,Sir-2, IGF1
Maríla AC Smith
 Humanos  Idosos - Síndromes Progeróides – Células
in vitro - células tronco

 Camundongo  Mamífero: duração de vida curta,


genoma seqüenciado

 Drosófila  Fácil manipulação, longevidade


alterável, genoma seqüenciado

 C. elegans  Longevidade manipulável, facilmente


mutável, genoma seqüenciado

 S. cerevisae  Longevidade facilmente alterada, genoma


Marília AC Smith
seqüenciado
 Gomes LF, Alves AF, Sevanian A, Peres Cde A, Cendoroglo MS, de
Mello-Almada C, et al. Role of beta2-glycoprotein I, LDL-, and
antioxidant levels in hypercholesterolemic elderly subjects.
Antioxid Redox Signal. 2004 Apr;6(2):237-44.
 Ejchel TF, Araujo LM, Ramos LR, Cendoroglo MS, de Arruda Cardoso
Smith M. Association of the apolipoprotein A-IV: 360 Gln/His
polymorphism with cerebrovascular disease, obesity, and
depression in a Brazilian elderly population. Am J Med Genet B
Neuropsychiatr Genet. 2005 May 5;135(1):65-8.
 Smith MA, Silva MD, Araujo LQ, Ramos LR, Labio RW, Burbano RR, et
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related morbidity in an elderly Brazilian population. Braz J Med
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