UNIFAGOC

Centro Universitário Governador

Ozanam Coelho

Curso: MEDICINA

Genética dos Distúrbios Comuns de Herança

Complexa

Msc. Camila Soares Furtado Couto

 Padrão de Herança Multifatorial

Interações entre fatores genéticos e ambientais =

Herança multifatorial ou complexa

• Infarto, câncer, doenças mentais, diabetes, Alzheimer: Morbi

mortalidade prematura de 2 a cada 3 pessoas.

• Doenças recorrem mais frequentemente em parentes de indivíduos

afetados

• INTERAÇÕES ENTRE FATORES GENÉTICOS E AMBIENTAIS

Fatores de risco!
 Padrão de Herança Multifatorial

• Interações gene-gene e gene-ambiente.

Genótipo + Ambiente = Fenótipo

 Padrão de Herança Multifatorial

• Doenças infecciosas não infectocontagiosas.

Vários genes, diferentes cromossomos e manifestações do ambiente!

o Não pode ser identificado no heredograma;

o Característico de grupos familiares;
o Qualquer fase da vida do indivíduo;
o Concordância em gêmeos MZ.
 Padrão de Herança Multifatorial

• Fatores Ambientais

Ambiente Social e
Meio Geral Consumo
Ocupacional Cultural
• Água • Indústria • Drogas • Estilo de vida:
• Ar • Mineradora • Medicamentos alimentação,
• Terra exercício
físico.
 Caracteres Qualitativos e Quantitativos

Agregação Familiar

• Característica primária das doenças de herança complexa;

• Parentes compartilham mais do que genes; atitudes socioculturais,

comportamentos, dietas, fatores ambientais.
 Caracteres Qualitativos e Quantitativos

Medida da Agregação Familiar

• Risco relativo (λ r): comparação da frequência da doença nos

parentes do probando, com a população em geral.

• Quanto maior o λ, maior é a agregação familiar.

• λ = 1 indica que o parente não é mais susceptível em desenvolver a

doença.
Doença Relação λ
Esquizofrenia Irmãos 12

Autismo Irmãos 150

DM 1 irmãos 35
 Caracteres Qualitativos e Quantitativos

Concordância e Discordância

• Quando dois indivíduos na mesma família tem a mesma doença;

• Membro da família é afetado e outro não.

 Caracteres Qualitativos e Quantitativos

Concordância e Compartilhamento de alelos

• Quanto mais relacionado na mesma família, mais alelos dois

indivíduos terão em comum.
• Gêmeos monozigóticos (MZ): Alelos em comum
• Pai-filho: o filho tem em cada locus, 1 alelo do pai.
• Par de irmãos: Herda os mesmos dois alelos em 25% das vezes, 1
alelo 50% e nenhum alelo em comum em 25% das vezes.
A1A3 A1A4 A2A3 A2A4
A1A3 2 1 1 0
Pais: A1A4 1 2 0 1
A1A2 x A3A4
A2A3 1 0 2 1
A2A4 0 1 1 2
 Caracteres Qualitativos e Quantitativos

Estudos com gêmeos

• Gêmeos MZ surgem da clivagem de um único zigoto -> Genótipos

idênticos em cada locus e são sempre do mesmo sexo.

• Gêmeos DZ: fertilização espontânea de dois óvulos por dois

espermatozóides -> Como qualquer irmão, dividem, em média, 50%
dos alelos.
 Caracteres Qualitativos e Quantitativos

Concordância da doença em gêmeos

• Concordância em MZ
Concordância 100%: Anemia falciforme;
Concordância 40%: DM I

• Concordância < 100%: Fatores ambientais também tem importância;

• A maior concordância em MZ em relação aos DZ, é uma forte

evidência de componente genético para a doença.
 Caracteres Qualitativos e Quantitativos

Concordância da doença em gêmeos

Distúrbio Concordância MZ Concordância DZ

Epilepsia 70 6
Doença Bipolar 46 15
DM I 40 4,8

 Estudos com gêmeos MZ criados separadamente: 5 a cada 6

gêmeos eram concordantes para o alcoolismo.
 Caracteres Qualitativos e Quantitativos

• Qualquer medida fisiológica que pode ser mensurada é um fenótipo

quantitativo, com média e variância, e pode produzir a curva de
distribuição normal (gaussiana).
 Doenças Influenciadas por Fatores Genéticos e
Ambientais
Retinite Pigmentosa Digênica

• Presentes duas mutações em dois genes diferentes, não ligados, que

codificam proteínas do fotorreceptor.

• Pacientes heterozigotos para ambas as mutações desenvolvem a

doença;

• Por isso é causada pela herança multigênica: Dois alelos mutantes,

em dois locus, sem que nenhum fator ambiental conhecido
influencie.

• Mutação em um gene não é suficiente para causar morte do

fotorreceptor e perda da visão.
 Doenças Influenciadas por Fatores Genéticos e
Ambientais
Trombose Venosa

• Interação gene-gene e gene-ambiente, que levam a estados de

hipercoagulabilidade.

1. Mutação no fator V (arginina substituída pela glutamina) – Afeta

sítio de clivagem utilizado para degradar o fator;

2. Mutação do gene para a protrombina (Mudança de G para A) –

Aumenta RNAm da protrombina, aumentando assim os níveis da
proteína;

3. Uso de contraceptivos orais – Aumento de muitos fatores da

coagulação.
 Doenças Influenciadas por Fatores Genéticos e
Ambientais
Trombose Venosa
 Doenças Influenciadas por Fatores Genéticos e
Ambientais
Diabetes tipo I

• Concordância MZ: 40%, DZ: 5%, irmãos do probando: 7%

• É conhecido que no locus para MHC (complexo principal de

histocompatibilidade) é o principal fator genético para DM tipo I.
 Doenças Influenciadas por Fatores Genéticos e
Ambientais
Doença de Alzheimer

• Doença neurodegenerativa fatal, responsável por mais da metade

dos casos de demência.

• Perda de memória crônica e progressiva, devido à morte de

neurônios corticais.

 Apolipoproteína E – O gene para ApoE foi mapeado no cromossomo

19, e possui 3 alelos (e2, e3 e e4, devido à substituição de arginina
por duas cisteínas).
 Pacientes com dois alelos e4 tem o início precoce e possuem
predisposição que aumenta o risco de desenvolvimento.
 Doenças Influenciadas por Fatores Genéticos e
Ambientais
Doença Mental

• Esquizofrenia: Alta prevalência de portadores da deleção em 22q11-

Mecanismo ainda desconhecido.

• Doença bipolar: Concordância em 62% de gêmeos MZ, e

concordância em gêmeos DZ de 8% -> Grande importância genética.