Mutações

Sibele Borsuk
sibele@ufpel.tche.br
 Mutações
• São alterações hereditárias do material
genético de um organismo decorrente de erros
de replicação antes da divisão celular e não
causadas por recombinação.
• Alteram as frequencias dos genes.
 Taxa de mutação

N° de Mutações/ loco/ gameta/ geração

Mutação Espontânea

1/100.000/loco/geração
Em cada geração há um gameta mutado em cada
100.000 gametas
 Taxa de mutação

Num estudo com 94.000 nascimentos, foram

encontrados 10 anões acondroplásicos, 8 dos quais
eram filhos de indivíduos normais.

µ= n/N,
onde n=nº de casos esporádicos e N=total de nascimentos

Para o gene µ=8/94.000  1/12.000

Para o gameta µ=8/188.000= 1/24.000= 4.2x 10-5
 Mutações
Tipos
1-Mutações Gênicas: alteração nos nucleotideos
-Substituição de bases - sentido trocado
- sem sentido
- processamento do RNA
-Deleções e Inserções
2- Mutações Cromossômicas: quebra ou rearranjo dos cromossomos)

- Estruturais
- Numéricas
 Fatores intrínsecos ao DNA

-A extensão do gene;

-A extensão e o número de introns,

-O tipo de bases presente, depurinaçao,

desaminaçao, metilação

-A existência de seqüências repetitivas

(principalmente devido à possibilidade de expansão
do número de trinucleotideos presentes).
Mutações
Mutações
Mutações
Mutações
 AGENTES MUTAGÊNICOS
Agentes Físicos
a) temperatura

Em determinados organismos a variação de 10ºC pode duplicar a taxa de

mutação.

b) Radiações

b1) Ionizantes

São os raios X, alfa, beta e gama. (expulsão) de elétrons. Rompimento da ligação

fosfo-diéster. Mutação estrutural

b2) Excitantes

O exemplo típico é a ultra violeta que provoca dímeros de timina através de

ligações covalentes. Mutação pontual
 AGENTES MUTAGÊNICOS

Agentes Químicos (não disjunção meiótica, alteração estrutural e pontual)

•Análogos de base

5-Bromouracil timina 2-aminopurina

Adenina
 AGENTES MUTAGÊNICOS

Agentes Químicos

•Ação Direta

corantes de acridina e proflaminas

 AGENTES MUTAGÊNICOS

nitrosaminas e metil-nitrosoguanidina, mostardas e enxofre nitrogenados

AGENTES MUTAGÊNICOS
 AGENTES MUTAGÊNICOS

Agentes Biológicos
 Mecanismos de Reparo do DNA

1 – Atividade exonuclease da DNA polimerase;

2– Reparação directa: O6 metilguanina-DNA

metiltransferase;

3 – Reparação por excisão de bases (BER)- mecanismo

corrige a maior parte das alterações do DNA;

4– Reparação por excisão de nucleótidos (NER) -

Responsável pela remoção de dímeros de timina e
grandes aductos;

5 – Recombinação homóloga;
 Mutações Cromossômicas
1- Numéricas

Euploidias
- haploidia
- poliploidia

Aneuploidias
-não-disjunção (nulissomia, monossomia, trissomia,
tetrassomia, trissomia dupla)

2- Estrutural

Deleção
Duplicação Há alteração no número de genes
Cromossomo em anel
Isocromossomo
Translocação Há mudança na localização dos genes
Inversão
 Mutações Estruturais

• Deficiência ou deleção  quando ocorre a perda de

um pedaço do cromossomo, com conseqüente perda de
genes.
 Mutações Estruturais

• Duplicação  quando ocorre repetição de um segmento

cromossômico, causando aumento no número de genes.

Duplicação Direta e Invertida

Mutações Estruturais

duplicação

deleção
 Mutações Estruturais

Isocromossomos  São cromossomos que

apresentam deficiência total de um dos braços e
duplicação completa do outro.
Descritos para o 12, 21 e 22, X e Y
 Mutações Estruturais

Cromossomos em anel  As deleções terminais nos

dois braços de um cromossomo podem dar origem a um
cromossomo em anel, se as extremidades livres se
unirem.
 Mutações Estruturais

• Translocação  quando ocorre a troca de pedaços

entre cromossomos não homólogos. 1:600
• Recíproca
• Não -recíproca
 Mutações Estruturais
Leucemia Mielóide Crônica (LMC)

bcr-abl ativa uma cascata de proteínas que

controla o ciclo celular, acelerando a
divisão celular, inibe o reparo do DNA.

Cromossomo Philadelphia (Ph). Translocação recíproca entre os

cromossomos 9 e 22; t (9;22) (q34;q11).
 Mutações Estruturais
Translocação robertsoniana  dois cromossomos
acrocêntricos que se fundem próximos à região do
centrômero com perda dos braços curtos

Observada pela primeira vez por Robertosn, 1916

 Mutações Estruturais

• Inversão  quando ocorre a quebra de um pedaço do

cromossomo que se solda invertido, provocando erros na
leitura dos genes.

B
 Mutações Estruturais

• Paracêntrica Pericêntrica
 Mutações Estruturais
• Paracêntrica
 Mutações Estruturais
• Pericêntrica
 Euploidias
Alteração do conjunto de cromossomos (3n - Triploidia; 4n - Tetraploidia)

•Aberração cromossômica mais freqüente (20%) em abortos espontâneos

•Retardamento severo do crescimento, letalidade precoce (max. 5 meses i.u)
•Geralmente causada pela dispermia (dois espermatozóides - 1 óvulo) ou
não disjunção meiótica.
 Aneuploidias
Alterações no número (falta ou excesso de alguns cromossomos da
espécie) causadas por erros nas divisões celulares:
Nulissomia
Monossomia
Trissomia
Tetrassomia Autossômicas (cromossomos não sexuais)
Tetrassomia dupla
S. Down - 47, XX ou XY +21
S. Patau - 47, XX ou XY +13
S. Edwards - 47, XX ou XY +18
Mosaicismo 47, XX ou XY +8 / Normal
Mosaicismo 47, XX ou XY +9 / Normal

Alossômicas (cromossomos sexuais)

S. Turner - 45, X0
S. Klinefelter - 47, XXY
S. Triplo X - 47, XXX; 48, XXXX
S XYY - 47, XYY
ALTERAÇÕES CROMOSSÔMICAS
 Causas

Idade Materna avançada

• Mulheres depois de 35; homens depois dos 55

Predisposição a não- disjunção

• Irmandades com mais de 1 criança

Ação de radiação, drogas, vírus

 Não-disjunção meiótica

Quando o erro ocorre na Meiose I, os gametas apresentam um

representante de ambos os membros do par de cromossomos ou não
possuem todo um cromossomo.
 Não-disjunção meiótica

Quando o erro ocorre na Meiose II, os gametas anormais contém duas

cópias de um cromossomo parental e nenhuma cópia do outro, ou não
possuem um cromossomo.
Anormalidades cromossômicas em abortos espontâneos
30 a 50%

Tipo Incidência (%)

Trissomia do 13 2
Trissomia do 16 15
Trissomia do 18 3
Trissomia do 21 5
Outras 25
Monossomia do X 20
Triploidia 15
Tetraploidia 5
Outros 10
 Trissomia 21 (Síndrome de Down)
Trissomia 21 completa 94,3%
Trissomia 21/mosaicismo normal 2,4%
Casos de translocação 3,3%
Trissomia livre ou simples (95%)

três completos correspondem ao par 21.

Translocação (3,5%)

dois cromossomos do par 21

completos (o normal) mais
um pedaço mais ou menos
grande de um terceiro
cromossomo 21, que
geralmente está colado a
outro cromossomo de outro
par (o 14, o 22)
Translocação (3,5%)
Translocação robertsoniana balanceada
 Mosaicismo (1,5%)

Óvulo e o espermatozóide possuem os 23

cromossomos normais;

No entanto, no curso das primeiras divisões dessa

célula e de suas filhas surge, em alguma delas, o
mesmo fenômeno de não-disjunção ou não-separação
do par de cromossomos 21

A partir daí, todos os milhões de células que derivem

dessa célula anômala terão 47 cromossomos (serão
trissômicas), enquanto que os demais milhões de
células que se derivem das células normais terão 46, e
serão também normais.
Mapa fenotípico do cromossomo 21
Mapa fenotípico do cromossomo 21

• O cromossomo contém 225 genes e 59 pseudogenes.

• 127 correspondem a genes conhecidos

• 98 representam novos genes facultativos previstos in silico

• 17 são anônimos ORFs caracterizando domínios modulares

• A maior parte (68 genes) são unidades de transcrição anônimas

sem nenhuma similaridade com proteínas conhecidas.

• Dados mostram que cerca de 41% dos genes que foram

identificados no cromossomo 21 não têm atributos funcionais.
QUAIS GENES ESTÃO ENVOLVIDOS ?

- Só uma pequena porção do cromossomo 21 precisa

triplicada para causar as alterações vistas na síndrome de
Down ; esta é chamada REGIÃO CRÍTICA
- Contudo ela não é uma porção isolada, mas
possivelmente várias áreas que não estão
necessariamente lado a lado .
- Estima-se que 20 a 50 genes dos 200 a 250 presentes
no cromossomo façam parte da região crítica.
 Genes em que sua superexpressão podem estar
relacionados a Síndrome de Down:

· Superóxido Dismutase (SOD1) – superexpressão pode causar envelhecimento

precoce e decréscimo da função do sistema imune, que podem estar relacionados
com Alzheimer.
· COL6A1 – superexpressão pode causar defeitos cardíacos
· ETS2 – superexpressão pode causar anormalidades esqueléticas e/ou
leucemia
· CAF1A – superexpressão pode prejudicar a síntese de DNA
· Cistatione Beta Sintase (CBS) – superexpressão pode romper o metabolismo e
reparo ao DNA
· DYRK – superexpressão pode causar retardo mental
· CRYA1 – superexpressão pode causar catarata
· GART – superexpressão pode romper a síntese e reparo do DNA
· IFNAR – gene da expressão do Interferon, sua superexpressão pode interferir
no sistema imune e em outros sistemas orgânicos.
· Proteína Beta Amilóide – maior componente das placas de neurofilamentos,
pode estar relacionado à patogênese do Alzheimer.
 Trissomia do 21- Síndrome de
Down
1866 - John Langdon Haydon Down

“Trata-se de um representante da grande raça

mongólica. Quando se colocam lado a lado é
difícil crer que não se trata de filhos dos mesmos
pais [...] Os olhos estão situados obliquamente e
as comissuras internas dos mesmos distam entre
si mais que o normal. A fenda palpebral é muito
estreita [...] Os lábios são grandes, grossos e
com pregas transversais. (DOWN, 1866).”
JLH Down (1866). "Observations on an ethnic classification of idiots".
Clinical Lecture Reports, London Hospital 3: 259–262.
 Trissomia do 21

Aspectos Clínicos no Adulto

• Semelhantes aos da infância, mas com alterações
associadas ao crescimento e puberdade.
• Aspectos mais prevalentes:
– expressão dos defeitos cardíacos
– distúrbios gastrointestinais
– alterações de ordem cognitiva e comportamental não
coerentes com idade cronológica
– Tendência ao sobrepeso já na primeira infância.
– Atraso no desenvolvimento cognitivo, linguístico e motor
Incidência
20-24 anos é 1-2/1000
35 anos 1/400
40 anos é de 1/106
49 de 1/11
Trissomia 13 (Síndrome de Patau) Descrita em 1960 por Klaus Patau

47, XX (ou XY) + 13

Deficiência mental;
Surdez; Polidactilia
Lábio e/ou Palato Fendido
Anomalias Cardíacas
Ocorrência 1/10.000
88% morre no 1º mês , 5% sobrevive até o
6º mês
 Trissomia 18 (Síndrome de Edwards)
geneticista britânico John H. Edwards.

47,XX +18 ou 47, XY +18

Deficiência mental e crescimento
Hipertonicidade, lábio leporino
Implantação baixa das orelhas
Mandíbula Recuada, crânio alongado
Rim duplo
Ocorrência 1/6.000 nascimentos
5% a 10% sobrevive o 1º ano
 ANEUPLOIDIAS ALOSSÔMICAS

SÍNDROME DE TURNER
45, X0

Médico Americano Henry Turner, 1930

Desenvolvimento sexual retardado

Geralmente estéreis ou subférteis
Baixa estatura;
Tendência a obesidade
Pescoço Alado
Defeitos Cardíacos
Ocorrência 1/2.500 - 1/5.000 nascimentos do sexo feminino
erro na formação do gameta costuma ser paterno, em até 80%
SÍNDROME DE KLINEFELTER (47,XXY)

Homens subférteis- hipogonadismo

Desenvolvimento de seios
Timbre de voz feminino Harry Klinefelter em 1942
Membros alongados
Problemas comportamentais
Ocorrência 1/1000 nascimentos do sexo masculino
10% são mosaicos (46,XY/47,XXY)
 SÍNDROME DO XYY Síndrome de Jacobs

A maioria dos Homens com XYY fenotipicamente normais

Crescimento ligeiramente acelerado na Infância
Homens com estatura muito elevada
comportamentais como distração, hiperatividade e crises de fúria na infância e início
da adolescência,
Ocorrência 1/1.000 nascimentos do sexo masculino.
Não disjunção do Y
1961 por Sandberg, nos EUA
 Deleções, duplicações

Síndrome do Miado do Gato (5p-)

- Choro característico logo ao nascer parecendo um miado
de gato. (Anormalidades de laringe (hipoplasia, estreitamentos, cordas
vocais assimétricas) e da epiglote (pequena, hipotônica, flácida),
- Peso baixo ao nascimento, apesar de estarem no
período certo gestacional.
- Hipotonia (tônus muscular deficiente).
- Atraso nos desenvolvimentos cognitivo e motor.
- Microcefalia (cabeça pequena)
Alguns nascem com problemas cardíacos e/ou renais.
- Prega única na palma da mão.
- Orelhas mais baixas que a linha do nariz.
- Dedos longos
- Incidência 1:50.000
Deleções, duplicações
Deleção e duplicação do cromossomo 3
Duplicação do cromossomo 4
Desequilíbrio Cromossomos Cariótipos Aspectos
afetados clínicos
Monossomia X 45, X Síndrome de Turner
Deficiência X 46, XX, p-;46, Síndrome de Turner ou
segmentar XX, q-; 46, X, algumas de suas
r(X); características
"monossomia 46, X,
parcial iso(Xp);46,X,
iso(Xq);
Y 46 XY, p-; 46, Síndrome de Turner ou
XY, q-; 46, X, algumas de suas
r(Y); características,
46, X, iso(Yp); 46, algumas vezes com
X, iso(Yq); "disgenesia gonodal
mista"quando
coexiste uma linhagem
celular 45, X
4 46, XY, 4p- Gr, Cf, Mi, Ey, Sk, Ge, Ht,
Co,Me
5 46, XY, 5p- Síndrome do cri-du-chat:Cr,
Mi, Cf, Me
8 46, XY, 8q- Síndrome de Langer-Gildion
11 46, XY, 11p- WT, Ge, Me
13 46, XY, 13q- RB, Cf, Me
15 46, XY, 15q Síndrome de Prader-Willi
17 46, XY, 17p- Síndrome de Miller-Dieker
18 46, XY, 18p- Gr, Cf, Ea, Te, Po, Sk, Ht,
Me
18 46, XY, 18q- Cf, Hy, Sk, Ey
21 46, XY, r(21) Cf, Hp, Ea, Me
 Me
18 46, XY, 18q- Cf, Hy, Sk, Ey
21 46, XY, r(21) Cf, Hp, Ea, Me

Trissomia X 47, XXX Se, Me (leve),Ps

X 47, XXY Síndrome de Klinefelter
Y 47, XYY Ta, Ac, Su, B; mas
frequentemente normal
8 46,XY/47, XY, +8 Cf, Sk, Me (moderada)
13 47, XY, +13 Síndrome da trissomia do 13:
Op, Ey, Pd, Po, Ht, D, V, Sc,
F, Ar, Me
18 47, XY, +18 Síndrome da trissomia do
18:Cf, Ea, V, F, Gr, D, He,
Me
21 47, XY, +21 Síndrome da trissomia do 21
(síndrome de Down)
Y 46, X, t(X;Y) Homem XX

9 9p+ Cf
Características na maioria das cromossopatias autossômicas

• Baixo peso ao nascer

•Deficiência no desenvolvimento físico e neuropsicomotor
•Baixa estatura
•Microcefalia
•Micrognatia
•Orelhas e olhos mal posicionados
•Anomalias esqueléticas
•Anomalias de pés e mãos
•Cardiopatias congênitas
•Malformações cerebrais
•Malformação do sistema geniturinário