Programa de Pós-graduação em Ciências da Saúde

Cardiologia e Ciências Cardiovasculares

Biologia celular e molecular

aplicada à cardiologia

Nance Beyer Nardi

Departamento de Genética UFRGS
O controle do fenótipo
- doenças genéticas -
A base genética das doenças
A base genética das doenças
 Classificação dos distúrbios genéticos

• Distúrbios monogênicos (raro)

• Distúrbios cromossômicos (~ 7:1000 nascidos
vivos e 1/2 dos abortos espontâneos 1o. trim)
• Distúrbios multifatorias / doenças complexas
Incidência das doenças genéticas
• 6:100 nascimentos
• 9 milhões no Brasil
• 300 milhões no mundo
• Projeto Genoma Humano: localização dos
genes nos cromossomos
 Genética médica
• Especialidade da Genética Humana que estuda as
relações entre genes e doenças
• Questões:
– Qual o problema (diagnóstico)?
– O que acontecerá (prognóstico)?
– Qual o tratamento?
• eliminação do precursor ou produto
• reposição de enzimas, hormônios etc
• cirurgias
• transplantes / próteses
Prevenção das doenças genéticas
• Fase pré-concepcional
– investigação citogenética dos pais
– detecção de heterozigotos
• Fase pré-natal
– medicina fetal: cordocentese, transfusão de sangue
fetal, fetoscopia, biópsia do feto, ultrasonografia fetal
– amniocentese, exame de vilosidade coriônica

aberrações cromossômicas, erros bioquímicos, AFP

Distúrbios monogênicos
 Padrões de herança nas famílias

• Genealogia, heredograma,
carta genealógica, “pedigree”
• todos os indivíduos devem ser representados
• ordem de nascimento
• paterno materno
• informações sobre as pessoas
Dominância x recessividade da mutação
•depende do tipo de proteína codificada pelo gene

1 – enzima mutação recessiva

• AA
• Aa quais os casos em que a falta de enzima irá interferir
com o fenótipo?

• aa
2 – Proteína estrutural mutação dominante
•AA
•Aa quais os casos em que a proteína anormal irá interferir
com o fenótipo?

• aa
Herança autossômica dominante
• ocorre igualmente em homens e mulheres
• o afetado é sempre filho de afetados
• característica ocorre em todas as gerações
Herança autossômica recessiva
• ocorre igualmente em homens e mulheres
• o afetado é geralmente filho de pais normais
• entre irmãos de afetados, 3 afetados:1 normal
• característica não ocorre em todas as gerações
• o afetado é muitas vezes resultado de
casamento consanguíneo
Herança recessiva ligada ao sexo
• mais homens que mulheres afetados
• homens afetados têm filhos normais
• a característica é transmitida através das
mulheres
Herança dominante ligada ao sexo
• homens afetados têm todos os filhos
normais e todas as filhas afetadas
• mulheres afetadas têm metade dos filhos
afetados (homens e mulheres)
Penetrância, expressividade
Distúrbios cromossômicos
• humanos: ~ 30 mil genes ativos (10%
genoma)
• genes: desde < 1000 pb, até > 2 milhões pb
• genoma: 3 bilhões pb
 CARIÓTIPO
• Características do complemento
cromossômico de uma célula: número,
forma, tamanho.
 Número
• Fixo para cada espécie: n, 2n
• Espécie humana
n = 46
 Forma
• Posição do centrômero
(constrição primária)

metacêntrico

submetacêntrico

acrocêntrico [pode apresentar

constrição secundária (NOR) satélite]
 Tamanho
• varia de 2 a 8 m
• Para a montagem do cariótipo, os
cromossomos são arranjados aos pares,
desde os maiores até os menores, em grupos
de acordo com a forma, e numerados
sequencialmente.
ESTUDO DOS CROMOSSOMOS
HUMANOS
• Material:
– células em mitose (metáfase)

• Tecido:
– sangue periférico leucócitos estimulados
com fitohemaglutinina (PHA)
 coleta de sangue venoso

cultura com PHA, 37oC, 72 h

colchicina, 2-6 h

choque hipotônico

fixação, lâmina, coloração

microscopia
Bandeamento
bandas Q (quinacrina)
bandas G (tripsina + Giemsa) e R (reverso)
bandas C (hidróxido de sódio + Giemsa)
 CROMOSSOMOS HUMANOS
Grupo Características Pares
A Grandes / Metacêntricos ou submetacêntricos 1a3
B Grandes / Submetacêntricos. 4, 5
C Médios / Submetacêntricos. 6 a 12 + X
D Médios / Acrocêntricos. 13 a 15
E Pequenos / Metacêntricos ou submetacêntricos. 16 a 18
F Muito pequenos / Metacêntricos. 19, 20
G Muito pequenos / Acrocêntricos. 21, 22 + Y
 Anormalidades no número de
cromossomos
• Euploidias: no. de cromossomos é múltiplo do no.
original

alterações de todo o genoma

(n, 2n) 3n, 4n

• Raras em animais, mas comuns em plantas
• Podem ocorrer em tumores
 Aneuploidias
• Aneuploidias: falta ou excesso de algum
cromossomo
• monossomia (2n - 1)
• nulissomia (2n - 2)
• trissomia (2n + 1)
• (2n + 2) tetrassomia
• (2n + 1 + 1) trissomia dupla
Anormalidades na estrutura dos
cromossomos
• metáfase e anáfase: quebras nos
cromossomos

“soldagem” de novas maneiras

• alterações aparentes ou não no cariótipo
• rearranjos balanceados ou não balanceados
 Tipos de alterações estruturais
• Deleção
• Duplicação
• Cromossomos em anel
• Isocromossomos
• Cromossomos dicêntricos
• Inversões
• Translocações
• Cromossomos marcadores
 Causas das aberrações
cromossômicas
• radiações
• drogas
• vírus
• outras: alimentação, temperatura, idade
 Classificação e incidência das
anomalias cromossômicas
• recém-nascidos: 0,7%
• abortos espontâneos: 50%
•anormalidades cromossômicas em recém-nascidos
•anormalidades cromossômicas em abortos espontâneos
Aneuploidias dos cromossomos
sexuais
 Síndrome de Turner
• 45, X0
• 1:3000 mulheres
• apenas 3% chegam a termo
• fenótipo relativamente pouco afetado:
– disgenesia gonadal
– baixa estatura
– infantilismo genital
– edemas nas mãos e pés do RN
– inteligência normal

– aplicação de estrógenos
 Síndrome de Klinefelter
• 47, XXY
• 1:500 homens
• estéreis
• estatura elevada, corpo eunucóide,
ginecomastia, infantilismo genital, voz
feminina adolescência
• inteligência um pouco diminuída
 Polissomias dos cromossomos
sexuais
• não afetam severamente
• 47, XXX • 47, XXY
• 48, XXXX • 48, XXXY
• 49, XXXXX • 47, XYY
• 48, XXYY
• 49, XXXYY

• graus variados de alterações

Distúrbios multifatoriais /
doenças complexas
Elaboração de perfis marcadores
• identificação de indivíduos com risco de desenvolver
determinada doença

prevenção

melhoria do quadro clínico

Suscetibilidade genética para uma doença comum:
mecanismos

1 - Herança monogênica
• produto gênico anormal (ex: hipercolesterolemia
familiar)
• polimorfismo genético (ex: atividade da aldeído
desidrogenase e alcoolismo)

não implica necessariamente no desenvolvimento da doença

Suscetibilidade genética para uma doença comum:
mecanismos

2 - Polimorfismos determinantes de resposta a

fatores ambientais ainda indefinidos (ex:
associação HLA x doenças)
Suscetibilidade genética para uma doença comum:
mecanismos

3 - Polimorfismos determinantes de diferenças

individuais na resposta a tratamento médico
(ex:sensibilidade a succinilcolina)
PRINCIPAIS DOENÇAS COMUNS
1 - Diabete melito
• defeito no metabolismo da glicose: taxas elevadas
deste açúcar no sangue
126 mg/dl (jejum)
• complicações crônicas:rins, olhos, circulação
periférica, sistema nervoso, coração
• altamente heterogêneo: diferentes fatores genéticos
e não genéticos
• Diabete melito tipo I e tipo II
• Diabete gestacional (1 - 3% das mulheres)
• Diabete melito tipo I
• auto-imune
• associação HLA

• Diabete melito tipo II

•herança multifatorial
DOENÇAS CARDIOVASCULARES

herança x meio ambiente

Doenças cardíacas congênitas (DCC)
• correção cirúrgica
Cardiopatia isquêmica (CI), doença coronariana (DC) ou
doença isquêmica do coração (DIC)
• homens > mulheres (até menopausa)
• agregação familiar
• herdabilidade 56 - 63%
• causa: arterosclerose
Fatores de risco de CI:
• sexo masculino
• idade
• hiperlipidemia
• hipercolesterolemia
• hipertensão
• diabete
• baixos níveis de HDL, altos níveis de LDL
• polimorfismos lipoprotéicos
• hábitos de vida
CI e marcadores genéticos

• Apo E (transporte e metabolismo de lipídios

E2 E4
• Lipoproteína a [Lp(a)]
 Hipertensão arterial
• > 160 x 95
• manifestação clínica de várias doenças
• causa mais importante de insuficiências cardíaca e renal
• 10 - 20% da população
• fator de risco 12 - 14% das mortes (Brasil)
• herança multifatorial