Defeitos congênitos causados por

fatores genéticos
Anomalias cromossômicas numéricas e
estruturais

Baseado principalmente em: Moore, Embriologia clínica (2016) e SADLER, Langman – Embriologia básica (2016)
Introdução
• Numericamente, os fatores genéticos constituem as causas mais importantes de
defeitos congênitos.
• Aberrações cromossômicas ocorrem em 6% a 7% dos zigotos (embriões de células
únicas).
• Anormalidades cromossômicas são detectadas em 50% a 60%dos embriões
abortados espontaneamente.
Alteraçõ es cromossô micas
• Dois tipos de alterações ocorrem nos complementos
cromossômicos: numéricas e estruturais.
• As alterações cromossômicas numéricas incluem os
casos em que há aumento ou diminuição do número do
cariótipo normal da espécie humana
• As alterações cromossômicas estruturais incluem os
casos em que um ou mais cromossomos apresentam
alterações de sua estrutura
• As alterações podem afetar os cromossomos sexuais
e/ou os autossomos (os outros cromossomos além
dos cromossomos sexuais).
• Pessoas com aberrações cromossômicas geralmente
apresentam fenótipos característicos (características
morfológicas)
Relembrando...
• Genoma humano: 23 cromossomos

• Genoma  conjunto de cromossomos diferentes da espécie  n

• Ser humano  genoma (n) tem 23 cromossomos (células haploides)

• Em células diploides humanas: 46 cromossomos ou 23 pares:

• 44 cromossomos (22 pares) são homólogos nos 2 sexos = autossomos

• 2 (1 par) tem somente parte homóloga = sexuais

• Homem 44 Xy

• Mulher 44 XX
 Cariótipo masculino humano

• A maioria dos cromossomos pode ser

distinguida não somente pelo seu tamanho,
mas também pela localização do seu
centrômero.
• O centrômero é evidente como uma constrição
primária, um estreitamento das cromátides
irmãs devido à formação do cinetócoro. Esse é
um ponto de referência citogenético
reconhecido, que divide o cromossomo em dois
braços, um braço mais curto designado p (de
petit) e um braço longo designado q.
Alterações Cromossômicas Numéricas
Um múltiplo exato do número haplóide de cromossomos (n) é
denominado euploide e qualquer outro número de cromossomos é
denominado aneuploide.

• Ploidia (vezes)  é o número de repetições de n

• Haploide  n
• Diploide  2n
• Triploide  3n
• Tetraploide  4n
Euploidia (variação numérica)
São alterações que envolvem todo o genoma, originando
células cujo número de cromossomos é um múltiplo exato
do número haploide característico da espécie.

• HAPLOIDIA
• Ploidia normal era 2n....  Haploidia (só n)
• Há espécies normalmente haplóides
• Quando há variação  não sobrevive, ou é pequeno, frágil
e estéril
POLIPLOIDIA

• Cariótipos triploides, tetraploides, etc...

• Raríssimo em animais, comuns em plantas

• Exemplo: genoma humano normal (2n = 46)

genoma humano triploide (3n= 69)

• Em humanos: 3n e 4n  aborto espontâneo ou natimortos

• A triploidia pode ser causada por exemplo, por erro na fase de
maturação dos gametas, fecundação por 2 espermatozoides ao
mesmo tempo (dispermia)
• Em humanos há até células 16n (fígado, medula óssea, tumores
sólidos e leucemia)
 Aneuploidia (variação numérica)
• Alteração de um ou mais cromossomos do genoma (não
forma múltiplo exato) Principais fatores

 Idade materna
• Pode haver aumento (trissomia), diminuição parcial (e paterna...)
(monossomia) ou total (nulissomia) de um dos pares
especificamente  Pré-disposição na
família

 Radiações, drogas,
• Ocorrem geralmente na anáfase da meiose (I ou II)  não-
vírus, doenças...
disjunção (não separação) ou não-segregação-
cromossômica

• Podem ocorrer nas mitoses na formação do zigoto  casos

de mosaicismo
A célula original (célula mãe, célula
tronco, M) se divide em duas (F1, F2) cada
uma com metade dos cromossomos da
célula M. Em seguida cada uma das células
formadas se divide novamente formando
quatro outras células (f1, f2, f3, f4) cada
uma com apenas um exemplar dos
cromossomos da célula original! Esses são
os gametas! Imagine que f1, f2 , f3 e f4 são
óvulos e que as células menores em azul
são espermatozoides que vão fecundar
esses óvulos. O resultado esta nos
zigotos Z1 a Z4.
O principal processo que torna a
formação anormal dos gametas,
no caso os óvulos, é a não
disjunção, ou seja, a não
separação dos cromossomos.
No processo de não-disjunção
ocorre a formação de óvulo
contendo duas cópias de um
dos cromossomos (pois eles não
se separaram); este erro pode
ocorrer tanto na primeira como
na segunda divisão da meiose. A
fertilização destes óvulos acaba
por gerar zigotos com uma ou
com três cópias do
cromossomo, fatos que
chamamos de aneuploidias.
No caso de três cópias de
cromossomos num mesmo
zigoto damos o nome de
trissomia e nos casos de apenas
uma cópia denominamos
monossomias.
Aneuploidia - tipos
NULISSOMIA
 Perda do par completo de um
cromossomo (2n - 2)
 Geralmente letais

MONOSSOMIA
 Perda de um dos cromossomo do
par (2n – 1)
 São mais deletérios que a trissomia
(exceção da monossomia do X)
 Monossomias de autossomos são
inviáveis (abortos)
TRISSOMIA
 Há trios, ao invés de pares de cromossomos
(2n + 1)
 Geralmente não letais
 Mais importantes em humanos
(clinicamente)

TETRASSOMIA
 4 cópias de um mesmo cromossomo (2n + 2)

TRISSOMIA DUPLA
 Há 1 cromossomo a mais em 2 pares
diferentes (2n + 1 + 1)
Mosaicismo
• Presença de duas ou mais
linhagens celulares
diferentes no mesmo
individuo
• Ocorre não disjunção nas
primeiras divisões mitóticas
após a formação do zigoto.
• A causa desse fenômeno é
desconhecida.
• Em humanos os
cromossomos acrocêntricos
apresentam um risco maior
de não disjunção.
 PRINCIPAIS SÍNDROMES CROMOSSÔMICAS OU
CROMOSSOMOPATIAS NUMÉRICAS
SEXUAIS
AUTOSSÔMOS
 Síndrome de Down
• Tipo: autossômica
• Subtipo: trissomia
• Cariótipo: 47, xx+21 ou 47, xy+21
• Sinonímia: trissomia do 21, mongolismo (termo
pejorativo e em desuso)
• Anomalia: aneuploidia
 Livre: 95% dos casos
 Translocação t(14;21) OU t(21;21): 4%
 Mosaicismo: 1%

• Frequência: 1-2/1000 nascimentos

• Distribuição sexual: ambos
Síndrome de Edwards
• Tipo: autossômica
• Subtipo: trissomia
• Cariótipo: 47, xx+18 ou 47, xy+18
• Sinonímia: trissomia do 18, trissomia e
• Anomalia: aneuploidia
 Livre: 80% dos casos
 Translocação ou aneuploidia dupla 10%
 Mosaicismo: 10%
• Frequência: 1/3500 a 1/8000 de nascimentos
• Distribuição sexual: maior no feminimo (3f:1m)
Síndrome de Turner
• Tipo: sexual

• Cariótipo: 45, X

• Anomalia: aneuploidia (monossomia):

 77% dos casos da não-disjunção na meiose paterna

 23% dos casos da não-disjunção na meiose materna

 60% são 45,X

 40% são mosaicos (45,x/46,xx) ou variantes estruturais:

 1) x em anel (46,x rx);
 2) isocromo (46, x, i(xq));
 3) deleção (46, xxp-)

• Frequência: 1/2500 a 1/6000 de nascimentos

• Distribuição sexual: somente feminino

Alterações Cromossômicas Estruturais
• As alterações estruturais são mudanças na estrutura dos cromossomos, que resultam de
uma ou mais quebras em um ou mais cromossomos, com subsequente reunião em uma
configuração diferente
• Número de cromossomos é normal
• Há alteração em regiões específicas dos cromossomos
• Geralmente provém de crossing-over errôneos
• As quebras podem alterar ou não o número de genes presentes
• As quebras podem ocorrer espontaneamente ou pela ação de agentes externos, como
radiações, drogas, vírus, etc.
• As alterações na estrutura dos cromossomos são classificadas em dois tipos:
• Com alteração do número de genes: deleções, duplicações, cromossomos em anel e isocromossomos
• Com mudança na localização dos genes: inversões e translocações.
Deleçõ es ou Deficiências
• Perdas de segmentos cromossômicos
• Podem ocorrer nas extremidades
(terminais) ou no interior (intersticial)
• O efeito das deleções depende da
quantidade e da qualidade do
material genético perdido, mas
geralmente as deficiências são
danosas e produzem consequências
graves.
• Exemplo: síndrome do cri-du-chat ou
“miado-do- -gato”, causada pela perda
de um segmento do braço curto do
cromossomo 5
• 1 indivíduo em cada 50.000
nascidos vivos

• Cariótipo 46, XX, 5p- (indivíduos

do sexo feminino)

• Cariótipo 46, Xy, 5p- (indivíduos

do sexo masculino)

• As crianças afetadas apresentam

um choro fraco semelhante à
vocalização de um gato,
microcefalia (neurocrânio
pequeno), deficiência mental
grave e doença cardíaca
congênita
Duplicaçõ es
• Segmentos a mais de genes no mesmo
cromossomo ou como um fragmento
separado.

• Menos prejudiciais que as deleções

• Pode envolver parte de um gene, todo o gene

ou uma série de genes.

• O fenótipo resultante geralmente inclui

comprometimento mental ou defeitos
congênitos.

• Evolutivamente são importantes (novos genes

podem surgir)
Cromossomo em anel
• Quebras dos telômeros e união das extremidades

• O cromossomo linear torna-se circular,

ocorrendo inatividade parcial ou total do
cromossomo circularizado

• Exemplo: cariótipo 46, XXr (um dos X está

circularizado  r (ring)
•  É semelhante à síndrome de turner (45, X)
Isocromossomo (iso = igual)
• Separação errônea do centrômero na
meiose I - transversalmente, em vez de
longitudinalmente.

• Apenas 1 dos lados do cromossomo

permanece (o outro é deletado) e é
duplicado

• Os genes do braço deletado são perdidos

• Ex: 46, x, i(xq)

•  I(xq) (ocorreu isocromossomia no braço q do
cromossomo x)
Inversão
• Há quebra de uma segmento
• Este gira 180⁰ e conecta-se novamente
• Dependendo do envolvimento ou não
do centrômero, Pode ser:
• Pericêntrica (quando o centrômero situa-se
dentro segmento invertido)
• Paracêntrica (quando o centrômero situa-
se fora do segmento invertido)
• Pouco importantes clinicamente
(dificilmente ocasionam doenças) a
menos que um dos pontos de quebra
danifique um gene funcional
importante.
Translocação
• Há quebra de um segmento em
mais de um cromossomo

• Há troca destes fragmentos entre

cromossomos não homólogos

• Podem ser recíprocas ou não-

recíprocas
• Reciprocas - trocas de segmentos entre
os cromossomos que sofreram quebras
• Não reciprocas - o segmento de um
cromossomo liga-se a outro, mas não há
troca entre eles. Para tanto, é necessário
haver pelos menos três quebras
Translocação Robertsonianas
• Há quebra de braços inteiros de
cromossomos acrocêntricos

• Estes braços podem ser

translocados inteiros em outros
cromossomos

• Mais comum em humanos é

t(14;21)
Algumas abreviaturas utilizadas para descrição dos cromossomos e das suas anomalias, com exemplos
representativos
Continuação

Fonte: Thompson & Thompson, genética na medicina /Robert L. Nussbaum, Roderick R. McInnes, Huntington F. Willard; 7.ed. Rio de Janeiro : Elsevier, 2008.